HU211078B

HU211078B - Process for producing cefalosporin derivatives

Info

Publication number: HU211078B
Application number: HU91734A
Authority: HU
Inventors: Joydeep Kant; Chester Sapino
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1990-03-08
Filing date: 1991-03-07
Publication date: 1995-10-30
Also published as: CZ91691A3; DK40891A; GR910100112A; HUT57218A; FI95709B; NO178577C; NO178577B; IT1254708B; OA09744A; DK40891D0; CA2037688A1; ES2024380A6; HU910734D0; FI911126A; CZ282689B6; ITMI910610A1; KR910016760A; KR0164855B1; NO910894L; FI95709C

Description

A találmány 3-helyzetben alkil-, alkenil-, alkinil- vagy fenilcsoportot tartalmazó, adott esetben védett cefalosporin antibiotikumok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Az eljárás lényege, hogy bizonyos 3-helyzetben helyettesített cefalosporin közbenső termékeket szerves rézvegyület segítségével C-alkilezünk, oly módon, hogy a szerves csoportot a reagensből a cefalosporin molekulákba juttatjuk.

B. Laudong és munkatársai (1 444 224 számú, 1976. július 28-án publikált nagy-britanniai szabadalmi leírás) már alkalmaztak dimetil-lítium-kuprátot 3-(bróm-metil)cefalosporin alkilezésére -70 ’C hőmérsékleten, tetrahidrofurános oldatban ([A] reakcióvázlat).

Hasonlóképpen alkileztek 3-(halogén-metil)-cefemeket vinil-sztannánokkal palládiumkatalizátor jelenlétében (Baker és munkatársai, 1989. július 11-én engedélyezett 4 847 373 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

A fenti szerves rézvegyülettel D. O. Spry és munkatársai is alkileztek 3-halogén-cefemeket (Heterocycles, 23 (8), 1985, 1901-1905), mint ahogy az a [B] reakcióvázlaton látható.

Spry és munkatársai a megfelelő 3-fenil-tio-cefalosporint is hasonló módon alkilezték.

Arról, hogy a bór-trifluorid-éterát elősegíti a dialkil-lítium-kuprátnak az α,β-telítetlen ketonra való addícióját, Β. H. Lipshutz és munkatársai számoltak be a J. Am. Chem. Soc. folyóiratban (1989, 111, 1351— 1358). A magasabbrendű vegyes kuprátok szerves szintézisekben való felhasználásáról szintén B. G. Lipshutz közölt egy összefoglaló cikket a Synthesis-ben (1987. árpilis, 325-341).

Bakes és munkatársai a 4 870 168 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (1989. szeptember 26.) a cefalosporin 3-helyzetben való C-alkilezéséről számolnak be. amely során egy 3-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-cefem-származékot a molekulába beviendő alkilcsoportot tartalmazó alkil-sztannáttal reagáltatnak fém-halogenid és foszfin-reagens jelenlétében, palládium-katalizátor alkalmazásával.

Hasonló eljárást ismertet a 4 855 418 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is; ebben az eljárásban a kiindulási vegyületként egy 3-klór-cefemvagy 3-(szuIfonil-oxi)-cefem származékot alkalmaznak és ezt a beviendő alkilcsoportot tartalmazó ónvegyülettel reagáltatják palládium-katalizátor és (3-szulfonil-oxi-cefem kiindulási vegyület esetén) fém-halogenid jelenlétében.

Mindhárom idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint tehát szerves ónvegyülettel történik az alkilezés, palládium-katalizátor és esetleg még foszfin-reagens és alkálifém-halogenid jelenlétében; a találmányunk szerinti eljárásban ezek egyike sem kerül alkalmazásra.

Találmányunk azon az új felismerésen alapul, hogy a cefem-származékok szerves réz-lítium-vegyületekkel történő 3-alkilezése, amely az ismert 3-halogén- vagy

3-halogén-metil-cefem származékokból kiinduló eljárások esetén még palládium-katalizátor alkalmazásával sem vezetett minden szempontból kielégítő eredményre, katalizátor nélkül is simán és jó hozammal megy végbe, ha kiindulási vegyületként a 3-helyzetben bizonyos szulfonil-oxi- vagy azolil-tio-, különösen 3-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-, 3-(p-toluolszulfonil-oxi)-, 3-(p-nitro-benzolszulfonil-oxi)-, 3-(l-metil-tetrazol-5il-tio)- vagy 3-(benztiazol-2-il-tio)-cefemeket alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárást a [C] reakcióvázlat mutatja. A Q, P és R helyettesítőket a későbbiekben részletesebben ismertetjük, az L kilépőcsoport, így trifluor-metánszulfonil-oxi-, ρ-toluolszulfonil-oxi-, p-nitro-benzol-szulfonil-oxi-, l-metil-tetrazol-5-il-tio- vagy benztiazol-2-il-tio-csoport. A reakciót úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű cefalosporin kiindulási anyagot az R₂CuLi vagy R₂Cu(NC)Li₂ általános képletű reagenssel a reakció szempontjából közömbös aprotikus oldószerben -78 és 0 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A szerves rézreagensből legalább sztöchiometrikus mennyiséget használunk, de előnyösen ennek két- vagy háromszorosát alkalmazzuk. A reakciót az atmoszferikus oxigén, széndioxid és nedvesség kizárása közben játszatjuk le. A vízmentes körülményeket a reakció 1-5 órás időtartama alatt fenntartjuk.

A terméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet térfogatának többszörösére hígítjuk vízzel vagy előnyösen telített ammónium-klorid-oldattal, és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például diklór-metánnal vagy az ilyen esetben szokásos más oldószerrel extraháljuk. A terméket átkristályosítással vagy gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk.

A (II) általános képletű vegyületek körébe ismert és új cefalosporin antibiotikumok és védett származékaik is tartoznak. Az ismert termékek közül, amelyek a találmány szerinti eljárással előállíthatók, példaként a következőket említjük: cefalexin [3 517 861 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1) képlet], cefadroxíl [29 164 számú újravizsgált amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (2) képlet], cefradin [3 485 819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (3) képlet], cefprozil (4 520 022 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (4) képlet] és BMY-28 271 [4 708 955 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (5) képlet].

Az (I) és (II) általános képletben Q jelentése hidrogénatom, a cefalosporinok előállításánál szokásosan használt amino-védőcsoport vagy az ismert 7-(aciIamino)-cefalosporin antibiotikumok acilcsoportja.

A cefalosporinok szintézisénél szokásosan alkalmazott „amino-védőcsoportok” közül, de nem korlátozó jelleggel a kevés szénatomos alkanoil- vagy helyettesített kevés szénatomos alkanoilcsoportokat, például a formil-, acetil-, klór-acetil- és trifluor-acetil-csoportot, az aroil- vagy helyettesített aroil-csoportokat, például a benzoil-, 4-metoxi-benzoil- és 4-nitro-benzoil-csoportot, aralkil-, helyettesített aralkil-, aralkilidén- vagy helyettesített aralkilidén-csoportokat, így a benzil-, difenil-metil-, tritil-, nitro-benzil-, metoxi-benzil- és benzilidéncsoportot, halogénezett alkilcsoportokat, például a triklór-metil-. triklór-etil- és trifluor-metil-csoportot, az alkoxi-karbonil-, vagy helyettesített alkoxi-karbonil2

HU 211 078 Β csoportokat, például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil- és triklór-etoxi-karbonil-csoportot, az aralkoxi-karbonilvagy helyettesített aralkoxi-karbonil-csoportokat, így a benzil-oxi-karbonil-, metoxi-benzil-oxi-karbonil- és nitro-benzil-oxi-karbonil-csoportot, a helyettesítetlen vagy helyettesített trialkil-szilil-oxi-karbonil- vagy triaril-szilil-oxi-karbonil-csoportokat, és a trialkil-szililvagy triaril-szilil-csoportokat, például a trimetil-szililés terc-butil-dimetil-szilil-csoportot említjük. Az amino-védőcsoportokat és alkalmazásukat T, W. Greene a „Protective Groups in Organic Synthesis” című munkájában ismerteti (John Wiley and Sons, New York, 1981, Chapter 5.).

Az „ismert 7-(acil-amino)-cefalosporin antibiotikumok acilcsoportja” olyan helyettesítőre utal, amely az ismert cefalosporin antibiotikumokban a 7-amino-csoporthoz kapcsolódik, és az R'-CO- általános képlettel jellemezhető. R' többek között jelenthet (a) általános képletű csoportot, amelyben G helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, heterogyűrűs csoport vagy ciklohexadienilcsoport, így például fenil-, tienil-, tiazolil-, tiadiazolil-, imidazolil-, piridil-, tetrazolil-, 1,4-ciklohexadienil-, és furilcsoport, a csoportok helyettesítője 1-3 azonos vagy különböző további csoport, így halogénatom, hidroxi-, amino-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkanoil-oxi-, karboxi-, nitro-, ciano- és alkoxi-karbonil-csoport lehet, G' hidrogénatomot, hidroxi-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, alkanoil-amino-, alkanoil-oxi-, karboxi- és szulfocsoport lehet, (b) általános képletű csoportot, amelyben G jelentése a fenti és Y hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkanoil-csoport, (c) általános képletű csoport, amelyben G jelentése a fenti és B oxigén- vagy kénatom, és (d) általános képletű csoportot, amelyben G és B jelentése a fenti és m értéke 0 vagy 1.

Az „ismert 7-(acil-amino)-cefalosporin antibiotikumok acilcsoportjai” közül példaként a következőket említjük: 2-amino-2-fenil-acetil-, 2-amino-2-(4-hidroxi)-fenil-acetil-, 2-tienil-acetil-, fenil-acetil-, 2-hidroxi2-fenil-acetil-, 2-acetoxi-2-fenil-acetil-, 1-tetrazolilacetil-, [(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)]-acetiI-, fenoxi-acetil- és [(2-furanil)-(metoxi-imino)]-acetilcsoport.

A szakterületen jártas kémikus számára nyilvánvaló, hogy amikor a találmány szerinti eljárást olyan (II) általános képletű végtermékek előállítására alkalmazzuk, amelyekben a Q a cefalosporin antibiotikum acilcsoportja, és ez az acilcsoport például hidroxi-, amino- vagy karboxicsoportot tartalmaz, amelyek a jelen találmány szerinti eljárás reakciókörülményei között reakcióképesek, akkor megfelelő védőcsoportokkal ezeket a csoportokat olyan csoportokká alakítjuk, amelyek az alkalmazott körülmények között nem reakcióképesek. A megfelelő védőcsoport kiválasztásához és alkalmazásához az előzőekben említett Grene monográfia ad útmutatást. Más esetben úgy is eljárhatunk, hogy olyan (I) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelyben Q a reakció körülményei között stabil csoport, és aztán egy következő lépésben ezt a Q csoportot a végtermékben kívánt csoportra cseréljük.

Az L csoport jelentését az előzőekben már meghatároztuk. Nyilvánvaló azonban, hogy egy gyakorlott kémikus minimális próbálgatás után más, hasonlóan megfelelő kilépőcsoportokat találhat. Például az olyan (I) általános képletű vegyületből, amelyben L az említettektől eltérő, feltehetően jól kilépő csoport, néhány milligrammot kémcsőbe helyezünk, és vizsgáljuk, hogy a reakció körülményei között történik-e L-helyettesítés. A reakció lefutását NMR-spektrometriás vagy más módszerrel követjük.

Az (I) és (Π) általános képletben P hidrogénatomot, a cefalosporin szintézisekben szokásosan használt karboxi-védőcsoportot, kationt vagy egy fiziológiásán hidrilizálható észtercsoportot jelent. A „karboxi-védőcsoport” bármely olyan csoport lehet, amely könnyen helyettesíthető hidrogénatommal olyan körülmények között, amelyek a molekula más funkciós csoportjaira nincsenek hatással. Az ilyen csoportokról, a képzésükre alkalmas körülményekről és helyettesítésükről az előzőekben említett Greene monográfia 151-192. oldalain olvashatunk. A cefalosporinok szintézisénél használt védőcsoportok többek között az adott esetben helyettesített kevés szénatomos alkilcsoportok, például a metil-, etil-, triklór-metil-, triklór-etil-, terc-butil-, metoxi-metil-, metoxi-etil-, acetoxi-metil-, acetoxi-etil- és a metánszulfonil-metil-csoport, az adott esetben helyettesített aralkilcsoportok, így a difenil-metil-, tritil-, monometoxi-tritil-, benzil-, 4-metoxi-benzil- és 4-nitro-benzil-csoport, szililcsoportok, például a trimetilszilil- és terc-butil-dimetil-szilil-csoport, kevés szénatomos alkenilcsoportok, így a fenil- vagy allilcsoport, és az arilcsoportok, például a fenil- vagy tolil-csoport.

A „kation” többek között alkálifém-, például nátrium-, lítium- és káliumion, alkáliföldfém-, például kalcium- és magnézium-, ammónium- és alkil-ammónium-, így trimetil-ammónium- és trietil-ammónium-ion lehet.

A „fiziológiásán hidrolizálható észter” például kevés szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoportot, így etoxi-karbonil-oxi-etil-csoportot, kevés szénatomos alkil-karbonil-oxi-alkil-csoportot, így acetoxi-metil- és pivaloil-oxi-metil-csoportot, valamint (2-oxol,3-dioxolen-4-il)-metil-csoportot, például (4-metil-2oxo-l,3-dioxol-5-il)-metil-csoportot jelenthet. Az ilyen észterek az emlősökbe való injektálást vagy beadást követően a vér vagy az emésztő enzimek hatására elhidrolizálnak.

A szerves rézreagensben és a (II) általános képletű termékben az R az előállítani kívánt cefalosporin végtermék 3-helyzetű csoportja, amelyet a jelen eljárással viszünk be a molekulába. Ez a csoport 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 4-6 szénatomos alkinilcsoport, 4-6 szénatomos alkadienilcsoport, amelyek bármelyike egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, vagy fenilcsoport.

Magától értetődik, hogy a fenti felsorolások csak annak szemléltetésére szolgálnak, hogy az egyes meg3

HU 211 078 Β határozások milyen csoportokat foglalhatnak magukba, ezek a felsorolások semmiképpen nem kimerítőek és nem korlátozó jellegűek.

A találmány egyik előnyös foganatosítási módja szerint olyan vegyületeket, például cefprozilt állítunk elő, amelyekben R (Z)-prop-1-én-1-il-csoportot jelent. Egy másik előnyös foganatosítási mód olyan vegyületeket szolgáltat, amelyekben Q amino-védőcsoport, még előnyösebben terc-butoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport.

A találmány szerinti eljárás egy még további előnyös foganatosítási módja szerint olyan vegyületekhez juthatunk, amelyekben Q 2-amino-2-fenil-acetil-, 2amino-2-(4-hidroxi)-fenil-acetil-, 2-tienil-acetil-, fenilacetil-, 2-hidroxi-2-fenil-acetil-, 2-acetoxi-2-fenil-acetil-, 1 -tetrazolil-acetil-, [(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)]-acetil-, fenoxi-acetil- vagy [(2-furanil)-(metoxiimino)]-acetil-csoport. Q még előnyösebben 2-amino2-fenil-acetil-, 2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetil-, fenil-acetil- vagy fenoxi-acetil-csoportot jelent.

A találmány szerinti eljárás foganatosítási módjai közül előnyösként említhetjük azt is, amellyel P helyén karboxi-védőcsoportot tartalmazó vegyületek állíthatók elő, és ezekben a védőcsoport benzil-, difenil-metil-, tritil-, 4-nitro-benzil- és 4-metoxi-benzil-csoport. Még előnyösebben Pdifenil-metil- vagy 4-metoxi-benzil-csoportot jelent.

Az (I) általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő 3-hidroxi-vegyületek acilezésével állítjuk elő, ezekben a 4-karboxi-csoportot előnyösen könnyen eltávolítható csoporttal védjük, az acilezéshez megfelelő szulfonáló reagenst, például trifluor-metánszulfonsavanhidridet, p-toluolszulfonsavanhidridet, vagy pnitro-benzol-szulfonil-kloridot használtunk. Az olyan vegyületek előállítására, amelyekben L kénatomon át kapcsolódó heterogyűrűt jelent, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben L a fentebb említett szulfonil-oxi-csoportok valamelyike, alacsony (-78 és -28 °C között) hőmérsékleten a megfelelő merkaptán, például 2-merkapto-benzotiazol vagy 1metil-tetrazol-5-il-tiol nátriumsójával reagáltatjuk.

Az eljárásban alkalmazott szerves rézvegyületeket az irodalomból ismert módon (lásd Β. H. Lipshutz fentebb idézett cikkét) állítjuk elő, azaz egy alkalmas rézsót, például réz(I)-cianidot vagy réz(I)-jodidot alkillítiummal reagáltatunk -78 ’C-on, tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben. Az alkil-lítium RLi általános képletű, és R jelentése a (II) általános képletű vegyieteknél megadott. A rézvegyületek sztannánokból is előállíthatók A. L. Campbell és munkatársai által a 4 785 124 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (1988. november 15.) ismertetett eljárással. Ennek megfelelően például a cefprozil előállítására használható di[(Z)-propenil]-kupráthoz réz(I)-jodid vagy réz(I)-cianid, metil-lítium és tri(n-butil)-(Z)-propenilsztannán tetrahidrofuránban lejátszatott reakciójával juthatunk. A szerves rézvegyületeket előnyösen közvetlenül az (I) általános képletű kiindulási vegyülettel végzendő reakció előtt állítjuk elő.

Alkalmas aprotikus és a reakció körülményei között közömbös szerves oldószer például a tetrahidrofurán és dietil-éter, de mások is alkalmazhatók, előnyösen tetrahidrofuránban dolgozunk. Egészen általánosan a hőmérséklet -78 és 0 ’C között a reakcióidő 1 és 5 óra között változik.

Az 1-5. példa a találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeinek az előállítását szemlélteti.

1. példa (Difenil-metil)-7-(fenoxi-acetamido)-3-(trifluormetánszulfonil-oxi)-cef-3-em-4-karboxilát A vegyületet Baker és munkatársai által a

870 168 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állítjuk elő.

2. példa (Difenil-metil)-7-(fenoxi-acetamido)-3-(p-toluolszulfonil-oxi)-cef-3-em-4-karboxilát

5,0 g (9,68 mmol) (difenil-metil)-7-(fenoxi-acetamido)-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilátot 15 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot -78 ’C-ra hűtjük. Közömbös, nitrogén atmoszférában 0,23 g (9,68 mmol) nátrium-hidridet, majd 2,78 g (11,6 mmol) p-toluolszulfonsavanhidridet adunk hozzá keverés közben. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre melegítjük és további 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet 25 ml jeges vízre öntjük, és a vizes réteget 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Világosbarna habot kapunk, amelyet 2-propanolból való átkristályosítással tisztítunk, hozam 5,80 g (90%).

3. példa (Difenil-metil)-7-(jenoxi-acetamido)-3-(p-nitrobenzolszulfonil-oxi)-cef-3-em-4-karboxilát

Ezt a vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő, de kiindulási anyagként p-toluolszulfonsavanhidrid helyett p-nitro-benzolszulfoniJ-kloridot használunk.

4. példa (Difenil-metil)-7-(fenoxi-acetamido)-3-[5-( 1 -metil],2,3,4-tetrazolil-tio)]-cef-3-em-4-karboxilát

1,0 g (1,54 mmol) (difenil-metil)-7-fenoxi-acetamido)-3-trifluor-metil-szulfonil-oxi)-3-cefem-4-karboxilátot 15 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz részletekben 0,25 g (1,85 mmol) 5-merkapto-2-metil-tetrazolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd 10 ml vízre öntjük. A vizes réteget 3x5 ml eülacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárlás után a cím szerinti terméket sötétbarna hab alakjában kapjuk, amelyet gyors kromatográfiás eljárással kovasavgélen tisztítunk 40% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva eluálószerként. így 0,8 g (85%) terméket különítünk el fehér hab alakjában.

Ή-NMR (CDClj): 7,40-7,23 (m, 12H), 7,05-6,86 (m, 4H), 5,98 (dd, J = 5,07 és 9,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 5,0 Hz), 1H), 4,55 (s, 2H), 3,81 és 3,40 (ABq, J = 18,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H).

HU 211 078 Β

5. példa (Difenil-metil-6-(fenoxi-acetamido)-3-(2-benzotiazolil-tio)-cef-3-em-4-karboxilát

0,26 g (1,54 mmol) 2-merkapto-benzotiazol 5,0 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C-on 0,0369 g (1,54 mmol) 98%-os nátrium-hidridet, majd 1,0 g (1,54 mmol) (difenil-metil)-7-(fenoxi-acetamido)-3-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-3-cefem-4-karboxilátot adunk. A reakcióelegyet 20 'C-ra melegítjük és 16 órán át keverjük, majd 5 ml 0,5 n sósav-oldattal leállítjuk a reakciót. A vizes réteget 3x5 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban való bepárláskor a cím szerinti vegyületet olajos maradék formájában kapjuk. Ezt az olajat gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgélen, 40% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva eluálószerként. A hozam 0,7 g (70%).

‘H-NMR (CDC1₃): 7,85-6,82 (m, 21H), 5,95 (dd, J =

5,0 és 9,7 Hz, IH), 5,15 (d = 5,0 Hz, IH), 4,55 (s,

2H), 3,85 és 3,55 (ABq, J = 18,9 Hz, 2H).

6. példa

Általános alkilezési eljárás R₂CuLi/BFy-Et₂O alkalmazásával

Egy kétnyakú lombikba argon vagy nitrogén alatt

1,54 mm réz(I)-jodidot és 2,0 ml száraz tetrahidrofuránt mérünk. Az elegyet száraz jég/aceton hűtőfürdő alkalmazásával -78 ‘C-ra hűtjük, és keverés közben 3,08 mmol alkil-lítiumot csepegtetünk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet hagyjuk -10 “C-ra, illetve 0 “C-ra melegedni, amíg a réz-jodid teljesen feloldódik. Az oldatot ismét -78 °C-ra hűtjük, és 1,23 mmol bór-trifluorid-éterátot, majd 0,30 mmol cefemet adunk hozzá, 1,0 ml tetrahidrofiiránban oldva. A reakcióelegyet 1-5 órán át -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 15 ml ammónium-kloridoldattal leállítjuk a reakciót. A vizes réteget 3x10 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és aztán bepároljuk, így a termékhez jutunk, amelyet átkristályosítással vagy gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk.

7. példa

Általános alkilezési eljárás R₂CuLi alkalmazásával

A módszer megegyezik a 6. példában leírttal, azzal az eltéréssel, hogy bór-trifluorid-éterátot nem alkalmazunk.

8. példa

Általános alkilezési eljárás R₂Cu(CN)Li-/BF. Et₂O alkalmazásával

Egy kétnyakú lombikba nitrogén vagy argon alatt 0,616 mmol réz-cianidot, majd 2,0 ml tetrahidrofuránt helyezünk. Az elegyet -78 'C-ra hűtjük és 1,23 mmol alkil-lítiumot adunk hozzá. Enyhe keverés közben hagyjuk a lombik tartalmát -10, illetve 0 °C-ra melegedni. amíg a réz-cianid teljesen feloldódik. Az oldatot ismét -78 ’C-ra hűtjük és 1,23 mmol bór-trifluorid-éterátot, majd 0,30 mmol, 1,0 ml tetrahidrofuránban oldott cefemet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1-5 órán át

-78 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 15 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A vizes réteget 3x10 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és aztán bepároljuk. A maradékként kapott terméket átkristályosítással vagy gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk.

9. példa

Általános alkilezési eljárás R₂Cu(CN)Li₂ alkalmazásával

Az eljárás megegyezik a 8. példában leírttal, de bór-trifluorid-éterátot nem használunk.

10. példa

R₂CuLi, alacsonyabb rendű kuprát előállítása sztannánból

Egy kétnyakú lombikba közömbös atmoszférában

1,54 mmol réz-jodidot, majd 2,0 ml száz tetrahidrofuránt teszünk. Az elegyet -78 ’C-ra hűtjük száraz jég/aceton hűtőfürdőben, és a kevert oldathoz 3,08 mmol tributil-alkenil-sztannánt, majd 3,08 mmol alkil-lítiumot csepegtetünk, és az oldatot 3,0 órán át -78 ’C-on keverjük. Ezután 1,0 ml tetrahidrofuránban oldva 0,30 mmol cefem vegyületet adunk az oldathoz és a reakcióelegyet még további 1-2 órán át keverjük -78 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten. Ezután a reakciót 10 ml vizes telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, a vizes réteget 3x10 ml diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és végül bepároljuk. Maradékként a szerves rézvegyületet kapjuk, amelyet gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk, eluálószerként 30-40% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk.

11. példa

R₂Cu(CN)Lí₂, magasabbrendű kuprát előállítása sztannánból

Egy kétnyakú lombikba közömbös, nitrogén vagy argon atmoszférában 0,27 mmol réz-cianidot és aztán 2,0 ml tetrahidrofuránt mérünk. Az oldatot -78 ’C-ra hűtjük száraz jég/aceton hűtőfürdő segítségével, és 0,76 mmol metil-lítiumot csepegtetünk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet hagyjuk -10 ’C-ra melegedni, majd 0,76 mmol tributil-alkenil-sztannánt adunk hozzá. A tiszta oldatot szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd -78 °C-ra hűtjük, és 0,38 mmol cefem 1,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1-2 órán át -78 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldt hozzáadásával elállítjuk. A vizes réteget 3x10 ml metilén-kloriddal extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és aztán bepároljuk. A maradékként kapott nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen, 30-40% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva eluálószerként.

A következő példák mindegyikében a kapott terméket mágneses magrezonancia spektrumokkal jellemezzük és azonosítjuk.

HU 211 078 B

12-18. példa (Difenil-metil)-7-(fenoxi-acetamido)-3-metil-cef-3em-4-karboxilát [(D) reakcióvázlat]

12. X = -OSO₂CF₃ (CH₃)₂CuLi/BF₃.Et₂O a 6. példa szerint Hozam: 65%

13. X = -OSO₂CF₃(CH₃)₂CuLí a 7. példa szerint

Hozam: 65%, a cef-2-em- és cef-3-em-vegyületek 1 : 1 arányú keveréke

14. X =-OSO₂CF₃ (CH₃)₂Cu(CN)Li₂/BF₃.Et₂O a 8. példa szerint Hozam: 85%

15. X =-OSO₂CF₃(CH₃)₂Cu(CN)Lí₂ a 9. példa szerint

Hozam: 65%, a cef-3-em- és cef-2-em-vegyületek 3 : 2 arányú keveréke

16. X = -OSO₂C₆H₄CH₃-p (CH₃)₂CuLi/BF₃Et₂O a 6. példa szerint Hozam: 62%

17. X = -OSO₂C₆H₄NO₂-p (CH₃CuLi/BF₃.Et₂O a 6. példa szerint Hozam: 35%

18. X = benztiazol-2-il-tio-csoport (CH₃)₂CuLi/BF₃.Et₂O a 6. példa szerint Hozam: 45%

19-20. példa (p-metoxi-benzil)-7-(fenil-acetamido)-3-metil-cef3-em-4-karboxilát l(E) reakcióvázlat]

19. X =-OSO₂CF₃ (CH₃)₂CuLi/BF₃.Et₂O a 6. példa szerint Hozam: 75%

20. X = l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tio-csoport (CH₃)₂CuLi/BF₃.Et₂O a 6. példa szerint Hozam: 81%

27. példa (Difenil-metil )-7-(fenoxi-acetamido)-3-etil-cef-3em-4-karboxilát

Az 1. példa termékét (C₂H₅)₂CuLi-tal és bór-trifluorid-éteráttal reagáltatjuk a 6. példában leírtak szerint. Hozam: 75%.

22. példa (Difenil-metil )-7-(fenoxi-acetamido )-3-(n-butíl)cef-3-em-4-karboxilát

Az 1. példa termékét (n-C₄H9)₂CuLi-tal és bór-trifluorid-éteráttal reagáltatjuk a 6. példában leírtak szerint. Hozam: 60%.

23. példa (Difenil-metil )-7-(fenoxi-acetamido)-3-(terc-butil)cef-3-em-4-karboxilát

Az 1. példa termékét (terc-butil )₂CuLi-tal és bórtrifluorid-éteráttal reagáltatjuk a 6. példában leírtak szerint. Hozam: 70%.

Ή-NMR (CDClj): 7,40-7,20 (m, 15H), 7,02 (s, 1H), 6,90 (d,J = 9,5 Hz), 5,83 (dd, J = 4,75 és 9,5 Hz, 1H), 4,95 (d,J = 4,75 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,45 és 3,30 (ABq, 2H, J = 18,9 Hz), 1,05 (s, 9H).

24. példa (Difenil-metil)-7-(fenoxi-acetamido)-3-fenil-cef-3em-4-karboxilát

Az 1. példa termékét (C₆H₅)₂CuLi-tal és bór-trifluorid-éteráttal reagáltatjuk a 6. példában leírtak szerint. Hozam: 65%.

Ή-NMR (CDC1₃): 7,36-6,81 (m, 22H), 5,96 (dd, J =

5,0 és 9,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 5,0 Hz, lH),4,58(s,

2H), 3,62 (s, 2H).

25. példa (Difenil-metil)-7-(fenoxi-acetamido)-3-vinil-cef-3em-4-karboxilát

Az 1. példa termékét (CH₂=CH)₂CuLi-tal és bórtrifluorid-éteráttal reagáltatuk a 6. példában leírtak szerint. Hozam: 35%.

Ή-NMR (CDC1₃): 7,44-6,83 (m, 1H), 5,92 (dd, J =

4,87 és 9,30 Hz, 1H), 5,41 (d, J= 17,2 Hz, 1H),

5,26 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 4,87 Hz, 1H),

4,55 (s, 2H), 3,62 és 3,47 (ABq, J = 17,8 Hz, 2H).

26. példa (Difenil-metil )-7-(fenoxi-acetamido)-3-[(Z)-prop1 -én-1 -il]-cef-3-em-4-karboxilát

a) Az 1. példa termékét [(Z)-prop-l-én-l-iI]₂CuLital és bór-trifluorid-éteráttal reagáltatjuk a 10. példában leírtak szerint. Hozam: 26%.

b) Az 1. példa termékét [(Z)-prop-1 -én-1 -il]CH₃Cu(CN)Li₂-tal reagáltatjuk all. példában leírtak szerint, azzal a módosítással, hogy 0,63 mmol tributil[(Z)-prop-l-én-l-il]-sztannánt alkalmazunk. Hozam: 60%, a cef-3-em- és cef-2-em-vegyületek 2 : 3 arányú keveréke.

c) A 2. példa termékét [(Z)-prop-1 -én-1 -il]₂CuLi-tal és bór-trifluoriddal reagáltatjuk a 10. példában leírtak szerint. Hozam: 31%, a cef-3-em- és cef-2-em-vegyületek keveréke.

d) A 2. példa termékét [(Z)-prop-l-én-1 -il]CH₃Cu(CN)Li₂-taI reagáltatjuk all. példában leírtak szerint, azzal a módosítással, hogy 0,60 mmol tributil[(Z)-prop- 1-én-1 -il]sztannánt alkalmazunk. Hozam: 59%, a cef-2-em- és cef-3-em-vegyületek 2 : 3 arányú keveréke.

e) A 2. példa termékét [(Z)-prop-l-én-lil)₂Cu(CN)Li₂-tal reagáltatjuk a 11. példában leírtak szerint. Hozam: 60%, a cef-2-em- és cef-3-em-vegyületek 2 : 3 arányú keveréke.

'H-NMR (CDC1₃): (Difenil-metil)-7-(fenoxi-acetamido)-3-[(Z)-propenil]-3-cefem-4-karboxilát (14): 7,51-6,90 (m, 17H), 6,10 (d, J = 11,7 Hz, 1H),5,9O (dd, J = 4,5 és 9,8 Hz, 1H), 5,56 (m, 1H), 5,07 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,47 és 3,27 (ABq, J= 17,5 Hz, 2H), 1,43 (d, J = 7,0Hz, 3H).

'H-NMR (CDC1₃): (Difenil-metil)-7-(fenoxi-acetamido)-3-[(Z)-propenil)-2-cefem-4-karboxilát (14A):

HU 211 078 Β

7,51-6,90 (m, 17H), 6,10 (s, 1H), 5,71 (m, 2H),

5.56 (m, 1H), 5,33 (d, J = 4,05 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3 Hz).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (II) általános képletű cefalosporin-származékok - a képletben

Q hidrogénatom, a cefalosporinok szintézisénél szokásosan alkalmazott amino-védőcsoportok, vagy az ismert 7-(acil-amino)-cefalosporin antibiotikumokban előforduló acilcsoportok valamelyike,

P hidrogénatom, a cefalosporinok szintézisénél szokásosan alkalmazott karboxi-védőcsoport, valamely kation vagy fiziológiásán hidrolizálható észtercsoport, és

R 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 4-6 szénatomos alkadienil-csoport vagy fenil-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Q és P jelentése a fenti és L trifluor-metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi-, 4-nitro-benzolszulfonil-oxi-, 1-metil-tetrazol5-il-tio- vagy benzotiazol-2-il-tio-csoport, egy R₂CuLi vagy R₂Cu(CN)Li₂ általános képletű szerves rézvegyülettel - ahol R jelentése egyezik a fent megadottal -78 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten közömbös oldószerben reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a szerves rézvegyületre számítva ekvimoláris mennyiségű bór-trifluorid-éterát jelenlétében végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás R helyén metilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás R helyén 2-6 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás R helyén (Z)-lpropenil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy L helyén trifluor-metánszulfonil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy L helyén 4-nitro-benzolszulfoniI-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy L helyén p-toluolszulfonil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
10. Az 1. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves rézvegyületként R₂CuLi általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves rézvegyületként R₂Cu(CN)Li₂ általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti.