KR102313668B1 - 테노포비르 및 엠트리시타빈을 포함하는 제약 제제 - Google Patents
테노포비르 및 엠트리시타빈을 포함하는 제약 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 투여 형태를 제공한다.
Description
바이러스 감염 예컨대 HIV를 치료하는데 적합한 제약 제제, 특히 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 포함한 고체 경구 투여 형태가 개시된다. 바이러스 감염 예컨대 HIV를 치료하는데 적합한 제약 제제, 및 특히 릴피비린, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 포함한 고체 경구 투여 형태가 또한 개시된다.
인간 면역결핍 바이러스, 유형 1 (HIV-1) 감염은 전세계 대략 3500만명 사람들이 감염된, 주요 공중 보건 의미로 생명을 위협하는 심각한 질환이다 (Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS). Global report: UNAIDS report on the global AIDS epidemic, 2013). HIV-1 감염의 치료를 위한 표준 관리는 검출가능한 한계치 미만까지 바이러스 복제를 억제하고 CD4 세포 카운트를 증가시키고 질환 진행을 중단시키기 위해 조합 항레트로바이러스 요법 (ART)을 사용한다.
강력하고 내약성이 우수한 ART의 성공은 HIV-감염된 집단의 이환율 및 사망률이 비-AIDS 연관된 동반이환율에 의해 점차적으로 구동된다는 것을 의미한다. 임상적 주의는 내약성, 장기 안전성 및 준수성을 최적화하는데 보다 초점이 맞춰지게 되었다 (Costagliola D. HIV and aging. Curr. Opin. HIV AIDS, 2014, 9 (4), 294). 고령 환자 집단, 비-HIV-관련된 동반이환율, 바이러스 내성 및 양생법 단순화를 고려한 안전하고 효과적인 새로운 요법에 대한 중요한 의료 요구가 남아있다.
본 발명자들은 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈을 함유하는 경구 투여 형태를 성공적으로 제제화하였다. 이 경구 투여 형태는 의약에 사용하기 위해, 특히 바이러스 감염 예컨대 HIV를 치료하는데 적합할 수 있다.
본 발명자들은 안정성을 달성하는데 필요한 부형제의 총량을 감소시키면서 제약상 허용되도록 의도된 (즉 약리적으로 효과적이고 물리적으로 허용가능한) 고체 경구 투여 형태를 제제화하는 것이 가능한 것을 밝혀내었다. 따라서, 한 측면에서 본 발명은 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 투여 형태를 제공하며, 여기서 투여 형태는 850 mg 미만 (예를 들어 800 mg 미만 또는 700 mg 미만)의 총 중량을 갖는다. 추가의 측면에서, 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 투여 형태가 제공되며, 여기서 투여 형태는 500 mg 미만 (예를 들어 400 mg 미만)의 총 중량을 갖는다. 또 다른 측면에서, 10 mg 테노포비르 알라페나미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 투여 형태가 제공되며, 여기서 투여 형태는 850 mg 미만 (예를 들어 800 mg 미만 또는 700 mg 미만)의 총 중량을 갖는다. 추가의 측면에서, 10 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 투여 형태가 제공되며, 여기서 투여 형태는 500 mg 미만 (예를 들어 400 mg 미만)의 총 중량을 갖는다.
한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 투여 형태 및 정제는 2종 (및 오직 2종)의 활성 제약 성분: 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 것이다.
본 발명자들은 허용가능한 안정성을 나타내는 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈을 함유하는 안정한 조성물을 제제화하는 것이 가능한 것으로 입증하였다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 (a) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 유도된 분해 산물의 총량은 개방 조건 하에 40℃/75% RH에서 1개월 동안 저장 후 3% 미만이다. 이러한 조성물은 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명자들은 또한 주어진 조성물 중 테노포비르 알라페나미드의 안정성과 테노포비르 알라페나미드의 농도 사이에 관계가 있는 것으로 밝혀내었다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 조성물을 제공하며, 여기서 조성물 중 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비율은 약 2.5 중량% 내지 약 12 중량%이다. 또 다른 측면은 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 조성물을 제공하며, 여기서 조성물 중 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비율은 약 4 중량% 내지 약 12 중량%이다. 또 다른 측면은 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 고체 조성물을 제공한다. 또 다른 측면은 약 2 중량% 내지 약 4 중량%의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 고체 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, (a) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염의 건식 과립화된 혼합물이 제공된다.
또 다른 측면에서, (a) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제; 및 (b) 건조제 (예를 들어 실리카 겔)를 포함하는 키트가 제공된다. 또 다른 측면에서, (a) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제, 및 (b) 건조제 (예를 들어 실리카 겔)를 포함하는 키트가 제공되며, 여기서 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 유도된 분해 산물의 총량은 30℃/75% RH에서 12개월 동안 저장 후 2% 미만이다. 또 다른 측면에서, (a) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제, 및 (b) 건조제 (예를 들어 실리카 겔)를 포함하는 키트가 제공되며, 여기서 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 유도된 분해 산물의 총량은 40℃/75% RH에서 3개월 동안 저장 후 2.5% 미만이다.
하기에 보다 상세히 논의된 바와 같이, 고체 경구 투여 형태 예컨대 정제를 생산하는 방법이 또한 제공된다.
추가로 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 이는 하기에 더욱 상세히 논의된다.
도 1은 약물 부하의 함수로서의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 분해 퍼센트를 제시한다.
도 2는 엠트리시타빈, 릴피비린 HCl 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 단층 정제 제제의 제조를 예시하는 흐름도이다.
도 3a 및 b는 (i) 엠트리시타빈, 및 (ii) 엠트리시타빈 및 릴피비린 HCl의 존재의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 안정성에 대한 영향을 예시한다. 도 3a는 개방 조건 하에 40℃/75% RH에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 총 분해를 제시하고, 도 3b는 폐쇄 조건 하에 60℃에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 총 분해를 제시한다.
도 4는 엠트리시타빈, 릴피비린 HCl 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 이중층 정제 제제의 제조를 예시하는 흐름도이다.
도 5는 콤플레라(COMPLERA)® 및 에듀란트(EDURANT)®로부터의 릴피비린의 용해와 비교 시, 릴피비린의 용해를 평가하기 위해 엠트리시타빈, 릴피비린 HCl 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 이중층 정제 제제, 및 엠트리시타빈, 릴피비린 HCl 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 단층 제제에서 수행된 연구 결과를 제시한다.
도 6a, b 및 c는 정제 경도의 함수로서 (즉 13, 16 및 19 kP의 정제 경도에서), 각각 릴피비린 HCl, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용해를 평가하기 위해 이중층 정제 제제에서 수행된 연구 결과를 제시한다.
도 7은 활성 제약 성분으로서 단지 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 함유하는 정제로부터의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 분해 산물과 대비하여, 릴피비린 HCl, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 함유하는 다양한 정제의 총 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 분해 산물을 제시한다.
도 8a, b 및 c는 상이한 조건 하에 1개월, 3개월 및 6개월 동안 정제를 저장한 후 각각 릴피비린 HCl, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용해가 변화하는지 여부를 평가하기 위해 이중층 정제 제제에서 수행된 연구 결과를 제시한다.
도 9는 상부 펀치 압력의 함수로서의 개별 릴피비린 HCl 및 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 분말 블렌드의 인장 강도를 제시한다.
도 10은 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 정제 제제의 제조를 예시하는 흐름도이다.
도 2는 엠트리시타빈, 릴피비린 HCl 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 단층 정제 제제의 제조를 예시하는 흐름도이다.
도 3a 및 b는 (i) 엠트리시타빈, 및 (ii) 엠트리시타빈 및 릴피비린 HCl의 존재의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 안정성에 대한 영향을 예시한다. 도 3a는 개방 조건 하에 40℃/75% RH에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 총 분해를 제시하고, 도 3b는 폐쇄 조건 하에 60℃에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 총 분해를 제시한다.
도 4는 엠트리시타빈, 릴피비린 HCl 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 이중층 정제 제제의 제조를 예시하는 흐름도이다.
도 5는 콤플레라(COMPLERA)® 및 에듀란트(EDURANT)®로부터의 릴피비린의 용해와 비교 시, 릴피비린의 용해를 평가하기 위해 엠트리시타빈, 릴피비린 HCl 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 이중층 정제 제제, 및 엠트리시타빈, 릴피비린 HCl 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 단층 제제에서 수행된 연구 결과를 제시한다.
도 6a, b 및 c는 정제 경도의 함수로서 (즉 13, 16 및 19 kP의 정제 경도에서), 각각 릴피비린 HCl, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용해를 평가하기 위해 이중층 정제 제제에서 수행된 연구 결과를 제시한다.
도 7은 활성 제약 성분으로서 단지 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 함유하는 정제로부터의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 분해 산물과 대비하여, 릴피비린 HCl, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 함유하는 다양한 정제의 총 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 분해 산물을 제시한다.
도 8a, b 및 c는 상이한 조건 하에 1개월, 3개월 및 6개월 동안 정제를 저장한 후 각각 릴피비린 HCl, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용해가 변화하는지 여부를 평가하기 위해 이중층 정제 제제에서 수행된 연구 결과를 제시한다.
도 9는 상부 펀치 압력의 함수로서의 개별 릴피비린 HCl 및 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 분말 블렌드의 인장 강도를 제시한다.
도 10은 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 정제 제제의 제조를 예시하는 흐름도이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 경구 투여 형태는 3종의 활성 제약 성분: 릴피비린 (또는 그의 제약상 허용되는 염), 테노포비르 알라페나미드 (또는 그의 제약상 허용되는 염), 및 엠트리시타빈 (또는 그의 제약상 허용되는 염)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경구 투여 형태는 2종 (즉 오직 2종)의 활성 제약 성분: 테노포비르 알라페나미드 (또는 그의 제약상 허용되는 염), 및 엠트리시타빈 (또는 그의 제약상 허용되는 염)으로 이루어진다.
릴피비린
디아릴피리미딘 유도체인 릴피비린 (R 또는 RPV)은 강력한 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NNRTI)로서, 야생형 HIV-1 및 NNRTI-내성 돌연변이체에 대하여 시험관내 활성을 갖는다. 이는 하기 화학식을 갖는다 (WO 2003/016306 참조):
그의 IUPAC 명칭은 4-{[4-({4-[(E)-2-시아노에테닐]-2,6-디메틸페닐}아미노)피리미딘-2-일]아미노}벤조니트릴이다. 현재 에듀란트® (릴피비린 HCl 27.5 mg, 25 mg 릴피비린에 등량) 및 콤플레라®/에비프레라(EVIPLERA)® (릴피비린 HCl 27.5 mg, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300 mg, 엠트리시타빈 200 mg)의 일부로 승인받았다.
본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 통상적으로 제약상 허용되는 염의 형태로 릴피비린을 포함한다. 릴피비린은 용매화 또는 비용매화 형태로 경구 투여 형태 내에 존재할 수 있고, "릴피비린"에 대한 언급은 이들 형태 둘 다를 포함한다. 전형적으로, 릴피비린은 하기 화학식을 갖는 릴피비린 HCl의 형태로 존재한다:
특정의 구체적 실시양태에서, 예를 들어 약 27.5 mg 릴피비린 HCl로서 25 mg 릴피비린을 함유하는 고체 경구 투여 형태가 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, 릴피비린의 특정한 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물 (예를 들어 릴피비린 히드로클로라이드)에 대한 구체적 언급이 없을 경우에, 임의의 투여량은, 예를 들어 밀리그램으로 또는 중량%로 표현되든 아니든, 릴피비린 유리 염기의 양, 즉 하기 화학식의 양에 관해 언급되는 것으로 간주되어야 한다:
예를 들어, 따라서, "25 mg 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물"에 대한 언급은 25 mg 릴피비린 유리 염기와 동일한 양의 릴피비린을 제공하는 릴리피린 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양을 의미한다.
테노포비르 알라페나미드
테노포비르 알라페나미드 (TAF)는 하기 화학식을 갖는 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제이다 (WO02/08241 A2 참조):
그의 IUPAC 명칭은 (S)-이소프로필-2-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트이다. 또한 {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]-메톡시]프로필]아데닌}으로도 언급된다.
본 발명의 고체 경구 투여 형태는 통상적으로 제약상 허용되는 염의 형태로 테노포비르 알라페나미드를 포함한다. 테노포비르 알라페나미드는 용매화 또는 비용매화 형태로 경구 투여 형태 내에 존재할 수 있고, "테노포비르 알라페나미드"에 대한 언급은 이들 형태 둘 다를 포함한다. 특히, 테노포비르 알라페나미드는 푸마레이트 예컨대 모노푸마레이트 또는 헤미푸마레이트와 연관될 수 있다. 전형적으로, 테노포비르 알라페나미드는 하기 화학식을 갖는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 형태로 존재한다 (WO2013/025788 A1 참조):
본원에 사용된 바와 같이, 테노포비르 알라페나미드의 특정한 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물에 대한 구체적 언급이 없을 경우에, 임의의 투여량은, 예를 들어 밀리그램으로 또는 중량%로 표현되든 아니든, 테노포비르 알라페나미드의 양, 즉 하기 화학식의 양에 관해 언급되는 것으로 간주되어야 한다:
예를 들어, 따라서, "25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물"에 대한 언급은 25 mg 테노포비르 알라페나미드 유리 염기와 동일한 양의 테노포비르 알라페나미드를 제공하는 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양을 의미한다.
본원에 제공된 고체 경구 투여 형태의 테노포비르 알라페나미드의 양은 일반적으로 10 mg 내지 30 mg, 예를 들어 20 mg 내지 30 mg 범위 이내, 일부 경우에 24 mg 내지 28 mg이다. 특정 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 예를 들어 약 11 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로서 10 mg 테노포비르 알라페나미드를 함유한다. 다른 특정의 구체적 실시양태에서, 예를 들어 약 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로서 25 mg 테노포비르 알라페나미드를 함유하는 고체 경구 투여 형태가 제공된다.
엠트리시타빈
엠트리시타빈 (FTC)은 하기 화학식을 갖는 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제이다:
그의 IUPAC 명칭은 4-아미노-5-플루오로-1-[(2R,5S)-2-(히드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온이다. 또한 5-플루오로-1-[(2R,5S)-2-(히드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]시토신으로도 언급된다. 이는 현재 엠트리바(EMTRIVA)® (엠트리시타빈 200 mg), 트루바다(TRUVADA)® (엠트리시타빈 200 mg, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300 mg), 아트리플라(ATRIPLA)® (엠트리시타빈 200 mg, 에파비렌즈 600 mg, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300 mg), 및 스트리빌드(STRIBILD)® (엠트리시타빈 200 mg, 코비시스타트 150 mg, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300 mg, 엘비테그라비르 150 mg) 및 콤플레라®/에비플레라®의 일부로 승인받았다.
본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 임의로 제약상 허용되는 염으로서 엠트리시타빈을 포함한다. 엠트리시타빈은 용매화 또는 비용매화 형태로 경구 투여 형태 내에 존재할 수 있고, "엠트리시타빈"에 대한 언급은 이들 형태 둘 다를 포함한다. 전형적으로, 엠트리시타빈은 유리 염기로서 존재한다.
본원에 사용된 바와 같이, 엠트리시타빈의 특정한 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물에 대한 구체적 언급이 없을 경우에, 임의의 투여량은, 예를 들어 밀리그램으로 또는 중량%로 표현되든 아니든, 엠트리시타빈의 양, 즉 하기 화학식의 양에 관해 언급되는 것으로 간주되어야 한다:
예를 들어, 따라서, "200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물"에 대한 언급은 200 mg 엠트리시타빈 유리 염기와 동일한 양의 엠트리시타빈을 제공하는 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양을 의미한다.
본원에 제공된 고체 경구 투여 형태 중 엠트리시타빈의 양은 일반적으로 180 mg 내지 220 mg, 예를 들어 190 mg 내지 210 mg, 일부 경우에 195 mg 내지 205 mg이다. 특정의 구체적 실시양태에서, 200 mg 엠트리시타빈을 함유하는 고체 경구 투여 형태가 제공된다.
고체 경구 투여 형태
본 발명자들은 약리적으로 효과적이고 물리적으로 허용가능하게 의도된 단일의 안정한 투여 형태로 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 성공적으로 제제화한 바 있다. 본 발명자들은 또한 약리적으로 효과적이고 물리적으로 허용가능하게 의도된 단일의 안정한 투여 형태로 릴피비린, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 성공적으로 제제화한 바 있다. 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 인간 대상체에서의 제약 용도를 위해 고안된다. 따라서, 이들은 치료적으로 효과적일 뿐만 아니라, 경구 인간 투여를 위해 적절한 크기 및 중량을 가지고 있어야 한다 (예를 들어 이들은 약 1.5 g 미만, 바람직하게는 1.0 g 미만의 총 중량을 가져야 한다).
테노포비르 알라페나미드의 사용으로부터 유발될 수 있는 상기 기재된 임상 이익 뿐만 아니라, 본 발명의 투여 형태는 추가의 이점을 제공할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명자들은 약 850 mg 미만, 예를 들어 약 750 mg 미만, 약 500 mg 미만, 또는 약 400 mg 미만의 총 중량을 갖는 고체 경구 투여 형태 내로 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 제제화하는 것이 가능한 것으로 결정한 바 있다. 제3 활성 성분 (릴피비린)을 함유하는 다른 실시양태에서, 본 발명자들은 약 1.0 g 미만, 예를 들어 약 800 mg 미만, 또는 심지어 약 700 mg 미만의 총 중량을 갖는 고체 경구 투여 형태 내로 3종의 활성 성분 (즉 릴피비린, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드)을 제제화하는 것이 가능한 것으로 결정한 바 있다. 이것은 콤플레라®가 약 1200 mg의 총 중량을 가질 경우에 유리하다. 트루바다 (TRUVADA)®는 약 1000 mg의 총 중량을 갖는다. 상대적으로 작은 투여 형태 (특히 정제)의 제공은 삼키는 것이 환자에게 더욱 부담이 되는 더 큰 투여 형태와 비교하여 환자의 편의성 및 이에 따른 순응성을 증가시키는 것으로 예상될 수 있기 때문에 임상 이점을 나타낸다. 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 600 내지 700 mg의 총 중량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태, 특히 제3 활성 성분 없이 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 함유하는 것들은 약 300 mg 내지 약 700 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 500 mg의 총 중량을 갖는다. 비교로서, 트루바다®는 약 500 mg의 부형제를 함유하는 반면, 본원에 개시된 투여 형태는 300 mg 미만의 부형제, 예컨대 250 mg 미만의 부형제, 또는 200 mg 미만의 부형제를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 개시된 고체 경구 투여 형태는 100 mg 내지 650 mg의 부형제, 또는 100 mg 내지 500 mg의 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 100 mg 내지 200 mg의 부형제, 또는 100 mg 내지 175 mg의 부형제, 또는 100 mg 내지 150 mg의 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 120 mg 내지 150 mg의 부형제를 포함한다. 이러한 실시양태에서, 투여 형태는 전형적으로 활성 성분으로서 (a) 10 mg 또는 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 것이다. 예를 들어, 투여 형태는 활성 성분으로서 (a) 10 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 대안적으로, 투여 형태는 활성 성분으로서 (a) 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여 형태는 전형적으로 활성 성분으로서 (a) 11 mg 또는 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 및 (b) 200 mg 엠트리시타빈을 포함할 것이다. 예를 들어, 투여 형태는 활성 성분으로서 (a) 11 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 및 (b) 200 mg 엠트리시타빈을 포함할 수 있다. 대안적으로, 투여 형태는 활성 성분으로서 (a) 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 및 (b) 200 mg 엠트리시타빈을 포함할 수 있다.
유사하게는, 제3 활성 성분이 존재하는 경우, 비교로서, 콤플레라®는 650 mg 초과의 부형제를 함유하는 반면, 본원에 개시된 투여 형태는 600 mg 미만의 부형제 예컨대 500 mg 미만의 부형제 또는 400 mg 미만의 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 200 내지 600 mg의 부형제, 250 mg 내지 550 mg의 부형제, 또는 300 mg 내지 500 mg의 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 350 mg 내지 450 mg의 부형제를 포함한다. 이러한 실시양태에서, 투여 형태는 전형적으로 활성 성분으로서 (a) 25 mg 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여 형태는 전형적으로 활성 성분으로서 (a) 27.5 mg 릴피비린 히드로클로라이드, (b) 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 및 (c) 200 mg 엠트리시타빈을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 경구 투여 형태는 정제 형태로 존재할 것이다. 특정한 실시양태에서, 이들은 단층 정제 형태로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 특히 제3 활성 성분이 조성물 중에 존재하는 경우, 이들은 다층 정제 형태로 존재할 수 있다. 이것은 본 발명자들이 다층 정제의 사용은 투여 형태의 특성, 특히 (예를 들어 테노포비르 알라페나미드의) 안정성을 최적화하는데 도움이 될 수 있는 것으로 밝혀내었기 때문이다. 본 발명자들은 또한 다층 정제의 사용이 투여 형태 내에서 활성 성분의 하나 이상의 용해 프로파일에 영향을 미칠 수 있고, 따라서 투여 형태의 생체내 약동학에 영향을 미칠 가능성이 있는 것으로 발견한 바 있다. 특히, 릴피비린의 용해는 정제가 단층 또는 다층 정제인지에 따라 달라지는 것이 관찰된 바 있다. 특정한 약동학적 파라미터, 예를 들어 기존 의약 (또는 규제 절차의 진행 병기에 있는 의약)과 생물학적 등가인 약동학적 파라미터를 갖는 정제의 공급은 본 발명에 의해 제공될 수 있는 특정한 이점이다. 생물학적 등가를 달성하는 것은 다층 정제의 사용을 요구할 수 있다.
한 실시양태에서, (a) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제가 제공된다. 한 실시양태에서, 정제는 단층 정제이다. 한 실시양태에서, 정제는 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는다 (예를 들어 정제는 1 중량% 미만의 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함). 한 실시양태에서, 정제는 락토스 및/또는 전분을 함유하지 않는다.
한 실시양태에서, (a) 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 다층 정제가 제공된다. 일부 실시양태에서, 각 층은 (a), (b) 및 (c) 중 적어도 하나를 함유한다. 예를 들어, 정제는 (a) 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 층, (b) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제2 층을 포함하고, (c) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함한다. 이러한 실시양태에서, 전형적으로 (a) 제1 층은 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고/거나, (b) 제2 층은 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, (a) 제1 층은 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고 (예를 들어 제1 층은 1 중량% 미만의 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함), (b) 제2 층은 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는다 (예를 들어 제2 층은 1 중량% 미만의 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함).
특정한 실시양태는 제1 층이 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고 (예를 들어 제1 층은 1 중량% 미만의 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함), (b) 제2 층이 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는 (예를 들어 제2 층은 1 중량% 미만의 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함) 정제를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 제1 층이 27.5 mg 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고 (예를 들어 제1 층은 1 중량% 미만의 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함), (b) 제2 층이 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함하고, 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는 (예를 들어 제2 층은 1 중량% 미만의 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함) 정제를 제공하며, 여기서 제1 층은 약 400 mg 미만 예컨대 약 300 mg의 총 중량을 갖고, 제2 층은 약 450 mg 미만 예컨대 약 350 mg의 총 중량을 갖는다. 한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 층은 락토스 및/또는 전분을 함유하지 않는다.
본원에 개시된 정제는 전형적으로 즉시 방출 정제이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 37℃에서 75 rpm의 패들 속도로, 500 ml의 50 mM 시트르산나트륨 pH 5.5에서 USP 장치 II를 사용하여 측정 시, 20 분 내에 (a) 테노포비르 알라페나미드 및/또는 (b) 엠트리시타빈을 적어도 80% 방출하는 정제를 제공한다. 전형적으로, 본원에 개시된 정제는 37℃에서 75 rpm의 패들 속도로, 500 ml의 50 mM 시트르산나트륨 pH 5.5에서 USP 장치 II를 사용하여 측정 시, 20 분 내에 (a) 테노포비르 알라페나미드 및/또는 (b) 엠트리시타빈을 적어도 90% 방출한다. 일부 실시양태에서, 37℃에서 75 rpm의 패들 속도로, 2% 폴리소르베이트 20을 함유하는 1000 ml의 pH 4.5 아세트산나트륨에서 USP 장치 II를 사용하여 측정 시, 60 분 내에 릴피비린을 50% 미만 방출하는 정제가 제공된다.
본원에 개시된 정제는 일반적으로 13-19 kP (킬로폰드) 범위 내의 경도를 갖고, 특정의 구체적 실시양태에서, 16 kP의 경도를 갖는다. 경도는 편리하게는 USP <1217>에 따라 작동시켜 (예를 들어 TBH 220, 에르베카 게엠베하(ERWEKA GmbH), 호이젠스탐 독일 경도 시험기 사용) 파괴될 때까지 일정한 부하 비율에서 정제를 압축하도록 앤빌을 구동시켜 평가될 수 있다.
본 발명의 정제는 일반적으로 <1 중량%의 마손도를 가질 것이다. 마손도는 USP <1216>에 따라 평가될 수 있다.
본원에 제공된 정제의 코어는 13 내지 19 kP의 경도, 및 <1 중량%의 마손도를 가질 수 있다.
정제는 전형적으로 1종 이상의 부형제를 포함할 것이다. 부형제는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 생리적으로 무해하여야 한다. 적합한 부형제의 예는 정제 제제 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되고, 예를 들어 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6th edition, 2009]에서 발견될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "부형제"는 무엇보다도 염기성화제, 가용화제, 활택제, 충전제, 결합제, 윤활제, 희석제, 보존제, 표면 활성제, 분산제 등을 언급하도록 의도된다. 용어는 또한 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 같은 작용제를 포함한다. 이러한 성분은 일반적으로 정제 내에서 혼합물로 존재할 것이다.
가용화제의 예는 이온성 계면활성제 (이온성 및 비-이온성 계면활성제 둘 다를 포함) 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 폴리소르베이트 (예컨대 폴리소르베이트 20 또는 80), 폴록사머 (예컨대 폴록사머 188 또는 207) 및 마크로골을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제는 폴리소르베이트, 특히 폴리소르베이트 20을 포함한다. 특정의 구체적 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 폴리소르베이트 20의 양은 약 5 mg 미만 예컨대 약 1 mg 미만 또는 약 0.5 mg이다.
윤활제, 활택제 및 유동 보조제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드성 이산화규소 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 정제 중 윤활제의 양은 일반적으로 약 0.5-5 중량%일 수 있다. 특정의 구체적 실시양태에서, 본 발명의 정제는 스테아르산마그네슘을 포함한다. 특정 실시양태에서, 정제는 약 20 mg 미만의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
붕해제의 예는 전분, 셀룰로스, 가교 PVP, 나트륨 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
충전제 (또한 벌킹제 또는 희석제로도 공지됨)의 예는 전분, 말토덱스트린, 폴리올 (예컨대 락토스) 및 셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 정제는 락토스 및/또는 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 락토스는 무수 또는 수화 형태 (예를 들어 1수화물)로 사용될 수 있고, 전형적으로 분무 건조, 유동층 과립화 또는 롤러 건조에 의해 제조된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 정제는 약 250 mg 미만의 락토스, 특히 약 200 mg 미만의 락토스, 및/또는 약 250 mg 미만의 미세결정질 셀룰로스, 특히 약 200 mg 미만의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 락토스 1수화물이 바람직하다.
결합제의 예는 가교 PVP, HPMC, 미세결정질 셀룰로스, 수크로스, 전분 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 정제는 비코팅되거나 또는 코팅될 수 있다 (그런 경우에 정제는 코팅을 포함함). 비코팅된 정제가 사용될 수 있을지라도, 코팅된 정제를 제공하는 것이 더 일반적이고, 그런 경우에 종래 비-장용성 코팅이 사용될 수 있다. 필름 코팅은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 친수성 중합체 물질, 폴리사카라이드 물질 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 폴리 (비닐알콜-코-에틸렌 글리콜) 및 다른 수용성 중합체로 구성될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 필름 코팅에 포함된 수용성 물질이 단일 중합체 물질을 포함할 수 있을지라도, 그것은 1종 초과의 중합체의 혼합물을 사용하여 또한 형성될 수 있다. 코팅은 백색 또는 유색, 예를 들어 회색일 수 있다. 적합한 코팅은 중합체 필름 코팅 예컨대 폴리비닐 알콜을 포함하는 것들, 예를 들어 '오파드라이(Opadry)® II' (산화철 또는 인디고 카르민 또는 산화철 옐로우 또는 FD&C 옐로우 #6과 같이 임의의 색을 갖는, 부분-가수분해된 PVA, 이산화티타늄, 마크로골 3350 및 활석을 포함함)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 코팅의 양은 일반적으로 코어 중량의 약 2-4%, 특정의 구체적 실시양태에서, 약 3%일 것이다. 구체적으로 언급되지 않는 한, 투여 형태가 코팅된 경우, 정제의 중량%에 대한 언급은 총 정제의, 즉 코팅을 포함하는 중량%를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
약동학
본 발명자들은 표준 비교물과 비교하여 각 활성 성분에 대해, 생물학적 등가, 즉 동등한 전신 노출 (AUCinf, Cmax)을 입증할 수 있는 고체 경구 투여 형태로 릴피비린 (특히 릴피비린 히드로클로라이드), 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 (특히 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트)를 제제화하는 것이 가능한 것으로 밝혀내었다. 특히, 일부 실시양태에서 본 발명의 정제는 에듀란트® (릴피비린 HCl, 27.5 mg) 및/또는 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (E/C/F/TAF)의 고정 용량 조합물 (150/150/200/10 mg의 유리 염기에 상응)에 의해 생산된 혈장 농도에 대해 생물학적 등가인 3종의 활성 제약 성분 중 하나 이상의 혈장 농도 (AUCinf, Cmax)를 제공하며, 이들 중 후자는 미국 식품의약국이 2014년 11월에 출원한 신규한 약물 적용의 대상이며, 이는 젠보야(GENVOYA)®로서 2015년 11월에 승인받았다. 릴피비린의 용해는 릴피비린이 제시된 투여 형태의 특성에 따라 변하는 것으로 밝혀졌기 때문에 현재 승인된 릴피비린 단일 작용제 제제인 에듀란트®에 대한 릴피비린의 생물학적 등가를 달성하는 것은 초기에 도전 과제였다. 본 발명자들 및 본 개시내용의 발견에 기반하여, 통상의 기술자는 이러한 생물학적 등가를 제공한 투여 형태를 제공할 수 있다 (예를 들어 하기 예 참조).
따라서, 한 실시양태에서 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)는 본원에 기재 바와 같이 제공되며, 여기서 투여 형태는
(a) 섭식 인간 대상체에서 엠트리시타빈을 생체내 방출하여 약 1250 내지 약 2050 ng/mL의 혈장 Cmax 및/또는 약 7650 내지 약 12050 h·ng/mL의 AUCinf를 제공하고/거나,
(b) 섭식 인간 대상체에서 릴피비린을 생체내 방출하여 약 90 내지 약 160 ng/mL의 혈장 Cmax 및/또는 약 3050 내지 약 4850 h·ng/mL의 AUCinf를 제공하고/거나,
(c) 섭식 인간 대상체에서 테노포비르 알라페나미드를 생체내 방출하여 약 150 내지 약 260 ng/mL의 혈장 Cmax 및/또는 약 200 내지 340 h·ng/mL의 AUCinf를 제공한다.
일부 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 특성 (a) 및 (b)를 나타낼 것이다. 다른 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 특성 (a) 및 (c)를 나타낼 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 특성 (b) 및 (c)를 나타낼 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 특성 (a), (b) 및 (c)를 나타낼 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)가 제공되며, 이 경우에:
(a) 섭식 인간 대상체에서 릴피비린에 대한 로그 변환 Cmax 및 로그 변환 AUCinf의 90% 신뢰 구간은 참조 정제의 각각의 로그 변환 Cmax 및 로그 변환 AUCinf의 80-125% 범위 내에 완전히 포함되며, 여기서 참조 정제는 (i) 27.5 mg 릴피비린 히드로클로라이드, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트 20, 규화 미세결정질 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진 코어, 및 (ii) 락토스 1수화물, 히프로멜로스 2910, 이산화티타늄 E171, 폴리에틸렌 글리콜 (마크로골 3000) 및 트리아세틴의 혼합물로 이루어진 필름 코팅을 갖고/거나,
(b) 섭식 인간 대상체에서 엠트리시타빈에 대한 로그 변환 Cmax 및 로그 변환 AUCinf의 90% 신뢰 구간은 참조 정제의 각각의 로그 변환 Cmax 및 로그 변환 AUCinf의 80-125% 범위 내에 완전히 포함되며, 여기서 참조 정제는 (i) 150 mg 엘비테그라비르, 60.8 mg 락토스 1수화물, 241.5 mg 미세결정질 셀룰로스, 7.5 mg 히드록시프로필 셀룰로스, 11.3 mg 나트륨 라우릴 술페이트, 65.8 mg 크로스카르멜로스 나트륨, 200 mg 엠트리시타빈, 11.2 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 288.5 mg 이산화규소 상의 코비시스타트 (150 mg의 코비시스타트에 상응), 13.5 mg 스테아르산마그네슘으로 이루어진 코어, 및 (ii) 31.5 mg의, 폴리비닐 알콜, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 인디고 카르민 및 산화철의 혼합물로 이루어진 필름 코팅 (예컨대 오파드라이® II 그린)을 갖고/거나,
(c) 섭식 인간 대상체에서 테노포비르 알라페나미드에 대한 로그 변환 Cmax 및 로그 변환 AUCinf의 90% 신뢰 구간은 참조 정제의 각각의 로그 변환 Cmax 및 로그 변환 AUCinf의 80-125% 범위 내에 완전히 포함되며, 여기서 참조 정제는 (i) 150 mg 엘비테그라비르, 60.8 mg 락토스 1수화물, 241.5 mg 미세결정질 셀룰로스, 7.5 mg 히드록시프로필 셀룰로스, 11.3 mg 나트륨 라우릴 술페이트, 65.8 mg 크로스카르멜로스 나트륨, 200 mg 엠트리시타빈, 11.2 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 288.5 mg 이산화규소 상의 코비시스타트 (150 mg의 코비시스타트에 상응), 13.5 mg 스테아르산마그네슘으로 이루어진 코어, 및 (ii) 31.5 mg의, 폴리비닐 알콜, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 인디고 카르민 및 산화철의 혼합물로 이루어진 필름 코팅 (예컨대 오파드라이® II 그린)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 특성 (a) 및 (b)를 나타낼 것이다. 다른 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 특성 (a) 및 (c)를 나타낼 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 특성 (b) 및 (c)를 나타낼 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 특성 (a), (b) 및 (c)를 나타낼 것이다.
C
max
본원에 사용된 바와 같이, Cmax는 약물의 관찰된 최대 혈장/혈청 농도이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 90 내지 약 160 ng/mL, 예를 들어 약 120 ng/mL의 릴피비린의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 1250 내지 약 2050 ng/mL, 예를 들어 약 1600 ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 150 내지 약 260 ng/mL, 예를 들어 약 200 ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 Cmax를 제공한다.
AUC
inf
본원에 사용된 바와 같이, AUCinf는 혈장/혈청 농도 대 무한 시간에 외삽된 시간 곡선하 면적이며, AUC0-last + (Clast/λz)로 계산된다.
특정의 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 3050 내지 약 4850 h·ng/mL, 예를 들어 약 3850 h·ng/mL의 릴피비린의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 7650 내지 약 12050 h·ng/mL, 예를 들어 약 9600 h·ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 200 내지 340 h·ng/mL, 예를 들어 약 260 h·ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 AUCinf를 제공한다.
AUC
last
본원에 사용된 바와 같이, AUClast는 혈장/혈청 농도 대 시간 0부터 최종 정량가능한 농도까지의 시간 곡선하 면적이다.
특정의 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 2950 내지 약 4650 h·ng/mL, 예를 들어 약 3700 h·ng/mL의 릴피비린의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 7500 내지 약 12000 h·ng/mL, 예를 들어 약 9400 h·ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 200 내지 315 h·ng/mL, 예를 들어 약 250 h·ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 AUClast를 제공한다.
C
last
본원에 사용된 바와 같이, Clast는 약물의 관찰된 최종 정량가능한 혈장/혈청 농도이다.
Cmax, Clast, AUCinf 및 AUClast는 수동으로 또는 비-구획 모델을 사용하는 파르사이트 윈논린 패키지와 같이 관련 기술분야에 널리 공지된 모델링 소프트웨어를 사용하여 추정될 수 있는 표준 약동학적 파라미터이다. 이들 양을 계산하기 위한 일반적 기준은 널리 공지되어 있다 (예를 들어 [Rowland & Tozer (2010) Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications ISBN 978-0781750097; 또는 Jambhekar & Breen (2012) Basic Pharmacokinetics ISBN 978-0853699804] 참조). 전형적으로 파라미터는 적어도 12명 (및 보통 24 내지 36명)의 건강한 인간 성인으로 구성된 그룹 내에서 평균 (예를 들어 기하학적 또는 산술적 평균)으로 평가될 것이다. 파라미터는 FDA, EMA, MHLW 또는 WHO와 같은 제약 규제 기관에서 허용가능할 수 있는 표준 및 실시에 따라 측정되어야 한다. 값은 정제 섭취 시간 예컨대 매 시간 후에 적절한 간격, 또는 섭취 후 점점 드문 샘플링 간격 예컨대 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 20 및 24 시간에 선택한 측정치를 기반으로 할 수 있다. 값은 약물의 단일-용량에 따라 또는 정상 상태에서 평가될 수 있지만, 전형적으로 단일-용량에 따라 평가된다.
본 발명자들은 또한 표준 비교물과 비교하여 각 활성 성분에 대해, 생물학적 등가, 즉 등가 시스템 노출 (AUCinf, Cmax)을 나타낼 수 있는 고체 경구 투여 형태 중에 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 (특히 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트)를 제제화하는 가능성이 있는 것으로 밝혀내었다. 특히, 본 발명의 정제의 일부 실시양태는 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (E/C/F/TAF) (유리 염기의 150/150/200/10 mg에 상응)의 고정 용량 조합의 투여에 의해 생산된 혈장 농도에 생물학적 등가인 1종 이상의 활성 제약 성분의 혈장 농도 (AUCinf, Cmax)를 제공하며, 이들 중 후자는 미국 식품의약국이 2014년 11월에 출원한 신규한 약물 적용의 대상이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 정제는, 엘비테그라비르 (EVG) 150 mg 정제 및 코비시스타트 (COBI) 150 mg 정제와 공-투여될 때, 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (E/C/F/TAF) (유리 염기의 150/150/200/10 mg에 상응)의 고정 용량 조합의 투여에 의해 생산된 혈장 농도에 생물학적 등가인 1종 이상의 활성 제약 성분의 혈장 농도 (AUCinf, Cmax)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 정제는 엠트리바® (엠트리시타빈) 200 mg 캡슐 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (TAF) 25 mg 단일-작용제 정제의 공-투여에 의해 생산된 혈장 농도에 생물학적 등가인 1종 이상의 활성 제약 성분의 혈장 농도 (AUCinf, Cmax)를 제공한다.
본 발명자들 및 본 개시내용의 발견에 기반하여, 통상의 기술자는 이러한 생물학적 등가를 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다 (예를 들어 하기 예 참조).
따라서, 한 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)는 본원에 기재된 바와 같이 제공되며, 여기서 투여 형태는
(a) 섭식 인간 대상체에서 엠트리시타빈 생체내 방출하여 약 1300 내지 2100 ng/mL의 혈장 Cmax 및/또는 약 8200 내지 약 13200 h·ng/mL의 AUCinf를 제공하고/거나,
(b) 섭식 인간 대상체에서 테노포비르 알라페나미드를 생체내 방출하여 약 240 내지 약 390 ng/mL의 혈장 Cmax 및/또는 약 280 내지 450 h·ng/mL의 AUCinf를 제공한다.
한 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)는 본원에 기재된 바와 같이 제공되며, 여기서 투여 형태는
(a) 섭식 인간 대상체에서 엠트리시타빈 생체내 방출하여 약 1250 내지 약 2050 ng/mL의 혈장 Cmax 및/또는 약 8500 내지 약 13400 h·ng/mL의 AUCinf를 제공하고/거나,
(b) 섭식 인간 대상체에서 테노포비르 알라페나미드를 생체내 방출하여 약 200 내지 약 360 ng/mL의 혈장 Cmax 및/또는 약 300 내지 500 h·ng/mL의 AUCinf를 제공한다.
한 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)는 본원에 기재된 바와 같이 제공되며, 여기서 투여 형태는
(a) 섭식 인간 대상체에서 엠트리시타빈 생체내 방출하여 약 1400 내지 약 2300 ng/mL의 혈장 Cmax 및/또는 약 7400 내지 약 11600 h·ng/mL의 AUCinf를 제공하고/거나,
(b) 섭식 인간 대상체에서 테노포비르 알라페나미드를 생체내 방출하여 약 160 내지 약 270 ng/mL의 혈장 Cmax 및/또는 약 190 내지 320 h·ng/mL의 AUCinf를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)가 제공되며, 이 경우에 섭식 인간 대상체에서 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트에 대한 로그 변환 Cmax 및 로그 변환 AUCinf의 90% 신뢰 구간은 참조 정제의 각각의 로그 변환 Cmax 및 로그 변환 AUCinf의 80-125% 범위 내에 완전히 포함되며, 여기서 참조 정제는 (i) 150 mg 엘비테그라비르, 60.8 mg 락토스 1수화물, 241.5 mg 미세결정질 셀룰로스, 7.5 mg 히드록시프로필 셀룰로스, 11.3 mg 나트륨 라우릴 술페이트, 65.8 mg 크로스카르멜로스 나트륨, 200 mg 엠트리시타빈, 11.2 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 288.5 mg 이산화규소 상의 코비시스타트 (150 mg의 코비시스타트에 상응), 13.5 mg 스테아르산마그네슘으로 이루어진 코어, 및 (ii) 31.5 mg의, 폴리비닐 알콜, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 인디고 카르민 및 산화철의 혼합물로 이루어진 필름 코팅 (예컨대 오파드라이® II 그린)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)가 제공되며, 이 경우에 엘비테그라비르 (EVG) 150 mg 정제 및 코비시스타트 (COBI) 150 mg 정제와 공-투여될 때, 섭식 인간 대상체에서 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트에 대한 로그 변환 Cmax 및 로그 변환 AUCinf의 90% 신뢰 구간은 참조 정제의 각각의 로그 변환 Cmax 및 로그 변환 AUCinf의 80-125% 범위 내에 완전히 포함되며, 여기서 참조 정제는 (i) 150 mg 엘비테그라비르, 60.8 mg 락토스 1수화물, 241.5 mg 미세결정질 셀룰로스, 7.5 mg 히드록시프로필 셀룰로스, 11.3 mg 나트륨 라우릴 술페이트, 65.8 mg 크로스카르멜로스 나트륨, 200 mg 엠트리시타빈, 11.2 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 288.5 mg 이산화규소 상의 코비시스타트 (150 mg의 코비시스타트에 상응), 13.5 mg 스테아르산마그네슘으로 이루어진 코어, 및 (ii) 31.5 mg의, 폴리비닐 알콜, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 인디고 카르민 및 산화철의 혼합물로 이루어진 필름 코팅 (예컨대 오파드라이® II 그린)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)가 제공되며, 이 경우에 섭식 인간 대상체에서 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트에 대한 로그 변환 Cmax 및 로그 변환 AUCinf의 90% 신뢰 구간은 참조 요법의 각각의 로그 변환 Cmax 및 로그 변환 AUCinf의 80-125% 범위 내에 완전히 포함되며, 여기서 참조 요법은 (i) 25 mg 테노포비르 알라페나미드 (헤미푸마레이트 염으로서), 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 스테아르산마그네슘으로 이루어진 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 정제 (여기서 정제는 폴리비닐 알콜, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 및 옐로우 산화철로 필름 코팅됨) 및 (ii) 200 mg 엠트리시타빈, 크로스포비돈, 스테아르산마그네슘, 미세결정질 셀룰로스, 포비돈, 이산화티타늄, 젤라틴 및 블루 #2/인디고 카르민 알루미늄 레이크로 이루어진 엠트리시타빈 경질 젤라틴 캡슐의 투여로 이루어진다.
C
max
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 1300 내지 약 2100 ng/mL, 예를 들어 약 1660 ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 1250 내지 약 2050 ng/mL, 예를 들어 약 1600 ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 1400 내지 약 2300 ng/mL, 예를 들어 약 1800 ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 240 내지 약 390 ng/mL, 예를 들어 약 300 ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 200 내지 약 360 ng/mL, 예를 들어 약 280 ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 Cmax를 제공한다.
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 160 내지 약 270 ng/mL, 예를 들어 약 200 ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 Cmax를 제공한다.
AUC
inf
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 8200 내지 약 13200 h·ng/mL, 예를 들어 약 10500 h·ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 8500 내지 약 13400 h·ng/mL, 예를 들어 약 9700 h·ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 7400 내지 약 11600 h·ng/mL, 예를 들어 약 9300 h·ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 280 내지 450 h·ng/mL, 예를 들어 약 350 h·ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 300 내지 500 h·ng/mL, 예를 들어 약 400 h·ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 AUCinf를 제공한다.
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 190 내지 320 h·ng/mL, 예를 들어 약 250 h·ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 AUCinf를 제공한다.
AUC
last
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 8000 내지 약 13000 h·ng/mL, 예를 들어 약 10200 h·ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 7500 내지 약 11800 h·ng/mL, 예를 들어 약 9400 h·ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 7200 내지 약 11400 h·ng/mL, 예를 들어 약 9000 h·ng/mL의 엠트리시타빈의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 260 내지 430 h·ng/mL, 예를 들어 약 340 h·ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 280 내지 470 h·ng/mL, 예를 들어 약 370 h·ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 AUClast를 제공한다.
특정한 구체적 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 섭식 환자에서 약 170 내지 310 h·ng/mL, 예를 들어 약 250 h·ng/mL의 테노포비르 알라페나미드의 혈장 AUClast를 제공한다.
C
last
임의의 특정한 정제가 동일한 생체사용률 및 약동학 생물학적 등가에 대한 규제 요건을 충족시킬지 여부를 결정하는 방법은 생체사용률 및 생물학적 등가 분야에 널리 공지되어 있다: 예를 들어 문헌 [Niazi (2014) Handbook of Bioequivalence Testing, 2nd Edition, ISBN 978-1482226379; Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations FDA March 2003; 및 Guideline On The Investigation Of Bioequivalence, EMEA 2010 CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr **]을 참조한다. 통계학적 검증력을 보장하기 위해, Cmax, AUClast 및 AUCinf 값을 측정하는 연구는 다중 대상체에서, 예를 들어 적어도 12명 (및 보통 24 내지 36명)의 건강한 인간 성인으로 구성된 그룹에서 수행될 것이다.
Cmax, AUClast 및 AUCinf 값을 측정하는 것은 필연적으로 해를 끼치기 때문에 이들 파라미터는 직접적으로 해당 투여 형태 (특히 정제)을 위해 결정되지 않고 오히려 동일한 성분으로 동일한 제조 공정에 의해 만들어진 투여 형태를 위해 결정될 것이다. 따라서 한 배치의 투여 형태 (예를 들어 정제)는 특정한 공정에 의해 만들어질 수 있고, Cmax, AUClast 및 AUCinf의 90% 신뢰 구간은 그러한 정제의 샘플에서 평가될 것이다. 이들 값이 상기 기재된 80-125% 요건을 충족시키는 경우, 해당 제조 공정에 의해 만들어진 정제는 본 발명의 정제이다.
안정성
상기 언급되고 하기 실시예에서 더욱 상세히 설명된 것처럼, 테노포비르 알라페나미드의 안정성은 엠트리시타빈의 존재 하에 악화된다. 테노포비르 알라페나미드의 분해는 릴피비린의 존재 하에 추가로 가속된다. 테노포비르 알라페나미드의 공지된 분해 산물은 PMPA 및 PMPA 무수물을 포함한다. 유사하게, 엠트리시타빈의 안정성은 테노포비르 알라페나미드 및, 임의로, 릴피비린 HCl의 존재 하에 이들 3종의 활성 성분을 포함하는 조성물을 제제화하는데 있어서 도전과제이다. 엠트리시타빈의 공지된 분해 산물은 시클릭-FTU-1 및 FTU를 포함한다.
본 발명자들은 본 발명의 고체 경구 투여 형태가 안정적이라는 것, 즉 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈, 및 임의로 릴피비린을 함유하는 투여 형태에도 불구하고 허용가능한 저장 수명을 갖는 것으로 밝혀내었다. 따라서, 테노포비르 알라페나미드 분해 산물의 제약상 허용가능하지 않은 양을 포함하지 않은 고체 경구 투여 형태가 제공된다. 또한 (a) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 유도된 분해 산물의 총량은 폐쇄 조건 하에 40℃/75% RH에서 6개월 동안 저장 후 5% 미만 (예를 들어 약 4.2% 미만, 예컨대 4% 미만)이다. 또한 (a) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 유도된 분해 산물의 총량은 폐쇄 조건 하에 40℃/75% RH에서 3개월 동안 저장 후 2.5% 미만 (에컨대 2% 미만, 예를 들어 약 1.7% 또는 약 1.8%)이다. 또한 (a) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 유도된 분해 산물의 총량은 개방 조건 하에 40℃/75% RH에서 1개월 동안 저장 후 3% 미만 (예컨대 2% 미만)이다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 정제이다. 또 다른 실시양태에서, (a) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제, 및 (b) 건조제 (예를 들어 실리카 겔)를 포함하는 키트가 제공된다. 임의로, 조성물은 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함한다.
본 발명자들은 약물 부하 연구를 수행한 바 있고 테노포비르 알라페나미드의 화학적 안정성이 주어진 조성물 중 테노포비르 알라페나미드의 비율에 따라 달라지는 것을 인식한 바 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 조성물이 제공되며, 여기서 조성물 중 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비율은 약 2.5 내지 약 12 중량%이다. 일부 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 조성물이 제공되며, 여기서 조성물 중 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비율은 약 4 내지 약 12 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 5 내지 약 15 중량%의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 예를 들어 약 7 내지 약 9 중량%의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 특히 약 8 중량%의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 고체 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 약 2 내지 4 중량%의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 예를 들어 2.5 중량%의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 고체 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9%, 약 3.0%, 약 3.1%, 약 3.2%, 약 3.3%, 약 3.4%, 또는 약 3.5 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 고체 조성물. 조성물은 다양한 형태를 취할 수 있다. 이는, 예를 들어, 분말 형태일 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 압축된 투여 형태 예컨대 정제이다.
추가로 테노포비르 알라페나미드는 고체-상태 가수분해를 겪으므로 건조제의 포함은 허용가능한 저장 수명이 용이하도록 도울 수 있다. 따라서, (a) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제, 및 (b) 건조제를 포함하는 키트가 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제, 및 (b) 건조제를 포함하는 키트가 제공된다. 본 발명자들은 특정한 제제에서 테노포비르 알라페나미드의 안정성이 건조제 수준에 따른다는 것을 관찰한 바 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 키트는 건조제로서 실리카 겔을 포함한다. 특정의 구체적 실시양태에서, 키트는 건조제로서 3 g의 실리카 겔을 포함한다. 키트는 임의로 폴리에스테르 코일 충전재를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제 중 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 유도된 분해 산물의 총량은 30℃/75% RH에서 12개월 동안 저장 후 약 2%, 예를 들어 약 1.5% 미만 또는 약 1% 미만이다. 특정 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 유도된 분해 산물의 총량은 40℃/75% RH에서 3개월 동안 저장 후 2.5% 미만 (예컨대 2% 미만, 예를 들어 약 1.7% 또는 약 1.8%)이다. 본 발명의 키트는 본원에 기재된 경구 투여 형태를 저장하는데 적합한 병을 포함할 수 있다.
상기 기재된 유형의 다층 정제의 사용은 또한 투여 형태의 안정성을 최적화하는데 도울 수 있다. 예를 들어 (a) 25 mg 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 25 mg 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 200 mg 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제가 제공되며, 여기서 (a) 및 (b)는 분리되고, 여기서 정제는 약 1.5 g 미만의 총 중량을 갖는다. 다층 정제는 상기 및 하기 실시예에서 추가로 상세하게 기재된다.
본 발명은 (a) 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 다층 정제를 제공한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 (a) 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 층, (b) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제2 층을 포함하고, (c) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함한다.
본원에 개시된 다층 정제의 한 실시양태에서, (a) 제1 층은 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고/거나, (b) 제2 층은 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는다.
본원에 개시된 다층 정제의 한 실시양태에서, (a) 제1 층은 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않고, (b) 제2 층은 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는다.
본원에 개시된 다층 정제의 한 실시양태에서, 제1 층은 엠트리시타빈을 실질적으로 함유하지 않는다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 25 ± 3 mg의 릴피비린을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 200 ± 20 mg의 엠트리시타빈을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 25 ± 3 mg의 테노포비르 알라페나미드를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 27.5 ± 3 mg의 릴피비린 HCl을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 200 ± 20 mg의 엠트리시타빈을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제는 28 ± 3 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 다층 정제의 제1 층은 1종 이상의 부형제, 예를 들어 1종 이상의 희석제, 붕해제, 결합제 또는 윤활제를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 염기성화제를 포함한다. 한 실시양태에서, 염기성화제는 크로스카르멜로스 나트륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨, 산화알루미늄, 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨과 수산화리튬), 알칼리 토금속 히드록시드 (예를 들어 수산화칼슘 및 수산화마그네슘), 수산화알루미늄, 다이히드로알루미늄, 탄산나트륨, 알루미늄 수산화마그네슘 술페이트, 수산화알루미늄 탄산마그네슘, 수산화암모늄, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 피페라진, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 타르트산나트륨, 말레산나트륨 및 숙신산나트륨, 및 그들의 혼합물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 다층 정제의 제1 층은 크로스카르멜로스 나트륨 및 폴리소르베이트 20을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 다층 정제의 제1 층은 락토스 1수화물, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리소르베이트 20, 미세결정질 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
한 실시양태에서 제1 층의 약 15 중량% 미만이 릴피비린 히드로클로라이드인 정제가 제공된다. 한 실시양태에서 제1 층의 약 12.2 중량% 미만이 릴피비린 히드로클로라이드인 정제가 제공된다. 한 실시양태에서 제1 층의 약 12 중량% 미만이 릴피비린 히드로클로라이드인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 230 mg인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 240 mg인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 250 mg인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 260 mg인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 270 mg인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 280 mg인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 290 mg인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 300 mg인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 230 mg이고 약 325 mg 미만인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 300 mg이고 약 325 mg 미만인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서 제1 층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1 층의 총 중량이 적어도 약 290 mg이고 약 310 mg 미만인 정제가 제공된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 다층 정제의 제1 층의 총 중량은 300 ± 75 mg, 또는 300 ± 25 mg, 또는 300 ± 10 mg, 또는 300 mg이다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기를 포함한다:
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기를 포함한다:
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기를 포함한다:
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기로 이루어진다:
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기로 이루어진다:
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기로 이루어진다:
한 실시양태에서, 다층 정제의 제1 층은 하기로 이루어진다:
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 1종 이상의 부형제, 예를 들어 1종 이상의 희석제, 붕해제, 결합제 또는 윤활제를 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 20 내지 30 mg의 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 80 내지 90 mg의 미세결정질 나트륨을 포함한다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 1 내지 7 mg의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 락토스를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 전분을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 락토스 또는 전분을 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 600 mg 미만, 500 mg 미만, 400 mg 미만 또는 375 mg 미만의 총 중량을 갖는다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 350 mg ± 50 mg, 또는 350 mg ± 25 mg, 또는 350 mg ± 5 mg, 또는 350 mg의 총 중량을 갖는다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 40 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 50 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 60 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 64 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 65 중량% 초과는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 250 mg 미만의 부형제, 예를 들어 200 mg 미만, 또는 150 mg 미만, 또는 130 mg 미만, 또는 120 mg 미만의 부형제를 함유한다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 적어도 50 중량%는 엠트리시타빈이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 적어도 55 중량%는 엠트리시타빈이다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 적어도 5 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 적어도 7 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 적어도 8 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 20 중량% 미만은 크로스카르멜로스 나트륨이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 10 중량% 미만은 크로스카르멜로스 나트륨이다. 크로스카르멜로스 나트륨의 사용은 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 안정화하는 관점에서 특정한 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명자들은 제2 층의 약 7 내지 9 중량% (예를 들어 약 8 중량%)의 크로스카르멜로스 나트륨의 사용이 크로스카르멜로스 나트륨 (예를 들어 6 중량%) 및/또는 다른 붕해제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈의 다른 양과 대비하여 개선된 안정성 제공할 수 있는 것으로 밝혀내었다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 40 중량% 미만은 미세결정질 셀룰로스이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 30 중량% 미만은 미세결정질 셀룰로스이다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층의 26 중량% 미만은 미세결정질 셀룰로스이다.
한 실시양태에서, 제2 층의 총 중량은 제1 층의 총 중량의 200% 미만이다. 한 실시양태에서, 제2 층의 총 중량은 제1 층의 총 중량의 150% 미만이다. 한 실시양태에서, 제2 층의 총 중량은 제1 층의 총 중량의 130% 미만이다. 한 실시양태에서, 제2 층의 총 중량은 제1 층의 총 중량의 120% 미만이다. 한 실시양태에서, 제2 층의 총 중량은 제1 층의 총 중량의 117% 미만이다.
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기를 포함한다:
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기를 포함한다:
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기로 이루어진다:
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기로 이루어진다:
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기로 이루어진다:
한 실시양태에서, 다층 정제의 제2 층은 하기로 이루어진다:
본 발명의 다층 정제의 한 실시양태에서, 제1 층은 제2 층과 접촉한다.
한 실시양태에서, 다층 정제는 제1 층과 제2 층 사이에 있고 제1 층 및 제2 층을 분리하는 제3 층을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 다층 정제의 제3 층은 락토스 1수화물 또는 미세결정질 셀룰로스, 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 다층 정제는 필름 코팅을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 필름 코팅은 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 이산화티타늄 및 블랙 산화철을 포함한다. 한 실시양태에서, 필름 코팅은 19.5 ± 10 mg의 오파드라이 II 85F17636 그레이로 이루어진다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 정제가 제공된다 - 하기로 이루어진 제1 층:
및 하기로 이루어진 제2 층.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 정제가 제공된다 - 하기로 이루어진 제1 층:
및 하기로 이루어진 제2 층.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 정제가 제공된다 - 하기로 이루어진 제1 층:
및 하기로 이루어진 제2 층:
및 임의로 필름 코팅.
한 실시양태에서, 하기로 이루어진 정제가 제공된다 - 하기로 이루어진 제1 층:
및 하기로 이루어진 제2 층:
및 19.5 mg의 오파드라이 II 85F17636 그레이 (폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 활석, 이산화티타늄 및 산화철 블랙의 조합)로 이루어진 필름 코팅.
본 발명의 또 다른 측면은 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 투여 형태를 제공한다. 한 실시양태에서, 이 고체 경구 투여 형태는 정제이다. 한 실시양태에서, 이 고체 경구 투여 형태는 코팅된 정제이다. 한 실시양태에서, 이 코팅은 필름 코팅, 예컨대 오파드라이 II이다.
한 실시양태에서, 정제는 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다.
한 실시양태에서, 정제는 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
한 실시양태에서, 정제는 20-30 mg의 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다. 한 실시양태에서, 정제는 80-90 mg의 미세결정질 나트륨을 포함한다. 한 실시양태에서, 정제는 2-7 mg의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
한 실시양태에서, 정제는 락토스를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, 정제는 전분을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, 정제는 락토스도 전분도 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, 정제는 600 mg 미만, 또는 500 mg 미만, 또는 400 mg 미만, 또는 375 mg 미만의 총 중량을 갖는다. 한 실시양태에서, 정제는 350 mg ± 50 mg 또는 350 mg ± 25 mg, 또는 350 mg ± 5 mg, 또는 350 mg의 총 중량을 갖는다.
한 실시양태에서, 정제는 코팅되고, 정제는 600 mg 미만, 예컨대 500 mg 미만, 400 mg 미만, 또는 375 mg 미만의 총 중량을 갖는다. 한 실시양태에서, 정제는 코팅되고, 정제는 360.5 mg ± 50 mg, 예컨대 360.5 mg ± 25 mg, 360.5 mg ± 5 mg, 또는 360.5 mg의 총 중량을 갖는다.
한 실시양태에서, 정제의 40 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 한 실시양태에서, 정제의 50 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 정제의 60 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 한 실시양태에서, 정제의 64 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 한 실시양태에서, 정제의 65 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제의 65 중량% 초과는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다.
한 실시양태에서, 정제의 약 40 내지 약 75 중량%는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 한 실시양태에서, 정제의 약 50 내지 약 75 중량%는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 한 실시양태에서, 정제의 약 50 내지 약 70 중량%는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 정제의 약 60 내지 약 75 중량%는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 한 실시양태에서, 정제의 약 64 내지 약 75 중량%는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다. 한 실시양태에서, 정제의 약 65 내지 약 75 중량%는 엠트리시타빈 또는 그의 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 염이다.
한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 정제의 40 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 정제의 50 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 본 발명의 정제의 58 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 정제의 60 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 정제의 63 중량% 초과는 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 정제의 약 40 내지 약 75 중량%는 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 정제의 약 50 내지 약 75 중량%는 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 정제의 약 50 내지 약 70 중량%는 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 본 발명의 정제의 약 58 내지 약 70 중량%는 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 정제의 약 60 내지 약 70 중량%는 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 정제의 약 63 내지 약 70 중량%는 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 정제의 50 중량% 초과는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 정제의 58 중량% 초과는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 정제의 63 중량% 초과는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 정제의 약 50 내지 약 75 중량%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 정제의 약 58 내지 약 70 중량%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 코팅되고 정제의 약 63 내지 약 70 중량%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 250 mg 미만, 예를 들어 200 mg 미만, 또는 150 mg 미만, 또는 130 mg 미만, 또는 120 mg 미만의 부형제를 함유한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제의 적어도 50 중량%는 엠트리시타빈이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제의 적어도 55 중량%는 엠트리시타빈이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제의 약 50 내지 약 65 중량%는 엠트리시타빈이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제의 약 55 내지 약 60 중량%는 엠트리시타빈이다.
한 실시양태에서, 정제의 적어도 3 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 한 실시양태에서, 정제의 적어도 5 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 한 실시양태에서, 정제의 적어도 7 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 한 실시양태에서, 정제의 적어도 8 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 한 실시양태에서, 정제는 3-4 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 바람직하게는 약 3% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 7-9 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 바람직하게는 약 8 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함한다.
한 실시양태에서, 정제의 약 3 내지 약 15 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 한 실시양태에서, 정제의 약 5 내지 약 10 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 한 실시양태에서, 정제의 약 7 내지 약 9 중량%는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 (a) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 유도된 분해 산물의 총량은 폐쇄 조건 하에 40℃/75% RH에서 3개월 동안 저장 후 약 2.5% 미만, 예컨대 2% 미만, 예를 들어 약 1.7% 또는 1.8%이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 (b) 엠트리시타빈을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 유도된 분해 산물의 총량은 폐쇄 조건 하에 40℃/75% RH에서 3개월 동안 저장 후 약 2.5% 미만, 예컨대 2% 미만, 예를 들어 약 1.7% 또는 1.8%이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 7-9 중량% 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 약 8 중량% 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 유도된 분해 산물의 총량은 폐쇄 조건 하에 40℃/75% RH에서 3개월 동안 저장 후 약 2% 미만, 예를 들어 약 1.7%이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 7-9 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 바람직하게는 약 8 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 유도된 분해 산물의 총량은 폐쇄 조건 하에 40℃/75% RH에서 3개월 동안 저장 후 약 2% 미만, 예를 들어 약 1.7%이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 정제는 약 8 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 적어도 55 중량% 엠트리시타빈을 포함하며, 여기서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 유도된 분해 산물의 총량은 폐쇄 조건 하에 40℃/75% RH에서 3개월 동안 저장 후 약 2% 미만, 예를 들어 약 1.7%이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 3-4 중량% 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 약 3 중량% 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 유도된 분해 산물의 총량은 폐쇄 조건 하에 40℃/75% RH에서 3개월 동안 저장 후 약 2.5% 미만, 예컨대 2% 미만, 예를 들어 약 1.8%이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 3-4 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 바람직하게는 약 3 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 유도된 분해 산물의 총량은 폐쇄 조건 하에 40℃/75% RH에서 3개월 동안 저장 후 약 2.5% 미만, 예컨대 2% 미만, 예를 들어 약 1.8%이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 정제는 약 3 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 적어도 55 중량% 엠트리시타빈을 포함하며, 여기서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 유도된 분해 산물의 총량은 폐쇄 조건 하에 40℃/75% RH에서 3개월 동안 저장 후 약 2.5% 미만, 예컨대 2% 미만, 예를 들어 약 1.8%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 (a) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 유도된 분해 산물의 총량은 폐쇄 조건 하에 30℃/75% RH에서 12개월 동안 저장 후 약 2% 미만, 예컨대 1.5% 미만 또는 1% 미만이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 (b) 엠트리시타빈을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 유도된 분해 산물의 총량은 폐쇄 조건 하에 30℃/75% RH에서 12개월 동안 저장 후 약 2% 미만, 예컨대 1.5% 미만 또는 1% 미만이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 7-9 중량% 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 약 8 중량% 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 유도된 분해 산물의 총량은 폐쇄 조건 하에 30℃/75% RH에서 12개월 동안 저장 후 약 2% 미만, 예컨대 1.5% 미만 또는 1% 미만이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 7-9 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 바람직하게는 약 8 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 유도된 분해 산물의 총량 폐쇄 조건 하에 30℃/75% RH에서 12개월 동안 저장 후 약 2% 미만, 예컨대 1.5% 미만 또는 1% 미만이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 정제는 약 8 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 적어도 55 중량% 엠트리시타빈을 포함하며, 여기서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 유도된 분해 산물의 총량은 폐쇄 조건 하에 30℃/75% RH에서 12개월 동안 저장 후 약 2% 미만, 예컨대 1.5% 미만 또는 1% 미만이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 3-4 중량% 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 약 3 중량% 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 유도된 분해 산물의 총량 폐쇄 조건 하에 30℃/75% RH에서 12개월 동안 저장 후 약 2% 미만, 예컨대 1.5% 미만이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 3-4 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 바람직하게는 약 3 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하고, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 유도된 분해 산물의 총량은 폐쇄 조건 하에 30℃/75% RH에서 12개월 동안 저장 후 약 2% 미만, 예컨대 1.5% 미만이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 정제는 약 3 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 적어도 55 중량% 엠트리시타빈을 포함하며, 여기서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 유도된 분해 산물의 총량 폐쇄 조건 하에 30℃/75% RH에서 12개월 동안 저장 후 약 2% 미만, 예컨대 1.5% 미만이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제의 20 중량% 미만은 크로스카르멜로스 나트륨이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제의 10 중량% 미만은 크로스카르멜로스 나트륨이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제의 40 중량% 미만은 미세결정질 셀룰로스이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제의 30 중량% 미만은 미세결정질 셀룰로스이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제의 26 중량% 미만은 미세결정질 셀룰로스이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 200 mg 엠트리시타빈 및 11.2 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하며, 여기서 정제의 총 중량의 적어도 50%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 200 mg 엠트리시타빈 및 11.2 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하며, 여기서 정제의 총 중량의 적어도 50%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이고, 여기서 부형제는 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제는 필름 코팅으로 코팅되고, 임의로 여기서 필름 코팅은 오파드라이® II이고/거나 코팅의 양은 정제의 코어의 중량의 2-4%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제의 총 중량은 350 mg이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제는 코팅되고 이 정제의 총 중량은 360.5 mg이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 200 mg 엠트리시타빈 및 11.2 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하며, 여기서 정제의 총 중량의 적어도 58%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 200 mg 엠트리시타빈 및 11.2 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하며, 여기서 정제의 총 중량의 적어도 58%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이고, 여기서 부형제는 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제는 필름 코팅으로 코팅되고, 임의로 여기서 필름 코팅은 오파드라이® II이고/거나 코팅의 양은 정제의 코어의 중량의 2-4%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제의 총 중량은 350 mg이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제는 코팅되고 이 정제의 총 중량은 360.5 mg이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 200 mg 엠트리시타빈 및 11.2 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하며, 여기서 정제의 총 중량의 적어도 60%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 200 mg 엠트리시타빈 및 11.2 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하며, 여기서 정제의 총 중량의 적어도 60%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이고, 여기서 부형제는 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제는 필름 코팅으로 코팅되고, 임의로 여기서 필름 코팅은 오파드라이® II이고/거나 코팅의 양은 정제의 코어의 중량의 2-4%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제의 총 중량은 350 mg이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제는 코팅되고 이 정제의 총 중량은 360.5 mg이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 200 mg 엠트리시타빈 및 11.2 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하며, 여기서 정제의 총 중량의 적어도 65%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 200 mg 엠트리시타빈 및 11.2 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하며, 여기서 정제의 총 중량의 적어도 65%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이고, 여기서 부형제는 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제는 필름 코팅으로 코팅되고, 임의로 여기서 필름 코팅은 오파드라이® II이고/거나 코팅의 양은 정제의 코어의 중량의 2-4%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제의 총 중량은 350 mg이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제는 코팅되고 이 정제의 총 중량은 360.5 mg이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 200 mg 엠트리시타빈 및 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하며, 여기서 정제의 총 중량의 적어도 50% 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 200 mg 엠트리시타빈 및 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하며, 여기서 정제의 총 중량의 적어도 50%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이고, 여기서 부형제는 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제는 필름 코팅으로 코팅되고, 임의로 여기서 필름 코팅은 오파드라이® II이고/거나 코팅의 양은 정제의 코어의 중량의 2-4%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제의 총 중량은 350 mg이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제는 코팅되고 이 정제의 총 중량은 360.5 mg이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 200 mg 엠트리시타빈 및 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하며, 여기서 정제의 총 중량의 적어도 60%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 200 mg 엠트리시타빈 및 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하며, 여기서 정제의 총 중량의 적어도 60%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이고, 여기서 부형제는 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제는 필름 코팅으로 코팅되고, 임의로 여기서 필름 코팅은 오파드라이® II이고/거나 코팅의 양은 정제의 코어의 중량의 2-4%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제의 총 중량은 350 mg이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제는 코팅되고 이 정제의 총 중량은 360.5 mg이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 200 mg 엠트리시타빈 및 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하며, 여기서 정제의 총 중량의 적어도 63%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 200 mg 엠트리시타빈 및 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하며, 여기서 정제의 총 중량의 적어도 63%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이고, 여기서 부형제는 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제는 필름 코팅으로 코팅되고, 임의로 여기서 필름 코팅은 오파드라이® II이고/거나 코팅의 양은 정제의 코어의 중량의 2-4%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제의 총 중량은 350 mg이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제는 코팅되고 이 정제의 총 중량은 360.5 mg이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 200 mg 엠트리시타빈 및 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하며, 여기서 정제의 총 중량의 적어도 65%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 200 mg 엠트리시타빈 및 28 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하며, 여기서 정제의 총 중량의 적어도 65%는 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이고, 여기서 부형제는 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제는 필름 코팅으로 코팅되고, 임의로 여기서 필름 코팅은 오파드라이® II이고/거나 코팅의 양은 정제의 코어의 중량의 2-4%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제의 총 중량은 350 mg이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이 정제는 코팅되고 이 정제의 총 중량은 360.5 mg이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 정제는 (a) 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제, 및 (b) 건조제 (예를 들어 실리카 겔)을 포함하는 키트의 일부이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 하기를 포함한다:
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 하기를 포함한다:
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 정제는 하기로 이루어진다:
및 임의로 필름 코팅.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 하기를 포함한다:
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 하기를 포함한다:
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 정제는 하기로 이루어진다:
및 임의로 필름 코팅.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 정제는 하기로 이루어진다:
및 임의로 필름 코팅.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 정제는 하기로 이루어진다:
및 임의로 필름 코팅, 예를 들어 오파드라이 II 그레이 85F97517 (폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 활석, 이산화티타늄, 산화철 블랙의 조합)을 포함하는 필름 코팅.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 정제는 하기로 이루어진다:
및 오파드라이 II 그레이 85F97517 (40.0% w/w 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜, 24.74% w/w 이산화티타늄, 20.2% w/w 마크로골/PEG 3350, 14.8% w/w 활석 및 0.26% w/w 산화철 블랙을 함유함)로 이루어진 필름 코팅.
본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 하기를 포함한다:
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 정제는 하기를 포함한다:
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 정제는 하기로 이루어진다:
및 임의로 필름 코팅.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 정제는 하기로 이루어진다:
및 임의로 필름 코팅.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 정제는 하기로 이루어진다:
및 임의로 필름 코팅, 예를 들어 오파드라이 II 블루 85F105057 (폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 활석, 이산화티타늄, FD&C 블루 #2의 조합)을 포함하는 필름 코팅.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 정제는 하기로 이루어진다:
및 임의로 필름 코팅, 예를 들어 오파드라이 II 블루 85F105057 (폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 활석, 이산화티타늄, FD&C 블루 #2의 조합)을 포함하는 필름 코팅.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 정제는 하기로 이루어진다:
및 오파드라이 II 블루 85F105057 (40.0% w/w 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜, 23.32% w/w 이산화티타늄, 20.2% w/w 마크로골/PEG 3350, 14.8% w/w 활석 및 1.68% w/w FD&C 블루 #2/인디고 카르민 알루미늄 레이크를 함유함)로 이루어진 필름 코팅.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 정제는 하기로 이루어진다:
및 오파드라이 II 블루 85F105057 (40.0% w/w 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜, 23.32% w/w 이산화티타늄, 20.2% w/w 마크로골/PEG 3350, 14.8% w/w 활석 및 1.68% w/w FD&C 블루 #2/인디고 카르민 알루미늄 레이크를 함유함)로 이루어진 필름 코팅.
제조 방법
본원에 기재된 조성물 및 투여 형태 (특히 정제)를 생산하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 부형제와 블렌딩한 후 압축하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 먼저 공-블렌딩하고 예를 들어 건식 과립화에 의해 부형제로 과립화한다. 이 단계는, 특정 실시양태에서, 롤러 압축 및/또는 밀링을 수반한다. 일부 실시양태에서, 공-블렌딩된 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 과립화는 스테아르산마그네슘을 포함하나 이에 제한되지는 않는 과립외 부형태와 추가로 조합되고 이어서 압축된다.
일부 실시양태에서, 방법은 (a) 제1 층으로서 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하는 단계, 및 (b) 제2 층으로서 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하는 단계를 포함한다. 제1 층 및 제2 층은 개별적으로 압축되고 후속적으로 조합될 수 있다. 그러나, 보다 전형적으로, 제1 층은 압축하여 형성되고 후속적으로 제2 층은 제1 층 상에 압축된다. 본 발명자들은 다층 정제의 정제화에서 층 순서의 선택이 정제의 특성 (예를 들어 정제 내에서의 층의 부착)에 영향을 미칠 수 있는 것으로 발견한 바 있다. 따라서, 제1 층으로서 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 예를 들어 약 300 mg의 제1 층 중량으로 압축하고, 이어서 제2 층으로서 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 예를 들어 약 350 mg의 제2 층 중량으로 압축하는 것은, 제1 층의 개선된 압축성 및 유동 때문에 유리하다. 이것은 상업적으로 콤플레라®/에비플레라®를 생산하는데 사용된 공정과 정반대이고, 여기서 릴피비린-함유 층은 제2 층으로서 압축된다.
일부 실시양태에서, 정제는 (a) 제1 층으로서 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하고, (b) 제2 층으로서 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하는 방법에 의해 제1 층을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 정제는 (a) 제1 층으로서 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하고; (b) 제2 층으로서 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 압축하는 방법에 의해 제2 층을 제공한다.
전형적으로, 상기 방법은 예를 들어 상기 기재된 바와 같이 필름 코팅으로 압축 후에 정제 코어를 코팅하는 단계를 포함할 것이다.
일반적으로, 정제화 방법은 제약 기술분야에 널리 공지되어 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견되며, 이 문헌의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
정제는 임의로 1종 이상의 부형제와 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 압축하고, 임의로 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다.
치료 방법
본원에 개시된 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)는 HIV (예를 들어 HIV-1)를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)는 HIV-1 또는 HIV-2를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)는 HIV (예를 들어 HIV-1)를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)는 HIV-1 또는 HIV-2를 치료하는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)는 HIV (예를 들어 HIV-1)를 예방하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)는 HIV-1 또는 HIV-2를 예방하는데 사용될 수 있다.
따라서, HIV를 갖는 대상체에게 본 발명의 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 유사하게, 본 발명의 고체 경구 투여 형태 (특히 정제)는 상기 치료 방법에 사용하기 위해 제공된다. 본 발명은 또한 HIV를 치료하기 위한 본 발명의 경구 투여 형태 (특히 정제)의 제조에서, 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 HIV를 치료하기 위한 본 발명의 경구 투여 형태 (특히 정제)의 제조에서, 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한다.
특정 실시양태에서, HIV에 감염되었거나 또는 감염될 위험을 갖는 인간에게 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 유사하게, HIV에 감염되었거나 또는 감염될 위험을 갖는 인간에게 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV에 감염되었거나 또는 감염될 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태의 용도가 제공된다. 유사하게, HIV에 감염되었거나 또는 감염될 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 예방하기 위한 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태의 용도가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 요법에서 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태를 사용하는 방법이 제공된다. 특히, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태를 포유동물 (예를 들어 남성과 성교하는 남성 또는 남성과 성교하는 성전환 여성과 같은 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, 포유동물에서 AIDS 또는 ARC 증상의 개시를 지연시키는 방법이 제공된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 예를 들어 노출전 예방 (PrEP) 또는 노출후 예방 (PEP)을 위해, 개체가 바이러스에 노출되고/거나 영구 감염되어 바이러스를 보유하고/거나 질환 증상의 출현을 예방하고/거나 혈액에서 검출가능한 수준에 도달하는 바이러스를 막는 경우 HIV 감염을 예방하는데 사용하기 위해 제공된다. 따라서, 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어 HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 예를 들어, HIV (예를 들어 HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키기 위한 방법은 본원에 개시된 고체 투여 형태의 투여를 포함한다. 특정의 구체적 실시양태에서, HIV (예를 들어 HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키기 위한 방법은 보다 안전한 성교 실시와 함께 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어 HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키기 위한 방법은 HIV를 획득할 위험이 있는 개체에게의 투여를 포함한다. HIV를 획득할 위험이 높은 개체의 예는, 비제한적으로, HIV의 성 감염의 위험이 있는 개체이다.
특정 실시양태에서, HIV를 획득할 위험은 적어도 약 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 감소한다. 특정 실시양태에서, HIV를 획득할 위험은 적어도 약 75% 감소한다. 특정 실시양태에서, HIV를 획득할 위험은 약 80%, 85%, 또는 90% 감소한다.
또 다른 실시양태에서, HIV에 감염되었거나 또는 감염될 위험이 있는 인간에서 HIV 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태의 용도가 개시된다. 유사하게, 또 다른 실시양태에서, HIV에 감염되었거나 또는 감염될 위험이 있는 인간에서 HIV 감염의 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태의 용도가 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태, 및 고체 경구 투여 형태가 HIV에 의한 감염을 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 패키징 재료를 포함하는 제조 물품이 개시된다. 유사하게, 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태, 및 고체 경구 투여 형태가 HIV 감염을 예방하는데 사용될 수 있다는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 패키징 재료를 포함하는 제조 물품이 개시된다.
본원에 개시된 방법은 대상체, 전형적으로 인간에게 본원에 개시된 경구 투여 형태 (특히 정제)를 투여하는 것을 수반하고, 일반적으로 반복 투여, 전형적으로 1일 1회 투여를 포함할 것이다. 치료는 예방적 또는 치유적 치료일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 1일 1회 미만 간격으로 반복 투여를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 본원에 개시된 경구 투여 형태를 격일, 1주에 5회, 1주에 4회, 1주에 3회, 1주에 2회, 또는 1주에 1회 투여한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 예를 들어 노출전 예방 (PrEP)으로 및/또는 노출후 예방 (PEP)으로 개체를 HIV에 노출시킬 수 있거나 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 전 및/또는 후에 투여를 포함한다. HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건의 예는, 비제한적으로, HIV 양성 파트너 또는 알려지지 않는 HIV 상태의 파트너와 항문 성교 동안 콘돔 미사용; 3명 초과의 성 파트너와 항문 성교; 항문 성교를 위한 돈, 선물, 쉘터 또는 약물의 교환; 남성 파트너 및 성 매개 감염의 진단을 받은 사람과의 성교; 및 HIV 양성으로 알려진 성 파트너와 지속적인 콘돔 미사용을 포함한다.
특정 실시양태에서, 예를 들어 PrEP로서 투여될 때, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 (예를 들어 성교 또는 HIV 바이러스에 다른 노출)이 발생하기 2 내지 72 시간, 2 내지 48 시간, 2 내지 24 시간 또는 2 내지 12 시간 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 (예를 들어 성교 또는 HIV 바이러스에 다른 노출)이 발생하기 전에 72 시간, 60 시간, 48 시간, 24 시간, 12 시간, 9 시간, 6 시간, 4 시간, 3 시간, 2 시간 또는 1 시간 이내에 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태가 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 전에 투여될 때, 이들은 사건 전에 매일 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태가 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 전에 투여될 때, 이들은 사건 전에 1 내지 3 회 투여된다.
특정 실시양태에서, 예를 들어 PrEP 양생법의 일부로서 또는 PEP로서 투여될 때, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 (예를 들어 성교 또는 HIV 바이러스에 다른 노출)이 발생하고 2 내지 48 시간, 2 내지 36 시간, 2 내지 24 시간 또는 2 내지 12 시간 후에 투여된다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, PEP로서 투여될 때, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 HIV를 획득할 개체 위험을 증가시킬 수 있는 사건 (예를 들어 성교 또는 HIV 바이러스에 다른 노출)이 발생하고 7일, 14일, 21일, 28일, 30일, 또는 45일 후 투여된다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, PEP로서 투여될 때, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 HIV를 획득할 개체 위험을 증가시킬 수 있는 사건 (예를 들어 성교 또는 HIV 바이러스에 다른 노출)이 발생한 후 30일 동안 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 (예를 들어 성교 또는 HIV 바이러스에 다른 노출)이 발생한 후 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 12 시간, 18 시간, 24 시간, 36 시간 또는 48 시간 미만에 투여된다. 특정의 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 (예를 들어 성교 또는 HIV 바이러스에 다른 노출)이 발생한 후 1일, 2 일, 3일, 4일 또는 5일 동안 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태가 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 후에 투여될 때, 이들은 사건 후에 매일 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태가 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 후에 투여될 때, 이들은 사건 후에 1 내지 3회 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태가 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 후 투여될 때, 상기 고체 경구 투여 형태는 사건 후 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 예를 들어, PrEP로서 투여될 때, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 전 및 사건 후 투여된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 예를 들어 PrEP로서 투여될 때, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 (예를 들어 성교)이 발생하기 2 내지 72 시간, 2 내지 48시간, 2 내지 24 시간 또는 2 내지 12시간 전에 투여되고 상기 사건이 발생하고 2 내지 48 시간, 2 내지 36 시간, 2 내지 24 시간 또는 2 내지 12 시간 후에 투여된다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 1종 이상 (예를 들어 1, 2 또는 3종)의 고체 경구 투여 형태는 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 (예를 들어 성교)이 발생하기 1 내지 3일 전에 투여되고 상기 사건이 발생한 후 1 내지 5일의 기간 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 1종 이상 (예를 들어 1, 2 또는 3종)의 고체 경구 투여 형태는 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 (예를 들어 성교)이 발생하기 2 내지 24 시간 전에 투여되고 사건이 발생하고 2 내지 48 시간 후 1회 이상 (예를 들어 1, 2 또는 3회) 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 경구 투여 형태는 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 (예를 들어 성교)이 발생하고 2 내지 48 시간 후 1주에 1회, 1주에 2회, 1주에 3회, 1주에 4회 또는 1주에 5회, 및 1회 이상 (예를 들어 1, 2 또는 3회) 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 경구 고체 투여 형태는 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시키는 사건 후 (예를 들어 노출 예컨대 성교 후 24 시간 이내에 1개의 정제) 1주에 2회 (1일 1종의 조성물 (즉 정제)) 및 1회 (1종의 조성물) 투여된다.
일반사항
인간 대상체에게 고체 경구 투여 형태의 투여와 관련하여 용어 "섭식"은 섭식 조건 (적당한 지방식) 하에 경구로 투여 형태의 투여, 예를 들어 약 300 내지 600 칼로리의 표준화된 음식 및 약 10 내지 약 15 그램의 지방을 소모하는 인간에게 약 30 분 이내에 투여를 의미한다.
예를 들어 조성물 중 주어진 성분의 존재와 관련하여 용어 "실질적으로 함유하지 않는"은 5 중량% 미만의 조성물 (예를 들어 1 중량% 미만의 조성물)이 그 주어진 성분이라는 것을 의미한다. 단어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하지 않으며, 예를 들어 Y를 "실질적으로 함유하지 않는" 조성물은 Y를 완전히 함유하지 않을 수 있다. 필요한 경우, 단어 "실질적으로"는 본 발명의 정의에서 생략될 수 있다.
정제 내에서의 특정한 성분 (예를 들어 A 및 B)과 관련하여 사용된 용어 "분리된"은 1종 성분 (예를 들어 A)의 존재가 분리된 다른 성분 (예를 들어 B)의 저장 시 안정성에 실질적으로 영향을 미치지 않도록 그 성분들이 물리적으로 분리되는 것을 의미한다. 전형적으로, 성분이 정제에서 분리될 때 이들은 다층 정제에서 개별 층에 존재할 것이다. 예로서, 성분 A 및 B는 다층 정제에서 개별 층에 존재할 수 있으며, 여기서 (a) 성분 A를 함유하는 층은 성분 B를 실질적으로 함유하지 않고 (b) 성분 B를 함유하는 층은 성분 A를 실질적으로 함유하지 않는다. 개별 층은 서로 접촉할 수 있거나, 예를 들어 1개 이상의 추가의 층에 의해 분리될 수 있다.
용어 "포함하다" 및 그의 변형 예컨대 "포함한다"는 "포함하나 이에 제한되지는 않는" 개방적이고 포괄적인 의미로 해석되어야 한다.
2개의 값을 언급하는 용어 "내지"는 그 2개의 값을 포함하며 예컨대 10 mg "내지" 20 mg은 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20 mg을 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 변형된 수치 값에서 가변성을 반영하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 여기서 표시된 값은 가변성의 값을 포함하는 것으로 이해된다. 가변성을 반영하기 위해, 본원에 사용된 임의의 수치 값은 이 가변성을 포함한다. 이에 따라, 본원에 사용된 수치 값은 언급된 값, 뿐만 아니라 "약"으로 수식된 값을 포괄한다. 특정 실시양태에서, 수치값 x와 관련하여 용어 "약"은 임의적이고, 예를 들어 x±10%, x±5% 또는 x±1%를 의미한다.
"% w/w"은 예를 들어 성분이 존재하는 층 또는 투여 형태의 총 중량의 백분율로서 성분의 중량을 의미한다. 예를 들어 "5% w/w X"를 포함하는 조성물은 성분 X의 중량이 조성물의 총 중량의 5%인 조성물을 의미한다.
"하나의 실시양태" 또는 "한 실시양태"에 대한 본 명세서 전반에 걸친 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 본원에 제공된 적어도 한 실시양태에 포함되는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서를 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 어구 "한 실시양태에서" 또는 "실시양태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특색, 구조 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
물질과 관련하여 용어 "제약상 허용되는"은 합리적인 이익/위험 비에 부합하는, 일반적으로 과도학 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없으면서 사용하기에 안전하고 적합한 것으로 간주되는 물질을 의미한다.
"제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 보유하는 (또는 보유하는 형태로 전환될 수 있는) 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은, 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해, 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 올레산, 팔미트산, 프로피온산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등에 의해 형성된 산 부가염; 및 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되는 경우에 형성되는 염; 또는 유기 염기 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위물을 포함한다. 이러한 정의에는 암모늄 및 치환 또는 4급화 암모늄 염이 또한 포함된다. 제약상 허용되는 염의 대표적인 비제한적 목록은 문헌 [S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66 (1), 1-19 (1977), 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 둘 다는 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "염"은 공-결정을 포함한다. 용어 "공-결정"은 2개 이상의 분자 성분을 포함하는 결정질 화합물을 지칭하며, 예를 들어 여기서 분자 성분 사이에 양성자 전달은 부분적이거나 불완전하다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본원에 정의된 염 및 공-결정을 포괄한다.
용어 "용매화물"은 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자를 포함하는 분자 복합체를 의미한다. 용매 분자의 예는 물 및 C1-6 알콜, 예를 들어 에탄올을 포함한다. 용매화물이 물일 때, 용어 "수화물"이 사용될 수 있다.
질환을 "치료하는 것" 및 "치료"는 하기를 포함한다:
(1) 질환의 예방 또는 발생 위험 감소, 즉 질환에 노출되거나 취약할 수 있지만 아직 질환의 증상을 겪거나 나타내지 않는 대상체에서 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것,
(2) 질환의 억제, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 발생을 저지하거나 감소시키는 것, 및
(3) 질환의 완화, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것.
용어 "유효량"은 바람직한 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는데 효과적일 수 있는 양 예컨대 질환을 치료하기 위해 대상체에 투여될 때, 상기 질환을 치료하는데 충분히 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 양의 소정 범위를 포함할 수 있다.
실시예
본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예에 의해 예시될 것이다.
실시예 1 - 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 정제
엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 제제를 처음에 정제당 200 mg의 표적 엠트리시타빈 용량 및 정제당 25 mg 및 40 mg의 표적 테노포비르 알라페나미드 용량으로 개발하였다. 항바이러스 활성은 HIV-1 RNA 및 DAVG11에서 기준선의 변화에 의해 측정하였다. HIV-1 RNA 및 DAVG11의 통계학적으로 보다 큰 감소는 25 mg 및 40 mg 테노포비르 알라페나미드의 임상 조사를 추가로 지원하면서, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 단일-작용제 정제와 비교하여 25 mg 테노포비르 알라페나미드 단일-작용제 정제 및 40 mg 테노포비르 알라페나미드 단일 작용제 정제에 대하여 관찰하였다.
200 mg 엠트리시타빈 및 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드로서 25 mg (정제 A) 또는 40 mg (정제 B) 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드를 함유하는 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 200/25 mg 및 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 200/40 mg 고정-용량 조합 정제 제제를 1기 임상 연구 동안 개발하고 제조하였다. 평가된 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 200/25 mg 및 200/40 mg 고정-용량 조합 정제 제제의 조성은 다음과 같다:
평가된 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 200/25 mg (정제 A) 및 200/40 mg (정제 B) 정제는 일련의 건식 과립화/정제 압축/필름-코팅 공정을 사용하여 제조하였다. 롤러 압착에 의한 건식 과립화는 과립화 공정 동안 테노포비르 알라페나미드의 수분 노출을 최소로 하기 위해 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 혼합하는 수단으로 선택하였다. 전체적인 제조 공정은 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드를 과립내 부형제와 공-블렌딩하고 윤활처리한 후 롤러 압착 및 밀링하는 공정으로 구성하였다. 이어서, 생성된 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 과립을 혼합하고 과립외 부형제로 윤활처리하여 최종 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 분말 블렌드를 생산하고, 450 mg 코어 정제로 압축한 후 오파드라이 II 화이트 85F18422로 필름-코팅하였다.
실시예 2 - 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 정제의 안정성
실시예 1로부터의 정제 A 및 B의 안정성은 24개월 동안 25℃/60% RH의 장기 저장 조건 및 6개월 동안 40℃/75% RH의 가속된 조건에서 평가하였다. 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트에 대한 안정성 결과는 임의의 저장 조건에서 어느 한 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 정제 강도에 대하여 발생된 엠트리시타빈의 제한된 분해를 나타낸다. 40℃/75% RH에서 6개월 후에, 정제 A에 대하여 4.2%의 총 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 불순물 산물을 관찰하고, 정제 B에 대하여 3.0%의 총 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 불순물 산물을 관찰하였다.
이들 정제로부터 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용해는 변하지 않았다. 모든 조건에서 저장된 정제는 모든 저장 시간에 활성 제제 둘 다의 ≥ 98%의 방출을 나타낸다 (37℃에서 75 rpm의 패들 속도로, 500 ml의 50 mM 시트르산나트륨 pH 5.5에서 USP 장치 II를 사용하여 모니터링함). 이들 정제의 수분 함량은 안정성 연구 과정에 걸쳐 1.3 내지 2.5% 범위였다. 전체적으로, 이들 안정성 데이터는 2 g의 건조제를 함유하는 HDPE 병에서 패키징된 정제 A 및 정제 B가 6개월 동안 가속된 조건 (40℃/75% RH) 하에 및 최대 24개월 동안 장기 저장 (25℃/60% RH) 하에 물리적으로 및 화학적으로 안정하게 남아있다는 것을 입증하였다.
실시예 3 - 부형제 범위 연구
제제 개발 연구는 11개 프로토타입 단층 공-건식 과립화 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 정제 제제를 설계하고 제조하고 시험하여 수행하였다. 이들 제제를 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 화학적 안정성에 대한 부형제 동일성 및 관련 조성물의 영향에 대해 평가하였다. 11개 제제의 조성을 하기 표에 요약하였다:
30개 정제를 2 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일을 함유하는 60 mL HDPE 병에서 패키징하였다. 병을 PP 캡으로 유도-밀봉하였다.
"-" 부형제는 조성물에 포함되지 않음
하기 제제 속성을 검사하였다:
- 충전제 유형 및 부형제 매트릭스 조성: 미세결정질 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 및 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨, 또는 미세결정질 셀룰로스 및 이염기성 인산칼슘 무수.
- 붕해제 유형 및 수준: 크로스카르멜로스 나트륨 또는 크로스포비돈.
- 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 약물 부하: 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 200/10 mg 정제 중 2.49% 및 3.20% w/w의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 농도 및 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 200/25 mg 정제 중 6.23% 및 8.01% w/w의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 농도.
모든 필름-코팅된 정제는 2 g의 실리카 겔 건조제 및 폴리에스테르 코일을 함유하는 60 mL HDPE 병에서 30 카운트 형상으로 패키징하였다. HDPE 병은 알루미늄-면 라이너를 갖는 폴리프로필렌 (PP) 캡을 사용하여 유도-밀봉하였다. 화학적 안정성은 40℃/75% RH에 3개월 동안 모니터링하였다. 시험된 5개 제제 (배치 A 내지 E)에 대하여, 총 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 분해 산물은 (초기와 비교하여) 1개월 후 0.7 내지 1.7%로 증가하고 3개월 후 2.3 내지 2.7%로 증가하였다. 전체적으로, 충전제 시스템은 가속된 조건에서 3개월 후 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 분해에 유의미하게 영향을 미치지 않았다.
실시예 4 - 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 정제의 안정성에 대한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 부하 효과
엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 200/10 mg 및 200/25 mg 정제 중 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 안정성에 대한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 약물 부하 영향은 2.49% 내지 8.01%의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 약물 부하 범위를 사용하여 미세결정질 셀룰로스 함량에서 수반되는 조정으로 평가하였다. 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 200/10 mg 정제 제제는 2.49% w/w 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 3.20% w/w 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 반면, 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 200/25 mg 정제 제제는 6.23% w/w 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 8.01% w/w 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하였다. 더 높은 약물 부하는 총 정제 중량을 450 mg에서 350 mg까지 감소시켜 달성하였다.
약물 부하의 함수로서의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 화학적 안정성은 하기 표에 요약된다:
nd: 검출되지 않음 (< 0.025% 미만)
tr: 미량 (0.025% < 불순물 < 0.05%)
a 30개 정제를 2 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일을 함유하는 60 mL HDPE 병에서 패키징하였다. 병을 PP 캡으로 유도-밀봉하였다.
b 명시되지 않은 모든 분해 산물/불순물의 합계를 나타냄.
2.49% w/w 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 함유하는 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 200/10 mg 정제는 각각 1개월 및 3개월 후 총 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 분해 산물에서 0.7% 및 2.4% 증가를 나타내었다. 3.20% w/w 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 함유하는 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 200/10 mg 정제는 각각 1개월 및 3개월 후 총 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 분해 산물에서 0.3% 및 1.1% 증가를 나타내었다. 2.49% w/w에서 3.20% w/w까지 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 약물 부하의 증가는 가속된 조건 하에 3개월 후 총 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 분해 산물에서 50% 감소를 유발하였다.
8.01% w/w 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 함유하는 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 200/25 mg 정제는 6.23% w/w 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 함유하는 정제보다 더 우수한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 화학적 안정성을 입증하였다. 3개월 후, 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 200/25 mg 정제 중 총 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 분해 산물은 6.23% w/w 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 제제의 경우에 1.5% 증가하고 8.01% w/w 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 제제의 경우에 1.1% 증가하였다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 약물 부하 연구의 결과를 기반으로, 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 200/10 mg 및 200/25 mg 고정 용량 조합 정제에 대해 각각 3.20% w/w 및 8.01% w/w의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 함량을 선택하였다.
도 1은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 부하의 함수로서의 (40℃/75% RH에서) 1개월 및 3개월에 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트-관련 분해 산물의 증가 플롯을 제시한다.
실시예 5
부형제 및 약물 부하 평가의 결과로서, 추가의 연구에 사용하기 위해 2종의 제제 (엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 200/10 mg, 정제 C; 및 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 200/25 mg, 정제 D)를 개발하였다. 이들 제제의 조성은 하기 표에 제시된다:
엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨과 공-블렌딩한 후 스테아르산마그네슘으로 윤활처리하였다. 이어서, 롤러 압착 예비-블렌드를 롤러 압착하고 진동식 밀을 사용하여 분쇄하였다. 생성된 과립을 스테아르산마그네슘으로 윤활처리하고 350 mg 정제 코어로 압축하고, 이를 후속적으로 필름 코팅하였다. 정제 C 및 D를 제조하는 공정을 예시하는 흐름도는 도 10에 제시된다.
실시예 6
테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 고체-상태 가수분해되므로 1차 패키지에서 건조제의 함유물은 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 정제에서 수분의 수준을 제어하도록 포함하였다. 패키징 개발은 정제 C 및 D에서 수행되어 저장 동안 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 정제에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 화학적 안정성에 대한 건조제 양의 영향을 평가하였다.
정제 C 및 D는 2 또는 3 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일을 함유하는 60 mL HDPE 병에서 30 카운트로 패키징하고 유도 실로 밀봉하였다. 화학적 안정성은 40℃/75% RH에서 6개월 동안 모니터링하였다.
정제 C 중 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트-관련 총 분해 산물은 가속된 조건 하에 6개월 후 각각 2 g 및 3 g의 건조제로 패키징된 병에서 3.9% 및 3.3%였다. 비교해 보면, 정제 D 중 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트-관련 총 분해 산물은 각각 2 g 및 3 g의 건조제를 함유하는 병에서 2.3% 및 2.4%였다.
실시예 7 - 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 생물학적 등가 연구
무작위 개시-라벨 단일-용량 2-방식 교차 연구를 수행하여 하기를 측정하였다:
연구 지속기간
대상체를 2개 치료 순서 (AB 또는 BA) 중 1개로 임의 추출하고 그들에게 하기 치료 (A 또는 B) 중 하나의 단일 용량을 제1일 및 7일에 (연구 1 및 2) 또는 제1일 및 제15일에 (연구 3) 제공하였다:
연구 1
치료 A: 섭식 조건 하에 경구로 EVG 150 mg 및 COBI 150 mg 정제와 동시에 투여된 F/TAF (200/10 mg) 고정-용량 조합 정제 (정제 C)의 단일 용량.
치료 B: 섭식 조건 하에 경구로 투여된 E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg) 고정-용량 조합 정제의 단일 용량.
연구 2
치료 A: 섭식 조건 하에 경구로 투여된 F/TAF (200/25 mg) 고정-용량 조합 정제 (정제 D)의 단일 용량.
치료 B: 섭식 조건 하에 경구로 투여된 E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg) 고정-용량 조합 정제의 단일 용량.
연구 3
치료 A: 섭식 조건 하에 경구로 투여된 F/TAF (200/25 mg) 고정-용량 조합 정제 (정제 D)의 단일 용량.
치료 B: 섭식 조건 하에 경구로 투여된 엠트리바® 200 mg 캡슐+ 단일 TAF 25 mg 정제의 단일 용량.
연구 1 및 2: 각 연구 시, 연구의 총 지속기간은 22일이었다. 제1일 및 제7일 투여 사이에 6일 휴약 기간, 14일 추적 기간이 있었다
연구 3: 연구의 총 지속기간은 29일이었다. 용랑은 제1일 및 제15일에 투여되고 14일 추적 기간이 있었다.
평가를 위한 기준
하기 혈장 약동학적 파라미터를 계산하였다: Cmax, Tmax, Clast, t1/2, AUClast, AUCinf, %AUCexp, Vz/F, CL/F.
통계학적 방법
연구 1 및 2
약동학: 혈장 농도 및 PK 파라미터는 기술 통계학을 사용하여 치료군에 의해 목록화하고 요약하였다. 추가로, 교차 설계에 적합한 혼합 효과 모델을 사용하는 매개변수적 분산 분석을 PK 파라미터 (AUCinf, AUClast 및 Cmax)의 자연 로그 변환에 피팅하였다. 양측 90% 신뢰 구간 (CI)은 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트에 대한 각 PK 파라미터의 기하학적 최소 제곱 평균 (GLSM)의 비에 대해 구축하였다. E/C/F/TAF 고정-용량 조합 중 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 성분에 대한 F/TAF 고정-용량 조합 (정제 C/정제 D) 중 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 생물학적 등가는 2종의 제제 사이에 각 분석물에 대한 약동학적 파라미터의 GLSM (기하학적 최소 제곱 평균) 비의 90% CI가 80% 내지 125%의 사전 지정된 생물학적 등가 경계 내에 속하는 경우에 결론내렸다.
연구 3
약동학: 혈장 농도 및 PK 파라미터는 기술 통계학을 사용하여 치료군에 의해 열거하고 요약하였다. 게다가, 기하학적 평균의 95% 신뢰 구간 (CI) 및 자연 로그 변환 값의 평균 및 표준 편차 (SD)는 개별 대상체의 PK 파라미터 데이터에 대하여 제시되었다.
F/TAF 및 FTC + TAF의 생물학적 등가를 평가하기 위해, PK 파라미터 (자연-로그 변환 AUCinf, AUClast, 및 Cmax)를 비교하였다. 혼합 효과 모델을 사용하는 매개변수적 분산 분석을 PK 파라미터의 자연 로그 변환 값에 피팅하였다. 90% CI는 관심 쌍 사이에 PK 파라미터의 기하학적 평균 비 (GMR)에 대해 제공되었다. 제제는 선택된 PK 파라미터 (즉 AUCinf, AUClast, 및 Cmax)에 대한 GMR의 90% CI가 80% 내지 125%의 사전 지정된 생물학적 등가 경계 내에 속하는 경우에 생물학적 등가라는 것으로 결론내렸다.
결과
연구 1
총 100명의 환자를 임의 추출하고 그들에게 연구 약물의 적어도 1개의 용량을 제공하였다. 98명의 환자가 연구를 완료하였다.
EVG 150 mg 및 COBI 150 mg과 공-투여된 F/TAF 200/10 mg (정제 C) 및 E/C/F/TAF 사이에 엠트리시타빈 및 TAF 약동학적 파라미터의 통계학적 비교는 하기 표에 제시된다:
엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드에 대한 AUClast, AUCinf 및 Cmax의 GLSM 비 및 상응하는 90% CI는 생물학적 등가에 대해 명시된 80% 내지 125% 경계 기준 내에 함유되었다.
연구 2
총 56명의 환자를 임의 추출하고 그들에게 연구 약물의 적어도 1개의 용량을 제공하였다. 54명의 환자가 연구를 완료하였다.
F/TAF 200/25 mg (정제 D) 및 E/C/F/TAF 사이에 엠트리시타빈 및 TAF 약동학적 파라미터의 통계학적 비교는 하기 표에 제시된다:
엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드에 대한 AUClast, AUCinf 및 Cmax의 GLSM 비 및 상응하는 90% CI는 생물학적 등가에 대해 명시된 80% 내지 125% 경계 기준 내에 함유되었다.
연구 3
총 116명의 환자를 임의 추출하고 그들에게 연구 약물의 적어도 1개의 용량을 제공하였고, 연구를 완료하였다.
F/TAF 200/25 mg (정제 D) 및 TAF 25 mg 정제와 공-투여된 엠트리바® 200 mg 캡슐 사이에 엠트리시타빈 및 TAF 약동학적 파라미터의 통계학적 비교는 하기 표에 제시된다:
엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드에 대한 AUClast, AUCinf 및 Cmax의 GLSM 비 및 상응하는 90% CI는 생물학적 등가에 대해 명시된 80% 내지 125% 경계 기준 내에 함유되었다.
결론
이들 연구는 하기를 입증한다:
실시예 8 - 엠트리시타빈/릴피비린 HCl/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 단층 정제
공-건식 과립화에 의해 엠트리시타빈, 릴피비린 HCl 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 단층 제제 (정제 F4)를 제조하였다. 도 2는 이 제제의 제조를 예시하는 흐름도이다. 공-과립화된 제제의 조성은 하기 표에 제시된다:
실시예 9 - 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 안정성 연구
(a) 엠트리시타빈, 및 (b) 엠트리시타빈 및 릴피비린 HCl의 존재 하에 연구를 수행하여 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 안정성을 평가하였다. 이들 데이터를 도 3a 및 b에 나타낸다. 도 3a는 개방 조건 (즉 건조제가 존재하지 않는 개봉된 용기에서) 하에 40℃/75% RH에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 총 분해를 제시한다. 도 3b는 폐쇄 조건 하에 60℃에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 총 분해를 제시한다. 이들 데이터는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 분해율이 엠트리시타빈의 존재 하에 증가하고, 엠트리시타빈 및 릴피비린 HCl 둘 다의 존재 하에 추가로 증가한다는 것을 제시한다.
실시예 10 - 엠트리시타빈/릴피비린 HCl/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 이중층 정제
실시예 15에 기재된 방법을 사용하여 엠트리시타빈, 릴피비린 HCl 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 이중층 제제 (정제 F1)를 제조하였다. 도 4는 이중층 정제의 제조를 예시하는 흐름도이다. 상기 제제의 조성은 하기 표에 요약된다:
실시예 11 - 용해 연구
연구를 수행하여 정제 F1 및 F4의 용해 프로파일을 평가하고 이들을 콤플레라® 및 에듀란트®의 용해 프로파일과 비교하였다. 릴피비린 HCl의 용해는 37℃에서 75 rpm의 패들 속도로, 2% 폴리소르베이트 20을 함유하는 1000 ml의 pH 4.5 아세트산나트륨에서 USP 장치 II를 사용하여 측정하였다. 결과는 도 5에 제시된다. 이들 데이터는 이중층 제제 (정제 F1)가 콤플레라® 및 에듀란트®에 필적할만한 릴피비린 HCl 용해를 갖는 동안, 단층 제제 (정제 F4)가 개선된 릴피비린 HCl 용해를 나타냈다는 것을 제시한다.
도 6a, b 및 c는 정제 경도가 각각 릴피비린 HCl, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용해에 (즉 13, 16 및 19 kP에서) 얼마나 영향을 미치는지 평가하기 위해 이중층 제제 (F1)에서 수행된 연구 결과를 제시한다. 이들 실험에서 릴피비린 HCl의 용해는 37℃에서 75 rpm의 패들 속도로, 0.5% 폴리소르베이트 20을 함유하는 1000 ml의 0.01N HCl에서 USP 장치 II를 사용하여 측정하였다. 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용해는 37℃에서 75 rpm의 패들 속도로, 500 ml의 50 mM 시트르산나트륨 pH 5.5에서 USP 장치 II를 사용하여 모니터링하였다. 이들 데이터는 모든 정제가 선택된 정제 경도 범위 (13-19 kP)에 걸쳐 허용가능한 용해를 나타냈다는 것을 제시한다.
실시예 12 - 엠트리시타빈/릴피비린/테노포비르 알라페나미드 정제 제제
생물학적 등가 연구에 사용하기 위해 하기 정제 (정제 E)를 선택하였다:
실시예 13 - 안정성 연구
정제 E의 3개 배치를 시험하였다. 결과는 방출 및 안정성 기준을 충족하고 하기 표 및 도 7에 제시된다:
미량 = <0.10%; ND = 검출되지 않음 (< 0.05%).
릴피비린 HCl/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 정제의 (총 테노포비르 알라페나미드 분해 산물에 대해 평가된) 배치 1, 2 및 3의 안정성 (상기 표)은 (40℃/75% RH에서 평가된) 엠트리시타빈 200 mg/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 25 mg 정제의 안정성과 관련하여 도 7에 제시된다.
정제 E로부터의 릴피비린 HCl, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용해는 다양한 온도 및 습도 조건 하에 1, 3 및 6개월 동안 정제의 저장 후 변하지 않았다는 것이 또한 관찰되었다 (도 8a-c 참조). 이들 연구에서 릴피비린 HCl의 용해는 37℃에서 75 rpm의 패들 속도로, 0.5% 폴리소르베이트 20을 함유하는 1000 ml의 0.01N HCl에서 USP 장치 II를 사용하여 모니터링하였다. 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용해는 37℃에서 75 rpm의 패들 속도로, 500 ml의 50 mM 시트르산나트륨 pH 5.5에서 USP 장치 II를 사용하여 모니터링하였다.
그러나, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 안정성은 정제의 수분 함량에 민감하며, 하기 표에 제시된 바와 같이, 정제의 초기 수분 함량의 함수로서의 40℃/75% RH에서 시간 0, 1개월, 3개월 및 6개월에 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (정제 E 제제)의 총 분해를 제시한다:
상기 기재된 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 정제에 관해서, 다양한 수준의 건조제와 함께 패키징된 정제 E의 배치에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 안정성을 또한 연구하였다. 데이터는 하기 표에 제시된다:
실시예 14 - 릴피비린 HCl/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 생물학적 등가 연구
무작위 개방-라벨 단일-용량 3-방식 6-서열 교차 연구를 수행하여 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (E/C/F/TAF) 고정-용량 조합 정제로서 또는 릴피비린 HCl/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 고정-용량 조합 정제 (정제 E)로서 투여된 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 생물학적 등가, 및 릴피비린 HCl 단일 정제로서 또는 릴피비린 HCl/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 고정-용량 조합 정제 (정제 E)로서 투여된 릴피비린 HCl의 생물학적 등가를 측정하였다.
치료 지속기간
(a) 엠트리시타빈/릴피비린/테노포비르 알라페나미드 고정-용량 조합 정제 (200/25/25 mg) - 정제 E, (b) 에듀란트® (정제 중 27.5 mg 릴피비린 HCl로 존재하는 릴피비린 25 mg), 또는 (c) 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 (E/C/F/TAF) (150/150/200/10 mg, 여기서 테노포비르 알라페나미드는 정제 중 11.2 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로서 존재함) 고정-용량 조합 정제의 3종의 단일 용량을 53일까지 총 연구 지속시간 동안 섭식 조건 하에 경구로 투여하였다.
평가를 위한 기준
하기 혈장 약동학적 파라미터를 계산하였다: Cmax, Tmax, Clast, t1/2, AUClast, AUCinf, %AUCexp, Vz/F, CL/F.
통계학적 방법
약동학: 혈장 농도 및 PK 파라미터는 기술 통계학을 사용하여 분석물 및 치료군에 의해 목록화하고 요약하였다. 추가로, 교차 설계에 적합한 혼합 효과 모델을 사용하는 매개변수적 분산 분석을 PK 파라미터 (AUCinf, AUClast 및 Cmax)의 자연 로그 변환에 피팅하였다. 양측 90% 신뢰 구간 (CI)은 엠트리시타빈, 릴피비린 HCl 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트에 대한 각 PK 파라미터의 기하학적 최소 제곱 평균 (GLSM)의 비에 대해 구축하였다. 릴피비린 HCl 또는 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 고정-용량 조합 중 엠트리시타빈, 릴피비린 HCl, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 성분에 대한 릴피비린 HCl/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 고정-용량 조합 (정제 E) 중 엠트리시타빈, 릴피비린 HCl, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 생물학적 등가는 제제 사이에 각 분석물에 대한 약동학적 파라미터의 GLSM (기하학적 최소 제곱 평균)의 90% CI가 80% 내지 125%의 사전 지정된 생물학적 등가 경계 내에 속하는 경우에 결론내렸다.
결과
대상체 배치 및 통계자료:
총 96개의 대상체를 임의 추출하고 그들에게 연구 약물의 적어도 1개의 용량을 제공하였다.
약동학 결과: 혈장 릴피비린 HCl, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 PK 파라미터 AUClast, AUCinf 및 Cmax의 통계학적 비교는 하기에 제시된다:
엠트리시타빈, 릴피비린 및 테노포비르 알라페나미드에 대한 AUClast, AUCinf 및 Cmax의 GLSM 비 및 상응하는 90% CI는 생물학적 등가에 대해 명시된 80% 내지 125% 경계 기준 내에 함유된다.
이들 값은 각 활성제에 대해 하기 제시된 데이터에 기초하여 계산하였다.
엠트리시타빈
하기 표는 엠트리시타빈 약동학적 파라미터의 요약 통계를 제시한다:
a 데이터는 Tmax 및 t1/2를 제외하고, 중앙값 (Q1, Q3)으로 보고된 평균 (%CV)이다.
하기 표는 AUClast, AUCinf 및 Cmax의 엠트리시타빈 약동학적 파라미터의 통계학적 비교를 제시한다 (엠트리시타빈/릴피비린 HCl/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (정제 E) 또는 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (E/C/F/TAF)로 투여된 경우):
릴피비린 HCl
하기 표는 릴피비린 HCl/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (정제 E) 또는 릴피비린 HCl의 투여 후 릴피비린 HCl 약동학적 파라미터의 요약을 제공한다:
a 데이터는 Tmax 및 t1/2를 제외하고, 중앙값 (Q1, Q3)으로 보고된 평균 (%CV)이다.
하기 표는 AUClast, AUCinf 및 Cmax의 릴피비린 HCl 약동학적 파라미터의 통계학적 비교를 제시한다 (릴피비린 HCl/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (정제 E) 또는 릴피비린 HCl로 투여된 경우):
테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트
하기 표는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 약동학적 파라미터의 요약 통계를 제시한다:
a 데이터는 Tmax 및 t1/2를 제외하고, 중앙값 (Q1, Q3)으로 보고된 평균 (%CV)이다.
AUCinf, t1/2, CL/F와 Vz/F에 대하여: 치료 A의 경우 n = 82, 치료 C의 경우 n = 85.
하기 표는 AUClast, AUCinf 및 Cmax의 테노포비르 알라페나미드 약동학적 파라미터의 통계학적 비교를 제시한다 (엠트리시타빈/릴피비린 HCl/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (정제 E) 또는 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 투여된 경우):
이들 연구는 하기를 입증한다:
1. 엠트리시타빈/릴피비린 HCl/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (유리 염기 중량에 의한 200/25/25 mg) 고정-용량 조합 (정제 E)의 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 성분은 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (유리 염기 중량에 의한 150/150/200/10 mg) 고정-용량 조합에 생물학적 등가이다;
2. 엠트리시타빈/릴피비린 HCl/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (유리 염기 중량에 의한 200/25/25 mg) 고정-용량 조합 (정제 E)의 릴피비린 HCl 성분은 릴피비린 HCl 25 mg (유리 염기 중량에 의한) 정제 (에듀란트®)에 생물학적 등가이다.
실시예 15 - 제조 공정
릴피비린 HCl/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 정제를 위한 제조/패키징 과정은 하기 5개 단위 공정으로 세분된다:
1. 릴피비린 HCl 약물 물질을 과립내 부형제와 혼합하고, 유동층 과립화하고, 밀링하고, 과립외 부형제와 블렌딩하여 릴피비린 HCl 최종 분말 블렌드를 수득하는 단계;
2. 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 약물 물질을 과립내 부형제와 혼합하고, 건식 과립화하고, 밀링하고, 과립외 부형제와 블렌딩하여 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 최종 분말 블렌드를 수득하는 단계;
3. 정제를 압축하여 이중층 정제 코어를 수득하는 단계;
4. 정제를 필름-코팅하여 필름-코팅 정제를 수득하는 단계; 및
5. 패키징 단계.
최종 약물 제품을 생산하기 위한 제조 공정 단계는 하기에 상세화된다.
릴피비린 HCl 최종 분말 블렌드 (디스펜싱, 블렌딩, 습식 과립화, 밀링, 최종 블렌딩)
1. 릴피비린 HCl 및 부형제 (락토스 1수화물 및 크로스카르멜로스 나트륨)의 중량을 측정한다. 약물 함량 인자 (DCF)를 기반으로, 락토스 1수화물 중량에 대해 수반되는 감소로 릴피비린 HCl의 중량을 교정한다.
2. 정제수, 폴리소르베이트 20 및 폴리비닐 피롤리돈의 중량을 측정한다. 완전히 용해될 때까지 혼합하여 과립화 결합제 유체를 형성한다.
3. 릴피비린 HCl, 락토스 1수화물 및 크로스카르멜로스 나트륨을 유동층 과립화기/건조기에 첨가하고 예비-혼합 성분에 유동화한다.
4. 분말층 유동화를 유지하면서 결합제 용액의 전체 부피를 분무한다.
5. 과립을 건조시킨다.
6. 회전식 임펠러 스크리닝 밀을 사용하여 과립을 밀링한다.
7. 건조된 분쇄 과립뿐만 아니라 과립외 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨을 첨가하고 블렌더에서 블렌딩한다.
8. 과립외 스테아르산마그네슘을 첨가하고 블렌딩한다.
엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 최종 분말 블렌드 (디스펜싱, 블렌딩, 건식 과립화, 밀링, 최종 블렌딩)
9. 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 약물 물질 및 부형제 (미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨)의 중량을 측정한다. 이들의 상응하는 DCF를 기반으로, 미세결정질 셀룰로스 중량에 대해 수반되는 조정으로 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 약물 물질의 중량을 조정한다.
10. 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 약물 물질, 미세결정질 셀룰로스, 및 크로스카르멜로스 나트륨을 텀블 블렌더로 블렌딩한다.
11. 스테아르산마그네슘의 과립내 일부에서 텀블 블렌더에 블렌딩한다.
12. 롤러 압착기를 사용하여 생성된 블렌드를 건식 과립화한다.
13. 스테아르산마그네슘의 과립외 일부에서 블렌딩한다.
정제화
14. 제1 층으로서 릴피비린 HCl 최종 분말 블렌드 및 제2 층으로서 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 최종 분말 블렌드를 적절한 주요 압축력을 갖는 650 mg의 표적 총 정제 중량을 사용하여 300 mg의 표적 릴피비린 HCl 층 중량으로 압축하여 16 kP (범위: 13 내지 19 kP)의 표적 경도를 달성한다.
필름-코팅
15. 오파드라이® II 그레이 85F17636의 현탁액을 제조한다. 표적 코어를 필름-코팅하여 3% (범위 2-4%)의 표적 정제 중량 증가를 달성한다. 필름 코팅된 정제를 건조한 후 냉각하고 배출한다.
정제화에서의 층 순서는 압축률 및 흐름에 영향을 미치므로 릴피비린 HCl이 층 1로 선택된 이유를 관찰하였다. 도 9는 릴피비린 HCl 및 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 최종 블렌드에서 상부 펀치 압력의 함수로서의 정제의 인장 강도를 제시한다.
하기 표에서 보고된 마손도에 대한 정제 경도의 영향을 평가하기 위해 수행된 연구를 기반으로 마손도를 최적화하기 위해 선택된 16 kP의 표적을 갖는 13-19 kP의 경도 범위:
a 5 내지 9개 정제의 평균값
실시예 16 - 장기간 안정성 연구
정제 C 및 D의 장기간 안정성은 30℃/75% 상대 습도 (RH)에서 12개월 과정에 걸쳐 측정하였다. 그 연구의 결과는 하기 표에 제공된다:
이들 결과는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 정제 (3 g의 건조제를 함유하는 60 mL HDPE 병에서 유도 밀봉으로 패키징됨 (30개 정제/병)) 중 TAF가 장기간 저장 조건 (30℃/75% RH) 하에 안정하다는 것을 입증한다.
모든 문헌, 특허 및 특허 명세서는 마치 개별적으로 포함된 것처럼 그의 전체가 참조로 포함된다. 본 발명은 다양한 구체적이고 바람직한 실시양태 및 기술과 관련하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범주 내에 유지되면서 다수의 변경 및 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.
Claims (10)
- 유일한 활성 성분으로서 11 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 200 mg 엠트리시타빈으로 이루어지며, 3 내지 4 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 정제.
- 제1항에 있어서, 100 mg 내지 150 mg의 부형제를 포함하는 정제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 3 중량% 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 정제.
- 제1항에 있어서, 총 중량이 360.5 mg인 정제.
- 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 유도된 분해 산물의 총량이 폐쇄 조건 하에 40℃/75% RH에서 3개월 동안 저장 후 2.5% 미만인 정제.
- 제5항에 있어서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 유도된 분해 산물의 총량이 폐쇄 조건 하에 40℃/75% RH에서 3개월 동안 저장 후 1.8%인 정제.
- 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염의 치유적 치료에서 사용하기 위한 정제.
- 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 정제.
- 제8항에 있어서, 1일 1회 미만의 간격으로 투여되는 정제.
- 제8항에 있어서, HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시켰을 사건 전 및 후에 투여되는 정제.
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