HRP20140379A2

HRP20140379A2 - Pripravci i metode za kombiniranu antivirusnu terapiju

Info

Publication number: HRP20140379A2
Application number: HRP20140379AA
Authority: HR
Inventors: Terrence C. Dahl; Mark M. Menning; Reza Oliyai
Original assignee: Gilead Sciences, Inc.
Priority date: 2003-01-14
Filing date: 2014-04-25
Publication date: 2014-07-18
Also published as: KR20050092755A; HRP20050619A2; CN105596356A; DE602004014470D1; PL408254A1; PL378368A1; IS7977A; ATE398455T1; CY1108355T1; AU2004206821C1; WO2004064846A1; JP2021004264A; CN102670629A; NO337917B1; EA015145B1; NZ540728A; NO20053817D0; EP1923063A2; JP2014037430A; KR20090053867A

Abstract

Ovaj izum se odnosi na terapijsku kombinacije diizopropoksikarboniloksimetil-ester [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoksimetil]-fosfonske kiseline fumarata (tenofovir disoproksil fumarat, VireadÂ®) te (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (emtricitabin, EmtrivaTM, (-)-cis FTC) i njihove fiziološki funkcionalne derivate. Kombinacije mogu biti korisne u tretmanu infekcija HIV uključujući infekcije s mutantima HIV koji su rezistentni na nukleozidne i/ili nenuklozidne inhibitore. Ovaj izum se također tiče farmaceutskih pripravaka i formulacija rečenih kombinacija tenofovir disopropoksil fumarata i emtricitabina i njihovih fiziološki funkcionalnih derivata kao i na terapeutske metode upotrebe tih pripravaka i formulacija.

Description

Ova neprivremena prijava koristi privremenu prijavu br. 60/440,246 i 60/440,308 obje prijavljene 14. siječnja 2003, a koje su ovdje ugrađene citatom.

Područje izuma

Izum se odnosi općenito na kombinacije spojeva koji imaju antivirusnu aktivnost a to su anti-HIV svojstva. Odnosi se na kemijske stabilne kombinacije strukturno različitih anti-virusnih sredstava.

Dosadašnje spoznaje

Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV) i srodne bolesti su glavni javni zdravstveni problem širom svijeta. Virus humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kodira najmanje tri enzima koji su potrebni za replikaciju virusa: reverznu transkriptazu (RT), proteazu (Prt) i integrazu (Int). Mada su lijekovi koji su usmjereni na reverznu transkriptazu i proteazu široko korišteni i pokazano je da su učinkoviti, posebnice kada se koriste u kombinaciji, toksičnost i razvitak rezistentnih vrsta ograničuje njihovu korisnost (Palella, et al N. Engl. J. Med. (1998) 338:853860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001). Proteaza (Prt) virus tipa 1 humane imunodeficijencije (HIV-1) je suštinska za virusnu replikaciju pa je učinkovit cilj odobrenih antivirusnih lijekova. Prt HIV cijepa virusni gag ili gag-pol poliproteine da bi se dobili virusni strukturni proteini (p17, p24, p2 i p6) i tri virusna enzima. Kombinacijska terapija s RT inhibitorima je dokazano vrlo učinkovita u smanjivanju virusne replikacije do razine koja se ne može kvantificirati za odgođeni period vremena. Također u kombinacijskoj terapiji s inhibitorima RT i Prt (PI) su pokazani sinergistički učinki za sprječavanje replikacije HIV. Nažalost, kod velikog postotka pacijenata, tipično 30 do 50%, kombinacijska terapija ne uspijeva zbog razvoja rezistencije na lijek te zbog neprilagođenost kompliciranom režimu doziranja, farmakokinetičkim interakcijama, toksičnosti i maloj snazi. Stoga postoji potreba za novim inhibitorima HIV koji su aktivni prema mutiranim HIV vrstama, a koji imaju jasne profile rezistencije, manje nuspojava, jednostavniji raspored doziranja, te koji su oralno aktivni. Postoji potreba za rjeđim doziranjem kao što je jedanput na dan, a po mogućnosti što manje tableta.

Upotreba kombinacije spojeva može voditi ekvivalentnom antivirusnom učinku uz smanjenu toksičnost ili povećani učinkovitost lijeka. Ukupno niže doze mogu smanjiti učestalost pojave vrsta HIV rezistentnih na lijek. Za ispitivanje učinaka kombinacija spojeva koji djeluju zajedno u različitim sustavin testova (Furman WO 02/068058) korištene su mnoge različite metode. Predviđa se bolje prihvaćanje doziranja od pacijena kad je režim pojednostavljen te kad dolazi do sinergije između spojeva (Loveday, C. "Nucleoside reverse transkriptase inhibitor resistance" (2001) JAIDS Journal of Aquired Immanue Deficiency Syndromes 26:S10-S24). AZT (zidovudine™, 3'-azido, 3'-deoksi-timidin) pokazuje sinergističku antivirusnu aktivnost u kombinaciji sa sredstvima koji djeluju u koraku replikacije HIV-1 koji nije reverzna transkriptaza, uključujući rekombinantni topljiv CD4 kastano-sperin i rekombinantni interferon-α. Međutim, mora se naznačiti da kombinacije spojeva mogu dati povećanu citotokičnost. Primjerice, AZT i rekombinantni interferon-α imaju povećan citotoksični efekt na normalnu koštanu srž progenitornih stanica.

Kemijska stabilnost kombinacija antivirusnih sredstava je važan aspekt o kojem ovisi uspjeh koformulacije i ovaj izum prikazuje takve kombinacije.

Postoji potreba za nove kombinacije oralno aktivnih lijekova za tretman pacijenata inficiranih nekim virusima, npr. HIV, a koji povećavaju terapijsku sigurnost i učinkovitost, pokazuju manju rezistenciju i očekuje se bolje prihvaćanje od pacijenata.

Sažetak izuma

Ovaj prikazuje kombinacije antivirusnih spojeva, a to pripravke i metode inhibicije HIV. S aspekta primjera, izum obuhvaća pripravak koji sadrži tenofovit disoproksil fumarat i emtricitabin koji imaju anti-HIV aktivnost. Pripravak tenofovira DF i emtricitabina je kemijski stabilan i ima sinergični efekt i/ili smanjuje nuspojave jedne ili obje komponente, tenofovira DF i emtricitabina. Povećana suradnja pacijenta je vjerojatna jer je smanjena nepogodnost uzimanja tablete zbog pojednostavljenog režima doziranja.

Ovaj izum se odnosi na terapijsku kombinaciju diizopropioksikarboniloksimetil-estera [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoksimetil]-fosfonske kiseline fumarata (tenofovir DF, TDF, Viread®) te (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (emtricitabin, EmtrivaTM, (-)-cis FTC) i njihovu upotrebu u tretmanu infekcija HIV uključujući infekcije s mutantima HIV koji su rezistentni na nukleozidne i/ili nenuklozidne inhibitore. Ovaj izum se također tiče farmaceutskih pripravaka i formulacija rečenih kombinacija tenofovir disopropoksil fumarata i emtricitabina. Sljedeći aspekt izuma je farmaceutska formulacija koja sadrži fiziološki funkcionalni derivat tenofovir diizopropoksi fumarata ili fiziološki funkcionalan derivat emtricitabina.

Terapijske kombinacije i farmaceutski pripravci i formulacije iz izuma uključuju kombinaciju PMES ili PMPA (tenofovir) spojeva s emtricitabinom ili (2R,5S,cis)-4-amino-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-onom (3TC, lamivudin, EpivirTM) i njihovu upotrebu u tretmanu infekcija HIV.

Jedan aspekt izuma je metoda tretmana ili prevencije simptoma ili efekata infekcije HIV u inficiranoj životinji što obuhvaća davanje t.j. usmjeravanje u rečenoj životinji s terapijski učinkovitom količinom kombinacije koja sadrži diizopropioksikarboniloksimetil-ester [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoksimetil]-fosfonske kiseline fumarat (tenofovir DF, TDF) ili odgovarajući fiziološki funkcionalni derivat i (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-on (emtricitabin) ili odgovarajući fiziološki funkcionalni derivat.

Sljedeći aspekt izuma je oblik jedinice doze terapijske kombinacije koja sadrži tenofovir disopropoksil fumarat i emtricitabin ili njihov fiziološki funkcionalni derivat. Oblik jedinice doze može biti formuliran za davanje oralno ili drugim načinima i neočekivano je kemijski stabilan, a prema svojstvima strukturne različitosti komponenata.

Sljedeći aspekt izuma je upućen na kemijski stabilnu kombinaciju antivirusnih pripravaka koji sadrže tenofovir disopropoksil fumarat i emtricitabin. U daljnjem aspektu izuma kemijski stabilne kombinacije tenofovir disopropoksil fumarata i emtricitabina dalje sadrže treće antivirusno sredstvo. U ovoj trikomponentnoj smjesi je jedinstvena kemijska stabilnost tenofovir disopropoksil fumarata i emtricitabina iskorištena da se omogući dobivanje kombinacije s trećim antivirusnim sredstvom. Posebno korisna treća sredstva su, a sam kao primjeri bez ograničenje ona prikazana na Tablici A. Preferirano treća komponenta je sredstvo odobreno za antivirusnu upotrebu kod ljudi, preferiranije je NNRTI ili inhibitor proteaze (PI), a preferiranije NNRTI. U posebnoj preferiranoj cjelini je izum upućen na kombinaciju kemijski stabilne smjese tenofovir disopropoksil fumarata i emtricitabina skupa s efavirenzom.

Sljedeći aspekt izuma je paket za pacijenta koji sadrži barem jedan, tipično dva a može tri aktivna sastojka i druga antivirusna sredstva odabrana od tenofovir disopropoksil fumarata i emtricitabina te umetnute upute koja sadrži uputu za upotrebu tenofovir disopropoksil fumarata i emtricitabina u kombinaciji.

Sljedeći aspekt izuma je postupak priprave prethodno opisanih kombinacija, koji sadrži dovođenje u doticaj kombinaciju tenofovir-DF i emtricitabin u lijeku koji ima antivirusni učinak. U daljnjem aspektu ovog izuma je prikazana upotreba kombinacije ovog izuma u proizvodnji lijeka za tretman bilo koje od prethodno spomenutih infekcija ili stanja.

Detaljni opis primjera cjelina

Mada će izum će biti opisan u vezi s navedenim cjelinama, bit će razumljivo da nije namjera da ograniče izum u tim zahtjevima. Naprotiv, namjera izuma je da pokrije sve alternative, modifikacije i ekvivalente koji mogu biti uključeni u obujam ovog izuma kako je definirano u zahtjevima.

DEFINICIJE

Ako nije drugačije navedeno, sljedeći termini i fraze imaju sljedeća značenja:

Kada se ovdje koriste trgovački nazivi, namjera prijavitelja je da neovisno uključi trgovačko ime i aktivni farmaceutski sastojak (sastojke) u produkt s tržišnim imenom.

Termin "kemijska stabilnost" označuje da su dva primarno antivirusna sredstva u kombinaciji dovoljno stabilni i ne dolazi do kemijske degradacije. Preferirano su dovoljno stabilni u fizikalnoj kombinaciji koja dozvoljava komercijalo korisno vrijeme skladištenja kombinacijskog produkta. Tipično "kemijski stabilno" označuje da prva komponenta smjese ne djeluje tako da degradira drugu komponentu kada te dvije čine fizikalnu kombinaciju u obliku farmaceutske doze. Tipičnije, "kemijski stabilan" označuje da kiselost prve komponente ne katalizira ili na drugi način ubrzava kiselo raspadanje druge komponente. Putem primjera, a bez ograničenja, u jednom aspektu izuma "kemijski stabilan znači da tenofovir disoproksil fumarat ne uzrokuje degradaciju emtricitabina zbog kiselosti. "Dovoljno" u ovom kontekstu označuje da dolazi do kisele degradacije najmanje manje od oko 10%, preferirano manje od 1%, preferiranije manje od 0.1%, još preferiranije manje od 0.01% tenofovir disoproksil fumarata u periodu od 24 sata, a kada je u obliku farmaceutske doze.

Termin "sinergija" i "sinergistički" označuje da je učinak postignut sa spojevima koji se koriste zajedno veći od učinka koji bi se predvidio na osnovi dvaju aktivnih sastojaka danih odvojeno. Sinergistički efekt može biti postignut kada su spojevi: (1) zajedno formulirani i dani ili isporučeni istovremeno u kombiniranoj formulaciji, (2) isporučeni u alternaciji ili u paralelnim odvojenim formulacijama ili (3) na neki drugi način. Kada su lijekovi dani u alternativnoj terapiji, sinergistički efekt se može dostići kada se spojevi daju ili isporučuju jedan za drugim, npr. u odvojenim tabletama, pilulama ili kapsulama ili različitim injekcijama s odvojenim iglama. Općenito, tijekom alternacijske terapije je učinkovita doza svakog aktivnog sastojka dana jedna za drugim, t.j. serijski, dok je u kombinacijskoj terapiji učinkovita doza jedne ili više aktivnih tvari dana zajedno. Sinergistički antivirusni učinak pokazuje antivirusnu aktivnost koja je veća od predviđene samim aditivnim efektima pojedinih spojeva kombinacije.

Termin "fiziološki funkcionalni derivat" označuje farmaceutski aktivni spoj s ekvivalentnom ili skoro ekvivalentnom fiziološkom funkcijom kao tenofovir DF ili emtricitabin, a kada su dani u kombinaciji s drugim farmaceutski aktivnim spojem u kombinaciji iz izuma. Kako je ovdje korišten, termin "fiziološki funkcionalni derivat" uključuje bilo koji fiziološki prihvatljivu sol, eter, ester, prolijek, solvat, steroizomer uključujući enantioner, dijastereomer ili steroizomerno obogaćenu ili racemičnu smjesu, te bilo koji drugi spoj koji nakon davanja primatelju može davati (izravno ili neizravno) takav spoj ili antivirusno aktivni metabolit ili njego dio.

"Bioraspoložljivost" je stupanj do kojeg farmaceutski aktivno sredstvo postaje raspoloživo u ciljanom tkivu nakon uvođenja sredstva u tijelo. Povećanje bioraspoloživosti farmaceutski aktivnog sredstva može dovesti do učinkovitijeg tretmana pacijenata jer će za danu dozu više farmaceutski aktivnog sredstva biti na raspolaganju na mjestu ciljanog tkiva.

Spojevi iz kombinacije iz izuma se mogu navoditi kao "aktivni sastojci" ili "farmaceutski aktivna sredstva".

Termin "prolijek" kako je ovdje korišten odnosi se na spoj koji nakon davanja u biološki sustav generira lijek, t.j. aktivnu tvar kao rezultat spontane kemijske reakcije(a), enzimom katalizirane reakcije(a), fotolize, i/ili metaboličke kemijske reakcije(a).

"Dio prolijeka" označuje labilnu funkcionalnu skupinu koja se izdvaja iz aktivnog inhibitora tijekom metabolizma, sistemski unutar stanice, hidrolizom, enzimskim cijepanjem ili nekim drugim postupkom (Bundgaard, Hans, "Design i Application of Prodrugs" i Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen i Bundgaard, izd. Harwood Academic Publishers, str 113-191). Dio prolijeka može služiti da ubrza topljivost, apsorpciju i liofilnost čime se optimira isporuka lijeka, bioraspoloživost i učinkovitost. "Prolijek" je stoga kovalentno modificirani analog terapijski aktivnog spoja.

"Alkil" označuje zasićeni ili nezasićeni razgranati ili ravni lanac, razgranati ili ciklički ugljikovodični radikal izveden uklanjanjem jednog atoma vodika s jednog atoma ugljika odgovarajućeg alkana, alkena ili alkina. Tipične alkilne skupine se sastoje od 1-18 zasićenih i/ili nezasićenih ugljika, kao što je normalni, sekundarni, tercijarni ugljik ili cikličke atome ugljika. Primjeri bez ograničenja jesu: metil, Me (-CH3), etil, Et (-CH2CH3), acetilenski (-C≡CH), alil (-CH2CH=CH2), propargil (-CH2C≡CH), ciklopropil (-C3H5), 1-butil, n-Bu, n-butil, (-CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil, i-Bu, i-butil, (-CH2CH(CH3)2), 2-butil, s-Bu, s-butil, (-CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil, t-Bu, t-butil, (-C(CH3)3), 1-pentil, n-pentil (-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), ciklopentil )-C5H9), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heksil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 5-heksenil (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) 2-heksil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-heksil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3),cikloheksil (-C6H11), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), te 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3.

"Aril" označuje monovalentni aromatski ugljikovodični radikal od 6-20 atoma ugljika izvedena uklanjanjem jednog vodikovog atoma s jednog ugljikovog atoma odgovarajućeg aromatskog prstena. Tipične arilne skupine uključuju ali nisu na njih ograničeni radikale izvedene od benzena, supstituiranog benzena, naftalena, antracena, bifenila i slično.

"Arilalkil" se odnosi na aciklički alkilni radikal u kojem je jedan atom vodika vezan na ugljikov atoma, tipično sp3 hibridizirani ugljikov atom zamijenjen arilnim radikalom. Tipični arialkilne skupine uključuju bez ograničenja sljedeće: benzil, 2-feniletan-1-il, 2-fenileten-1-il, naftilmetil, 2-naftiletan-1-il, 2-naftileten-1-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-1-il i slično. Arilalkilna skupina sadrži 6 do 20 atoma ugljika, npr. alkilni dio uključujući alkanilnu, alkenilnu ili alkinilnu skupinu te arilalkilnu skupinu koja ima 1 do 6 atoma ugljika i arilni dio od 5 do 14 atoma ugljika.

"Supstituirani alkil", "supstituirani aril" i "supstituirani arilalkil" označuje alkilni, arilni i arilalkilni skupinu u kojoj je jedan ili više atoma vodika neovisno zamijenjeno supstituentom. Tipični supstituenti jesu bez ograničenja sljedeći: -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)O2R, -P(=O)O2RR, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)KS, -C(S)P, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NR, -C(S)NR, -C(NR)NR, pri čemu svaki X neovisno jeste halogen: F, Cl, Br, ili I; svaki R je neovisno -H, alkil, aril, heterociklil, ili dio prolijeka.

"Heteroaril" i "heterociklil" se odnosi na sustav prstena u kojem je jedan ili više atoma prstena jeteriatomi, npr. dušik, kisik i sumpor. Heterocikli su opisani u Katritzky, Alan R. Rees C.W. i Scriven, E. Comprehensive Hetericyclic Chemistry (1996) Pergamin Press; Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterociclic Chemistry W.A. Benjaniin, New York, (1968), posebno poglavlja 1, 3, 4, 6, 7, te 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Mono-raphs" (John Wilei & Sons, New York, 1950 do danas), posebno volumeni 13, 14, 16, 19.

Primjeri heterocikla uključuju samo kao primjere a ne za ograničenje supstituente t.j. radikale izvedene od sljedećih: pirol, indol, furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-kinolil, 3-kinolil, 4-kinolil, 2-imidazol, 4-imidazol, 3-pirazol, 4-pirazol, piridazin, pirimidin, pirazin, purin, kinolin, ftalazin, kinazolin, kinoksalin, 3-(1,2,4-N)-triazolil, 5-(1,2,4-N)-triazolil, 5-tetrazolil, 4-(1-O-,3-N)-oksazol, 5-(1-O-,3-N)-oksazol, 4-(1-S-,3-N)-tiazol, 5-(1-S-,3-N)-tiazol, 2-benzoksazol, 2-benzotriazol, 4-(1,2,3-N)-benzotriazol i benzimidazol.

Stereokemijske definicije i ovdje korištene konverzije općenito sijede S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionga of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; te Eliel, E. i Wilen, S., Stereocheniistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sins, New York. Mnogi organski spojevi postoje u optički aktivnim oblicima, t.j. imaju sposobnost rotirati ravninu polariziranog svjetla. U opisu optički aktivnog spoja prefiksi D i L, te R i S su korišteni da označe apsolutnu konfiguraciju molekule prema njegovom kiralnom centru(ima). Prefiksi d i l, D i L ili (+) i (-) se koriste za označe rotaciju ravnine polariziranog svjetla uzrokovanu spojem, s tim da (-) ili l označuje da spoj zakreće ravninu lijevo. Spoj koji nosi prefiks (+) ili d zakreće desno. Za dane kemijske strukture su ti spojevi, zvani steroizomeri, identični osim što su zrcalne slike jedna od druge. Specifični stereoizomer se može također navesti kao enantiomer, smjesa takvih izomera se često zove enantiomerna smjesa. Smjesa od 50:50 enantiomera se navodi kao racemična smjesa ili racemat. Termin "racemična smjesa" i "racemat" se odnosi na ekvimolarnu smjesu dvaju vrsta te nema optičku aktivnost.

Termin "kiralni" odnosi se na molekule koje imaju svojstvo da se ne mogu poklopiti sa zrcalnom slikom, dok se termin "akiralan" odnosi na molekule koje se mogu poklopiti sa svojom zrcalnom slikom.

Termin "stereoizomer" se odnosi na spojeve koji imaju istu kemijsku strukturu ali se razlikuju u rasporedu atoma ili skupina u prostoru.

"Dijastereomer" se odnosi na stereoizomere s dva ili više kiralnih centara a koje molekule nisu zrcalna slika jedna prema drugoj. Dijastereomeri imaju različita fizikalna svojstva, npr. talište, vrelište, spektralna svojstva i reaktivnost. Smjese dijastereomera se mogu odijeliti analitičkim postupcima pod uvjetima visokog razlučivanja kao što je elektroforeza ili kromatografija.

"Enantiomeri" se odnose na dva stereomerna spoja koji se odnose kao zrcalna slika a ne mogu se preklopiti.

AKTIVNI SASTOJCI U KOMBINACIJI

Ovaj izum prikazuje nove kombinacije dvaju ili više aktivnih sastojaka koji se koriste zajedno. U nekim cjelinama je postignut sinergistični učinak. U drugim cjelinama je dobivena kemijski stabilna kombinacija. Kombinacije sadrže najmanje jedan aktivni sastojak odabran od (1) tenofovir disopropoksil fumarata ili fiziološki funkcionalnog derivata i emtricitabina ili fiziološki funkcionalnog derivata. Termin "sinergistični antivirusni učinak" je ovdje korišten za označavanje antivirusnog učinka koji je veći od predviđenog samo aditivnim efektom pojedinih komponenata (a) i (b) kombinacije.

Tenofovir disopropoksil fumarat (također poznat kao Viread®, Tenofovir DF, Tenofovir diizoproksil, TDF, Bis-POC-PMPA (US Patenti br. 5935946, 5922695, 5977089, 6043230, 6069249) je prolijek tenofivira i ima sljedeću strukturu:

[image]

i sadrži fumaratnu sol (HO2CCH2CH2CO2-).

Kemijska imena tehnofovir disoproksila jesu: diizopropoksikarboniloksimetil-ester [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoksimetil]-fosfonske kiseline, 9-[(R)-2-[[bis[[(izopropoksikarbonil)oksi]-metoksi]fosfinil]metoksi]propil]adenin te bis(1-metiletil)-ester 2,4,6,8-tetraoksa-5-fosfoanona-dikiseline 5-oksid. CAS registarski brojevi su sljedeći: 201341-05-1, 202138-50-9, 206184-49-8. Treba naznačiti da etoksimetilna jedinica tenofovira ima kiralni centar. Prikazana je R (rectus, desna konfiguracija) enantiomera. Međutim, izum također uključuje S izomer. Izum uključuje sve enantiomere, dijastereomere, racemate i obogaćene steroizomere tenofovira (PMPA) i njegove fiziološki funkcionalne derivate.

PMPA tenofovira (US Patenti br. 4808716, 5733788, 6057305) imaju sljedeću strukturu:

[image]

Kemijska imena PMPA, tenofovira jesu: (R)-9-(2-fosfonilmetoksipropil)adenin i [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoksi]metil]-fosfonska kiselina. CAS registarski broj je 147127-20-6.

Tenofovir disoproksil fumarat (DF) je nukleotidni inhibitror reverzne transkriptaze odobren u Sjedinjenim Američkim Državama 2001 za tretman infekcija HIV u kombinaciji s drugim antivirusnim sredstvima. Tenofovir disoproksil fumarat ili Viread® (Gilead Science Inc.) je fumaratna sol tenofovir diizopropoksila. Viread® se može nazivati 9-[(R)-2-[[bis[[(izopropoksikarbonil)-oksi]metoksi]fosfinil]metoksi]propil]adenin-fumarat (1:1) ili i [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metil-etoksi]metil]-bis(1-metiletil)-ester fosfonske kiseline 5-oksida CAS registarski broj je: 202138-50-9.

Fiziološki funkcionalni derivati tenofovir disoproksil fumarata su PMEA (adenovir, 9-((R)-2-(fosfonometoksi)etil)adenin) i PMPA spojevi. Primjeri kombinacija jesu PMPA ili PMPA spojevi u kombinaciji s emtricitabinom ili 3TC. PMEA u PMPA spojevi imaju sljedeće strukture:

[image]

u kojoj PMEA (R3 jeste H) te PMPA (R3 jeste C1-C6 supstituirani alkil ili CH2OR8 gdje R8 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 hidroksialkil ili C1-C6 haloalkil. R6 i R7 neovisno jesu H ili C1-C6 alkil. R4 i R5 jesu H, NH2, NHR ili NR2 gdje R jeste C1-C6 alkil. R1 i R2 neovisno jesu H, C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, C6-C20 arilalkil, C6-C20 supstituirani arilalkil, aciloksimetil-esteri -CH2OC(=O)R9 (npr. POM) ili aciloksimetil-karbonati -CH2OC(=O)OR9 (npr. POC) gdje R9 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril i C6-C20 supstituirani aril. Primjeri R1 i R2 mogu biti pivaloiloksimetoksi, POM, -CH2OC(=O)C(CH3)3, ili POC, -CH2OC(=O)CH(CH3)2. Tako primjerice tenofovir ima strukturu u kojoj R3 jeste CH3, a R1, R2, R4, R5, R6 i R7 jesu H. Dialil-fosfonati se mogu pripraviti prema metodama Quast et al (1974) Synthesis 490; Stowell et al (1990) Tetrahedron Lett. 3261; US Patent br. 5663159.

Spoj PMPA može biti enantiomerno obogaćen ili proliščen (jedan steroizomer) kada ugljikov arom nosi R3 može biti R ili S stereoizomer.

Adenovir (9-(2-fosfonometoksietil)adenin u kojem R1-R7=H) je primjer spoja PMEA (US PAtenti br. 4808716, 4724233). Kako je bis-pivalat prolijek, adenovir-dipivoksil , također poznat kao bis-POM PMEA, (R3-R7=H, R1 i R2=-CH2OC(=O)C(CH3)3, pivoksil, POM, pivaloiloksimetoksi) je učinkovit protiv infekcija s HIV i hepatitisom B (US Patenti br. 5663159, 6451340).Adenovir-dipivoksil je pokazao malu do srednju sinergijsku inhibiciju replikacije HIV u kombinaciji s drugim spojevima koji imaju anti-HIV aktivnost uključujući PMPA, d4T, ddC, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (Mulato et al. (1997) Antiviral Research 36:91-97).

Izum uključuje sve enantiomere, dijasteromere, racemate i obogaćene stereoizomerne smjese PMPE i PMPA, te njihove fiziološki funkcionoalne derivate.

Emtricitabin ((-)-cis-FTC, Emtriva™), jedan enantiomer FTC je jak inhibitor reverzne transkriptaze odobren za tretman HIV (US Patenti br. 5047407, 5179104, 5204466, 5210085, 5486520, 5538975, 5587480, 5618820, 5763606, 5814639, 5914331, 6114343, 6180639, 6215004, WO 02/070518. Jedan enantiomer emtricitabina ima sljedeću strukturu:

[image]

Kemijska imena emtricitabina jesu: (-)-cis-FTC; β-1-hidroksimetil-5-(5-fluorcitozin-1-il)-1,3-oksatiolan; (2R,5S)-5-fluor-1-[2-(hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il]citozin; te 4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil)-[1,3]-(2R,5S)-oksatiolan-5-il)-1H-pirimidin-2-on. CAS registarski brojevi jesu: 143491-57-0; 143491-54-7. Valja naznačiti da FTC sadrži dva kiralna centra na položajima 2 i 5 oksatiazolanskog prstena i stoga može postojati u obliku dva para optičkih izomera (npr. enantiomera) i njihovim smjesama uključujući racemične smjese. Stoga FTC može biti cis ili trans izomer ili njihova smjesa. Smjese cis i trans izomera su dijastereomeri s različitim fizikalnim svojstvima. Cis i trans izomer može postojati kao jedan od dvaju enantiomera ili kao njihova smjesa uključujući racemične smjese. Izum također uključuje enantiomere, dijastereomere, racemate i obogaćene stereoizomerne smjese emtricitabina i njegove fiziološki funkcionalne derivate. Primjerice, izum uključuje fiziološke funkcionalne derivate kao što je 1:1 racemična smjesa enantiomera (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-on (emtricitabin) i njegovu zrcalnu sliku (2S,5R,cis)-4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-on ili smjese dvaju enantiomera u bilo kojem relativnoj količini. Izum također uključuje smjese cis i trans oblika FTC.

Fiziološki funkcionalni derivati emtricitabina uključuju 1,3-oksatialonske nukleozide koji imaju sljedeću strukturu:

[image]

U gornjoj 1,3-oksatiolanskoj strukturi B je nukleobaza koja može biti bilo koji heterociklički dio koji sadrži dušik a koji može tvoriti Watson-Crickovu vodikovu vezu tvorbom para s komplemetarnim nukleobazonim analogom, npr. purinom, 7-7-deazapurinom ili pirimidinom. Primjeru B jesu sljedeće prirodne nukleobaze: adenin, gvanin, citozin, uracil, timin i analozi prirodnih nukleobaza npr. 7-deazaadenin, 7-deazagvanin, 7-deaza-8-azagvanin, 7-deaza-8-aza-adenin, inozin, nebularin, nitropirol, nitroindol, 2-aminopurin, 2-amino-6-klorpurin, 2,6-diaminopurin, hipoksantin, pseudouridin, 5-fluorcitozin, 5-klorcitozin, 5-bromcitozin, 5-jodcitozin, pseudocitozin, pseudoizocitozin, 5-propinilcitozin, izocitozin, izogvanin, 7-deazagvanin, 2-tiopirimidin, 6-tiogvanin, 4-tiotimidin, 4-tiouracil, O6-metilgvanin, N6-metiladenin, O4-metiltimin, 5,6-dihidrotimin, 5,6-dihidro-uracil, 4-metilindol, pirazolo[3,4-D]pirimidin (US Patenti br. 6,143,877 i 6,127,151; WO 01/38584) tetenoadenin (Fasman (1989) u Practical Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, str 385-394, CRC Press Boca Raton, FL).

Nukleobaze B mogu biti spojene u konfiguracijama prirodnih nukleinskih kiselina na 1,3-oksatiolanski dio preko kovalentne veze između N-9 purina, npr. adenin-9-il i gvanin-9-il ili N-1 pirimidina npr. timin-1-il i citozin-1-il (Blackburn G i Gait M izd. "DNA and RNA structure" u Nucleic Acids in Chemistry and Biology, 2. izd. (1996) Oxford University Press str. 15-81).

Također u gornjoj 1,3-oksatiolanskoj strukturi R jeste H, C1-C18 alkil, C1-C18 supstituirani alkil, C2-C18 alkenil, C2-C18 supstituirani alkenil, C2-C18 alkinil, C2-C18 supstituirani alkinil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, C6-C20 heterociklil, C6-C20 supstituirani heterociklil, fosfonat, fosfonofosfo-nat, difosfonofosfonat, fosfat, difosfat, trifosfat, polietilenoksi ili dio prolijeka.

Fiziološki funkcionalni derivati emitricitabina također uključuju 3TC (lamivudin, Epivir®), inhibitor reverzne transkriptaze odobren u Sjedinjenim Državama za tretman HIV-1 infekcija u kombinaciji s AZT kao Combivir® (GlaxoSmithKline). US Patenti br. 5859021, 59050802, 6177435, 5627186, 6417191. Lamivudin (US Patenti br. 5587480, 5696254, 5618820, 5756706, 5744596, 568164, 5466806, 5151426) ima sljedeću strukturu:

[image]

Primjerice za neke terapijske primjene 3TC može biti fiziološki funkcionalni derivat emtricitabina u kombinaciji s tenofovirom DF ili fiziološki funkcionalnim derivatom tenofovira DF.

Bit će jasno da tenofovir DF i emtricitabin i njihovi fiziološki funkcionalni derivati mogu postojati u keto i enolnom tautometrijskom obliku i da se bilo koji tautomer može koristiti unutar obujma izuma. Tenofovir DF i emtricitabin će se normalno koristiti u kombinacijama iz izuma koji su gotovo bez drugog enantiomera, što znači da nije prisutno više od oko 5% w/w drugog enantiomera.

PROLIJEKOVI

Izum uključuje sve prolijekove tenofovir disoproksil fumarata (TDF, Viread®). Opisan je veliki broj strukturno različitih prolijekova (Freeman i Ross u Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997). Uobičajeno korištena klasa prolijekova je aciloksialil-ester koji je prvo korišten u strategiji prolijeka za karboksilnu kiselinu te je zatim primijenjen na fosfate i fosfonate od Farquhar et al (1983) J. Pharm. Sci. 72:324, također US Patenti br. 4816570, 4968788, 5663159 i 5792756. Zatim je aciloksialkil-ester korišten za isporuku fosfonatnih kiselina preko stanične membrane da se poveća bioraspoloživost. Bliska varijanta strategije s aciloksialkilnim esterom, alkoksikarbonil-oksalkil-esterom također može povećati bioraspoloživost kao dio prolijeka u spojevima kombinacije iz izuma. Prikazano je da arilni esteri fosfornih skupina, posebice fenil-esteri povećavaju oralnu bioraspoložljivost (DeLambert et al (1994) J. Med. Chem. 37:498). Također su opisani fenil-esteri koji sadrže karboksilni orto-ester na fosfonat (Khamnei i Torrence (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Pokazano je da benzilni esteri generiraju odgovarajuću fosfonsku kiselinu. U nekim slučajevima supstituenti na ortho- ili para-položaju ubrzavaju hidrolizu. Benzilni analozi s aciliranim fenolom ili alkiliranim fenolom mogu tvoriti fenolni spoj djelovanjem enzimima, npr. esteraze, oksidaze itd. koji zatim podliježe cijepanju benzilne C-O veze i nastaje fosforna kiselina i kinon-metidni međuprodukt. Primjeri te klase spojeva prolijekova su opisanu od Mitchell et al (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345; Brook et al WO 91/19721. Opisani su daljnji benzilni prolijekovi koji sadrže skupinu s karboksilnim esterom spojenu na benzilni metilen (Glazier et al WO 91/19721). Prikazano je da su prolijekovi koji sadrže tio-skupinu korisni za intracelularnu isporuku fosofnatnih lijekova. Ti proesteri sadrže etiltio-skupinu u kojoj je tiolna skupina esterificirana s acilnom skupinom ili spojena s drugom tiolnom skupinom i tvori disulfid. Deesterifikacijom ili redukcijom disulfida nastaje slobodni tio-međuprodukt koji zatim cijepa fosfornu kiselinu i episulfid (Puech et (1003) Antiviral Res 22:155-174; Benzaria et al (1996) J. Med. Chem. 39:4958). Opisani su ciklički fosfonatni esteri kao prolijekovi spojeva koji sadrže fosfor.

Esterski prolijekovi u skladu s izumom su neovisno odabrani iz sljedeće skupine: (1) mono-, di- i trifosfati tenofovira ili emtricitabina ili nekog drugog spoja koji nakon davanja čovjeku može davati (izravno ili neizravno) rečeni mono-, di- ili trifosfat; (2) esteri karboksilne kiseline (3) sulfonatni esteri kao što je alkil ili aralkilsulfonil (primjerice metansufonil) (4) esteri aminokiselina (primjerice alanina, L-valina ili L-izoleucina); (5) fosofnati te (6) fosfonatimidati.

Esteri iz skupina (1)-(6) mogu biti supstituirani sljedećim: ravni ili razgranati C1-C18 alkil (primjerice metil, n-propil, t-butil ili n-butil), C3-C12 cikloalkil, alkoksialkil (primjerice metoksimetil), aralkil (primjerice benzol), ariloksialkil (primjerice fenoksimetil), C5-C20 aril (primjerice fenil koji može biti supstituirani primjerice halogenom, C1-C4 alkilom,C1-C4 alkoksi ili aminom), aciloksimetil-esteri -CH2OC(=O)R9 (npr. POM) ili aciloksimetil-karbonati -CH2OC(=O)OR9 (npr. POC) gdje R9 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril i C6-C20 supstituirani aril. Primjerice esterske skupine mogu biti: -CH2OC(=O)OC(CH3)3, -CH2OC(=O)C(CH3)3 ili -CH2OC(=O)CH(CH3)2.

Primjeri arilnog dijela prisutnog u takvim esterima jesu fenilna ili supstituirana fenilna skupina. Mnogi polijekovi s fosofantnim dijelom su opisani u US Patentu br. 6312662, Jones et al (1995) Antiviral Research 27:1-17; Kucer et al (1990) AIDS Res. Hum. Retro Viruses 6:491-501; Piantadosi et al (1991) J. Med. Chem. 34:1408-14; Hosteller et al (1992) Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025-29; Hostetler et al (1990) J. Biol. Chem. 265:611127; te Siddiqui et al (1999) J. Med. Chem. 42:4122-28.

Farmaceutski prihvatljivi prolijekovi se odnose na spoj koji je metaboliziran u domaćinu, primjerice hidroliziran ili oksidiran enzimskim djelovanjem ili solvolizom u bazi ili kiselini, pri čemu nastaje aktivni sastojak. Tipični primjeri prolijekova iz izuma imaju biološki labilne zaštitne skupine na funkcionalnom dijelu spoja. Prolijekovi uključuju spojeve koji trebaju biti oksidirani, reducirani, aminirani, deaminirani, esterificirani, deesterificirani, alkilirani, delakilirani acilirani, delacilirani, fosforilirani, defosforilirani ili ostale promjene funkcionalne skupine što obuhvaća tvorbu ili cijepanje kemijskih veza prolijeka.

KEMIJSKA STABILNOST FARMACEUTSKE FORMULACIJE

Kemijska stabilnost aktivnih sastojaka u farmaceutskoj formulaciji je važna da bi se svelo nastajanje onečišćenja na najmanju mjeru, te da se osigura odgovarajuće vrijeme preživljavanja pri skladištenju. Aktivni sastojci, tenofovir disoproksil fumarat i emtricitabin u farmaceutskim formulacijama iz izuma imaju relativno nisku pKa vrijednost, ukazujući na mogućnost kisele hidrolize aktivnih sastojaka. Emtricitabin, koji ima pKa od 2.65 (Emtriva™ Product Insert, Gileas Sciences, Inc. 2003, na raspolaganju na gilead.com) je podvrgnut hidrolitičkom deaminiranju 5-fluor-citozinske nukleobaze i dobivena je 5-fluor-uridinska nukleobaza. Tenofovir disoproksil fumarat koji ima pKa od 3.75 (Yuan L. Et al :Degradation Kinetics of Oxycarbonyloxymethyl Prodrugs of Phosphonates in Solution", Pharmaceuttical Reseach (2001) Vol. 18, br. 234-237) je podvrgnut također hidrolizi jedne ili obaju POC esterskih skupina (US Patent br. 5922695). Poželjno je da se formulira terapijska formulacija tenofovir disoproksil fumarata i emtrictabina i njihovih funkcionalnih derivata s minimalnom količinom onečišćenja i adekvatnom stabilnosti.

Kombinacije iz ovog izuma prikazuju kombinaciju farmaceutskih oblika doze koje su kemijski stabilne prema kiseloj degradaciji koju čine: (1) prva komponenta (kao što je tenofovir disoproksil fumarat i fiziološki funkcionalni derivat, (2) druga komponenta (kao što je emtricitabin i fiziološki funkcionalni derivat), te (3) može treća komponenta koje imaju antivirusnu aktivnost. Treća komponenta uključuje sljedeća anti-HIV sredstva: inihibitori proteaze (PI), nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI), nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) i inhibitori intergraze. Primjeri trećih aktivnih sastojaka može biti dani u kombinaciji s prvim i drugim komponentama kao što je prikazano na Tablici A. Prva i druga komponenta su gore definirane u gornjem dijelu naslova: AKTIVNI SASTOJCI KOMBINACIJE.

SOLI

Bilo koji navod bilo kojeg spoja iz izuma također uključuje fiziološki prihvatljive soli. Primjeri fiziološki prihvatljivih soli tenofovira DF, emtricitabina i njihovih fiziološki funkcionalnih derivata jesu soli izvedene iz odgovarajuće baze kao što su alkalijski metali (primjerice natrij) zemnoalkalijskih metala (primjerice magnezij), amonijaka i NX4+ (gdje X jeste C1-C4 alkil) ili organskih kiselina kao što je fumarna kiselina, octena kiselina, jantarna kiselina. Fiziološki prihvatljive soli vodikova atoma ili amino-skupine uključuju soli organskih karbonskilnih kiselina kao što je octena, benzojeva mliječna, fumarna, vinska, jabučna, malonska, laktobionska i jantarna kiselina, organske sulfonske kiseline kao što je metansulfonska, etansulfonska, benzensiulfonska i p-toluensulfoska kiselina te soli anorganskih kiselina kao što je klorovodična, sumporna, fosforna i sulfamska kiselina. Fiziološki prihvatljive soli spoja s hidroksilnom skupinom uključuju anion rečenog spoja u kombinaciji s pogodnim kationom kao što je Na+ i NX4+ (gdje je Z neovisno odabran od H ili C1-C4 alkil-skupine).

Za terapijsku upotrebu, soli aktivnih sastojaka kombinacije iz izuma će biti fiziološki prihvatljive, t.j. bit će soli izvedene iz fiziološki prihvatljivih kiselina ili baza. Međutim, soli kiselina ili baza koje nisu fiziološki prihvatljive mogu također naći upotrebu primjerice u pripravi i pročišćavanju fiziološki prihvatljivog spoja. Sve te soli, bez obzira jesu li izvedene od fiziološki prihvatljive kiseline ili baze su unutar obujma ovog izuma.

DAVANJE FORMULACIJA

Mada je moguće da se aktivni sastojci kombinacije se daju odvojeno kao monoterapije, preferirano je davati ih u farmaceutskoj koformulaciji. Kombinacija od dva ili tri dijela može biti dana istovremeno ili jedna za drugom. Kada se daje jedna za drugom, kombinacija se može davati jedanput, dvaput ili u tri puta.

Preferirano je da se dvodijelna ili trodijelna kombinacija daje u jednom farmaceutskom obliku doze. Preferiranije je da se dvodijelna kombinacija daje u jednom oralnom obliku doze. Primjeri obuhvaćaju jednu tabletu tenofovir disoproksil fumarata i emtricitabina ili dvije tablete tenofovir disoproksil fumarata, emtricitabina i efavirenza.

Bit će jasno da se spojevi iz kombinacije mogu davati (1) istovremeno kombinacijom spojeva u koformulaciji, (2) u alternaciji serijski u paralelnim istovremenim odvojenim farmaceutskim formulacijama. U alternativnoj terapiji odgoda davanja drugog i moguće trećeg aktivnog sastojka ne treba biti tako duga da bi se izgubio sinergistički terapijski učinak kombinacija aktivnih sastojaka. Prema bilo kojoj metodi davanja (1) ili (2), idealna kombinacija treba biti dana da se dobije vršak svakog aktivnog sastojka u plazmi. Režim davanja jedne tablete kombinacije dnevno se može primijeniti za neke HIV pozitivne pacijente. Učinkoviti vršak koncentracije aktivnih sastojaka u plazmi će biti u rasponu od približno 0.001 do 100 µM. Optimalna vršna koncentracija u plazmi se može postići formulacijom i prepisanim režimom doziranja. Također će biti razumljivo da tenofovir DF i emtricitabin ili njihovi fiziološki funkcionalni derivati, bez obzira jesu li dani istovremeno ili jedan za drugim, mogu biti dani individualno ili kao kombinacija. Općenito se tijekom alternacijske terapije (2) učinkovita doza svakog spoja dana serijski, dok je u terapiji s koformulacijom (1) učinkovite doze jednog ili više spojeva dane zajedno.

FORMULACIJA KOMBINACIJA

Kada se pojedine komponente kombinacije daju odvojeno one općenito predstavljaju farmaceutsku formulaciju. Navod formulacije od sada, ako nije drugačije navedeno, odnosi se na formulacije koje sadrže kombinaciju ili komponentu kombinacije. Bit će razumljivo da davanje kombinacije iz izuma znači jedan paket za pacijenta ili paket svake formulacije unutar paketa, a poželjno je dodati uputa pacijentu kako ispravno koristiti izum, koja je dio izuma. Izum također obuhvaća dvostruki paket koji sadrži povezane komponente za odvojeno davanje, formulacije tenofovir disoproksil fumarata i emtricitabila ili fiziološki funkcionalni derivat jedne ili obje komponente.

Kombinacije terapije iz izuma obuhvaćaju: (1) kombinaciju tenofovir DF i emtricitabina ili (2) kombinaciju koja sadrži fiziološki funkcionalni derivat jednog ili oba sastojka.

Kombinacije mogu biti formulirane u formulaciji jedinice doze koja sadrži određenu količinu svakog farmaceutskog sastojka za periodičnu npr. dnevnu dozu ili poddozu aktivnih sastojaka.

Farmaceutske formulacije prema ovom izumu sadrže kombinaciju prema izumu skupa s jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačem, ekscipijensom a može i s drugim terapijskim sredstvom. Farmaceutske formulacije koje sadrže aktivni sastojak mogu biti u bilo kojem pogodnom obliku za odabranu metodu davanja. Kada se koristi oralno, mogu se pripraviti tablete, vrećice, trohisci, pastile, vodene ili ulje suspenzije, dispergidni prašci ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, sirupi ili eliksiri (Remington's Pharmaceutical Sciences, (Mark Publishing Co., Easton, PA). Pripravci namijenjeni za oralnu upotrebu se mogu pripraviti prema bilo kojoj metodi poznatoj u struci, a za pripravu farmaceutskih pripravaka kao što su pripravci koji mogu sadržavati jedan ili više sredstava uključujući antioksidanse, zaslađivače, sredstva za poboljšanje okusa, bojila i konzervanse, a da se dobije pogodna formulacija. Prihvatljive su tablete koje sadrže aktivni sastojak u smjesi s netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijesom koji su pogodni za pripravu tableta. Ti ekscipijensi mogu primjerice biti inertni razrijeđivači kao što je kalcijev ili natrijev karbonat, laktoza, kalcijev ili natrijev fosfat, sredstva za tvorbu granulata i sredstva za usitnjavanje kao što je kukuruzni škrob ili algininska kiselina, veziva kao što je škrob, želatina ili akacija; klizna sredstva kao što je magnezijev stearat, stearinskka kiselina ili talk. Tablete mogu biti nepresvučene ili mogu biti presvučene poznatim tehnikama uključujući mikrokapsuliranje da se odgodi oslobađanje i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time omogući odgođeno djelovanje u duljem periodu. Primjerice, mogu se koristiti materijali za odgođeno djelovanje kao što je gliceril-monostearat ili gliceril-distearat sami ili u vosku.

Formulacije za oralnu upotrebu također mogu biti tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak miješan s inertnim čvrstim razrjeđivačem, primjerice preželatiniziranim škrobom, kalcijevim fosfatom ili kaolinom, ili meke želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak miješan s vodom ili uljnim medijem, kao što je ulje kikirikija, tekući parafin ili maslinovo ulje.

Vodene suspenzije iz izuma sadrže aktivne materijale u smjesi s ekscipijensima pogodnim za pripravu vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi obuhvaćaju sredstva za suspenziju kao što je karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijev alginat, polivinilpirolidon, guma tragakant i guma akacija, te disperzna ili klizna sredstva kao što je prirodni fosfatid (npr. lecitin), produkti kondenzacije alkilen-oksida s mason kiselinom (npr. polioksietilen-stearat), kondenzacijski produkt etilen-oksida s dugolančanim alifatskim alkoholom (npr. heptadekaetilen-oksicetanol), kondenzacijski produkt etilen-oksida s parcijalnim esterom izvedenim iz masne kiseline i anhidrida heksitiola (npr. polioksietilensorbitan-monostearat). Vodene suspenzije mogu također sadržavati jedan ili više konzervansa kao što je etil ili n-propil-p-hidroksibenzoat, jedan ili više bojila, jedan ili više sredstva za poboljšanje okusa i jedan ili više zaslađivača kao što je saharoza ili saharin.

Uljne suspenzije se mogu formulirati suspendiranjem aktivnog sastojka u biljnom ulju kao što je ulje kikirikija, maslinovo ulje, sezamovo ulje ili ulje kokosa ili mineralno ulje kao što je tekući parafin. Oralne suspenzije mogu sadržavati ugušćivače kao što je pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetilni alkohol. Zaslađivači kao što su oni gore navedeni i sredstva za poboljšanje okusa se mogu dodati da se dobije ugodni oralni pripravak. Pripravci mogu biti konzervirani dodatkom antioksidansa kao što je askorbinska kiselina, BTH itd.

Prašci koji se mogu dispergirati i granule iz izuma pogodne za pripravak vodene suspenzije dodatkom vode da se dobije aktivni sastojak u smjesi s disperzivnim sredstvom ili ovlaživačem, sredstvom za suspendiranje i jednim ili više konzervansa. Pogodna disperzna sredstva ili ovlaživači te sredstva za supsendiranje su prikazana gore. Mogu biti prisutni dodatni ekscipijensi, primjerice zaslađivači, sredstva za poboljšanje okusa, bojila.

Farmaceutski pripravci iz izuma mogu također biti u obliku emulzija ulje-u-vodi. Uljna faza može biti biljno ulje kao što je maslinovo ulje ili ulje kikirikija, mineralno ulje kao što je tekući parafin ili njihove smjese. Pogodni emulgatori su prirodne gume kao što je guma akacija i guma tragakant, prirodni fosfatidi kao što je lecitin iz soje, esteri ili parcijalni esteri izvedeni iz masnih kiselina i anhidrida hekstriola kao što je sorbitan-monooleat i kondenzacijski produkti tih parcijalnih estera s etilen-oksidom kao što je polioksietilensorbitan-monostearat. Emulzija može također sadržavati zaslađivač i sredstvo za poboljšanje okusa. Sirupi i eliksiri se mogu formulirati sa zaslađivačem, konzervansom, sredstvom za poboljšanje okusa i bojilom.

Farmaceutski pripravci iz izuma mogu biti u obliku sterilnih pripravaka koji se mogu injektirati kao što je sterilna vodena ili uljna suspenzija koja se može injektirati. Ta suspenzija prema struci može biti formulirana upotrebom pogodnih sredstava za disperziju i ovlaživača, te sredstava za suspendiranje, a koji su svi gore spomenuti. Sterilni pripravci koji se mogu injektirati mogu također biti sterilne otopine koje se mogu injektirati ili suspenzije u netoksičnom parenteralnom prihvatljivom razrjeđivaču ili otapalu kao što je otopina 1,3-butandiola ili pripravljena kao liofilizirani prašak. Među prihvatljivim vezikulina i otapalima koji se mogu koristiti su voda, Ringerova otopina i izotonična otopina natrijeva klorida. Uz to se konvencionalno mogu koristiti sterilna fiksirana ulja kao otapala ili mediji za suspenziju. Za tu svrhu se može koristiti bilo koje fiksirano ulje uključujući sintetske mono- i digliceride. Uz to, za pripravka koji se injektiraju mogu se koristiti masne kiseline kao što je oleinska kiselina.

Farmaceutski pripravci iz izuma se mogu injektirati parenteralno, primjerice intrazvenozno, intraperitonealno, intratrahealno, intraventrikularno, intrastemalno, intrakaritalno, intramusularno ili subkutalno ili se mogu injektirati infuzijskim tehnikama. Najbolje ih je koristiti u obliku sterilnih vodenih otopina koje mogu sadržavati druge tvari, primjerice dovoljno soli li glukoze da otopina postane izotonična s krvi. Vodene otopine, ako je neophodno, trebaju biti pogodno puferirane (preferirano na pH od 3 do 9). Priprava pogodnih paremteralnih formulacija pod sterilnim uvjetima se može lako dobiti standardnim farmaceutskim tehnikama poznatim u struci.

Farmaceutski pripravci iz izuma mogu također biti dani intranazalno ili inhalacijom i pogodni su za isporuku u inhalatoru za suhi prašak ili aerosolni sprej dobiven iz spremnika pod tlakom ili raspršivača za upotrebu s pogodnim propelantom, npr. diklordifluometanom, triklorfluormetanom, diklrotetrafluoetanom, hidrokfluoralkanom kao što je 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFC 134a), ugljični dioksid ili drugi pogodni plin. U slučaju aerosola pod tlakom, jedinica doze može biti određena s ventilom za isporuku odmjerene doze. Spremnik pod tlakom ili raspršivač može sadržavati otopinu ili suspenziju pripravka, npr. upotrebom smjese etanola i propelanta kao otapala koje može dodatno sadržavati klizno sredstvo, npr. sorbita-trioleat. Kapsule i spremnici (načinjeni primjerice od želatine) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti i tako da sadrže praškastu smjesu spoja formule (I) i pogodnu praškastu bazu kao što je laktoza ili škrob. Aerosolne ili suhi prašakaste formulacije su preferirano pripravljene tako da svaka da svaki mlaz odmjerene doze sadrži od 20 µg do 20 mg pripravka za isporuku pacijentu. Ukupna dnevna doza s aerosolom će biti u rasponu od 20 µg do 20 mg, a koja može biti dana u jednoj dozi, uobičajenije u podijeljenim dozama preko dana.

Količina aktivnog sastojka koji se kombinira s materijalom nosača da se dobije oblik jedne doze će varirati ovisno o tretiranom domaćinu i određenom načinu davanja. Primjerice, formulacija koja se oslobađa u periodu vremena namijenjena za oralno davanje ljudima može sadržavati približno 1 do 1000 mg aktivnog materijala spojenog s odgovarajućom uobičajenom količinom materijala za nosač a koji može varirati od 5 do oko 95% ukupnog pripravka (masa po masi). Farmaceutski pripravak se može pripraviti tako da se dobije lako mjerljiva količina za davanje. Primjerice, vodena otopina koja je namijenjena intravenoznoj infuziji može sadržavati od oko 3 do oko 500 µg aktivnog sastojka po mL otopine da bi ta infuzija bila pogodnog volumena i brzine protoka od oko 30 mL/h. Kako je naznačeno gore, formulacije ovog izuma pogodne za oralno davanje mogu biti u diskretnim jedinicama kao što su kapsule, vrećice ili tablete, a svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, a kao prašak ili granule, kao otopina ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tekućini, ili kao ulje-u-vodi emulzija ili voda-u-ulju tekuća emulzija. Aktivni sastojak može također biti dan kao veterinarski pripravak, elektuatija ili pasta.

Kombinacije iz izuma mogu pogodno biti farmaceutske formulacije u obliku jedinice doze. Svaka formulacija pogodne jedinice doze sadrži aktivni sastojak u količini od 1 mg do 1 g, primjerice, ali bez ograničenje 10 mg do 300 mg. Sinergički efekti tenofovir DF u kombinaciji s emtricitabinom se mogu postići u širokom rasponu, primjerice 1:50 do 50:1 (tenofovir DF:emtricitabon). U jednoj cjelini, omjer može biti u rasponu od oko 1:10 do 10:1. U sljedećoj cjelini je omjer masa/masi tenofovira prema emtricitabinu u koformuliranoj jedinici doze kombinacije kao što je pilula, tableta, mini-kapsula ili kapsula će biti oko 1, t.j. približno jednaka količina tenofovir DF i emtricitabina. U drugoj primjeru formulacije može biti više ili manje tenofovira od FTC. Primjerice, 300 mg tenofoviraDF i 200 mg emtricitabina mogu biti koformulirane u omjeru od 1.5:1 (tenofovir DF:emtricitabin). U jednoj cjelini svaki spoj će biti korišten u kombinaciji u količini u kojoj pokazuje antivirusnu aktivnost kada se koristi sam. Primjeri formulacija A, B, C, D, E i F (Primjeri) imaju omjere 12:1 do 1:1 (tenofovir DF:emtricitabinu). U primjerima formulacija A, B, C, D, E i F količine tenofovira DF i emtricitabina jesu u rasponu od 25 mg do 300 mg. Drugi omjeri i količine spojeva rečenih kombinacija su razmatrani unutar obujma izuma.

Oblik jedinice doze može dalje sadržavati tenofovir DF i emtricitabin ili njihove fiziološki funkcionalne derivate i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Bit će jasno stručnjaku da će se količina aktivnih sastojaka u kombinaciji izuma potrebna za tretman mijenjati prema raznim faktorima, uključujući prirodu stanja koja se tretiraju i starost i stanje pacijenta, i na kraju će ovisiti o procjeni liječnika. Faktori koje valja razmatrati obuhvaćaju upute davanja i prirodu formulacije, težinu tijela životinje, starost i opće stanje i prirodu i ozbiljnost bolesti koju treba tretirati. Primjerice u fazi I/II monoterapijskog ispitivanja emtricitabina, pacijenti su primali doze u rasponu od 25 mg do 200 mg dva puta na dan kroz dva tjedna. Svaki režim doze je veći ili jednak 200 mg, za opaženo 98 % (1.75 log10) ili veće smanjivanje virusne aktinosti. Kod doziranja jedanput na dan, doza od 200 mg emtricitabina je smanjila virus za 99 % (1.92 log10). Viread® (tenofovir DF) je odobren od FDA za tretman profilakse infekcije HIV kao oralna tableta od 300 mg. Emtriva™ (emtricitabin) je odobren od FDA za tretman HIV kao oralna tableta od 200 mg.

Također je moguće kombinirati dva aktivna sastojka u jednom obliku doze za istovremeno davanje ili davanje redom s trećim aktivnim sastojkom. Trodijelna kombinacija može biti dana istovremeno ili jedna za drugom. Kada je dana jedna za drugom, kombinacija može biti dana u dva ili tri davanja. Treći aktivni sastojci imaju anti-HIV aktivnost i obuhvaćaju sljedeće: inhibitori proteaze (PI), nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI), nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) i inhibitori intergraze. Primjeri trećih aktivnih sastojaka može biti dani u kombinaciji tenofovirom DF, emtricitabinom i njihovim fiziološki funkcionalnih derivata a kako je prikazano u Tablici A.

Tablica A

5,6 dihidro-5-azacitidin

5-aza 2'-deoksicitidin

5-azacitidin

5-il-karbociklički-2'-deoksigvanozin (BMS200,475)

9-(arabinofuranozil)gvanin; 9- (2'deoksiribofuranozil) gvanin

9-(2'-deoksi-2'-fluororibofuranolzil)-2,6-diaminopurin

9-(2'- deoksi 2'-fluororibofuranozil)gvanin

9-(2'-deoksiribofuranozil)-2,6-diaminopurine

9-(arabinofuranozil)-2,6-diaminopurine

Abacavir, Ziagen®

Aciklovir, ACV; 9-(2-hidroksietoksilmetil)gvanin

Adefovir dipivoksil, Hepsera®

andoksivis, DAPD

Amprenavir, Agenerase®

araA; 9-β-D-arabinofuranoziladenin (Vidarabine)

atazanivir-sulfat (Reyataz®)

AZT; 3'-azido-2',3'-dideoksitimidin, Zidovudine, (Retrovir®)

BHCG; (.+-.)-(1a,2b,3a)-9-[2,3-bis(hidroksimetil)ciklobutil]gvanin

BMS200,475; 5-il-karbociklični 2'-deoksigvanozin

Buciklovir; (R)-9-(3,4-dihidroksibutil)gvanin

BvaraU; 1-β-D-arabinofuranozil-E-5-(2-bromvinil)uracil (Sorivudine)

Calanolide A

Capravirine

CDG; karbociklični 2'- deoksigvanozin

Cidofovir, HPMPC; (S)-9-(3-hidroksi-2-fosfonilmetoksipropil)ciozin

Clevudin, L-FMAU; 2'-fluoro-5-metil-β-1-arabino-furanoziluracil

Clevudine, L-FMAU; 2'-fluor-5-metil-b-1-arabino-furanoziluracil

Combivir® (Lamivudine/zivovudine)

Cytallene; [1-(4'-hidroksi-1',2'-butadienil)citozin

d4C; 3'-deoksi-2',3'-didehidrocitidin

DAPD; (-)-β-D-2,6-diarnirmopurin dioksolan

ddA; 2',3'-dideoksiadenozin

ddAPR; 2,6-diaminopurine-2',3'-dideoksiribozid

ddC; 2',3'-dideoksicitidin (Zalcitabine)

ddI; 2',3'-dideoksiinozin, didanozin (Videx®, Videx® EC)

Delavirdin, Rescriptor®

Didanozin, ddl, Videx®; 2',3'-dideoksiinozin

DXG; dioksilan gvanozin

E-5-(2-bromvinil)-2'-deoksiuridin

Efavirenz, Sustiva®

Enfuvirtid, Fuzeon®

F-ara-A; fluorarabinoziladenozin (Fludarabine)

FDOC; (-)-β-D-5-fluor-1-[2-(hidroksimetil)-1,3-dioksolan]citozin

FEAU; 2'-deoksi-2'-fluor-1-β-D-arabinofuranozil-5-etiluracil

FIAC; 1-(2-deoksi-2-fluor-β-D-arabinofuranozil)-5-jodcitozin

FIAU; 1-(2-deoksi-2-fluor-β-D-arabinofuranozil)-5-joduridine

FLG; 2',3'-dideoksi-3'-fluorgvanozin

FLT; 3'-deoksi-3'-fluortimidin

Fludarabine; F-ara-A; fluoroarabinoziladenozin

FMAU; 2'-fluor-5-metil-β-1-arabino-furanoziluracil

FMdC

Foscrnet; fosfonomravlja kiselina, PFA

FPMPA; 9-(3-fluoro-2-fosfonilmetoksipropil)adenin

Ganciklovir, GCV; 9-(1,3-dihidroksi-2-propoksimetil)gvanin

GS-7340; 9-[R-2-[[(S)-[[(S)-1-(izopropoksikarbonil)etil]amino]-fenoksifosfinil]metoksi]propil]adenin

HPMPA; (S)-9-(3-hidroksi-2-fosfonilmetiksipropil)adenin

HPMPC; (S)-9-(3-hidroksi-2-fosfonilmetiksipropil)citozin (Cidofovir)

Hidroksiurea, Droxia®

Indinavir, Crixivan®

Kaletra® (lopinavir/ritonavir)

Lamivudin, 3TC, Epivir™; (2R,5S,cis)-4-amino-1-(2-hidroksimetil-1,3-okstiolan5-il)-(1H)-pirimidin-2-on

L-d4C; L-3'-deoksi-2,3'-didehidrocitidin

L-ddC; L-2',3'- dideoksicitidin

L-Fd4C; L-3'-deoksi-2',3'-didehidro-5-fluorocitidin

L-FddC; L-2,3'-dideoksi-5 fluorocitidin

Lopinavir

Nelfinavir, Viracept®

Nevirapin, Viramune®

Oksetanocin A; 9-(2-deoksi-2-hidroksimetil-β-D-ertiro-oksetanozil)adenin

Oksetanocin G; 9-(2-deoksi-2-hidroksimetil-β-D-ertiro-oksetanozil)gvanin

Penciklovir

PMEDAP; 9-(2-fosfonilmetoksietil)-2,6-diaminopurine

PMPA, tenofovir; (R)-9-(2-fosfonilmetoksipropil)adenin

PPA; fosfonooctena kiselina

Ribavirin, 1-β-D-ribofuranozil-1,2,4-triazol-3-karboksamid

Ritonavir, Norvir®

Sakvinavir, Invirase®, Fortovase®

Sorivudin, BvaraU; 1-β-D-arabinofuranozil-E-5-(2-bromvinil)uracil

Stavudin, d4T, Zerit®; 2',3'-didehidro-3'-deoksitimidin

Trifluorotimidin, TFT; trifluorotimidin

Trizivir® (abakavir-sulfat/lamivudin/zivudin)

Vidarabin, araA; 9-β-D-arabinofuranoziladenin

Zalcitabin, Hivid®, ddC; 2',3-deoksicitidin

Zidovudin, AZT, Retrovir®; 3'-azido-2',3'-dideoksitimidin

Zonavir; 5- propynil-1-arabinoziluracil

Sljedeći aspekt ovog izuma je trodijelna kombinacija koja sadrži tenofovir DF, FTC i 9-[(R)-2-[[S)-[[(S)-1-(izopropoksikarbonil)etil]amino]fenoksifosfinil]metoksi]propil]adenin također označen kao GS-7340 koji ima sljedeću strukturu:

[image]

GS-7340 je prolijek tenofovira i predmet prijave US serijskog broja 09/909,560 prijavljene 20. srpnja 1001 te Becker et al WO 01/08241.

Primjerice ternarne jedinice doze mogu sadržavati 1 mg do 1000 mg tenofovir disoproksil fumarata, 1 mg do 1000 mg emtricitabina i 1 mg do 1000 mg trećeg aktivnog sastojka. U daljnjoj karakteristici ovog izuma, oblik jedinice doze može dalje sadržavati tenofovir DF, emtricitabin i treći sastojak ili funkcionalne derivate triju aktivnih sastojaka i farmaceutsko prihvatljiv nosač.

Kombinacije iz ovog izuma omogućuju pacijentima veću slobodu u odnosu na višestruki režim doziranja lijeka i koji je zahtjevan jer treba voditi računa u rasporedu doziranja. Kombinacijom tenofovir disoproksil fumarata i emtricitabina u jedan oblik doze, željeni dnevni režim može biti jedan doza ili dvije poddoze dnevno. Kombinacija koformuliranog tenofovir DF i emtricitabina može biti dana u jednoj tableti jedanput dnevno.

Daljnji aspekt izuma je paket za pacijenta koji sadrži najmanje jedan aktivni sastojak: tenofovir disoproksil fumarat, emtircitabin ili fiziološki funkcionalni derivat bilo koje komponente kombinacije te umetnutu informaciju koja sadrži upute za upotrebu kombinacije iz izuma.

Razdvajanje aktivnog sastojaka u farmaceutskim prašcima i granulama je veliki problem koji može uzrokovati nejednoliku disperziju aktivnih sastojaka u konačnim oblicima doze. Neki od glavnih faktora koji utječu na razdvajanje je veličina čestice oblik i gustoća. Razdvajanje je posebni problem kada se pokušava formulirati jedna homogena tableta koja sadrži više aktivnih sastojaka koji imaju različite gustoće i različitu veličinu čestica. Klizna sredstva su sredstva koja se tradicionalno koriste za poboljšanje karakteristika tečenja granula i prašaka, a smanjivanjem međučestičnog trenja. Vidi Lieberman, Lachman & Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forems: Tablets, Vol. 1, str 177-178 (1989), a ugrađen ovdje citatom. Klizna sredstva se tipično dodaju u farmaceutske pripravke neposredno prije kompresije tablete da se olakša tečenje granularnog materijala u šupljine preše. Klizna sredstva su sljedeća: silicijev dioksid, talk bez azbesta, natrijev aluminosalicilat, kalcijev silikat, praškasta celuloza, mikrokristalna celuloza, kukuruzni škrob, natrijev benzoat, kalcijev karbonat, magnezijev karbonat, metalni stearati, kalcijev stearat, magnezijev stearat, cinkov stearat, Stearowet C, škrob, škrob 1500, magnezijev lauril-sulfat i magnezijev oksid. Primjeri Formulacije tablete A imaju koloidni dilicijev dioksid (Primjeri). Klizna sredstva se mogu koristiti za povećanje homogenost pripravka u formulaciji anti-HIV lijekova (US Patent br. 6113920). Novi pripravci iz ovog izuma mogu sadržavati klizna sredstva koja utječu na homogenost i održavaju homogenost aktivnih sastojaka tijekom rukovanja prije kompresije tablete.

Ovaj izum prikazuje farmaceutske formulacije u kojoj su kao aktivni sastojci kombinirani tenofovir DF i emtricitabin ili njihovi fiziološki funkcionalni derivati u dovoljno homogeniziranom obliku, te metoda za upotrebu te farmaceutske formulacije. Predmet ovog izuma je korištenje kliznih sredstava za smanjivanje razdvajanja aktivnih sastojaka u farmaceutskom pripravku tijekom rukovanja materijalom prije kompresije. Sljedeći predmet ovog izuma je prikaz farmaceutskih formulacija u kojima su kombinirani aktivni sastojci trenofovir DF i emtricitabin ili njihovi fiziološki funkcionalni derivati s farmaceutski prihvatljivim kliznim sredstvima, čime nastaje smjesa karakterizirana farmaceutski prihvatljivom mjerom homogenosti.

Formulacije obuhvaćaju pogodne za oralno, rektalno, nazalno, topičko (uključujući transdermalno, bukalno i sublingvalno), vaginalno ili parenteralno (uključujući subkutalno, intramuskularno, intravenozno i intradermalno) davanje. Pogodno je da kombinacija bude prisutna u jedinici doze i može biti pripravljena prema bilo kojoj metodi poznatoj u struci. Takve metode predstavljaju daljnju karakteristiku ovog izuma i uključuju korak dovođenja u doticaj aktivne sastojke s nosačem kojeg čine jedan ili više sastojaka, te održavanje kemijske stabilnosti. Općenito, formulacije se pripravljaju jednolikim intimnim miješanjem aktivnih tvari s tekućim nosačima ili fino razdijeljenim čvrstim nosačima ili s oba, a zatim ako je potrebno oblikovanjem produkta.

Formulacije u ovom izumu koje su pogodne za oralno davanje mogu biti prisutne i pojedinačnim jedinicama kao što su kapsule, vrećice ili tablete od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnih sastojaka, kao prašak ili granule, kao otopina ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tekućini ili kao ulje-u-vodi tekuća emulzija ili voda-u-ulju emulzija. Aktivna tvar može također biti dana kao bola, elektuarija ili pasta.

Tableta se pripravlja kompresijom ili kalupljenjem, može s jednim ili više pogodnih sastojaka. Komprimirane tablete se mogu pripraviti kompresijom aktivnog sastojka u obliku kao što je prašak ili granula u pogodnom stroju, a mogu biti miješane se vezivom (npr. povidon, želatina, hidroksipropil metilceluloza), kliznim sredstvom, inertnim razrjeđivačem, sredstvom za pospješivanje razgradnje (npr. natrijev škrobni glikolat, umreženi providon, umrežena natrijeva karboksimetil celuloza), površinski aktivnom tvari ili sredstvom za disperziju. Kalupljene tablete se mogu pripraviti kalupljenjem smjese praškastog aktivnog sastojka s inertnim tekućim razrjeđivačem u pogonom stroju. Tablete mogu biti presvučene, a mogu biti formulirane tako da omoguće polagano oslobađanje aktivne tvari upotrebom, primjerice, derivate celuloznog etera (npr. hidroksipropil-metilceluloza) ili derivate metakrilata u različitim omjerima da se dobije željeni profil oslobađanja. Tablete mogu ima želučano otpornu ovojnicu čime se omogućuje oslobađanje u crijevima a ne u stomaku.

Formulacije pogodne za topičko davanje u usta uključuju pastile koje sadrže aktivni sastojak u bazi poboljšivača okusa, koji uobičajeno jeste saharoza, akacija ili tragakant; pastile sadrža aktivni sastojak u inertnoj osnovi kao što je želatina ili glicerin ili saharoza ili akacija; vodice za ispiranje usta sadrže aktivni sastojak u pogodnoj tekućem nosaču. Formulacije za rektalno davanje mogu biti u obliku supozitorija s pogodnom bazom primjerice kakao maslacem ili salicilatom. Topičko davanje može također biti pomoću transdermalne iontoforičke naprave.

Formulacije pogodne za vaginalno davanje mogu biti u obliku globule, tampona, krema, gelova, pasta, pjena ili formulacije spreja koje sadrže u aktivni sastojak takve nosače koji su u struci poznati kao pogodni.

Formulacije pogodne za penilno davanje za profilaktičku i terapijsku upotrebu mogu biti u formulaciji kondoma, krema, gelova, pasta, pjena ili spreja koja uz aktivni sastojak sadrže odgovarajuće nosače poznate u struci.

Farmaceutske formulacije poznate za rektalno davanje u kojima je nosač krutina najpreferiranije jesu jedinici doze supozitorija. Pogodni nosači sadrže kakao maslac i druge materijale uobičajeno korištenih u struci. Pogodno je da supozitoriji budu pripravljeni miješanjem aktivne kombinacije s omekšanim ili rastaljenim nosačem (nosačima) a zatim hlađenjem i oblikovanjem u kalupe.

Formulacije pogodne za paranteralno davanje uključuju otopine vodenih i nevodenih sterilnih injekcija koje mogu sadržavati antioksidanse, pufere, bakteriostate i solute koji čine formulaciju izotoničnom s krvi primatelja; vodene i nevodene sterilne suspenzije mogu sadržavati sredstva za suspendiranje i ugušćivače; te liposome ili druge mikročestične sustave koji su dizajnirani da usmjere spoj u krv ili u jedan ili više organa. Formulacije mogu biti u jedinici doze ili u spremniku s više doza, primjerice u zataljenim amulama ili bočicama i mogu biti čuvani liofilizirani, pa je potrebno samo dodati tekući sterilni nosač, primjerice vodu za injekciju neposredno prije upotrebe. Ekstemporalne otopine injekcija i suspenzija su pripravljene iz sterilnih prašaka, granula i tableta kako je prethodno opisano.

Primjeri formulacija jedinica doze su oni koji sadrže dnevnu dozu ili dnevnu poddozu aktivnih sastojaka, kako je ovdje prije navedeno ili mogu obuhvaćati druga sredstva koja se koriste u struci, a ovise o tipu formulacije, primjerice onima koje su za oralno davanje i može dalje obuhvaćati takva sredstva kao što su zaslađivači, ugušćivači i sredstva za poboljšanje okusa.

Spojevi iz kombinacije iz ovog izuma mogu biti dobiveni na uobičajeni način poznat stručnjacima. Tenofovir disoproksil fumarat se može pripraviti primjerice kao što je opisano u U.S. Patentu br. 5977089. Metode priprave FTC su opisane u WO 92/14743, a ugrađene ovdje citatom.

UPOTREBA PRIPRAVKA

Pripravci iz ovog izuma se daju ljudima ili drugim sisavcima u sigurnoj i učinkovitoj ovdje opisanoj dozi. Ove sigurne i učinkovite količine će se mijenjati prema tipu i veličini sisavca koji se tretira i željenim rezultatima tretmana. Za pakiranje se koristi koja od metoda poznatih stručnjacima za pakiranje tableta, mini-kapsula i drugih čvrstih oblika doze pogodnih za oralno davanje, a koja neće uzrokovati raspadanje spojeva u ovom izumu. Kombinacije mogu biti pakirane u staklenim ili plastičnim bočicama. Tablete, mini-kapsule ili drugi čvrsti oblici doze pogodni za oralno davanje mogu biti pakirani i čuvani u različitim materijalima za pakiranje koji mogu obuhvaćati sredstvo za sušenje, npr. silikagel. Pakiranje može biti u obliku jedinice doze i blisteru. Primjerice, paket može sadržavati jedan blister pilula, tableta, mini-kapsula ili kapsula tenofovira DF i drugi blister emtricitabina. Alternativno, paket može sadržavati blister s koformuliranom kombinacijom tenifivora DF i emtricitabina u jednoj piluli, tableti, mini-kapsuli ili kapsuli. Kao u drugim kombinacijama i njihovom pakiranju, kombinacije iz izuma sadrže fiziološki funkcionalne derivate tenofovira DF i FTC.

Materija za pakiranje može također imati etiketu i informaciju koja se odnosi na farmaceutsku kombinaciju. Uz to uputa može sadržavati brošuru, izvješće, oglas, pamflet koji sadrži informaciju o produktu. Taj oblik farmaceutske informacije se u farmaceutskoj industriji naziva "umetnutu paket". Umetnuti paket može biti spojen na uputu ili biti dio upute proizvođača. Umetnuti paket i bilo koji članak i oznaka na etiketi proizvođača daje informaciju koja se odnosi na farmaceutski pripravak. Informacija i etiketiranje daju različite oblike informacija koje se koriste u zdravstvenoj skrbi profesionalaca opisujući pripravak, njegovo doziranje i druge parametre koje zahtjeva agencija za reguliranje kao što je u Sjedinjenim Državama Food and Drug Agency.

TESTIRANJA KOMBINACIJA

Kombinacijama iz izuma može biti testirana in vitro aktivnost prema HIV i osjetljivost, te njihova citotoksičnost na stanične linije podešene u laboratoriju, npr. MT2 te na mononuklearne stanice periferne krvi (PBMC) prema standardnim testovima razvijenim za testiranje anti-HIV spojeva, kao što je pokazano u WO 02/068058 i U.S. Patentu br. 6475491. Testovi s kombinacijama mogu biti provedeni pri različitim koncentracijama spojeva iz kombinacije, a da bi se serijskim razrjeđivanjem odredio EC50.

PRIMJERI FORMULACIJA

Sljedeći primjeri dalje opisuju određene cjeline koje su unutar obujma ovog izuma. Tehnike i formulacije su općenito nađene u Remington's Pharmaceutical Sciences, (Mark Publishing Co., Easton, PA). Primjeri su dani samo za ilustraciju i nisu konstruirani da bi ograničili izum te se mnoge varijacije moguće bez odstupanja od duha i obujma izuma. Namjera je da sljedeći primjeri samo ilustriraju i nije namjera da ograniče obujam izuma na bilo koji način. "Aktivni sastojak" označuje tenofovir disoproksil fumarat, emtricitabin ili njihov fiziološki funkcionalni derivat.

Formulacija tablete

Sljedeći primjeri formulacija A, B, C, D, E i F su pripravljeni vlažnim granuliranjem sastojaka s vodenom otopinom, dodatkom ekstragranularnih komponenata, a zatim slijedi dodatak magnezijeva stearata i kompresija.

Formulacija A:

[image]

Formulacija B:

[image]

Formulacija C:

[image] Formulacija D:

[image]

Formulacija E:

[image]

Formulacija F:

[image]

Formulacija G (formulacija s kontroliranim oslobađanjem):

Ova formulacija je pripravljena vlažnim granuliranjem sastojaka s vodenom otopinom, a zatim je dodan magnezijev stearata te je komprimirano.

[image]

Oslobađanje lijeka se odvija u periodu od 6-8 sati a završeno je nakon 12 sati.

Formulacije kapsule

Formulacija H:

Formulacija kapsule je pripravljena miješanjem sastojaka i punjenjem u dvodijelnu tvrdu želatinsku ili hidroksipropil-metilceluloznu kapsulu.

[image]

Formulacija I (kapsula s kontroliranim oslobađanjem):

Sljedeća kapsula s konroliranim oslobađanjem je pripravljena zbijanjem sastojaka a, b i c upotrebom ekstrudera, a zatim sferizacijom dobivenog oblika i sušenjem. Suha zrna su zatim presvučene s membranom koja kontrolira oslobađanje (d) i punjene su u dvodijelnu tvrdu želatinsku ili hidroksipropil-metilceluloznu kapsulu.

[image]

Formulacija J (oralna suspenzija):

Aktivni sastojci su miješani sa sastojcima i punjeni su kao suhu prašak. Prije upotrebe se dodaje pročišćena voda i miješa.

[image]

Formulacija K (supozitorij):

Jedna petina Witepsol H15 je rastaljena u parnoj kupelji pri maksimalno 45 °C. Aktivni sastojci su prosijani preko sita od 200 mikrona i dodani u rastaljenu bazu uz miješanje, upotrebom Silverson s glavom za rezanje, do dobivanja glatke disperzije. Smjesa je održavana pri 45 °C i u suspenziju je dodan preostali Witepsol H15 i miješano je da se osigura homogenost smjese. Cijela suspenzija je provedena preko filtera od nehrđajućeg čelika od 250 mikrona te je miješanje nastavljeno ostavljajući da se ohladi na 40 °C. Pri temperaturi od 38 °C do 40 °C je 2.02 g smjese punjeno u pogodne plastične kalupe. Supozitoriji su ostavljeni da se ohlade do sobne temperature.

[image]

TABLETA S FIKSIRANOM DOZOM KOMBINACIJE

Tableta s fiksiranom dozom kombinacije 300 mg tenofovir disoproksil fumarata (TDF)/200 mg emtricabina je formulirana upotrebom vlažne granulacije/sušenjem u vrtložnom sloju upotrebom konvencionalnih metoda. Vidi: US 5935946; L. Young (izdavač). Tableting Specification Msanual 5. izd., American Pharmaceuttical association, Washington DC, (2001); L. Lachman, H. Lieberman (izdavači). Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Vol 2), Marcel Dekker Inc., New York, 185-202 (1981); J. T. Fell i J. M. Newton, J. Pharm. Pharmacol. 20, 657-659 (1968); US Pharmacopeia 24-Natinal Formulary 19, "Tablet Friability", Chapter <1216>, str 2148 (2000).

Ispitivani su učinci razine vode od granuliranja (raspon od 40% do 50% w/w) i vrijeme ovlaživanja mase na fiziokemijska svojstva konačne smjese praška i na jednolikost smjese i mogućnost kompresije (kompaktibilnost tablete). Uz to su za tableta s fiksiranom dozom kombinacije TDF/emtricitabin procijenjeni jednolikost sadržaja, stabilnost i razgradnja.

Oprema za formulaciju

Oprema obuhvaća miješalicu s velikim brojem okretaja snabdjevene spremnikom pod tlakom i dovodom za dodatak vode za granuliranje, sušenje u vrtložnom sloju, mlinom, rotacijskom miješalicom, rotirajućim prešom za tablete i otprašivačem za tablete.

Postupak formulacije

Sušeni samljeveni prašak je miješan s ekstragranularnom mikrokristalnom celulozom i natrijevom kroskaramelozom a zatim je miješano s magnezijevim stearatom. Uzorcima prašaka je procijenjena gustoća, veličina zrna i mogućnost kompresije. Praškasta smjesa je miješana s magnezijevim stearatom i komprimirana u tablete u preši.

Materijali

Sljedeća Tablica 1 navodi kvantitativno sastav formulacije tablete TDF/emtricitabina.

[image] a Aktualna masa je podešena prema Drug Content Factor (DCF) tenofovir disoproksil fumarata i emtricitabina

bVoda uklonjena tijekom sušenja

Karakterizacija opreme

Sadržaj vlage je mjeren prema gubitku sušenjem upotrebom lampe za zagrijevanje i vage. Praškasta smjesa je uzorkovana s napravom za uzorkovanje opremljen prostorima za određivanje jednolikosti praška. Uzorci su u duplikatu uklonjeni iz svake od lokacija i mikseru. Analiza uniformnosti je provedena za jedan uzorak na svakoj lokaciji.

Analiza veličine čestica konačne smjese praška je određena prosijavanjem više grama uzorka preko soničnog sita. Količina konačne smjese praška zaostale u situ i u posudi za sakupljanje je određena računanjem razlike mase između sita i posude za sakupljanje prije i nakon testa. Geometrijski srednji promjer veličine čestica je izračunat logaritamskim vaganjem distribucije sita.

Prividna gustoća je određena punjenjem graduirane menzure s konačnom smjesom praška i mjerenjem razlike mase između prazne i napunjene menzure po jedinici volumena.

Tabletama je određena rastrošljivost upotrebom fiabrilatora, testera čvrstoće, mikrometra za određivanje debljine snabdjeven printerom i vagom.

Kompresijske karakteristike su određeno upotrebom rotirajuće preše za tablete snabdjevene klipom kosog ruba ravne površine koji pritišće masom od 400 kg. Smjesa praška je komporimirana upotrebom gornjeg tlaka preše u rasponu od 100 do 250 MPa. Određena je opažena sila loma te je normalizirana prema debljini i promjeru.

Tvrdoća tablete je određena upotrebom testera tvrdoće. Debljina tablete je određena upotrebom mikrometra a masa tablete je određena upotrebom vage.

Vlažno granuliranje

Prašci su pomiješani u granulatoru te su granulirani upotrebom vode. Brzine propelera i sjeckalice su u miješalici održavane konstantnim na niskoj razini tijekom granuliranja i provođenja ovlaživanja mase. Nakon dodatka vode propeler i sjeckalica su zaustavljeni i posuda za granuliranje je otvorena da se provjeri konzistentnost i tekstura granulata. Poklopac je zatvoren i provedena je faza ovlaživanja mase. Prihvatljive granule su imale 40% w/w odnosno 60% w/w vode.

Vlažno mljevenje

Da se omogući jednaki proces sušenja, svaki produkt vlažnog granuliranja je usitnjen s mlinom spojenim na sito i propeler. Samljevene vlažne granule su unešene u sušionik s vrtložnim slojem odmah nakon vlažnog mljevenja.

Sušionik s vrtložnim slojem

Samljevene vlažne granule su sušene na temperaturi podešenoj na 70 °C i protok zraka približno 100 cfm. Ciljani LOD je oko 1.0% s rasponom ne više od (NMT) 1.5%. Ukupno vrijeme sušenja u vrtložnom sloju je u rasponu od 53 do 75 minuta. Konačni LOD je u rasponu od 0.4% do 0.7% za sve sušene šarže. Konačne temperature za sve šarže su u rasponu od 47°C do 50 °C.

Suho mljevenje

Sve sušene granule su mljevene preko perforiranog filtera. Miješalica je snabdjevena kvadratnim propelerom i pokrenuta. šarže su mljevene i ručno prenešene u V-miješalici.

Miješanje

Svaka šarža je miješana upotrebom v-miješalice. U jednom postupku od tri formulacije je polazeći od 12 kg materijala dobiveno 10.5 kg konačne smjese praška u rasponu od 10.5 kg (87.5%) do 11.1 kg (92.5%). Gustoća konične smjese praška je u rasponu od 0.48 do 0.58 g/cc a prosječni geometrijski promjer čestica je u rasponu od 112 do 221 µm. Postotak vode i vrijeme ovlaživanja mase djeluje na veličinu čestica smjese praška i prividnu gustoću.

Miješanje praška tenofovira DF i emtricitabina daje srednju (n=10) vrijednost jačine miješanja tenofovira DF je u rasponu od 100.6% do 102.8% od ciljane jačine za šarže i relativna standardna devijacija (RDS) je od 0.5% do 1.7%. Srednju (n=10) vrijednost jačine miješanja emtricitabina je u rasponu od 101.3% do 104.1% od ciljane jačine za šarže i relativna standardna devijacija (RDS) je od 0.6% do 1.7%. Sadržaj vlage konačne smjese praška je u rasponu od 0.8% do 1.1% LOD.

Kompresija tablete

Konačne smjese su komprimirane upotrebom rotirajuće preše za tablete te su presvučene ovojnicom.

Tri formulacije od 300 mg (Tablica 2) su granulirane u granulatoru snabdjevenim s posudom od 1L. Količine intragranularnih komponenata su zasnovane na 300 g ukupne šarže. Uzorci 1 i 2 su se razlikovali u količini mikrokristalne celuloze, 30% prema 20%. Uzorci 2 i 3 su identični osim što se razlikuje tip veziva. Uzorak 2 je sadržavao 5% w/w preželatiniziranog škroba, a formulacija 3 je sadržavala 5% w/w providna kao vezivo.

Tablica 2

[image] a Voda je uklonjena tijekom sušenja

Nakon dodatka vode su propeler i sjeckalica zaustavljeni i posuda za granuliranje je otvorena da se provjeri konsistencija i tekstrua. Da bi se postigla slična konzistencija granulacije, uzorci 1, 2 i 3 su granulirani s 45%, 40% i 30% w/w vode. Poklpac je zatvoren i provedena je fazaovlaživanja mase. Svim uzorcima je ovlaživanje mase provođeno 30 sekundi što je kao rezultat imalo prihvatljivo granuliranje. Vlažni granulati iz svih šarži su ručno prosijani preko sita da bi došlo do deaglomercije. Rezultat granuliranja je sušen na taci u sušioniku podešenom na 60°C približno 20 sati do LOD<1.0%. Sušene granule iz svih šarži su ručno prosijane preko sita. Da bi granule stale u malu V-miješalicu (300 mL), konačna veličina šarže je podešena na 100 g. Obrok od 81 g dobivene smjese od uzorka 1 je miješan s 15 g mikrokirstalne celuloze, 3 g natrijeve kroskarameloze i 1 g magnezijeva stearata. 86 g dobivenih granula iz uzorka 2 i uzorka 3 su miješani s 10 g mikrokristalne celuloze, 3 g natrijeve kroskarameloze i 1 g magnezijeva stearata.

Analiza čistoće je provedena HPLC reverzne faze (visokotlačna tekućinska kromatografija). Onečišćenja koja se odnose na tenofovir disoproksil fumarat i emtricitabin su karakterizirani i mjeren je prividni API (aktivni farmaceutski sastojak) prije formulacije u tri uzorka iz Tablice 2, te ponovo nakon formulacije u dobivenoj tableti. Onečišćenja jesu nusprodukti hidrolize egzocikličkih amino-skupina tenofovir disoproksil fumarata i emtricitabina i hidrolize dispoproksil-estera (POC) tenofovir dispoproksil fumarata. U svakom uzorku je suma ukupnog onečišćenja koja se odnosi na tenofovir disoproksil fumarat i emptrcitabin manja od 1% nakon formulacije i priprave tablete.

Procijenjena su sljedeća fiziološka svojstva tableta tenofovir disoproksil fumarata i emptrcitabina: izgled, sadržaj vode, količina lijeka u tableti, onečišćenja i sadržaj produkata raspadanja i razgradnja tablete. Ispitivanja stabilnosti su provedena na pakiranom lijeku u zatvorenom sustavnu koji je identičan kliničkom i komercijalnom sustavu. Nije bilo znaka obezbojenja ili pucanja tablete tijekom ispitivanja stabilnosti. Filmom presvučene tablete tenofovir disoproksil fumarata i emptrcitabina pokazuju zadovoljavajuću stabilnost pri 40°C/75% RH (relativna vlažnost) kroz šest mjeseci kada su pakirani i čuvani sa silikagelom za sušenje. Nije opažen značajan gubitak (definirano oka ≥5% raspadanja) u % tenofovira DF i emtricitabina nakon šest mjeseci pri 40°C/75% RH, a kada su čuvani sa sredstvom za sušenje. Povećanje ukupnih produkata raspadanja je 1.5% za tenofovir TF i 0.6-0.7% emtricitabin nakon šest mjeseci pri 40°C/75% RH, a kada su čuvani s 3 g sredstva za sušenje.

Sve ovdje navedene publikacije i patentne prijave su ugrađene citatom do iste mjere kao što je svaka pojedina publikacija ili patentna prijava specifično i pojedinačno pokazana da je ugrađena citatom.

Mada su neke cjeline detaljno opisane gore, stručnjaci je jasno razumjeti da su moguće mnoge modifikacije u zahtjevima bez odstupanja s prikaza. Namjera svih takvih modifikacija je da budu obuhvaćeni unutar zahtjeva iz izuma.

Cjeline izuma

A1. Farmaceutski pripravak koji sadrži učinkovitu količinu spoj sljedeće formule:

[image]

(1)

u kojoj R1 i R2 jesu neovisno odabrani od sljedećih: H, C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, C6-C20 arilalkil, C6-C20 supstituirani arilalkil, aciloksimetil-esteri -CH2OC(=O)R9 i aciloksimetil-karbonati -CH2OC(=O)OR9, gdje R9 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril i C6-C20 supstituirani aril,

R3 jeste H, C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil ili CH2OR8 gdje R8 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 hidroksialkil ili C1-C6 haloalkil,

R4 i R5 su neovinso odabrani od sljedećih: H, NH2, NHR ili NR2 gdje R jeste C1-C6 alkil, te

R6 i R7 neovisno jesu H ili C1-C6 alkil

[image]

(2)

gdje je B odabran od sljedećih: adenin, gvanin, citozin, uracil, timin, 7-deazaadenin, 7-deaz-agvanin, 7-deaza-8-azagvanin, 7-deaza-8-azaadenin, inozin, nebularin, nitropirol, nitroindol, 2-ami-nopurin, 2-amino-6-klorpurin, 2,6-diaminopurin, hipoksantin, pseudouridin, 5-fluorcitozin, 5-klor-citozin, 5-bromcitozin, 5-jodcitozin, pseudocitozin, pseudoizocitozin, 5-propinilcitozin, izocitozin, izogvanin, 7-deazagvanin, 2-tiopirimidin, 6-tiogvanin, 4-tiotimidin, 4-tiouracil, O6-metilgvanin, N6-me-tiladenin, O4-metiltimin, 5,6-dihidrotimin, 5,6-dihidrouracil, 4-metilindol, pirazolo[3,4-D]pirimidin, te je

R odabran od sljedećih: H, C1-C18 alkil, C1-C18 supstituirani alkil, C2-C18 alkenil, C2-C18 supstituirani alkenil, C2-C18 alkinil, C2-C18 supstituirani alkinil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, C6-C20 heterociklil, C6-C20 supstituirani heterociklil, fosfonat, fosfonofosfonat, difosfonofosfonat, fosfat, difosfat, trifosfat, polietilenoksi ili njihov fiziološki funkcionalni derivat i farmaceutski prihvatljiv nosač.

B2. Pripravak iz cjeline A1 gdje u formuli 1 R1 i R2 neovisno jesu odabrani od sljedećih: H, C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, C6-C20 arilalkil, C6-C20 supstituirani arilalkil, aciloksimetil-esteri -CH2OC(=O)R9 i aciloksimetil-karbonati -CH2OC(=O)OR9 gdje R9 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, a R3, R4, R5, R6 i R7 neovisno jesu H C1-C6 alkil.

C3. Pripravak iz cjeline A1 gdje u formuli 2, B jeste citozin ili 5-halocitozin.

D4. Pripravak iz cjeline A1 gdje u formuli 1 R1 i R2 neovisno jesu odabrani od sljedećih: H, C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, C6-C20 arilalkil, C6-C20 supstituirani arilalkil, aciloksimetil-esteri -CH2OC(=O)R9 i aciloksimetil-karbonati -CH2OC(=O)OR9 gdje R9 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, a R3, R4, R5, R6 i R7 neovisno jesu H C1-C6 alkil, a u formuli 2 B jeste citozin ili 5-halocitozin.

E5. Pripravak iz cjeline D gdje u formuli 4 R1 i R2 neovisno jesu odabrani od sljedećih: H, aciloksimetil-esteri -CH2OC(=O)R9 i aciloksimetil-karbonati -CH2OC(=O)OR9 gdje R9 jeste C1-C6 alkil, C1-C6 supstituirani alkil, C6-C20 aril, C6-C20 supstituirani aril, a R3, R4, R5, R6 i R7 neovisno jesu H C1-C6 alkil, a u formuli 2 B jeste citozin ili 5-halocitozin.

F6. Pripravak iz cjeline E5 gdje u formuli 1 R1 i R2 neovisno jesu odabrani od sljedećih: H i -CH2OC(=O)OCH(CH3)2, R3 jeste -CH3, a R4, R5, R6 i R7 jesu H, a u formuli 2 B jeste 5-fluorcitozin a R jeste H.

G7. Farmaceutski pripravak koji sadrži farmaceutski učinkovitu količinu diizopropoksikarbonil-oksimetil-ester [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoksimetil]-fosfonske kiseline fumarat (tenofovir disoproksil fumarat) ili njegov fiziološki funkcionalni derivat i farmaceutski učinkovitu količinu (2R,5S)-4-amino-5-fluor-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-on (emtricitabin) ili njegov fiziološki funkcionalan derivat i farmaceutski prihvatljiv nosač.

H8. Farmaceutska formulacija iz cjelina A1 do G7 koja dalje sadrži treći aktivni sastojak odabran iz skupine koju čine: inihibitor proteaze, nukleozidni ili nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze, nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze i inhibitori intergraze.

I9. Farmaceutska formulacija iz cjelina A1 do H8 koja je u jedinici doze.

J10. Metoda tretmana i prevencije simptoma ili učinaka infekcije s HIV u inficiranim životinjama, a koja obuhvaća davanje rečenoj životinji farmaceutski pripravak iz cjelina A1 do I9.

Claims

1. Kemijski stabilna fiksna doza kombinacije farmaceutskog oblika doze koja sadrži 300 mg tenofovir disoproksil fumarata i 200 mg emtricitabina, vezivo odabrano iz sljedeće skupine: povidon, želatina, hidroksipropil-metilceluloza, celuloza, mikrokristalna celuloza, kukuruzni škrob i akacija, dezintegrirajuće sredstvo odabrano od sljedećih: natrijev glikolat kukuruznog škroba, umreženi povidon, umrežena natrijeva karboksimetilceluloza i algininska kiselina, te klizno sredstvo odabrano iz sljedeće skupine: magnezijev stearat, stearinska kiselina i talk, naznačena time da je degradacija rečenog farmaceutskog oblika doze tenofovir disoproksil fumarata ili emtricitabina manja od 10 % nakon šest mjeseci kad je pakirana i skladištena sa silikagelom kao sredstvom za sušenje pri 40 °C/75% relativne vlage.

2. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da je oblik doze za oralno davanje.

3. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da je dolazi do manje od 1% degradacije tenofovir disoproksil fumarata u periodu od 24 sata.

4. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da dolazi do manje od 0.1 % degradacije tenofovir disoproksil fumarata u periodu od 24 sata.

5. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da dolazi do manje od 0.01 % degradacije tenofovir disoproksil fumarata u periodu od 24 sata.

6. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da dolazi do manje od 5 % degradacije tenofovir disoproksil fumarata ili emtricitabina nakon šest mjeseci pri 40 °C/75% relativne vlage, kad je pakiran i skladišten sa sredstvom za sušenje.

7. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da sadrži 300 mg tenofovir disoproksil fumarata, 200 mg emtricitabina, preželatinizirani škrob, natrijevu kroskaramelozu, laktozu monohidrata, mikrokristalnu celulozu i magnezijev stearat.

8. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 7, naznačen time da sadrži 300 mg tenofovir disoproksil fumarata, 200 mg emtricitabina, 50 mg preželatiniziranog škroba, 60 mg natrijeve kroskarameloze, 80 mg laktoza monohidrata, 300 mg mikrokristalne celuloze i 10 mg magnezijeva stearata.

9. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 7, naznačen time da sadrži 300 mg tenofovir disoproksil fumarata, 200 mg emtricitabina, 50 mg preželatiniziranog škroba, 60 mg natrijeve kroskarameloze, 180 mg laktoza monohidrata, 200 mg mikrokristalne celuloze i 10 mg magnezijeva stearata.

10. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da sadrži 300 mg tenofovir disoproksil fumarata, 200 mg emtricitabina, preželatinizirani škrob, natrijevu kroskaramelozu, laktoza monohidrata, mikrokristalnu celulozu, magnezijev stearat i koloidni silicijev dioksid.

11. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 10, naznačen time da sadrži 300 mg tenofovir disoproksil fumarata, 200 mg emtricitabina, 50 mg preželatiniziranog škroba, 60 mg natrijeve kroskarameloze, 175 mg laktoza monohidrata, 200 mg mikrokristalne celuloze, 10 mg magnezijeva stearata i 5 mg koloidnog silicijevog dioksida.

12. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 13, naznačen time da sadrži 300 mg tenofovir disoproksil fumarata, 200 mg emtricitabina, hidroksipropil-metilcelulozu, laktozu, preželatinizirani škrob i magnezijev stearat.

13. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 10, naznačen time da sadrži 300 mg tenofovir disoproksil fumarata, 200 mg emtricitabina, 112 mg hidroksipropil-metilcelulozu, laktoza, preželatinizirani škrob i 7 mg magnezijeva stearata.

14. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da sadrži manje od 1% onečišćenja povezanih s tenofovir disoproksil fumaratom i emtricitabinom.

15. Metoda liječenja simptoma ili učinaka infekcije HIV kod inficirane životinje, naznačena time da obuhvaća davanje rečenoj životinji farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 1.

16. Metoda liječenja simptoma ili učinaka infekcije HIV kod inficirane životinje, naznačena time da obuhvaća davanje rečenoj životinji farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 6.

17. Metoda liječenja simptoma ili učinaka infekcije HIV kod inficirane životinje, naznačena time da obuhvaća davanje rečenoj životinji farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 10.

18. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da škrob jest preželatinizirani škrob.

19. Kemijski stabilna fiksna doza kombinacije farmaceutskog oblika doze koja sadrži 300 mg tenofovir disoproksil fumarata i 200 mg emtricitabina, vezivo odabrano iz sljedeće skupine: povidon, želatina, hidroksipropil-metilceluloza, celuloza, mikrokristalna celuloza, preželatinizirani škrob i akacija, dezintegrirajuće sredstvo odabrano od sljedećih: natrijev glikolat kukuruznog škroba, umreženi povidon, umrežena natrijeva karboksimetilceluloza i algininska kiselina, te klizno sredstvo odabrano iz sljedeće skupine: magnezijev stearat, stearinska kiselina i talk, naznačena time da je u rečenom farmaceutskom obliku doze degradacija tenofovir disoproksil fumarata ili emtricitabina manja od 10 % nakon šest mjeseci kad je pakirana i skladištena sa silikagelom kao sredstvom za sušenje pri 40 °C/75% relativne vlage.

20. Kemijski stabilna fiksna doza kombinacije farmaceutskog oblika doze koja sadrži 300 mg tenofovir disoproksil fumarata i 200 mg emtricitabina, vezivo odabrano iz sljedeće skupine: povidon, želatina, hidroksipropil-metilceluloza, celuloza, mikrokristalna celuloza, škrob i akacija, dezintegrirajuće sredstvo odabrano od sljedećih: natrijev glikolat kukuruznog škroba, umreženi povidon, umrežena natrijeva karboksimetilceluloza i algininska kiselina, te klizno sredstvo odabrano iz sljedeće skupine: magnezijev stearat, stearinska kiselina i talk, naznačena time da je u rečenom farmaceutskom obliku doze degradacija tenofovir disoproksil fumarata manja od 1 % u periodu od 24 sata.

21. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 20, naznačen time da je degradacija tenofovir disoproksil fumarata manja od 0.1 % u periodu od 24 sata.

22. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 20, naznačen time da je degradacija tenofovir disoproksil fumarata manja od 0.01 % u periodu od 24 sata.

23. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 20, naznačen time da škrob jest preželatinizirani škrob.

24. Kemijski stabilna fiksna doza kombinacije farmaceutskog oblika doze koja sadrži 300 mg tenofovir disoproksil fumarata i 200 mg emtricitabina, vezivo odabrano iz sljedeće skupine: povidon, želatina, hidroksipropil-metilceluloza, celuloza, mikrokristalna celuloza, preželatinizirani škrob i akacija, dezintegrirajuće sredstvo odabrano od sljedećih: natrijev glikolat kukuruznog škroba, umreženi povidon, umrežena natrijeva karboksimetilceluloza, kukuruzni škrob i algininska kiselina, te klizno sredstvo odabrano iz sljedeće skupine: magnezijev stearat, stearinska kiselina i talk, naznačena time da je u rečenom farmaceutskom obliku doze degradacija tenofovir disoproksil fumarata manja od 1 % u periodu od 24 sata.

25. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 24, naznačen time da je degradacija tenofovir disoproksil fumarata manja od 0.1 % u periodu od 24 sata.

26. Farmaceutski oblik doze iz patentnog zahtjeva 24, naznačen time da je degradacija tenofovir disoproksil fumarata manja od 0.01 % u periodu od 24 sata.