CN107847450A - 包含替诺福韦和恩曲他滨的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐的固体口服剂型。

Description

包含替诺福韦和恩曲他滨的药物制剂
技术领域
公开了适于治疗病毒感染如HIV的药物制剂，特别是包含恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺的固体口服剂型。还公开了适于治疗病毒感染如HIV的药物制剂：并且特别是包含利匹韦林、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺的固体口服剂型。
背景
人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染是危及生命的具有重大公共卫生意义的严重疾病，全世界大约有3500万人被感染(关于HIV/AIDS的联合国项目(UNAIDS)；全球报告：关于全球艾滋病流行的UNAIDS报告，2013年)。HIV-1感染的治疗的护理标准使用联合抗逆转录病毒疗法(ART)以抑制病毒复制至低于检测极限，增加CD4细胞计数和停止疾病进展。
强效和耐受性良好的ART的成功意味着HIV感染人群的发病率和死亡率越来越受到非艾滋病相关合并症的驱动。临床注意力更加专注于优化耐受性、长期安全性和依从性(Costagliola D.Demographics of HIV and aging.Curr.Opin.HIV AIDS,2014,9(4),294)。目前对于安全有效的新疗法仍存在着显著的医疗需要，其考虑老龄患者人群、非HIV相关的合并症、病毒学抗性和简化方案。
发明内容
本发明人成功地制备了包含替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨的口服剂型。这种口服剂型可适用于医学，特别是用于治疗病毒感染如HIV。
本发明人已经发现可以配制固体口服剂型，其旨在是药学上可接受的(即药理学有效的且物理上可接受的)，同时减少实现稳定性所需的赋形剂的总量。因此，在一个方面，本发明提供了包含25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐的固体口服剂型，其中所述剂型具有少于850mg的总重量(例如少于800mg或少于700mg)。在另一个方面，提供了包含25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐的固体口服剂型，其中所述剂型具有少于500mg的总重量(例如少于400mg)。在另一个方面，提供了包含10mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐的固体口服剂型，其中所述剂型具有少于850mg的总重量(例如少于800mg或少于700mg)。在另一个方面，提供了包含10mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐的固体口服剂型，其中所述剂型具有少于500mg的总重量(例如少于400mg)。
在一个实施方案中，口服剂型是片剂。在一些实施方案中，本发明的剂型和片剂将包含两种(且仅有两种)活性药物成分：替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐。
本发明人已经证明，可以配制包含替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨的表现出可接受的稳定性的稳定组合物。因此，在另一个方面，本发明提供了包含(a)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(b)恩曲他滨或其药学上可接受的盐的组合物，其中在开放条件下在40℃/75％RH下储存一个月后衍生自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于3％。这种组合物还可以包含利匹韦林或其药学上可接受的盐。
本发明人也已经发现替诺福韦艾拉酚胺的稳定性和给定组合物内的替诺福韦艾拉酚胺的浓度之间的关系。因此，在另一个方面，本发明提供了包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的固体组合物，其中替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐在组合物中的比例为约2.5％至约12％(重量)。另一个方面提供了包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的固体组合物，其中替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐在组合物中的比例为约4％至约12％(重量)。另一个方面提供了包含约5％至约15％重量的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的固体组合物。另一个方面提供了包含约2％至约4％重量的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的固体组合物。
在另一个方面，提供了(a)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(b)恩曲他滨或其可接受的盐的干法制粒混合物。
在另一个方面，提供了一种试剂盒，其包含(a)片剂，其包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐，和(b)干燥剂(例如硅胶)。在另一个方面，提供了一种试剂盒，其包含(a)片剂，其包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐，和(b)干燥剂(例如硅胶)，其中，在30℃/75％RH下储存12个月后衍生自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于2％。在另一个方面，提供了一种试剂盒，其包含(a)片剂，其包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐，和(b)干燥剂(例如硅胶)，其中在40℃/75％RH下储存三个月后衍生自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于2.5％。
还提供了生产固体口服剂型如片剂的方法，如下面更详细讨论的。
另外，提供了用于治疗患者的方法，其也在下面更详细地讨论。
附图说明
图1示出作为药物负载的函数的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解的百分比。
图2是说明恩曲他滨、盐酸利匹韦林和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的单层片剂制剂的制备的流程图。
图3A和3B说明(i)恩曲他滨和(ii)恩曲他滨和盐酸利匹韦林的存在下半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的稳定性的影响。图3A示出开放条件下在40℃/75％RH的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的总降解，图3B示出封闭条件下在60℃的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的总降解。
图4是说明恩曲他滨、盐酸利匹韦林和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的双层片剂制剂制备的流程图。
图5示出对恩曲他滨、盐酸利匹韦林和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的双层片剂制剂和恩曲他滨、盐酸利匹韦林和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的单层制剂进行的研究结果，以评估与来自和的利匹韦林的溶出度相比利匹韦林的溶出度。
图6A、B和C示出对双层片剂制剂进行的研究结果，以分别评估盐酸利匹韦林、恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的溶解，其为片剂硬度的函数(即，片剂硬度为13、16和19kP)。
图7示出包含盐酸利匹韦林、恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的各种片剂的总半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物，相对于来自仅包含恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺作为活性药物成分的片剂的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物。
图8A、B和C示出对双层片剂制剂进行的研究结果，以分别评估在在不同的条件下存储该片剂1个月、3个月和6个月后盐酸利匹韦林、恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的溶出度是否改变。
图9示出各个盐酸利匹韦林和恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺粉末混合物的拉伸强度，其作为上冲头压力的函数。
图10是说明恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的片剂制剂的制备的流程图。
具体实施方式
在一些实施方案中，本文公开的口服剂型包含三种活性药物成分：利匹韦林(或其药学上可接受的盐)、替诺福韦艾拉酚胺(或其药学上可接受的盐)和恩曲他滨(或其药学上可接受的盐)。在一些实施方案中，口服剂型由两种(即只有两种)活性药物成分：替诺福韦艾拉酚胺(或其药学上可接受的盐)和恩曲他滨(或其药学上可接受的盐)组成。
利匹韦林
利匹韦林(R或RPV)，二芳基嘧啶衍生物，是一种有效的非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，在体外对野生型HIV-1和NNRTI抗性突变体有活性。它具有下式(参见WO2003/016306)：
其IUPAC名称是4-{[4-({4-[(E)-2-氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基}氨基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲腈。目前它被批准作为(盐酸利匹韦林27.5mg，相当于25mg利匹韦林)和(盐酸利匹韦林27.5mg，富马酸替诺福韦酯300mg，200mg恩曲他滨)的部分。
本文公开的固体口服剂型包括利普韦林，通常以药学上可接受的盐的形式。利匹韦林可以溶剂化的或非溶剂化的形式存在于口服剂型中，提及“利匹韦林”包括这两种形式。典型地，利匹韦林是盐酸利匹韦林的形式，其具有下式：
在某些具体的实施方案中，提供了包含25mg利匹韦林、例如约27.5mg盐酸利匹韦林的固体口服剂型。
如本文所用的，在没有具体提及利匹韦林的特定药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐酸利匹韦林盐)的情况下，任何剂量，无论以例如mg或重量％表示，都应该被理解为是指利匹韦林游离碱的量，即下式的量：
例如，因此，提及“25mg利匹韦林或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物”是指利匹韦林或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的量，其提供与25mg利匹韦林游离碱相同量的利匹韦林。
替诺福韦艾拉酚胺
替诺福韦艾拉酚胺(TAF)是具有下式的核苷酸逆转录酶抑制剂(参见WO02/08241A2)：
其IUPAC名称是(S)-2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙基酯。其还被称为{9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤}。
本发明的固体口服剂型包括替诺福韦艾拉酚胺，通常为药学上可接受的盐的形式。替诺福韦艾拉酚胺可以溶剂化的或非溶剂化的形式存在于口服剂型中，提及“利匹韦林”包括这两种形式。特别地，替诺福韦艾拉酚胺可以与富马酸盐相关联，如但富马酸盐或半富马酸盐。典型地，替诺福韦艾拉酚胺是半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的形式，其具有下式(参见WO 2013/025788 A1)：
如本文所用的，在没有具体提及替诺福韦艾拉酚胺的特定药学上可接受的盐和/或溶剂化物的情况下，任何剂量，无论以例如mg或重量％表示，都应该被认为是指替诺福韦艾拉酚胺的量，即下式的量：
例如，因此，提及“25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物”是指替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的量，其提供与25mg替诺福韦艾拉酚胺游离碱相同量的替诺福韦艾拉酚胺。
本文提供的固体口服剂型中替诺福韦艾拉酚胺的量通常为10mg至30mg，例如20mg至30mg，并在一些情况下为24mg至28mg。在某些实施方案中，固体口服剂型包含10mg替诺福韦艾拉酚胺，如约11mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在其他的某些具体实施方案中，提供了包含25mg替诺福韦艾拉酚胺如约28mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的固体口服剂型。
恩曲他滨
恩曲他滨(FTC)是具有下式的核苷逆转录酶抑制剂：
其IUPAC名称为4-氨基-5-氟-1-[(2R,5S)-2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]-1,2-二氢嘧啶-2-酮。其也被称为-5-氟-1-[(2R,5S)-2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶。目前它被批准为(恩曲他滨200mg)、(恩曲他滨200mg，富马酸替诺福韦酯300mg)、(恩曲他滨200mg，依非韦伦600mg，富马酸替诺福韦酯300mg)和(恩曲他滨200mg，可比司他150mg，富马酸替诺福韦酯300mg，埃替拉韦150mg)和的一部分。
本文公开的固体口服剂型包括恩曲他滨，任选地为其药学上可接受的盐。恩曲他滨可以溶剂化的或非溶剂化的形式存在于口服剂型中，并且提及“恩曲他滨”包括这两种形式。典型地，恩曲他滨以游离碱存在。
如本文所用，在没有具体提及恩曲他滨的特定的药学上可接受的盐和/或溶剂化物的情况下，任何剂量，无论以例如mg或者重量％表示，都应该被认为是指恩曲他滨的量，即下式的量：
例如，因此，提及“200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物”是指恩曲他滨或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的量，其提供与200mg恩曲他滨游离碱相同量的恩曲他滨。
本文提供的固体口服剂型中的恩曲他滨的量通常为180mg至220mg，例如190mg至210mg，并且在一些情况下为195mg至205mg。在某些具体实施方案中，提供了包含200mg恩曲他滨的固体口服剂型。
固体口服剂型
本发明人已经成功地将恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺配制为预期为药理学有效的且物理上可接受的单一稳定的剂型。本发明人还成功地将利匹韦林、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺配制为预期为药理学有效的且物理上可接受的单一稳定的剂型。本文公开的固体口服剂型旨在用于人类个体的药物用途。因此，除了治疗有效外，它们还必须具有对于人类口服施用适当的尺寸和重量(例如，它们应具有少于约1.5克的总重量，优选少于1.0g的总重量)。
除了可能由使用替诺福韦艾拉酚胺引起的上述临床益处外，本发明的剂型还可以提供更多的优点。在某些实施方案中，发明人已经确定可以将恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺配制成具有少于约850mg总重量的固体口服剂型，例如少于约750mg，少于约500mg，或少于约400mg。在包含第三活性成分(利匹韦林)的其他实施方案中，发明人已经确定可以将三种活性成分(即，利匹韦林、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺)配制成具有少于约1.0g总重量的固体口服剂型，例如少于约800mg，或甚至少于约700mg。考虑到的总重量约为1200mg，这是有利的。的总重量约为1000mg。提供相对小的剂型(特别是片剂)代表临床优势，因为相较于患者难以吞咽的大剂型而言，它预期会提高患者的便利性，以及由此的依从性。在具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型的总重量为600-700mg。在某些实施方案中，特别是包含恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺而没有第三活性成分的那些，固体口服剂型的总重量为约300mg至约700mg，或约300mg至约500mg。通过比较，包含约500mg赋形剂，而本文公开的剂型包含少于300mg的赋形剂，诸如少于250mg的赋形剂、或少于200mg的赋形剂或更少。例如，在某些实施方案中，公开的固体口服剂型包括100mg至650mg的赋形剂，或100mg至500mg的赋形剂。在某些实施方案中，本文公开的固体口服剂型包含100mg至200mg的赋形剂，或100mg至175mg的赋形剂，或100mg至150mg的赋形剂。在某些情况下，本文公开的固体口服剂型包含120mg至150mg的赋形剂。在这样的实施方案中，剂型通常将包含作为活性成分的(a)10mg或25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(b)200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐。例如，剂型可以包含作为活性成分的(a)10mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(b)200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐。或者，剂型可以包含作为活性成分的(a)25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(b)200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，剂型通常将包含作为活性成分的(a)11mg或28mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和(b)200mg恩曲他滨。例如，剂型可以包含作为活性成分的(a)11mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和(b)200mg恩曲他滨。或者，剂型可以包含作为活性成分的(a)28mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和(b)200mg恩曲他滨。
类似地，在存在第三活性成分的情况下，作为比较，包含超过650mg的赋形剂，而本文公开的剂型可以包含少于600mg的赋形剂，例如少于500mg的赋形剂或少于400mg的赋形剂。例如，本文公开的固体口服剂型可以包含200-600mg的赋形剂，或250-550mg的赋形剂或300-500mg的赋形剂。在一些实施方案中，本文公开的固体口服剂型包含350-450mg的赋形剂。在这样的实施方案中，剂型通常将包含作为活性成分的(a)25mg利匹韦林或其药学上可接受的盐、(b)25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(c)200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，剂型通常将包含作为活性成分的(a)27.5mg盐酸利匹韦林、(b)28mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和(c)200mg恩曲他滨。
在某些实施方案中，本文描述的固体口服剂型将会是片剂形式。在具体的实施方案中，它们是单层片剂的形式。在具体的实施方案中，尤其是组合物中存在第三种活性成分的情况下，它们可以是多层片剂的形式。这是因为本发明人已经发现多层片剂的使用可以帮助优化剂型的性质，特别是稳定性(例如替诺福韦艾拉酚胺的稳定性)。他们还发现使用多层片剂可能影响剂型内的一种或多种活性成分的溶出曲线，并因此可能对剂型的体内药代动力学有影响。特别是，观察到利匹韦林的溶出度根据片剂是单层或多层片剂而变化。提供具有特定药代动力学参数的片剂，例如与现有药物(或在规程的后期阶段的药物)生物等效的药代动力学参数，具有通过本发明可以提供的特定优势。实现生物等效性可能需要使用多层片剂。
在一个实施方案中，提供了一种片剂，其包含(a)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(b)恩曲他滨或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，片剂是单层片剂。在一个实施方案中，片剂基本上不含利匹韦林或其药学上可接受的盐(例如，片剂包含少于1重量％的利匹韦林或其药学上可接受的盐)。在一个实施方案中，片剂不含乳糖和/或淀粉。
在一个实施方案中，提供了一种多层片剂，其包含(a)利匹韦林或其药学上可接受的盐，(b)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，和(c)恩曲他滨或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每层包含(a)、(b)和(c)中的至少一种。例如，片剂可包含(a)第一层，其包含利匹韦林或其药学上可接受的盐，(b)第二层，其包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，和(c)还包含恩曲他滨或其药学上可接受的盐。在这样的实施方案中，典型地，(a)第一层基本上不含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，和/或(b)第二层基本上不含利匹韦林或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，(a)第一层基本上不含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐(例如，第一层包含少于1重量％的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐)，和(b)第二层基本上不含利匹韦林或其药学上可接受的盐(例如，第二层包含少于1重量％的利匹韦林或其药学上可接受的盐)。
具体实施方案提供一种片剂，其中第一层包含利匹韦林或其药学上可接受的盐，并且基本上不含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐(例如，第一层包含少于1重量％的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐)，和(b)第二层包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐，并且基本上不含利匹韦林或其药学上可接受的盐(例如，第二层包含少于1重量％的利匹韦林或其药学上可接受的盐)。在具体实施方案中，本发明提供一种片剂，其中(a)第一层包含27.5mg盐酸利匹韦林，并且基本上不含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐(例如，第一层包含少于1重量％的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐)，和(b)第二层包含28mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨，并且基本上不含利匹韦林或其药学上可接受的盐(例如，第二层包含少于1重量％的利匹韦林或其药学上可接受的盐)，其中第一层具有少于约400mg的总重量，例如约300mg，并且第二层具有少于约450mg的总重量，例如约350mg。在一个实施方案中，包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的层不含乳糖和/或淀粉。
本文公开的片剂通常是即释片剂。在一个实施方案中，本发明提供一种片剂，其在20分钟内释放至少80％的(a)替诺福韦艾拉酚胺和/或(b)恩曲他滨，使用USP装置II在500ml的50mM柠檬酸钠pH 5.5、37℃和75rpm的搅拌速度下测量。典型地，本文公开的片剂在20分钟内释放至少90％的(a)替诺福韦艾拉酚胺和/或(b)恩曲他滨，使用USP装置II在500ml的50mM柠檬酸钠pH 5.5、37℃和75rpm的搅拌速度下测量。在一些实施方案中，提供一种片剂，其在60分钟内释放少于50％的利匹韦林，使用USP装置II在1000ml pH 4.5的醋酸钠和2％聚山梨醇酯20中、37℃和75rpm的搅拌速度下测量。
本文公开的片剂通常具有13-19KP(千克力)范围内的硬度，并且在某些具体实施方案中，具有16kP的硬度。硬度可方便地通过驱动砧座以恒定负荷速率挤压片剂直到它破碎，根据USP<1217>(使用例如TBH 220,ERWEKA GmbH,Heusenstamm Germany硬度测试仪)操作进行评估。
本发明的片剂通常具有<1重量％的脆性。脆性可以根据USP<1216>来评估。
本文提供的片剂的芯可具有13-19kP的硬度，和<1重量％的脆性。
片剂通常包含一种或多种赋形剂。赋形剂应该与制剂的其他成分相容并且对其受试者在生理上无害。合适的赋形剂的实例是片剂制剂领域的技术人员熟知的，并且可以例如在Handbook of Pharmaceutical Excipients(Rowe,Sheskey&Quinn)2009年第6版中找到。本文所用的术语“赋形剂”用来指除其他外的碱化剂、增溶剂、助流剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、防腐剂、表面活性剂、分散剂等。该术语还包含诸如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。这些组分通常在片剂内以混合物存在。
增溶剂的实例包括但不限于离子表面活性剂(包含离子型和非离子型表面活性剂)如十二烷基硫酸钠，十六烷基三甲基溴化铵，聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20或80)，泊洛沙姆(如泊洛沙姆188或207)和聚乙二醇。在具体实施方案中，包含利匹韦林或其药学上可接受的盐的片剂包括聚山梨醇酯，特别是聚山梨醇酯20。在某些具体的实施方案中，本发明片剂中聚山梨醇酯20的量少于约5mg，例如少于约1mg，或约0.5mg。
润滑剂、助流剂和流动助剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、硬脂酸棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、胶态二氧化硅和滑石。片剂中润滑剂的量通常可以在0.5-5重量％之间。在某些具体的实施方案中，本发明的片剂包括硬脂酸镁。在某些实施方案中，片剂包含少于约20mg硬脂酸镁。
崩解剂的实例包括但不限于淀粉、纤维素、交联PVP、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠等。
填充剂(还被称为增量剂或稀释剂)的实例包括但不限于，淀粉，麦芽糖糊精，多元醇(如乳糖)以及纤维素。本文所提供的片剂可以包含乳糖和/或微晶纤维素。乳糖可以无水形式或水合形式(例如一水合物)使用，并且典型地通过喷雾干燥、流化床制粒或滚筒干燥制备。在某些实施方案中，本文提供的片剂包含少于约250mg的乳糖，特别是少于约200mg乳糖，和/或少于约250mg微晶纤维素，特别是少于约200mg微晶纤维素。乳糖一水合物是优选的。
粘合剂的实例包括但不限于交联PVP、HPMC、微晶纤维素、蔗糖、淀粉等。
本文提供的片剂可以是未包衣的或包衣的(在这种情况下，它们包含包衣)。尽管可以使用未包衣片剂，但是更常提供包衣片剂，在这种情况下可以使用常规非肠溶包衣。薄膜包衣是本领域中已知的，并且可以由亲水性聚合物材料制成，但不限于多糖材料，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚(乙烯醇共-乙二醇)和其他水溶性聚合物。虽然包含在本发明的薄膜包衣中的水溶性材料可包含单一的聚合物材料，但它也可以使用多于一种聚合物的混合物形成。包衣可以是白色的或有色的，如灰色。合适的包衣包括但不限于，聚合物薄膜包衣，如包含聚乙烯醇的那些，例如‘II’(其包含部分水解的PVA，二氧化钛，聚乙二醇3350和滑石，任选地着色剂：如氧化铁或靛蓝胭脂红或氧化铁黄或FD&C黄#6)。包衣的量通常将为芯重量的约2-4％，并在某些具体实施方案中约3％。除非另有说明，在剂型包衣的情况下，应理解提及片剂的重量％是指总片剂的，即包括包衣。
药代动力学
本发明人已经发现可以将利匹韦林(特别是盐酸利匹韦林)、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺(特别是半富马酸替诺福韦艾拉酚胺)配制为固体口服剂型，其与标准比较仪比较能够表现出对每种活性成分的生物等效性即等效的全身暴露(AUCinf,Cmax)。特别地，在一些实施方案中，本发明的片剂提供三种活性药物成分的一种或多种的血药浓度(AUCinf,Cmax)，其与通过施用(盐酸利匹韦林，27.5mg)和/或埃替拉韦、可比司他、恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的固定剂量组合(E/C/F/TAF)(对应于150/150/200/10mg的游离碱)所产生的血药浓度具有生物等效性，其中后者是2014年11月向美国食品和药物管理局提交的新药申请的主题，于2015年11月被批准为实现与目前已批准的利匹韦林单一药物制剂的利匹韦林的生物等效性最初是一个挑战，因为发现利匹韦林的溶出度依据存在利匹韦林的剂型的性质而变化。基于本发明人和本公开的发现，本领域技术人员能够提供提供这种生物等效性的剂型(参见例如下面的实例)。
因此，在一个实施方案中，提供如本文所述的固体口服剂型(特别是片剂)，其中剂型：
(a)在服用的人个体中体内释放恩曲他滨，以提供约1250至约2050ng/mL的血浆Cmax和/或约7650至约12050h·ng/mL的AUCinf，和/或
(b)在服用的人个体中体内释放恩曲他滨，以提供约90至约160ng/mL的血浆Cmax和/或约3050至约4850h·ng/mL的AUCinf，和/或
(c)在服用的人个体中体内释放替诺福韦艾拉酚胺，以提供约150至约260ng/mL的血浆Cmax和/或约200至约340h·ng/mL的AUCinf。
在一些实施方案中，固体口服剂型表现出性质(a)和(b)。在其他实施方案中，固体口服剂型表现出性质(a)和(c)。在一些实施方案中，固体口服剂型表现出性质(b)和(c)。在一些实施方案中，固体口服剂型表现出性质(a)、(b)和(c)。
在一些实施方案中，提供了如本文所述的固体口服剂型(特别是片剂)，其中：
(a)在服用的人个体中利匹韦林的对数转换的Cmax和对数转换的AUCinf的90％置信区间分别完全落入参照片剂的对数转换的Cmax和对数转换的AUCinf的80-125％范围内，其中参照片剂具有(i)芯，由27.5mg盐酸利匹韦林、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯20、硅化微晶纤维素和硬脂酸镁组成，和(ii)薄膜包衣，由乳糖一水合物、羟丙甲纤维素2910、二氧化钛E171、聚乙二醇(聚乙二醇3000)和三乙酸甘油酯的混合物组成；和/或
(b)在服用的人个体中恩曲他滨的对数转换的Cmax和对数转换的AUCinf的90％置信区间分别完全落入参照片剂的对数转换的Cmax和对数转换的AUCinf的80-125％范围内，其中参照片剂具有(i)芯，由150mg埃替拉韦、60.8mg乳糖一水合物、241.5mg微晶纤维素、7.5mg羟丙基纤维素、11.3mg十二烷基硫酸钠、65.8mg交联羧甲基纤维素钠、200mg恩曲他滨、11.2mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、288.5mg二氧化硅上的可比司他(相当于150mg可比司他)、13.5mg硬脂酸镁组成；和(ii)薄膜包衣，由31.5mg聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石、靛蓝胭脂红和氧化铁(如II绿)的混合物组成；和/或
(c)在服用的认个体中替诺福韦艾拉酚胺的对数转换的Cmax和对数转换的AU Cinf的90％置信区间分别完全落入参照片剂的对数转换的Cmax和对数转换的AUCinf的80-125％范围内，其中参照片剂具有(i)芯，由150mg埃替拉韦、60.8mg乳糖一水合物、241.5mg微晶纤维素、7.5mg羟丙基纤维素、11.3mg十二烷基硫酸钠、65.8mg交联羧甲基纤维素钠、200mg恩曲他滨、11.2mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、288.5mg二氧化硅上的可比司他(相当于150mg可比司他)、13.5mg硬脂酸镁组成；和(ii)薄膜包衣，由31.5mg聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石、靛蓝胭脂红和氧化铁(如II绿)的混合物组成。
在一些实施方案中，固体口服剂型表现出性质(a)和(b)。在其他实施方案中，固体口服剂型表现出性质(a)和(c)。在一些实施方案中，固体口服剂型表现出性质(b)和(c)。在一些实施方案中，固体口服剂型表现出性质(a)、(b)和(c)。
Cmax
如本文所用的，Cmax是观察到的药物的最大血浆/血清浓度。
在具体实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约90至约160ng/mL，例如约120ng/mL的利匹韦林血浆Cmax。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约1250至约2050ng/mL，例如约1600ng/mL的恩曲他滨血浆Cmax。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约150至约260ng/mL，例如约200ng/mL的替诺福韦艾拉酚胺血浆Cmax。
AUCinf
如本文所用的，AUCinf是外推至无穷大时间的血浆/血清浓度-时间曲线下的面积，计算为AUC0-最终+(C最终/λz)。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者提供约3050至约4850h·ng/mL，例如约3850h·ng/mL的利匹韦林血浆AUCinf。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约7650至约12050h·ng/mL，例如约9600h·ng/mL的恩曲他滨血浆AUCinf。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约200至340h·ng/mL，例如约260h·ng/mL的替诺福韦艾拉酚胺血浆AUCinf。
AUClast
如本文所用的，AUClast是从时间零至最后可计量浓度的血浆/血清浓度-时间曲线下的面积。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约2950至约4650H·ng/mL，例如约3700h·ng/mL的利匹韦林血浆AUClast。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约7500至约12000h·ng/mL，例如约9400h·ng/mL的恩曲他滨血浆AUClast。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约200至315h·ng/mL，例如约250h·ng/mL的替诺福韦艾拉酚胺血浆AUClast。
Clast
如本文所用，Clast是观察到的药物的最后可计量的血浆/血清浓度。
Cmax、Clast、AUCinf和AUClast是标准的药代动力学参数，其可手动或通过使用本领域熟知的建模软件估计，建模软件如使用非隔室模型的Pharsight WinNonlin包。计算这些量的一般基础是公知的(参见Rowland&Tozer(2010)Clinical Pharmacokinetics andPharmacodynamics:Concepts and Applications ISBN 978-0781750097，或者Jambhekar&Breen(2012)Basic Pharmacokinetics ISBN 978-0853699804)。典型地，该参数将被评定为一组至少12个健康成人(并且通常为24至36)内的平均值(例如几何平均或算术平均)。参数应按照例如FDA、EMA、MHLW或WHO等药品监管机构可接受的标准和实践进行测量。值可以是基于片剂摄取后适当的间隔下进行的测量例如每一小时，或以越来越稀疏的采样间隔：如摄入后1、3、5、7、9、11、13、15、20和24小时。它们也可以在药物一次剂量后或在稳态下评估，但通常在一次剂量后评估。
本发明人已发现可以将恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺(特别是半富马酸替诺福韦艾拉酚胺)配制为固体口服剂型，其与标准比较仪比较能够表现出对每种活性成分的生物等效性即等效的全身暴露(AUCinf,Cmax)。特别地，一些实施方案中，本发明的片剂提供活性药物成分的一种或多种的血药浓度(AUCinf,Cmax)，其与通过施用埃替拉韦、可比司他、恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的固定剂量组合(E/C/F/TAF)(对应于150/150/200/10mg游离碱)所产生的血药浓度具有生物等效性，其中后者是2014年11月向美国食品和药物管理局提交的新药申请的主题。在一些实施方案中，当与埃替拉韦(EVG)150mg片剂和可比司他(COBI)150mg片剂共同施用时，本发明的片剂提供活性药物成分的一种或多种的血药浓度(AUCinf,Cmax)，其与通过施用埃替拉韦、可比司他、恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的固定剂量组合(E/C/F/TAF)(对应于150/150/200/10mg游离碱)所产生的血药浓度具有生物等效性。在一些实施方案中，本发明的片剂提供一种或多种活性药物成分的血药浓度，其与通过共同施用(恩曲他滨)200mg胶囊和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)25mg单一药剂片剂所产生的血药浓度具有生物等效性。
基于本发明人和本公开的发现，本领域技术人员能够提供提供这样的生物等效性的剂型(参见例如下面的实例)。
因此，在一个实施方案中，提供如本文所述的固体口服剂型(特别是片剂)，其中剂型：
(a)在服用的人个体中体内释放恩曲他滨，以提供约1300至约2100ng/mL的血浆Cmax和/或约8200至约13200h·ng/mL的AUCinf，和/或
(b)在服用的人个体中体内释放替诺福韦艾拉酚胺，以提供约240至约390ng/mL的血浆Cmax和/或约280至约450h·ng/mL的AUCinf。
在一个实施方案中，提供如本文所述的固体口服剂型(特别是片剂)，其中剂型：
(a)在服用的人个体中体内释放恩曲他滨，以提供约1250至约2050ng/mL的血浆Cmax和/或约8500至约13400h·ng/mL的AUCinf，和/或
(b)在服用的人个体中体内释放替诺福韦艾拉酚胺，以提供约200至约360ng/mL的血浆Cmax和/或约30至约500h·ng/mL的AUCinf。
在一个实施方案中，提供如本文所述的固体口服剂型(特别是片剂)，其中剂型：
(a)在服用的人个体中体内释放恩曲他滨，以提供约1400至约2300ng/mL的血浆Cmax和/或约7400至约11600h·ng/mL的AUCinf，和/或
(b)在服用的人个体中体内释放替诺福韦艾拉酚胺，以提供约160至约270ng/mL的血浆Cmax和/或约190至约320h·ng/mL的AUCinf。
在一些实施方案中，提供了本文所述的固体口服剂型(特别是片剂)，其中：在服用的人个体中恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的对数转换的Cmax和对数转换的AUCinf的90％的置信区间分别完全落入参照片剂的对数转换的Cmax和对数转换的AUCinf的80-125％范围内，其中参照片剂具有(i)芯，由150mg埃替拉韦、60.8mg乳糖一水合物、241.5mg微晶纤维素、7.5mg羟丙基纤维素、11.3mg十二烷基硫酸钠、65.8mg交联羧甲基纤维素钠、200mg恩曲他滨、11.2mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、288.5mg二氧化硅上的可比司他(相当于150mg可比司他)、13.5mg硬脂酸镁组成；和(ii)薄膜包衣，由31.5mg聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石、靛蓝胭脂红和氧化铁(如II绿)的混合物组成。
在一些实施方案中，提供了本文所述的固体口服剂型(特别是片剂)，其中当与埃替拉韦(EVG)150mg片剂和可比司他(COBI)150mg片剂共同施用时，在服用的人个体中恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的对数转换的Cmax和对数转换的AUCinf的90％置信区间分别完全落入参照片剂的对数转换的Cmax和对数转换的AUCinf的80-125％范围内，其中参照片剂具有(i)芯，由150mg埃替拉韦、60.8mg乳糖一水合物、241.5mg微晶纤维素、7.5mg羟丙基纤维素、11.3mg十二烷基硫酸钠、65.8mg交联羧甲基纤维素钠、200mg恩曲他滨、11.2mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、288.5mg二氧化硅上的可比司他(相当于150mg可比司他)、13.5mg硬脂酸镁组成；和(ii)薄膜包衣，由31.5mg聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石、靛蓝胭脂红和氧化铁(如II绿)的混合物组成。
在一些实施方案中，提供了本文所述的固体口服剂型(特别是片剂)，其中：在服用的人个体中恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的对数转换的Cmax和对数转换的AUCinf的90％置信区间分别完全落入参照疗法的对数转换的Cmax和对数转换的AUCinf的80-125％范围内，其中参照疗法由施用下列组成：(i)半富马酸替诺福韦艾拉酚胺片剂，由25mg替诺福韦艾拉酚胺(为半富马酸盐)、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁组成，其中片剂用聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石和黄色氧化铁进行薄膜包衣；和(ii)恩曲他滨硬明胶胶囊，由200mg恩曲他滨、交联聚维酮、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮、二氧化钛、明胶和蓝#2/靛蓝胭脂铝色淀组成。
Cmax
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约1300至约2100ng/mL，例如约1660ng/mL的恩曲他滨血浆Cmax。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约1250至约2050ng/mL，例如约1600ng/mL的恩曲他滨血浆Cmax。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约1400至约2300ng/mL，例如约1800ng/mL的恩曲他滨血浆Cmax。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约240至约390ng/mL，例如约300ng/mL的替诺福韦艾拉酚胺血浆Cmax。
在某些具体实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约200至约360ng/mL，例如约280ng/mL的替诺福韦艾拉酚胺血浆Cmax。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约160至约270ng/mL，例如约200ng/mL的替诺福韦艾拉酚胺血浆Cmax。
AUCinf
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约8200至约132000h·ng/mL，例如约10500h·ng/mL的恩曲他滨血浆AUCinf。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约8500至约13400h·ng/mL，例如约9700h·ng/mL的恩曲他滨血浆AUCinf。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约7400至约11600h·ng/mL，例如约9300h·ng/mL的恩曲他滨血浆AUCinf。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约280至450h·ng/mL，例如约350h·ng/mL的替诺福韦艾拉酚胺血浆AUCinf。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约300至500h·ng/mL，例如约400h·ng/mL的替诺福韦艾拉酚胺血浆AUCinf。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约190至320h·ng/mL，例如约250h·ng/mL的替诺福韦艾拉酚胺血浆AUCinf。
AUClast
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约8000至约13000h·ng/mL，例如约10200h·ng/mL的恩曲他滨血浆AUClast。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约7500至约11800h·ng/mL，例如约9400h·ng/mL的恩曲他滨血浆AUClast。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约7200至约11400h·ng/mL，例如约9000h·ng/mL的恩曲他滨血浆AUClast。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约260至430h·ng/mL，例如约340h·ng/mL的替诺福韦艾拉酚胺血浆AUClast。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约280至470h·ng/mL，例如约370h·ng/mL的替诺福韦艾拉酚胺血浆AUClast。
在某些具体的实施方案中，本发明的固体口服剂型在服用的患者中提供约170至310h·ng/mL，例如约250h·ng/mL的替诺福韦艾拉酚胺血浆AUClast。
Clast
如何确定任何特定的片剂是否满足了等效生物利用度和药代动力学生物等效性的监管要求，这在生物利用度和生物等效性领域中是众所周知的，例如参见：Niazi(2014)Handbook of Bioequivalence Testing，第2版，ISBN 978-1482226379；Guidance forIndustry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations FDA 2003年3月；和Guideline On TheInvestigation Of Bioequivalence,EMEA 2010CPMP/EWP/QWP/1401/98Rev.1/Corr**。为了确保统计效能，将在多个个体例如在一组至少12(通常为24-36)个健康的成年人中进行测量Cmax、AUClast和AUCinf值的研究。
因为确定Cmax、AUClast和AUCinf值必然是破坏性的，因此这些参数将不会被直接确定用于所讨论的剂型(特别是片剂)，而是用不会直接测量讨论的剂型(特别是片剂)的这些参数，而是测量由相同的制造工艺用相同的组分制成的剂型的这些参数。因此，一批剂型(例如片剂)可以通过特定的方法制备，并且在这些片剂样品上评估Cmax、AUClast和AUCinf值的90％置信区间。如果这些值满足如上所述的80-125％的要求，则通过所讨论的制造工艺制备的片剂就是本发明的片剂。
稳定性
如上所述并且如在下面的实施例中更详细地解释的，在恩曲他滨存在下替诺福韦艾拉酚胺的稳定性劣化。在利匹韦林存在下替诺福韦艾拉酚胺的降解进一步加速。替诺福韦艾拉酚胺的已知降解产物包含PMPA和PMPA酸酐。类似地，在诺福韦艾拉酚胺和任选的盐酸利匹韦林的存在下，恩曲他滨的稳定性是在配制包含这三种活性成分的组合物中的挑战。恩曲他滨的已知降解产物包含环状FTU-1和FTU。
本发明人发现本发明的固体口服剂型是稳定的，即它们具有可接受的保质期，即使是包含替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨以及任选的利匹韦林的剂型。因此，提供了不包含药学上不可接受量的替诺福韦艾拉酚胺降解产物的固体口服剂型。还提供了包含(a)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(b)恩曲他滨或其药学上可接受的盐的组合物，其中在封闭条件下在40℃/75％RH储存六个月后，衍生自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于5％(例如少于约4.2％；诸如少于4％)。还提供了包含(a)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(b)恩曲他滨或其药学上可接受的盐的组合物，其中在封闭条件下在40℃/75％RH储存三个月后，衍生自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于2.5％(例如少于2％，例如约1.7％或约1.8％)。还提供了包含(a)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(b)恩曲他滨或其药学上可接受的盐的组合物，其中在开放条件下在40℃/75％RH储存一个月后，衍生自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于3％(例如少于2％)。在一个优选的实施方案中，组合物是片剂。在另一个实施方案中，提供一种试剂盒，其包含(a)包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐的片剂，和(b)干燥剂(例如硅胶)。任选地，组合物还包含利匹韦林或其药学上可接受的盐。
本发明人进行了药物负载研究并且认识到，替诺福韦艾拉酚胺的化学稳定性根据替诺福韦艾拉酚胺在给定组合物中的比例而变化。因此，在一些实施方案中，提供了包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的固体组合物，其中该组合物中替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的比例是约2.5重量％至约12重量％。在一些实施方案中，提供了包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的固体组合物，其中该组合物中替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的比例是约4重量％至约12重量％。在一些实施方案中，提供了包含约5重量％至约15重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，例如约7重量％至约9重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，特别是约8重量％半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的固体组合物。在另一个实施方案中，提供了包含约2-4重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，例如2.5重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的固体组合物。在一些实施方案中，提供了包含约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％、约3.0％、约3.1％、约3.2％、约3.3％、约3.4％或约3.5％(重量)的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的固体组合物。组合物可以采取各种形式。例如，它可以是粉末形式。在其他实施方案中，组合物是压制的剂型，例如片剂。
此外，替诺福韦艾拉酚胺经历固态水解，因此，包含干燥剂可有助于促进可接受的保质期。因此，提供了一种试剂盒，其包含：(a)含有替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐的片剂，和(b)干燥剂。在一些实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含：(a)含有利匹韦林或其药学上可接受的盐、替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐的片剂，和(b)干燥剂。本发明人已经观察到替诺福韦艾拉酚胺在某些制剂中的稳定性取决于干燥剂水平。因此，在某些实施方案中，试剂盒包含作为干燥剂的硅胶。在某些具体的实施方案中，试剂盒包含3克硅胶作为干燥剂。该试剂盒还可以任选地包含聚酯卷材包装材料。在某些实施方案中，在30℃/75％RH储存12个月后，片剂中衍生自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于约2％，例如少于1.5％或少于约1％。在某些实施方案中，在40℃/75％RH储存3个月后，衍生自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于2.5％(例如少于2％，例如约1.7％或约1.8％)。本发明的试剂盒可以包含适于储存本文所述的口服剂型的瓶子。
上述类型的多层片剂的使用也可以帮助优化剂型的稳定性。例如，提供了一种片剂，其包含：(a)25mg利匹韦林或其药学上可接受的盐，(b)25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，和(c)200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中(a)和(b)是隔离的，并且片剂的总重量少于约1.5g。以上和下面的实施例中进一步详细描述了多层片剂。
本发明提供一种多层片剂，其包含：(a)利匹韦林或其药学上可接受的盐，(b)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，和(c)恩曲他滨或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文公开的多层片剂包含(a)包含利匹韦林或其药学上可接受的盐的第一层，(b)包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的第二层，和(c)还包含恩曲他滨或其药学上可接受的盐。
在本文公开的多层片剂的一个实施方案中，(a)第一层基本上不含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，和/或(b)第二层基本上不含利匹韦林或其药学上可接受的盐。
在本文公开的多层片剂的一个实施方案中，(a)第一层包含利匹韦林或其药学上可接受的盐，并且基本上不含替诺福韦艾拉酚拉酚胺或其药学上可接受的盐，和(b)第二层包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐，并且基本上不含利匹韦林或其药学上可接受的盐。
在本文公开的多层片剂的一个实施方案中，第一层基本上不含恩曲他滨。
在一个实施方案中，本文公开的多层片剂包含25±3mg利匹韦林。在一个实施方案中，本文公开的多层片剂包含200±20mg恩曲他滨。在一个实施方案中，本文公开的多层片剂包含25±3mg替诺福韦艾拉酚胺。
在一个实施方案中，本文公开的多层片剂包含27.5±3mg的盐酸利匹韦林。在一个实施方案中，本文公开的多层片剂包含200±20mg恩曲他滨。在一个实施方案中，本文公开的多层片剂包含28±3mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
在一个实施方案中，本文公开的多层片剂的第一层包含一种或多种赋形剂，例如一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂。
在一个实施方案中，多层片剂的第一层包含碱化剂。在一个实施方案中，碱化剂选自交联羧甲基纤维素钠、碳酸钙、氢氧化钠、氧化铝、碱金属氢氧化物(诸如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钙和氢氧化镁)、氢氧化铝、二氢化铝、碳酸钠、氢氧化硫酸铝镁、氢氧化铝碳酸镁、氢氧化铵、碳酸镁、硬脂酸镁、哌嗪、乙酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、马来酸钠和琥珀酸钠以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明的多层片剂的第一层包含交联羧甲基纤维素钠和聚山梨醇酯20。在一个实施方案中，本发明的多层片剂的第一层包含乳糖一水合物、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯20、微晶纤维素和硬脂酸镁。
在一个实施方案中，提供了一种片剂，其中第一层的少于约15重量％是盐酸利匹韦林。在一个实施方案中，提供了一种片剂，其中第一层的少于约12.2重量％是盐酸利匹韦林。在一个实施方案中，提供了一种片剂，其中第一层的少于约12重量％是盐酸利匹韦林。
在一个实施方案中，提供了一种片剂，其中第一层包含27.5±1.4mg盐酸利匹韦林且其中第一层的总重量为至少约230mg。
在一个实施方案中，提供了一种片剂，其中第一层包含27.5±1.4mg盐酸利匹韦林且其中第一层的总重量为至少约240mg。
在一个实施方案中，提供了一种片剂，其中第一层包含27.5±1.4mg盐酸利匹韦林且其中第一层的总重量为至少约250mg。
在一个实施方案中，提供了一种片剂，其中第一层包含27.5±1.4mg盐酸利匹韦林且其中第一层的总重量为至少约260mg。
在一个实施方案中，提供了一种片剂，其中第一层包含27.5±1.4mg盐酸利匹韦林且其中第一层的总重量为至少约270mg。
在一个实施方案中，提供了一种片剂，其中第一层包含27.5±1.4mg盐酸利匹韦林且其中第一层的总重量为至少约280mg。
在一个实施方案中，提供了一种片剂，其中第一层包含27.5±1.4mg盐酸利匹韦林且其中第一层的总重量为至少约290mg。
在一个实施方案中，提供了一种片剂，其中第一层包含27.5±1.4mg盐酸利匹韦林且其中第一层的总重量为至少约300mg。
在一个实施方案中，提供了一种片剂，其中第一层包含27.5±1.4mg盐酸利匹韦林且其中第一层的总重量为至少约230mg并且少于约325mg。
在一个实施方案中，提供了一种片剂，其中第一层包含27.5±1.4mg盐酸利匹韦林且其中第一层的总重量为至少约300mg并且少于约325mg。
在一个实施方案中，提供了一种片剂，其中第一层包含27.5±1.4mg盐酸利匹韦林且其中第一层的总重量为至少约290mg并且少于约310mg。
在一个实施方案中，本发明多层片剂的第一层具有300±75mg或300±25mg或300±10mg或300mg的总重量。
在一个实施方案中，多层片剂的第一层包含：
成分 质量(mg)
利匹韦林或其盐 20-35
微晶纤维素 40-100
交联羧甲基纤维素钠 1-30
乳糖 150-250
聚维酮 1-10
聚山梨醇酯20 0.1-5
硬脂酸镁 1-10
在一个实施方案中，多层片剂的第一层包含：
在一个实施方案中，多层片剂的第一层包含：
成分 质量(mg)
盐酸利匹韦林 27.5±3
微晶纤维素 60.0±12
交联羧甲基纤维素钠 15±3
乳糖一水合物 189±40
聚维酮 3.3±1
聚山梨醇酯20 0.4±0.1
硬脂酸镁 3.0±1
在一个实施方案中，多层片剂的第一层由以下组成：
成分 质量(mg)
盐酸利匹韦林 27.5±2.8
微晶纤维素 60.0±6.0
交联羧甲基纤维素钠 16.1±1.6
乳糖 189.8±19.0
聚维酮 3.3±0.3
聚山梨醇酯20 0.4±0.04
硬脂酸镁 3.0±0.3
在一个实施方案中，多层片剂的第一层由以下组成：
成分 质量(mg)
盐酸利匹韦林 27.5±1.4
微晶纤维素 60.0±3.0
交联羧甲基纤维素钠 16.1±0.8
乳糖 189.8±9.5
聚维酮 3.3±0.17
聚山梨醇酯20 0.4±0.02
硬脂酸镁 3.0±0.15
在一个实施方案中，多层片剂的第一层由以下组成：
成分 质量(mg)
盐酸利匹韦林 27.5
微晶纤维素 60.00
交联羧甲基纤维素钠 16.10
乳糖 189.8
聚维酮 3.25
聚山梨醇酯20 0.35
硬脂酸镁 3.00
在一个实施方案中，多层片剂的第一层由以下组成：
在一个实施方案中，多层片剂的第二层包含一种或多种赋形剂，例如一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂。
在一个实施方案中，多层片剂的第二层包含微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。
在一个实施方案中，多层片剂的第二层包含微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
在一个实施方案中，多层片剂的第二层包含20-30mg交联羧甲基纤维素钠。在一个实施方案中，多层片剂的第二层包含80-90mg的微晶钠。在一个实施方案中，多层片剂的第二层包含1-7mg硬脂酸镁。
在一个实施方案中，多层片剂的第二层不含乳糖。在一个实施方案中，多层片剂的第二层不包含淀粉。在一个实施方案中，多层片剂的第二层不包含乳糖和淀粉。
在一个实施方案中，多层片剂的第二层具有少于600mg，或少于500mg，或少于400mg，或少于375mg的总重量。在一个实施方案中，多层片剂的第二层具有350mg±50mg或350mg±25mg或350mg±5mg或350mg的总重量。
在一个实施方案中，多层片剂的第二层的超过40重量％是恩曲他滨或其盐和替诺福韦艾拉酚胺或其盐。在一个实施方案中，多层片剂的第二层的超过50重量％是恩曲他滨或其盐和替诺福韦艾拉酚胺或其盐。在本发明的一个实施方案中，多层片剂的第二层的超过60重量％是恩曲他滨或其盐和替诺福韦艾拉酚胺或其盐。在一个实施方案中，多层片剂的第二层的超过64重量％是恩曲他滨或其盐和替诺福韦艾拉酚胺或其盐。在本发明的一个实施方案中，多层片剂的第二层的超过65重量％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
在一个实施方案中，多层片剂的第二层包含少于250mg的赋形剂，例如少于200mg，或少于150mg，或少于130mg，或少于120mg的赋形剂。
在一个实施方案中，多层片剂的第二层的至少50重量％是恩曲他滨。在本发明的一个实施方案中，多层片剂的第二层的至少55重量％是恩曲他滨。
在一个实施方案中，多层片剂的第二层的至少5重量％是半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在一个实施方案中，多层片剂的第二层的至少7重量％是半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在一个实施方案中，多层片剂的第二层的至少8重量％是半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
在一个实施方案中，多层片剂的第二层的少于20重量％是交联羧甲基纤维素钠。在一个实施方案中，多层片剂的第二层的少于10重量％是交联羧甲基纤维素钠。就稳定替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐而言，交联羧甲基纤维素钠的使用可以提供特别的优点。例如，本发明人发现使用第二层重量的约7-9％(例如约8％)的交联羧甲基纤维素钠相对于其他量(例如6重量％)的交联羧甲基纤维素钠和/或其他崩解剂例如聚乙烯吡咯烷酮可以提供增强的稳定性。
在一个实施方案中，多层片剂的第二层的少于40重量％是微晶纤维素。在一个实施方案中，多层片剂的第二层的少于30重量％是微晶纤维素。在一个实施方案中，多层片剂的第二层的少于26重量％是微晶纤维素。
在一个实施方案中，第二层的总重量少于第一层总重量的200％。在一个实施方案中，第二层的总重量少于第一层总重量的150％。在一个实施方案中，第二层的总重量少于第一层总重量的130％。在一个实施方案中，第二层的总重量少于第一层总重量的120％。在一个实施方案中，第二层的总重量少于第一层总重量的117％。
在一个实施方案中，多层片剂的第二层包含：
成分 质量(mg)
恩曲他滨或其盐 150-250
替诺福韦艾拉酚胺或其盐 20-35
交联羧甲基纤维素钠 20-35
微晶纤维素 70-100
硬脂酸镁 1-7
在一个实施方案中，多层片剂的第二层包含：
成分 质量(mg)
恩曲他滨 170-230
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 22-32
交联羧甲基纤维素钠 20-35
微晶纤维素 70-100
硬脂酸镁 1-7
在一个实施方案中，多层片剂的第二层由以下组成：
成分 质量(mg)
恩曲他滨 200±20
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 28±3
交联羧甲基纤维素钠 28±3
微晶纤维素 89±9
硬脂酸镁 5.2±1.1
在一个实施方案中，多层片剂的第二层由以下组成：
成分 质量(mg)
恩曲他滨 200±10
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 28±1.4
交联羧甲基纤维素钠 28±1.4
微晶纤维素 89±4
硬脂酸镁 5.2±0.5
在一个实施方案中，多层片剂的第二层由以下组成：
成分 质量(mg)
恩曲他滨 199.99
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 28.04
交联羧甲基纤维素钠 28.00
微晶纤维素 88.69
硬脂酸镁 5.20
在一个实施方案中，多层片剂的第二层由以下组成：
在本发明的多层片剂的一个实施方案中，第一层与第二层接触。
在一个实施方案中，多层片剂还包含位于第一层和第二层之间并且隔开第一层和第二层的第三层。在一个实施方案中，多层片剂的第三层包含乳糖一水合物或微晶纤维素或它们的混合物。
在一个实施方案中，多层片剂还包含薄膜包衣。在一个实施方案中，薄膜包衣包含聚乙烯醇、聚乙二醇、滑石、二氧化钛和黑色氧化铁。在一个实施方案中，薄膜包衣由19.5±10mg的Opadry II 85F17636灰组成。
在一个实施方案中，提供了一种片剂，其包含由以下组成的第一层：
成分 质量(mg)
盐酸利匹韦林 27.5±3
微晶纤维素 60.0±12
交联羧甲基纤维素钠 16±3
乳糖一水合物 189±40
聚维酮 3.3±1
聚山梨醇酯20 0.4±0.1
硬脂酸镁 3.0±1
和由以下组成的第二层：
在一个实施方案中，提供了一种片剂，其包含由以下组成的第一层：
成分 质量(mg)
盐酸利匹韦林 27.5±1.4
微晶纤维素 60.0±3.0
交联羧甲基纤维素钠 16.1±0.8
乳糖 189.8±9.5
聚维酮 3.3±0.17
聚山梨醇酯20 0.4±0.02
硬脂酸镁 3.0±0.15
和由以下组成的第二层
成分 质量(mg)
恩曲他滨 200±10
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 28±1.4
交联羧甲基纤维素钠 28±1.4
微晶纤维素 89±4
硬脂酸镁 5.2±0.5
在一个实施方案中，提供了一种片剂，其包含由以下组成的第一层：
和由以下组成的第二层：
重量(mg) ％w/w(在层中)
颗粒内
恩曲他滨 199.99 57.1
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 28.04 8.01
交联羧甲基纤维素钠 28.00 8.0
微晶纤维素 88.69 25.3
硬脂酸镁 2.60 0.75
颗粒外
硬脂酸镁 2.60 0.75
和任选的薄膜包衣。
在一个实施方案中，提供了一种由以下组成片剂：由以下组成的第一层：
重量(mg) ％w/w(在层中)
颗粒内
盐酸利匹韦林 27.50 9.2
乳糖一水合物 55.10 18.4
聚山梨醇酯20 0.35 0.12
聚维酮K29/32 3.25 1.1
交联羧甲基纤维素钠 1.10 0.37
颗粒外
乳糖一水合物 134.70 44.9
交联羧甲基纤维素钠 15.00 5.0
微晶纤维素 60.00 20.0
硬脂酸镁 3.00 1.0
和由以下组成的第二层：
和由19.5mg的Opadry II 85F17636灰(聚乙烯醇、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化钛和氧化铁黑的组合)组成的薄膜包衣。
本发明的另一方面提供包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐的固体口服剂型。在一个实施方案中，这种固体口服剂型是片剂。在一个实施方案中，这种固体口服剂型是包衣片剂。在一个实施方案中，该包衣是薄膜包衣，如Opadry II。
在一个实施方案中，片剂包含微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。
在一个实施方案中，片剂包含微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
在一个实施方案中，片剂包含20-30mg交联羧甲基纤维素钠。在一个实施方案中，片剂包含80-90mg微晶钠。在一个实施方案中，片剂包含2-7mg硬脂酸镁。
在一个实施方案中，片剂不包含乳糖。在一个实施方案中，片剂不包含淀粉。在一个实施方案中，片剂不包含乳糖和淀粉。
在一个实施方案中，片剂的总重量少于600mg，或少于500mg，或少于400mg，或少于375mg。在一个实施方案中，片剂的总重量为350mg±50mg或350mg±25mg或350mg±5mg或350mg。
在一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂具有少于600mg，例如少于500mg，少于400mg或少于375mg的总重量。在一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂的总重量为360.5mg±50mg，如360.5mg±25mg，360.5mg±5mg或360.5mg。
在一个实施方案中，片剂的超过40重量％是恩曲他滨或其盐和替诺福韦艾拉酚胺或其盐。在一个实施方案中，片剂的超过50重量％是恩曲他滨或其盐和替诺福韦艾拉酚胺或其盐。在一个实施方案中，本发明片剂的超过60重量％是恩曲他滨或其盐和替诺福韦艾拉酚胺或其盐。在一个实施方案中，片剂的超过64重量％是恩曲他滨或其盐和替诺福韦艾拉酚胺或其盐。在一个实施方案中，片剂的超过65重量％是恩曲他滨或其盐和替诺福韦艾拉酚胺或其盐。在本发明的一个实施方案中，片剂的超过65重量％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
在一个实施方案中，片剂的约40重量％至约75重量％是恩曲他滨或其盐和替诺福韦艾拉酚胺或其盐。在一个实施方案中，片剂的约50重量％至约75重量％是恩曲他滨或其盐和替诺福韦艾拉酚胺或其盐。在一个实施方案中，片剂的约50重量％至约70重量％是恩曲他滨或其盐和替诺福韦艾拉酚胺或其盐。在一个实施方案中，本发明片剂的约60重量％至约75重量％是恩曲他滨或其盐和替诺福韦艾拉酚胺或其盐。在一个实施方案中，片剂的约64重量％至约75重量％是恩曲他滨或其盐和替诺福韦艾拉酚胺或其盐。在一个实施方案中，片剂的约65重量％至约75重量％是恩曲他滨或其盐和替诺福韦艾拉酚胺或其盐。
在一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂的超过40重量％是恩曲他滨或其药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂的超过50重量％是恩曲他滨或其药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，片剂是包衣的并且本发明片剂的超过58重量％是恩曲他滨或其药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂的超过60重量％是恩曲他滨或其药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂的超过63重量％是恩曲他滨或其药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂的约40重量％至约75重量％为恩曲他滨或其药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂的约50重量％至约75重量％为恩曲他滨或其药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂的约50重量％至约70重量％是恩曲他滨或其药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，片剂是包衣的并且本发明片剂的约58重量％至约70重量％为恩曲他滨或其药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂的约60重量％至约70重量％是恩曲他滨或其药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂的约63重量％至约70重量％是恩曲他滨或其药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂的超过50重量％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在本发明的一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂的超过58％重量是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在本发明的一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂的超过63重量％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
在本发明的一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂的约50重量％至约75重量％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在本发明的一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂的约58重量％至约70重量％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在本发明的一个实施方案中，在本发明的一个实施方案中，片剂是包衣的并且片剂的约63重量％至约70重量％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含少于250mg的赋形剂，例如少于200mg，或少于150mg，或少于130mg，或少于120mg的赋形剂。
在本发明的一个实施方案中，片剂的至少50重量％是恩曲他滨。在本发明的一个实施方案中，片剂的至少55重量％是恩曲他滨。
在本发明的一个实施方案中，片剂的约50重量％至约65重量％是恩曲他滨。在本发明的一个实施方案中，片剂的约55重量％至约60重量％是恩曲他滨。
在一个实施方案中，片剂的至少3重量％是半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在一个实施方案中，片剂的至少5重量％是半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在一个实施方案中，片剂的至少7重量％是半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在一个实施方案中，片剂的至少8重量％是半富马酸是替诺福韦艾拉酚胺。在一个实施方案中，片剂包含3-4重量％的半富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺，优选约3％半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在另一个实施方案中，片剂包含7-9重量％的半富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺，优选约8重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
在一个实施方案中，片剂的约3重量％至约15重量％是半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在一个实施方案中，片剂的约5重量％至约10重量％是半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在一个实施方案中，片剂的约7重量％至约9重量％是半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含：a)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和b)恩曲他滨或其药学上可接受的盐，并且在封闭条件下在40℃/75％RH储存3个月后衍生自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于约2.5％，如少于2％，例如约1.7％或1.8％。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含：a)半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和b)恩曲他滨，并且在封闭条件下在40℃/75％RH储存3个月后衍生自半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的总量少于约2.5％，如少于2％，例如约1.7％或1.8％。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含7-9重量％的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，优选约8重量％的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，并且在封闭条件下在40℃/75％RH储存3个月后衍生自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于约2％，例如约1.7％。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含7-9重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，优选约8重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，并且在封闭条件下在40℃/75％RH储存3个月后衍生自半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的总量少于约2％，例如约1.7％。
在本发明的另一个实施方案中，片剂包含约8重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和至少55重量％的恩曲他滨，其中在封闭条件下在40℃/75％RH储存3个月后衍生自半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的总量少于约2％，例如约1.7％。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含3-4重量％的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，优选约3重量％的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，并且在封闭条件下在40℃/75％RH储存3个月后衍生自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于约2.5％，例如少于2％，例如约1.8％。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含3-4重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，优选约3重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，在封闭条件下在40℃/75％RH储存3个月后衍生自半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的总量少于约2.5％，例如少于2％，例如约1.8％。
在本发明的一个优选实施方案中，片剂包含约3重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和至少55重量％的恩曲他滨，其中在封闭条件下在40℃/75％RH储存3个月后衍生自半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的总量少于约2.5％，例如少于2％，例如约1.8％。在本发明的一个实施方案中，片剂包含：a)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和b)恩曲他滨或其药学上可接受的盐，并且在封闭条件下在30℃/75％RH储存12个月后衍生自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于约2％，例如少于1.5％或少于1％。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含：a)半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和b)恩曲他滨，并且在封闭条件下在30℃/75％RH储存12个月后衍生自半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的总量少于约2％，如少于1.5％或少于1％。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含7-9重量％的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，优选约8重量％的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，并且在封闭条件下在30℃/75％RH储存12个月后衍生自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于约2％，例如少于1.5％或少于1％。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含7-9重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，优选约8重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，并且在封闭条件下在30℃/75％RH储存12个月后衍生自半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的总量少于约2％，例如少于1.5％，例如约1％。
在本发明的另一个实施方案中，片剂包含约8重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和至少55重量％的恩曲他滨，其中在封闭条件下在30℃/75％RH储存12个月后衍生自半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的总量少于约2％，例如少于1.5％或少于1％。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含3-4重量％的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，优选约3重量％的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，并且在封闭条件下在30℃/75％RH储存12个月后衍生自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于约2％，例如少于1.5％。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含3-4重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，优选约3重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，并且在封闭条件下在30℃/75％RH储存12个月后衍生自半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的总量少于约2％，例如少于1.5％。
在本发明的一个优选实施方案中，片剂包含约3重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和至少55重量％的恩曲他滨，其中在封闭条件下在30℃/75％RH储存12个月后衍生自半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的总量少于约2％，例如少于1.5％。
在本发明的一个实施方案中，片剂的少于20重量％是交联羧甲基纤维素钠。在本发明的一个实施方案中，片剂的少于10重量％是交联羧甲基纤维素钠。
在本发明的一个实施方案中，片剂的少于40重量％是微晶纤维素。在本发明的一个实施方案中，片剂的少于30重量％是微晶纤维素。在本发明的一个实施方案中，片剂的少于26重量％是微晶纤维素。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含200mg恩曲他滨和11.2mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中片剂的总重量的至少50％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在本发明的一个实施方案中，片剂包含200mg恩曲他滨和11.2mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中片剂的总重量的至少50％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中赋形剂由交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁组成。在本发明的一个实施方案中，片剂用薄膜包衣进行包衣，任选地其中薄膜包衣是II和/或包衣的量是片剂的芯重量的2-4％。在本发明的一个实施方案中，片剂的总重量为350mg。在本发明的一个实施方案中，片剂被包衣并且片剂的总重量为360.5mg。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含200mg恩曲他滨和11.2mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中片剂的总重量的至少58％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在本发明的一个实施方案中，片剂包含200mg恩曲他滨和11.2mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中片剂的总重量的至少58％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中赋形剂由交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁组成。在本发明的一个实施方案中，片剂用薄膜包衣进行包衣，任选地其中薄膜包衣是II和/或包衣的量是片剂的芯重量的2-4％。在本发明的一个实施方案中，片剂的总重量为350mg。在本发明的一个实施方案中，片剂被包衣并且片剂的总重量为360.5mg。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含200mg恩曲他滨和11.2mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中片剂的总重量的至少60％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在本发明的一个实施方案中，片剂包含200mg恩曲他滨和11.2mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中片剂的总重量的至少60％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中赋形剂由交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁组成。在本发明的一个实施方案中，片剂用薄膜包衣进行包衣，任选地其中薄膜包衣是II和/或包衣的量是片剂的芯重量的2-4％。在本发明的一个实施方案中，片剂的总重量为350mg。在本发明的一个实施方案中，片剂被包衣并且片剂的总重量为360.5mg。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含200mg恩曲他滨和11.2mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中片剂的总重量的至少65％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在本发明的一个实施方案中，片剂包含200mg恩曲他滨和11.2mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中片剂的总重量的至少65％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中赋形剂由交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁组成。在本发明的一个实施方案中，片剂用薄膜包衣进行包衣，任选地其中薄膜包衣是II和/或包衣的量是片剂的芯重量的2-4％。在本发明的一个实施方案中，片剂的总重量为350mg。在本发明的一个实施方案中，片剂被包衣并且片剂的总重量为360.5mg。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含200mg恩曲他滨和28mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中片剂的总重量的至少50％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在本发明的一个实施方案中，片剂包含200mg恩曲他滨和28mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中片剂的总重量的至少50％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中赋形剂由交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁组成。在本发明的一个实施方案中，片剂用膜薄包衣进行包衣，任选地其中薄膜包衣是II和/或包衣的量是片剂的芯重量的2-4％。在本发明的一个实施方案中，片剂的总重量为350mg。在本发明的一个实施方案中，片剂被包衣并且片剂的总重量为360.5mg。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含200mg恩曲他滨和28mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中片剂的总重量的至少60％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在本发明的一个实施方案中，片剂包含200mg恩曲他滨和28mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中片剂的总重量的至少60％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中赋形剂由交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁组成。在本发明的一个实施方案中，片剂用薄膜包衣进行包衣，任选地其中薄膜包衣是II和/或包衣的量是片剂的芯重量的2-4％。在本发明的一个实施方案中，片剂的总重量为350mg。在本发明的一个实施方案中，片剂被包衣并且片剂的总重量为360.5mg。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含200mg恩曲他滨和28mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中片剂的总重量的至少63％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在本发明的一个实施方案中，片剂包含200mg恩曲他滨和28mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中片剂总重量的至少63％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中赋形剂由交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁组成。在本发明的一个实施方案中，片剂用薄膜包衣进行包衣，任选地其中薄膜包衣是II和/或包衣的量是片剂的芯重量的2-4％。在本发明的一个实施方案中，片剂的总重量为350mg。在本发明的一个实施方案中，片剂被包衣并且片剂的总重量为360.5mg。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含200mg恩曲他滨和28mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中片剂的总重量的至少65％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在本发明的一个实施方案中，片剂包含200mg恩曲他滨和28mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中片剂的总重量的至少65％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中赋形剂由交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁组成。在本发明的一个实施方案中，片剂用薄膜包衣进行包衣，任选地其中薄膜包衣是II和/或包衣的量是片剂的芯重量的2-4％。在本发明的一个实施方案中，片剂的总重量为350mg。在本发明的一个实施方案中，片剂被包衣并且片剂的总重量为360.5mg。
在本发明的另一个实施方案中，本文公开的片剂是试剂盒的一部分，该试剂盒包含(a)包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐的片剂，和(b)干燥剂(例如硅胶)。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含：
成分 质量(mg)
恩曲他滨或其盐 150-250
替诺福韦艾拉酚胺或其盐 5-35
交联羧甲基纤维素钠 20-35
微晶纤维素 70-120
硬脂酸镁 1-7
在本发明的一个实施方案中，本发明的片剂包含：
成分 质量(mg)
恩曲他滨 170-230
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 10-32
交联羧甲基纤维素钠 20-35
微晶纤维素 70-120
硬脂酸镁 1-7
在本发明的一个实施方案中，本发明的片剂由以下组成：
成分 质量(mg)
恩曲他滨 200±20
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 18±10
交联羧甲基纤维素钠 28±3
微晶纤维素 100±13
硬脂酸镁 5.2±1.1
和任选的薄膜包衣。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含：
在本发明的一个实施方案中，本发明的片剂包含：
成分 质量(mg)
恩曲他滨 170-230
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 10-15
交联羧甲基纤维素钠 20-35
微晶纤维素 90-120
硬脂酸镁 1-7
在本发明的一个实施方案中，本发明的片剂由以下组成：
成分 质量(mg)
恩曲他滨 200±20
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 11±1
交联羧甲基纤维素钠 28±3
微晶纤维素 106±11
硬脂酸镁 5.2±1.1
和任选的薄膜包衣。
在本发明的一个实施方案中，本发明的片剂由以下组成：
成分 质量(mg)
恩曲他滨 200±10
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 11±0.6
交联羧甲基纤维素钠 28±1.4
微晶纤维素 106±5
硬脂酸镁 5.2±0.5
和任选的薄膜包衣。
在本发明的一个实施方案中，本发明的片剂由以下组成：
成分 质量(mg)
恩曲他滨 200
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 11.2
交联羧甲基纤维素钠 28.0
微晶纤维素 105.56
硬脂酸镁 5.25
和任选的薄膜包衣，例如包含Opadry II灰85F97517(聚乙烯醇、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化钛、氧化铁黑的组合)的薄膜包衣。在本发明的一个实施方案中，本发明的片剂由以下组成：
成分 质量(mg)
颗粒内
恩曲他滨 200
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 11.2
交联羧甲基纤维素钠 28
微晶纤维素 105.56
硬脂酸镁 2.625
颗粒外
硬脂酸镁 2.625
总芯重 350
和薄膜包衣，薄膜包衣由Opadry II灰85F97517(其包含40.0％w/w的聚乙烯醇-部分水解、24.74％w/w的二氧化钛、20.2％w/w的聚乙二醇/PEG 3350、14.8％w/w的滑石和0.26％w/w的氧化铁黑)组成。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含：
在本发明的一个实施方案中，本发明的片剂包含：
成分 质量(mg)
恩曲他滨 170-230
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 22-32
交联羧甲基纤维素钠 20-35
微晶纤维素 70-100
硬脂酸镁 1-7
在本发明的一个实施方案中，本发明的片剂由以下组成：
成分 质量(mg)
恩曲他滨 200±20
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 28±3
交联羧甲基纤维素钠 28±3
微晶纤维素 89±9
硬脂酸镁 5.2±1.1
和任选的薄膜包衣。
在本发明的一个实施方案中，本发明的片剂由以下组成：
成分 质量(mg)
恩曲他滨 200±10
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 28±1.4
交联羧甲基纤维素钠 28±1.4
微晶纤维素 89±4
硬脂酸镁 5.2±0.5
和任选的薄膜包衣。
在本发明的一个实施方案中，本发明的片剂由以下组成：
成分 质量(mg)
恩曲他滨 200
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 28
交联羧甲基纤维素钠 28
微晶纤维素 89
硬脂酸镁 5.3
和任选的薄膜包衣，例如包含Opadry II蓝85F105057(聚乙烯醇、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化钛、FD&C蓝#2的组合)的薄膜包衣。
在本发明的一个实施方案中，本发明的片剂由以下组成：
成分 质量(mg)
恩曲他滨 200.00
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 28.00
交联羧甲基纤维素钠 28.00
微晶纤维素 88.70
硬脂酸镁 5.25
和任选的薄膜包衣，例如包含Opadry II蓝85F105057(聚乙烯醇、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化钛、FD&C蓝#2的组合)的薄膜包衣。
在本发明的一个实施方案中，本发明的片剂由以下组成：
成分 质量(mg)
颗粒内
恩曲他滨 200.00
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 28.00
交联羧甲基纤维素钠 28.00
微晶纤维素 88.70
硬脂酸镁 2.625
颗粒外
硬脂酸镁 2.625
总芯重 350
和薄膜包衣，薄膜包衣由Opadry II蓝85F105057(其包含40.0％w/w的聚乙烯醇-部分水解、23.32％w/w的二氧化钛、20.2％w/w的聚乙二醇/PEG 3350、14.8％w/w的滑石和1.68％w/w FD&C蓝#2/靛蓝胭脂铝色淀)组成。
在本发明的一个实施方案中，本发明的片剂由以下组成：
和薄膜包衣，薄膜包衣由Opadry II蓝85F105057(其包含40.0％w/w的聚乙烯醇-部分水解、23.32％w/w的二氧化钛、20.2％w/w的聚乙二醇/PEG 3350、14.8％w/w的滑石和1.68％w/w的FD&C蓝#2/靛蓝胭脂铝色淀)组成。
制备方法
还提供了用于生产本文描述的组合物和剂型(特别是片剂)的方法。在一些实施方案中，该方法包括将恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺与赋形剂混合，随后压缩。在一些实施方案中，首先将恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺共混，并用赋形剂制粒，例如通过干法制粒。在某些实施方案中，该步骤涉及碾压和/或碾磨。在一些实施方案中，共混的恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的颗粒进一步与颗粒外赋形剂组合，然后压缩，颗粒外赋形剂包括但不限于硬脂酸镁。
在一些实施方案中，该方法包括(a)压缩利匹韦林或其药学上可接受的盐作为第一层，和(b)压缩替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐作为第二层。第一层和第二层可以分开压缩并在随后结合。然而，更典型地，第一层通过压缩形成，随后第二层被压缩到第一层上。本发明人发现多层片剂的压片过程中层顺序的选择会影响片剂的性质(例如，片剂内层的粘附)。因此，将利匹韦林或其药学上可接受的盐压缩为第一层，例如，为约300mg重量的第一层，然后将替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐压缩为第二层，例如为约350mg重量的第二层，是有利的，因为第一层的可压缩性和流动性增强。这与商业上生产的方法相反，其中含利匹韦林的层被压缩为第二层。
在一些实施方案中，提供片剂，其中第一层可以通过以下方法获得：(a)压缩利匹韦林或其药学上可接受的盐作为第一层和(b)压缩替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐作为第二层。在其他实施方案中，提供本发明的片剂，其中第二层可以通过以下方法获得：(a)压缩利匹韦林或其药学上可接受的盐作为第一层和(b)压缩替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐作为第二层。
典型地，该方法将包括在压缩之后包衣片芯的步骤，例如，用如上所述的薄膜包衣。
通常，制片方法在制药领域是众所周知的。技术和制剂通常在Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中找到，其全部内容通过引用并入本文。
片剂可以通过压制或模制，任选地与一种或多种赋形剂一起制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒(任选地与赋形剂混合)来制备。
治疗方法
本文公开的固体口服剂型(特别是片剂)可用于治疗或预防HIV(例如HIV-1)。在一些实施方案中，本文公开的固体口服剂型(特别是片剂)可用于治疗或预防HIV-1或HIV-2。
在某些实施方案中，本文公开的固体口服剂型(特别是片剂)可用于治疗HIV(例如HIV-1)。在一些实施方案中，本文公开的固体口服剂型(特别是片剂)可用于治疗HIV-1或HIV-2。
在某些实施方案中，本文公开的固体口服剂型(特别是片剂)可用于预防HIV(例如HIV-1)。在一些实施方案中，本文公开的固体口服剂型(特别是片剂)可用于预防HIV-1或HIV-2。
因此，提供了用于治疗患有HIV的个体的方法，包括向个体施用本发明的固体口服剂型(特别是片剂)。类似地，提供了本发明的固体口服剂型(特别是片剂)用于这类治疗方法。本发明还提供了利匹韦林或其药学上可接受的盐、替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐在制备用于治疗HIV的本发明的口服剂型(特别是片剂)中的用途。在一些实施方案中，本发明提供了替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐在制备用于治疗HIV的本发明的口服剂型(特别是片剂)中的用途。
在某些实施方案中，提供了治疗患有感染或有感染风险的人中的HIV感染的方法，其中该方法包括向人施用本文公开的固体口服剂型。类似地，提供了预防患有感染或有感染危险的人的HIV感染的方法，其中该方法包括向人施用本文公开的固体口服剂型。
在另一个实施方案中，提供了本文公开的固体口服剂型用于治疗患有感染或有感染风险的人中的HIV感染的用途。类似地，提供了本文公开的固体口服剂型用于预防患有感染或有感染危险的人的HIV感染的用途。
在另一个实施方案中，提供了在治疗中使用本文公开的固体口服剂型的方法。特别是，提供了在哺乳动物(例如人，如与男性有性关系的男性或与男性有性关系的变性女性)中治疗HIV病毒的增殖、治疗AIDS或延迟AIDS或ARC症状的发作的方法，其包括向哺乳动物施用本文公开的固体口服剂型。
在一个具体的实施方案中，提供了用于在个体暴露于病毒的情况下防止HIV感染确立和/或防止病毒建立永久感染和/或防止疾病症状的出现和/或防止病毒达到血液中的可监测水平，例如用于暴露前预防(PrEP)或暴露后预防(PEP)的本文公开的固体口服剂型。因此，在某些实施方案中，提供了降低获得HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法。例如，降低获得HIV(例如HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括施用本文公开的固体剂型。在某些具体的实施方案中，降低获得HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括与安全的性行为相结合施用本文公开的固体口服剂型。在某些实施方案中，降低获得HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括向处于获得HIV感染风险的个体施用。处于获得HIV的高风险的个体的实例包括但不限于处于HIV性传播风险的个体。
在某些实施方案中，获得HIV的风险降低至少约40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在某种程度上，获得HIV的风险降低至少约75％。在某些实施方案中，获得HIV的风险降低约80％、85％或90％。
在另一个实施方案中，公开了本文公开的固体口服剂型用于制备治疗患有感染或处于感染风险的人中的HIV感染的药物中的用途。类似地，在另一个实施方案中，公开了本文公开的固体口服剂型用于制备预防患有感染或处于感染风险的人中的HIV感染的药物中的用途。
在另一个实施方案中，公开了包含本文公开的固体口服剂型；和包含指示固体口服剂型可用于治疗HIV感染的标签的包装材料的制品。类似地，在另一个实施方案中，公开了包含本文公开的固体口服剂型；和包含指示固体口服剂型可用于预防HIV感染的标签的包装材料的制品。
本文公开的方法涉及向个体(通常是人)施用本文公开的口服剂型(特别是片剂)，并且通常涉及重复施用，通常每天一次。治疗可以是预防性或治疗性治疗。
在某些实施方案中，本文公开的方法涉及以少于每天一次的间隔重复施用。例如在某些实施方案中，本文公开的方法涉及每隔一天、每周五次、每周四次、每周三次、每周两次或每周一次施用本文公开的口服剂型。
在某些实施方案中，本文公开的方法涉及在以下事件之前和/或之后进行施用，事件为个体暴露于HIV或其其他方式增加个体获得HIV的风险，例如暴露前预防(PrEP)和/或暴露后预防(PEP)。可能增加个体获得HIV风险的事件的例子包括但不限于，在与HIV阳性伴侣或未知HIV状况的伴侣肛交期间不使用安全套；与超过3个性伴侣肛交；交换金钱、礼物、住所或药物用于肛交；与诊断为性传播感染的男性伴侣发生性行为；与已知是HIV阳性的性伴侣没有始终使用安全套。
在某些实施方案中，例如当作为PrEP施用时，在会增加个体获得HIV的风险的事件之前(例如，在性行为或暴露于HIV病毒的其他情况之前)的2-72小时、2-48小时、2-24小时或2-12小时施用本文公开的固体口服剂型。在一些实施方案中，在会增加个体获得HIV的风险的事件之前(例如，在性行为或暴露于HIV病毒的其他情况之前)的72小时、60小时、48小时、24小时、12小时、9小时、6小时、4小时、3小时、2小时或1小时内施用本文公开的固体口服剂型。在某些实施方案中，当在会增加个体获得HIV的风险的事件之前施用本文公开的固体口服剂型时，它们在事件之前每日施用。在某些实施方案中，当在会增加个体获得HIV的风险的事件之前施用本文公开的固体口服剂型时，它们在事件之前施用一次至三次。
在某些实施方案中，例如，当作为PrEP方案的一部分或作为PEP施用时，在会增加个体获得HIV的风险的事件之后(例如性行为或暴露于HIV病毒的其他方式之后)2-48小时、2-36小时、2-24小时或2-12小时施用本文公开的固体口服剂型。在某些实施方案中，例如当作为PEP施用时，在会增加个体获得HIV的风险的事件之后(例如性行为或暴露于HIV病毒的其他方式之后)施用本文公开的固体口服剂型7天、14天、21天、28天、30天或45天。在某些实施方案中，例如当作为PEP施用时，在会增加个体获得HIV的风险的事件之后(例如性行为或暴露于HIV病毒的其他方式之后)施用本文公开的固体口服剂型30天。在某些实施方案中，在会增加个体获得HIV的风险的事件之后(例如性行为或暴露于HIV病毒的其他方式之后)施用本文公开的固体口服剂型少于1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、12小时、18小时、24小时、36小时或48小时。在某些其他的实施方案中，在会增加个体获得HIV的风险的事件之后(例如性行为或暴露于HIV病毒的其他方式之后)施用本文公开的固体口服剂型1天、2天、3天、4天或5天。在某些实施方案中，当在会增加个体获得HIV的风险的事件之后施用本文公开的固体口服剂型时，它们在事件之后每日施用。在某些实施方案中，当在会增加个体获得HIV的风险的事件之后施用本文公开的固体口服剂型时，它们在事件之后施用一次至三次。在某些实施方案中，当在会增加个体获得HIV的风险的事件之后施用本文公开的固体口服剂型时，它们在事件之后施用一次。
在某些实施方案中，例如，当作为PrEP施用时，在会增加个体获得HIV的风险的事件(例如性行为之前)之前或事件之后施用本文公开的固体口服剂型。例如，在某些实施方案中，例如当作为PrEP施用时，在会增加个体获得HIV的风险的事件(例如性行为之前)之前2-72小时、2-48小时、2-24小时或2-12小时或事件之后2-48小时、2-36小时、2-24小时或2-12小时施用本文公开的固体口服剂型。例如，在一些实施方案中，在会增加个体获得HIV的风险的事件之前(例如性行为之前)施用本文公开的一个或多个(例如，一个、两个或三个)固体口服剂型并且在事件之后施用一到五天，每天一次。在一些实施方案中，在会增加个体获得HIV的风险的事件之前(例如性行为之前)2-24小时施用本文公开的一个或多个(例如，一个、两个或三个)固体口服剂型并且在事件之后2-48小时施用一次或多次(例如一次、两次或三次)。在一些实施方案中，在会增加个体获得HIV的风险的事件(例如性行为)之后每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次或者2-48小时一次或多次(例如，一次、两次或三次)施用本文公开的固体口服剂型。在一个实施方案中，在会增加个体获得HIV的风险的事件(例如暴露如性行为后24小时内一个片剂)之后每周两次(每天一个组合物(即片剂))和一次(一个组合物)施用本文公开的固体口服剂型。
一般
与向人个体施用固体口服剂型有关的术语“服用(fed)”意指在服用条件下(中等脂肪膳食)剂型的口服施用，例如在人消耗约300-600卡路里的标准食物和约10至约15克脂肪的约30分钟内施用。
与例如组合物内给定组分的存在有关的术语“基本上不含”意指组合物的少于5重量％(例如组合物的少于1重量％)是给定组分。单词“基本上”不排除“完全”，例如“基本上不含”Y的组合物可以是完全不含Y。视情况需要，词语“基本上”可以从本发明的定义中省略。
如与片剂中的某些组分(例如A和B)有关的术语“隔离的”意指那些组分是物理分离的使得一种组分(例如A)的存在基本上不会影响与其隔离的其他组分(例如B)在储存中的稳定性。通常，当组分在片剂中分离时，它们在多层片剂的分离层中存在。通过举例的方式，组分A和B可以存在于多层片剂的分离层存在，其中(a)包含组分A的层基本上不含组分B和(b)包含成分B的层基本上不含组分A。分离的层可以彼此接触或者可以分开，例如，通过一个或多个附加层。
术语“包含”和其变体如“包括”和“含有”被理解为开放的，包含的含义，即“包括但不限于”。
关于两个值的术语“之间”包括这两个值，例如，“10mg和20mg之间”的范围包括例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20mg。
本文所用的术语“约”是通过本领域技术人员理解的，以反映其修饰的数值的可变性。本文表达的值被理解为包含一系列的可变性。为了反映这种可变性，本文所用的任何树脂均包括这种可变性。如此，本文所用的数值涵盖指定的值以及用“约”修饰的值。在某些实施方案中，与数值x有关的术语“约”是任选的，并且是指例如x±10％、x±5％或x±1％。
“％w/w”是指组分的重量占例如其中存在组分的层或剂型的总重量的百分数。例如，包含“5％w/w的X”的组合物是指其中组分X的重量为组合物总重量的5％的组合物。
在本说明书中提及“一个实施方案”或“实施方案”是指与该实施方案有关的描述的特定特征、结构或特性包括在本文提供的至少一个实施方案中。因此，在本说明书各个地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”并不一定全部指同一实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合在一个或多个实施方案中。
关于“物质”的术语“药学上可接受的”是指与合理的利益/风险比相称，该物质通常被认为是安全和合适的而无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有(或者可以转化为具有下列的形式)母体化合物的期望的药理学活性的化合物的盐。这类盐包含与无机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；与有机酸形成的酸加成盐，有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸，油酸，棕榈酸，丙酸，硬脂酸，琥珀酸，酒石酸，对甲苯磺酸，三甲基乙酸等；和当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代或与有机碱(如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)配合时形成的盐。该定义还包含铵和取代的或季铵化的盐。药学上可接受的盐的代表性的非限制性列表可以在S.M.Berge et al.,J.Pharma Sci.,66(1),1-19(1977),和Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,R.Hendrickson编辑，第21版，Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA,(2005)732页表38-5中找到，两者均通过引用并入。
本文所用的术语“盐”包含共晶。术语“共晶”是指包含两种或更多种分子组分的结晶化合物，例如，其中分子组分之间的质子转移是部分或不完全的。因此，本文所用的术语“药学上可接受的盐”包含如上定义的盐和共晶。
术语“溶剂化物”是指包含化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。溶剂分子的例子包含水和C1-6醇，例如乙醇。当溶剂化物是水时，可以使用术语“水合物”。
“治疗”疾病包括以下内容：
(1)预防或降低发展疾病的风险，即导致疾病的临床症状在可能暴露于或易感染疾病但尚未经历或显示疾病症状的个体中不发展；
(2)抑制疾病，即阻止或减少疾病或其临床症状的发展；和
(3)缓解疾病，即导致疾病或其临床症状的消退。
术语“有效量”是指可能有效引发期望的生物或医学反应的量，包括当向个体施用用于治疗疾病时足以有效治疗疾病的化合物的量。有效量取决于化合物、待治疗的个体的疾病及其严重程度和年龄、体重等而变化。有效量可以包含一定范围的量。
实施例
现在将通过以下非限制性实施例来说明本发明。
实施例1-恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺片剂
最初开发的恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制剂为每片200mg的目标恩曲他滨和每片25mg和40mg的目标替诺福韦艾拉酚胺。通过HIV-1RNA和DAVG11中的基线变化来测量抗病毒活性。对于25mg替诺福韦艾拉酚胺单一药剂片剂和40mg替诺福韦艾拉酚胺单一药剂片剂，相比富马酸替诺福韦酯单一药剂片剂，观察到在HIV-1RNA和DAVG11中统计学上更大的减少，支持25mg和40mg替诺福韦艾拉酚胺的进一步临床研究。
为I期临床研究开发和制造了恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺200/25mg和恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺200/40mg的固定剂量组合的片剂，其包含200mg恩曲他滨和25mg(片剂A)或40mg恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺(片剂B)作为恩曲他滨制剂/替诺福韦艾拉酚胺。对恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺200/25mg和200/40mg固定剂量的组合物评价如下：
使用干法制粒/片剂压缩/薄膜包衣工艺链制备评估的恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺200/25mg(片剂A)和200/40mg(片剂B)片剂。通过碾压的干法制粒被选择为合并恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺的手段，以在造粒过程中最小化替诺福韦艾拉酚胺于水分的暴露。整个制造过程由以下组成：共混和润滑恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺与颗粒内赋形剂，然后进行碾压和研磨。然后将所得的恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺颗粒与颗粒外赋形剂混合并润滑，以产生恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺最终的粉末混合物，将其压缩成450mg芯片，随后用Opadry II白85F18422进行薄膜包衣。
实施例2-恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺片剂的稳定性
实施例1的片剂A和片剂B的稳定性在25℃/60％RH的长期储存条件下评估24个月和在40℃/75％RH的加速条件下评估6个月。恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺稳定性结果指示，无论是恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺片剂强度在任何储存条件下均发生有限的恩曲他滨降解。在40℃/75％RH下6个月后，观察到片剂A中4.2％的总半富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质产物，观察到片剂B中3.0％的总半富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质产物。
恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺从这些片剂的溶出度没有改变。在所有条件下储存的片剂表现出两种活性成分在全部储存时间≥98％的释放(使用USP装置II监测，在500毫升50mM pH值为5.5的柠檬酸钠中，37℃和75RPM的桨速度)。在稳定性研究过程中，这些片剂的含水量范围为1.3-2.5％。总之，这些稳定性数据证明，包装在具有2g干燥剂的HDPE瓶中的片剂A和片剂B在加速条件(40℃/75％RH)下6个月和长期储存条件(25℃/60％RH)下长达24个月后保持物理和化学稳定。
实施例3-赋形剂范围研究
通过设计、制造和测试十一种原型单层共干燥制粒恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺片剂制剂进行制剂开发研究。
评价这些制剂中赋形剂特性和相对组成对半富马酸替诺福韦艾拉酚胺化学稳定性的影响。十一种制剂的组成总结在下表中：
30个片剂与2g干燥剂和聚酯卷一起包装在60毫升HDPE瓶中。用PP盖将瓶感应密封。
“-”赋形剂不包含在该组合物中。
对以下制剂的属性进行了检查：
-填充剂类型和赋形剂基质组合物：微晶纤维素，微晶纤维素和乳糖一水合物，微晶纤维素和甘露糖醇，或微晶纤维素和无水磷酸氢钙。
-崩解剂类型和水平：交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮。
-半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的药物负载：半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的浓度为2.49％w/w和3.20％w/w的恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺200/10mg片剂，和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺浓度为6.23％w/w和8.01％w/w的恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺200/25mg片剂。
所有薄膜包衣的片剂被包装成在配置有2克硅胶干燥剂的和聚酯卷的60mL HDPE瓶中有30个计数。HDPE瓶使用具有铝面衬垫的聚丙烯(PP)盖进行感应密封。在40℃/75％RH下监测3个月的化学稳定性。对于所测试的5个制剂(批次A-E)，总半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物(相对于初始的)一个月后增加0.7-1.7％，3个月后增加2.3-2.7％。总体而言，填充剂系统在加速条件下3个月后不显著影响半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解。
实施例4-半富马酸替诺福韦艾拉酚胺负载对在恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺片剂中的稳定性的影响
使用从2.49％至8.01％范围的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的药物负载与伴随其调整的微晶纤维素含量，评价半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的药物负载对半富马酸替诺福韦艾拉酚胺在恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺200/10mg和200/50mg片剂中的稳定性的影响。恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺200/10mg片剂制剂包含2.49％w/w的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或3.20％w/w的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，而恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺200/25mg片剂制剂包含6.23％w/w半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或8.01％w/w半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。通过将总片剂重量从450mg降低至350mg实现更高的药物负载。
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的化学稳定性作为药物负载的函数总结在于下表中：
nd：未监测到(<0.025％)
tr：痕量(0.025％<杂质<0.05％)
a 30个片剂与2g干燥剂和聚酯卷包装在60毫升HDPE瓶中。瓶用PP盖感应密封。
b代表所有未指明的降解产物/杂质的和。
含2.49％w/w半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺200/10mg片剂在1个月和3个月后分别显示出0.7％和2.4％的总半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的增加。含3.20％w/w半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺200/10mg片剂在1个月和3个月后分别显示出0.3％和1.1％的总半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的增加。半富马酸替诺福韦艾拉酚胺药物负载从2.49％w/w增加至3.20％w/w半富马酸替诺福韦艾拉酚胺导致在加速条件下3个月后总半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物减少50％。
含8.01％w/w半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺200/25mg片剂比含6.23％w/w半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的片剂显示更好的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的化学稳定性。3个月后，对于6.23％w/w半富马酸替诺福韦艾拉酚胺制剂，在恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺200/25mg片剂中的总半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物增加1.5％；对于8.01％w/w半富马酸替诺福韦艾拉酚胺制剂增加1.1％。基于半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的药物负载研究的结果，3.20％和8.01％w/w的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺含量分别被分别选定用于恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺200/10mg和200/25mg固定剂量组合片剂。
图1示出了1个月和3个月(在40℃/75％RH)时的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺相关降解产物的增加作为半富马酸替诺福韦艾拉酚胺负载的函数的曲线图。
实施例5
作为赋形剂和药物负载评价的结果，开发了两种制剂(恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺200/10mg片剂C；和恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺200/25mg片剂D)用于进一步的研究。这些制剂的组成如下表所示：
将恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺与微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠共混，然后用硬脂酸镁润滑。然后碾压碾压预混合物并使用振荡磨机进行碾磨。所得颗粒用硬脂酸镁润滑并压制成350mg片芯，随后对其进行薄膜包衣。图10示出制备片剂C和D的方法的流程图。
实施例6
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺经历固态水解并因此在初包装中包含干燥剂以控制恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺片剂中的水含量。对片剂C和D进行包装开发，以评价恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺片剂在贮存过程中干燥剂的量对半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的化学稳定性的影响。
片剂C和D以30计数与2或3克干燥剂和聚酯卷包装在60mLHDPE瓶中并用感应密封进行密封。在40℃/75％RH下监测化学稳定性长达6个月。
对于分别包装有2克和3g干燥剂的瓶子，加速条件下6个月后片剂C中半富马酸替诺福韦艾拉酚胺相关的总降解产物分别为3.9％和3.3％。相比较而言，对于分别包装有2克和3g干燥剂的瓶子，片剂D中半富马酸替诺福韦艾拉酚胺相关的总降解产物分别为2.3％和2.4％。
实施例7-恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的生物等效性研究
进行随机、开放标签、单一剂量、双向交叉研究以确定：
·研究1：恩曲他滨和TAF的生物等效性，以F/TAF固定剂量组合片剂(片剂C)与埃替拉韦和可比司他同时施用，或以E/C/F/TAF固定剂量组合片剂施用。
·研究2：恩曲他滨和TAF的生物等效性，以F/TAF固定剂量组合片剂(片剂D)或以E/C/F/TAF固定剂量组合片剂施用。
·研究3：恩曲他滨和TAF的生物等效性，以F/TAF固定剂量组合片剂(片剂D)和来自(恩曲他滨)胶囊和TAF单剂片剂共施用的恩曲他滨和TAF施用。
治疗的持续时间
个体被随机分至两个治疗序列中的一个(AB或BA)并在第1天和第7天(研究1和2)或第1天和第15天(研究3)接受单一剂量的以下治疗(A或B)中的一个：
研究1
治疗A：在进食条件下与EVG 150mg和COBI 150mg片剂同时口服施用的单剂量的F/TAF(200/10mg)固定剂量组合片剂(片剂C)。
治疗B：在进食条件下口服施用的单剂量的E/C/F/TAF(150/150/200/10mg)固定剂量组合片剂。
研究2
治疗A：在进食条件下口服施用的单剂量的F/TAF(200/25mg)固定剂量组合片剂(片剂D)。
治疗B：在进食条件下口服施用的单剂量的E/C/F/TAF(150/150/200/10mg)固定剂量组合片剂。
研究3
治疗A：在进食条件下口服施用的单剂量的F/TAF(200/25mg)固定剂量组合片剂(片剂D)。
治疗B：在进食条件下口服施用的单剂量的胶囊加单一TAF25mg片剂。
研究1和2：在每项研究中，研究的总持续时间是22天。在第1天和第7天施用之间有6天的清除期，以及14天的随访期。
研究3：研究的总持续时间是29天。第1天和第15天给予剂量，有14天的随访期。
评估标准
计算下面血浆药代动力学参数值：Cmax、Tmax、Clast、t1/2、AUClast、AUCinf、％AUCexp、Vz/F、CL/F。
统计方法
研究1和2
药代动力学：使用描述性统计学，列出血浆浓度和PK参数并通过治疗组总结。另外，使用适合交叉设计的混合效应模型，将方差的参数分析拟合到PK参数(AUCinf,AUClast和Cmax)的自然对数转换。构建双面90％置信区间(CI)用于恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺各PK参数的几何最小二乘均值(GLSM)的比率。如果两种制剂之间各分析物的药代动力学参数的GLSM(几何最小二乘均值)的比率的90％CI落入80％至125％的预定的生物等效性边界内，则得出F/TAF固定剂量组合(片剂C/片剂D)中恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺与E/C/F/TAF固定剂量组合中恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组分生物等效的结论。
研究3
药代动力学：使用描述性统计学，列出血浆浓度和PK参数并通过治疗组总结。此外，提出对于个体对象PK参数数据的几何平均值、95％置信区间(CI)和自然对数转换值的平均和标准偏差(SD)。
对于F/TAF和FTC+TAF的生物等效性评价，比较了PK参数(自然对数转换的AUCinf、AUClast和Cmax)。使用混合效应模型进行的方差参数分析拟合到PK参数的自然对数转换值。提供90％CI用于目标对之间的PK参数的几何平均比(GMR)。如果用于所选的PK参数(即AUCinf、AUClast和Cmax)的GMR的90％CI落入80％至125％的预定的生物等效性边界内，则可以得出制剂是生物等效的结论。
结果
研究1
总共100名患者被随机分组，并接受至少一剂研究药物。98名患者完成了研究。
下表中示出了与150mgEVG和150mg COBI共施用的F/TAF200/10mg(片剂C)和E/C/F/TAF之间恩曲他滨和TAF药代动力学参数的统计学比较：
恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺的GLSM比率和对应的AUCinf、AUClast和Cmax的90％CI包含在指定用于生物等效性的80％至125％的边界中。
研究2
共有56例患者被随机分组，并接受至少一剂研究药物。54名患者完成了研究。
下表显示了F/TAF200/25mg(片剂D)和E/C/F/TAF之间恩曲他滨和TAF药代动力学参数的统计学比较：
恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺的GLSM比率和对应的AUCinf、AUClast和Cmax的90％CI包含在指定用于生物等效性的80％至125％的边界中。
研究3
共有116名患者被随机分组，并接受至少一剂研究药物并完成研究。
下表示出了F/TAF200/25mg(片剂D)和与TAF 25mg片剂共施用的200mg胶囊之间恩曲他滨和TAF药物动力学参数的统计学比较：
恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺的GLSM比率和对应的AUCinf、AUClast和Cmax的90％CI包含在指定用于生物等效性的80％至125％的边界中。
结论
这些研究表明：
·来自与EVG和COBI单药片剂共施用的F/TAF 200/10mg(片剂C)的恩曲他滨和TAF与来自E/C/F/TAF的参考治疗的恩曲他滨和TAF的暴露是生物等效的。
·来自F/TAF200/25mg(片剂D)的恩曲他滨和TAF与来自E/C/F/TAF的参考治疗的恩曲他滨和TAF暴露是生物等效的。
·来自F/TAF200/25mg(片剂D)的恩曲他滨和TAF与来自与TAF单剂25mg片剂共施用的胶囊200mg的共施用的参考治疗的恩曲他滨和TAF的暴露是生物等效的。
实施例8-恩曲他滨/盐酸利匹韦林/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺单层片剂
通过共干法造粒制备恩曲他滨、盐酸利匹韦林和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的单层制剂(片剂F4)。图2是说明该制剂制备的流程图。共颗粒制剂的组成如下表所示：
组分 质量(mg/片剂)
恩曲他滨 200.0
盐酸利匹韦林 27.5
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 28.0
微晶纤维素 69.9
交联羧甲基纤维素钠 25.5
乳糖 69.9
硬脂酸镁 4.2
总芯重 425
实施例9-半富马酸替诺福韦艾拉酚胺稳定性研究
进行研究以评估在(a)恩曲他滨和(b)恩曲他滨和盐酸利匹韦林存在下半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的稳定性。图3A和图3B呈现这些数据。图3A显示在开放条件下(即不含干燥剂的未密封容器)在40℃/75％RH下半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的总降解。图3B显示在60℃封闭条件下半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的总降解。这些数据表明，在恩曲他滨存在下半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解速率增加，并且在恩曲他滨和盐酸利匹韦林都存在下进一步增加。
实施例10-恩曲他滨/盐酸利匹韦林/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺双层片剂
使用实施例15中所述的方法制备恩曲他滨、盐酸利匹韦林和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的双层制剂(片剂F1)。图4是说明制备双层片剂的流程图。该制剂的组成总结在下表中：
实施例11-溶出度研究
进行研究以评估片剂F1和F4的溶出曲线并比较这些与和的溶出曲线。使用USP装置II，在1000毫升pH为4.5的乙酸钠与2％聚山梨醇酯20中，在37℃和以75RPM的桨速度测量盐酸利匹韦林的溶出度。结果如图5所示。这些数据显示，双层制剂(片剂F1)具有与和相当的盐酸利匹韦林溶出度，单层制剂(片剂F4)表现出增强的盐酸利匹韦林溶出度。
图6A、B和C示出了对双层制剂(F1)中进行研究的结果，以评估片剂硬度如何分别影响盐酸利匹韦林、恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的溶出(即，在13、16和19KP)。使用USP装置II，在1000毫升0.01N HCl与0.5％聚山梨醇酯20中，在37℃和以75RPM的桨速度测量这些实验中的盐酸利匹韦林的溶出度。使用USP装置II，在500毫升50mM pH为5.5的柠檬酸钠中，在37℃和以75RPM的桨速度监测恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的溶出度。这些数据表明，所有片剂在整个所选的片剂硬度范围(13-19KP)内表现出可接受的溶出度。
实施例12-恩曲他滨/利匹韦林/替诺福韦艾拉酚胺片剂制剂
以下片剂(片剂E)被选择用于生物等效性研究：
实施例13-稳定性研究
测试了三批次片剂E。结果满足释放和稳定性标准并显示在下表和图7中：
痕量＝<0.10％；ND＝未监测到(<0.05％)
图7示出了相对于恩曲他滨200mg/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺25mg片剂的批次1、2和3(上表)(就总替诺福韦艾拉酚胺降解产物的评估)的盐酸利匹韦林/恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺片剂的稳定性(在40℃/75％RH下评估)。
还观察到，来自片剂E的盐酸利匹韦林、恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的溶出度在各种温度和湿度条件下储存1、3和6个月后没有改变(参见图8A-C)。使用USP装置II，在1000毫升0.01N HCl与0.5％聚山梨醇酯20中，在37℃和以75RPM的桨速度监测这些研究中的盐酸利匹韦林的溶出度。使用USP装置II，在500毫升50mMpH为5.5的柠檬酸钠中，在37℃和以75RPM的桨速度监测恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的溶出度。
然而，半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的稳定性对片剂的水含量敏感，如下表所示，该表显示了在40℃/75％RH下在时间零、1个月、3个月和6个月半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(片剂E制剂)的总降解作为片剂初始含水量的函数：
对于以上描述的恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，还研究了用各种水平的干燥剂包装的片剂E批次中半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的稳定性。数据示出下表中。
实施例14-盐酸利匹韦林/恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的生物等效性研究
进行随机、开放标签、单一剂量、三向、六序列交叉研究以确定恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的生物等效性，作为埃替拉韦，可比司他，恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(E/C/F/TAF)固定剂量组合片剂或作为盐酸利匹韦林/恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺固定剂量组合片剂(片剂E)施用，和作为盐酸利匹韦林单一片剂或者作为盐酸利匹韦林/恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺固定剂量组合片剂(片剂E)施用的盐酸利匹韦林的生物等效性。
治疗的持续时间
高达53天的总研究持续时间期间在进食条件下口服施用三种单一剂量：(a)恩曲他滨/利匹韦林/替诺福韦艾拉酚胺固定剂量组合片剂(200/25/25mg)-片剂E；(b)(利匹韦林，25mg，以27.5mg盐酸利匹韦林存在于片剂中)；或(c)埃替拉韦、可比司他、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺(E/C/F/TAF)(150/150/200/10mg，其中替诺福韦艾拉酚胺以11.2mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺存在于该片剂中)固定剂量组合片剂。
评估标准
计算下面血浆药代动力学参数值：Cmax、Tmax、Clast、t1/2、AUClast、AUCinf、％AUCexp、Vz/F、CL/F。
统计方法
药代动力学：使用描述性统计学，列出血浆浓度和PK参数并通过分析物和治疗组总结。另外，使用适合交叉设计的混合效应模型，将方差的参数分析拟合到PK参数(AUCinf、AUClast和Cmax)的自然对数转换。构建双面90％置信区间(CI)用于恩曲他滨、盐酸利匹韦林和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺各PK参数的几何最小二乘均值(GLSM)的比率。如果制剂之间各分析物的药代动力学参数的GLSM(几何最小二乘均值)比率的90％CI落入80％至125％的预定的生物等效性边界内，则得出盐酸利匹韦林/恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺固定剂量组合(片剂E)中恩曲他滨、盐酸利匹韦林和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺与盐酸利匹韦林或埃替拉韦、可比司他、恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺固定剂量组合中的恩曲他滨、盐酸利匹韦林和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组分生物等效的结论。
结果
个体处置和人口统计：
总共96名个体随机分组并接受至少1剂研究药物。
药代动力学结果：血浆盐酸利匹韦林、恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的PK参数AUClast、AUCinf和Cmax的统计学比较呈现如下：
GLSM比率和对于恩曲他滨、利匹韦林和替诺福韦艾拉酚胺的AUCinf、AUClast和Cmax的对应90％CI包含在指定用于生物等效性的80％至125％的边界中。
这些值是根据下面给出的用于每种活性成分的数据计算出来的。
恩曲他滨
下表显示了恩曲他滨药代动力学参数的统计数据：
a数据是平均值(％CV)，除了Tmax和t1/2被报道为中值(Q1,Q3)。
下表显示了恩曲他滨药代动力学参数AUCinf、AUClast和Cmax的统计比较(当作为恩曲他滨/盐酸利匹韦林/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(片剂E)或埃替拉韦、可比司他、恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺E/C/F/TAF施用时)：
盐酸利匹韦林
下表提供了盐酸利匹韦林/恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(片剂E)或盐酸利匹韦林施用后盐酸利匹韦林药代动力学参数的总结：
a数据是平均值(％CV)，除了Tmax和t1/2被报道为中值(Q1,Q3)。
下表显示了盐酸利匹韦林药代动力学参数AUClast、AUCinf和Cmax的统计比较(当作为盐酸利匹韦林/恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(片剂E)或盐酸利匹韦林施用时)：
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺
下表显示了半富马酸替诺福韦艾拉酚胺药代动力学参数的统计总结：
a数据是平均值(％CV)，除了Tmax和t1/2被报道为中值(Q1,Q3)。
对于AUCinf、t1/2、CL/F和Vz/F：对于治疗A，n＝82，对于治疗C，n＝85。
下表显示了替诺福韦艾拉酚胺药代动力学参数AUClast、AUCinf和Cmax的统计比较(当作为恩曲他滨/盐酸利匹韦林/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(片剂E)或埃替拉韦、可比司他、恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺施用时)：
这些研究表明：
1.恩曲他滨/盐酸利匹韦林/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(200/25/25mg以游离碱重量计)固定剂量组合(片剂E)的恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组分与埃替拉韦、可比司他、恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(150/150/200/10mg以游离碱重量计)固定剂量组合是生物等效的；
2.恩曲他滨/盐酸利匹韦林/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(200/25/25mg游离碱重量)固定剂量组合(片剂E)的盐酸利匹韦林组分与盐酸利匹韦林25mg(以游离碱重量计)片剂是生物等效的。
实施例15-制造方法
盐酸利匹韦林/恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的片剂的制造/包装过程分为五个单元步骤：
1.将盐酸利匹韦林药物物质与颗粒内赋形剂混合，流化床造粒，研磨，并与颗粒外赋形剂共混，得到盐酸利匹韦林的最终粉末混合物；
2.将恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺药物物质与颗粒内赋形剂混合，干法造粒，研磨，并与颗粒外赋形剂共混，得到恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的最终粉末混合物；
3.片剂压缩以产生双层片芯；
4.片剂进行薄膜包衣以产生薄膜包衣的片剂；和
5.包装。
以下详述制造最终药物产品的制造方法步骤。
盐酸利匹韦林的最终粉末共混物(配药，混合，湿法造粒，研磨，最终共混)
1.称量盐酸利匹韦林和赋形剂(乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠)。根据药物含量因子(DCF)校正盐酸利匹韦林的重量，伴随乳糖一水合物重量的减少。
2.称量纯化水、聚山梨醇酯20和聚乙烯吡咯烷酮。混合以形成造粒粘合剂流体直到完全溶解。
3.将盐酸利匹韦林、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠添加到流化床制粒机/干燥机并流化以预混合组分。
4.在保持粉末床流化的同时喷洒整个体积的粘合剂溶液。
5.干燥颗粒。
6.使用旋转式叶轮筛分机磨碎颗粒。
7.加入干燥的研磨颗粒以及颗粒外乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，并在混合器中混合。
8.加入颗粒外硬脂酸镁并混合。
恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的最终粉末共混物(配药、混合、干法造粒、 研磨、最终共混)
9.称量恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺药物物质和赋形剂(微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠)。根据其相应的DCF调整恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺药物物质的重量，伴随着对微晶纤维素重量的调整。
10.将恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺药物物质、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混入滚筒式混合器中并混合。
11.将硬脂酸镁的颗粒内部分混入翻转搅拌器中并混合。
12.使用碾压机对所得混合物进行干燥制粒。
13.混合硬脂酸镁的颗粒外部分。
压片
14.将盐酸利匹韦林最终粉末混合物压缩为第一层并将恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺最终粉末混合物压缩为第二层，以得到300mg目标盐酸利匹韦林层重量，使用650mg目标总片剂重量与合适的主压缩力以实现16kP(范围13-19kP)的目标硬度。
薄膜包衣
15.准备II灰85F17636的悬浮液。对片芯进行薄膜包衣以达到3％(范围2-4％)的目标片剂增重。在冷却和排出之前，对薄膜包衣的片剂进行干燥。
观察到，压片过程中层顺序对可压缩性和流动性有影响，这就是为何盐酸利匹韦林被选作1层。图9显示了在盐酸利匹韦林和恩曲他滨/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的最终混合物中作为上冲头压力的函数的片剂的拉伸强度。
根据下表中报道的用以评估片剂硬度对脆性的影响所进行的研究，选择目标为16kP的硬度范围13-19kP以优化脆性：
a五至九个片剂的平均值
实施例16-长期稳定性研究
在30℃/75％相对湿度(RH)下历经12个月测量片剂C和D的长期稳定性。这些研究的结果在下表中提供：
这些结果表明，在半富马酸替诺福韦艾拉酚胺片剂(其与3克干燥剂包装在感应密封的60毫升HDPE瓶(30片/瓶))中的TAF在长期储存条件(30℃75％RH)下是稳定的。
所有出版物、专利和专利申请作为整体通过引用并入，好像通过引用单独地并入。已经参考各种具体和优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，应理解，可以作出许多变化和修改而仍然落在本发明的精神和范围内。

Claims (49)

1.一种固体口服剂型，其包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述剂型基本上不含利匹韦林或其药学上可接受的盐。
3.一种固体组合物，其包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，其中替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐在所述组合物中的比例为约2.5重量％至约12重量％。
4.根据权利要求3所述的固体组合物，其中替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐在所述组合物中的比例为约4重量％至约12重量％。
5.一种固体组合物，其包含约2重量％至约4重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
6.一种固体组合物，其包含约5重量％至约15重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
7.根据前述权利要求中任一项所述的固体口剂型或组合物，其中所述剂型或组合物是片剂。
8.根据权利要求7所述的片剂，其中所述片剂的总重量为约350mg。
9.根据权利要求7所述的片剂，其中所述片剂的总重量为350mg。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的片剂，其中所述片剂用薄膜包衣包衣。
11.根据权利要求10所述的片剂，其中所述薄膜包衣包含Opadry II。
12.根据权利要求10或11所述的片剂，其中所述包衣的量是所述片剂的芯重量的2-4％。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的片剂，其中所述包衣的量是所述片剂的芯重量的约3％。
14.根据权利要求7-9中任一项所述的片剂，其中所述片剂的总重量为360.5mg。
15.根据权利要求7-9中任一项所述的片剂，其中片剂的超过40重量％是恩曲他滨或其药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求7-9中任一项所述的片剂，其中片剂的超过60重量％是恩曲他滨或其药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的片剂，其中片剂的超过60重量％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
18.根据权利要求10-14中任一项所述的片剂，其中片剂的超过40重量％是恩曲他滨或其药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求10-14中任一项所述的片剂，其中片剂的超过58重量％是恩曲他滨或其药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的片剂，其中片剂的超过58重量％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
21.根据权利要求7-9中任一项所述的片剂，其包含200mg恩曲他滨和11.2mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中所述片剂的总重量的至少50％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
22.根据权利要求10-14中任一项所述的片剂，其包含200mg恩曲他滨和11.2mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中所述片剂的总重量的至少50％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
23.根据权利要求7-9中任一项所述的片剂，其包含200mg恩曲他滨和28mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中所述片剂的总重量的至少50％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
24.根据权利要求10-14中任一项所述的片剂，其包含200mg恩曲他滨和28mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中所述片剂的总重量的至少50％是恩曲他滨和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
25.一种组合物，其包含(a)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(b)恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中在开放条件下在40℃/75％RH下储存一个月后衍生自所述替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于3％。
26.一种组合物，其包含(a)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(b)恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中在封闭条件下在40℃/75％RH下储存三个月后衍生自所述替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于2.5％。
27.一种组合物，其包含(a)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(b)恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中在封闭条件下在30℃/75％RH下储存12个月后衍生自所述替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量少于2％。
28.根据权利要求25-27中任一项所述的组合物，其中所述组合物是片剂。
29.根据权利要求28所述的片剂，其包含7-9重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，优选约8重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中在封闭条件下在40℃/75％RH下储存三个月后衍生自所述半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的总量少于约2％，优选约1.7％。
30.根据权利要求29所述的片剂，其包含约8重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺并且还包含至少55重量％的恩曲他滨。
31.根据权利要求28所述的片剂，其包含约3-4重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，优选约3重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中在封闭条件下在40℃/75％RH下储存三个月后衍生自所述半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的总量少于约2.5％，优选约1.8％。
32.根据权利要求31所述的片剂，其包含约3重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和至少55重量％的恩曲他滨。
33.根据权利要求28所述的片剂，其中所述片剂包含半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨，且在封闭条件下在30℃/75％RH下储存12个月后衍生自所述半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的总量少于约2％。
34.根据权利要求33所述的片剂，其包含7-9重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，优选约8重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中在封闭条件下在30℃/75％RH下储存12个月后衍生自所述半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的总量少于约2％，优选少于1％。
35.根据权利要求34所述的片剂，其包含约8重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺并且还包含至少55重量％的恩曲他滨。
36.根据权利要求33所述的片剂，其包含约3-4重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，优选约3重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，其中在封闭条件下在30℃/75％RH下储存12个月后衍生自所述半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的降解产物的总量少于约2％，优选少于1.5％。
37.根据权利要求36所述的片剂，其包含约3重量％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和至少55重量％的恩曲他滨。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的固体口服剂型、组合物或片剂，其中所述固体口服剂型、组合物或片剂包含由交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁组成的赋形剂。
39.根据权利要求1-37中任一项所述的固体口服剂型、组合物或片剂，其中所述固体口服剂型、组合物或片剂包含150-250mg恩曲他滨或其盐、5-35mg替诺福韦艾拉酚胺或其盐、20-35mg交联羧甲基纤维素钠、70-120mg微晶纤维素和1-7mg硬脂酸镁。
40.根据权利要求39所述的固体口服剂型、组合物或片剂，其中所述固体口服剂型、组合物或片剂包含200mg恩曲他滨、11.2mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、28mg交联羧甲基纤维素钠、105.56mg微晶纤维素、5.25mg硬脂酸镁和由Opadry II灰85F97517组成的薄膜包衣。
41.根据权利要求39所述的固体口服剂型、组合物或片剂，其中所述固体口服剂型、组合物或片剂包含200mg恩曲他滨、28mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、28mg交联羧甲基纤维素钠、88.70mg微晶纤维素、5.25mg硬脂酸镁和由Opadry II蓝85F105057组成的薄膜包衣。
42.一种试剂盒，其包含(a)根据权利要求1-41中任一项所述的片剂，和(b)干燥剂，优选其中所述干燥剂是硅胶。
43.一种生产根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型、组合物或片剂的方法。
44.(a)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(b)恩曲他滨或其药学上可接受的盐的干燥的颗粒混合物。
45.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型、组合物或片剂，其用于治疗性治疗HIV感染。
46.一种治疗性治疗HIV感染的方法，其包括向个体施用前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型、组合物或片剂。
47.一种预防HIV感染的方法，其包括向个体施用前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型、组合物或片剂。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述固体口服剂型、组合物或片剂以少于每天一次的间隔施用。
49.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述固体口服剂型、组合物或片剂在会增加个体获得HIV的风险的事件之前和之后施用。
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