FI95284B - Menetelmä soluviljelyvälineen valmistamiseksi istuttamista varten hermovälittäjäaineen vapauttamiseksi - Google Patents

Menetelmä soluviljelyvälineen valmistamiseksi istuttamista varten hermovälittäjäaineen vapauttamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95284B
FI95284B FI902427A FI902427A FI95284B FI 95284 B FI95284 B FI 95284B FI 902427 A FI902427 A FI 902427A FI 902427 A FI902427 A FI 902427A FI 95284 B FI95284 B FI 95284B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
neurotransmitter
cell
cells
membrane
semipermeable membrane
Prior art date
Application number
FI902427A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI95284C (fi
FI902427A0 (fi
Inventor
Patrick Aebischer
Shelley R Winn
Pierre M Galletti
Original Assignee
Univ Brown Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Brown Res Found filed Critical Univ Brown Res Found
Publication of FI902427A0 publication Critical patent/FI902427A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95284B publication Critical patent/FI95284B/fi
Publication of FI95284C publication Critical patent/FI95284C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/022—Artificial gland structures using bioreactors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/22—Urine; Urinary tract, e.g. kidney or bladder; Intraglomerular mesangial cells; Renal mesenchymal cells; Adrenal gland
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/30—Nerves; Brain; Eyes; Corneal cells; Cerebrospinal fluid; Neuronal stem cells; Neuronal precursor cells; Glial cells; Oligodendrocytes; Schwann cells; Astroglia; Astrocytes; Choroid plexus; Spinal cord tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N11/00—Carrier-bound or immobilised enzymes; Carrier-bound or immobilised microbial cells; Preparation thereof
    • C12N11/02—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier
    • C12N11/04—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier entrapped within the carrier, e.g. gel or hollow fibres
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/0012—Cell encapsulation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0613—Cells from endocrine organs
    • C12N5/0614—Adrenal gland
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0618—Cells of the nervous system
    • C12N5/0619—Neurons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/06—Head
    • A61M2210/0687—Skull, cranium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/06—Head
    • A61M2210/0693—Brain, cerebrum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2533/00—Supports or coatings for cell culture, characterised by material
    • C12N2533/30—Synthetic polymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Description

95284
Menetelmä soluviljelyvälineen valmistamiseksi istuttamista varten hermovälittäjäaineen vapauttamiseksi
Keksinnön tausta 5 Tämän keksinnön tekninen alue liittyy neurologisten sairauksien ja erityisesti hermovälittäjäaine puutossai-rauksien hoitoon.
Hermovälittäjäaineet ovat pieniä molekyylejä (mo-lekyylipainoltaan alle 1000 daltonia), jotka toimivat her-10 mosolujen kemiallisina kommunikaatiovälineinä. Ne synte-toidaan presynaptisessa hermosolussa ja vapautetaan sitten synaptiseen tilaan, josta postsynaptiset hermosolut ne sitten poimivat.
Hermovälittäjäainepuutostilojen on havaittu liitty-15 vän erilaisiin neurologisiin tauteihin. Hermovälittäjäai-nevälitteisten synapsikontaktien puute aiheuttaa neuropa-tologisia oireita ja ne voivat myös johtaa kohteena olevien hermosolujen lopulliseen tuhoon. Kuitenkin on havaittu, että oikean hermovälittäjäaineen vapauttaminen kohdekudok-20 seen voi poistaa oireet ilman spesifisen synapsikontaktin tarvetta.
Esimerkiksi paralysis agitansille, paremmin tunnettu Parkinsonin tautina, on tyypillistä hermovälittäjäaine dopamiinin puute aivojen aivojuoviossa, joka johtuu aivo-25 jen mustatumakkeen dopamiinia erittävien solujen tuhoutumisesta. Sen puutteesta kärsiville on tyypillistä kumara asento, jäykkyys ja hidasliikkeisyys ja jäsenien rytmillinen vapina tylsistymiseen liittyyneenä sairauden kehitty-neemmässä vaiheessa. Näitä kliinisiä oireita voidaan pa-30 rantaa antamalla potilaalle systemaattisesti dopamiinip-rekursoreita, kuten levodopia (L-dopa) (Calne ym., (1969) Lancet ii:973 - 976), jotka voivat läpäistä veri-aivoraja-alueen ja jotka voidaan muuttaa aivoissa dopamiiniksi, tai agonisteja, kuten bromokriptiiniä (Calne ym., (1974) Bri. 35 Med. J. 4:442 - 444). Dopamiinia itseään ei voida syste- 2 95284 maattisesti antaa, koska se ei kykene ylittämään veri-ai-vora j a-aluetta.
Kuitenkin tämäntyyppisen kemiallisen hoidon haittapuolena on, että samalla vaikutetaan myös muihin dopa-5 miinia käyttäviin hermorakenteisiin. Lisäksi ajan mittaan vaikeutuu oikean lääkeannoksen löytyminen, koska "terapeuttinen ikkuna" kapenee (ts. heti lääkkeen antamisen jälkeen on seurauksena yliannostustila, joka ilmenee potilaassa voimakkaana spontaanina liikehtimisenä; vähän 10 aikaa sen jälkeen lääketaso voi laskea liian alas, minkä seurauksena potilas saa taas Parkinsonin taudin oireita).
Sen vuoksi tarvitaan menetelmä, jolla voidaan jatkuvasti tai konstitutiivisesti antaa tarvittavaa hermovälittäjäainetta paikallistetulle kohdealueelle, jossa kyseisen 15 hermovälittäjäaineen puutetta esiintyy.
Äskettäin on onnistuttu siirtämään hermovälittäjäainetta erittävää parantavaa solukkoa käyttämällä potilaan omaa solukkoa immuunivasteen estämiseksi. Esimerkiksi do-pamiinia erittävää solukkoa on siirretty Parkinsonin tau-20 tia kärsivien potilaiden lisämunuaisen ytimestä potilaiden aivojuovioon kohtuullisella menestyksellä. Kuitenkin tätä menetelmää on käytetty vain potilaisiin, jotka ovat alle 60-vuotiaita, koska iäkkäämpien potilaiden lisämunuainen ei välttämättä enää sisällä tarpeeksi dopamiinia erittäviä 25 soluja. Tämä rajoitus vähentää tämän menetelmän käyttökelpoisuutta parantamistarkoituksiin, koska kyseinen sairaus usein vaivaa juuri vanhempia potilaita.
Lisäksi vielä aivokirurgiaan liittyy huomattava kuolleisuusriski ja myös vatsakirurgiaan, jota käytetään 30 lisämunuaisen osien leikkaamisessa, liittyy huomattavia riskejä. Edelleen itse asiassa ei tiedetä, tuottavatko nimenomaan siirretyt solut dopamiinia vai helpottaako itse leikkaustoimenpiteestä aiheutuva vamma kliinisiä oireita. Itse asiassa tarkkaan paikannettua aivokirurgiaa tai tark-35 kaan paikannettujen aivovaurioiden tekemistä on käytetty li 3 9E284 nuorempiin vähäoireisempiin potilaisiin Parkinsonin taudin oireiden lievittämiseen. Menetelmä sisältää kuitenkin riskejä ja neurokirurgien mielipiteet eroavat edelleen sen suhteen, mikä on paras tapa aiheuttaa aivovaurio ja mikä 5 on sen ideaalinen paikka.
Vaihtoehtoina on ollut joko allograftisen (allograft) (identtinen kudos toisesta saman lajin yksilöstä) tai ksenograftisen (xenograft) (samanlainen kudos toisesta eri lajin yksilöstä) dopamiinia erittävän kudoksen siirtä-10 minen. Kuitenkin viimeaikaiset tutkimukset ovat paljastaneet, että vaikka aivoja pidetäänkin "immuunivapaina", lopulta kuitenkin hylkimistä tapahtuu käytettäessä sekä allografti- että ksenografti-siirrännäisiä. Tämän ongelman vuoksi pitää ohessa käyttää myös immuunivastetta heikentä-15 vää lääkitystä, jonka käyttöön liittyy omat komplikaationsa ja vakavat sivuvaikutuksensa.
Sen vuoksi on tarpeellista luoda parempia hoitomuotoja hermovälittäjäainepuutostauteihin yleisesti ja erityisesti on tarpeellista luoda systeemejä, joilla voidaan 20 parantaa tai korvata aivojen heikosti toimivien hermovälittäjäaineita tuottavien alueiden toimintoja aiheuttamatta huomattavia vaurioita. Tarkemmin ilmaistuna tarvitaan menetelmä, jonka avulla voidaan saattaa hermovälittäjäaine koeorganismin hermostossa paikallistetulle alueelle, jossa 25 ilmenee kyseessä olevan hormonin puutetta, jonka hormonin oikea vapauttaminen tapahtuu jatkuvasti tai konstitutiivi-sesti ajan mittaan.
Sen mukaisesti esillä olevan keksinnön tarkoituksena on tuottaa menetelmä soluviljelyvälineen valmistami-30 seksi kohteeseen istuttamista varten hermovälittäjäaineen konstitutiiviseksi vapauttamiseksi mainittuun kohteeseen. Menetelmälle on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään. Keksinnön mukaisesti valmistettu solu-viljelyväline pystyy konstitutiivisesti viemään hermovä-35 littäjäainetta hermovälittäjäaineen puutteesta kärsivän koeorganismin hermostossa paikallistetulle alueelle.
95284 _ [ 4
Yksi tarkoitus on myös tuottaa siirrettävä soluvil-jelyväline, joka voidaan saada takaisin ja joka voidaan täyttää uusilla ja/tai suuremmalla määrällä hermovälittäjäainetta erittäviä soluja.
5 Tarkoituksena on vielä lisäksi tuottaa soluviljely- väline, joka suojaa soluja immunologiselta vasteelta tai virusinfektiolta samalla kun se päästää hermovälittäjäainetta sisästään.
Tiivistelmä keksinnöstä 10 Tässä on kuvattu menetelmät ja välineet hermovä littäjäaineen konstitutiiviseksi vapauttamiseksi hermovälittäjäainetta erittävien solujen viljelmästä koeorganis-miin, joka kärsii neurologisesta puutostilasta. On huomattu, että valikoivasti läpäisevillä kalvoilla on kyky suo-15 jata istutettuja hermovälittäjäainetta erittäviä soluja autoimmuuni- ja virushyökkäykseltä samalla kun välttämättömät ravinteet, solun jätetuotteet ja eritetty hermovälittäjäaine diffundoituu niiden läpi. Esillä olevan keksinnön menetelmän mukaisesti ainakin yksi hermovälittäjä-20 ainetta erittävä solu on kapseloitu tällaiseen kalvoon ja siirretty koeorganismiin, jossa sitä ylläpidetään suojaten samalla kun se luovuttaa hermovälittäjäainetta kyseisen koeorganismin paikallistetulle sisäalueelle.
. Termejä "valikoivasti läpäisevä" ja "puoliläpäise- 25 vä" käytetään tässä kuvaamaan biologisesti soveltuvia kalvoja, joiden läpi voi diffundoitua liuenneita aineita, joiden molekyylipaino on korkeintaan 50,000 daltonia. Edullisiin puoliläpäiseviin materiaaleihin kuuluvat polymeeriset materiaalit, jotka kuuluvat ryhmään, joka käsit-30 tää akryylikopolymeerit, polyvinylideenifluoridin, polyuretaani-isosyanaatit, polyalginaatin, selluloosa-asetaa-tin, polysulfonin, polyvinyylialkoholit, polyakrylonitrii-lin, niiden johdannaiset ja/tai seokset.
Yhdessä keksinnön muodossa kapseloidut, hermovälit-35 täjäainetta erittävät solut voidaan siirtää koeorganismiin « 95284 5 ja poistaa sen jälkeen, kun ne on käytetty loppuun, eivät enää toimi tai niitä ei enää tarvita korjaamaan neurologisia häiriöitä. Poisto voidaan toteuttaa biologisesti sopivalla, imukyvyttömällä ohjauslangalla, joka kiinnitetään 5 kapselikalvoon.
Toisessa esillä olevan keksinnön muodossa kapseli-kalvo on putken muotoinen, jonka aukot on peitetty poistettavilla tulpilla tai suojuksilla. Sellaiseen konstruktioon on helppo sijoittaa uusia soluja entisten tilalle 10 avoimien putken aukkojen kautta sen jälkeen kun se on otettu pois koeorganismista siihen liitetyn ohjauslangan avulla.
Esillä olevan keksinnön mukaiset kapseloidut solut voivat olla allografteja tai soluja, jotka on saatu toisen 15 saman lajin yksilön yhteensopivasta kudoksesta. Vaihtoeh toisesti solut voivat olla ksenografteja tai solut on voitu saada eri lajin samanlaisesta kudoksesta. Kuitenkin riippumatta niiden lähteestä siirrettävät solut voivat olla mitä tahansa soluja, jotka syntetoivat ja erittävät 20 tiettyä hermovälittäjäainetta, jota koeorganismin hermos tosta puuttuu.
Yksi edullinen hermovälittäjäaine on dopamiini, jota lisämunuaisen solut erittävät, alkion vatsanpuoleinen . keskiaivo = kudos ja neuroblastiset solulinjat. Muita her- 25 movälittäjäaineita ovat gamma-aminovoihappo (GABA), sero- toniini, asetylkoliini, noradrenaliini ja muut yhdisteet, jotka ovat välttämättömiä normaalille hermotoiminnalle. Muitakin erilaisia solulinjoja tunnetaan tai voidaan eristää, jotka erittävät näitä hermovälittäjäaineita. Sellais-30 ten solulinjojen soluja voidaan myös kapseloida tämän keksinnön mukaisella menetelmällä. Kapseloidut solut voivat myös syntetoida ja erittää hermovälittäjäaineen agonistia, analogia, johdannaista tai fragmenttia, joka on aktiivinen käsittäen esimerkiksi solut, jotka erittävät bromokrip-35 tiiniä, joka on dopamiiniagonisti, ja solut, jotka erittävät L-dopaa, joka on dopamiiniprekursoria.
- I
6 95284
Edullinen hermovälittäjäainetta erittävien solujen siirtämisen kohdealue on aivot, koska tämä on usein neurologisten puutostilojen tai häiriöiden esiintymisalue.
Seuraavaksi keksintö kuvataan tiettyjen toteutus-5 muotojen yhteydessä. Kuitenkin pitäisi olla selvää, että siihen voidaan tehdä erilaisia muunnoksia, lisäyksiä ja poistoja ilman että samalla poiketaan keksinnön piiristä. Esillä olevaa keksintöä ei pidä tulkita niin, että sen yhteydessä pitää käyttää tai rajoittua käyttämään vain 10 tässä kuvattuja esimerkkeinä olevia tiettyjä solulinjoja.
Lyhyt kuvaus piirroksista
Keksintö itse on helpompi ymmärtää, kun sen alla olevan kuvauksen lukee yhdessä liitteenä olevien piirrosten kanssa.
15 Kuvio 1 on kaavamainen kuvaus siirrettävästä solu- viljelyvälineestä, jota käytetään hermovälittäjäaineen vapauttamiseen yhden esillä olevan keksinnön aspektin mukaisesti .
Kuvio 2 on kaavamainen kuvaus siirrettävästä ja ta-20 kaisin vedettävästä soluviljelyvälineestä, jota käytetään hermovälittäjäaineen vapauttamiseen toisen esillä olevan keksinnön aspektin mukaisesti.
Kuvio 3 on kaavamainen kuvaus siirrettävästä, ta-. kaisin vedettävästä ja uudelleen täytettävästä soluvilje- 25 lyvälineestä hermovälittäjäaineen vapauttamiseksi keksin nön vielä yhden aspektin mukaisesti.
Yksityiskohtainen kuvaus keksinnöstä
On keksitty menetelmä hermovälittäjäaineen konstitutiiviseksi kuljettamiseksi koeorganismiin, joka kärsii 30 neurologisesta puutostilasta, paikallistetulle kohdealu eelle ja kuljetusväline, jonka avulla tämän menetelmän voi käytännössä toteuttaa. Menetelmä käsittää hermovälittäjäainetta erittävien solujen kapseloimisen suojaavaan valikoivasti läpäisevään kalvoon tai soluviljelyvälineeseen ja 35 välineen siirtämisen koeorganismin kohdealueelle. Kohde- 7 95284 alue voi olla mikä tahansa koeorganismin anatominen osa, joka reagoi hermovälittäjäaineeseen ja tarvitsee sitä toimiakseen normaalisti. Tämä alue voi olla mikä tahansa osa hermostoa, mutta on yleisimmin aivot, koska se on lukuis-5 ten neurologisten vajaatoimintojen lähde.
Kapseloitavat ja siirrettävät solut voivat olla mitä tahansa soluja, jotka erittävät haluttua hermovälittäjäainetta. Ne voivat olla allografteja tai soluja toiselta koeorganismin, johon ne siirretään, kanssa saman 10 lajin edustajalta tai ne voivat olla ksenografteja tai toisen lajin edustajalta saatuja. Tarkemmin sanottuna ne voivat olla elimen, joka normaalisti erittää tiettyä hermovälittäjäainetta in vivo, osa. Edullisessa tapauksessa solut käsittävät dopamiinia erittävät solut alkion vatsan-15 puoleisista keskiaivoista, neuroblastoidisolulinjoista peräisin olevat solut tai aivolisäkkeestä peräisin olevat solut.
Yleisesti ottaen mitä tahansa solua, joka erittää hermovälittäjäainetta tai halutun hermovälittäjäaineen 20 prekursoria, analogia, johdannaista, agonistia tai fragmenttia, jonka hermovälittäjäaktiivisuus on yhtäläinen, voidaan käyttää, esimerkiksi soluja, jotka tuottavat L-dopaa, dopamiinin prekursoria, ja bromokriptiiniä, dopa-.. miinin agonistia.
25 Edelleen kaikki solut, jotka on saatu geenitekni sin menetelmin tuottamaan hermovälittäjäainetta, sen agonistia, prekursoria, johdannaista, analogia tai fragmenttia, jolla on samanlainen hermovälittäjäaineaktiivisuus, ovat myös käyttökelpoisia tämän keksinnön toteutuksessa. 30 Näin ollen tällaisessa lähestymistavassa geeni, joka koo-daa hermovälittäjäainetta tai sen analogia tai esiastetta, joko eristetään solulinjasta tai konstruoidaan DNA-mani-pulaation avulla. Geeni voidaan sen jälkeen liittää plas-midiin, joka puolestaan transfektoidaan soluryhmään supp-35 ressiota varten. Soluja, jotka ekspressoivat hermovälittä- 8 95284 jäainetta, voidaan kasvattaa in vitro kunnes sopiva tiheys on saavutettu. (Katso esim. Maniatis ym., Molecular Cloning (1982), joka on liitetty tähän viitteenä kloonausvek-toreita ja geenimanipulaatiomenetelmiä koskevaa tarkempaa 5 keskustelua varten.) Lähteestä riippumatta hermovälittäjäainetta erittävät solut sijoitetaan solukkofragmentteina tai viljely-agregaatteina siirrettävään, valikoivasti läpäisevään kalvoon, joka suojelee niitä vahingollisilta viruksilta ja 10 immuunisysteemin elementeiltä. Sellainen suoja on erityi sen tärkeätä allograftien tai ksenograftien suojelussa, joita lopulta kuitenkin pidetään vieraina jopa "immuuni-vapaissa” aivoissa. Sen vuoksi kalvon pitäisi estää virusten, makrofagien, komplementin, lymfosyyttien ja vasta-15 aineiden sisäänpääsy samalla kun sen läpi pääsee ravinteet, kaasut, aineenvaihdunnan hajoitustuotteet, muut liuenneet aineet ja hermovälittäjäaine. Tämän mukaisesti kaikki biologisesti soveltuvat ja imukyvyttömät materiaalit, joissa on huokosia, joiden läpi diffundoituvat kool-20 taan alle 50,000 daltonin molekyylit, ovat käyttökelpoisia esillä olevan keksinnön toteutuksessa niin että edullisimpia ovat akryylikopolymeerit, polyvinylideenifluoridi, polyuretaani-isosyanaatit, polyalginaatti, selluloosa-ase-. taatti, polysulfoni, polyvinyylialkoholit, polyakryloni- 25 triili ja niiden johdannaiset ja seokset.
Soluviljelyväline voi olla minkä muotoinen tahansa kunhan siihen voidaan sijoittaa kapseloitavat solut ja kunhan se ei aiheuta kohtuuttomia vaurioita kirurgisen siirtämisen aikana. Edullinen siirrettävä soluviljely-30 väline 10, joka on esitetty kuviossa 1, on putken muotoinen, valikoivasti läpäisevä kalvo 22, jossa on päät 12 ja 14, joiden kautta hermovälittäjäainetta erittävät solut 25 viedään sisään solutilaan 16. Päät 12 ja 14 voivat olla pysyvästi suljetut suojuksilla 17 ja 19 tai vaihtoeh-35 toisesti epoksiliimalla tai biologisesti soveltuvasta ja 9 95284 imukyvyttömästä materiaalista kuten polypropyleenistä valmistetuilla ompeleilla.
Väline 20, joka on esitetty kuviossa 1, voidaan siirtää kirurgisesti koeorganismin aivoihin niin että ka-5 Ivo 22 on välittömässä kosketuksessa aivokudoksen kanssa.
Esillä olevassa hakemuksessa kuvattu menetelmä voi käsittää lisävaiheen, jossa alunperin kapseloidut ja siirretyt solut poistetaan koeorganismista silloin kun ne lakkaavat tuottamasta hermovälittäjäainetta, ovat loppuun 10 käytetyt tai niitä ei enää tarvita korjaamaan neurologista häiriötilaa. Kuten kuviosta 2 näkyy siirretyn soluviljelmän välineen pois ottaminen toteutetaan edullisimmin oh-jauslangalla 18, joka on pysyvästi liitetty suojukseen 17 tai 19. Tämä lanka voidaan konstruoida mistä tahansa imu-15 kyvyttömiä, biologisesti soveltuvasta materiaalista, jossa on tarpeeksi jännitysvoimaa pitelemään soluviljelmän välinettä.
Välineen solusisältö voidaan korvata silloin kun on toivottavaa siirtää väline uudelleen sen pois ottamisen 20 jälkeen. Esimerkki soluviljelmän välineestä, joka on käyttökelpoinen tämän menetelmän käytännön toteutuksessa on esitetty kuviossa 3. Väline 30 on putkimainen, siinä on päät 12 ja 14, jotka on reversiibelisti peitetty poistettavilla kitkan avulla pysyvillä suojuksilla 22 ja 24, mai-25 nitussa järjestyksessä, solujen 25 uuttamiseksi ja korvaamiseksi uusilla soluilla solutilassa 16.
Väline 30 voidaan siirtää kirurgisesti koeorganismin aivoihin niin että ohjauslanka 18 sijoitetaan suoraan pään epiteelisolukkojen alle ja niin että kalvo 22 on vä-30 littömässä kosketuksessa aivokudoksen kanssa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tarkemmin keksinnön edullisia ominaisuuksia.
10 95284
Esimerkki I
Valikoivasti läpäisevien kalvoputkien siirtäminen aivoihin Käytettävissä oli XM-50-putkia (Amicon Corp., 5 Lexington, MA), jotka koostuivat polyvinyylikloridiakryy-likopolymeeristä ja joiden sisähalkaisija (ID) oli 600 μ ja seinän paksuus 100 μ. Jokainen putki koostui valikoivasti läpäisevästä sisäkalvosta, jota tuki ansas-verkosto, jota peitti avoin polymeerikalvo. Sisäkalvon nominaalinen 10 molekyylipainoraja oli 50,000 daltonia. Polymeeriputket puhdistettiin ja steriloitiin, leikattiin osiin, joiden pituus oli noin 3 - 4 mm, ja peitettiin kummastakin päästä epoksipolymeeriliimalla.
Nuoret koiraspuoliset CD-l-albiinorotat (250 -15 300 g) nukutettiin vatsaontelon sisäisellä ruiskeella nat- riumtiopentaalilla (25 mg/kg) ja sijoitettiin aivoalueiden tarkan sijainnin määrittävään laitteeseen. Päälaen aivokuori paljastettiin pienen aivoleikkauksen avulla. Poly meeriputket siirrettiin varovasti työntäen päälaen kuori-20 kerroksen peruskudokseen. Iho suljettiin 6.0 polypropy- leeniompeleella. Koko toimenpide suoritettiin käyttäen aseptisia kirurgisia menetelmiä. 3 eläimen ryhmät saivat 3 - 4 mm:n pituiset XM-50-putket 1, 2, 4 ja 12 viikon , ajaksi.
25 Putkia poistettaessa syvään uneen nukutettuihin eläimiin ruiskutettiin sydämen läpi 200 ml heparinisoitua Tris-puskuriliuosta ja sen jälkeen 200 ml 4 %:sta parafor-maldehydiä ja 0,1 %:sta glutaraldehydiä Tris-puskurissa. Aivojuovionäytteet leikattiin ja fiksoitiin yön yli nes-30 teeseen upottamalla ja siirrettiin peräkkäin ensin 15 %:seen ja sitten 30 %:seen puskuroituun sakkaroosiin. Tasapainottamisen jälkeen näytteet pikapakastettiin kuiva-jäässä. Näytteistä leikattiin paksuja, 20 - 25 nun, pakastettua leikkaavalla mikrotomilla. Immunovärjäykseen valit-35 tuja leikkeitä inkuboitiin, antamalla niiden vapaasti kel-
II
95284 11 lua, primääriantiseerumissa 3 päivää 4 °C:ssa 0,1 %:ssa Triton X-100:ssa, 0,1 M:ssa Tris-puskurissa, pH 7,4, kont-rolliseerumissa. Primääriset antiserolit käytettiin hermoston tukikudoksen säikeiseen happamaan proteiiniin 5 (GFAP) (lahja tri Larry Engiltä, Stanfordin yliopisto,
Palo Alto, CA) ja hermosoluspesifiseen enolaasiin (NSE) (Dakopatts, Tanska). Leikkeet huuhdeltiin lyhyesti Tris-puskurissa ennen inkubointia sekundäärisessä sian anti-kani-antiseerumissa (1:225) Tris-puskurissa huoneeni ämmö s-10 sä. Huuhtelun jälkeen leikkeitä inkuboitiin liukoisessa kanin peroksidaasi-antiperoksidaasi- (PAP) kompleksissa (Dakopatts, Tanska) (1:100) ja reaktio visualisoitiin dia-minobentsidiinin ja vetyperoksidin liuoksella. Leikkeet kiinnitettiin alustaan, vastavärjättiin kresolivioletilla, 15 kuivattiin ja peitettiin peitinlasilla. Reaktio tyhjiin putkiin analysoitiin Zeiss IM 35 -mikroskoopilla (Ober-kochen, Länsi-Saksan liittotasavalta), joka oli liitetty videomonitoriin.
Hienorakenteen tutkimista varten nukutettuihin 20 eläimiin ruiskutettiin muunnettua Karnovskyn fiksatiivia. Näytteet jälkifiksoitiin 0,75 %:ssa osmiumtetraoksidissa, kuivattiin ja upotettiin sen jälkeen Spurrin alhaisen viskositeetin omaavaan hartsiin. Puoliohuet leikkeet leikattiin ja värjättiin toluidiinisinisellä ja emäksisellä fuk-' 25 siinilla valomikroskopointia varten. Ultraohuet leikkeet valikoiduista näytteistä värjättiin Reynoldin lyijysitraa-tilla ja uranyyliasetaatilla. Elektronimikroskopia-analyysi tehtiin Phillips 410:llä.
Yhdessäkään eläimessä, jolle oli tehty siirto, ei 30 havaittu neurologista puutostilaa. Polymeeriputkien ympärillä ei havaittu kuollutta aluetta missään vaiheessa Nissi-värjäyksellä arvioituna. NSE-immunoleimaus osoitti tyypillisen kuorikerroksen hermosolujen pylväsmäisen rakenteen säilymisen. Hermosolujen, joilla oli tyypilliset 35 apikaaliset tuojahaarakkeet, havaittiin olevan läheisesti 12 95284 liittyneinä polymeerikapselikalvoon. Reaktiivisia tähti-soluja havaittiin aina 400 pm:n päähän polymeerikapselis-ta, määritettynä GFAP-immunoleimauksella, ensimmäisten 2 viikon aikana siirron jälkeen. Alue, jolla reaktiivisia 5 astrosyyttejä havaittiin, pieneni ajan kanssa niin että 12 viikkoa siirron jälkeen immunoreaktiivisia tähtisoluja havaittiin enää polymeerikalvomateriaalin välittömässä läheisyydessä.
Transmissioelektronimikroskopialla (TEM) voitiin 10 havaita vähäistä kollageenikertymää polymeerikapselin ympärillä. Normaaleja synapseja voitiin havaita 3-5 p:n etäisyydellä aivo-siirroskosketuspinnasta. Vieraita jätti-läissoluja ei havaittu polymeeriputkien ympärillä. Pieni-tumaisen hermotukikudoksen soluja, identifioituna niiden 15 kaksinapaisen rakenteen ja sauvamaisen tuman perusteella, havaittiin putkien seinäansoissa. Yhtään soluja ei ollut tunkeutunut putken sisätilaan osoittaen näin polymeerikal-von valikoivasti läpäisevän luonteen.
Esimerkki II
20 Kapseloidun ventraalisen keskiaivokudoksen siirtä minen aivoihin
Hiiren alkion (E14 - 16) ventraaliset keskiaivot leikattiin 1 mm3:n kokoisiksi palasiksi, siirrettiin RPMI 1640:een (Gibco Laboratory, Grand Island, N.Y.) ja leikat-• 25 tiin sitten 8-10 pienempään palaseen. Nämä palaset siir rettiin mekaanisesti polymeeriputkeen. Putken päät peitettiin sen jälkeen epoksipolymeeriliimalla. Täytetyt kapselit siirrettiin sitten rottien päälaen aivokuoreen kuten edellä on kuvattu. Siirrännäisten annettiin olla siinä 1, 30 2, 4 ja 8 viikkoa ennen kuin ne otettiin pois. Eläimet, joilla oli siirrännäisiä, uhrattiin ja tutkittiin kuten edellä esimerkissä I on kuvattu.
Hiiren alkion keskiaivokudos, joka oli saatu hiiren aivoihin siirretyistä polymeeriputkista, käsitti tervettä 35 kudosta, jonka seassa oli jonkin verrannekroottista kudos- 13 95284 ta eri vaiheissa siirron jälkeen. Kudos sijaitsi yleensä keskellä putkea. TEM-tutkimus osoitti, että siinä oli hyvin säilyneitä hermosoluja, aksoneita, synapseja ja hermo-tukisoluja.
5 Terveiden solujen esiintyminen polymeerikapselissa useita viikkoja siirron jälkeen voi selittyä sillä, että valkikoivasti läpäisevän kalvon läpi diffundoituu ravinteita ja että polymeerikalvo suojaa kudosta immunologisilta tekijöiltä. Isännän aivojen minimaalinen kudosreaktio 10 polymeerimateriaaliin on edullinen tekijä vapaalle diffuusiolle polymeerikalvon läpi.
Esimerkki III
Kapseloitujen dopamiinia erittävien solujen siirtäminen rottiin, joissa on indusoitu Parkinsonin tauti 15 Kokeellinen Parkinsonin tauti voidaan indusoida rotissa tuhoamalla toispuolisesti keskisen aivojuovion dopamiinisysteemi käyttämällä neurotoksiinia 6-hydroksi-dopamiini (6-OHDA). Lääkeaineella indusoidut toispuoliset vammat aiheuttavat kierteisen tai pyörivän liikevasteen, 20 joka voidaan helposti määrittää kvantitatiivisesti farmakologisilla menetelmillä. Dopamiiniagonistin metamfetamii-ni vaikutuksen alaisuudessa kierteinen liike, ts. kierrosten lukumäärä tietyssä ajassa korreloi vaurion laajuuteen. Metamfetamiini saa eläimen kiertämään samansuuntaisesti * 25 (ts. vaurion suuntaan).
Vauriot indusoitiin 12 pg:lla 6-0HDA-HC1:ia, joka oli liuotettu 8 pl:aan liuosta, joka sisälsi 0,2 mg askor-biinihappoa/ml 0,9 %:sta NaClria. Tämä liuos ruiskutettiin tarkasti paikallistetulle aivoalueelle 5 minuutin aikana.
30 Eläimet testattiin 7-10 päivän päästä injektiosta toispuolisten vaurioiden esiintymisen suhteen. Eläimiin ruiskutettiin 5 mg metamfetamiinia/ rotta-kg. Kierteisen liikkeen esiintyminen tarkastettiin 30 minuuttia injektion jälkeen. Kierteiset liikkeet rekisteröitiin 6:na 1 minuu-35 tin ajanjaksona niin että jokaisen jakson välissä oli ai- « 95284 14 nakin 2 minuutin väliaika. Eläinten stimuloimiseksi käytettiin tiheätaajuista ultrasonikointilaitetta yhden minuutin mittausjaksona. Eläimiä, jotka tekivät kierteisen liikkeen yhtäjaksoisesti ainakin 8 kertaa/minuutti, käy-5 tettiin siirtokokeissa.
Hiiren alkion (E14 - 16) keskiaivokudos eristettiin, asetettiin solukkoviljelyravinnealustaan ja leikattiin pieniksi paloiksi. Nämä kudosfragmentit tai vaihtoehtoisesti ihmisen LA-N-5-neuroblastoma-solulinjan solut 10 (lahja J. de Ybenesiltä, Columbian yliopisto, N.Y.) aspi-roitiin tai siirrettiin mekaanisesti 3 - 4 mm pitkien po-lymeeriputkien sisään, jotka sitten suljettiin polymeeri-liimalla.
5 nuorta koiraspuolista CD-I Sprague-Dawley- (250-15 300 g) (Charles River Labs) albiinorottaa, joiden lähtö- kierreliikearvot olivat 11 - 12 kierrosta/minuutti ennen siirtoa, saivat keskiaivoksenografteja. Täytetyt kapselit, joista jokainen sisälsi noin 106 solua kapselia kohti, siirrettiin aivojen häntätumake/linssitumakkeen tummempi 20 ulkokerros -osaan siinä toivossa että osa kapselista sijoittuisi kammiosysteemiin.
Merkittäviä muutoksia käyttäytymisessä ei havaittu ensimmäisten 2 viikon aikana siirron jälkeen. 3 viikon kuluttua havaittiin selvä väheneminen kierreliikkeessä.
25 4-5 viikon kuluttua eläimet tekivät kiertoliikkeen noin 2-3 kertaa/minuutti.

Claims (9)

95284
1. Menetelmä soluviljelyvälineen valmistamiseksi kohteeseen istuttamista varten hermovälittäjäaineen kons-5 titutiiviseksi vapauttamiseksi mainittuun kohteeseen, tunnettu siitä, että otetaan puoliläpäisevä kalvo, joka kalvo sallii hermovälittäjäaineen diffundoitumisen sen läpi kun taas virukset, vasta-aineet ja muut haitalliset tekijät, jotka 10 esiintyvät kalvon ulkopuolisessa ympäristössä, eivät sitä läpäise, ja siihen sijoitetaan ainakin yksi hermovälittäjäainetta erittävä solu niin, että se sijaitsee kalvon sisäpuolella.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että puoliläpäisevän kalvon läpäisevät sellaiset liuenneet aineet, joiden molekyylipaino on korkeintaan noin 50,000 daltonia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että puoliläpäisevä kalvo koostuu materiaalista, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat akryy-likopolymeerit, polyvinylideenifluoridi, polyuretaani-isosyanaatit, polyalginaatti, selluloosa-asetaatti, polysul-foni, polyvinyylialkoholit, polyakrylonitriili ja niiden ‘ 25 johdannaiset ja seokset.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hermovälittäjäainetta tuottava solu käsittää lisäksi solukkoallograftin tai -ksenograftin.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että hermovälittäjäaine on dopamiini ja hermovälittäjäainetta erittävä solu on valittu ryhmästä, joka käsittää lisämunuaisen ydinsolukon, alkion ventraali-sen keskiaivosolukon ja neuroblastoidisolukon.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-35 n e t t u siitä, että hermovälittäjäaine on valittu ryh- -- T-- 93284 mästä, joka käsittää hermovälittäjäaineen hermovälittäjä-aineaktiivisuutta omaavat agonistit, prekursorit, analogit, johdannaiset ja fragmentit kuten esim. L-dopa tai bromokriptiini.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että välineen puoliläpäisevään kalvoon liitetään takaisin vedettävä, imukyvytön ja biologisesti soveltuva ohjauslanka niin että väline voidaan poistaa mainitusta kohteesta.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että puoliläpäisevä kalvo on putkimainen, ja siinä on ainakin yksi pää, johon on reversiibelis-ti liitetty suojuselementti.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että hermovälittäjäainetta erittävä solu on sijoitettu puoliläpäisevään kalvoon niin että se voidaan sieltä poistaa mainitun kalvon ollessa putkimainen ja lisäksi sellainen, että siinä on ainakin yksi pää, johon on reversiibelisti liitetty suojuselementti niin että so-20 lujen uuttaminen siinä on mahdollista. 95284
FI902427A 1987-11-17 1990-05-16 Menetelmä soluviljelyvälineen valmistamiseksi istuttamista varten hermovälittäjäaineen vapauttamiseksi FI95284C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12162687 1987-11-17
US07/121,626 US4892538A (en) 1987-11-17 1987-11-17 In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells
US8804092 1988-11-16
PCT/US1988/004092 WO1989004655A1 (en) 1987-11-17 1988-11-16 In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI902427A0 FI902427A0 (fi) 1990-05-16
FI95284B true FI95284B (fi) 1995-09-29
FI95284C FI95284C (fi) 1996-01-10

Family

ID=22397863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI902427A FI95284C (fi) 1987-11-17 1990-05-16 Menetelmä soluviljelyvälineen valmistamiseksi istuttamista varten hermovälittäjäaineen vapauttamiseksi

Country Status (12)

Country Link
US (2) US4892538A (fi)
EP (1) EP0388428B1 (fi)
JP (1) JP2780796B2 (fi)
KR (1) KR0139223B1 (fi)
AU (1) AU621326B2 (fi)
CA (1) CA1335715C (fi)
DE (1) DE3878918T2 (fi)
DK (1) DK121690A (fi)
FI (1) FI95284C (fi)
HK (1) HK1002406A1 (fi)
NO (1) NO180031C (fi)
WO (1) WO1989004655A1 (fi)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2634307A1 (en) 2012-03-02 2013-09-04 Metso Paper Inc. Method for modernizing a multiroll calender, in particular a supercalender and a modernized multiroll calender, in particular a modernized supercalender

Families Citing this family (406)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6048729A (en) 1987-05-01 2000-04-11 Transkaryotic Therapies, Inc. In vivo protein production and delivery system for gene therapy
US5786216A (en) * 1987-11-17 1998-07-28 Cytotherapeutics, Inc. Inner-supported, biocompatible cell capsules
US5773286A (en) * 1987-11-17 1998-06-30 Cytotherapeutics, Inc. Inner supported biocompatible cell capsules
US5106627A (en) * 1987-11-17 1992-04-21 Brown University Research Foundation Neurological therapy devices
US5158881A (en) * 1987-11-17 1992-10-27 Brown University Research Foundation Method and system for encapsulating cells in a tubular extrudate in separate cell compartments
US5182111A (en) * 1987-11-17 1993-01-26 Boston University Research Foundation In vivo delivery of active factors by co-cultured cell implants
US5487739A (en) * 1987-11-17 1996-01-30 Brown University Research Foundation Implantable therapy systems and methods
US5871472A (en) * 1987-11-17 1999-02-16 Brown University Research Foundation Planting devices for the focal release of neuroinhibitory compounds
US5283187A (en) * 1987-11-17 1994-02-01 Brown University Research Foundation Cell culture-containing tubular capsule produced by co-extrusion
US5418154A (en) * 1987-11-17 1995-05-23 Brown University Research Foundation Method of preparing elongated seamless capsules containing biological material
DE68922497T2 (de) * 1988-08-24 1995-09-14 Marvin J Slepian Endoluminale dichtung mit bisdegradierbaren polymeren.
US5011472A (en) * 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
DE69001672T2 (de) * 1989-06-21 1993-12-23 Univ Brown Res Found Neurologisches therapiesystem.
WO1991000119A1 (en) * 1989-06-30 1991-01-10 Baxter International Inc. Implantable device
US5100392A (en) * 1989-12-08 1992-03-31 Biosynthesis, Inc. Implantable device for administration of drugs or other liquid solutions
US5843892A (en) * 1989-12-18 1998-12-01 California Institute Of Technology Stimulation of nerve growth and/or vitality
US5269785A (en) * 1990-06-28 1993-12-14 Bonutti Peter M Apparatus and method for tissue removal
US5618531A (en) * 1990-10-19 1997-04-08 New York University Method for increasing the viability of cells which are administered to the brain or spinal cord
ATE233809T1 (de) * 1990-10-19 2003-03-15 Univ New York Eine methode zur transplantation von zellen in das gehirn und ihre therapeutische verwendung
JP3508023B2 (ja) * 1990-10-31 2004-03-22 バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド 密接血管化埋め込み材料
US5344454A (en) * 1991-07-24 1994-09-06 Baxter International Inc. Closed porous chambers for implanting tissue in a host
US5545223A (en) * 1990-10-31 1996-08-13 Baxter International, Inc. Ported tissue implant systems and methods of using same
US5713888A (en) * 1990-10-31 1998-02-03 Baxter International, Inc. Tissue implant systems
US5314471A (en) * 1991-07-24 1994-05-24 Baxter International Inc. Tissue inplant systems and methods for sustaining viable high cell densities within a host
EP0571525A1 (en) * 1991-02-11 1993-12-01 OMMAYA, Ayub K. Spinal fluid driven artificial organ
US5222982A (en) * 1991-02-11 1993-06-29 Ommaya Ayub K Spinal fluid driven artificial organ
US5800829A (en) * 1991-04-25 1998-09-01 Brown University Research Foundation Methods for coextruding immunoisolatory implantable vehicles with a biocompatible jacket and a biocompatible matrix core
JP4215273B2 (ja) * 1991-04-25 2009-01-28 ブラウン ユニヴァーシティ リサーチ ファンデーション 選択された治療物質放出用の移植可能で生体適合性の免疫遮断性ビークル
JP2568043B2 (ja) * 1991-05-21 1996-12-25 ブラウン・ユニバーシテイ・リサーチ・フアウンデーシヨン 中空繊維を形成するための装置と該繊維
CA2109955A1 (en) * 1991-05-24 1992-11-26 Toru Hayakawa Equipment for intracerebral administration of preparations
EP0546158B1 (en) * 1991-06-28 1998-01-07 Brown University Research Foundation Capsule extrusion systems
US5232712A (en) * 1991-06-28 1993-08-03 Brown University Research Foundation Extrusion apparatus and systems
US6773458B1 (en) * 1991-07-24 2004-08-10 Baxter International Inc. Angiogenic tissue implant systems and methods
US5453278A (en) * 1991-07-24 1995-09-26 Baxter International Inc. Laminated barriers for tissue implants
US6503277B2 (en) * 1991-08-12 2003-01-07 Peter M. Bonutti Method of transplanting human body tissue
US20040175795A1 (en) * 1991-09-20 2004-09-09 Amgen Inc. Glial derived neurotrophic factor
HU220795B1 (hu) * 1991-09-20 2002-05-28 Amgen Inc. Gliasejtvonal-eredetű neurotróf faktorfehérjék, továbbá berendezések és gyógyászati készítmények idegsejtkárosodás megelőzésére és kezelésére
JP3252361B2 (ja) * 1991-10-02 2002-02-04 ミルトン・エイチ・リプスキー インビボにおける癌の治療のアッセイ
US5792900A (en) * 1991-10-21 1998-08-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for producing and using homogenous neuronal cell transplants
US6054288A (en) * 1991-11-05 2000-04-25 Transkaryotic Therapies, Inc. In vivo protein production and delivery system for gene therapy
US6063630A (en) 1991-11-05 2000-05-16 Transkaryotic Therapies, Inc. Targeted introduction of DNA into primary or secondary cells and their use for gene therapy
US6270989B1 (en) 1991-11-05 2001-08-07 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and delivery
NZ245015A (en) 1991-11-05 1995-12-21 Transkaryotic Therapies Inc Delivery of human growth hormone through the administration of transfected cell lines encoding human growth hormone, which are physically protected from host immune response; the transfected cells and their production
US6692737B1 (en) 1991-11-05 2004-02-17 Transkaryotic Therapies, Inc. In vivo protein production and delivery system for gene therapy
US5968502A (en) 1991-11-05 1999-10-19 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
WO1993022360A1 (en) * 1992-04-24 1993-11-11 The Polymer Technology Group, Inc. Copolymers and non-porous, semi-permeable membrane thereof and its use for permeating molecules of predetermined molecular weight range
ATE365209T1 (de) * 1992-05-14 2007-07-15 Baylor College Medicine Mutierte steroidhormonrezeptoren, methoden für ihre benutzung und molekularer schalter für gentherapie
US5762959A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 Vivorx, Inc. Microencapsulation of cells
US6670178B1 (en) 1992-07-10 2003-12-30 Transkaryotic Therapies, Inc. In Vivo production and delivery of insulinotropin for gene therapy
US6531124B1 (en) 1992-07-10 2003-03-11 Transkaryotic Therapies, Inc. In vivo production and delivery of insulinotropin for gene therapy
US5871985A (en) * 1992-09-28 1999-02-16 Brown University Research Foundation Particulate non cross-linked chitosan core matrices for encapsulated cells
EP0663951B1 (en) * 1992-09-28 2002-06-05 Brown University Research Foundation Chitosan matrices for encapsulated cells
US5383873A (en) * 1992-12-09 1995-01-24 Regents Of The University Of Minnesota Smooth muscle chemical pacemaker
US5753491A (en) * 1993-04-13 1998-05-19 Us Health Use of neuro-derived fetal cell lines for transplantation therapy
JPH08509215A (ja) * 1993-04-13 1996-10-01 アメリカ合衆国 移植治療のための神経由来胎児セルラインの使用
CA2157915A1 (en) * 1993-04-27 1994-11-10 Frank Gentile Membrane formed by an acrylonitrile-based polymer
US5698413A (en) * 1993-05-05 1997-12-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of evaluating chemotherapeutic agents in vivo
CN1129402A (zh) * 1993-06-23 1996-08-21 布朗大学研究基金会 密封可植入的薄膜封装件的方法和装置
ATE183078T1 (de) * 1993-08-10 1999-08-15 Gore & Ass Zelleinkapselungsvorrichtung
AU7568094A (en) * 1993-08-12 1995-03-14 Cytotherapeutics, Inc. Improved compositions and methods for the delivery of biologically active molecules using genetically altered cells contained in biocompatible immunoisolatory capsules
US5908623A (en) * 1993-08-12 1999-06-01 Cytotherapeutics, Inc. Compositions and methods for the delivery of biologically active molecules using genetically altered cells contained in biocompatible immunoisolatory capsules
WO1995006486A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Government Of The United States Of America, Secretary Department Of Health And Human Services Treatment of human tumors by genetic transformation of human tumor cells
CA2148354A1 (en) * 1993-09-24 1995-03-30 Laura A. Martinson Methods for enhancing vascularization of implant devices
JPH09505054A (ja) * 1993-11-09 1997-05-20 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア 均質なニューロン細胞移植片としての組成物とこれらの移植片の製造及び使用方法
US5550050A (en) * 1994-04-15 1996-08-27 Cytotherapeutics, Inc. Method for implanting encapsulated cells in a host
US6156305A (en) * 1994-07-08 2000-12-05 Baxter International Inc. Implanted tumor cells for the prevention and treatment of cancer
WO1996003087A1 (en) * 1994-07-22 1996-02-08 University Of Washington Methods for stereotactic implantation
US20030157074A1 (en) * 1994-11-16 2003-08-21 Mitrani Eduardo N. Vitro micro-organs, and uses related thereto
US20030152909A1 (en) * 1994-11-16 2003-08-14 Mitrani Eduardo N. In vitro micro-organs, and uses related thereto
US6372482B1 (en) 1997-01-16 2002-04-16 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Device and method for performing a biological modification of a fluid
AU4975996A (en) 1995-02-10 1996-08-27 Matthew A Bergan Method and device for administering analgesics
WO1996032076A1 (en) * 1995-04-11 1996-10-17 Baxter Internatonal Inc. Tissue implant systems
US7069634B1 (en) 1995-04-28 2006-07-04 Medtronic, Inc. Method for manufacturing a catheter
WO1996033761A1 (en) * 1995-04-28 1996-10-31 Medtronic, Inc. Intraparenchymal infusion catheter system
US6060640A (en) * 1995-05-19 2000-05-09 Baxter International Inc. Multiple-layer, formed-in-place immunoisolation membrane structures for implantation of cells in host tissue
US6132463A (en) * 1995-05-19 2000-10-17 Etex Corporation Cell seeding of ceramic compositions
US5681740A (en) * 1995-06-05 1997-10-28 Cytotherapeutics, Inc. Apparatus and method for storage and transporation of bioartificial organs
US5704910A (en) * 1995-06-05 1998-01-06 Nephros Therapeutics, Inc. Implantable device and use therefor
US5837234A (en) * 1995-06-07 1998-11-17 Cytotherapeutics, Inc. Bioartificial organ containing cells encapsulated in a permselective polyether suflfone membrane
WO1997010807A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Gore Hybrid Technologies, Inc. Improved cell encapsulation device
US6184200B1 (en) * 1995-09-28 2001-02-06 Amgen Inc. Truncated glial cell line-derived neurotrophic factor
US5731284A (en) * 1995-09-28 1998-03-24 Amgen Inc. Method for treating Alzheimer's disease using glial line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product
US5855613A (en) * 1995-10-13 1999-01-05 Islet Sheet Medical, Inc. Retrievable bioartificial implants having dimensions allowing rapid diffusion of oxygen and rapid biological response to physiological change
ATE297702T1 (de) * 1995-10-26 2005-07-15 Paul P Latta Induktion von immunologischer toleranz
US5641749A (en) * 1995-11-29 1997-06-24 Amgen Inc. Method for treating retinal ganglion cell injury using glial cell line-derived neurothrophic factor (GDNF) protein product
US5641750A (en) * 1995-11-29 1997-06-24 Amgen Inc. Methods for treating photoreceptors using glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product
US6110707A (en) * 1996-01-19 2000-08-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant expression of proteins from secretory cell lines
US6087129A (en) 1996-01-19 2000-07-11 Betagene, Inc. Recombinant expression of proteins from secretory cell lines
US5741778A (en) * 1996-03-19 1998-04-21 Amgen Inc. Method for treating Huntington's disease using glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product
US7138251B1 (en) 1996-04-22 2006-11-21 Amgen Inc. Polynucleotides encoding a neurotrophic factor receptor
US6455277B1 (en) * 1996-04-22 2002-09-24 Amgen Inc. Polynucleotides encoding human glial cell line-derived neurotrophic factor receptor polypeptides
US6027721A (en) * 1996-05-20 2000-02-22 Cytotherapeutics, Inc. Device and method for encapsulated gene therapy
NZ333325A (en) * 1996-07-12 2000-06-23 Genentech Inc Recombinant chimeric heteromultimer adhesins comprising extracellular domains of ErbB receptors
AU727606B2 (en) * 1996-07-12 2000-12-14 Genentech Inc. Gamma-heregulin
US6054142A (en) 1996-08-01 2000-04-25 Cyto Therapeutics, Inc. Biocompatible devices with foam scaffolds
US6200589B1 (en) 1996-09-13 2001-03-13 The University Of Akron Biological implants of semipermeable amphiphilic membranes
AUPO251096A0 (en) 1996-09-23 1996-10-17 Cardiac Crc Nominees Pty Limited Polysiloxane-containing polyurethane elastomeric compositions
US8728536B2 (en) * 1996-10-16 2014-05-20 Etex Corporation Chemotherapeutic composition using nanocrystalline calcium phosphate paste
US6593290B1 (en) 1996-11-01 2003-07-15 Genentech, Inc. Treatment of inner ear hair cells
US6156728A (en) * 1996-11-01 2000-12-05 Genentech, Inc. Treatment of inner ear hair cells
EP2002846B1 (en) 1996-12-06 2017-01-25 Amgen Inc. Combination therapy using an IL-1 inhibitor for treating IL-1 mediated diseases
AUPO431596A0 (en) 1996-12-20 1997-01-23 Scientec Research Pty Ltd Apparatus and method for coating a material
US6547787B1 (en) 1997-03-13 2003-04-15 Biocardia, Inc. Drug delivery catheters that attach to tissue and methods for their use
US6416510B1 (en) * 1997-03-13 2002-07-09 Biocardia, Inc. Drug delivery catheters that attach to tissue and methods for their use
US6128537A (en) * 1997-05-01 2000-10-03 Medtronic, Inc Techniques for treating anxiety by brain stimulation and drug infusion
CA2259484A1 (en) * 1997-05-07 1998-11-12 Neuralstem Biopharmaceuticals Embryonic and adult cns stem cells
US6061587A (en) * 1997-05-15 2000-05-09 Regents Of The University Of Minnesota Method and apparatus for use with MR imaging
US6272370B1 (en) 1998-08-07 2001-08-07 The Regents Of University Of Minnesota MR-visible medical device for neurological interventions using nonlinear magnetic stereotaxis and a method imaging
US6026316A (en) * 1997-05-15 2000-02-15 Regents Of The University Of Minnesota Method and apparatus for use with MR imaging
US7048716B1 (en) 1997-05-15 2006-05-23 Stanford University MR-compatible devices
AU7977198A (en) 1997-06-17 1999-01-04 University Technology Corporation Neural transplantation for treating neurological disease
ZA986077B (en) 1997-07-09 2000-01-10 Genentech Inc ErbB4 receptor-specific neuregulin related ligands and uses therefor.
US6121415A (en) * 1997-07-09 2000-09-19 Genentech, Inc. ErbB4 receptor-specific neuregolin related ligands and uses therefor
US6994856B1 (en) * 1997-07-24 2006-02-07 Genentech, Inc. ErbB4 receptor-specific neuregulin related ligands and uses therefor
DE69838584T2 (de) 1997-08-04 2008-06-26 Cell Genesys, Inc., Foster City Enhancer des menschlichen glandulären kallikreingens, vektoren die ihn enthalten und methoden für seine verwendung
US6030358A (en) * 1997-08-08 2000-02-29 Odland; Rick Matthew Microcatheter and method for site specific therapy
US6042909A (en) * 1997-09-03 2000-03-28 Circe Biomedical, Inc. Encapsulation device
GB2329840C (en) * 1997-10-03 2007-10-05 Johnson & Johnson Medical Biopolymer sponge tubes
US7687057B2 (en) 1998-01-09 2010-03-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem In vitro micro-organs, and uses related thereto
ES2389387T3 (es) 1998-03-17 2012-10-25 Genentech, Inc. Polipéptidos homólogos de VEGF y de BMP1
US7157083B2 (en) * 1998-04-17 2007-01-02 Surrogate Pharmaceutical Pathways, Llc Compositions and methods for treating retroviral infections
US6463317B1 (en) 1998-05-19 2002-10-08 Regents Of The University Of Minnesota Device and method for the endovascular treatment of aneurysms
US5973119A (en) * 1998-06-05 1999-10-26 Amgen Inc. Cyclin E genes and proteins
US6787356B1 (en) 1998-07-24 2004-09-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Cell expansion system for use in neural transplantation
US6344541B1 (en) * 1998-09-25 2002-02-05 Amgen Inc. DKR polypeptides
US6291516B1 (en) 1999-01-13 2001-09-18 Curis, Inc. Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
US6303749B1 (en) 1999-01-29 2001-10-16 Amgen Inc. Agouti and agouti-related peptide analogs
US7435796B1 (en) 1999-02-03 2008-10-14 Amgen Inc. Antibodies which bind B7RP1
NZ551331A (en) 1999-02-03 2008-08-29 Amgen Inc Methods using polypeptides involved in immune response
US8624010B1 (en) 1999-02-03 2014-01-07 Steven K. Yoshinaga Nucleic acids encoding B7RP1
US7708993B2 (en) * 1999-02-03 2010-05-04 Amgen Inc. Polypeptides involved in immune response
ATE482717T1 (de) 1999-02-10 2010-10-15 Curis Inc Peptid yy (pyy) zur behandlung von glukose stoffwechselkrankheiten
US7745216B2 (en) * 1999-02-10 2010-06-29 Curis, Inc. Methods and reagents for treating glucose metabolic disorders
AU3770800A (en) 1999-03-26 2000-10-16 Amgen, Inc. Beta secretase genes and polypeptides
US6361771B1 (en) 1999-04-06 2002-03-26 Neurotech S.A. ARPE-19 as a platform cell line for encapsulated cell-based delivery
US20070071734A1 (en) * 1999-04-06 2007-03-29 Weng Tao ARPE-19 as platform cell line for encapsulated cell-based delivery
US6176242B1 (en) 1999-04-30 2001-01-23 Medtronic Inc Method of treating manic depression by brain infusion
US6109269A (en) * 1999-04-30 2000-08-29 Medtronic, Inc. Method of treating addiction by brain infusion
BR122014028365B8 (pt) 1999-06-25 2021-07-06 Genentech Inc artigo industrializado compreendendo um primeiro recipiente que compreende uma composição de humab4d5-8 nele contida e um segundo recipiente que compreende uma composição rhumab 2c4 nele contida
CA2377541A1 (en) * 1999-06-25 2001-01-04 Eduardo N. Mitrani Method of inducing angiogenesis by micro-organs
US7459540B1 (en) * 1999-09-07 2008-12-02 Amgen Inc. Fibroblast growth factor-like polypeptides
US7408047B1 (en) * 1999-09-07 2008-08-05 Amgen Inc. Fibroblast growth factor-like polypeptides
US20030103978A1 (en) 2000-02-23 2003-06-05 Amgen Inc. Selective binding agents of osteoprotegerin binding protein
US20050239061A1 (en) * 2000-03-01 2005-10-27 Marshall William S Identification and use of effectors and allosteric molecules for the alteration of gene expression
AR030554A1 (es) 2000-03-16 2003-08-27 Amgen Inc Moleculas similares a receptores il-17 y usos de las mismas
US7514239B2 (en) 2000-03-28 2009-04-07 Amgen Inc. Nucleic acid molecules encoding beta-like glycoprotein hormone polypeptides and heterodimers thereof
US6613798B1 (en) 2000-03-30 2003-09-02 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US8852937B2 (en) * 2000-03-30 2014-10-07 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US20050070578A1 (en) * 2000-03-30 2005-03-31 Baxter Anthony David Small organic molecule regulators of cell proliferation
US7115653B2 (en) * 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6683108B1 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Curis, Inc. Agonists of hedgehog signaling pathways and uses related thereto
US6478776B1 (en) 2000-04-05 2002-11-12 Biocardia, Inc. Implant delivery catheter system and methods for its use
NZ521540A (en) 2000-04-11 2004-09-24 Genentech Inc Multivalent antibodies and uses therefor
EP2052742A1 (en) 2000-06-20 2009-04-29 Biogen Idec Inc. Treatment of B-cell associated diseases such as malignancies and autoimmune diseases using a cold anti-CD20 antibody/radiolabeled anti-CD22 antibody combination
CA2709771A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
EP2042597B1 (en) 2000-06-23 2014-05-07 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
US20090209831A1 (en) * 2000-06-28 2009-08-20 Nexgen Medical Systems, Incorporated Imaging methods for visualizing implanted living cells
CA2413547A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Amgen, Inc. B7-like molecules and uses thereof
PT2077279E (pt) 2000-06-28 2012-09-14 Amgen Inc Moléculas do receptor de linfopoietina estromal tímica e suas utilizações
EP1978090A1 (en) 2000-08-09 2008-10-08 ES Cell International Pte Ltd. Pancreatic progenitor cells
US6908732B2 (en) 2000-10-13 2005-06-21 President & Fellows Of Harvard College Compounds and methods for regulating cell differentiation
US6871098B2 (en) * 2000-10-30 2005-03-22 Medtronic, Inc. Method for treating obsessive-compulsive disorder with electrical stimulation of the brain internal capsule
JP4236925B2 (ja) 2000-11-28 2009-03-11 アムジエン・インコーポレーテツド 免疫応答に関与する新規ポリペプチド
CA2431800C (en) * 2000-12-14 2014-07-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide yy and peptide yy agonists for treatment of metabolic disorders
CZ298160B6 (cs) * 2001-01-18 2007-07-11 Prístroj pro vyvolání imunitní odezvy pri lécbe rakoviny
US20020159996A1 (en) 2001-01-31 2002-10-31 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
ES2522526T3 (es) * 2001-02-14 2014-11-14 Anthrogenesis Corporation Placenta post-parto de mamíferos, su uso y células troncales placentarias de la misma
CA2633171C (en) 2001-06-20 2012-11-20 Genentech, Inc. Antibodies against tumor-associated antigenic target (tat) polypeptides
WO2003002187A2 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Photomed Technologies, Inc. Multiple wavelength illuminator
CA2451955C (en) 2001-06-26 2015-09-29 Abgenix, Inc. Antibodies to opgl
EP1411769A4 (en) * 2001-07-09 2004-12-29 Medgenics Inc EFFECTIVE METHODS FOR THE EVALUATION AND VALIDATION OF PROTEIN-BASED CANDIDATE THERAPEUTIC MOLECULES, ENCODED BY TARGETED NUCLEOTIDE SEQUENCES
EP1639972B1 (en) 2001-08-01 2013-09-11 Anecova SA Intrauterine device
EP2382982A3 (en) 2001-08-24 2012-02-22 Neuren Pharmaceuticals Limited Neural regeneration peptide and methods for their use in treatment of brain damage
US20040235068A1 (en) * 2001-09-05 2004-11-25 Levinson Arthur D. Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders
NZ573831A (en) 2001-09-18 2010-07-30 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor, particularly breast tumor - TAT193
US8088568B2 (en) 2001-11-05 2012-01-03 Medgentics, Inc. Dermal micro-organs, methods and apparatuses for producing and using the same
US7468242B2 (en) 2001-11-05 2008-12-23 Medgenics, Inc. Dermal micro organs, methods and apparatuses for producing and using the same
US8501396B2 (en) 2001-11-05 2013-08-06 Medgenics Medical Israel Ltd. Dermal micro-organs, methods and apparatuses for producing and using the same
US6758828B2 (en) 2001-12-10 2004-07-06 Regents Of The University Of Minnesota Catheter for cell delivery in tissue
KR20080106369A (ko) 2002-01-02 2008-12-04 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료 방법 및 이를 위한 조성물
AU2003217693A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-09 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Beta chain-associated regulator of apoptosis
US7662924B2 (en) * 2002-02-22 2010-02-16 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Beta chain-associated regulator of apoptosis
CA2481074A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Amgen Inc. Human anti-opgl neutralizing antibodies as selective opgl pathway inhibitors
KR20040101502A (ko) 2002-04-16 2004-12-02 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료 방법 및 이를 위한 조성물
CA2483311A1 (en) 2002-04-22 2003-10-30 Philip A. Beachy Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
EP2305710A3 (en) 2002-06-03 2013-05-29 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US7700571B2 (en) 2002-06-05 2010-04-20 Genentech, Inc. Compositions and methods for liver growth and liver protection
EP1553912A4 (en) * 2002-06-07 2007-08-08 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TUMOR DIAGNOSIS AND TREATMENT
US20060122106A1 (en) * 2002-06-14 2006-06-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc Prevention and/or treatment of inflammatory bowel disease using pyy or agonists thereof
AU2003242967A1 (en) * 2002-07-12 2004-02-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method and device for inducing biological processes by micro-organs
MXPA05000403A (es) 2002-07-15 2005-07-22 Genentech Inc Metodos para identificar tumores que responden al tratamiento con anticuerpos contra erbb2.
US20040176291A1 (en) * 2002-09-24 2004-09-09 Elly Nedivi Methods and compositions for soluble CPG15
AU2003291002A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Chiron Corporation Methods for preventing and treating cancer metastasis and bone loss associated with cancer metastasis
CA2519241A1 (en) 2003-04-01 2004-11-11 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
DK1613350T3 (da) 2003-04-09 2009-06-22 Genentech Inc Behandling af autoimmun sygdom hos en patient med et utilstrækkeligt respons på en TNF-alfa-inhibitor
AU2004229502C1 (en) * 2003-04-11 2011-02-24 Etex Corporation Osteoinductive bone material
US7241283B2 (en) * 2003-04-25 2007-07-10 Ad-Tech Medical Instrument Corp. Method for intracranial catheter treatment of brain tissue
EP2377403A1 (en) 2003-05-01 2011-10-19 Medgenics, Inc. A genetically modified dermal micro-organ expressing factor VIII
ATE516047T1 (de) 2003-05-09 2011-07-15 Diadexus Inc Ovr110-antikörperzusammensetzungen und anwendungsverfahren
US20050239088A1 (en) * 2003-05-16 2005-10-27 Shepard H M Intron fusion proteins, and methods of identifying and using same
AU2004251161A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-06 Genentech, Inc. Polypeptides that bind an anti-tissue factor antibody and uses thereof
AU2004245175C1 (en) 2003-06-10 2010-03-18 Biogen Ma Inc. Improved secretion of neublastin
CA2432810A1 (en) 2003-06-19 2004-12-19 Andres M. Lozano Method of treating depression, mood disorders and anxiety disorders by brian infusion
WO2005014022A1 (en) 2003-07-16 2005-02-17 Develogen Aktiengesellschaft Use of pleitrophin for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
ZA200600798B (en) 2003-07-29 2007-06-27 Genentech Inc Assay for human anti CD20 antibodies and uses therefor
DK2274978T3 (en) 2003-09-12 2015-06-15 Ipsen Biopharmaceuticals Inc Methods of treating an insulin-like growth factor-I (IGF-I) deficiency
US20050187175A1 (en) * 2003-09-30 2005-08-25 Elly Nedivi Methods and compositions for CPG15-2
BRPI0415563A (pt) 2003-10-20 2007-01-02 Nsgene As método para o tratamento do mal de parkinson, uso de um vetor viral, vetor de expressão viral, composição farmacêutica, célula hospedeira isolada, linhagem de células de empacotamento, mamìfero não humano quimérico, dispositivo de cultura celular implantável, cápsula biocompatìvel, método para tratamento de uma doença do sistema nervoso, célula de mamìfero, e, método para produzir neurturin ou um seu equivalente funcional
NZ596981A (en) 2003-11-17 2013-10-25 Genentech Inc Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
PT2311873T (pt) 2004-01-07 2018-11-20 Novartis Vaccines & Diagnostics Inc Anticorpo monoclonal específico para m-csf e respetivos usos
WO2005068498A2 (en) * 2004-01-19 2005-07-28 Nsgene A/S Human therapeutic cells secreting nerve growth factor
WO2005077094A2 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pancreatic polypeptide family motifs and polypeptides comprising the same
DE602005014354D1 (de) 2004-03-30 2009-06-18 Nsgene As Therapeutische verwendung des wachstumsfaktors nsg33
WO2005117919A2 (en) * 2004-04-15 2005-12-15 Etex Corporation Delayed-setting calcium phosphate pastes
AU2005247303A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-08 Genentech, Inc. Treatment of polychondritis and mononeuritis multiplex with anti-CD20 antibodies
US20150017671A1 (en) 2004-04-16 2015-01-15 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
US7313442B2 (en) * 2004-04-30 2007-12-25 Advanced Neuromodulation Systems, Inc. Method of treating mood disorders and/or anxiety disorders by brain stimulation
JP2008506366A (ja) * 2004-05-14 2008-03-06 レセプター バイオロジックス インコーポレイテッド 細胞表面受容体アイソフォームならびにその同定および使用方法
CN1993143A (zh) 2004-06-04 2007-07-04 健泰科生物技术公司 用于治疗多发性硬化的方法
CA2571218C (en) 2004-06-17 2015-11-03 William D. Carlson Tdf-related compounds and analogs thereof
WO2006013462A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Nsgene A/S Growth factors nsg28, nsg30, and nsg32
US20070072294A1 (en) * 2004-09-30 2007-03-29 Doronin Sergey V Use of human stem cells and/or factors they produce to promote adult mammalian cardiac repair through cardiomyocyte cell division
JP2008515434A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 ジョージア テック リサーチ コーポレイション 静電ポテンシャルを用いたヒドロゲル中の細胞のマイクロカプセル化
EP1812071A2 (en) 2004-10-13 2007-08-01 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, use of these compounds for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
US7998930B2 (en) 2004-11-04 2011-08-16 Hanall Biopharma Co., Ltd. Modified growth hormones
EP1830862B1 (en) * 2004-12-30 2012-12-19 PrimeGen Biotech LLC Adipose-derived stem cells for tissue regeneration and wound healing
US7964195B2 (en) 2005-01-07 2011-06-21 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
US7713542B2 (en) * 2005-01-14 2010-05-11 Ada Foundation Three dimensional cell protector/pore architecture formation for bone and tissue constructs
US7449184B2 (en) 2005-01-21 2008-11-11 Genentech, Inc. Fixed dosing of HER antibodies
US7906625B2 (en) * 2005-01-24 2011-03-15 Amgen Inc. Humanized anti-amyloid antibody
PT1850874E (pt) 2005-02-23 2013-12-02 Genentech Inc Extensão de tempo até a progressão da doença ou sobrevivência em pacientes com cancro de ovário usando pertuzumab
WO2006094072A2 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Functional Neuroscience Inc. Method of treating cognitive disorders using neuromodulation
JP2008535538A (ja) * 2005-03-01 2008-09-04 ファンクショナル ニューロサイエンス インコーポレイテッド 神経変調を用いて、鬱病、気分障害および不安障害を処置するための方法
WO2006096861A2 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Genentech, Inc. METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS RESPONSIVE TO TREATMENT WITH HER DIMERIZATION INHIBITORS (HDIs)
MX2007010922A (es) 2005-03-10 2007-10-12 Genentech Inc Metodos y composiciones para modular la integridad vascular.
CN103356704B (zh) 2005-03-31 2015-09-30 斯丹姆涅恩有限公司 制备用以治疗由糖尿病性神经病引发的溃疡的药物的方法
CA2603391A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Nsgene A/S A human immortalised neural precursor cell line
CA2604036A1 (en) 2005-04-09 2006-10-19 Fusion Antibodies Limited Cathepsin s antibody
WO2006119510A2 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Receptor Biologix, Inc. Isoforms of receptor for advanced glycation end products (rage) and methods of identifying and using same
US20080207594A1 (en) 2005-05-04 2008-08-28 Davelogen Aktiengesellschaft Use of Gsk-3 Inhibitors for Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders
CA2607806A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-16 Nautilus Biotech, S.A. Modified interferon-gamma polypeptides and methods for using modified interferon-gamma polypeptides
US20090170769A1 (en) * 2005-05-13 2009-07-02 Pei Jin Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same
WO2006122550A2 (en) * 2005-05-17 2006-11-23 Nsgene A/S Storage container comprising an implantable therapy system
PL1899378T3 (pl) 2005-06-21 2011-03-31 Xoma Us Llc Przeciwciała wiążące IL-1 beta i ich fragmenty
US20080233118A1 (en) * 2005-07-28 2008-09-25 Novartis Ag Uses Of Antibody To M-Csf
US8652469B2 (en) * 2005-07-28 2014-02-18 Novartis Ag M-CSF-specific monoclonal antibody and uses thereof
KR101393946B1 (ko) * 2005-10-21 2014-05-12 카탈리스트 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 보체 활성화를 억제하는 변형된 프로테아제
US8986781B2 (en) * 2005-10-27 2015-03-24 Corning Incorporated Immobilized multi-layer artificial membrane for permeability measurements (PAMPA)
CA2627543A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Ns Gene A/S Implantable biocompatible immttnoisolatory vehicle for delivery of gdnf
CA2628928A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Receptor Biologix, Inc. Hepatocyte growth factor intron fusion proteins
US8147860B2 (en) 2005-12-06 2012-04-03 Etex Corporation Porous calcium phosphate bone material
CA2633468C (en) 2005-12-14 2014-02-18 Licentia Ltd Novel neurotrophic factor protein and uses thereof
WO2007078922A2 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Neurotech Usa Inc. Micronized device for the delivery of biologically active molecules and methods of use thereof
US20090081296A1 (en) * 2006-02-02 2009-03-26 Humes H David Extracorporeal cell-based therapeutic device and delivery system
US8048419B2 (en) 2006-02-02 2011-11-01 Innovative Biotherapies, Inc. Extracorporeal cell-based therapeutic device and delivery system
WO2007095113A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-23 Massachusetts Institute Of Technology Cpg15 and cpg15-2 compounds and inhibitors as insulin receptor and insulin-like growth factor receptor agonists and antagonists
GB0604187D0 (en) * 2006-03-02 2006-04-12 Fusion Antibodies Ltd Peptide and uses thereof
EP2389948A1 (en) 2006-03-23 2011-11-30 Novartis AG Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics
US20080003202A1 (en) * 2006-03-28 2008-01-03 Thierry Guyon Modified interferon-beta (IFN-beta) polypeptides
EP2614839A3 (en) 2006-04-05 2015-01-28 Genentech, Inc. Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling
GB0620255D0 (en) * 2006-10-12 2006-11-22 Fusion Antibodies Ltd Antibody and uses thereof
CN101466736B (zh) * 2006-04-10 2013-11-06 弗森抗体有限公司 靶向组织蛋白酶s的治疗
CN101479295A (zh) 2006-05-04 2009-07-08 健泰科生物技术公司 涉及zpa多肽的方法和组合物
US7998128B2 (en) 2006-05-15 2011-08-16 Therataxis, LLC. Active delivery and flow redirection: novel devices and method of delivery of materials to patients
US20100030102A1 (en) * 2006-05-15 2010-02-04 David Poston Active Delivery and Flow Redirections: Novel Devices and Method of Delivery of Materials to Patients
WO2007149406A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Nautilus Technology Llc Modified coagulation factor ix polypeptides and use thereof for treatment
KR101778174B1 (ko) * 2006-07-05 2017-09-13 카탈리스트 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 프로테아제 스크리닝 방법 및 이에 의해 확인된 프로테아제
ME00588A (en) 2006-08-18 2011-12-20 Prlr-specific antibody and uses thereof
JP2010504909A (ja) * 2006-09-14 2010-02-18 メドジェニクス・メディカル・イスラエル・リミテッド 長期持続性の医薬製剤
US8454948B2 (en) 2006-09-14 2013-06-04 Medgenics Medical Israel Ltd. Long lasting drug formulations
EP2087113A2 (en) * 2006-10-11 2009-08-12 Fusion Antibodies Limited Combination therapy
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
US20090214474A1 (en) * 2006-11-01 2009-08-27 Barbara Brooke Jennings Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CA2670696A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
WO2008065372A2 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Nautilus Biotech, S.A. Modified erythropoietin polypeptides and uses thereof for treatment
WO2008070780A1 (en) 2006-12-07 2008-06-12 Novartis Ag Antagonist antibodies against ephb3
EP2118267B1 (en) 2007-01-17 2017-03-15 Noveome Biotherapeutics, Inc. Novel methods for modulating inflammatory and/or immune responses
TW200900420A (en) * 2007-02-02 2009-01-01 Amgen Inc Hepcidin, hepcidin antagonists and methods of use
PE20090681A1 (es) 2007-03-02 2009-06-10 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her
SG174077A1 (en) 2007-04-13 2011-09-29 Catalyst Biosciences Inc Modified factor vii polypetides and uses thereof
US20100086525A1 (en) * 2007-05-03 2010-04-08 Zaret Kenneth S Compositions and Methods for Altering Pancreas or Liver Function
WO2008137280A1 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Fox Chase Cancer Center Compositions and methods for altering pancreas or liver function
WO2008144232A2 (en) 2007-05-18 2008-11-27 The Johns Hopkins University A treatment simulator for brain diseases and method of use thereof
CA2692819A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Genentech, Inc. Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
PE20140614A1 (es) 2007-07-16 2014-05-28 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd79b e inmunoconjugados
FI20070808A0 (fi) 2007-10-25 2007-10-25 Mart Saarma GDNF:n silmukointivariantit ja niiden käytöt
US8538537B2 (en) * 2007-12-07 2013-09-17 Advanced Neuromodulations Systems, Inc. Systems and methods for providing targeted neural stimulation therapy to address neurological disorders, including neuropyschiatric and neuropyschological disorders
EP2261254A3 (en) 2007-12-21 2011-04-13 Amgen, Inc Anti-amyloid antibodies and uses thereof
SI2247620T1 (sl) 2008-01-31 2016-09-30 Genentech, Inc. Protitelesa proti CD79b in imunokonjugati in postopki za uporabo
US20090196854A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-06 Kytos Biosystems S.A. Methods and compositions for use of crl 5803 cells for expression of biotherapeutics and encapsulated cell-based delivery
TWI465247B (zh) * 2008-04-11 2014-12-21 Catalyst Biosciences Inc 經修飾的因子ｖｉｉ多肽和其用途
GB0807018D0 (en) * 2008-04-17 2008-05-21 Fusion Antibodies Ltd Antibodies and treatment
FI20080326A0 (fi) 2008-04-30 2008-04-30 Licentia Oy Neurotroofinen tekijä MANF ja sen käytöt
JOP20190083A1 (ar) 2008-06-04 2017-06-16 Amgen Inc بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها
WO2009152084A2 (en) 2008-06-11 2009-12-17 Cell4Vet Llc Adipose tissue-derived stem cells for veterinary use
CA2728215A1 (en) * 2008-06-18 2010-06-24 Innovative Biotherapies, Inc. Methods for enhanced propagation of cells
WO2010005519A1 (en) 2008-06-30 2010-01-14 University Of Pennsylvania Fn14/trail fusion proteins
US8052970B2 (en) * 2008-06-30 2011-11-08 The Regents Of The University Of Michigan Lysosomal phospholipase A2 (LPLA2) activity as a diagnostic and therapeutic target for identifying and treating systemic lupus erythematosis
ES2332169B1 (es) 2008-07-24 2010-10-25 Universidad Del Pais Vasco Empleo de microparticulas que comprenden celulas modificadas geneticamente en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
TW201014605A (en) 2008-09-16 2010-04-16 Genentech Inc Methods for treating progressive multiple sclerosis
US9279013B2 (en) 2008-10-10 2016-03-08 Amgen Inc. FGF-21 mutants comprising polyethylene glycol and uses thereof
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
AU2010206374B2 (en) 2009-01-23 2013-01-17 Gloriana Therapeutics Sarl Improved cell lines and their use in encapsulated cell biodelivery
US20120021039A1 (en) 2009-01-23 2012-01-26 Nsgene A/S Expression of neuropeptides in mammalian cells
GB0902916D0 (en) 2009-02-20 2009-04-08 Fusion Antibodies Ltd Antibody therapy
CN102421913A (zh) 2009-03-13 2012-04-18 宾夕法尼亚大学董事会 Ox40/trail融合蛋白
US8734796B2 (en) 2009-03-20 2014-05-27 Amgen Inc. Carrier immunoglobulins
CN102471380B (zh) 2009-04-01 2015-01-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗FcRH5抗体和免疫偶联物及使用方法
US20150024024A1 (en) * 2009-04-23 2015-01-22 Neurotech Usa, Inc. Cell Lines That Produce Prostaglandin F2 Alpha (PGF2A) And Uses Thereof
CN107188950B (zh) 2009-05-05 2021-09-28 安姆根有限公司 Fgf21突变体及其用途
US20120052069A1 (en) 2009-05-05 2012-03-01 Amgen Inc Fgf21 mutants and uses thereof
CA2764835A1 (en) * 2009-06-17 2010-12-23 Amgen Inc. Chimeric fgf19 polypeptides and uses thereof
KR20120059553A (ko) 2009-08-14 2012-06-08 제넨테크, 인크. Ｖｅｇｆ 길항제에 대한 환자 반응을 모니터링하기 위한 생물학적 마커
US9321823B2 (en) 2009-09-02 2016-04-26 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
CN102597776A (zh) 2009-09-11 2012-07-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 鉴定响应抗癌剂的可能性升高的患者的方法
JP2013507373A (ja) * 2009-10-08 2013-03-04 ニューロテック ユーエスエー， インコーポレイテッド 被包された細胞ベースの送達系におけるｐｅｄｆの使用
WO2011050194A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Genentech, Inc. Methods and compositions for modulating hepsin activation of macrophage-stimulating protein
MX2012005864A (es) 2009-11-20 2012-08-31 Amgen Inc Proteinas de enlace al antígeno anti-orai 1 y usos de las mismas.
CN103724432B (zh) 2009-11-30 2016-06-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 治疗和诊断表达slc34a2(tat211=seqid2)的肿瘤的抗体
US8372952B2 (en) * 2009-12-02 2013-02-12 Amgen Inc. Binding proteins that bind to human FGFR1C, human β-klotho and both human FGFR1C and human β-klotho
UA109888C2 (uk) 2009-12-07 2015-10-26 ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ
WO2011075185A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Oligasis Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates
MX2012007379A (es) 2009-12-23 2012-08-31 Genentech Inc Anticuerpos anti-bv8 y usos de los mismos.
EP2538981B1 (en) 2010-02-23 2017-12-20 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP2558497A2 (en) 2010-04-15 2013-02-20 Amgen Inc. Human fgf receptor and beta-klotho binding proteins
SI2561078T1 (sl) 2010-04-23 2019-01-31 Cold Spring Harbor Laboratory Nove strukturno oblikovane shRNA
KR101859124B1 (ko) 2010-05-03 2018-05-21 더 텍사스 에이 & 엠 유니버시티 시스템 눈 손상 및 질환 치료용 성체 줄기 세포／전구 세포 및 줄기 세포 단백질
WO2011139985A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
CN103260649A (zh) 2010-06-15 2013-08-21 迈德詹尼克斯医疗以色列有限公司 长效药物制剂
WO2012010551A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
KR20130126576A (ko) 2010-07-19 2013-11-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 항암요법에 반응할 가능성이 증가된 환자를 확인하는 방법
WO2012040518A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Amgen Inc. Carrier immunoglobulins and uses thereof
WO2012042480A1 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Kahr Medical Ltd. Compositions and methods for treatment of hematological malignancies
EP2446898A1 (en) 2010-09-30 2012-05-02 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of growth hormone to enhance the immune response in immunosuppressed patients
EP2621512B1 (en) 2010-10-01 2016-04-06 NsGene A/S Use of meteorin for the treatment of allodynia, hyperalgesia, spontaneous pain and phantom pain
EP2625197B1 (en) 2010-10-05 2016-06-29 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
TWI557135B (zh) 2010-11-03 2016-11-11 介控生化科技公司 經修飾之第九因子多胜肽及其用途
AU2011336592A1 (en) 2010-12-02 2013-07-11 Neurotech Usa, Inc. Cell lines that secrete anti-angiogenic antibody-scaffolds and soluble receptors and uses thereof
US20140004209A1 (en) 2010-12-22 2014-01-02 Genentech, Inc. Autophagy inducer and inhibitor combination therapy for the treatment of neoplasms
KR101242656B1 (ko) * 2011-03-04 2013-03-20 포항공과대학교 산학협력단 인공 췌도 구조물 및 이의 제조 방법
US20140134195A1 (en) 2011-04-20 2014-05-15 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Beta-2 microglobulin-deficient cells
JP6145667B2 (ja) 2011-09-05 2017-06-14 ホーバ セラピューティクス アンパルトセルスカブ アロディニア、痛覚過敏、自発痛、及び幻痛の治療
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
KR20140114415A (ko) 2012-01-13 2014-09-26 제넨테크, 인크. Vegf 길항제로의 치료를 위한 환자를 확인하기 위한 생물학적 마커
EP2831115A1 (en) 2012-03-27 2015-02-04 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
BR112014024219A8 (pt) 2012-03-30 2017-07-25 Genentech Inc Métodos de determinação, de otimização da eficácia terapêutica, de monitoramento, de seleção de terapia e de diagnóstico de distúrbio e kit
CA3085032A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Hla class ii deficient cells, hla class i deficient cells capable of expressing hla class ii proteins, and uses thereof
US20150150796A1 (en) 2012-05-30 2015-06-04 Neurotech Usa, Inc. Cryopreserved Implantable Cell Culture Devices and Uses Thereof
MX365612B (es) 2012-07-25 2019-06-07 Catalyst Biosciences Inc Polipeptidos de factor x modificados y usos de los mismos.
JOP20140087B1 (ar) 2013-03-13 2021-08-17 Amgen Inc بروتينات مخصصة ل baff و b7rp1 وإستخداماتها
US9458246B2 (en) 2013-03-13 2016-10-04 Amgen Inc. Proteins specific for BAFF and B7RP1
US20140283157A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Diadexus, Inc. Lipoprotein-associated phospholipase a2 antibody compositions and methods of use
CN105142570B (zh) * 2013-04-24 2018-06-22 雀巢产品技术援助有限公司 包封装置
US9907496B1 (en) 2013-06-25 2018-03-06 National Technology & Engineering Solutions Of Sandia, Llc Optoelectronic system and apparatus for connection to biological systems
US10456470B2 (en) 2013-08-30 2019-10-29 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma
US10617755B2 (en) 2013-08-30 2020-04-14 Genentech, Inc. Combination therapy for the treatment of glioblastoma
JP6463361B2 (ja) 2013-09-08 2019-01-30 コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッドＫｏｄｉａｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ． 第ｖｉｉｉ因子両性イオンポリマーコンジュゲート
WO2015038669A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Neurotech Usa, Inc. Encapsulated cell therapy cartridge
WO2015116902A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Genentech, Inc. G-protein coupled receptors in hedgehog signaling
CA2937539A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
CN106132439A (zh) 2014-03-31 2016-11-16 豪夫迈·罗氏有限公司 包含抗血管发生剂和ox40结合激动剂的组合疗法
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
JP2017523776A (ja) 2014-07-14 2017-08-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膠芽腫の診断方法及びその治療用組成物
US9775978B2 (en) 2014-07-25 2017-10-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a retaining member
US9764122B2 (en) 2014-07-25 2017-09-19 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having an occluding member
WO2016061141A1 (en) 2014-10-13 2016-04-21 University Of Maryland, Baltimore Methods for treating cardiovascular dysfunction and improving fluid homeostasis with a peptide hormone
JP6849590B2 (ja) 2014-10-17 2021-03-24 コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッドＫｏｄｉａｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ． ブチリルコリンエステラーゼ両性イオン性ポリマーコンジュゲート
CN107109491A (zh) 2014-12-23 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和诊断化学疗法抗性癌症的组合物和方法
RU2739942C2 (ru) 2014-12-24 2020-12-30 Дженентек, Инк. Терапевтические, диагностические и прогностические способы для рака мочевого пузыря
WO2016109546A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
CA2975875A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
JP6850734B2 (ja) 2015-05-27 2021-03-31 ニューロテック ユーエスエー， インコーポレイテッド 眼の障害の処置のためのカプセル化細胞療法の使用
US20170000885A1 (en) 2015-06-08 2017-01-05 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
HRP20220304T1 (hr) 2015-06-24 2022-05-13 F. Hoffmann - La Roche Ag Anti-transferinska receptorska protutijela s prilagođenim afinitetom
PE20181004A1 (es) 2015-10-02 2018-06-26 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
WO2017062682A2 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US10076650B2 (en) 2015-11-23 2018-09-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Enhanced stylet for drug depot injector
KR20180104635A (ko) 2015-12-30 2018-09-21 코디악 사이언시스 인코포레이티드 항체 및 이의 접합체
EP3411396A1 (en) 2016-02-04 2018-12-12 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2017201036A1 (en) 2016-05-17 2017-11-23 Genentech, Inc. Stromal gene signatures for diagnosis and use in immunotherapy
US10183058B2 (en) 2016-06-17 2019-01-22 Nymox Corporation Method of preventing or reducing the progression of prostate cancer
USD802756S1 (en) 2016-06-23 2017-11-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet cartridge
EP3476929A4 (en) * 2016-06-28 2020-02-26 National Agriculture and Food Research Organization CELL ENCLOSURE DEVICE AND USE THEREOF
US10172910B2 (en) 2016-07-28 2019-01-08 Nymox Corporation Method of preventing or reducing the incidence of acute urinary retention
US10532081B2 (en) 2016-09-07 2020-01-14 Nymox Corporation Method of ameliorating or preventing the worsening or the progression of symptoms of BPH
US10434261B2 (en) 2016-11-08 2019-10-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet delivery system and method
WO2018152496A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Compositions and methods for the diagnosis and treatment of zika virus infection
AU2018250695A1 (en) 2017-04-14 2019-11-07 Kodiak Sciences Inc. Complement factor D antagonist antibodies and conjugates thereof
EP4230649A3 (en) 2017-04-25 2023-10-25 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of epstein barr virus infection
US10781435B2 (en) 2017-06-22 2020-09-22 Catalyst Biosciences, Inc. Modified membrane type serine protease 1 (MTSP-1) polypeptides and methods of use
WO2019018629A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services ANTIBODIES AND METHODS FOR DIAGNOSING AND TREATING INFECTION WITH HEPATITIS B VIRUS
EP3687499A4 (en) * 2017-09-29 2021-06-30 Semma Therapeutics, Inc. CELL HOUSING DEVICE
EP3788071A1 (en) 2018-05-02 2021-03-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department of Health and Human Services Antibodies and methods for the diagnosis, prevention, and treatment of epstein barr virus infection
WO2019226514A2 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
US20220125891A1 (en) 2018-06-06 2022-04-28 Osaka University Method for treating and/or preventing regnase-1-related disease
DE102018006061A1 (de) * 2018-08-01 2020-02-06 Universität Duisburg-Essen Implantat
US11613744B2 (en) 2018-12-28 2023-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified urokinase-type plasminogen activator polypeptides and methods of use
CN113661239A (zh) 2018-12-28 2021-11-16 催化剂生物科学公司 经修饰的尿激酶型纤溶酶原激活物多肽和使用方法
KR20220004979A (ko) 2019-03-27 2022-01-12 유엠씨 우트레크트 홀딩 비.브이. 조작된 iga 항체 및 사용 방법
US20210069306A1 (en) 2019-08-15 2021-03-11 Catalyst Biosciences, Inc. Modified factor vii polypeptides for subcutaneous administration and on-demand treatment
CN114786731A (zh) 2019-10-10 2022-07-22 科达制药股份有限公司 治疗眼部病症的方法
JP2022553849A (ja) * 2019-11-01 2022-12-26 ニューロテック ユーエスエー，インコーポレイティド 埋め込み可能な検体拡散の機器のためのシステム、装置、機器及び方法
WO2022011081A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cell lines that produce human retinoschisin proteins and uses thereof
CN115591025B (zh) * 2022-11-09 2024-01-02 深圳先进技术研究院 神经调控器件、制备方法及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3093831A (en) * 1959-10-22 1963-06-18 Jordan Gerhard Paul Wilhelm Artificial gland
US4241187A (en) * 1979-03-27 1980-12-23 United States Of America Method and apparatus for cell and tissue culture
US4352883A (en) * 1979-03-28 1982-10-05 Damon Corporation Encapsulation of biological material
US4391909A (en) * 1979-03-28 1983-07-05 Damon Corporation Microcapsules containing viable tissue cells
US4353888A (en) * 1980-12-23 1982-10-12 Sefton Michael V Encapsulation of live animal cells
US4378016A (en) * 1981-07-15 1983-03-29 Biotek, Inc. Artificial endocrine gland containing hormone-producing cells
US4402694A (en) * 1981-07-16 1983-09-06 Biotek, Inc. Body cavity access device containing a hormone source
AU3542684A (en) * 1983-11-15 1985-05-23 Johnson & Johnson Corporation Glycemia regulating implant
US4686098A (en) * 1984-05-14 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Encapsulated mouse cells transformed with avian retrovirus-bovine growth hormone DNA, and a method of administering BGH in vivo
AU589438B2 (en) * 1985-08-26 1989-10-12 Hana Biologics, Inc. Transplantable artificial tissue and process
DE3545237A1 (de) * 1985-12-20 1987-06-25 Juergen Dr Med Schrezenmeir Vorrichtung fuer die aufnahme und zum einbringen von geweben in den menschlichen koerper sowie hierfuer verwendbares instrument

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2634307A1 (en) 2012-03-02 2013-09-04 Metso Paper Inc. Method for modernizing a multiroll calender, in particular a supercalender and a modernized multiroll calender, in particular a modernized supercalender

Also Published As

Publication number Publication date
CA1335715C (en) 1995-05-30
NO180031B (no) 1996-10-28
FI95284C (fi) 1996-01-10
EP0388428B1 (en) 1993-03-03
KR890701088A (ko) 1989-12-19
NO902195D0 (no) 1990-05-16
DK121690A (da) 1990-07-13
KR0139223B1 (en) 1998-05-15
US4892538A (en) 1990-01-09
NO180031C (no) 1997-02-05
DE3878918T2 (de) 1993-06-17
AU621326B2 (en) 1992-03-12
USRE35653E (en) 1997-11-04
WO1989004655A1 (en) 1989-06-01
DK121690D0 (da) 1990-05-16
EP0388428A1 (en) 1990-09-26
JPH03502534A (ja) 1991-06-13
NO902195L (no) 1990-07-16
HK1002406A1 (en) 1998-08-21
JP2780796B2 (ja) 1998-07-30
DE3878918D1 (de) 1993-04-08
FI902427A0 (fi) 1990-05-16
AU2718488A (en) 1989-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95284B (fi) Menetelmä soluviljelyvälineen valmistamiseksi istuttamista varten hermovälittäjäaineen vapauttamiseksi
JP2738881B2 (ja) 神経治療システム
US5106627A (en) Neurological therapy devices
US5156844A (en) Neurological therapy system
US5639275A (en) Delivery of biologically active molecules using cells contained in biocompatible immunoisolatory capsules
Aebischer et al. Transplantation of neural tissue in polymer capsules
RU2208636C2 (ru) Макрогранула с секреторными клетками, способ ее получения и способ лечения заболеваний, вызванных нарушением функционирования секреторных клеток
US5800828A (en) Implantable biocompatible immunoisolatory vehicle for delivery of selected therapeutic products
US6264941B1 (en) Compositions for the delivery of biologically active molecules using genetically altered cells contained in biocompatible immunoisolatory capsules
US5800829A (en) Methods for coextruding immunoisolatory implantable vehicles with a biocompatible jacket and a biocompatible matrix core
JPH10501792A (ja) カプセル化細胞の宿主への移植方法
WO1991010470A1 (en) Devices and methods for enhanced delivery of active factors
Kim et al. A cell encapsulation device for studying soluble factor release from cells transplanted in the rat brain
Leanza et al. Release properties and functional integration of noradrenergic‐rich tissue grafted to the denervated spinal cord of the adult rat
TWI287459B (en) A nerve conduit used for promoting neuronal repair and regeneration
US20090060972A1 (en) Device and method for cell grafting
Wendt AChE-positive fiber growth after hippocampal fimbria transection and peripheral nerve homogenate implantation
Tresco Neurotransmitter delivery by polymer-encapsulated PC12 cells

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: BROWN UNIVERSITY RESEARCH FOUNDATION