FI95284B - Menetelmä soluviljelyvälineen valmistamiseksi istuttamista varten hermovälittäjäaineen vapauttamiseksi - Google Patents

Menetelmä soluviljelyvälineen valmistamiseksi istuttamista varten hermovälittäjäaineen vapauttamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95284B
FI95284B FI902427A FI902427A FI95284B FI 95284 B FI95284 B FI 95284B FI 902427 A FI902427 A FI 902427A FI 902427 A FI902427 A FI 902427A FI 95284 B FI95284 B FI 95284B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
neurotransmitter
cell
cells
membrane
semipermeable membrane
Prior art date
Application number
FI902427A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI95284C (fi
FI902427A0 (fi
Inventor
Patrick Aebischer
Shelley R Winn
Pierre M Galletti
Original Assignee
Univ Brown Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Brown Res Found filed Critical Univ Brown Res Found
Publication of FI902427A0 publication Critical patent/FI902427A0/fi
Publication of FI95284B publication Critical patent/FI95284B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95284C publication Critical patent/FI95284C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/022—Artificial gland structures using bioreactors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/22—Urine; Urinary tract, e.g. kidney or bladder; Intraglomerular mesangial cells; Renal mesenchymal cells; Adrenal gland
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/30—Nerves; Brain; Eyes; Corneal cells; Cerebrospinal fluid; Neuronal stem cells; Neuronal precursor cells; Glial cells; Oligodendrocytes; Schwann cells; Astroglia; Astrocytes; Choroid plexus; Spinal cord tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N11/00—Carrier-bound or immobilised enzymes; Carrier-bound or immobilised microbial cells; Preparation thereof
    • C12N11/02—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier
    • C12N11/04—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier entrapped within the carrier, e.g. gel or hollow fibres
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/0012—Cell encapsulation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0613—Cells from endocrine organs
    • C12N5/0614—Adrenal gland
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0618—Cells of the nervous system
    • C12N5/0619—Neurons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/06—Head
    • A61M2210/0687—Skull, cranium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/06—Head
    • A61M2210/0693—Brain, cerebrum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2533/00—Supports or coatings for cell culture, characterised by material
    • C12N2533/30—Synthetic polymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)

Description

95284
Menetelmä soluviljelyvälineen valmistamiseksi istuttamista varten hermovälittäjäaineen vapauttamiseksi
Keksinnön tausta 5 Tämän keksinnön tekninen alue liittyy neurologisten sairauksien ja erityisesti hermovälittäjäaine puutossai-rauksien hoitoon.
Hermovälittäjäaineet ovat pieniä molekyylejä (mo-lekyylipainoltaan alle 1000 daltonia), jotka toimivat her-10 mosolujen kemiallisina kommunikaatiovälineinä. Ne synte-toidaan presynaptisessa hermosolussa ja vapautetaan sitten synaptiseen tilaan, josta postsynaptiset hermosolut ne sitten poimivat.
Hermovälittäjäainepuutostilojen on havaittu liitty-15 vän erilaisiin neurologisiin tauteihin. Hermovälittäjäai-nevälitteisten synapsikontaktien puute aiheuttaa neuropa-tologisia oireita ja ne voivat myös johtaa kohteena olevien hermosolujen lopulliseen tuhoon. Kuitenkin on havaittu, että oikean hermovälittäjäaineen vapauttaminen kohdekudok-20 seen voi poistaa oireet ilman spesifisen synapsikontaktin tarvetta.
Esimerkiksi paralysis agitansille, paremmin tunnettu Parkinsonin tautina, on tyypillistä hermovälittäjäaine dopamiinin puute aivojen aivojuoviossa, joka johtuu aivo-25 jen mustatumakkeen dopamiinia erittävien solujen tuhoutumisesta. Sen puutteesta kärsiville on tyypillistä kumara asento, jäykkyys ja hidasliikkeisyys ja jäsenien rytmillinen vapina tylsistymiseen liittyyneenä sairauden kehitty-neemmässä vaiheessa. Näitä kliinisiä oireita voidaan pa-30 rantaa antamalla potilaalle systemaattisesti dopamiinip-rekursoreita, kuten levodopia (L-dopa) (Calne ym., (1969) Lancet ii:973 - 976), jotka voivat läpäistä veri-aivoraja-alueen ja jotka voidaan muuttaa aivoissa dopamiiniksi, tai agonisteja, kuten bromokriptiiniä (Calne ym., (1974) Bri. 35 Med. J. 4:442 - 444). Dopamiinia itseään ei voida syste- 2 95284 maattisesti antaa, koska se ei kykene ylittämään veri-ai-vora j a-aluetta.
Kuitenkin tämäntyyppisen kemiallisen hoidon haittapuolena on, että samalla vaikutetaan myös muihin dopa-5 miinia käyttäviin hermorakenteisiin. Lisäksi ajan mittaan vaikeutuu oikean lääkeannoksen löytyminen, koska "terapeuttinen ikkuna" kapenee (ts. heti lääkkeen antamisen jälkeen on seurauksena yliannostustila, joka ilmenee potilaassa voimakkaana spontaanina liikehtimisenä; vähän 10 aikaa sen jälkeen lääketaso voi laskea liian alas, minkä seurauksena potilas saa taas Parkinsonin taudin oireita).
Sen vuoksi tarvitaan menetelmä, jolla voidaan jatkuvasti tai konstitutiivisesti antaa tarvittavaa hermovälittäjäainetta paikallistetulle kohdealueelle, jossa kyseisen 15 hermovälittäjäaineen puutetta esiintyy.
Äskettäin on onnistuttu siirtämään hermovälittäjäainetta erittävää parantavaa solukkoa käyttämällä potilaan omaa solukkoa immuunivasteen estämiseksi. Esimerkiksi do-pamiinia erittävää solukkoa on siirretty Parkinsonin tau-20 tia kärsivien potilaiden lisämunuaisen ytimestä potilaiden aivojuovioon kohtuullisella menestyksellä. Kuitenkin tätä menetelmää on käytetty vain potilaisiin, jotka ovat alle 60-vuotiaita, koska iäkkäämpien potilaiden lisämunuainen ei välttämättä enää sisällä tarpeeksi dopamiinia erittäviä 25 soluja. Tämä rajoitus vähentää tämän menetelmän käyttökelpoisuutta parantamistarkoituksiin, koska kyseinen sairaus usein vaivaa juuri vanhempia potilaita.
Lisäksi vielä aivokirurgiaan liittyy huomattava kuolleisuusriski ja myös vatsakirurgiaan, jota käytetään 30 lisämunuaisen osien leikkaamisessa, liittyy huomattavia riskejä. Edelleen itse asiassa ei tiedetä, tuottavatko nimenomaan siirretyt solut dopamiinia vai helpottaako itse leikkaustoimenpiteestä aiheutuva vamma kliinisiä oireita. Itse asiassa tarkkaan paikannettua aivokirurgiaa tai tark-35 kaan paikannettujen aivovaurioiden tekemistä on käytetty li 3 9E284 nuorempiin vähäoireisempiin potilaisiin Parkinsonin taudin oireiden lievittämiseen. Menetelmä sisältää kuitenkin riskejä ja neurokirurgien mielipiteet eroavat edelleen sen suhteen, mikä on paras tapa aiheuttaa aivovaurio ja mikä 5 on sen ideaalinen paikka.
Vaihtoehtoina on ollut joko allograftisen (allograft) (identtinen kudos toisesta saman lajin yksilöstä) tai ksenograftisen (xenograft) (samanlainen kudos toisesta eri lajin yksilöstä) dopamiinia erittävän kudoksen siirtä-10 minen. Kuitenkin viimeaikaiset tutkimukset ovat paljastaneet, että vaikka aivoja pidetäänkin "immuunivapaina", lopulta kuitenkin hylkimistä tapahtuu käytettäessä sekä allografti- että ksenografti-siirrännäisiä. Tämän ongelman vuoksi pitää ohessa käyttää myös immuunivastetta heikentä-15 vää lääkitystä, jonka käyttöön liittyy omat komplikaationsa ja vakavat sivuvaikutuksensa.
Sen vuoksi on tarpeellista luoda parempia hoitomuotoja hermovälittäjäainepuutostauteihin yleisesti ja erityisesti on tarpeellista luoda systeemejä, joilla voidaan 20 parantaa tai korvata aivojen heikosti toimivien hermovälittäjäaineita tuottavien alueiden toimintoja aiheuttamatta huomattavia vaurioita. Tarkemmin ilmaistuna tarvitaan menetelmä, jonka avulla voidaan saattaa hermovälittäjäaine koeorganismin hermostossa paikallistetulle alueelle, jossa 25 ilmenee kyseessä olevan hormonin puutetta, jonka hormonin oikea vapauttaminen tapahtuu jatkuvasti tai konstitutiivi-sesti ajan mittaan.
Sen mukaisesti esillä olevan keksinnön tarkoituksena on tuottaa menetelmä soluviljelyvälineen valmistami-30 seksi kohteeseen istuttamista varten hermovälittäjäaineen konstitutiiviseksi vapauttamiseksi mainittuun kohteeseen. Menetelmälle on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään. Keksinnön mukaisesti valmistettu solu-viljelyväline pystyy konstitutiivisesti viemään hermovä-35 littäjäainetta hermovälittäjäaineen puutteesta kärsivän koeorganismin hermostossa paikallistetulle alueelle.
95284 _ [ 4
Yksi tarkoitus on myös tuottaa siirrettävä soluvil-jelyväline, joka voidaan saada takaisin ja joka voidaan täyttää uusilla ja/tai suuremmalla määrällä hermovälittäjäainetta erittäviä soluja.
5 Tarkoituksena on vielä lisäksi tuottaa soluviljely- väline, joka suojaa soluja immunologiselta vasteelta tai virusinfektiolta samalla kun se päästää hermovälittäjäainetta sisästään.
Tiivistelmä keksinnöstä 10 Tässä on kuvattu menetelmät ja välineet hermovä littäjäaineen konstitutiiviseksi vapauttamiseksi hermovälittäjäainetta erittävien solujen viljelmästä koeorganis-miin, joka kärsii neurologisesta puutostilasta. On huomattu, että valikoivasti läpäisevillä kalvoilla on kyky suo-15 jata istutettuja hermovälittäjäainetta erittäviä soluja autoimmuuni- ja virushyökkäykseltä samalla kun välttämättömät ravinteet, solun jätetuotteet ja eritetty hermovälittäjäaine diffundoituu niiden läpi. Esillä olevan keksinnön menetelmän mukaisesti ainakin yksi hermovälittäjä-20 ainetta erittävä solu on kapseloitu tällaiseen kalvoon ja siirretty koeorganismiin, jossa sitä ylläpidetään suojaten samalla kun se luovuttaa hermovälittäjäainetta kyseisen koeorganismin paikallistetulle sisäalueelle.
. Termejä "valikoivasti läpäisevä" ja "puoliläpäise- 25 vä" käytetään tässä kuvaamaan biologisesti soveltuvia kalvoja, joiden läpi voi diffundoitua liuenneita aineita, joiden molekyylipaino on korkeintaan 50,000 daltonia. Edullisiin puoliläpäiseviin materiaaleihin kuuluvat polymeeriset materiaalit, jotka kuuluvat ryhmään, joka käsit-30 tää akryylikopolymeerit, polyvinylideenifluoridin, polyuretaani-isosyanaatit, polyalginaatin, selluloosa-asetaa-tin, polysulfonin, polyvinyylialkoholit, polyakrylonitrii-lin, niiden johdannaiset ja/tai seokset.
Yhdessä keksinnön muodossa kapseloidut, hermovälit-35 täjäainetta erittävät solut voidaan siirtää koeorganismiin « 95284 5 ja poistaa sen jälkeen, kun ne on käytetty loppuun, eivät enää toimi tai niitä ei enää tarvita korjaamaan neurologisia häiriöitä. Poisto voidaan toteuttaa biologisesti sopivalla, imukyvyttömällä ohjauslangalla, joka kiinnitetään 5 kapselikalvoon.
Toisessa esillä olevan keksinnön muodossa kapseli-kalvo on putken muotoinen, jonka aukot on peitetty poistettavilla tulpilla tai suojuksilla. Sellaiseen konstruktioon on helppo sijoittaa uusia soluja entisten tilalle 10 avoimien putken aukkojen kautta sen jälkeen kun se on otettu pois koeorganismista siihen liitetyn ohjauslangan avulla.
Esillä olevan keksinnön mukaiset kapseloidut solut voivat olla allografteja tai soluja, jotka on saatu toisen 15 saman lajin yksilön yhteensopivasta kudoksesta. Vaihtoeh toisesti solut voivat olla ksenografteja tai solut on voitu saada eri lajin samanlaisesta kudoksesta. Kuitenkin riippumatta niiden lähteestä siirrettävät solut voivat olla mitä tahansa soluja, jotka syntetoivat ja erittävät 20 tiettyä hermovälittäjäainetta, jota koeorganismin hermos tosta puuttuu.
Yksi edullinen hermovälittäjäaine on dopamiini, jota lisämunuaisen solut erittävät, alkion vatsanpuoleinen . keskiaivo = kudos ja neuroblastiset solulinjat. Muita her- 25 movälittäjäaineita ovat gamma-aminovoihappo (GABA), sero- toniini, asetylkoliini, noradrenaliini ja muut yhdisteet, jotka ovat välttämättömiä normaalille hermotoiminnalle. Muitakin erilaisia solulinjoja tunnetaan tai voidaan eristää, jotka erittävät näitä hermovälittäjäaineita. Sellais-30 ten solulinjojen soluja voidaan myös kapseloida tämän keksinnön mukaisella menetelmällä. Kapseloidut solut voivat myös syntetoida ja erittää hermovälittäjäaineen agonistia, analogia, johdannaista tai fragmenttia, joka on aktiivinen käsittäen esimerkiksi solut, jotka erittävät bromokrip-35 tiiniä, joka on dopamiiniagonisti, ja solut, jotka erittävät L-dopaa, joka on dopamiiniprekursoria.
- I
6 95284
Edullinen hermovälittäjäainetta erittävien solujen siirtämisen kohdealue on aivot, koska tämä on usein neurologisten puutostilojen tai häiriöiden esiintymisalue.
Seuraavaksi keksintö kuvataan tiettyjen toteutus-5 muotojen yhteydessä. Kuitenkin pitäisi olla selvää, että siihen voidaan tehdä erilaisia muunnoksia, lisäyksiä ja poistoja ilman että samalla poiketaan keksinnön piiristä. Esillä olevaa keksintöä ei pidä tulkita niin, että sen yhteydessä pitää käyttää tai rajoittua käyttämään vain 10 tässä kuvattuja esimerkkeinä olevia tiettyjä solulinjoja.
Lyhyt kuvaus piirroksista
Keksintö itse on helpompi ymmärtää, kun sen alla olevan kuvauksen lukee yhdessä liitteenä olevien piirrosten kanssa.
15 Kuvio 1 on kaavamainen kuvaus siirrettävästä solu- viljelyvälineestä, jota käytetään hermovälittäjäaineen vapauttamiseen yhden esillä olevan keksinnön aspektin mukaisesti .
Kuvio 2 on kaavamainen kuvaus siirrettävästä ja ta-20 kaisin vedettävästä soluviljelyvälineestä, jota käytetään hermovälittäjäaineen vapauttamiseen toisen esillä olevan keksinnön aspektin mukaisesti.
Kuvio 3 on kaavamainen kuvaus siirrettävästä, ta-. kaisin vedettävästä ja uudelleen täytettävästä soluvilje- 25 lyvälineestä hermovälittäjäaineen vapauttamiseksi keksin nön vielä yhden aspektin mukaisesti.
Yksityiskohtainen kuvaus keksinnöstä
On keksitty menetelmä hermovälittäjäaineen konstitutiiviseksi kuljettamiseksi koeorganismiin, joka kärsii 30 neurologisesta puutostilasta, paikallistetulle kohdealu eelle ja kuljetusväline, jonka avulla tämän menetelmän voi käytännössä toteuttaa. Menetelmä käsittää hermovälittäjäainetta erittävien solujen kapseloimisen suojaavaan valikoivasti läpäisevään kalvoon tai soluviljelyvälineeseen ja 35 välineen siirtämisen koeorganismin kohdealueelle. Kohde- 7 95284 alue voi olla mikä tahansa koeorganismin anatominen osa, joka reagoi hermovälittäjäaineeseen ja tarvitsee sitä toimiakseen normaalisti. Tämä alue voi olla mikä tahansa osa hermostoa, mutta on yleisimmin aivot, koska se on lukuis-5 ten neurologisten vajaatoimintojen lähde.
Kapseloitavat ja siirrettävät solut voivat olla mitä tahansa soluja, jotka erittävät haluttua hermovälittäjäainetta. Ne voivat olla allografteja tai soluja toiselta koeorganismin, johon ne siirretään, kanssa saman 10 lajin edustajalta tai ne voivat olla ksenografteja tai toisen lajin edustajalta saatuja. Tarkemmin sanottuna ne voivat olla elimen, joka normaalisti erittää tiettyä hermovälittäjäainetta in vivo, osa. Edullisessa tapauksessa solut käsittävät dopamiinia erittävät solut alkion vatsan-15 puoleisista keskiaivoista, neuroblastoidisolulinjoista peräisin olevat solut tai aivolisäkkeestä peräisin olevat solut.
Yleisesti ottaen mitä tahansa solua, joka erittää hermovälittäjäainetta tai halutun hermovälittäjäaineen 20 prekursoria, analogia, johdannaista, agonistia tai fragmenttia, jonka hermovälittäjäaktiivisuus on yhtäläinen, voidaan käyttää, esimerkiksi soluja, jotka tuottavat L-dopaa, dopamiinin prekursoria, ja bromokriptiiniä, dopa-.. miinin agonistia.
25 Edelleen kaikki solut, jotka on saatu geenitekni sin menetelmin tuottamaan hermovälittäjäainetta, sen agonistia, prekursoria, johdannaista, analogia tai fragmenttia, jolla on samanlainen hermovälittäjäaineaktiivisuus, ovat myös käyttökelpoisia tämän keksinnön toteutuksessa. 30 Näin ollen tällaisessa lähestymistavassa geeni, joka koo-daa hermovälittäjäainetta tai sen analogia tai esiastetta, joko eristetään solulinjasta tai konstruoidaan DNA-mani-pulaation avulla. Geeni voidaan sen jälkeen liittää plas-midiin, joka puolestaan transfektoidaan soluryhmään supp-35 ressiota varten. Soluja, jotka ekspressoivat hermovälittä- 8 95284 jäainetta, voidaan kasvattaa in vitro kunnes sopiva tiheys on saavutettu. (Katso esim. Maniatis ym., Molecular Cloning (1982), joka on liitetty tähän viitteenä kloonausvek-toreita ja geenimanipulaatiomenetelmiä koskevaa tarkempaa 5 keskustelua varten.) Lähteestä riippumatta hermovälittäjäainetta erittävät solut sijoitetaan solukkofragmentteina tai viljely-agregaatteina siirrettävään, valikoivasti läpäisevään kalvoon, joka suojelee niitä vahingollisilta viruksilta ja 10 immuunisysteemin elementeiltä. Sellainen suoja on erityi sen tärkeätä allograftien tai ksenograftien suojelussa, joita lopulta kuitenkin pidetään vieraina jopa "immuuni-vapaissa” aivoissa. Sen vuoksi kalvon pitäisi estää virusten, makrofagien, komplementin, lymfosyyttien ja vasta-15 aineiden sisäänpääsy samalla kun sen läpi pääsee ravinteet, kaasut, aineenvaihdunnan hajoitustuotteet, muut liuenneet aineet ja hermovälittäjäaine. Tämän mukaisesti kaikki biologisesti soveltuvat ja imukyvyttömät materiaalit, joissa on huokosia, joiden läpi diffundoituvat kool-20 taan alle 50,000 daltonin molekyylit, ovat käyttökelpoisia esillä olevan keksinnön toteutuksessa niin että edullisimpia ovat akryylikopolymeerit, polyvinylideenifluoridi, polyuretaani-isosyanaatit, polyalginaatti, selluloosa-ase-. taatti, polysulfoni, polyvinyylialkoholit, polyakryloni- 25 triili ja niiden johdannaiset ja seokset.
Soluviljelyväline voi olla minkä muotoinen tahansa kunhan siihen voidaan sijoittaa kapseloitavat solut ja kunhan se ei aiheuta kohtuuttomia vaurioita kirurgisen siirtämisen aikana. Edullinen siirrettävä soluviljely-30 väline 10, joka on esitetty kuviossa 1, on putken muotoinen, valikoivasti läpäisevä kalvo 22, jossa on päät 12 ja 14, joiden kautta hermovälittäjäainetta erittävät solut 25 viedään sisään solutilaan 16. Päät 12 ja 14 voivat olla pysyvästi suljetut suojuksilla 17 ja 19 tai vaihtoeh-35 toisesti epoksiliimalla tai biologisesti soveltuvasta ja 9 95284 imukyvyttömästä materiaalista kuten polypropyleenistä valmistetuilla ompeleilla.
Väline 20, joka on esitetty kuviossa 1, voidaan siirtää kirurgisesti koeorganismin aivoihin niin että ka-5 Ivo 22 on välittömässä kosketuksessa aivokudoksen kanssa.
Esillä olevassa hakemuksessa kuvattu menetelmä voi käsittää lisävaiheen, jossa alunperin kapseloidut ja siirretyt solut poistetaan koeorganismista silloin kun ne lakkaavat tuottamasta hermovälittäjäainetta, ovat loppuun 10 käytetyt tai niitä ei enää tarvita korjaamaan neurologista häiriötilaa. Kuten kuviosta 2 näkyy siirretyn soluviljelmän välineen pois ottaminen toteutetaan edullisimmin oh-jauslangalla 18, joka on pysyvästi liitetty suojukseen 17 tai 19. Tämä lanka voidaan konstruoida mistä tahansa imu-15 kyvyttömiä, biologisesti soveltuvasta materiaalista, jossa on tarpeeksi jännitysvoimaa pitelemään soluviljelmän välinettä.
Välineen solusisältö voidaan korvata silloin kun on toivottavaa siirtää väline uudelleen sen pois ottamisen 20 jälkeen. Esimerkki soluviljelmän välineestä, joka on käyttökelpoinen tämän menetelmän käytännön toteutuksessa on esitetty kuviossa 3. Väline 30 on putkimainen, siinä on päät 12 ja 14, jotka on reversiibelisti peitetty poistettavilla kitkan avulla pysyvillä suojuksilla 22 ja 24, mai-25 nitussa järjestyksessä, solujen 25 uuttamiseksi ja korvaamiseksi uusilla soluilla solutilassa 16.
Väline 30 voidaan siirtää kirurgisesti koeorganismin aivoihin niin että ohjauslanka 18 sijoitetaan suoraan pään epiteelisolukkojen alle ja niin että kalvo 22 on vä-30 littömässä kosketuksessa aivokudoksen kanssa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tarkemmin keksinnön edullisia ominaisuuksia.
10 95284
Esimerkki I
Valikoivasti läpäisevien kalvoputkien siirtäminen aivoihin Käytettävissä oli XM-50-putkia (Amicon Corp., 5 Lexington, MA), jotka koostuivat polyvinyylikloridiakryy-likopolymeeristä ja joiden sisähalkaisija (ID) oli 600 μ ja seinän paksuus 100 μ. Jokainen putki koostui valikoivasti läpäisevästä sisäkalvosta, jota tuki ansas-verkosto, jota peitti avoin polymeerikalvo. Sisäkalvon nominaalinen 10 molekyylipainoraja oli 50,000 daltonia. Polymeeriputket puhdistettiin ja steriloitiin, leikattiin osiin, joiden pituus oli noin 3 - 4 mm, ja peitettiin kummastakin päästä epoksipolymeeriliimalla.
Nuoret koiraspuoliset CD-l-albiinorotat (250 -15 300 g) nukutettiin vatsaontelon sisäisellä ruiskeella nat- riumtiopentaalilla (25 mg/kg) ja sijoitettiin aivoalueiden tarkan sijainnin määrittävään laitteeseen. Päälaen aivokuori paljastettiin pienen aivoleikkauksen avulla. Poly meeriputket siirrettiin varovasti työntäen päälaen kuori-20 kerroksen peruskudokseen. Iho suljettiin 6.0 polypropy- leeniompeleella. Koko toimenpide suoritettiin käyttäen aseptisia kirurgisia menetelmiä. 3 eläimen ryhmät saivat 3 - 4 mm:n pituiset XM-50-putket 1, 2, 4 ja 12 viikon , ajaksi.
25 Putkia poistettaessa syvään uneen nukutettuihin eläimiin ruiskutettiin sydämen läpi 200 ml heparinisoitua Tris-puskuriliuosta ja sen jälkeen 200 ml 4 %:sta parafor-maldehydiä ja 0,1 %:sta glutaraldehydiä Tris-puskurissa. Aivojuovionäytteet leikattiin ja fiksoitiin yön yli nes-30 teeseen upottamalla ja siirrettiin peräkkäin ensin 15 %:seen ja sitten 30 %:seen puskuroituun sakkaroosiin. Tasapainottamisen jälkeen näytteet pikapakastettiin kuiva-jäässä. Näytteistä leikattiin paksuja, 20 - 25 nun, pakastettua leikkaavalla mikrotomilla. Immunovärjäykseen valit-35 tuja leikkeitä inkuboitiin, antamalla niiden vapaasti kel-
II
95284 11 lua, primääriantiseerumissa 3 päivää 4 °C:ssa 0,1 %:ssa Triton X-100:ssa, 0,1 M:ssa Tris-puskurissa, pH 7,4, kont-rolliseerumissa. Primääriset antiserolit käytettiin hermoston tukikudoksen säikeiseen happamaan proteiiniin 5 (GFAP) (lahja tri Larry Engiltä, Stanfordin yliopisto,
Palo Alto, CA) ja hermosoluspesifiseen enolaasiin (NSE) (Dakopatts, Tanska). Leikkeet huuhdeltiin lyhyesti Tris-puskurissa ennen inkubointia sekundäärisessä sian anti-kani-antiseerumissa (1:225) Tris-puskurissa huoneeni ämmö s-10 sä. Huuhtelun jälkeen leikkeitä inkuboitiin liukoisessa kanin peroksidaasi-antiperoksidaasi- (PAP) kompleksissa (Dakopatts, Tanska) (1:100) ja reaktio visualisoitiin dia-minobentsidiinin ja vetyperoksidin liuoksella. Leikkeet kiinnitettiin alustaan, vastavärjättiin kresolivioletilla, 15 kuivattiin ja peitettiin peitinlasilla. Reaktio tyhjiin putkiin analysoitiin Zeiss IM 35 -mikroskoopilla (Ober-kochen, Länsi-Saksan liittotasavalta), joka oli liitetty videomonitoriin.
Hienorakenteen tutkimista varten nukutettuihin 20 eläimiin ruiskutettiin muunnettua Karnovskyn fiksatiivia. Näytteet jälkifiksoitiin 0,75 %:ssa osmiumtetraoksidissa, kuivattiin ja upotettiin sen jälkeen Spurrin alhaisen viskositeetin omaavaan hartsiin. Puoliohuet leikkeet leikattiin ja värjättiin toluidiinisinisellä ja emäksisellä fuk-' 25 siinilla valomikroskopointia varten. Ultraohuet leikkeet valikoiduista näytteistä värjättiin Reynoldin lyijysitraa-tilla ja uranyyliasetaatilla. Elektronimikroskopia-analyysi tehtiin Phillips 410:llä.
Yhdessäkään eläimessä, jolle oli tehty siirto, ei 30 havaittu neurologista puutostilaa. Polymeeriputkien ympärillä ei havaittu kuollutta aluetta missään vaiheessa Nissi-värjäyksellä arvioituna. NSE-immunoleimaus osoitti tyypillisen kuorikerroksen hermosolujen pylväsmäisen rakenteen säilymisen. Hermosolujen, joilla oli tyypilliset 35 apikaaliset tuojahaarakkeet, havaittiin olevan läheisesti 12 95284 liittyneinä polymeerikapselikalvoon. Reaktiivisia tähti-soluja havaittiin aina 400 pm:n päähän polymeerikapselis-ta, määritettynä GFAP-immunoleimauksella, ensimmäisten 2 viikon aikana siirron jälkeen. Alue, jolla reaktiivisia 5 astrosyyttejä havaittiin, pieneni ajan kanssa niin että 12 viikkoa siirron jälkeen immunoreaktiivisia tähtisoluja havaittiin enää polymeerikalvomateriaalin välittömässä läheisyydessä.
Transmissioelektronimikroskopialla (TEM) voitiin 10 havaita vähäistä kollageenikertymää polymeerikapselin ympärillä. Normaaleja synapseja voitiin havaita 3-5 p:n etäisyydellä aivo-siirroskosketuspinnasta. Vieraita jätti-läissoluja ei havaittu polymeeriputkien ympärillä. Pieni-tumaisen hermotukikudoksen soluja, identifioituna niiden 15 kaksinapaisen rakenteen ja sauvamaisen tuman perusteella, havaittiin putkien seinäansoissa. Yhtään soluja ei ollut tunkeutunut putken sisätilaan osoittaen näin polymeerikal-von valikoivasti läpäisevän luonteen.
Esimerkki II
20 Kapseloidun ventraalisen keskiaivokudoksen siirtä minen aivoihin
Hiiren alkion (E14 - 16) ventraaliset keskiaivot leikattiin 1 mm3:n kokoisiksi palasiksi, siirrettiin RPMI 1640:een (Gibco Laboratory, Grand Island, N.Y.) ja leikat-• 25 tiin sitten 8-10 pienempään palaseen. Nämä palaset siir rettiin mekaanisesti polymeeriputkeen. Putken päät peitettiin sen jälkeen epoksipolymeeriliimalla. Täytetyt kapselit siirrettiin sitten rottien päälaen aivokuoreen kuten edellä on kuvattu. Siirrännäisten annettiin olla siinä 1, 30 2, 4 ja 8 viikkoa ennen kuin ne otettiin pois. Eläimet, joilla oli siirrännäisiä, uhrattiin ja tutkittiin kuten edellä esimerkissä I on kuvattu.
Hiiren alkion keskiaivokudos, joka oli saatu hiiren aivoihin siirretyistä polymeeriputkista, käsitti tervettä 35 kudosta, jonka seassa oli jonkin verrannekroottista kudos- 13 95284 ta eri vaiheissa siirron jälkeen. Kudos sijaitsi yleensä keskellä putkea. TEM-tutkimus osoitti, että siinä oli hyvin säilyneitä hermosoluja, aksoneita, synapseja ja hermo-tukisoluja.
5 Terveiden solujen esiintyminen polymeerikapselissa useita viikkoja siirron jälkeen voi selittyä sillä, että valkikoivasti läpäisevän kalvon läpi diffundoituu ravinteita ja että polymeerikalvo suojaa kudosta immunologisilta tekijöiltä. Isännän aivojen minimaalinen kudosreaktio 10 polymeerimateriaaliin on edullinen tekijä vapaalle diffuusiolle polymeerikalvon läpi.
Esimerkki III
Kapseloitujen dopamiinia erittävien solujen siirtäminen rottiin, joissa on indusoitu Parkinsonin tauti 15 Kokeellinen Parkinsonin tauti voidaan indusoida rotissa tuhoamalla toispuolisesti keskisen aivojuovion dopamiinisysteemi käyttämällä neurotoksiinia 6-hydroksi-dopamiini (6-OHDA). Lääkeaineella indusoidut toispuoliset vammat aiheuttavat kierteisen tai pyörivän liikevasteen, 20 joka voidaan helposti määrittää kvantitatiivisesti farmakologisilla menetelmillä. Dopamiiniagonistin metamfetamii-ni vaikutuksen alaisuudessa kierteinen liike, ts. kierrosten lukumäärä tietyssä ajassa korreloi vaurion laajuuteen. Metamfetamiini saa eläimen kiertämään samansuuntaisesti * 25 (ts. vaurion suuntaan).
Vauriot indusoitiin 12 pg:lla 6-0HDA-HC1:ia, joka oli liuotettu 8 pl:aan liuosta, joka sisälsi 0,2 mg askor-biinihappoa/ml 0,9 %:sta NaClria. Tämä liuos ruiskutettiin tarkasti paikallistetulle aivoalueelle 5 minuutin aikana.
30 Eläimet testattiin 7-10 päivän päästä injektiosta toispuolisten vaurioiden esiintymisen suhteen. Eläimiin ruiskutettiin 5 mg metamfetamiinia/ rotta-kg. Kierteisen liikkeen esiintyminen tarkastettiin 30 minuuttia injektion jälkeen. Kierteiset liikkeet rekisteröitiin 6:na 1 minuu-35 tin ajanjaksona niin että jokaisen jakson välissä oli ai- « 95284 14 nakin 2 minuutin väliaika. Eläinten stimuloimiseksi käytettiin tiheätaajuista ultrasonikointilaitetta yhden minuutin mittausjaksona. Eläimiä, jotka tekivät kierteisen liikkeen yhtäjaksoisesti ainakin 8 kertaa/minuutti, käy-5 tettiin siirtokokeissa.
Hiiren alkion (E14 - 16) keskiaivokudos eristettiin, asetettiin solukkoviljelyravinnealustaan ja leikattiin pieniksi paloiksi. Nämä kudosfragmentit tai vaihtoehtoisesti ihmisen LA-N-5-neuroblastoma-solulinjan solut 10 (lahja J. de Ybenesiltä, Columbian yliopisto, N.Y.) aspi-roitiin tai siirrettiin mekaanisesti 3 - 4 mm pitkien po-lymeeriputkien sisään, jotka sitten suljettiin polymeeri-liimalla.
5 nuorta koiraspuolista CD-I Sprague-Dawley- (250-15 300 g) (Charles River Labs) albiinorottaa, joiden lähtö- kierreliikearvot olivat 11 - 12 kierrosta/minuutti ennen siirtoa, saivat keskiaivoksenografteja. Täytetyt kapselit, joista jokainen sisälsi noin 106 solua kapselia kohti, siirrettiin aivojen häntätumake/linssitumakkeen tummempi 20 ulkokerros -osaan siinä toivossa että osa kapselista sijoittuisi kammiosysteemiin.
Merkittäviä muutoksia käyttäytymisessä ei havaittu ensimmäisten 2 viikon aikana siirron jälkeen. 3 viikon kuluttua havaittiin selvä väheneminen kierreliikkeessä.
25 4-5 viikon kuluttua eläimet tekivät kiertoliikkeen noin 2-3 kertaa/minuutti.

Claims (9)

95284
1. Menetelmä soluviljelyvälineen valmistamiseksi kohteeseen istuttamista varten hermovälittäjäaineen kons-5 titutiiviseksi vapauttamiseksi mainittuun kohteeseen, tunnettu siitä, että otetaan puoliläpäisevä kalvo, joka kalvo sallii hermovälittäjäaineen diffundoitumisen sen läpi kun taas virukset, vasta-aineet ja muut haitalliset tekijät, jotka 10 esiintyvät kalvon ulkopuolisessa ympäristössä, eivät sitä läpäise, ja siihen sijoitetaan ainakin yksi hermovälittäjäainetta erittävä solu niin, että se sijaitsee kalvon sisäpuolella.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että puoliläpäisevän kalvon läpäisevät sellaiset liuenneet aineet, joiden molekyylipaino on korkeintaan noin 50,000 daltonia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että puoliläpäisevä kalvo koostuu materiaalista, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat akryy-likopolymeerit, polyvinylideenifluoridi, polyuretaani-isosyanaatit, polyalginaatti, selluloosa-asetaatti, polysul-foni, polyvinyylialkoholit, polyakrylonitriili ja niiden ‘ 25 johdannaiset ja seokset.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hermovälittäjäainetta tuottava solu käsittää lisäksi solukkoallograftin tai -ksenograftin.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että hermovälittäjäaine on dopamiini ja hermovälittäjäainetta erittävä solu on valittu ryhmästä, joka käsittää lisämunuaisen ydinsolukon, alkion ventraali-sen keskiaivosolukon ja neuroblastoidisolukon.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-35 n e t t u siitä, että hermovälittäjäaine on valittu ryh- -- T-- 93284 mästä, joka käsittää hermovälittäjäaineen hermovälittäjä-aineaktiivisuutta omaavat agonistit, prekursorit, analogit, johdannaiset ja fragmentit kuten esim. L-dopa tai bromokriptiini.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että välineen puoliläpäisevään kalvoon liitetään takaisin vedettävä, imukyvytön ja biologisesti soveltuva ohjauslanka niin että väline voidaan poistaa mainitusta kohteesta.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että puoliläpäisevä kalvo on putkimainen, ja siinä on ainakin yksi pää, johon on reversiibelis-ti liitetty suojuselementti.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että hermovälittäjäainetta erittävä solu on sijoitettu puoliläpäisevään kalvoon niin että se voidaan sieltä poistaa mainitun kalvon ollessa putkimainen ja lisäksi sellainen, että siinä on ainakin yksi pää, johon on reversiibelisti liitetty suojuselementti niin että so-20 lujen uuttaminen siinä on mahdollista. 95284
FI902427A 1987-11-17 1990-05-16 Menetelmä soluviljelyvälineen valmistamiseksi istuttamista varten hermovälittäjäaineen vapauttamiseksi FI95284C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/121,626 US4892538A (en) 1987-11-17 1987-11-17 In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells
US12162687 1987-11-17
PCT/US1988/004092 WO1989004655A1 (en) 1987-11-17 1988-11-16 In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells
US8804092 1988-11-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI902427A0 FI902427A0 (fi) 1990-05-16
FI95284B true FI95284B (fi) 1995-09-29
FI95284C FI95284C (fi) 1996-01-10

Family

ID=22397863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI902427A FI95284C (fi) 1987-11-17 1990-05-16 Menetelmä soluviljelyvälineen valmistamiseksi istuttamista varten hermovälittäjäaineen vapauttamiseksi

Country Status (12)

Country Link
US (2) US4892538A (fi)
EP (1) EP0388428B1 (fi)
JP (1) JP2780796B2 (fi)
KR (1) KR0139223B1 (fi)
AU (1) AU621326B2 (fi)
CA (1) CA1335715C (fi)
DE (1) DE3878918T2 (fi)
DK (1) DK121690A (fi)
FI (1) FI95284C (fi)
HK (1) HK1002406A1 (fi)
NO (1) NO180031C (fi)
WO (1) WO1989004655A1 (fi)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2634307A1 (en) 2012-03-02 2013-09-04 Metso Paper Inc. Method for modernizing a multiroll calender, in particular a supercalender and a modernized multiroll calender, in particular a modernized supercalender

Families Citing this family (407)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6048729A (en) 1987-05-01 2000-04-11 Transkaryotic Therapies, Inc. In vivo protein production and delivery system for gene therapy
US5158881A (en) * 1987-11-17 1992-10-27 Brown University Research Foundation Method and system for encapsulating cells in a tubular extrudate in separate cell compartments
US5487739A (en) * 1987-11-17 1996-01-30 Brown University Research Foundation Implantable therapy systems and methods
US5871472A (en) * 1987-11-17 1999-02-16 Brown University Research Foundation Planting devices for the focal release of neuroinhibitory compounds
US5283187A (en) * 1987-11-17 1994-02-01 Brown University Research Foundation Cell culture-containing tubular capsule produced by co-extrusion
US5418154A (en) * 1987-11-17 1995-05-23 Brown University Research Foundation Method of preparing elongated seamless capsules containing biological material
US5182111A (en) * 1987-11-17 1993-01-26 Boston University Research Foundation In vivo delivery of active factors by co-cultured cell implants
US5773286A (en) * 1987-11-17 1998-06-30 Cytotherapeutics, Inc. Inner supported biocompatible cell capsules
US5786216A (en) * 1987-11-17 1998-07-28 Cytotherapeutics, Inc. Inner-supported, biocompatible cell capsules
US5106627A (en) * 1987-11-17 1992-04-21 Brown University Research Foundation Neurological therapy devices
JP2836878B2 (ja) * 1988-08-24 1998-12-14 スリピアン，マービン，ジェイ 生分解性高分子材料による管腔内封止
US5011472A (en) * 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
ES2058923T3 (es) * 1989-06-21 1994-11-01 Univ Brown Res Found Sistema para terapia neurologica.
WO1991000119A1 (en) * 1989-06-30 1991-01-10 Baxter International Inc. Implantable device
US5100392A (en) * 1989-12-08 1992-03-31 Biosynthesis, Inc. Implantable device for administration of drugs or other liquid solutions
US5843892A (en) * 1989-12-18 1998-12-01 California Institute Of Technology Stimulation of nerve growth and/or vitality
US5269785A (en) * 1990-06-28 1993-12-14 Bonutti Peter M Apparatus and method for tissue removal
JP3657001B2 (ja) * 1990-10-19 2005-06-08 ニューヨーク・ユニバーシティ 脳中への細胞の移植方法およびそのための治療的使用
US5618531A (en) * 1990-10-19 1997-04-08 New York University Method for increasing the viability of cells which are administered to the brain or spinal cord
WO1992007525A1 (en) * 1990-10-31 1992-05-14 Baxter International Inc. Close vascularization implant material
US5545223A (en) * 1990-10-31 1996-08-13 Baxter International, Inc. Ported tissue implant systems and methods of using same
US5344454A (en) * 1991-07-24 1994-09-06 Baxter International Inc. Closed porous chambers for implanting tissue in a host
US5713888A (en) * 1990-10-31 1998-02-03 Baxter International, Inc. Tissue implant systems
US5314471A (en) * 1991-07-24 1994-05-24 Baxter International Inc. Tissue inplant systems and methods for sustaining viable high cell densities within a host
US5222982A (en) * 1991-02-11 1993-06-29 Ommaya Ayub K Spinal fluid driven artificial organ
EP0571525A1 (en) * 1991-02-11 1993-12-01 OMMAYA, Ayub K. Spinal fluid driven artificial organ
WO1992019195A1 (en) * 1991-04-25 1992-11-12 Brown University Research Foundation Implantable biocompatible immunoisolatory vehicle for delivery of selected therapeutic products
US5800829A (en) * 1991-04-25 1998-09-01 Brown University Research Foundation Methods for coextruding immunoisolatory implantable vehicles with a biocompatible jacket and a biocompatible matrix core
WO1992020843A1 (en) * 1991-05-21 1992-11-26 Brown University Research Foundation Apparatus for forming hollow fibers and said fibers
WO1992020400A1 (en) * 1991-05-24 1992-11-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Instrument for applying pharmaceutical to inside of brain
US5232712A (en) * 1991-06-28 1993-08-03 Brown University Research Foundation Extrusion apparatus and systems
CA2090118A1 (en) * 1991-06-28 1992-12-29 Patrick Aebischer Capsule extrusion systems
US5453278A (en) * 1991-07-24 1995-09-26 Baxter International Inc. Laminated barriers for tissue implants
US6773458B1 (en) * 1991-07-24 2004-08-10 Baxter International Inc. Angiogenic tissue implant systems and methods
US6503277B2 (en) * 1991-08-12 2003-01-07 Peter M. Bonutti Method of transplanting human body tissue
US20040175795A1 (en) * 1991-09-20 2004-09-09 Amgen Inc. Glial derived neurotrophic factor
ATE275197T1 (de) 1991-09-20 2004-09-15 Amgen Inc Glial neurotrophe faktor
JP3252361B2 (ja) * 1991-10-02 2002-02-04 ミルトン・エイチ・リプスキー インビボにおける癌の治療のアッセイ
US5792900A (en) * 1991-10-21 1998-08-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for producing and using homogenous neuronal cell transplants
US5968502A (en) * 1991-11-05 1999-10-19 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
US6270989B1 (en) 1991-11-05 2001-08-07 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and delivery
US6054288A (en) * 1991-11-05 2000-04-25 Transkaryotic Therapies, Inc. In vivo protein production and delivery system for gene therapy
US6692737B1 (en) 1991-11-05 2004-02-17 Transkaryotic Therapies, Inc. In vivo protein production and delivery system for gene therapy
US6063630A (en) 1991-11-05 2000-05-16 Transkaryotic Therapies, Inc. Targeted introduction of DNA into primary or secondary cells and their use for gene therapy
PT101031B (pt) 1991-11-05 2002-07-31 Transkaryotic Therapies Inc Processo para o fornecimento de proteinas por terapia genetica
CA2134087C (en) * 1992-04-24 2007-07-17 Robert S. Ward Copolymers and non-porous, semi-permeable membrane thereof and its use for permeating molecules of predetermined molecular weight range
WO1993023431A1 (en) * 1992-05-14 1993-11-25 Baylor College Of Medicine Mutated steroid hormone receptors, methods for their use and molecular switch for gene therapy
US5762959A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 Vivorx, Inc. Microencapsulation of cells
US6670178B1 (en) 1992-07-10 2003-12-30 Transkaryotic Therapies, Inc. In Vivo production and delivery of insulinotropin for gene therapy
US6531124B1 (en) 1992-07-10 2003-03-11 Transkaryotic Therapies, Inc. In vivo production and delivery of insulinotropin for gene therapy
US5871985A (en) * 1992-09-28 1999-02-16 Brown University Research Foundation Particulate non cross-linked chitosan core matrices for encapsulated cells
EP0663951B1 (en) * 1992-09-28 2002-06-05 Brown University Research Foundation Chitosan matrices for encapsulated cells
US5383873A (en) * 1992-12-09 1995-01-24 Regents Of The University Of Minnesota Smooth muscle chemical pacemaker
WO1994023754A1 (en) * 1993-04-13 1994-10-27 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Use of neuro-derived fetal cell lines for transplantation therapy
US5753491A (en) * 1993-04-13 1998-05-19 Us Health Use of neuro-derived fetal cell lines for transplantation therapy
AU689477B2 (en) * 1993-04-27 1998-04-02 Cytotherapeutics, Inc. Membrane formed by an acrylonitrile-based polymer
US5698413A (en) * 1993-05-05 1997-12-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of evaluating chemotherapeutic agents in vivo
NZ269041A (en) * 1993-06-23 1998-02-26 Univ Brown Res Found Implantable encapsulation device having a cell-tight dry seal at an opening thereof
DK0663817T3 (da) 1993-08-10 2000-03-13 Gore & Ass Celleindkapslingsindretning
DE69430824T2 (de) * 1993-08-12 2003-01-23 Neurotech S.A., Evry Biokompatible immunoisolatorische Kapseln, die genetisch veränderte Zellen enthalten
US5908623A (en) 1993-08-12 1999-06-01 Cytotherapeutics, Inc. Compositions and methods for the delivery of biologically active molecules using genetically altered cells contained in biocompatible immunoisolatory capsules
WO1995006486A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Government Of The United States Of America, Secretary Department Of Health And Human Services Treatment of human tumors by genetic transformation of human tumor cells
EP0670738A1 (en) * 1993-09-24 1995-09-13 Baxter International Inc. Methods for enhancing vascularization of implant devices
CA2176216A1 (en) * 1993-11-09 1995-05-18 Virginia M.-Y. Lee Compositions and methods for producing and using homogeneous neuronal cell transplants
US5550050A (en) * 1994-04-15 1996-08-27 Cytotherapeutics, Inc. Method for implanting encapsulated cells in a host
US6156305A (en) * 1994-07-08 2000-12-05 Baxter International Inc. Implanted tumor cells for the prevention and treatment of cancer
AU3146495A (en) * 1994-07-22 1996-02-22 Eastern Washington University Methods for stereotactic implantation
US20030152909A1 (en) * 1994-11-16 2003-08-14 Mitrani Eduardo N. In vitro micro-organs, and uses related thereto
US6372482B1 (en) 1997-01-16 2002-04-16 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Device and method for performing a biological modification of a fluid
US20030157074A1 (en) * 1994-11-16 2003-08-21 Mitrani Eduardo N. Vitro micro-organs, and uses related thereto
JPH10513471A (ja) * 1995-02-10 1998-12-22 メドトロニック、インコーポレイテッド 鎮痛薬投与のための方法と装置
WO1996032076A1 (en) * 1995-04-11 1996-10-17 Baxter Internatonal Inc. Tissue implant systems
WO1996033761A1 (en) * 1995-04-28 1996-10-31 Medtronic, Inc. Intraparenchymal infusion catheter system
US7069634B1 (en) 1995-04-28 2006-07-04 Medtronic, Inc. Method for manufacturing a catheter
US6060640A (en) * 1995-05-19 2000-05-09 Baxter International Inc. Multiple-layer, formed-in-place immunoisolation membrane structures for implantation of cells in host tissue
US6132463A (en) 1995-05-19 2000-10-17 Etex Corporation Cell seeding of ceramic compositions
US5704910A (en) 1995-06-05 1998-01-06 Nephros Therapeutics, Inc. Implantable device and use therefor
US5681740A (en) * 1995-06-05 1997-10-28 Cytotherapeutics, Inc. Apparatus and method for storage and transporation of bioartificial organs
US5837234A (en) * 1995-06-07 1998-11-17 Cytotherapeutics, Inc. Bioartificial organ containing cells encapsulated in a permselective polyether suflfone membrane
WO1997010807A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Gore Hybrid Technologies, Inc. Improved cell encapsulation device
US6184200B1 (en) * 1995-09-28 2001-02-06 Amgen Inc. Truncated glial cell line-derived neurotrophic factor
US5731284A (en) * 1995-09-28 1998-03-24 Amgen Inc. Method for treating Alzheimer's disease using glial line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product
US5855613A (en) * 1995-10-13 1999-01-05 Islet Sheet Medical, Inc. Retrievable bioartificial implants having dimensions allowing rapid diffusion of oxygen and rapid biological response to physiological change
WO1997015243A1 (en) * 1995-10-26 1997-05-01 Latta Paul P Induction of immunological tolerance
US5641749A (en) * 1995-11-29 1997-06-24 Amgen Inc. Method for treating retinal ganglion cell injury using glial cell line-derived neurothrophic factor (GDNF) protein product
US5641750A (en) * 1995-11-29 1997-06-24 Amgen Inc. Methods for treating photoreceptors using glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product
US6110707A (en) * 1996-01-19 2000-08-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant expression of proteins from secretory cell lines
US6087129A (en) 1996-01-19 2000-07-11 Betagene, Inc. Recombinant expression of proteins from secretory cell lines
US5741778A (en) * 1996-03-19 1998-04-21 Amgen Inc. Method for treating Huntington's disease using glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product
US7138251B1 (en) * 1996-04-22 2006-11-21 Amgen Inc. Polynucleotides encoding a neurotrophic factor receptor
US6455277B1 (en) * 1996-04-22 2002-09-24 Amgen Inc. Polynucleotides encoding human glial cell line-derived neurotrophic factor receptor polypeptides
US6027721A (en) * 1996-05-20 2000-02-22 Cytotherapeutics, Inc. Device and method for encapsulated gene therapy
JP4382879B2 (ja) * 1996-07-12 2009-12-16 ジェネンテック・インコーポレーテッド ガンマ―ヘレグリン
CN1202247C (zh) * 1996-07-12 2005-05-18 基因技术股份有限公司 嵌合异源多亚基粘附素
US6054142A (en) * 1996-08-01 2000-04-25 Cyto Therapeutics, Inc. Biocompatible devices with foam scaffolds
US6200589B1 (en) 1996-09-13 2001-03-13 The University Of Akron Biological implants of semipermeable amphiphilic membranes
AUPO251096A0 (en) 1996-09-23 1996-10-17 Cardiac Crc Nominees Pty Limited Polysiloxane-containing polyurethane elastomeric compositions
US8728536B2 (en) * 1996-10-16 2014-05-20 Etex Corporation Chemotherapeutic composition using nanocrystalline calcium phosphate paste
US6156728A (en) 1996-11-01 2000-12-05 Genentech, Inc. Treatment of inner ear hair cells
US6593290B1 (en) 1996-11-01 2003-07-15 Genentech, Inc. Treatment of inner ear hair cells
ES2312179T3 (es) 1996-12-06 2009-02-16 Amgen Inc. Terapia combinada que utiliza un inhibidor del il-1 para el tratamiento de enfermedades mediadas por el il-1.
AUPO431596A0 (en) 1996-12-20 1997-01-23 Scientec Research Pty Ltd Apparatus and method for coating a material
US6416510B1 (en) * 1997-03-13 2002-07-09 Biocardia, Inc. Drug delivery catheters that attach to tissue and methods for their use
US6547787B1 (en) 1997-03-13 2003-04-15 Biocardia, Inc. Drug delivery catheters that attach to tissue and methods for their use
WO1999047677A2 (en) 1998-03-17 1999-09-23 Genentech, Inc. Polypeptides homologous to vegf and bmp1
US6128537A (en) * 1997-05-01 2000-10-03 Medtronic, Inc Techniques for treating anxiety by brain stimulation and drug infusion
AU7289898A (en) * 1997-05-07 1998-11-27 Neuralstem Biopharmaceuticals Embryonic and adult cns stem cells
US6272370B1 (en) 1998-08-07 2001-08-07 The Regents Of University Of Minnesota MR-visible medical device for neurological interventions using nonlinear magnetic stereotaxis and a method imaging
US6061587A (en) * 1997-05-15 2000-05-09 Regents Of The University Of Minnesota Method and apparatus for use with MR imaging
US6026316A (en) * 1997-05-15 2000-02-15 Regents Of The University Of Minnesota Method and apparatus for use with MR imaging
US7048716B1 (en) 1997-05-15 2006-05-23 Stanford University MR-compatible devices
AU7977198A (en) 1997-06-17 1999-01-04 University Technology Corporation Neural transplantation for treating neurological disease
US6121415A (en) * 1997-07-09 2000-09-19 Genentech, Inc. ErbB4 receptor-specific neuregolin related ligands and uses therefor
ZA986077B (en) 1997-07-09 2000-01-10 Genentech Inc ErbB4 receptor-specific neuregulin related ligands and uses therefor.
US6994856B1 (en) * 1997-07-24 2006-02-07 Genentech, Inc. ErbB4 receptor-specific neuregulin related ligands and uses therefor
EP1002103B1 (en) 1997-08-04 2007-10-17 Cell Genesys, Inc. A human glandular kallikrein enhancer, vectors comprising the enhancer and methods of use thereof
US6030358A (en) 1997-08-08 2000-02-29 Odland; Rick Matthew Microcatheter and method for site specific therapy
US6042909A (en) * 1997-09-03 2000-03-28 Circe Biomedical, Inc. Encapsulation device
GB2329840C (en) * 1997-10-03 2007-10-05 Johnson & Johnson Medical Biopolymer sponge tubes
US7687057B2 (en) 1998-01-09 2010-03-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem In vitro micro-organs, and uses related thereto
US7157083B2 (en) * 1998-04-17 2007-01-02 Surrogate Pharmaceutical Pathways, Llc Compositions and methods for treating retroviral infections
US6463317B1 (en) 1998-05-19 2002-10-08 Regents Of The University Of Minnesota Device and method for the endovascular treatment of aneurysms
US5973119A (en) * 1998-06-05 1999-10-26 Amgen Inc. Cyclin E genes and proteins
US6787356B1 (en) 1998-07-24 2004-09-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Cell expansion system for use in neural transplantation
US6344541B1 (en) * 1998-09-25 2002-02-05 Amgen Inc. DKR polypeptides
US6291516B1 (en) 1999-01-13 2001-09-18 Curis, Inc. Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
US6303749B1 (en) 1999-01-29 2001-10-16 Amgen Inc. Agouti and agouti-related peptide analogs
US8624010B1 (en) 1999-02-03 2014-01-07 Steven K. Yoshinaga Nucleic acids encoding B7RP1
US7435796B1 (en) 1999-02-03 2008-10-14 Amgen Inc. Antibodies which bind B7RP1
ES2464161T3 (es) * 1999-02-03 2014-05-30 Amgen, Inc Polipéptidos novedosos implicados en respuesta inmunitaria
US7708993B2 (en) * 1999-02-03 2010-05-04 Amgen Inc. Polypeptides involved in immune response
CA2360324C (en) 1999-02-10 2016-03-29 Curis, Inc. Peptide yy (pyy) for inducing glucose responsiveness in pancreatic islets
US7745216B2 (en) * 1999-02-10 2010-06-29 Curis, Inc. Methods and reagents for treating glucose metabolic disorders
WO2000058479A1 (en) 1999-03-26 2000-10-05 Amgen Inc. Beta secretase genes and polypeptides
US6361771B1 (en) 1999-04-06 2002-03-26 Neurotech S.A. ARPE-19 as a platform cell line for encapsulated cell-based delivery
US20070071734A1 (en) * 1999-04-06 2007-03-29 Weng Tao ARPE-19 as platform cell line for encapsulated cell-based delivery
US6109269A (en) * 1999-04-30 2000-08-29 Medtronic, Inc. Method of treating addiction by brain infusion
US6176242B1 (en) 1999-04-30 2001-01-23 Medtronic Inc Method of treating manic depression by brain infusion
MXPA01013458A (es) 1999-06-25 2002-07-30 Genentech Inc Anticuerpos humanizados anti-erbb2 y tratamiento con anticuerpos anti-erbb2.
US20060127366A1 (en) * 1999-06-25 2006-06-15 Mitrani Eduardo N Method and device for inducing biological processes by micro-organs
AU5423300A (en) * 1999-06-25 2001-01-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inducing angiogenesis by micro-organs
US7408047B1 (en) * 1999-09-07 2008-08-05 Amgen Inc. Fibroblast growth factor-like polypeptides
US7459540B1 (en) * 1999-09-07 2008-12-02 Amgen Inc. Fibroblast growth factor-like polypeptides
US20030103978A1 (en) 2000-02-23 2003-06-05 Amgen Inc. Selective binding agents of osteoprotegerin binding protein
US20050239061A1 (en) * 2000-03-01 2005-10-27 Marshall William S Identification and use of effectors and allosteric molecules for the alteration of gene expression
AR030554A1 (es) 2000-03-16 2003-08-27 Amgen Inc Moleculas similares a receptores il-17 y usos de las mismas
US7514239B2 (en) 2000-03-28 2009-04-07 Amgen Inc. Nucleic acid molecules encoding beta-like glycoprotein hormone polypeptides and heterodimers thereof
US6683108B1 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Curis, Inc. Agonists of hedgehog signaling pathways and uses related thereto
US6613798B1 (en) 2000-03-30 2003-09-02 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US20050070578A1 (en) * 2000-03-30 2005-03-31 Baxter Anthony David Small organic molecule regulators of cell proliferation
US7115653B2 (en) * 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US8852937B2 (en) * 2000-03-30 2014-10-07 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6478776B1 (en) 2000-04-05 2002-11-12 Biocardia, Inc. Implant delivery catheter system and methods for its use
CN100390288C (zh) 2000-04-11 2008-05-28 杰南技术公司 多价抗体及其应用
JP2004512262A (ja) 2000-06-20 2004-04-22 アイデック　ファーマスーティカルズ　コーポレイション 非放射性抗ｃｄ２０抗体／放射標識抗ｃｄ２２抗体の組合せ
EP2275549A1 (en) 2000-06-23 2011-01-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
EP2168980A1 (en) 2000-06-23 2010-03-31 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogensis
AU2001271618B8 (en) * 2000-06-28 2006-04-27 Amgen, Inc. B7-Like molecules and uses thereof
US20090209831A1 (en) * 2000-06-28 2009-08-20 Nexgen Medical Systems, Incorporated Imaging methods for visualizing implanted living cells
MXPA02012747A (es) 2000-06-28 2003-09-25 Amgen Inc Moleculas del receptor de linfopoietina estromica timica y sus usos.
EP1978090A1 (en) 2000-08-09 2008-10-08 ES Cell International Pte Ltd. Pancreatic progenitor cells
US6908732B2 (en) 2000-10-13 2005-06-21 President & Fellows Of Harvard College Compounds and methods for regulating cell differentiation
US6871098B2 (en) * 2000-10-30 2005-03-22 Medtronic, Inc. Method for treating obsessive-compulsive disorder with electrical stimulation of the brain internal capsule
MXPA03004578A (es) 2000-11-28 2004-05-05 Amgen Inc Nuevos polipeptidos involucrados en respuesta inmune.
EP2123293A3 (en) * 2000-12-14 2010-09-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide YY and petide YY agonists for treatment of metabolic disorders
CZ298160B6 (cs) * 2001-01-18 2007-07-11 Prístroj pro vyvolání imunitní odezvy pri lécbe rakoviny
US20020159996A1 (en) 2001-01-31 2002-10-31 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
MX352687B (es) * 2001-02-14 2017-12-04 Anthrogenesis Corp Placenta de mamiferos postparto, su uso y celulas madres placentales extraidas de ella.
CA2451239A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Genentech, Inc. Antibodies against tumor-associated antigenic taget (tat) polypeptides
US6886964B2 (en) * 2001-06-26 2005-05-03 Allan Gardiner Illuminator with filter array and bandwidth controller
SG10201603108QA (en) 2001-06-26 2016-05-30 Amgen Inc Antibodies To OPGL
WO2003006669A2 (en) * 2001-07-09 2003-01-23 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Efficient methods for assessing and validating candidate protein-based therapeutic molecules encoded by nucleic acid sequences of interest
EP1639972B1 (en) 2001-08-01 2013-09-11 Anecova SA Intrauterine device
WO2003018754A2 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Neuronz Limited Neural regeneration peptide and methods for their use in treatment of brain damage
US20040235068A1 (en) * 2001-09-05 2004-11-25 Levinson Arthur D. Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders
KR101008758B1 (ko) 2001-09-18 2011-01-14 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물
US8088568B2 (en) 2001-11-05 2012-01-03 Medgentics, Inc. Dermal micro-organs, methods and apparatuses for producing and using the same
US8501396B2 (en) 2001-11-05 2013-08-06 Medgenics Medical Israel Ltd. Dermal micro-organs, methods and apparatuses for producing and using the same
US7468242B2 (en) * 2001-11-05 2008-12-23 Medgenics, Inc. Dermal micro organs, methods and apparatuses for producing and using the same
US6758828B2 (en) 2001-12-10 2004-07-06 Regents Of The University Of Minnesota Catheter for cell delivery in tissue
EP2067472A1 (en) 2002-01-02 2009-06-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20040025194A1 (en) * 2002-02-22 2004-02-05 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Beta chain-associated regulator of apoptosis
US7662924B2 (en) * 2002-02-22 2010-02-16 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Beta chain-associated regulator of apoptosis
WO2003086289A2 (en) 2002-04-05 2003-10-23 Amgen Inc. Human anti-opgl neutralizing antibodies as selective opgl pathway inhibitors
KR20040101502A (ko) 2002-04-16 2004-12-02 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료 방법 및 이를 위한 조성물
WO2003088970A2 (en) 2002-04-22 2003-10-30 Johns Hopkins University School Of Medicine Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
EP2305710A3 (en) 2002-06-03 2013-05-29 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
EP1531676B1 (en) 2002-06-05 2015-07-22 Genentech, Inc. Compositions and methods for liver growth and liver protection
JP2005528905A (ja) * 2002-06-07 2005-09-29 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法
WO2003105763A2 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Prevention and/or treatment of inflammatory bowel disease using pyy or agonists thereof
HUP0600340A3 (en) 2002-07-15 2011-06-28 Genentech Inc Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies
WO2004031347A2 (en) * 2002-09-24 2004-04-15 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for soluble cpg15
CN1787837A (zh) 2002-11-15 2006-06-14 希龙公司 防止和治疗癌转移以及与癌转移相关的骨质损失的方法
JP2007521791A (ja) 2003-04-01 2007-08-09 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法
ES2322267T3 (es) 2003-04-09 2009-06-18 Genentech, Inc. Terapia de una enfermedad autoinmunologica en un paciente que presenta una respuesta inadecuada a un inhibidor de tnf-alfa.
EP1615596B1 (en) * 2003-04-11 2016-11-02 Etex Corporation Osteoinductive bone material
US7241283B2 (en) * 2003-04-25 2007-07-10 Ad-Tech Medical Instrument Corp. Method for intracranial catheter treatment of brain tissue
KR101134434B1 (ko) 2003-05-01 2012-04-09 메드제닉스 인코포레이티드 진피 미세 기관, 그를 생산 및 이용하기 위한 방법 및 장치
WO2004101756A2 (en) 2003-05-09 2004-11-25 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
CA2525969A1 (en) * 2003-05-16 2005-02-24 Receptor Biologix, Inc. Intron fusion proteins, and methods of identifying and using same
AU2004251161A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-06 Genentech, Inc. Polypeptides that bind an anti-tissue factor antibody and uses thereof
JP5623685B2 (ja) 2003-06-10 2014-11-12 エヌエスゲーネ・アクティーゼルスカブ ニューブラスチンの改良された分泌
CA2432810A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-19 Andres M. Lozano Method of treating depression, mood disorders and anxiety disorders by brian infusion
US8501473B2 (en) 2003-07-16 2013-08-06 Evotec International Gmbh Use of pleitrophin for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
MXPA06001065A (es) 2003-07-29 2006-04-11 Genentech Inc Ensayo de anticuerpo neutralizante y sus usos.
ATE536186T1 (de) 2003-09-12 2011-12-15 Tercica Inc Verfahren zur behandlung von igf-1 (insulin-like growth factor 1)-mangel
US20050187175A1 (en) * 2003-09-30 2005-08-25 Elly Nedivi Methods and compositions for CPG15-2
MXPA06004329A (es) 2003-10-20 2006-06-05 Nsgene As Terapia genica in vivo de enfermedad de parkinson.
ES2472690T3 (es) 2003-11-17 2014-07-02 Genentech, Inc. Anticuerpo contra CD22 para el tratamiento de tumores de origen hematopoy�tico
DK1704166T3 (en) 2004-01-07 2015-06-01 Novartis Vaccines & Diagnostic M-CSF-SPECIFIC MONOCLONAL ANTIBODY AND APPLICATIONS THEREOF
WO2005068498A2 (en) * 2004-01-19 2005-07-28 Nsgene A/S Human therapeutic cells secreting nerve growth factor
AU2005211776B2 (en) * 2004-02-11 2012-02-02 Amylin Pharmaceuticals, Llc Pancreatic polypeptide family motifs and polypeptides comprising the same
CN1950397B (zh) 2004-03-30 2012-05-16 Ns基因公司 生长因子NsG33的治疗用途
KR101218454B1 (ko) * 2004-04-15 2013-01-04 에텍스 코포레이션 세팅 지연 칼슘 포스페이트 페이스트
US20150017671A1 (en) 2004-04-16 2015-01-15 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
RU2006140374A (ru) * 2004-04-16 2008-05-27 Дженентек, Инк. (Us) Лечение нарушений
WO2005107858A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-17 Advanced Neuromodulation Systems, Inc. Method of treating mood disorders and/or anxiety disorders by brain stimulation
EP1745073A2 (en) * 2004-05-14 2007-01-24 Receptor Biologix, Inc. Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same
KR20150092374A (ko) 2004-06-04 2015-08-12 제넨테크, 인크. 다발성 경화증의 치료 방법
EP1773871B1 (en) 2004-06-17 2014-10-15 Thrasos Innovation, Inc. Tdf-related compounds and analogs thereof
US20090136552A1 (en) * 2004-07-30 2009-05-28 Mette Gronborg Growth factors nsg28, nsg30, and nsg32
US20070072294A1 (en) * 2004-09-30 2007-03-29 Doronin Sergey V Use of human stem cells and/or factors they produce to promote adult mammalian cardiac repair through cardiomyocyte cell division
EP1807506B1 (en) * 2004-10-08 2013-04-17 Georgia Tech Research Corporation Microencapsulation of cells in hydrogels using electrostatic potentials
CA2582885A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, use of these compounds for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
US7998930B2 (en) 2004-11-04 2011-08-16 Hanall Biopharma Co., Ltd. Modified growth hormones
US8119398B2 (en) * 2004-12-30 2012-02-21 Primegen Biotech Llc Adipose-derived stem cells for tissue regeneration and wound healing
ATE462726T1 (de) 2005-01-07 2010-04-15 Diadexus Inc Ovr110-antikörperzusammensetzungen und verwendungsverfahren dafür
US7713542B2 (en) * 2005-01-14 2010-05-11 Ada Foundation Three dimensional cell protector/pore architecture formation for bone and tissue constructs
KR20170134771A (ko) 2005-01-21 2017-12-06 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ 항체의 고정 용량 투여법
EP1841455A1 (en) * 2005-01-24 2007-10-10 Amgen Inc. Humanized anti-amyloid antibody
US20060188509A1 (en) 2005-02-23 2006-08-24 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in cancer patients
WO2006094015A2 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Functional Neuroscience Inc. Method of treating depression, mood disorders and anxiety disorders using neuromodulation
US20060212090A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-21 Functional Neuroscience Inc. Method of treating cognitive disorders using neuromodulation
WO2006096861A2 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Genentech, Inc. METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS RESPONSIVE TO TREATMENT WITH HER DIMERIZATION INHIBITORS (HDIs)
CN101175769A (zh) 2005-03-10 2008-05-07 健泰科生物技术公司 用于调控血管完整性的方法和组合物
WO2006105152A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Stemnion, Inc. Amnion-derived cell compositions, methods of making and uses thereof
AU2006228873B2 (en) * 2005-04-01 2011-08-18 Nsgene A/S A human immortalised neural precursor cell line
WO2006109045A2 (en) 2005-04-09 2006-10-19 Fusion Antibodies Limited Cathepsin s antibody
WO2006120580A2 (en) * 2005-05-04 2006-11-16 Nautilus Biotech Modified interferon-gamma polypeptides and methods for using modified interferon-gamma polypeptides
WO2006119510A2 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Receptor Biologix, Inc. Isoforms of receptor for advanced glycation end products (rage) and methods of identifying and using same
EP1885454A2 (en) 2005-05-04 2008-02-13 DeveloGen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
US20090170769A1 (en) * 2005-05-13 2009-07-02 Pei Jin Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same
EP1883446B8 (en) * 2005-05-17 2017-11-15 Gloria Therapeutics Sarl An implantable therapy system for treating a living being with an active factor
PT1899378E (pt) 2005-06-21 2010-01-26 Xoma Technology Ltd Anticorpos de ligação de il-1β e os seus fragmentos
WO2007016240A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Novartis Ag Use of antibody to m-csf
WO2007016285A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Novartis Ag M-csf specific monoclonal antibody and uses thereof
WO2007047995A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Catalyst Biosciences, Inc. Modified proteases that inhibit complement activation
US8986781B2 (en) * 2005-10-27 2015-03-24 Corning Incorporated Immobilized multi-layer artificial membrane for permeability measurements (PAMPA)
AU2006308312A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Nsgene A/S Implantable Biocompatible Immunoisolatory Vehicle for Delivery of GDNF
WO2007058776A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Receptor Biologix, Inc. Hepatocyte growth factor intron fusion proteins
US8147860B2 (en) 2005-12-06 2012-04-03 Etex Corporation Porous calcium phosphate bone material
EP1969003B8 (en) 2005-12-14 2010-11-10 Hermo Pharma Ltd. Uses of a NEUROTROPHIC FACTOR PROTEIN
US9265814B2 (en) * 2005-12-30 2016-02-23 Neurotech Usa, Inc. Micronized device for the delivery of biologically active molecules and methods of use thereof
US20090081296A1 (en) * 2006-02-02 2009-03-26 Humes H David Extracorporeal cell-based therapeutic device and delivery system
AU2007212110A1 (en) 2006-02-02 2007-08-16 Innovative Bio Therapies An extracorporeal cell-based therapeutic device and delivery system
US7884078B2 (en) * 2006-02-10 2011-02-08 Massachusetts Institute Of Technology CPG15 compounds as insulin receptor and insulin-like growth factor receptor agonists
GB0604187D0 (en) * 2006-03-02 2006-04-12 Fusion Antibodies Ltd Peptide and uses thereof
MX2008012013A (es) 2006-03-23 2008-10-03 Novartis Ag Tratamiento con anticuerpo antigeno de celulas neoplasicas.
US20080003202A1 (en) * 2006-03-28 2008-01-03 Thierry Guyon Modified interferon-beta (IFN-beta) polypeptides
WO2007126455A2 (en) 2006-04-05 2007-11-08 Genentech, Inc. Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling
GB0620255D0 (en) * 2006-10-12 2006-11-22 Fusion Antibodies Ltd Antibody and uses thereof
MY157366A (en) * 2006-04-10 2016-05-31 Fusion Antibodies Ltd Therapies and compositions comprising cathepsin s antibodies
NZ572178A (en) 2006-05-04 2012-01-12 Genentech Inc Model systems and methods relating to zebrafish pro-apoptotic (zpa) polypeptides
US7998128B2 (en) 2006-05-15 2011-08-16 Therataxis, LLC. Active delivery and flow redirection: novel devices and method of delivery of materials to patients
US20100030102A1 (en) * 2006-05-15 2010-02-04 David Poston Active Delivery and Flow Redirections: Novel Devices and Method of Delivery of Materials to Patients
EP2423307A1 (en) 2006-06-19 2012-02-29 Catalyst Biosciences, Inc. Modified coagulation factor IV polypeptides and use thereof for treatment
KR101476458B1 (ko) 2006-07-05 2015-01-05 카탈리스트 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 프로테아제 스크리닝 방법 및 이에 의해 확인된 프로테아제
PT2059535E (pt) 2006-08-18 2014-01-29 Novartis Ag Anticorpos específicos do prlr e suas utulizações
US8454948B2 (en) 2006-09-14 2013-06-04 Medgenics Medical Israel Ltd. Long lasting drug formulations
EP2061515A4 (en) * 2006-09-14 2013-01-30 Medgenics Medical Israel Ltd LONG-TERM MEDICINAL FORMULATIONS
JP5919593B2 (ja) * 2006-10-11 2016-05-18 フージョン アンティボディーズ リミテッド 併用療法
US20090214474A1 (en) * 2006-11-01 2009-08-27 Barbara Brooke Jennings Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
JP5391073B2 (ja) 2006-11-27 2014-01-15 ディアデクサス インコーポレーテッド Ｏｖｒ１１０抗体組成物および使用方法
WO2008065372A2 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Nautilus Biotech, S.A. Modified erythropoietin polypeptides and uses thereof for treatment
EP2101816B1 (en) 2006-12-07 2013-08-14 Novartis AG Antagonist antibodies against ephb3
WO2008088738A2 (en) 2007-01-17 2008-07-24 Stemnion, Inc. Novel methods for modulating inflammatory and/or immune responses
PE20090722A1 (es) * 2007-02-02 2009-07-13 Amgen Inc Hepcidina, antagonistas de la hepcidina y metodos de uso
CL2008000614A1 (es) * 2007-03-02 2008-09-05 Genentech Inc F Hoffmann La Ro Metodo para tratar un paciente con un tipo de cancer que expresa el receptor her3 a un nivel bajo mediante la administracion de un inhibidor de la dimerizacion de her.
CA2683443A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Catalyst Biosciences, Inc. Modified factor vii polypeptides and uses thereof
US20100086525A1 (en) * 2007-05-03 2010-04-08 Zaret Kenneth S Compositions and Methods for Altering Pancreas or Liver Function
US8329467B2 (en) * 2007-05-03 2012-12-11 Fox Chase Cancer Center Compositions and methods for altering pancreas or liver function
CA2687330A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 The Johns Hopkins University A treatment simulator for brain diseases and method of use thereof
TWI439286B (zh) 2007-07-16 2014-06-01 Genentech Inc 抗－ｃｄ７９ｂ抗體及免疫共軛物及使用方法
CL2008002083A1 (es) 2007-07-16 2008-11-21 Genentech Inc Anticuerpo humanizado anti-cd79b/igbeta/b29; inmunoconjugado; metodo in vitro para determinar presencia de cd79b, inhibir crecimiento de celula con cd79b, o para detectara celula b; metodo para elaborar dicho anticyerpo humanizado; acido nucleico; celula huesped; composicion; metodo de elaboracion de inmunoconjugado; uso medico
FI20070808A0 (fi) 2007-10-25 2007-10-25 Mart Saarma GDNF:n silmukointivariantit ja niiden käytöt
WO2009073891A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Northstar Neuroscience, Inc. Systems and methods for providing targeted neural stimulation therapy to address neurological disorders, including neuropyschiatric and neuropyschological disorders
CA2709354C (en) 2007-12-21 2014-06-17 Amgen Inc. Anti-amyloid antibodies and uses thereof
CA2713504A1 (en) 2008-01-31 2009-08-13 Genentech, Inc. Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
US20090196854A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-06 Kytos Biosystems S.A. Methods and compositions for use of crl 5803 cells for expression of biotherapeutics and encapsulated cell-based delivery
TWI465247B (zh) 2008-04-11 2014-12-21 Catalyst Biosciences Inc 經修飾的因子ｖｉｉ多肽和其用途
GB0807018D0 (en) * 2008-04-17 2008-05-21 Fusion Antibodies Ltd Antibodies and treatment
FI20080326A0 (fi) 2008-04-30 2008-04-30 Licentia Oy Neurotroofinen tekijä MANF ja sen käytöt
JOP20190083A1 (ar) 2008-06-04 2017-06-16 Amgen Inc بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها
WO2009152084A2 (en) 2008-06-11 2009-12-17 Cell4Vet Llc Adipose tissue-derived stem cells for veterinary use
CA2728215A1 (en) * 2008-06-18 2010-06-24 Innovative Biotherapies, Inc. Methods for enhanced propagation of cells
WO2010002895A2 (en) 2008-06-30 2010-01-07 The Regents Of The University Of Michigan Lysosomal phospholipase a2 (lpla2) activity as a diagnostic and therapeutic target for identifying and treating systemic lupus erythematosis
US8039437B2 (en) * 2008-06-30 2011-10-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Fn14/TRAIL fusion proteins
ES2332169B1 (es) 2008-07-24 2010-10-25 Universidad Del Pais Vasco Empleo de microparticulas que comprenden celulas modificadas geneticamente en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
EA201990619A1 (ru) 2008-10-10 2019-07-31 Амген Инк. Fgf21 мутанты и их применение
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
WO2010083841A2 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Nsgene A/S Improved cell lines and their use in encapsulated cell biodelivery
EP2389191A2 (en) 2009-01-23 2011-11-30 NsGene A/S Expression of neuropeptides in mammalian cells
GB0902916D0 (en) 2009-02-20 2009-04-08 Fusion Antibodies Ltd Antibody therapy
WO2010105068A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Ox40/trail fusion proteins
AU2010226392B9 (en) 2009-03-20 2014-05-22 Amgen Inc. Selective and potent peptide inhibitors of Kv1.3
TW201038286A (en) 2009-04-01 2010-11-01 Genentech Inc Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
EP2421981B1 (en) * 2009-04-23 2013-08-14 Neurotech USA, Inc. Cell lines that produce prostaglandin f2 alpha (pgf2a) and uses thereof
US20120052069A1 (en) 2009-05-05 2012-03-01 Amgen Inc Fgf21 mutants and uses thereof
FI3248610T3 (fi) 2009-05-05 2024-01-18 Amgen Inc Fgf21-mutantit ja niiden käyttö
AU2010262927A1 (en) * 2009-06-17 2012-01-19 Amgen Inc. Chimeric FGF19 polypeptides and uses thereof
KR20120059553A (ko) 2009-08-14 2012-06-08 제넨테크, 인크. Ｖｅｇｆ 길항제에 대한 환자 반응을 모니터링하기 위한 생물학적 마커
CA2772715C (en) 2009-09-02 2019-03-26 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
JP2013504595A (ja) 2009-09-11 2013-02-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗癌剤に対する応答の可能性が増加した患者を同定するための方法
CA2776748A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 Neurotech Usa, Inc. Use of pedf in an encapsulated cell-based delivery system
MX2012004617A (es) 2009-10-22 2012-05-08 Genentech Inc Metodos y composiciones para modular activacion de hepsina de proteina que estimula macrofago.
AU2010321832B2 (en) 2009-11-20 2014-08-14 Amgen Inc. Anti-Orai1 antigen binding proteins and uses thereof
JP5856065B2 (ja) 2009-11-30 2016-02-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法
EP2679234A3 (en) * 2009-12-02 2014-04-23 Amgen Inc. Binding proteins that bind to human FGFR1C, human beta-klotho and both human FGFR1C and human beta-klotho
UA109888C2 (uk) 2009-12-07 2015-10-26 ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ
WO2011075185A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Oligasis Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates
CA2784385A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Genentech, Inc. Anti-bv8 antibodies and uses thereof
US8877897B2 (en) 2010-02-23 2014-11-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
CA2796055A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Amgen Inc. Human fgf receptor and .beta.-klotho binding proteins
WO2011133889A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cold Spring Harbor Laboratory NOVEL STRUCTURALLY DESIGNED shRNAs
SG185027A1 (en) 2010-05-03 2012-11-29 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US8785395B2 (en) 2010-05-03 2014-07-22 The Texas A & M University System Adult stem cells/progenitor cells and stem cell proteins for treatment of eye injuries and diseases
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
AU2011268458B2 (en) 2010-06-15 2014-06-12 Medgenics Medical Israel Ltd. Long lasting drug formulations
BR112012033162A2 (pt) 2010-07-19 2016-10-25 Hoffmann La Roche método de identificação de pacientes, método de previsão da capacidade de reação de pacientes, método de determinação da probabilidade de um paciente com câncer exibir benefícios de terapia anticâncer, método de otimização da eficácia terapêutica, método de tratamento de câncer, kit e conjunto de compostos
JP2013534306A (ja) 2010-07-19 2013-09-02 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗癌治療への応答可能性の増大した患者を同定する方法
EA201370076A1 (ru) 2010-09-22 2013-08-30 Амген Инк. Иммуноглобулины-переносчики и их применение
US9388230B2 (en) 2010-09-28 2016-07-12 Kahr Medical(2005) Ltd Compositions and methods for treatment of hematological malignancies
EP2446898A1 (en) 2010-09-30 2012-05-02 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of growth hormone to enhance the immune response in immunosuppressed patients
CN108079279B (zh) 2010-10-01 2022-04-12 霍巴治疗公司 镍纹蛋白用于治疗异常性疼痛、痛觉过敏、自发性疼痛和幻痛的用途
EP2625197B1 (en) 2010-10-05 2016-06-29 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
TWI557135B (zh) 2010-11-03 2016-11-11 介控生化科技公司 經修飾之第九因子多胜肽及其用途
WO2012075184A2 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Neurotech Usa, Inc. Cell lines that secrete anti-angiogenic antibody-scaffolds and soluble receptors and uses thereof
WO2012088254A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Genentech, Inc. Autophagy inducer and inhibitor combination therapy for the treatment of neoplasms
KR101242656B1 (ko) * 2011-03-04 2013-03-20 포항공과대학교 산학협력단 인공 췌도 구조물 및 이의 제조 방법
CA3205636A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Beta-2 microglobulin-deficient cells
AU2012306810B2 (en) 2011-09-05 2017-09-28 Hoba Therapeutics Aps Treatment of allodynia, hyperalgsia, spontaneous pain, and phantom pain
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
SG11201403927XA (en) 2012-01-13 2014-08-28 Genentech Inc Biological markers for identifying patients for treatment with vegf antagonists
US20130259867A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
MX2014011582A (es) 2012-03-30 2014-11-21 Genentech Inc Metodos y composiciones de diagnostico para el tratamiento de cancer.
ES2959382T3 (es) 2012-04-17 2024-02-26 Univ Washington Through Its Center For Commercialization Células deficientes en HLA de clase II y células deficientes en HLA de clase I capaces de expresar proteínas HLA de clase II, y usos de las mismas
WO2013181424A1 (en) 2012-05-30 2013-12-05 Neurotech Usa, Inc. Cryopreserved implantable cell culture devices and uses thereof
CA2879785C (en) 2012-07-25 2019-06-18 Catalyst Biosciences, Inc. Modified factor x polypeptides and uses thereof
JOP20140087B1 (ar) 2013-03-13 2021-08-17 Amgen Inc بروتينات مخصصة ل baff و b7rp1 وإستخداماتها
US9458246B2 (en) 2013-03-13 2016-10-04 Amgen Inc. Proteins specific for BAFF and B7RP1
US20140283157A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Diadexus, Inc. Lipoprotein-associated phospholipase a2 antibody compositions and methods of use
WO2014173441A1 (en) * 2013-04-24 2014-10-30 Nestec S.A. Encapsulation device
US9907496B1 (en) 2013-06-25 2018-03-06 National Technology & Engineering Solutions Of Sandia, Llc Optoelectronic system and apparatus for connection to biological systems
US10456470B2 (en) 2013-08-30 2019-10-29 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma
US10617755B2 (en) 2013-08-30 2020-04-14 Genentech, Inc. Combination therapy for the treatment of glioblastoma
JP6463361B2 (ja) 2013-09-08 2019-01-30 コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッドＫｏｄｉａｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ． 第ｖｉｉｉ因子両性イオンポリマーコンジュゲート
CA2922483A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Neurotech Usa, Inc. Encapsulated cell therapy cartridge
WO2015116902A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Genentech, Inc. G-protein coupled receptors in hedgehog signaling
EP3102197B1 (en) 2014-02-04 2018-08-29 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
CN106460067A (zh) 2014-07-14 2017-02-22 豪夫迈·罗氏有限公司 诊断方法和用于治疗成胶质细胞瘤的组合物
US9764122B2 (en) 2014-07-25 2017-09-19 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having an occluding member
US9775978B2 (en) 2014-07-25 2017-10-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a retaining member
WO2016061141A1 (en) 2014-10-13 2016-04-21 University Of Maryland, Baltimore Methods for treating cardiovascular dysfunction and improving fluid homeostasis with a peptide hormone
EP3207128B1 (en) 2014-10-17 2022-07-27 Kodiak Sciences Inc. Butyrylcholinesterase zwitterionic polymer conjugates
CN107109491A (zh) 2014-12-23 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和诊断化学疗法抗性癌症的组合物和方法
EP3699290A1 (en) 2014-12-24 2020-08-26 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic, diagnostic, and prognostic methods for cancer
WO2016109546A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
AU2016215227A1 (en) 2015-02-04 2017-09-21 Assistance Publique-Hopitaux De Paris Mutant smoothened and methods of using the same
US10456356B2 (en) 2015-05-27 2019-10-29 Neurotech Usa, Inc. Use of encapsulated cell therapy for treatment of ophthalmic disorders
EP3303397A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
DK3313879T3 (da) 2015-06-24 2022-03-14 Hoffmann La Roche Anti-transferrinreceptor-antistoffer med tilpasset affinitet
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
MX2018003822A (es) 2015-10-02 2018-06-22 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso.
EP3359572A2 (en) 2015-10-06 2018-08-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Method for treating multiple sclerosis
US10076650B2 (en) 2015-11-23 2018-09-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Enhanced stylet for drug depot injector
AU2016381964B2 (en) 2015-12-30 2024-02-15 Kodiak Sciences Inc. Antibodies and conjugates thereof
CA3019952A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
AU2017268234A1 (en) 2016-05-17 2018-12-13 Genentech, Inc. Stromal gene signatures for diagnosis and use in immunotherapy
US10183058B2 (en) 2016-06-17 2019-01-22 Nymox Corporation Method of preventing or reducing the progression of prostate cancer
US10549081B2 (en) 2016-06-23 2020-02-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a retaining member
KR20190022563A (ko) * 2016-06-28 2019-03-06 고쿠리츠겐큐가이하츠호징 노우교 · 쇼쿠힝 산교기쥬츠 소고겐큐기코 세포 봉입용 디바이스 및 그 사용
US10172910B2 (en) 2016-07-28 2019-01-08 Nymox Corporation Method of preventing or reducing the incidence of acute urinary retention
US10532081B2 (en) 2016-09-07 2020-01-14 Nymox Corporation Method of ameliorating or preventing the worsening or the progression of symptoms of BPH
US10434261B2 (en) 2016-11-08 2019-10-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet delivery system and method
WO2018152496A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Compositions and methods for the diagnosis and treatment of zika virus infection
EP3610010A4 (en) 2017-04-14 2021-02-24 Kodiak Sciences Inc. COMPLEMENT D-FACTOR ANTAGONIST ANTIBODIES AND THEIR CONJUGATES
US11236151B2 (en) 2017-04-25 2022-02-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of Epstein Barr virus infection
NZ760116A (en) 2017-06-22 2024-03-22 Vertex Pharma Modified membrane type serine protease 1 (mtsp-1) polypeptides and methods of use
WO2019018629A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services ANTIBODIES AND METHODS FOR DIAGNOSING AND TREATING INFECTION WITH HEPATITIS B VIRUS
AU2018342581B2 (en) * 2017-09-29 2024-06-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cell housing device
WO2019213416A1 (en) 2018-05-02 2019-11-07 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Antibodies and methods for the diagnosis, prevention, and treatment of epstein barr virus infection
WO2019226514A2 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
JPWO2019235581A1 (ja) 2018-06-06 2021-07-08 国立大学法人大阪大学 Ｒｅｇｎａｓｅ−１が関与する疾患の治療および／または予防方法
DE102018006061A1 (de) * 2018-08-01 2020-02-06 Universität Duisburg-Essen Implantat
US11613744B2 (en) 2018-12-28 2023-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified urokinase-type plasminogen activator polypeptides and methods of use
EP3902913A1 (en) 2018-12-28 2021-11-03 Catalyst Biosciences, Inc. Modified urokinase-type plasminogen activator polypeptides and methods of use
EP3947441A1 (en) 2019-03-27 2022-02-09 UMC Utrecht Holding B.V. Engineered iga antibodies and methods of use
US20210069306A1 (en) 2019-08-15 2021-03-11 Catalyst Biosciences, Inc. Modified factor vii polypeptides for subcutaneous administration and on-demand treatment
EP4041312A4 (en) 2019-10-10 2023-12-20 Kodiak Sciences Inc. METHOD FOR TREATING AN EYE DISORDER
JP2022553850A (ja) * 2019-11-01 2022-12-26 ニューロテック ユーエスエー，インコーポレイティド 埋め込み可能な検体拡散の機器をパッケージするためのシステム、装置、機器、及び方法
WO2022011081A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cell lines that produce human retinoschisin proteins and uses thereof
CN115591025B (zh) * 2022-11-09 2024-01-02 深圳先进技术研究院 神经调控器件、制备方法及其应用
WO2024149907A2 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Laverock Therapeutics Limited Novel polynucleotides, cells and methods

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3093831A (en) * 1959-10-22 1963-06-18 Jordan Gerhard Paul Wilhelm Artificial gland
US4241187A (en) * 1979-03-27 1980-12-23 United States Of America Method and apparatus for cell and tissue culture
US4352883A (en) * 1979-03-28 1982-10-05 Damon Corporation Encapsulation of biological material
US4391909A (en) * 1979-03-28 1983-07-05 Damon Corporation Microcapsules containing viable tissue cells
US4353888A (en) * 1980-12-23 1982-10-12 Sefton Michael V Encapsulation of live animal cells
US4378016A (en) * 1981-07-15 1983-03-29 Biotek, Inc. Artificial endocrine gland containing hormone-producing cells
US4402694A (en) * 1981-07-16 1983-09-06 Biotek, Inc. Body cavity access device containing a hormone source
AU3542684A (en) * 1983-11-15 1985-05-23 Johnson & Johnson Corporation Glycemia regulating implant
US4686098A (en) * 1984-05-14 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Encapsulated mouse cells transformed with avian retrovirus-bovine growth hormone DNA, and a method of administering BGH in vivo
EP0213908A3 (en) * 1985-08-26 1989-03-22 Hana Biologics, Inc. Transplantable artificial tissue and process
DE3545237A1 (de) * 1985-12-20 1987-06-25 Juergen Dr Med Schrezenmeir Vorrichtung fuer die aufnahme und zum einbringen von geweben in den menschlichen koerper sowie hierfuer verwendbares instrument

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2634307A1 (en) 2012-03-02 2013-09-04 Metso Paper Inc. Method for modernizing a multiroll calender, in particular a supercalender and a modernized multiroll calender, in particular a modernized supercalender

Also Published As

Publication number Publication date
NO180031B (no) 1996-10-28
DK121690D0 (da) 1990-05-16
CA1335715C (en) 1995-05-30
DE3878918T2 (de) 1993-06-17
JPH03502534A (ja) 1991-06-13
DK121690A (da) 1990-07-13
US4892538A (en) 1990-01-09
FI95284C (fi) 1996-01-10
FI902427A0 (fi) 1990-05-16
AU2718488A (en) 1989-06-14
NO180031C (no) 1997-02-05
NO902195D0 (no) 1990-05-16
KR0139223B1 (en) 1998-05-15
AU621326B2 (en) 1992-03-12
HK1002406A1 (en) 1998-08-21
USRE35653E (en) 1997-11-04
WO1989004655A1 (en) 1989-06-01
NO902195L (no) 1990-07-16
DE3878918D1 (de) 1993-04-08
EP0388428B1 (en) 1993-03-03
EP0388428A1 (en) 1990-09-26
KR890701088A (ko) 1989-12-19
JP2780796B2 (ja) 1998-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95284B (fi) Menetelmä soluviljelyvälineen valmistamiseksi istuttamista varten hermovälittäjäaineen vapauttamiseksi
JP2738881B2 (ja) 神経治療システム
US5106627A (en) Neurological therapy devices
US5156844A (en) Neurological therapy system
US5639275A (en) Delivery of biologically active molecules using cells contained in biocompatible immunoisolatory capsules
Aebischer et al. Transplantation of neural tissue in polymer capsules
Emerich et al. Implantation of polymer-encapsulated human nerve growth factor-secreting fibroblasts attenuates the behavioral and neuropathological consequences of quinolinic acid injections into rodent striatum
Tresco et al. Polymer-encapsulated PC12 cells: long-term survival and associated reduction in lesion-induced rotational behavior
US6264941B1 (en) Compositions for the delivery of biologically active molecules using genetically altered cells contained in biocompatible immunoisolatory capsules
JPH10501792A (ja) カプセル化細胞の宿主への移植方法
Winn et al. Managing chronic pain with encapsulated cell implants releasing catecholamines and endogenous opiods
Kim et al. A cell encapsulation device for studying soluble factor release from cells transplanted in the rat brain
Leanza et al. Release properties and functional integration of noradrenergic‐rich tissue grafted to the denervated spinal cord of the adult rat
TWI287459B (en) A nerve conduit used for promoting neuronal repair and regeneration
US20090060972A1 (en) Device and method for cell grafting
Wendt AChE-positive fiber growth after hippocampal fimbria transection and peripheral nerve homogenate implantation
Tresco Neurotransmitter delivery by polymer-encapsulated PC12 cells

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: BROWN UNIVERSITY RESEARCH FOUNDATION