KR100860136B1

KR100860136B1 - 복합 항바이러스 치료를 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR100860136B1
Application number: KR20057013069A
Authority: KR
Inventors: 테렌스 씨. 달; 마크 엠. 메닝; 레자 올리와이
Original assignee: 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2003-01-14
Filing date: 2004-01-13
Publication date: 2008-09-25
Also published as: JP2021004264A; NO337917B1; AU2009200414A1; AU2009200414B2; HRP20050619A2; JP2015098488A; US20140213556A1; AU2004206821A1; IS7977A; CA2512475C; PL378368A1; WO2004064845A1; EP1583542B9; EP1583542B1; HK1079122A1; PL408254A1; US20090143314A1; WO2004064846A1; US20090036408A1; US9744181B2

Abstract

본 발명은 [2-(6-아미노-퓨린-9 yl)-1-메틸-에톡시메틸]-포스폰산 디이소프로폭시카르보닐옥시메틸 에스테르 (테노포비르 디소프록실 퓨마레이트, Viread

) 및 (2R, 5S, cis)-4-아미노-5-플루오로-l-(2 히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 (엠트리시타빈, Emtriva^TM, (-)-cis FTC) 및 그들의 생리학적 기능성 유도체의 치료 조합에 관한 것이다. 본 조합은 뉴클레오시드 및/또는 비(非)뉴클레오시드 억제제에 내성을 지니는 HIV 돌연변이 감염을 비롯한 HIV 감염의 치료에 활용될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈 조합의 약학 조성물 및 제형에 관한 것이며, 또한 이 조성물 및 제형을 사용한 치료 방법에 관한 것이다.

Description

복합 항바이러스 치료를 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR COMBINATION ANTIVIRAL THERAPY}

이 비(非)임시 출원은 2003년 1월 14일자로 출원된 임시 출원 제60/440,246호 및 제60/440,308호의 이익을 주장하며, 그 기재 내용을 본 명세서에 참조로 포함한다.

본 발명은 대체로 항바이러스 활성 및 보다 구체적으로는 항-HIV 활성을 갖는 화합물들의 조합에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 구조적으로 다양한 항바이러스제들의 화학적으로 안정한 조합에 관한 것이다.

인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 및 관련 질병들은 세계적으로 중요한 공중 건강 문제이다. 제1형 인간 면역결핍 바이러스(HIV-1)는 바이러스 복제를 위해 요구되는 최소 3가지 효소, 즉 역전사효소(RT), 프로테아제(Prt) 및 인테그라제(Int)를 암호화한다. 역전사효소와 프로테아제를 타깃으로 하는 약제가 널리 사용되고 특히, 조합하여 사용되는 경우 효험을 나타내었지만, 독성과 내성 균주의 발생은 그들이 활용도를 제한하기에 이르렀다(Palella, et al N. Engl . J. Med . (1998) 338: 853-860; Richman, D. D. Nature (2001) 410: 995-1001). 제1형 인간 면역결핍 바이러스(HIV-1) 프로테아제(Prt)는 바이러스 복제를 위하여 필수적이고, 승인된 항바이러스 약물을 위한 효과적인 타깃이다. HIV Prt는 바이러스 Gag와 Gag-Pol 다기능단백질(polyprotein)을 분열시켜 바이러스 구조 단백질(pl7, p24, p7 및 p6) 및 3가지 바이러스 효소를 생산한다. RT 억제제를 이용하는 복합 치료가 바이러스 복제를 계량할 수 없는 수준으로 일련의 시간의 기간 동안 억제하는데 매우 효과적이라는 것을 알기에 이르렀다. 또한, RT 및 Prt 억제제들(PI)을 이용하는 복합 치료는 HIV 복제를 억제하는데 상승작용 효과를 나타내었다. 불행하게도, 일반적으로 30 내지 50% 정도의 매우 높은 퍼센트의 환자들이 현재 약제 내성의 발생, 복잡한 투여 요법의 불이행, 약물동력학적 상호작용, 독성 및 효능의 부족으로 인하여 복합 치료에 실패하고 있다. 그러므로, 돌연변이 HIV 균주에 대해 활성이 있고, 독특한 내성 프로필을 가지며, 부작용이 거의 없고, 투여 스케줄이 덜 복잡하며, 경구적으로 활성인 새로운 HIV-1 억제제에 대한 요구가 존재한다. 특히, 최적으로는 가능한 한 소수의 알약으로 1일 1회 경구 투여와 같이 덜 성가신 투여 요법이 필요로 되고 있다.

화합물들의 조합 사용은 감축된 독성을 갖는 동등한 항바이러스 효과를 낳거나 약제 효험의 증가를 낳는다. 전체 약 투여량이 적어지면 HIV의 약제 내성 변종의 발생 빈도를 감소시킬 수 있다. 여러 가지 평가 시스템에서 함께 작용하는 화합물 조합의 효과를 시험하는데 많은 갖가지 방법들이 사용되어 왔다(Furman WO 02/068058). 알약 부하(pill burden)가 줄고, 투여 스케줄이 더 간단해지며, 필요에 따라, 화합물들 사이에 상승작용이 발생하는 경우, 투여량이 더 낮으면 환자 순응도가 더 좋을 것이라 예상된다(Loveday, C. "Nucleoside reverse transcript inhibitor resistance"(2001) JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 26:S10-S24). AZT(zidovudine^TM, 3'-azido, 3'-deoxythymine)은 재조합 가용성 CD4 카스타노스퍼르민 및 재조합 인터페론-a 등 역전사 이외의 HIV-1 복제 단계에서 작용하는 약제와 결합하여 체외(in vitro)에서 상승작용적 항바이러스 활성을 나타낸다. 그러나, 화합물들은 조합이 세포 독성을 증가시킬 수 있다는 점에 주의해야 한다. 예컨대, AZT 및 재조합 인터페론-a는 보통 인간의 골수 전구 세포에 대해 증가한 세포 독성 효과를 갖는다.

항바이러스제 조합의 화학적 안정성이 공제형(co-formulation) 성공의 중요한 측면이며, 본 발명은 그러한 조합의 예들을 제공한다.

어떤 바이러스, 예컨대 HIV에 감염된 환자의 치료를 위하여, 강화된 치료 안정성 및 효험을 제공하고, 더 낮은 내성을 부여하며, 환자 순응도가 더 높을 것으로 예상되는 새로운 경구 활성 약제의 조합이 요구되고 있다.

발명의 요약

본 발명은 항바이러스 화합물들의 조합, 특히 HIV의 억제를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 예시적인 면에 있어서, 본 발명은 항HIV 활성을 지닌 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈을 함유하는 조성물을 포함한다. 테노포비르 DF(disproxil fumarate)과 엠트리시타빈의 조성물은 둘 다 화학적으로 안정하고 상승작용적 및/또는 테노포비르 DF(disproxil fumarate) 및 엠트리시타빈 중 하나 또는 둘의 부작용을 감소시킨다. 더 낮아진 알약 부하 및 간소화된 투여 스케줄로 인하여 환자 순응도가 증진될 가능성이 있다.

본 발명은 [2- (6-아미노-퓨린-9-일)-l-메틸-에톡시메틸]-포스폰산 디이소프로폭시카르보닐옥시메틸 에스테르 푸마레이트 (테노포비르 디소프록실 퓨마레이트, 테노포비르 DF(disproxil fumarate), TDF, Viread

) 및 (2R, 5S, cis)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(lH)-피리미딘-2-온(엠트리시타빈, Emtriva, (-)-cis FTC)의 치료 조합 및 뉴클레오시드 및/또는 비(非)뉴클레오시드 억제제에 내성을 지니는 HIV 돌연변이 감염을 포함하는 HIV 감염의 치료에 있어서 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈 조합의 약학 조성물 및 제형에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 특징은 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트의 생리학적 기능성 유도체 또는 엠트리시타빈의 생리학적 기능성 유도체를 포함하는 약학 제형이다.

본 발명의 치료 조합 및 약학 조성물 및 제형은 PMEA(9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌, 아데포비르) 또는 PMPA(9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, 테노포비르) 화합물과 엠트리시타빈 또는 (2R, 5S, cis)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(lH)-피리미딘-2-온(3TC, 라미뷰딘, Epivir^TM)의 조합 및 HIV 감염의 치료에 있어서 그들의 용도를 포함한다.

본 발명의 하나의 특징은 감염된 동물에 있어서, HIV 감염 증상 또는 효과의 치료 또는 예방 방법인데, 그 방법은 [2-(6-아미노-퓨린-9-일)-1-메틸-에톡시메틸]-포스폰산 디이소프로폭시카르보닐옥시메틸 에스테르 푸마레이트(테노포비르 DF(disproxil fumarate), TDF) 또는 이들의 생리학적 기능성 유도체 및 (2R, 5S, cis)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(lH)-피리미딘-2-온(엠트리시타빈) 또는 이들의 생리학적 기능성 유도체의 조합을 치료에 효과적인 양으로 사용하여 상기 동물에 투여 즉, 처치하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 하나의 특징은 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈 또는 이들의 생리학적 기능성 유도체를 포함하는 치료 조합의 단위 투여 형태이다. 상기 단위 투여 형태는 경구 또는 기타 경로에 의한 투여용으로 제형화될 수 있으며, 구조적으로 다양한 성분들의 성질에 비추어 예기치않게 화학적으로 안정하다.

본 발명의 또 다른 특징은 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈을 포함하는 화학적으로 안정한 복합 항바이러스 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 추가적 특징에 있어서, 상기 화학적으로 안정한 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈의 조합은 제3의 항바이러스제를 추가로 포함한다. 이 3 성분 혼합물에 있어서, 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈의 독특한 화학적 안정성이 제3의 항바이러스제와의 조합을 가능하게 하기 위하여 이용된다. 특히 유용한 제3의 항바이러스제로는 예를 들어 표 A의 항바이러스제들을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 제3의 성분은 바람직하게는 인간에게 항바이러스 용도로 승인된 약제, 더 바람직하게는 NNRTI(non-nucleaside reverse transcriptase inhibitors) 또는 프로테아제 억제제(PI), 더 더욱 바람직하게는 NNRTI(non-nucleaside reverse transcriptase inhibitors)이다. 특히 양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명은 에파비렌즈(efavirenz)와 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈의 화학적으로 안정한 혼합물의 조합에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 특징은 최소 하나, 일반적으로 둘 그리고 필요에 따라, 세개의 활성 성분 및 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈로부터 선택되는 기타 항바이러스제를 포함하는 환자 팩(patient pack) 및 조합 중의 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈의 용도에 관한 지시를 종합적으로 함유하는 정보 삽입물(information insert)이다.

본 발명의 또 다른 특징은 전술한 조합을 제조하는 방법이며, 상기 방법은 항바이러스 효과를 제공하는 약제에 테노포비르 DF(tenofovir dispoxil fumarate) 및 엠트리시타빈을 결합시키는 것을 포함한다. 본 발명의 추가적 특징은 상술한 바이러스 감염 또는 증상 중 어느 것의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 본 발명의 조합을 사용하는 것이다.

본 발명이 열거된 청구항들과 관련하여 설명될 것이지만, 그들이 본 발명을 이 청구항들로 제한하려는 것이 아니라는 것이 이해될 것이다. 오히려, 본 발명은 청구항에 의하여 정의되는 본 발명의 범위 내에 속하는 모든 수정, 변경 및 균등을 포함한다고 할 것이다.

정의

다른 언급이 없으며, 본 발명에서 사용되는 다음의 용어 및 문장은 다음의 의미를 지닌다.

상표명이 사용되는 경우, 출원인은 그 상표명 제품 및 그 상표명 제품의 활성 약학 성분(들)을 포함할 생각이다.

"화학적 안정성"이라는 용어는 조합 중에 2가지 기본 항바이러스제가 화학적 분해에 실질적으로 안정하다는 것을 의미한다. 바람직하게도, 그 조합 제품의 상업적으로 유용한 보전 수명을 허용하기에 그들은 물리적 조합에 있어 충분히 안정하다. 일반적으로, "화학적으로 안정한"은 제1성분과 제2성분이 물리적으로 결합하여 약학 제형을 형성하는 경우 그 혼합물의 제1성분이 제2성분을 분해하는데 작용하지 않는다는 것을 의미한다. 보다 일반적으로, "화학적으로 안정한"은 제1성분의 산성이 제2성분의 산 분해에 촉매작용을 하거나 가속하지 않는다는 것을 의미한다. 예로써 그리고 제한하는 것은 아니나, 본 발명의 일면에 있어서, "화학적으로 안정한"은 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트가 엠트리시타빈의 산성에 의하여 실질적으로 분해되지 않는다는 것을 의미한다. 이 문맥에서 "실질적으로"는 생성물이 약학 제형인 경우 24 시간에 걸친 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트의 산 분해가 최소 약 10% 이하, 좋기로는 1% 이하, 더 좋기로는 0.1% 이하, 더욱 더 좋기로는 0.01% 이하임을 의미한다.

"상승작용(synergy)" 및 "상승작용적(synergistic)"이라는 용어는 함께 사용되는 화합물들에 의해 달성되는 효과가 그 화합물들을 따로 사용할 때 발생하는 효과의 합보다 더 크다는 것, 즉 따로 투여되는 두 개의 활성 성분을 기준으로 예상되는 효과보다 더 크다는 것을 의미한다. 상승작용적 효과는 화합물들이 (1) 조합 제형 중에 공제형화되어 동시에 투여 또는 전달되거나 (2) 개별 제형으로서 교대로 또는 병렬로 전달되거나 또는 (3) 어떤 기타 요법에 의하는 경우 달성될 수 있다. 교대 요법(alternation therapy)으로 전달되는 경우, 상승작용적 효과는 그 화합물들이 특정한 순서로, 예컨대 개별의 정제, 알약 또는 캡슐제로 또는 개별 주사기로 상이한 주입에 의하여 투여 또는 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 중에는 유효량의 각 활성 성분이 특정한 순서로, 즉 순차적으로 투여되는 반면, 복합 요법에 있어서는, 유효량의 2 이상의 활성 성분이 함께 투여된다. 상승작용적 항바이러스 효과란 그 조합의 개별 화합물의 예상되는 순수 첨가 효과보다 더 큰 항바이러스 효과를 뜻한다.

"생리학적 기능성 유도체(physiologically functional derivative)"라는 용어는 본 발명의 조합 중에 다른 약학적으로 활성인 화합물과 함께 투입되는 경우 테노포비르 DF(disproxil fumarate) 또는 엠트리시타빈과 생리적 기능이 대등하거나 거의 대등한 약학적으로 활성인 화합물을 의미한다. 본 발명에서 사용되는 "생리학적 기능성 유도체"라는 용어는 생리학상 허용가능한 염, 에테르, 에스테르, 전구약물(prodrug), 용매화물(solvate), 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 입체이성질적으로 농축된 혼합물이나 라세미 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 수용자에게 투여시 그런 화합물이나 항바이러스 활성 대사물 또는 그들의 잔류물을 (직접적 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 기타 화합물을 포함한다.

"생체이용율"은 약학상 활성제의 체내 도입 후 그 활성제가 목표 조직에 활용가능하게 되는 정도이다.

약학상 활성제의 생체이용율이 증진되면 일정한 투여량에 대해 더 많은 약학상 활성제가 목표 조직 위치에서 활용가능해질 것이기 때문에 환자를 위한 더 효율적이고 효과적인 치료법을 제공할 수 있다.

본 발명에서 조합의 화합물들은 "활성 성분" 또는 "약학상 활성제"라고 말해질 수 있다.

본 발명에서 사용되는 "전구약물"이라는 용어는 생체시스템에 투여되는 경우 자발적인 화학 반응(들), 효소 촉매 화학 반응(들) 및/또는 대사성 화학 반응(들)의 결과로 약제 물질, 즉 활성 성분을 생성하는 화합물을 말한다.

"전구약물 부분"은 대사 중에 세포 내에서 가수분해, 효소 분해 또는 다른 어떤 과정에 의하여 활성 억제 화합물로부터 분리된 불안정한 작용기를 의미한다(Bundgaard, Hans, "Design 및 Application of prodrugs"in Textbook of Drug Design 및 Development (1991), P. Krogsgaard- Larsen 및 H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). 전구약물 부분은 용해성, 흡수성 및 친지성을 증진시켜 약물 전달, 생체이용율 및 효능을 최적화하는데 도움이 될 수 있다. 그러므로, "전구약물"은 치료 활성 화합물의 공유 결합적으로 개질된 유사체이다.

"알킬"은 모(母) 알칸, 알켄 또는 알킨의 하나의 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 포화 또는 불포화, 분지형, 직쇄형 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 알킬기들은 노말, 2급, 3급 또는 고리형 탄소 원자 등 1~18 포화 및/또는 불포화 탄소로 이루어진다. 예로는 메틸, Me (-CH₃), 에틸, Et (-CH₂CH₃), 아세틸레닉 (-C≡CH), 에틸렌, 비닐(-CH=CH₂), 1-프로필, n-Pr, n-프로필 (-CH₂CH₂CH₃), 2-프로필, i-Pr, i-프로필 (-CH(CH₃)₂), 알릴 (-CH2CH=CH2), 프로파길 (-CH₂C≡CH), 시클로프로필 (-C₃H₅),1-부틸, n-Bu, n-부틸(-CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-메틸-1-프로필, i-Bu, i-부틸 (-CH₂CH(CH₃)₂), 2-부틸, s-Bu, s-부틸 (-CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-메틸-2-프로필, t-Bu, t-부틸 (-C(CH₃)₃), 1-펜틸, n-펜틸 (-), 2-펜틸 (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-펜틸 (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-메틸-2-부틸 (-CH(CH₃)₂CH₂CH₃), 시클로펜틸 (-C₅H₉), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-메틸-1-부틸 (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-메틸-1-부틸 (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-헥실 (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 5-헥센닐 (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH=CH₂), 1-헥실 (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-헥실 (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 시클로헥실 (-C₆H₁₁), 2-메틸-2-펜틸 (-CH(CH₃)₂CH₂CH(CH₃)₂), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH₃)₂CH₂(CH₃)CH₂CH₃), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH₂CH₃)₂CH(CH₃)₂), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂) 및 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH₃)C(CH₃)₃)를 들 수 있으나, 이에 한하는 것은 아니다.

"아릴"은 모(母) 방향족 고리계의 하나의 탄소 원자로부터 수소 원자 하나를 제거함으로써 유도되는 6 ~ 20 탄소 원자의 1가(價) 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 아릴기로는 벤젠, 치환 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등으로부터 유도된 라디칼을 들 수 있으나, 이에 한하지는 않는다.

"아릴알킬"은 탄소 원자, 대표적으로는 말단 또는 SP³ 탄소 원자와 결합한 수소 원자들 중 하나가 아릴 라디칼로 치환된 비고리형(acyclic) 알킬 라디칼이다. 대표적인 아릴알킬기로는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸,2-나프틸에탄-1-일,2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 들 수 있으나, 이에 한하는 것은 아니다. 6 내지 20 탄소 원자 아릴알킬기는 예컨대, 그 아릴알킬기 중 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기를 포함하는 알킬 부분이 1 내지 6 탄소 원자이고 아릴 부분은 5 내지 14 탄소 원자.

"치환 알킬", "치환 아릴" 및 "치환 아릴알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 치환기로 치환된 알킬, 아릴 및 아릴알킬을 각각 의미한다. 대표적인 치환기로는 -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S-, -NR₂, -NR₃, =NR, -CX₃, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR-S(=O)₂0-, -S(=0)₂0H, -S(=0)₂R, -OS(=0)₂0R, -S(=0)₂NR, -S(=O)R, -OP(=0)0₂RR, -P(=O)0₂RR-P (=O)(O^-)₂, -P(=O)(OH)₂, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)0^-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR을 들 수 있으나, 이에 한하는 것은 아니며, 여기서 각각의 X는 독립적으로 할로겐, 즉 F, Cl, Br 또는 I이고, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 헤테로고리 또는 전구약물 부분이다.

"헤테로아릴" 및 "헤테로고리"는 하나 이상의 고리 원소가 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황인 고리 시스템을 말한다. 헤테로고리류는 문헌[Ka트리tzky, Alan R. , Rees, C. W., 및 Scriven, E. Comprehensive heterocyclic Chemistry (1996) Pergamon Press; Paquette, Leo A.; Principles of Modernheterocyclic Chemistry W. A. Benjamin, New York, (1968), particularly Chapters 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of 모노graphs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), in particular Volumes 13,14, 16,19, 및 28]에 기술되어 있다. 예시적인 헤테로고리류로는 피롤, 인돌, 퓨란, 벤조퓨란, 티오펜, 벤조티오펜, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2- 퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 2-이미다졸, 4-이미다졸, 3-피라졸, 4-피라졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 3-(1,2,4-N)-트리아졸릴, 5-(1,2,4-N)-트리아졸릴, 5-테트라졸릴,4- (1-0, 3-N)-옥사졸, 5- (1-0, 3-N)- 옥사졸,4-(1-S, 3-N)-티아졸, 5-(1-S, 3-N)-티아졸, 2-벤족사졸, 2-벤조티아졸, 4- (1, 2,3-N)-벤조트리아졸 및 벤즈이미다졸로부터 유도된 치환체, 즉 라디칼을 들 수 있으나, 이에 한하는 것은 아니다.

본 발명에서 사용되는 입체화학적 정의 및 약속은 대체로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. 및 Wilen, S. , Stereochemistry of Organic Compoundss (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]에 따른다. 많은 유기 화합물들이 광학적으로 활성인 형태로 존재한다. 즉, 그들은 평면 편광의 면을 회전시킬 수 있는 능력을 갖는다. 광학적 활성 화합물을 설명함에 있어서, 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내기 위하여 접두사 D 및 L 또는 R 및 S를 사용한다. 접두사 d 및 1 또는 (+) 및 (-)는 그 화합물에 의한 평면 편광의 회전 표시를 지시하기 위하여 사용되는데, (-) 또는 1은 그 화합물이 좌회전성임을 의미하고, (+) 또는 d로 시작되는 화합물은 우회전성이다. 주어진 화학 구조에 대하여, 입체이성질체라고 불리는 이 화합물들은 그들이 서로 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 특정한 입체이성질체는 또한 거울상 이성질체라고 하며, 그러한 이성질체의 혼합물은 흔히 거울상 이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트라고 한다. "라세미 혼합물" 또는 "라세메이트"라는 용어는 두 거울상 이성질체 종의 등몰(equimolar) 혼합물을 말하며, 이 혼합물은 광학 활성이 존재하지 않는다.

"키랄"이라는 용어는 거울상 짝과 포개지지 않는 성질을 갖는 분자를 말하며, 한편, "아키랄"이라는 용어는 거울상 짝과 포개지는 분자를 말한다.

"입체이성질체들"이라는 용어는 화학적 구성이 동일하나, 공간에서 원자 또는 기의 배열이 다른 화합물들을 말한다.

"부분입체이성질체"는 2 이상의 키랄 중심을 갖는 입체 이성질체로서, 그 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 말한다. 부분입체이성질체들은 물리적 성질, 예컨대 융점, 비점, 분광성(spectral properties) 및 반응성이 다르다. 부분입체이성질체들의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피 등 고분해능(high resolution) 분석법을 통해 분리할 수 있다.

"거울상 이성질체"는 서로 포개지지 않는 거울 상들인 어떤 화합물의 두 입체입성질체들을 말한다.

조합의 활성 성분

본 발명은 2 이상의 활성 성분이 함께 사용되는 새로운 조합을 제공한다. 어떤 실시 상태에서 상승작용적 항바이러스 효과가 달성된다. 다른 실시 상태에서는 화학적으로 안정한 조합이 얻어진다.

상기 조합은 (1) 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 생리학적 기능성 유도체들로부터 선택되는 최소 하나의 활성 성분과 (2)엠트리시타빈 및 생리학적 기능성 유도체들로부터 선택되는 최소 하나의 활성 성분을 포함한다.

"상승작용적 항바이러스 효과"라는 용어는 본 발명에서 상기 조합의 개별 성분들 (a) 및 (b)의 예상되는 순수 첨가 효과보다 더 큰 항바이러스 효과를 나타내기 위하여 사용된다.

테노포비르 디소프록실 퓨마레이트(또한, Viread

, 테노포비르 DF(disproxil fumarate), 테노포비르 디소프록실, TDF, 비스-POC-PMPA(US 특허 5935946, 5922695, 5977089, 6043230, 6069249)라고 알려져 있음)는 테노포비르의 전구약물이며, 다음의 구조를 갖고 퓨마레이트염(HO₂CCH₂CH₂CO₂ ^-)을 포함하고 있다.

테노포비르 디소프록실의 화학명은 [2-(6-아미노-퓨린-9-일)-1-메틸-에톡시메틸] -포스폰산 디이소프로폭시카르보닐옥시메틸 에스테르, 9-[(R)-2-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 및 2,4,6,8-테트라옥사-5-포스파논아네디오산, 5-[[(lR)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸-, 비스(l-메틸에틸)에스테르, 5-옥사이드를 포함한다. CAS 등록 번호는 201341-05-1, 202138-50-9, 206184-49-8을 포함한다. 테노포비르의 에톡시메틸 단위는 키랄 중심이라는데 주의해야 한다. R(렉투스(rectus), 오른손 배열) 거울상 이성질체가 나타난다. 그러나 본 발명은 S 이성질체를 포함한다.

본 발명은 테노포비르(PMPA)의 모든 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세메이트 및 농축 입체이성질체 혼합물 및 그들의 생리학적 기능성 유도체들을 포함한다.

PMPA(9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, 테노포비르) 또는 테노포비르(US 특허 번호 4808716,5733788, 6057305)는 다음 구조를 갖는다.

PMPA(9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, 테노포비르), 테노포비르의 화학명은 (R)-9-(2- 포스포닐메톡시프로필)아데닌; 및 포스폰산, [[(1R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸]을 포함한다. 그 CAS 등록 번호는 147127-20-6이다.

테노포비르 디소프록실 퓨마레이트는 미국에서 2001년도에 다른 항역전사바이러스제와 조합으로 HIV-1 감염의 치료를 위하여 승인된 뉴클레오티드 역전사효소 억제제이다. 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 또는 Viread

(Gilead Science, Inc.)는 테노포비르 디소프록실의 퓨마레이트염이다. Viread

는 9-[ (R)-2-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 퓨마레이트(1: 1) 또는 2,4,6,8-테트라옥사-5-포스파논아네디오산, 5-[[(lR)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-l-메틸에톡시] 메틸]-, 비스(l-메틸에틸) 에스테르, 5-옥사이드, (2E)-2-부텐디오에이트(1:1)로 명명할 수 있다.. 그 CAS 등록 번호는 202138-50-9이다.

테노포비르 디소프록실 퓨마레이트의 생리학적 기능성 유도체들은 PMEA (아데포비르, 9-((R)-2-(포스포노메톡시)에틸)아데닌) 및 PMPA(9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, 테노포비르) 화합물들을 포함한다. 예시적인 조합은 엠트리시타빈 또는 3TC(lamivudine의 상표명)와 결합한 PMEA(9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌, 아데포비르) 또는 PMPA(9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, 테노포비르) 화합물을 포함한다. PMEA(9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌, 아데포비르) 및 PMPA(9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, 테노포비르) 화합물들은 다음 구조를 갖는다.

여기서, PMEA(9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌, 아데포비르) (R³이 H이다) 및 PMPA(9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, 테노포비르)(R³이 C₁~ C₆ 알킬, C₁~ C₆ 치환 알킬, 또는 CH₂OR⁸ 인데, 여기서 R⁸은 C₁~ C₆ 알킬, C₁~ C₆ 히드록시알킬 또는 C₁~ C₆ 할로알킬이다. R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 C₁~ C₆ 알킬이다. R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H, NH₂, NHR 또는 NR₂인데, 여기서 R은 C₁~ C₆ 알킬이다. R¹ 및 R²는 독립적으로 H, C₁~ C₆ 알킬, C₁~ C₆치환 알킬, C₆~ C₂₀ 아릴, C₆~ C₂₀ 치환 아릴, C₆~ C₂₀ 아릴알킬, C₆~ C₂₀ 치환 아릴알킬, 아실옥시메틸 에스테르 -CH₂OC(=O)R⁹ (예컨대, POM(pivaloyloxymethoxy)) 또는 아실옥시메틸 카보네이트 -CH₂OC(=O)OR⁹ (예컨대, POC(isopropoxycarbonyloxymethyl))인데, 여기서 R⁹는 C₁~ C₆ 알킬, C₁~ C₆ 치환 알킬, C₆~ C₂₀아릴 또는 C₆~ C₂₀ 치환 아릴이다. 예컨대, R¹ 및 R²는 피발로일옥시메톡시, POM(pivaloyloxymethoxy), -CH₂0C(=O)C(CH₃)₃, -CH₂0C(=O)OC(CH₃)₃ 또는 POC(isopropoxycarbonyloxymethyl), - CH₂0C(=O)OCH(CH₃)₂일 수 있다. 또한, 예컨대 테노포비르 R³가 CH₃이고, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷가 H인 구조를 가질수 있다. 디알킬 포스페이트는 문헌[Quast et al (1974) Synthesis 490, Stowell et al (1990) Tetrahedron Lett. 3261, US 특허 제5663159호)의 방법에 따라 제조할 수 있다.

PMPA(9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, 테노포비르)
화합물은 R³를 낳는 탄소 원자가 R 또는 S 거울상 이성질체일 수 있는 거울상 이성질체적으로 농축되거나 정제된 (단일 입체이성질체)일 수 있다. PMPA(9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, 테노포비르) 화합물은 라세메이트, 즉 R 및 S 입체이성질체들의 혼합물일 수 있다.

R^l-R⁷ = H인 아데포비르(9- (2-포스포노메톡시에틸)아데닌이 예시적인 PMEA 화합물이다(US 특허 제4808716호, 제4724233호). 비스-피발레이트 전구약물과 같이, 또한 비스-POM PMEA으로 알려진 아데포비르 디피복실(R³-R⁷ = H, R¹ 및 R² =-CH₂0C(=O)C(CH₃)₃, 피복실, POM(pivaloyloxymethoxy, 피발로일옥시메톡시)은 HIV 및 간염 B 감염에 효과적이다(US 특허 제5663159호, 제6451340호). 아데포비르 디피복실은 PMPA(9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, 테노포비르), d4T(stavudine의 상표명), ddC(zalcitabine의 상표명), 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르를 포함하는 항HIV 활성을 갖는 기타 화합물들과 조합하여 HIV 복제의 상승작용적 억제를 완화하는데 덜 중요하다는 것이 증명되었다(Mulato et al (1997) Antiviral Research 36: 91-97).

본 발명은 PMEA(9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌, 아데포비르)와 PMPA(9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, 테노포비르)의 모든 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세메이트 및 농축 입체이성질체 혼합물 및 그들의 생리학적 기능성 유도체들을 포함한다.

FTC(엠트리시타빈의 상표명)의 단일 거울상 이성질체인 엠트리시타빈((-)-cis-FTC, Emtriva^TM)은 HIV 치료용으로 승인된 강력 뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다(US 특허 제47407호, 제5179104호, 제5204466호, 제5210085호, 제5486520호, 제5538975호, 제5587480호, 제5618820호, 제5763606호, 제5814639호, 제5914331호, 제6114343호, 제180639호, 제6215004호, WO 02/070518). 상기 단일 거울상 이성질체 엠트리시타빈은 다음의 구조를 갖는다.

엠트리시타빈에 대한 화학명은 (-)-cis-FTC, P-L-히드록시메틸-5-(5-플루오로시토신-1-일)-1,3-옥사티올란, (2R, 5S)-5-플루오로-1-[2-(히드록시메틸)-1,3- 옥사티올란-5-일] 사이토신 및 4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-[1,3]- (2R, 5S)-옥사티올란-5-일)-lH-피리미딘-2-온을 포함한다. 그 CAS 등록 번호는는 143491-57-0, 143491-54-7을 포함한다. FTC(엠트리시타빈의 상표명)는 옥사티올란 고리의 2 및 5 위치에 두개의 키랄 중심을 함유하므로, 두 쌍의 광학 이성질체(즉, 거울상 이성질체)의 형태 및 라세미 혼합물을 비롯한 그들의 혼합물로 존재한다는 점에 주의해야 한다. 따라서, FTC(엠트리시타빈의 상표명)는 cis 또는 trans 이성질체 중 어느 하나이거나 또는 이들의 혼합물일 수 있다. cis 및 trans 이성질체의 혼합물은 물리적 성질이 상이한 부분입체이성질체이다. 각 cis 및 trans 이성질체는 두 거울상 이성질체 중 하나 또는 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 엠트리시타빈의 모든 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세메이트 및 농축 입체이성질체 혼합물 및 이들의 생리학적 기능성 유도체를 포함한다. 예컨대, 본 발명은 거울상 이성질체 (2R,5S,cis)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(lH)-피리미딘-2-온(엠트리시타빈)의 1:1 라세미 혼합물 및 그 거울상 (2S,5R,cis)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(lH)-피리미딘-2-온 또는 두 거울상 이성질체의 혼합물 등의 생리학적 기능성 유도체를 어떤 상대적인 양으로 포함한다. 본 발명은 또한 FTC(엠트리시타빈의 상표명)의 cis 및 trans 형태의 혼합물을 포함한다.

엠트리시타빈의 생리학적 기능성 유도체는 다음 구조를 갖는 1,3 옥사티올란을 포함한다.

위의 1,3 옥사티올란 뉴클레오시드 구조에 있어서, B는 상보 핵염기 또는 핵염기 유사체, 예건대 퓨린, 7-데아자퓨린, 또는 피리미딘과 쌍이 되어 왓슨 크릭(Watson-Crick) 수소 결합을 형성할 수 있는 어떤 질소 함유 헤테로고리형 부분을 포함하는 핵염기이다. B의 예로는 천연 핵염기 즉, 아데닌, 구아닌, 사이토신, 우라실, 티민 및 천연 핵염기의 소성분(minor constituent) 및 유사체, 예컨대 7-데아자아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자-8-아자구아닌, 7-데아자-8-아자아데닌, 이노신, 네불라린, 니트로피롤, 니트로인돌, 2-아미노퓨린, 2-아미노-6-클로로퓨린, 2,6-디아미노퓨린, 하이포산틴, 슈도우리딘, 5-플루오로시토신, 5-클로로사이토신, 5-브로모사이토신, 5-아이오도사이토신, 슈도사이토신, 슈도이소사이토신, 5-프로피닐사이토신, 이소사이토신, 이소구아닌, 7-데아자구아닌, 2티오피리미딘, 6-티오구아닌, 4-티오티민, 4-티오우라실, 0⁶-메틸구아닌, N⁶-메틸아데닌, 0⁴-메틸티민, 5,6-디히드로티민, 5,6-디히드로우라실, 4-메틸인돌, 피라졸[3,4-D] 피리미딘 (U. S. 특허 제6,143,877호 및 제6,127,121호, WO 01/38584) 및 에테노아데닌(Fasman (1989) in Practical Handbook of Biochemistry 및 Molecular Biology, pp.385-394, CRC Press, Boca Raton, Fl)을 들 수 있다.

핵염기 B는 퓨린들, 예컨대 아데닌-9-일 및 구아닌-9-일의 N-9 또는 피리미딘들, 예컨대 티민-1-일 및 사이토신-1-일의 N-1 사이의 공유 결합을 통하여 천연 핵산의 배열 중에서 1,3 옥사티올란 부분에 부착될 수 있다(Blackburn, G. and Gait, M. Eds. "DNA 및 RNA Structure"in Nucleic Acids in Chemistry 및 Biology, 2nd E디tion, (1996) Oxford University Press, pp. 15-81).

또한, 위의 1,3 옥사티올란 뉴클레오시드 구조에 있어서, R은 H, C₁ ~ C_l8 알킬, C₁ ~ C_l8 치환 알킬, C₂ ~ C_l8 알케닐, C₂ ~ C_l8 치환 알케닐, C₂ ~ C_l8 알키닐, C₂ ~ C_l8 치환 알키닐, C₆ ~ C₂₀ 아릴, C₆ ~ C₂₀ 치환 아릴, C₂ ~ C₂₀ 헤테로고리, C₂ ~ C₂₀ 치환 헤테로고리, 포스포네이트, 포스포포스포네이트, 디포스포포스포네이트, 포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 폴리에틸렌옥시 또는 전구약물 부분이다.

엠트리시타빈의 생리학적 기능성 유도체들은 또한 Combivir

(GlaxoSmithKline)로 AZT과 조합하여 HIV-1 감염의 치료용으로 미국에서 승인된 역전사효소 억제제인 3TC (라미뷰딘, Epivir

)를 포함한다. US 특허 제5859021호, 제5905082호, 제6177435호, 제5627186호, 제6417191호. 라미뷰딘(US Patent Nos. 5587480,5696254, 5618820,5756706, 5744596,568164, 5466806,5151426)은 다음 구조를 갖는다.

예로써 그리고 어떤 치료 용도에 대하여, 3TC(라미뷰딘의 상표명)는 테노포비르 DF(disproxil fumarate) 또는 테노포비르 DF(disproxil fumarate)의 생리학적 기능성 유도체와 조합한 엠트리시타빈의 생리학적 기능성 유도체일 수 있다.

테노포비르 DF(disproxil fumarate) 및 엠트리시타빈 그리고 그들의 생리학적 기능성 유도체들이 케토 또는 엔올 토오모머형으로 존재할 수 있으며, 그들 중 어떤 토오토머형의 용도는 본 발명의 범위에 속한다는 것이 이해될 것이다. 테노포비르 DF(disproxil fumarate)과 엠트리시타빈은 보통 실질적으로 그 대응하는 거울상 이성질체 없이 본 발명의 조합으로 활용될 수 있는데, 다시 말하자면 대응하는 거울상 이성질체는 약 5% w/w 이하로 존재할 것이다.

전구약물

본 발명은 테노포비르 및 엠트리시타빈의 모든 전구약물을 포함한다. 테노포비르의 예시적인 전구약물은 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트(TDF, ternofovir dispoxil fumarate, Viread

)이다. 구조적으로 상이한 많은 수의 전구약물들이 포스폰산에 대하여 기술되어 왔다(Freeman 및 Ross in Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997). 통상 사용되는 전구약물 부류는 카르복실산을 위한 전구약물 전략으로써 처음 사용되었으며, 그 후 파르쿠아 등(Farquhar et al (1983) J.Pharm. Sci. 72: 324; also US Patent Nos. 4816570,4968788, 5663159 및 5792756)에 의해 포스페이트 및 포스포네이트에 응용되었던 아실옥시알킬 에스테르이다. 이어서, 상기 아실옥시알킬 에스테르는 세포 벽을 가로질러 포스폰산을 전달하고 경구 생체이용율을 증진시키는데 사용되었다. 아실옥시알킬 에스테르 전략의 밀접한 변형, 즉 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르가 또한 본 발명의 조합 중의 화합물에 있어서, 전구약물 부분으로서 경구 생체이용율을 증진시킬 수 있다. 포스포러스기의 아릴 에스테르, 특히 페닐 에스테르가 경구 생체이용율을 증진시킨다고 보고되었다(DeLambert et al (1994) J.Med. Chem. 37: 498). 포스페이트에 카르복실산 에스테르 오쏘(ortho)를 함유한 페닐 에스테르가 또한 기술되어 왔다(Khamneiand Torrence, (1996) J.Med. Chem. 39: 4109-4115). 벤질 에스테르가 모(母) 포스폰산을 생성한다고 보고되었다. 어떤 경우에, 오쏘 또는 파라 위치에 치환기는 가수분해를 촉진시킬 수 있다. 아실화 페놀 또는 알킬화 페놀을 갖는 벤질 유사체는 효소, 예컨대 벤질성 C-O 결합에서 차례로 분해하여 인산 및 귀논 메타이드(methide) 중간체를 생성시키는 에스테라제, 옥시다제의 작용을 통하여 페놀계 화합물을 생성시킬 수 있다.

이러한 부류의 전구약물의 예들은 문헌[Mitchell et al (1992) J. Chem . Soc . Perkin Trans. I 2345, Brook et al WO 91/19721]에 기술되어 있다. 벤질계 메틸렌에 부착된 카르복실산 에스테르 함유기를 함유하는 기타 벤질계 전구약물이 아직까지 기술되어 왔다(Glazier et al WO 91/19721). 티오(thio) 함유 전구약물은 포스페이트 약물의 세포내 운반용으로 유용하다고 보고되었다. 이 전구에스테르(proester)는 티오일(thioil) 기가 아실기로 에스테르화되거나 또는 다른 티오일기와 결합하여 디설피드를 형성하는 에틸티오기를 함유한다. 디설피드의 탈에스테르화 또는 환원은 유리 티오 중간체를 생성하는데, 이것은 이어서 인산과 에피설피드로 분해된다(Puech et al (1993) Antiviral Res., 22: 155-174, Benzaria et al (1996) J. Med . Chem . 39: 4958). 고리형 포스페이트 에스테르가 또한 인 함유 화합물들의 전구약물로서 기술되어 왔다.

본 발명에 따른 전구약물 에스테르는 독립적으로 다음의 기들, 즉 (1) 테노포비르 또는 엠트리시타빈의 모노-, 디- 및 트리-포스페이트 에스테르 또는 인간 대상에게 투여시 (직접적 또는 간접적으로) 상기 모노-, 디 또는 트리포스페이트 에스테르를 제공할 수 있는 어떤 다른 화합물, (2) 카르복실산 에스테르 (3) 알킬- 또는 아르알킬설포닐 (예컨대, 메탄설포닐) 등의 설폰산 에스테르, (4) 아미노산 에스테르(예컨대, 알라닌, L-발릴 또는 L-이솔류실), (5) 포스페이트 및 (6) 포스폰아미데이트 에스테르로부터 선택된다.

에스테르기 (1)-(6)은 직쇄형 또는 분지형 C_l~ C_l8 알킬(예컨대 메틸, n-프로필, t-부틸, 또는 n-부틸), C₃~ C_l2 시클로알킬, 알콕시알킬(예컨대 메톡시메틸), 아릴알킬 (예컨대 벤질), 아릴옥시알킬 (예컨대 페녹시메틸), C₅~ C₂₀ 아릴(예컨대 필요에 따라, 할로겐, C_l~ C₄ 알킬, C_l~ C₄ 알콕시 또는 아미노에 의하여 치환된 페닐), R⁹가 C_l~ C₆ 알킬, C_l~ C₆ 치환 알킬, C₆~ C₂₀ 아릴 또는 C₆~ C₂₀ 치환 아릴인 아실옥시메틸 에스테르 -CH₂0C(=O)OR⁹(예컨대 POM(pivaloyloxymethoxy)) 또는 아실옥시메틸카보네이트-CH₂0C(=O)OR⁹(예컨대 POC(isopropoxycarbonyloxymethyl))로 치환될 수 있다. 예컨대 에스테르기는 -CH₂0C(=O)C(CH₃)₃, -CH₂0C(=O)OC(CH₃)₃ 또는 -H₂0C(=O)OCH(CH₃)₂일 수 있다.

그러한 에스테르들에 존재하는 예시적인 아릴 부분은 페닐기 또는 치환 페닐기를 포함한다. 많은 포스페이트 전구약물 부분이 문헌[US Patent No. 6312662; Jones et al (1995) Antiviral Research 27: 1-17; Kucera et al (1990) AIDS Res. Hum. Retro Viruses 6: 491-501; Piantadosi et al (1991) J. Med. Chem. 34: 1408-14; Hosteller et al (1992) Antimicrob. AgentsChemother. 36: 2025-29; Hostetler et al (1990) J. Biol. Chem. 265: 611127; 및 Sid디qui et al (1999) J. Med. Chem. 42: 4122-28]에 기술되어 있다.

제약상 허용가능한 전구약물은 호스트(host) 중에서 효소 작용에 의하거나 산 또는 염기 가수분해에 의하여 대사되어, 예건대 가수분해되거나 산화되어 활성 성분을 형성하는 화합물을 말한다. 본 발명의 조합의 활성 성분 중 전구약물의 통상적인 예들은 활성 화합물의 작용성 부분 상에 생물학적으로 불안정한 보호기를 갖는다. 전구약물은 산화, 환원, 아미노화, 탈아민노화, 에스테르화, 탈에스테르화, 알칼화, 탈알칼화, 아실화, 탈아실화, 인산화, 탈인산화될 수 있거나, 또는 전구약물 상에 화학 결합의 형성 및 절단을 비롯하여 기타 작용기 변화 또는 전환을 할 수 있는 화합물을 포함한다.

약학 제형의 화학적 안정성

약학 제형 중의 활성 성분의 화학적 안정성은 불순물의 생성을 최소화하고 충분한 보존 수명을 확보하는데 중요한 문제이다. 본 발명의 약학 제형에 있어서, 활성 성분, 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈은 비교적 낮은 pKa 값을 갖는데, 이는 활성 성분의 산성 가수분해를 일으킬 가능성을 암시한다. pKa 2.65인 엠트리시타빈(Emtriva Product Insert, Gilead Sciences, Inc. 2003, available at gilead. com)은 5-플루오로 사이토신 핵염기의 가수분해성 탈아미노화 반응을 쉽게 하여 5-플루오로 우리딘 핵염기를 형성한다.

pKa 3.75인 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트(Yuan L. et al "Degradation Kinetics of Oxycarbonyloxymethyl prodrugs of Phosphonate in Solution", Pharmaceutical Research (2001) Vol. 18, No. 2,234-237)는 아데닌 핵염기의 엑소시클릭 아민의 가수분해성 탈아미노화 반응 및 POC(isopropoxycarbonyloxymethyl) 에스테르기들 중 하나 또는 둘 다의 가수분해(U.S. Patent No. 5922695)가 일어나기 쉽다. 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈의 치료 조합, 그리고 그들의 생리학적 기능성 유도체들을 불순물을 최소화하고 안정성을 충분히 하여 제형화하는 것이 바람직하다.

본 발명의 조합은 (1) 제1 성분 (예컨대, 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 생리학적 기능성 유도체, (2) 제2 성분 (예컨대, 엠트리시타빈 및 생리학적 기능성 유도체 및 (3) 필요에 따라, 항바이러스 활성을 갖는 제3 성분의 산 분해에 화학적으로 안정한 복합 약학 제형을 제공한다. 상기 제3 성분은 항HIV제를 포함하며 프로테아제 억제제(PI), 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI), 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI), 및 인테그라제 억제제를 포함한다. 제1 성분 및 제2 성분과 조합으로 투여될 예시적인 제3 활성 성분들을 표 A에 나타낸다. 제1 및 제2 성분들은 조합의 활성 성분이라는 제목의 상기 섹션에서 정의된 바와 같다.

염(SALTS)

본 발명의 조성물 중 화합물들 중 어느 것에 대한 언급은 그들의 생리학상 허용가능한 염을 또한 포함한다. 테노포비르 DF(disproxil fumarate), 엠트리시타빈 및 그들의 생리학적 기능성 유도체의 생리학상 허용가능한 염으로는 알카리 금속(예컨대 나트륨), 알카리토 금속(예컨대 마그네슘), 암모늄 및 NX₄ ⁺(여기서 X는 C₁~ C₄ 알킬) 등의 적당한 염기 또는 푸마르산, 아세트산, 숙신산 등의 유기산으로부터 유도된 염들을 들 수 있다.

수소 원자 또는 아미노기의 생리학상 허용가능한 염으로는 아세트산, 벤소산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산, 숙신산 등의 유기 카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등의 유기 설폰산 및 염산, 황산, 인산, 설파민산(sulfamic acid) 등의 무기 산을 들 수 있다. 히드록시기의 화합물의 생리학상 허용가능한 염으로는 Na⁺ 및 NX₄ ⁺(여기서 X는 독립적으로 H 또는 C_l~ C₄ 알킬기로부터 선택된다) 등의 적당한 양이온과 결합한 상기 화합물의 음이온을 들 수 있다.

치료에 사용하기 위하여, 본 발명의 조합 중의 활성 성분들의 염은 생리학상 허용가능할 것이다. 즉, 그들은 생리학상 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도된 염들일 것이다. 그러나, 생리학상 허용 불가능한 산 또는 염기의 염들이 또한 예컨대, 생리학상 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 있어 용도를 찾을 수 있다. 생리학상 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도되는지 아닌지를 불문하고, 모든 염이 본 발명의 범위에 속한다.

제형의 투여

조합 중의 활성 성분들은 단일 요법(monotherapy)으로서 단독 또는 개별 투여하는 것이 가능하지만, 그들을 약학 공제형으로 투여하는 것이 바람직하다. 2부로 되거나 3부로 된 조합이 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 상기 조합은 1, 2 또는 3 투여로 투여될 수 있다.

바람직하게는, 2부로 되거나 3부로 된 조합은 단일 약학 투여 형태로 투여된다. 더 바람직하게는, 2부로 된 조합은 단일 경구 투여 형태로 투여되고, 3부로 된 조합은 2 개의 동일한 경구 투여 형태로 투여된다. 예로는 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈의 단일 정제 또는 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트, 엠트리시타빈 및 에파비렌즈의 2 정제를 들 수 있다.

상기 조합 중의 화합물들은 (1) 공제형 중에서 그 화합물들의 조합에 의하여 동시에 또는 (2) 교대로, 즉 개별 약학 제형 중에서 그 화합물들을 연속으로, 순차적으로, 병렬로 또는 일제히 전달함에 의하여 투여될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 교대 요법(alternation therapy)에 있어서, 제2 그리고 필요에 따라 제3 활성 성분 투여의 지연이 그 활성 성분의 조합의 상승작용적 치료 효과의 이점을 상실할 정도가 되어서는 안 된다. 투여 방법 (1) 또는 (2) 중 어느 하나에 의하여, 활성 성분 각각의 최고치 혈장(plasma) 농도를 달성하기 위해서는 이상적으로 조합이 투여되어야만 한다. 조합 공제형 투여에 의한 알약 1개의 1일 1회 처방은 어떤 HIV 양성 환자에 적합할 수 있다. 조합 중 활성 성분들의 효과적인 최고치 혈장 농도는 약 0.001 내지 100 μM의 범위에 있을 것이다. 최적의 최고치 혈장 농도는 특정한 환자용 제형 및 투여 처방에 의하여 달성될 수 있다. 테노포비르 DF(disproxil fumarate) 및 엠트리시타빈 또는 그들 중 어느 하나의 생리학적 기능성 유도체는, 동시에 존재하건 순차적으로 존재하건, 독립적으로, 다중적으로 또는 그들의 어떤 조합으로 투여될 수 있다는 것이 또한 이해될 것이다. 일반적으로, 교대 요법 (2) 동안에는 효과적인 투여량의 각 화합물이 연속적으로 투여되지만, 공제형 요법 (1)에서는 효과적인 투여량의 2 이상의 화합물들이 함께 투여된다.

조합의 제형

조합의 독립 성분들이 분리되어 투여되는 경우, 그들은 일반적으로 각각 약학 제형으로서 존재한다. 이후로 제형을 언급할 때는, 다른 사정이 없으면, 조합 또는 그들의 성분 화합물 중 하나를 함유하는 제형을 말하는 것이다. 본 발명의 올바른 용도로 환자를 방향전환시키는 패키지 삽입물 내에 단일 환자 팩 또는 각 제형의 환자 팩들에 의한 본 발명 조합의 투여는 본 발명의 바람직한 추가적 특징이다. 본 발명은 또한 분리 투여용 조합 중에 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈 또는 그들 중 어느 하나 또는 둘 다의 생리학적 기능성 유도체의 제형을 함유하는 이중 팩을 포함한다.

본 발명의 복합 치료는 (1) 테노포비르 DF(disproxil fumarate) 및 엠트리시타빈의 조합 또는 (2)그들 중 어느 하나 또는 둘 다의 생리학적 기능성 유도체를 함유하는 조합을 포함한다.

상기 조합은 주기, 예컨대 1일 또는 활성 성분의 부투여량(subdose)에 대하여 각 활성 약학 성분 일정량을 포함하는 단위 투여 제형으로 제형화될 수 있다.

본 발명에 따른 약학 제형은 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제 및 필요에 따라 기타 치료제와 함께 본 발명에 따른 조합을 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약학 제형은 의도된 투여 방법에 적합한 어떤 형태라도 좋다. 예컨대, 경구용으로 사용되는 경우, 정제, 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산 가능한 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐제, 시럽 또는 엘릭서제가 제조될 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co. , Easton, PA). 경구용으로 계획되는 조성물은 약학 조성물 제조에 대하여 기술 분야에 공지된 어떤 방법에 의해서도 제조될 수 있으며, 그러한 조성물은 맛있는 조제품을 제공하기 위하여 항산화제, 감미료, 풍미제, 착색제 및 방부제를 비롯한 하나 이상의 약제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용가능한 부형제와의 혼합 상태로 활성 성분을 함유하는 정제가 허용가능하다. 이 부형제들은 예컨대, 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토스, 락토스 일수화물, 나트륨 크로스카멜로스, 포비돈, 인산 칼슘 또는 나트륨 등의 비활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산 등의 과립 및 붕해제, 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아 등의 결합제, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석 등의 윤활제일 수 있다. 정제들은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 보다 장기간에 걸쳐 지속 작용을 제공하기 위하여 미세캡슐화를 비롯한 공지의 기술에 의하여 피복되지 않거나 피복될 수 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 등의 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.

경구용 제형은 또한 활성 성분이 비활성 고형 희석제 예컨대, 선젤라틴화된 전분, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제 또는 활성 성분이 물 또는 땅콩유(peanut oil), 액상 파라핀 또는 올리브유 등의 유성 매체와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로서 존재할 수 있다.

본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합 상태로 활성 물질들을 함유한다. 그러한 부형제로는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스고무 및 아카시아 고무 등의 현탁제, 천연 인지질(예컨대, 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물(예컨대 , 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄형 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예컨대, 헥타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산 및 a 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분(partial) 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트) 등의 분산 또는 습윤제를 들 수 있다. 수성 현탁액은 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트 등의 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 수크로스, 수크랄로스 또는 사카린 등의 하나 이상의 감미료를 또한 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 활성 성분을 땅콩유(arachis oil), 올리브유, 세삼유(sesame oil) 또는 코코넛유 등의 식물성유 또는 액상 파라핀 등의 광유 중에 현탁하여 제형화할 수 있다. 경구 현탁액은 비즈왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜 등이 호제thickening agent)를 함유할 수 있다. 상기 기재한 바와 같은 감미료 및 풍미제가 맛있는 경구 조제를 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 이 조성물들은 아스코브산, BHT(butylated hydroxytoluene) 등의 항산화제의 첨가에 의하여 보전될 수 있다.

물 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 본 발명의 분산가능한 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합 상태로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제의 예는 전술한 바와 같다. 추가 부형제, 예컨대 감미료, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유(수중유) 에멀션 또는 리포좀 제형의 형태로 있을 수 있다. 유상은 올리브유 또는 땅콩유 등의 식물성유, 액상 파라핀 등의 광유 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제로는 아카시아 고무 및 트래거캔스고무 등의 천연 고무, 콩(soybean) 레시틴 등의 천연 인지질, 소르비탄 모노올레이트 등의 지방산및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 등의 에틸렌 옥사이드와 이 부분 에스테르들의 축합 생성물을 들 수 있다. 에멀션은 또한 감미료 및 풍미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭서제는 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스 등의 감미료와 함께 배합될 수 있다. 그러한 제형은 또한 진통제, 방부제, 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 살균한 주사가능 수성 또는 유성 현탁액 등의 살균 주사가능 조제의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 전술된 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술로 제형화될 수 있다. 살균 주사가능 조제는 또한 비독성 주사상 허용가능한 희석제 또는 용매 중에 있는 살균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중의 용액일 수 있거나 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 허용가능한 매체들 중 사용될 수 있는 용매는 물, Ringer 용액 및 염화나트륨 등장액이다. 그 외에, 살균 고정 오일(sterile fixed oil)이 용매 또는 현탁 매체로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 비롯한 어떤 무균 고정 오일(bland fixed oil)이 사용될 수 있다. 그 밖에, 올레산 등의 지방산이 주사액의 제조에 마찬가지로 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 비경구적으로, 예컨대 정맥내로, 정맥내로, 복강으로, 척수강내로, 뇌실내로, 부미내로(intrastemally), 머리내로(intracranially), 근육내로 또는 피하로 주입될 수 있으며 또한 그들은 주입 기술에 의하여 투여될 수 있다. 그들은 기타 물질, 예컨대 혈액과 등장액을 만들기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 살균 수용액의 형태로 사용되는 것이 가장 좋다. 상기 수용액은 필요한 경우 적절히 완충액 처리(바람직하게는 pH를 3 내지 9로)하여야 한다. 살균 조건 하에서 적절한 비경구 제형의 제조는 본 발명의 숙련자들에게 잘 알려진 표준 제약 기술(standard pharmaceutical techniques)로 쉽게 수행할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 또한 비강이나 흡입에 의하여 투여될 수 있으며, 통상적으로 가압 용기 또는 네브라이저(nebuliser)로부터 적당한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFC 134a) 등의 하이드로플루오로알칸, 카본 디옥사이드 또는 기타 적당한 기체를 사용하여 건조 분말 흡입제 또는 에어로졸 분무 프레젠테이션(aerosol spray presentation)의 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에 있어서, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 네브라이저는, 예컨대 에탄올 및 추진제의 혼합물을 용매로서 사용하여, 윤활제 예컨대 소르비탄 트리올레이트를 추가로 함유할 수 있는 조합의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 주입기에서 사용을 위한 캡슐제 및 카트리지(예컨대 젤라틴으로부터 제조)는 식 (I)의 화합물과 락토스 또는 전분 등의 적절한 분말 베이스(base)의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다. 에어로졸 또는 건조 분말 제형은 각 계량된 투여분 또는 "분첩(puff)"이 환자에게 전달하기 위한 조성물 20 ㎍ 내지 20 mg을 함유하도록 조절하는 것이 바람직하다. 에어로졸을 사용하는 1일 총투여량은 20 ㎍ 내지 20 mg의 범위일 것이며, 단일 투여량 또는 보다 보통으로는 1일 수회로 분리된 투여량으로 투여될 수 있다.

담체 물질과 결합하여 단일 투여 형태를 생성하는 활성 성분의 양은 처리되는 숙주(host) 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 것이다. 예컨대, 사람에게 경구 투여하는 것을 목적으로 하는 시간 방출형(time-release) 제형은 총 조성물 중 약 5% 내지 약 95%(중량:중량)로 변화할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체와 혼합된 활성 물질 약 1 내지 1000 mg을 함유할 수 있다. 상기 약학 조성물은 쉽게 측정가능한 투여량을 제공하도록 제조될 수 있다. 예컨대, 정맥내 주입을 목적으로 하는 수용액은 약 30 mL/hr의 속도에서 적절한 부피의 주입이 일어날 수 있도록 하기 위하여 용액 밀리리터 당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유할 수 있다. 전술한 바와 같이, 경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 소정 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 카셰(cachet) 또는 정제 등의 별개 단위로, 분말 또는 과립으로, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로, 또는 수중유(oil-in-water) 액상 에멀션 또는 유중수(water-in-oil) 액상 에멀션으로 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 환약, 지제(electuary) 또는 페이스트(paste)로서 투여될 수 있다.

본 발명의 조합은 단일의 투여 형태 중에 약학 제형으로서 편리하게 제공될 수 있다. 편리한 단일의 투여 제형은 각 활성 성분을 1 mg 내지 1 g 중 어느 양으로 예컨대, 제한되는 것은 아니나 10 mg 내지 300 mg의 양으로 함유한다. 엠트리시타빈과의 조합에 있어서 테노포비르 DF(disproxil fumarate)의 상승작용적 효과는 넓은 비율, 예컨대 1:50 내지 50:1 (테노포비르 DF(disproxil fumarate): 엠트리시타빈)에 걸쳐 실현될 수 있다. 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 비율은 1: 10 내지 10: 1의 범위를 가질 수 있다. 또 하나의 실시 상태에 있어서, 알약, 정제, 캐플렛(caplet) 또는 캡슐제 등의 공제형화 조합 투여 형태 중 테노포비르 대 엠트리시타빈의 중량/중량 비율은 약 1 즉, 테노포비르 DF(disproxil fumarate) 및 엠트리시타빈이 거의 동일 양일 것이다. 다른 예시적 공제형에 있어서, FTC(엠트리시타빈의 상표명)보다 테노포비르이 더 많거나 또는 더 적게 존재한다. 예컨대 300 mg 테노포비르 DF(disproxil fumarate) 및 200 mg 엠트리시타빈이 1.5 : 1 (테노포비르 DF(disproxil fumarate) : 엠트리시타빈)의 비율로 공제형화될 수 있다. 하나의 실시 상태에 있어서, 각 화합물은 단독을 사용되는 경우 항바이러스 활성을 나타내는 양으로 조합되어 사용될 것이다. 예시적 제형 A, B, C, D, E, 및 F (실시예)는 12: 1 내지 1: 1(테노포비르 DF(disproxil fumarate): 엠트리시타빈)의 비율을 갖는다. 예시적 제형 A, B, C, D, E, 및 F는 25 mg 내지 300 mg에 이르는 양의 테노포비르 DF(disproxil fumarate) 및 엠트리시타빈을 사용한다. 상기 조합 중 그 화합물들의 기타 비율 및 양은 본 발명의 범위에 속할 것이라 예상된다.

단일 투여 형태는 테노포비르 DF(disproxil fumarate) 및 엠트리시타빈 또는 이들 중 어느 하나의 생리학적 기능성 유도체 및 제약상 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 조합에 있어서, 치료에 사용을 위하여 필요로 되는 활성 성분의 양은 치료될 조건의 성질 및 환자의 나이 및 조건을 비롯한 여러 가지 요인에 따라 변화할 것이며, 궁극적으로는 주치의 또는 건강 관리 의사의 재량 사항일 것이라는 것은 본 발명의 당업자라면 이해할 것이다. 고려될 요인으로는 투여의 경로 및 제형의 특성, 동물의 신체 중량, 나이 및 일반적 조건 및 치료될 질병의 특성 및 심각성을 들 수 있다. 예컨대, 엠트리시타빈의 상 I/II 단일요법 연구에 있어서, 환자들은 2주 동안 1일 2회 25 mg 내지 200 mg의 투여량을 수용하였다. 200 mg 보다 많거나 동일한 각 투여 처방에서, 98 퍼센트(1.75 loglO) 이상의 바이러스 억제가 관찰되었다. 엠트리시타빈 200 mg의 1일 1회 투여는 바이러스 개수를 평균 99 퍼센트(1.92 loglO)까지 감소시켰다. Viread

(테노포비르 DF(disproxil fumarate))는 300 mg 경구 정제로서 HIV 감염의 치료 및 예방용으로 FDA에 의하여 승인되었다. Emtriva^TM(엠트리시타빈)은 200 mg 경구 정제로서 HIV 치료용으로 FDA에 의하여 승인되었다.

동시 또는 순차 투여를 위하여 단일 투여 형태 중에 활성 성분들 중 어느 2가지를 제3 활성 성분과 조합하는 것이 또한 가능하다. 3부로 된 조합은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 상기 조합은 2 또는 3 투여로 투여될 수 있다. 제3 활성 성분은 항HIV 활성을 가지며, 프로테아제 억제제(PI), 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI), 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI) 및 인테그라제 억제제를 포함한다. 테노포비르 DF(disproxil fumarate), 엠트리시타빈 및 그들의 생리학적 기능성 유도체와 조합으로 투여될 예시적인 제3 활성 성분들을 표 A에 나타낸다.

표 A

5,6 디히드로-5-아자싸이티딘

5-아자 2'데옥시싸이티딘

5-아자싸이티딘

5-일-카르복실릭 2'-데옥시구아노신 (BMS200,475)

9 (아라비노퓨라노실) 구아닌; 9-(2' 데옥시리보퓨라노실)구아닌

9- (2'-데옥시 2'플루오로리보퓨라노실)-2,6-디아미노퓨린

9-(2'-데옥시 2'플루오로리보퓨라노실) 구아닌

9- (2'-데옥시리보퓨라노실)-2,6 디아미노퓨린

9- (아라비노퓨라노실)-2,6 디아미노퓨린

아바카비르, Ziagen

아시클로비르, ACV; 9-(2-히드록시에톡실메틸) 구아닌

아데포비르 디피복실, Hepsera

아모독시비르, DAPD

암프레나비르, Agenerase

araA; 9-β-D-아라비노퓨라노실아데닌 (Vidarabine)

아타자니비르 설페이트(Reyataz

)

AZT; 3'-아지도-2', 3'-디데옥시티미딘, Zidovudine,(Retrovir

)

BHCG; (.+-.)-(la,2b,3a)-9-[2,3-비스(히드록시메틸)시클로부틸] 구아닌

BMS200,475 ; 5-일-카르복실릭 2'-데옥시구아노신

부시클로비르;(R)9-(3, 4-디히드록시부틸) 구아닌

BvaraU;l- -D-아라비노퓨라노실-E-5-(2-브로모비닐) 우라실 (Sorivudine)

칼라놀리드(Calanolide) A

카프라비린(Capravirine)

CDG; 카르복실릭 2'-데옥시구아노신

시도포비르, HPMPC ; (S)-9-(3-히드록시-2-포스포닐메톡시프로필)사이토신

Clevudine, L-FMAU;2'-플루오로-5-메틸--L-아라비노-퓨라노실우라실

Combivir

(라미뷰딘/zidovudine)

Cytallene;[1- (4'-히드록시-l, 2-부타디에닐)사이토신]

d4C; 3'-데옥시-2', 3'-디데하이드로싸이티딘

DAPD ;(-)- -D-2, 6-디아르니노퓨린 디옥소란

ddA; 2', 3'-디데옥시아데노신

ddAPR; 2,6-디아미노퓨린-2', 3'-디데옥시리보사이드

ddC; 2', 3'-디데옥시싸이티딘 (Zalcitabine)

ddI; 2', 3'-디데옥시이노신, 디다노신,(Videx

, Videx

EC)

Delavirdine, Rescriptor

디다노신, ddI, Videx

; 2',3'-디데옥시이노신

DXG; 디옥소란 구아노신

E-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘

에파비렌즈, Sustiva

Enfuvirtide, Fuzeon

F-ara-A; 플루오로아라비노syl아데노신 (Fludarabine)

FDOC;(-)-β-D-5-플루오로-1-[2-(히드록시메틸)-1,3-디옥소란] 사이토신

FEAU;2'-데옥시-2'-플루오로-1-β-D-아라비노퓨라노실-5-에틸우라실

FIAC;1-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-5-아이오도사이토신

FIAU ;1-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-5-아이오도우리딘

FLG; 2', 3'-디데옥시-3'-플루오로구아노신

FLT;3'-데옥시-3'-플루오로티미딘

플루다라빈(Fludarabine); F-ara-A; 플루오로아라비노실아데노신

FMAU;2'-플루오로-5-메틸- -L-아라비노-퓨라노실우라실

FMdC

포스카넷(Foscarnet); 포스포노포름산, PFA

FPMPA;9-(3-플루오로-2-포스포닐메톡시프로필) 아데닌

강시클로비르, GCV;9- (1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸) 구아닌

GS-7340;9-[R-2-[[(S)-[[(S)-l-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]-페녹시포스피닐] 메톡시] 프로필] 아데닌

HPMPA ;(S)-9-(3-히드록시-2-포스포닐메톡시프로필) 아데닌

HPMPC ;(S)-9-(3-히드록시-2-포스포닐메톡시프로필) 사이토신 (시도포비르)

히드록시우레아, Droxia

인디나비르(Indinavir),Crixivan

Kaletra

(로피나비르/리토나비르)

라미뷰딘, 3TC, Epivir^TM;(2R, 5S,cis)-4-아미노-l-(2-히드록시메틸-1,3- 옥사티올란-5-일)-(lH)-피리미딘-2-온

L-d4C; L-3'-데옥시-2',3'-디데하이드로싸이티딘

L-ddC; L-2',3'-디데옥시싸이티딘

L-Fd4C; L-3'-데옥시-2',3'-디데하이드로-5-플루오로싸이티딘

L-FddC; L-2',3'-디데옥시-5-플루오로싸이티딘

로피나비르

넬피나비르, Viracept

넬비르라핀, Viramune

옥세타노신(Oxetanocin) A ; 9-(2-데옥시-2-히드록시메틸-β-D-에리트로-옥세타노실)아데닌

옥세타노신 G;9-(2-데옥시-2-히드록시메틸-β-D-에리트로-옥세타노실)구아닌

펜시클로비르(Penciclovir)

PMEDAP;9- (2-포스포닐메톡시에틸)-2, 6-디아미노퓨린

PMPA, 테노포비르; (R)-9-(2-포스포닐메톡시프로필) 아데닌

PPA; 포스포노아세트산

Ribavirin ; 1- -D-리보퓨라노실-1, 2,4-트리azole-3-carboxamide

리토나비르, Norvir

사퀴나비르, Invirase

, Fortovase

소리부딘, BvaraU;l-β-D-아라비노퓨라노실-E-5-(2-브로모비닐)우라실

스타부딘, d4T, Zenit

; ; 2',3'-디데하이드로-3'-데옥시티미딘

트리플루오로티미딘, TFT; 트리플루오로티미딘

Trizivir

(아바카비르 설페이트/라미뷰딘/지도부딘)

비달라빈, araA ; 9-β-D-아라비노퓨라노실아데닌

잘시타빈, Hivid

, ddC; 2',3'-디데옥시싸이티딘

지도부딘, AZT, Retrovir

; 3'-아지도-2',3'-디데옥시티미딘

조나비르; 5-프로피닐-1-아라비노실우라실

본 발명의 또 다른 측면은 테노포비르 DF(disproxil fumarate), FTC(엠트리시타빈의 상표명) 및 GS-7340로 표시되며 다음 구조를 갖는 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노] 페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌을 포함하는 3부로 된 조합이다.

GS-7340은 테노포비르의 전구약물이고, 공유되어 계속중인 출원, 2001년 7월 20일자로 출원된 미국 출원 제09/909,560호 및 베커 등의 WO 02/08241의 주제이다.

예컨대 3원의(ternary) 단일 조제는 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 1 mg 내지 1000 mg, 엠트리시타빈 1 mg 내지 1000 mg 및 제3 활성 성분 1 mg 내지 1000 mg을 함유한다. 본 발명의 추가적 특징으로서, 3원 투여 형태는 테노포비르 DF(disproxil fumarate), 엠트리시타빈, 제3 활성 성분 또는 그들의 세 활성 성분들의 생리학적 기능성 유도체 및 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.

본 발명의 조합은 환자들을 다중 투여 의료 요법으로부터 더 자유롭게 할 수 있으며, 복잡한 1일 투여 횟수 및 스케줄을 기억하고 따르는데 요구되는 부단한 노력을 덜어줄 수 있다. 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈을 단일 투여 형태로 조합함으로써, 원하는 1일 요법은 단일 투여량으로 또는 1일당 2 이상의 세부 투여량(sub-dose)으로 제공될 수 있다. 공제형화된 테노포비르 DF(disproxil fumarate) 및 엠트리시타빈의 조합은 단일 알약으로 1일 1회 투여될 수 있다.

본 발명의 추가적 특징은 최소 하나의 활성 성분, 즉 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트, 엠트리시타빈, 또는 상기 조합 중 어느 하나의 생리학적 기능성 유도체를 포함하는 환자 팩 및 본 발명의 용도에 관한 지시를 함유하는 정보 포장 제품이다.

제약 분말 및 과립에 있어 활성 성분의 분리(segregation)는 최종 투여 형태에서 활성 성분의 일관성 없는 분산을 야기할 수 있는 널리 인식된 문제이다. 분리에 기여하는 주요 요인들 중 일부는 입도, 모양 및 밀도이다. 특히 밀도가 상이하고 입도가 상이한 복수의 활성 성분을 함유하는 단일의 균일 정제를 제형화하는 경우 분리가 곤란하다. 유동화제(glident)는 입자 상호 간의 마찰력을 감소시킴으로써 과립 및 분말의 유동성을 향상시키기 위하여 전통적으로 사용되어 오던 물질이다. 본 발명에서 참조로 포함한 문헌[Lieberman, Lachman , & Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 1, p. 177-178 (1989)]을 참조하라. 유동화제는 통상적으로 정제 프레스의 다이 캐비티(die cavity) 내에서 과립 물질의 유동을 쉽게하기 위하여 정제 압착 전에 즉시 약학 조성물에 첨가된다. 유동화제로는 콜로이드계 실리콘 디옥사이드, 석면 유리 활석(asbestos free talc), 나트륨 알루미노실리케이트, 칼슘 실리케이트, 분말 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 옥수수 전분, 나트륨 벤조에이트, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 금속성(metallic) 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 마그네슘, 아연 스테아레이트, 스테아로웨트(stearowet) C, 전분, 전분 1500, 마그네슘 라우릴 설페이트, 및 마그네슘 옥사이드를 들 수 있다.

예시적인 정제 제형 A는 콜로이드계 실리콘 디옥사이드를 갖는다(실시예). 유동화제는 항HIV 약물의 제형에 있어 혼합 조성물 균질성을 증가시키고 돕는데 사용될 수 있다(US 특허 제6113920호). 본 발명의 신규한 조성물은 정제 압착 전 취급 중에 활성 성분의 균질성을 달성하고 유지하기 위하여 유동화제를 함유할 수 있다. 본 발명은 활성 성분 테노포비르 DF(disproxil fumarate) 및 엠트리시타빈 또는 그들의 생리학적 기능성 유도체를 충분히 균질한 형태로 조합한 약학 제형 및 이 약학 제형을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 목적은 유동화제를 활용하여 선압착(pre-compression) 재료 취급 시 약학 조성물에서 활성 성분의 분리를 감소시키는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 활성 성분 테노포비르 DF(disproxil fumarate) 및 엠트리시타빈 또는 그들의 생리학적 기능성 유도체를 제약상 허용가능한 유동화제와 조합하여 제약상 허용가능한 균질도에 특징이 있는 혼합물이 되는 약학 제형을 제공하는 것이다.

제형들은 경구, 직장, 코, 국부(경피, 볼 및 혀밑 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피부내 포함) 투여에 적합한 제형들을 포함한다. 상기 제형은 통상 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 약학 분야에서 잘 알려진 어떤 방법에 의해서 제조되어도 좋다. 그러한 방법들은 본 발명의 추가적 특징을 제공하며, 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분들로 구성된 담체와 합체하고 화학적 안정성을 유지시키는 공정을 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 상기 활성 성분들을 액상 담체 또는 정밀하게 분할된 고상 담체 또는 그 둘 다와 균질하고 친밀하게 합체하고 필요한 경우 생성물에 형태를 부여함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 활성 성분들 일정량을 각 함유하는 캡슐제, 캐플렛, 카셰 또는 정제 등의 개별 단위로, 분말 또는 과립으로, 수성 또는 비수성 액체 중에 용액 또는 현탁액으로 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로 제공될 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 환약, 지제 또는 페이스크로 제공될 수 있다.

정제는 필요에 따라 하나 이상의 보조 성분들과 함께 압착 또는 성형에 의하여 제조될 수 있다. 압착 정제는 활성 성분들을 적절한 기계에서 분말 또는 과립 등의 자유 유동 형태로 압착하여, 필요에 따라 결합제 (예컨대 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 윤활제, 비활성 희석제, 방부제, 붕해제(예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨), 표면활성제 또는 분산제와 혼합하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 비활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 상기 정제들은 필요에 따라 피복되거나 스코어(score)될 수 있으며 원하는 방출 프로필을 제공하는 다양한 비율에서 예컨대 셀룰로오스 에테르 유도체 (예컨대, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스) 또는 메타크릴레이트 유도체를 사용하여 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 정제는 위 외의 소화관 부위에서 방출을 제공하기 위하여 필요에 따라 장용피 코팅(enteric coating)으로 제공될 수 있다.

구강 내 국부 투여에 적합한 제형으로는 플레버드 염기(flavored base), 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 성분을 포함하는 로렌지, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 등의 비활성 주성분 중에 활성 성분을 포함하는 패스틸(Pastilles), 적절한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 들 수 있다. 직장 투여용 제형은 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 염기와 함께 좌약으로 제공될 수 있다. 국부 투여는 또한 경피 이온포레틱(iontophoretic) 장치에 의할 수도 있다.

질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에 적합한 것으로 기술 분야에서 알려진 그러한 담체를 함유한 페서리(Pessaries), 탐폰(tampons), 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.

예방 또는 치료용으로 남근(penile) 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에 적합한 것으로 기술 분야에서 알려진 그러한 담체를 함유한 콘돔, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.

담체가 고체인 직장 투여에 적합한 약학 제형은 단위 투여 좌약으로 제공되는 것이 가장 바람직하다. 적당한 담체로는 코코아 버터 및 기술 분야에서 통상 사용되는 기타 물질을 들 수 있다. 좌약은 활성 조합을 연화 또는 용융 담체와 혼합한 다음 냉각하고 주형에서 성형하여 편리하게 제조할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제형으로는 항산화제, 완충제, 제균제(bacteriostats) 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장으로 만드는 용질을 함유하는 수성 및 비수성 등장 살균 주사 용액, 현탁제 및 호제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 살균 현탁액 및 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 화합물을 타깃으로 하여 고안된 리포좀 또는 기타 미립자들을 들 수 있다. 상기 제형은 단위 투여 또는 다중 투여 밀봉 용기, 예컨대 앰플(ampoules) 또는 바이알(vials)로 제공될 수 있으며, 단지 사용 바로 전에 살균 액체 담체, 예컨대 주사용 물의 첨가를 필요로 하는 냉동건조(동결건조) 조건에서 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

예시적인 단위 투여 제형은 전술한 바와 같이 활성 성분 1일 투여량 또는 1일 부투여량(subdose) 또는 그들의 적당 부분을 함유하는 제형이다. 특별히 전술된 성분 외에, 본 발명의 제형은 문제가 되는 제형의 종류를 고려하여 기술 분야에 있어 종래의 기타 약제를 포함할 수 있다는 점이 이해되어야 한다. 예컨대, 경구 투여에 적합한 제형은 감미료, 농축제 및 풍미제와 같은 추가 약제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조합의 화합물들은 본 발명 기술 분야의 숙련자에게 공지된 종래 방법으로 얻어질 수 있다. 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트는 예컨대 U. S. 특허 제5977089호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. FTC(엠트리시타빈의 상표명)의 제조 방법은 본 발명에서 참조로 포함한 WO 92/14743에 기술되어 있다.

조성물 용도

본 발명의 조성물은 본 발명에 기술된 바와 같이 인간 또는 기타 동물에게 안전하고 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 이 안전하고 효과적인 양은 치료될 포유 동물의 종류 및 크기 및 소망하는 치료 결과에 따라 변할 것이다. 경구 투여에 적합한 정제, 캐플렛 또는 기타 고체 투여 형태를 포장하기 위한 기술 분야의 숙련자에게 공지된 다양한 방법들 중 본 발명의 성분들을 분해하지 않을 어느 방법이라도 포장 용도에 적합하다. 상기 조합은 유리 또는 플라스틱 병에 포장될 수 있다. 경구 투여에 적합한 정제, 캐플렛 또는 기타 고체 투여 형태는 필요에 따라 흡습제, 예컨대 실리카 겔을 포함하는 다양한 포장 재료에 포장되어 함유될 수 있다. 포장은 단위 투여 블리스터 포장(Blister Packaging)의 형태일 수 있다. 예컨대, 포장은 하나의 테노포비르 DF(disproxil fumarate) 블리스터 트레이(tray) 및 또 하나의 엠트리시타빈 알약, 정제, 캐플렛 또는 캡슐제 블리스터 트레이를 함유할 수 있다. 환자는 하나의 투여분, 예컨대 하나의 트레이로부터 알약 하나 그리고 다른 트레이로부터 하나를 취할 것이다. 대안으로, 상기 포장은 테노포비르 DF(disproxil fumarate) 및 엠트리시타빈의 공제형 조합의 블리스터 트레이를 단일 정제, 캐플렛, 또는 캡슐제 중에 함유할 수 있다. 기타 조합 및 그들의 포장에 있어서와 같이, 본 발명의 조합은 테노포비르 DF(disproxil fumarate) 및 FTC(엠트리시타빈의 상표명)의 생리학적 기능성 유도체를 포함한다.

포장 재료는 또한 거기에 인쇄된 약학 조성물에 관련된 표시 및 정보를 또한 가질 수 있다. 대안으로, 제조 물품이 제품 정보를 함유한 브로셔, 보고서, 통지, 팜플렛 또는 인쇄물을 함유할 수 있다. 이런 형태의 제약 정보를 제약 산업에서는 "포장 삽입물"이라고 부른다. 포장 삽입물은 제약 제품에 부착되거나 또는 제품과 함께 포함된다. 포장 삽입물 및 어떤 제품 표시는 약학 조성물에 관련된 정보를 제공한다. 그 정보 및 표시는 건강 관리 전문가 및 환자에 의하여 활용되는 다양한 형태의 정보를 제공하며, 그 조성물, 그것의 투여량 및 미국 식약청과 같은 정규 기관에 의하여 요구되는 다양한 기타 변수들을 설명한다.

조합의 분석

본 발명의 조합물은 WO02/068058 및 US 특허 제6475491호와 같이 항HIV 화합물 시험용으로 개발된 표분 분석법에 따라 HIV에 대한 생체외 활성 및 감수성에 대하여 시험할 수 있으며, 실험실에 적응된 세포주(laboratory adapted cell line), 예컨대 MT2 및 말초 혈액 단핵 세포 중 세포 독성에 대하여 시험할 수 있다. 조합 분석은 조합 중 화합물의 다양한 농도에서 수행하여 계속적인 희석에 의하여 EC₅₀을 결정할 수 있다.

예시적 제형

다음의 실시예들은 본 발명의 범위에 속하는 특별한 실시 상태를 추가로 설명하고 증명한다. 기술 및 제형은 보통 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견된다. 실시예들은 단지 예시를 위한 것으로 어떤 방식으로건 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. "활성 성분"은 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트, 엠트리시타빈, 또는 그들 중 어느 하나의 생리학적 기능성 유도체를 나타낸다.

정제 제형

다음의 예시적인 제형 A, B, C, D, E, 및 F는 수용액을 사용한 성분들의 습식 과립화, 초과과립(extragranular) 성분의 첨가에 이어 스테아르산 마그네슘의 첨가 및 압착에 의하여 제조된다.

제형A:

mg/정제

테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 300

엠트리시타빈 200

미세결정성 셀룰로오스 200

락토스 일수화물 175

크로스카멜로스 나트륨 60

선젤라틴화된 전분 50

콜로이드계 실리콘 디옥사이드 5

스테아르산 마그네슘 10

total: 1000

제형B:

mg/정제

테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 300

엠트리시타빈 100

미세결정성 셀룰로오스 200

락토스 일수화물 180

나트륨 전분 글리콜레이트 60

선젤라틴화된 전분 50

스테아르산 마그네슘 10

total: 900

제형C:

mg/정제

테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 200

엠트리시타빈 200

미세결정성 셀룰로오스 200

락토스 일수화물 180

나트륨 전분 글리콜레이트 60

선젤라틴화된 전분 50

스테아르산 마그네슘 10

total: 900

제형D :

mg/정제

테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 300

엠트리시타빈 25

미세결정성 셀룰로오스 200

락토스 일수화물 180

나트륨 전분 글리콜레이트 60

선젤라틴화된 전분 50

스테아르산 마그네슘 10

total: 825

제형E:

mg/정제

테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 200

엠트리시타빈 25

미세결정성 셀룰로오스 200

락토스 일수화물 180

나트륨 전분 글리콜레이트 60

선젤라틴화된 전분 50

스테아르산 마그네슘 10

total: 725

제형F:

mg/정제

테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 100

엠트리시타빈 100

미세결정성 셀룰로오스 200

락토스 일수화물 180

나트륨 전분 글리콜레이트 60

선젤라틴화된 전분 50

스테아르산 마그네슘 10

total: 700

제형G (제어 방출형 제형):

이 제형은 수용액을 사용한 성분들의 습식 과립화에 이어 스테아르산 마그네슘의 첨가 및 압착에 의하여 제조된다.

mg/정제

테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 300

엠트리시타빈 200

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 112

락토스 B. P. 53

선젤라틴화된 전분 B. P. 28

스테아르산 마그네슘 7

total: 700

약물 방출은 약 6 ~ 8 시간의 기간에 걸쳐 일어나고 12 시간 후에 완결된다.

캡슐제 제형

제형H:

캡슐제 제형은 성분들을 혼합하고 2부로 된 경질 젤라틴 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 캡슐제 속에 충전하여 제조한다.

mg/캡슐제

활성 성분 500

미세결정성 셀룰로오스 143

나트륨 전분 글리콜레이트 25

스테아르산 마그네슘 2

total: 670

제형I (제어 방출형 캡슐제):

다음의 제어 방출형 캡슐제 제형은 성분 a, b, 및 c를 압출기를 사용하여 압출하고 이어서 압출물을 구형화 및 건조하여 제조한다. 건조된 펠릿을 그 다음 방출 조절 막 (d)로 피복하고 2 조각의 경질 젤라틴 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 캡슐제 속에 충전한다.

mg/캡슐제

(a) 활성 성분 500

(b) 미세결정성 셀룰로오스 125

(c) 락토스 B. P. 125

(d) 에틸 셀룰로오스 13

total: 763

제형J (경구 현탁액):

활성 성분을 성분들과 함께 혼합하고 그들을 건조 분말로 충진한다. 정제수를 첨가하고 사용 전에 잘 혼합한다.

활성 성분 500 mg

Confectioner's Sugar 2000 mg

시메치콘 (Simethicone) 300 mg

메틸파라벤 30 mg

프로필파라벤 10 mg

풍미, 복숭아 500 mg

정제수 q. s. to 5.00 ml

제형K (좌약):

Witepsol H15의 5분의 1을 팬(steam-jacketed pan) 중에서 최대 45℃에서 용융시킨다. 활성 성분들을 200 마이크론 채로 걸러 원활한 분산이 달성될 때까지 컷팅 헤드(cutting head)를 장착한 Silverson을 사용하여 혼합과 함께 용융 베이스에 첨가한다. 45℃에서 상기 혼합물을 유지시키면서, 남아있는 Witepsol H15를 현탁액에 첨가하고 균질한 혼합을 확보하기 위해 교반한다. 전체 현탁액을 250 마이크론 스테인레스 스틸 스크린을 통과시키고, 계속되는 교반과 함께 40℃로 냉각시킨다. 38℃ 내지 40℃의 온도에서, 그 혼합물 2.02 g을 적당한 2 ml 플라스틱 주형에 채워 넣는다. 좌약을 실온으로 냉각시킨다.

mg/좌약

활성 성분 500

Hard Fat, B. P.(Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770

total: 2270

고정 투여량 조합 정제

테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 (TDF) 300mg/ 엠트리시타빈 200 mg의 고정 투여량 조합 정제를 종래 방법을 사용하는 습식 과립/유동층 건조 공정을 사용하여 제형화한다. 문헌[US 제5935946호; L. Young (editor). Tableting Specification Manual 5th ed., American Pharmaceutical Association, Washington, DC, (2001); L. Lachman, H. Lieberman (editor). Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Vol 2), Marcel Dekker Inc., New York, 185-202 (1981); J. T. Fell and J. M. Newton, J. Pharm. Pharmacol. 20,657-659 (1968); US Pharmacopeia 24-National Formulary 19, "Tablet Friability", Chapter < 1216 >, Page 2148 (2000)]을 참조하라.

최종 분말 혼합물의 물리화학적 성질 및 혼합물 균질성 및 압착성(정제 조밀성)에 관련된 성능에 대한 과립화 물 농도(40% 내지 50% w/w) 및 습식 매싱(massing) 시간의 효과를 연구하였다. 그 외에 TDF(ternofovir dispoxil fumarate)/엠트리시타빈 고정 투여량 조합 정제에 대한 함량 균일성, 분석, 안정성 및 용해 성능을 평가하였다.

제형 장치

장치는 과립수(granulating water)를 첨가하기 위한 압력 탱크 및 분사 노즐 팁(tip)을 장착한 고전단 믹서, 유동층 건조기, 분쇄기, 텀블 혼합기(tumble blender), 회전 정제 프레스 및 정제 탈분기를 포함한다.

제형 공정

건조 분쇄 분말을 초과과립 미세결정성 셀룰로오스 및 크로스카멜로스 나트륨과 혼합한 다음 스테아르산 마그네슘과 혼합한다. 스테아르산 마그네슘과의 혼합 후 분말 시료를 제거한다. 혼합 시료를 벌크 밀도, 메시 분석 및 압착성에 대하여 평가하였다. 스테아르산 마그네슘과 혼합된 분말 혼합물을 프레스 셋업(setup) 상에서 정제로 압착하였다.

재료

다음 표 1은 TDF(ternofovir dispoxil fumarate)/엠트리시타빈 정제의 정량적 조성을 기록하고 있다.

성분	% w/w	정제 코어에 대한 단위 공식(mg/정제)	12 kg 뱃치 당 양 (kg)
테노포비르 디이소프록실 퓨마레이트^a	30.0	300.0	3.60
엠트리시타빈^a	20.0	200.0	2.40
선젤라틴화된 전분, NF/EP	5.0	50.0	0.60
크로스카멜로스 나트륨 NF/EP^a	6.0	60.0	0.72
락토스 일수화물, NF/EP^a	8.0	80.0	0.96
미세결정성 셀룰로오스 NF/EP^c	30.0	300.0	3.60
스테아르산 마그네슘, NF/EP	1.0	10.0	0.12
젱제수 USP/EP	^b	^b	^b
합계	100.0	1000.0	12.00

a 실제 중량은 테노포비르 디이소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈의 약물 함량 인자를 기준으로 조절함.

b 물은 건조 중에 제거됨.

분석 장치

수분 함량은 열 램프/밸런스 시스템을 사용하여 건조 시 손실로써 측정하였다. 분말 혼합물은 분말 혼합물 균질성을 결정하기 위하여 챔버를 장착한 샘플링 티프(sampling thief)로 시료를 채취하다. 중복 시료를 혼합기 중에 몇몇 위치의 각각으로부터 제거하였다. 혼합 균질성 분석은 각 위치로부터 하나의 시료에 대하여 수행하였다.

최종 분말 혼합물의 입도 분석은 음파 체(sonic sifter)를 사용하는 스크린을 통해 멀티 그램 시료를 체로 걸러서 결정하였다. 각 체와 미세 수집기에 남은 최종 분말 혼합물의 양을 시험 전 및 후 채와 미세 수집기 사이의 중량차를 계산하여 결정하였다. 기하학적 평균 직경 입도는 체로 걸러진 분포의 대수적 중량화(logarithmic weighting)에 의하여 계산되었다.

벌크 밀도는 눈금 실린더를 최종 분말 혼합무로 채우고 단위 부피 당 빈 눈금 실린더와 채워진 눈금 실린더 사이의 중량 차이를 측정함으로써 결정되었다.

파쇄기, 경도 시험기, 인쇄기를 구비한 두께 마이크로미터 및 중량 저울을 사용하여 정제의 파쇄성(friability)을 분석하였다.

압착 특성은 평면형 빗각 모서리 펀치를 구지한 회전 정제 프레스를 사용하여 400 mg의 타깃 중량까지 결정하였다. 분말 혼합물을 약 100 내지 250 Mpa 범위의 타깃 상부 펀치 압력을 사용하여 압착하였다. 나타나는 표준 배출력을 측정하여 정제 두께 및 직경에 대하여 표준화하였다.

정제 경도(hardness)는 경도 시험기를 사용하여 결정하였다. 정제 두께는 마이크로미터를 사용하여 결정하였으며, 정제 중량은 상평 저울을 사용하여 결정하였다.

습식 과립화

분말을 과립기에서 혼합하고 난 다음 물을 사용하여 과립화한다. 임펠러와 쵸퍼 속도를 과립 및 습식 매싱(massing) 작업 중에 낮은 셋팅에서 혼합기에서 일정하게 유지시켰다. 상기 임펠러와 쵸퍼를 정지하고 과립기 사발을 열어 과립화 일관성(consistency) 및 텍스쳐(texture)를 관찰하였다. 뚜껑을 닫고 습식 매싱 단계를 수행하였다. 혀용가능한 과립들은 각각 40% w/w 및 60% w/w 물을 가졌다.

습식 분쇄

균일한 건조 공정을 돕기 위하여, 각 습식 과립을 스크린 및 임펠러(impeller)를 장착한 분쇄기로 응집제거하였다. 분쇄된 습식 과립들을 습식 분쇄 후 즉시 유동층 건조기에 채워 넣었다.

유동층 건조

분쇄된 습식 과립을 주입 공기 셋포인트(setpoint) 온도 약 70℃ 및 기류 약 100 cfm을 사용하여 건조하였다. 타깃 LOD(limit of detection)는 (NMT(not more than)) 1.5%보다 많지 않은 범위로 약 1.0% 이었다. 최종 LOD(limit of detection) 는 건조된 모든 배치에 대하여 0.4% 내지 0.7%이었다. 모든 배치에 대한 최종 배기 온도는 47℃ 내지 50℃이었다.

건조 분쇄

모든 건조 과립들을 바늘구멍이 송송 난 스크린을 통해 분쇄하였다. 그 분쇄기는 스퀘어 임펠러를 갖추고 운전되었다. 로트(lot)별로 분쇄하고 수동으로 V-블렌더로 이송하였다.

혼합(blending)

각 로트를 V-블렌더를 사용하여 혼합하였다. 1세트의 3제형에 있어서, 12 kg 재료로 출발하여, 혼합 후 압착에 사용할 수 있는 최종 분말 혼합물 수득량은 10.5 kg (87.5%) 내지 11.1 kg (92.5%)이었다. 최종 분말 혼합물 벌크 밀도는 0.48 내지 0.58 g/cc이고, 기하학적 평균 직경 입도는 112 내지 221 ㎛이었다. 퍼센트 수분 및 습식 매싱 시간은 최종 분말 혼합물 입도 및 벌크 밀도에 영향을 미친다.

테노포비르 DF(disproxil fumarate) 및 엠트리시타빈 둘 다에 대한 분말 혼합물은 그 로트에 대한 타깃 강도 값(strength value)의 100.6% 내지 102.8%에 이르는 테노포비르 DF(disproxil fumarate)에 대한 평균(n=10) 강도 값을 주었으며, 상대적 표준 편차(RSD)는 0.5% 내지 1.7%이었다. 엠트리시타빈에 대한 평균(n=10) 강도 값은 상대 표준 편차 0.6% to 1.7%를 갖는 그 로트들에 대한 타킷 강도의 101. 3% 내지 104.1%이었다. 최종 분말 혼합물 수분 농도는 0.8% 내지 1.1% LOD(limit of detection)이었다.

정제 압착

최종 혼합물을 회전 정제 프레스를 사용하여 압착하고 그 정제들을 막 코팅하였다.

3개의 300 gm 제형(표 2)을 1-L 사발을 구비한 과립기에서 과립화하였다. 과립내 성분의 양은 300 g 총 뱃치 크기를 기준으로 하였다. 로트 1 및 2에 제형은 미세결정성 셀룰로오스 양이 30% vs. 20% w/w로 차이가 있었다. 로트 2 및 3은 결합제의 종류를 제외하고는 동일하였다. 로트 2는 결합제로서 선젤라틴화된 전분 5% w/w를 함유하였고, 로트 3은 결합제로서 포비돈 5% w/w를 함유하였다.

성분	로트 1 % w/w	로트 2 % w/w	로트 3 % w/w
테노포비르 디소프록실 퓨마레이트	30.0	30.0	30.0
엠트리시타빈	20.0	20.0	20.0
선젤라틴화된 전분, NF/EP	5.0	5.0	N/A
포비돈, USP/NF (C-30)	N/A	N/A	5.0
크로스카멜로스 나트륨, NF/EP	6.0	6.0	6.0
락토스 일수화물,NF/EP	8.0	18.0	18.0
미세결정성 셀룰로오스, NF/EPa	30.0	20.0	20.0
스테아르산 마그네슘, NF/EP	1.0	1.0	1.0
정제수, USP/EP	^a	^a	^a
총량	100.0	100.0	100.0

a 물은 건조 중에 제거됨.

물 첨가 후, 임펠러 및 쵸퍼를 정지하고 과립기 사발을 열어 과립 일관성 및 텍스쳐를 관찰하였다. 유사한 과립 일관성을 얻기 위하여, 로트 1, 2 및 3을 각각 45%, 40%, 및 30% w/w 물로 과립화하였다. 뚜껑을 단고 습식 매싱 단계를 수행하였다. 모든 로트는 30초 습식 매실 결과 허용가능한 과립을 생성하였다. 모든 배치로부터의 습식 과립들은 응집 제거를 위하여 체를 통하여 손수 걸러 내었다. 생성된 과립은 60℃로 고정된 컨벤션 오븐에서 약 20 시간 동안 LOD(limit of detection) < 1.0%로 건조된 트레이였다. 모든 배치로부터 건조된 과립들을 체를 통하여 손수 걸러 내었다. 그 과립을 소규모 (300 mL) V-블렌더 속에 알맞게 하기 위하여, 최종 혼합물 배치 크기를 100 g으로 조절하였다. 로트 1로부터 생성된 혼합물 중 일부, 81 g을 15 g 미세결정성 셀룰로오스, 3 g 크로스카멜로스 나트륨 및 1 g 스테아르산 마그네슘과 혼합하였다. 로트 2 및 로트 3으로부터 생성된 과립 86 g을 각각 10 g 미세결정성 셀룰로오스, 3 g 크로스카멜로스 나트륨 및 1 g 스테아르산 마그네슘와 혼합하였다.

순도 분석은 역상 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)로 수행하였다. 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈에 관련된 불순물을 표 2의 세 로트로 제형화하기 전에 그리고 결과적인 정제로 제형화한 후 벌크 API(active pharmaceutical ingredient, 활성 약학 성분)에서 분석하고 측정하였다. 불순물로는 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈 엑소사이클릭(exocyclic) 아미노기의 가순분해로 인한 부산물 및 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트의 디소프록실 (POC(isopropoxycarbonyloxymethyl)) 에스테르의 가수분해 부산물을 들 수 있다. 각 로트에 있어서, 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈에 관련된 불순물의 총합은 제형 및 정제 제조 후 1 % 이하였다.

테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈 정제의 물리화학적 성질은 시각적 외관, 수분 함량, 라벨 강도, 불순물 및 분해 산물 함량 및 정제 용해에 의하여 평가하였다. 소망하는 임상적 및 상업적 용기 밀봉 시스템과 동일한 용기 밀봉 시스템에 포장된 약품에 대한 안정성 연구를 수행하였다. 안정성 연구 과정 중 변색 또는 정제 크래킹의 징조는 없었다. 막 코팅된 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈 정제는 실리카 겔 제습제와 함께 포장하여 저장하는 경우 40℃/75% RH(상대 습도)에서 6 개월 동안이나 만족스러운 안정도를 나타내었다. 테노포비르 DF(disproxil fumarate) 또는 엠트리시타빈의 라벨 강도에 있어서 상당한 손실(≥5% 분해로 정의)는 제습제와 함께 포장하여 저장하는 경우 40℃/75% RH(상대 습도)에서 6 개월 후에도 관찰되지 않았다. 총 분해 산물의 증가는 제습제 3 g과 함께 포장하여 저장하는 경우 40℃/75% RH(상대 습도)에서 6 개월 후에 테노포비르 DF(disproxil fumarate)에 대해 1.5%이고 엠트리시타빈에 대해 0.6 - 0.7%이었다.

본 발명에서 인용된 모든 문헌들 및 특허 출원을 각각의 개별적 문헌 및 특허 출원이 참조로 포함되었다는 것이 구체적으로 그리고 개별적으로 지시될 정도로 참조로 포함하였다.

비록 어떠한 실시 상태가 앞에서 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 기술 분야의 당업자들은 본 발명의 가르침에 벗어남이 없이 청구범위에서 많은 수정이 가능하다는 것을 명확히 이해할 것이다. 그러한 모든 수정은 본 발명의 청구 범위 내에 속할 것이다.

본 발명의 실시 상태

A1. 효과적인 양의 식 (1)의 화합물 또는 이들의 생리학적 기능성 유도체를 효과적인 양의 식 (2) 화합물 또는 이들의 생리학적 기능성 유도체 및 약학상 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 약학 조성물.

상기 식 1에서,

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, C₁ ~ C₆ 알킬, C₁ ~ C₆ 치환 알킬, C₆ ~ C₂₀ 아릴, C₆ ~ C₂₀ 치환 아릴, C₆ ~ C₂₀ 아릴알킬, C₆ ~ C₂₀ 치환 아릴알킬, 아실옥시메틸 에스테르 -CH₂OC(=O)R⁹ 및 아실옥시메틸 카보네이트 -CH₂OC(=O)OR⁹로부터 선택되고, 여기서 R⁹가 C₁ ~ C₆ 알킬, C₁ ~ C₆ 치환 알킬, C₆ ~ C₂₀ 아릴 또는 C₆ ~ C₂₀ 치환 아릴이며,

R³는 C₁ ~ C₆ 알킬, C₁ ~ C₆ 치환 알킬 또는 CH₂OR⁸로부터 선택되고, 여기서 R⁸가 C₁ ~ C₆ 알킬, C₁ ~ C₆ 히드록시알킬 또는 C₁ ~ C₆ 할로알킬이며,

R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H, NH₂, NHR 또는 NR₂로부터 선택되고, 여기서 R은 C₁ ~ C₆ 알킬이며,

R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 C₁~C₆ 알킬로부터 선택된다.

상기 식 2에서,

B는 아데닌, 구아닌, 사이토신, 우라실, 티민, 7- 데아자아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자-8-아자구아닌, 7-데아자-8-아자아데닌, 이노신, 네불라린, 니트로피롤, 니트로인돌,2-아미노퓨린, 2-아미노-6-클로로퓨린, 2,6- 디아미노퓨린, 하이포산틴, 슈도우리딘, 5-플루오로사이토신, 5-클로로사이토신, 5- 브로모사이토신, 5-아이오도사이토신, 슈도사이토신, 슈도이소사이토신, 5-프로피닐사이토신, 이소사이토신, 이소구아닌, 7-데아자구아닌, 2-티오피리미딘, 6-티오구아닌, 4- 티오티민, 4-티오우라실, O⁶-메틸구아닌, N⁶-메틸아데닌, 0⁴-메틸티민, 5,6-디히드로티민, 5,6-디히드로우라실, 4-메틸인돌 및 피라졸 [3,4-D] 피리미딘으로부터 선택되고,

R은 H, C₁ ~ C_l8 알킬, C₁ ~ C_l8 치환 알킬, C₂ ~ C_l8 알케닐, C₂ ~ C_l8 치환 알케닐, C₂ ~ C_l8 알키닐, C₂ ~ C_l8 치환 알키닐, C₆ ~ C₂₀ 아릴, C₆ ~ C₂₀ 치환 아릴, C₂ ~ C₂₀ 헤테로고리, C₂ ~ C₂₀ 치환 헤테로고리, 포스포네이트, 포스포포스포네이트, 디포스포포스포네이트, 포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 폴리에틸렌옥시로부터 선택된다.

B2. 식 1에서, R¹ 및 R² 는독립적으로 H, C_l ~ C₆ 알킬, C_l ~ C₆ 치환 알킬, C₆ ~ C₂₀ 아릴, C₆ ~ C₂₀ 치환 아릴, C₆ ~ C₂₀ 아릴알킬, C₆ ~ C₂₀ 치환 아릴알킬, 아실옥시메틸에스테르 -CH₂0C(=O)R⁹ 및 아실옥시메틸카보네이트 -CH₂0C(=O)OR⁹으로부터 선택되고, 여기서 R9는 C_l ~ C₆ 알킬, C_l ~ C₆ 치환 알킬, C₆ ~ C₂₀ 아릴 및 C₆ ~ C₂₀ 치환 아릴이며, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 은 독립적으로 H 또는C_l ~ C₆ 알킬인 실시 상태 A1의 조성물.

C3. 식 (2)에서, B가 사이토신 또는 5-할로사이토신인 실시 상태 A1의 조성물.

D4. 식 1에서, R¹ 및 R² 는독립적으로 H, C_l ~ C₆ 알킬, C_l ~ C₆ 치환 알킬, C₆ ~ C₂₀ 아릴, C₆ ~ C₂₀ 치환 아릴, C₆ ~ C₂₀ 아릴알킬, C₆ ~ C₂₀ 치환 아릴알킬, 아실옥시메틸에스테르 -CH₂0C(=O)R⁹ 및 아실옥시메틸카보네이트 -CH₂0C(=O)OR⁹으로부터 선택되고, 여기서 R9는 C_l ~ C₆ 알킬, C_l ~ C₆ 치환 알킬, C₆ ~ C₂₀ 아릴 및 C₆ ~ C₂₀ 치환 아릴이며, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 은 독립적으로 H 또는 C_l ~ C₆ 알킬이며, 식 (2)에서, B가 사이토신 또는 5-할로사이토신인 실시 상태 A1의 조성물.

E5. 식 1에서, R¹ 및 R² 는독립적으로 H, 아실옥시메틸에스테르 -CH₂0C(=O)R⁹ 및 아실옥시메틸카보네이트 -CH₂0C(=O)OR⁹으로부터 선택되고, 여기서 R9는 C_l ~ C₆ 알킬이며, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 은 독립적으로 H 또는 C_l ~ C₆ 알킬이며, 식 (2)에서, B가 사이토신 또는 5-할로사이토신이고 R이 H인 실시 상태 D4의 조성물.

F6. 식 1에서, R¹ 및 R² 는독립적으로 H 및 -CH₂0C(=O)OCH(CH₃)₂로부터 선택되고, R³,는 -CH₃이며, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 H이고, 식 (2)에서, B가 5-플루오로사이토신이고 R이 H인 실시 상태 E5의 조성물.

G7. 약학적으로 효과적인 양의 [2-(6-아미노-퓨린-9-일)-l-메틸-에톡시메틸]-포스폰산 디이소프로폭시카르보닐옥시메틸 에스테르 퓨마레이트(테노포비르 디소프록실 퓨마레이트) 또는 이들의 생리학적 기능성 유도체 및 약학적으로 효과적인 양의 (2R,5S,cis)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H) -피리미딘-2-온(엠트리시타빈) 또는 이들의 생리학적 기능성 유도체 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 것인 약학 조성물.

H8. 프로테아제 억제제 (PI), 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI), 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI) 및 인테그라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 활성 성분을 추가로 포함하는 것인 실시 상태 Al 내지 G7의 약학 조성물.

I9. 단위 투여 형태인 것인 실시 상태 Al 내지 H8의 약학 조성물.

J10. 실시 상태 Al 내지 I9의 약학 조성물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 것인 감염 동물의 HIV 감염 증상 또는 효과의 치료 또는 예방 방법.

Claims

[2-(6-아미노-퓨린-9-일)-l-메틸-에톡시메틸]-포스폰산 디이소프로폭시카르보닐옥시메틸 에스테르 퓨마레이트(테노포비르 디소프록실 퓨마레이트) 및 (2R,5S,cis)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온(엠트리시타빈)을 함유하는 HIV 감염의 치료를 위한, 화학적으로 안정한 약학적 조성물로서,

테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈의 총 양은 총 조성물의 5 내지 95%인 것인 약학적 조성물(중량:중량, 코팅 제외).
제1항에 있어서, 상기 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈은 항-HIV 활성 성분인 것인 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 조성물은 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 300 mg 및 엠트리시타빈 200 mg을 포함하는 것인 약학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 상기 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈은 정제로 존재하는 것인 약학적 조성물.
제5항에 있어서, 상기 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈 은 각각 300mg 및 200mg이 존재하는 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 습식 과립화에 의해 제조되는 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈을 제외한 다른 성분에 대하여 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈의 총 중량 비율(코팅 제외)이 50:50인 것인 약학적 조성물.
제8항에 있어서, 상기 조성물은 중량%(코팅은 제외)로서 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 30, 엠트리시타빈 20, 선젤라틴화된 전분 5, 크로스카멜로스 나트륨 6, 락토스 일수화물 8, 미세결정성 셀룰로오스 30, 스테아르산 마그네슘 1을 포함하는 것인 약학적 조성물.
삭제
삭제
제1항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 유동화제를 더 포함하는 약학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 유동화제는 실리콘 디옥사이드, 분말 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 금속성 스테아레이트, 전분 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
제13항에 있어서, 상기 금속성 스테아레이트는 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 마그네슘, 아연 스테아레이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
제15항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 선젤라틴화된 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 락토스 일수화물, 미세결정성 셀룰로오스, 및 스테아르산 마그네슘과 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
삭제
제15항에 있어서, 조성물 중의 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈의 양의 합: 총 담체 및 부형제의 중량비(코팅 제외)는 500:1000, 400:900, 325:825:, 225:725, 200:700, 500:700, 500:670, 500:763, 500:2840 또는 500:2270인 것인 약학적 조성물.
제18항에 있어서, 상기 중량 비율(코팅 제외)은 0.50, 0.44, 0.39, 0.31, 0.29, 0.71, 0.75, 0.65, 0.18 또는 0.22인 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 중량 비율(코팅 제외)은 0.18 내지 0.75인 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 약학적 단위 투여 형태인 것인 약학적 조성물.
제21항에 있어서, 상기 약학적 단위 투여 형태는 정제인 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 엠트리시타빈은 300:200 중량 비율로 존재하는 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 것인 약학적 조성물.
제24항에 있어서, 약학적 투여 형태는 캡슐인 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, HIV 감염 인간에게 1일 1회 투여에 적합한 것인 약학적 조성물.
(a)[2-(6-아미노-퓨린-9-일)-1-메틸-에톡시메틸]-포스폰산 디이소프로폭시카르보닐옥시메틸 에스테르 퓨마레이트 (테노포비르 디소프록실 퓨마레이트) 및 (2R, 5S, cis)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1, 3-옥사티올란-5-일)-(lH)-피리미딘-2-온 (엠트리시타빈)을 함유하는 공제형의 약학적 제형, 및 (b) 제형으로 테노포비르 및 엠트리시타빈의 용도에 대한 지시를 함유하는 정보 삽입물을 포함하는 HIV-감염 치료용 환자 팩.
제27항에 있어서, 약학적 투여 형태는 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 300mg 및 엠트리시타빈 200mg을 포함하는 정제, 캐플렛 또는 캡슐제인 것인 환자 팩.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
제1항에 있어서, 상기 조성물은 중량%(코팅은 제외)로서 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 30, 엠트리시타빈 20, 선젤라틴화된 전분 5, 크로스카멜로스 나트륨 6, 락토스 일수화물 8, 미세결정성 셀룰로오스 30, 스테아르산 마그네슘 1을 포함하는 것인 약학적 조성물.
테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 300mg 및 엠트리시타빈 200mg과 담체 및 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 HIV-감염 치료용 정제로서,

상기 정제는 제습제 3g과 함께 포장되는 것인 정제.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제