FI115722B

FI115722B - Uusi menetelmä 7-(substituoitujen) -9- [(substituoitu) amido] - 6-demetyyli-6- deoksitetrasykliinien valmistamiseksi ja menetelmä sen välituotteiden valmistamiseksi

Info

Publication number: FI115722B
Application number: FI933566A
Authority: FI
Inventors: Phaik-Eng Sum; Ving J Lee
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 1992-08-13
Filing date: 1993-08-12
Publication date: 2005-06-30
Also published as: ZA935891B; EP0582790A1; CZ157793A3; IL119551A; AU674689B2; PL300064A1; KR100250603B1; IL106674A0; PL173606B1; TW221285B; IL106674A; DK0582790T3; EP0582790B1; DE69322708T2; CA2103837A1; NZ248358A; RU2111958C1; ES2125927T3; GR3029764T3; CN1083047A

Description

115722

Uusi menetelmä 7-(substituoitujen)-9-[ (substituoitu)amido]- 6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi ja menetelmä sen välituotteiden valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uutta menetelmää [4S —(4a,12aa)]-4- (dimetyyliamino)-7-(substituoitujen)-9-[[(substituoitu amino) substituoitujen]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboks-amidien valmistamiseksi, joita tämän jälkeen kutsutaan 7-10 (substituoiduiksi)-9-[(substituoitu)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliineiksi. Nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä antibioottisina aineina.

Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä 7-(subs-j tituoitujen)-9-[(substituoitu)amido]-6-demetyyli-6-deoksi- j | 15 tetrasykliinien valmistamiseksi, joilla on kaava I: X N(CH3)2

OH 0 OH 0 C

• * :v! 1 : : : jossa: 20 X valitaan ryhmästä amino, -NR1!*2 tai halogeeni; halogeeni l valitaan ryhmästä bromi, kloori, fluori ja jodi; .·*·. ja kun X = -NR1R2 ja R1 = vety, * · . niin R = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai 1,1-di-25 metyylietyyli; . ja kun R1 = metyyli tai etyyli, • * * .·*, niin R = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipropyyli; i 2 115722 ja kun R1 = n-propyyli, niin R2 = n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyy-lipropyyli tai 2-metyylipropyyli; ja kun R1 = 1-metyylietyyli, 5 niin R2 = n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipro-pyyli; ja kun R1 = n-butyyli, niin R2 = n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipro-pyyli; 10 ja kun R1 = 1-metyylipropyyli, niin R2 = 2-metyylipropyyli; ; R valitaan ryhmästä R4(CH2)nCO-, n = 0 - 4, j a kun n = 0, niin R4 valitaan ryhmästä α-amino (C1-C4) alkyyliryhmä [valit-15 tuna ryhmästä α-aminometyyli, α-aminoetyyli, a-aminopropyy-li, a-aminobutyyli ja mainitun α-amino (C1-C4) alkyyliryhmän enantiomeerit]; fenyyliglysyyli ja α-aralkyyliaminoryhmä ja fenyyliglysyylin ja mainitun α-aralkyyliaminoryhmän enantiomeerit ; 20 ja kun n = 1 - 4, niin R4 valitaan ryhmästä amino; monosubstituoitu aminoryh- mä [valittuna ryhmästä haarautunut tai haarautumaton (Ci — : C6)alkyyli (substituentti valittuna ryhmästä metyyli, etyy- I li, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipro- • · · · 25 pyyli, 2-metyylipropyyli, 1,1-dimetyylietyyli, n-pentyyli, ;·,·, 2-metyylibutyyli, 1, 1-dimetyylipropyyli, 2,2-dimetyylipro- *.,! pyyli, 3-metyylibutyyli, n-heksyyli, 1-metyylipentyyli, « * · • · · ' 1,1-dimetyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 3-metyylipen- tyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyyli ja 1-me- * · · : 30 tyyli-2-etyylipropyyli) , syklopropyyliamino, syklobutyyli- amino, bentsyyliamino ja fenyyliamino] ; disubstituoitu ami-noryhmä [valittuna ryhmästä dimetyyliamino, dietyyliamino, .··. metyyli (butyyli) amino, etyyli (1-metyylietyyli) amino, mono- metyylibentsyyliamino, atsiridinyyli, atsetidinyyli, pyrro-35 lidinyyli, 2-metyylipyrrolidinyyli, piperidinyyli, morfoli-nyyli, imidatsolyyli, 1-pyrrolyyli, 1-(1,2,3-triatsolyyli) 3 115722 ja 4-(1,2,4-triatsolyyli) ] ; karboksi(C2-C4)alkyyliaminoryh-mä [valittuna ryhmästä aminoetikkahappo, a-aminopropioni-happo ja mainitun karboksi (C2-C4) alkyyliaminoryhmän enan-tiomeerit] ; jossa menetelmässä saatetaan asyylihalogenidi-5 yhdiste, jolla on kaava: 0 il

y-(ch2)„ Q

jossa n = 0, i 10 Y on haarautunut tai haarautumaton α-halogeeni(C1-C4) - alkyyliryhmä [valittuna ryhmästä bromimetyyli, kloorimetyy-I li, jodimetyyli, a-bromietyyli, α-kloorietyyli, a-bromibu- tyyli ja α-kloori-isobutyyli]; j a kun n = 1 - 4, 15 niin Y on halogeeni [valittuna ryhmästä bromi, kloori, jodi ja fluori], O-tolueenisulfonaatti, metyylisulfonaatti tai trifluorimetyylisulfonaatti; ja Q on halogeeni [valittuna ryhmästä bromi, kloori, fluori '··* ja jodi], reagoimaan 9-amino-7-(substituoidun)-6-demetyyli- * 1 « 20 6-deoksitetrasykliiniyhdisteen kanssa, jolla on kaava: • · · · x N(CH3)2 : jl. /NH? h2n/ 2

OH 0 OH 0 C

’··' 25 jossa X on kuten tässä edellä on määritetty, tai sen farma- kologisesti hyväksyttävän orgaanisen tai epäorgaanisen suo- 4 115722 lan kanssa, antamaan 9-[(asyyli)amido]-7-(substituoitu)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinivälituote, jolla on kaava: X N(CH3)2 ’T-tCHj), N I Π I OhR Π OH 0 OH 0 0 5 jossa X, Y ja n ovat kuten tässä edellä on määritetty, tai sen orgaaninen tai epäorgaaninen suola, ja saatetaan välituote, 9-[(asyyli)amido]-7-(substituoitu)-6-demetyyli-6-de-oksitetrasykliini tai sen farmakologisesti hyväksyttävä or-I 10 gaaninen tai epäorgaaninen suola reagoimaan nukleofiilin kanssa, jolla on kaava R4H, jossa R4 on kuten tässä edellä on määritetty, antamaan 7-(substituoitu)-9-[(substituoitu)-amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliiniyhdiste, jolla on kaava I, tai sen orgaaninen tai epäorgaaninen suola.

15 Tämä uusi menetelmä on tehokas tapa 7-(substituoi- dun)-9-[(substituoitu)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasyk- liinin tai sen farmakologisesti hyväksyttävän orgaanisen : ,·. tai epäorgaanisen suolan valmistamiseksi. Uusi menetelmä !!'.* mahdollistaa näiden yhdisteiden valmistuksen kahdessa reak- * * ♦ ; 20 tiossa. Ensimmäinen reaktio johtaa tavallisen välituotteen, * 9- [ (asyyli) amido] -7- (substituoidun) -6-demetyyli-6-deoksi- ’ tetrasykliinin tai sen farmakologisesti hyväksyttävän or gaanisen tai epäorgaanisen suolan muodostumiseen. Toinen * ' ' reaktio mahdollistaa tavallisen välituotteen reaktion moni- * * * · 25 en amiinien kanssa ja johtaa moniin 7-(substituoituihin)-9-[(substituoitu)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliineihin tai niiden farmakologisesti hyväksyttäviin orgaanisiin tai *·;·’ epäorgaanisiin suoloihin. Suojaryhmien hankala käyttö on : eliminoitu, mikä mahdollistaa täten lopputuotteiden valmis- 30 tuksen ainoastaan kahdessa reaktiossa.

I 5 115722

Edullinen on menetelmä edeltävän kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa: X valitaan ryhmästä amino, -NR1^ tai halogeeni; halogeeni valitaan ryhmästä bromi, kloori, fluori ja jodi; 5 ja kun X = -NR1R2 ja R1 = vety, niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai 1,1-di-metyylietyyli; ja kun R1 = metyyli tai etyyli, 10 niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli; R valitaan ryhmästä R4(CH2)nCO-, n = 0 - 4, j a kun n = 0, niin R4 valitaan ryhmästä α-amino (C1-C4) alkyyliryhmä [valit-15 tuna ryhmästä α-aminometyyli, a-aminoetyyli, a-aminopropyy-li, α-aminobutyyli ja mainitun α-amino (C1-C4) alkyyliryhmän enentiomeerit]; α-aralkyyliaminoryhmä [valittuna ryhmästä fenyyliglysyyli ja mainitun α-aralkyyliaminoryhmän enan-tiomeerit]; 20 ja kun n = 1 - 4, niin R4 valitaan ryhmästä amino; monosubstituoitu aminoryh-mä [valittuna ryhmästä haarautunut tai haarautumaton (Cx-Cö) alkyyli (substituentti valittuna ryhmästä metyyli, • etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyyli- • M 0 •V. 25 propyyli, 2-metyylipropyyli, 1,1-dimetyylietyyli, n-pentyy- :v. li, 2-metyylibutyyli, 1,1-dimetyylipropyyli, 2,2-dimetyyli- propyyli, 3-metyylibutyyli, n-heksyyli, 1-metyylipentyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 3-metyylipen- tyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyyli ja 1-me- · 30 tyyli-2-etyylipropyyli), syklopropyyliamino, syklobutyyli- amino, bentsyyliamino ja fenyyliamino] ; disubstituoitu ami-'** noryhmä [valittuna ryhmästä dimetyyliamino, dietyyliamino, metyyli (butyyli) amino, etyyli (1-metyylietyyli) amino, mono-y metyylibentsyyliamino, atsiridinyyli, atsetidinyyli, pyrro- 35 lidinyyli, 2-metyylipyrrolidinyyli, piperidinyyli, morfoli-nyyli, imidatsolyyli, 1-pyrrolyyli, 1-(1,2,3-triatsolyyli) 6 115722 ja 4-(1,2,4-triatsolyyli) ] ; kerhoksi(C2-C4)alkyyliaminoryh-mä [valittuna ryhmästä aminoetikkahappo, a-aminopropioni-happo ja mainitun karboksi(C2-C4)alkyyliaminoryhmän enan-tiomeerit] ; ja farmakologisesti hyväksyttävien orgaanisten 5 ja epäorgaanisten suolojen valmistamiseksi.

Erityisen edullinen on menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa: X valitaan ryhmästä amino, -NR1R2 tai halogeeni; halogeeni valitaan ryhmästä bromi, kloori, fluori tai jodi; 10 ja kun X = -NR1R2 ja R1 = vety, niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai 1,1-di-metyylietyyli; ja kun R1 = metyyli tai etyyli, 15 niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipropyyli; R valitaan ryhmästä R4(CH2)nCO-, n = 0 - 4, ja kun n = 0, niin R4 valitaan ryhmästä a-amino(C1-C4)alkyyliryhmä [valit- 20 tuna ryhmästä α-aminometyyli, a-aminoetyyli, a-aminopropyy- li, α-aminobutyyli ja mainitun α-amino(C1-C4)alkyyliryhmän enantiomeerit] ; fenyyliglysyyli ja α-aralkyyliaminoryhmä ja : fenyyliglysyylin ja mainitun α-aralkyyliaminoryhmän enan- ’ tiomeerit; • · · » * ♦ » 25 ja kun n = 1 - 4, » · niin R4 valitaan ryhmästä amino; monosubstituoitu aminoryh- * * mä [valittuna ryhmästä haarautunut tai haarautumaton (Ci-* C6)alkyyli (substituentti valittuna ryhmästä metyyli, etyy li, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipro-•h : 30 pyyli, 2-metyylipropyyli, 1,1-dimetyylietyyli, n-pentyyli, ·,,,· 2-metyylibutyyli, 1,1-dimetyylipropyyli, 2,2-dimetyylipro- pyyli, 3-metyylibutyyli, n-heksyyli, 1-metyylipentyyli, .···. 1,1-dimetyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 3-metyylipen- tyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyyli ja 1-me-35 tyyli-2-etyylipropyyli) , syklopropyyliamino, syklobutyy-liamino ja bentsyyliamino] ; disubstituoitu aminoryhmä [va- 115722 f i littuna ryhmästä dimetyyliami.no, dietyyliamino, metyyli- (butyyli)amino, etyyli(1-metyylietyyli)amino, monometyyli-bentsyyliamino, atsiridinyyli, atsetidinyyli, pyrrolidinyy-li, 2-metyylipyrrolidinyyli, piperidinyyli, morfolinyyli, 5 imidatsolyyli, 1-pyrrolyyli, 1-(1,2,3-triatsolyyli) ja 4-(1,2,4-triatsolyyli)]; karboksi(C2-C4)alkyyliaminoryhmä [valittuna ryhmästä aminoetikkahappo, α-aminopropionihappo ja mainitun karboksi(C2-C4)alkyyliaminoryhmän enantiomee-rit]; ja farmakologisesti hyväksyttävien orgaanisten ja 10 epäorgaanisten suolojen valmistamiseksi.

Edullisin on menetelmä kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi, joissa: X valitaan ryhmästä amino, -NR1!!2 tai halogeeni; halogeeni valitaan ryhmästä bromi, kloori, fluori tai jodi; j 15 ja kun X = -NR1R2 ja R1 = vety, niin R" = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai 1,1-di-metyylietyyli; ja kun R1 = metyyli tai etyyli, 20 niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipropyyli; R valitaan ryhmästä R4(CH2)nCO-, n = 0 - 4, :j : ja kun n = 0, ; niin R4 valitaan ryhmästä α-amino (C1-C4) alkyyliryhmä [valit- I*.’. 25 tuna ryhmästä a-aminometyyli, a-aminoetyyli, a-aminopropyy- li, a-aminobutyyli ja mainitun α-amino (C1-C4) alkyyliryhmän * * enantiomeerit];

• · J

ja kun n = 1 - 4, niin R4 valitaan ryhmästä amino; monosubstituoitu aminoryh- > 30 mä [valittuna ryhmästä haarautunut tai haarautumaton (Ci- C6)alkyyli (substituentti valittuna ryhmästä metyyli, etyy- li, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipro- pyyli, 2-metyylipropyyli, 1,1-dimetyylietyyli, n-pentyyli, ·_ 2-metyylibutyyli, 1,1-dimetyylipropyyli, 2,2-dimetyylipro- • » » 'h' 35 pyyli, 3-metyylibutyyli, n-heksyyli, 1-metyylipentyyli, *...· 1, 1-dimetyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 3-metyylipen- 8 115722 tyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyyli ja l-me-tyyli-2-etyylipropyyli), syklopropyyliamino, syklobutyyli-amino ja bentsyyliamino]; disubstituoitu aminoryhmä [valittuna ryhmästä dimetyyliamino, dietyyliamino, metyyli-5 (butyyli)amino, etyyli(1-metyylietyyli)amino, monometyyli-bentsyyliamino, atsiridinyyli, atsetidinyyli, pyrrolidinyy-li, 2-metyylipyrrolidinyyli, piperidinyyli, morfolinyyli, imidatsolyyli ja 1-pyrrolyyli]; karboksi(C2-C4)alkyyliami-noryhmä [valittuna aminoetikkahaposta]; ja farmakologisesti 10 hyväksyttävien orgaanisten ja epäorgaanisten suolojen valmistamiseksi .

Erityisen kiinnostava on menetelmä kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi, joissa: X valitaan ryhmästä amino, -NRXR2 tai halogeeni; halogeeni 15 valitaan ryhmästä bromi, kloori, fluori tai jodi; ja kun X = -NR1R2 ja kun R1 = metyyli tai etyyli, ; niin R2 = metyyli tai etyyli; R valitaan ryhmästä R4(CH2)nCO-, n = 0 - 4, ja kun n = 0, 20 niin R4 valitaan ryhmästä α-amino (C1-C4) alkyyliryhmä [valittuna ryhmästä a-aminometyyli, α-aminoetyyli ja mainitun oc-j: amino (C1-C4) alkyyliryhmän enantiomeerit]; t: ; ja kun n = 1 - 4, • niin R4 valitaan ryhmästä amino; monosubstituoitu aminoryh- •V. 25 mä [valittuna ryhmästä haarautunut tai haarautumaton (Οχ- C6)alkyyli (substituentti valittu ryhmästä metyyli, etyyli, ['S·' n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, n-pentyyli ja n- heksyyli), syklopropyyliamino ja bentsyyliamino]; disubstituoitu aminoryhmä [valittuna ryhmästä dimetyyliamino, di- * · ’ : 30 etyyliamino, metyyli (butyyli) amino, atsetidinyyli, pyrroli- dinyyli, piperidinyyli, morfolinyyli ja 1-imidatsolyyli]; [· ja farmakologisesti hyväksyttävien orgaanisten ja epäorgaa- nisten suolojen valmistamiseksi.

• Keksinnön kohteena on myös menetelmä uuden haarau- 35 tuneen tai haarautumattoman 9-[ (asyyli) amido]-7-(substi- ’...· tuoidun)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini -välituotteen 115722 I 9 ί valmistamiseksi, joka on hyödyllinen edeltävien kaavan I yhdisteiden valmistuksessa. Tällaisia välituotteita ovat ne, joilla on kaava II: X N<CH3)2 OH 0 OH 0 0

I I

5 - j ossa: X valitaan ryhmästä amino, -NRXR2 tai halogeeni; halogeeni f f ; valitaan ryhmästä bromi, kloori, fluori tai jodi; 10 ja kun X = -NR1R2 ja R1 = vety, niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai 1,1-di-metyylietyyli; ja kun R1 = metyyli tai etyyli, ‘h* 15 niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, ·.·.· n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipropyyli; I/; · ja kun R1 = n-propyyli, :***: niin R2 = n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyy- ·’·*. lipropyyli tai 2-metyylipropyyli; 20 ja kun R1 = 1-metyylietyyli, niin R2 = n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipro- : pyy li; • η Ί.* ja kun R = n-butyyli, ’y·’ niin R2 = n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipro- t>;i* 25 pyyli; ja kun R1 = 1-metyylipropyyli, niin R2 = 2-metyylipropyyli; ja kun n = 0, » » 115722 ίο Y on haarautunut tai haarautumaton α-halogeeni(C1-C4)alkyy-liryhmä [valittuna ryhmästä bromimetyyli, kloorimetyyli, jodimetyyli, a-bromietyyli, a-kloorietyyli, a-bromibutyyli ja α-kloori-isobutyyli]; 5 ja kun n = 1 - 4, Y on halogeeni [valittuna ryhmästä bromi, kloori, jodi tai fluori], O-tolueenisulfonaatti, metyylisulfonaatti tai trifluorimetyylisulfonaatti; ja farmakologisesti hyväksyttävän orgaanisen ja epäorgaanisen suolan valmistamiseksi.

10 Uudessa menetelmässä kaavan II välituoteyhdisteen valmistamiseksi saatetaan 9-amino-7-(substituoitu)-6-deme-tyyli-6-deoksitetrasykliini reagoimaan yhdisteen kanssa, ! jolla on kaava: ! o ! y

y-(ch2)„ Q

15 jossa Y, n ja Q ovat kuten tässä edellä on määritetty.

Edullinen on menetelmä edeltävän kaavan II mukais-. ten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa: X on valittu ryhmästä amino, -NRXR2 tai halogeeni; halogee-20 ni on valittu ryhmästä bromi, kloori, fluori tai jodi; hl : ja kun X = -NR^2 ja R1 = vety, i niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli,

# · I

• n-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai 1,1-di-metyylietyyli; 25 ja kun R1 = metyyli tai etyyli, : niin R‘ = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, < * <t n-butyyli; * t' ja kun n = 0, niin Y on haarautunut tai haarautumaton α-halogeeni (C1-C4) - U.p 30 alkyyliryhmä [valittuna ryhmästä bromimetyyli, kloorimetyy- , li, jodimetyyli, α-bromietyyli, a-kloorietyyli, a-bromi- * * * butyyli ja α-kloori-isobutyyli]; ja kun n = 1 - 4, 11 115722 niin Y on halogeeni [valittuna ryhmästä bromi, kloori, jodi tai fluori], O-tolueenisulfonaatti, metyylisulfonaatti tai trifluorimetyylisulfonaatti; ja farmakologisesti hyväksyttävän orgaanisen ja epäorgaanisen suolan valmistamiseksi.

5 Erityisen edullinen on menetelmä kaavan II mukais ten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa: X valitaan ryhmästä amino, -NR1!!2 tai halogeeni; halogeeni valitaan ryhmästä bromi, kloori, fluori tai jodi; ja kun X = -NR1R2 ja R1 on vety, 10 niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai 1,1-di-metyylietyyli; ja kun R1 = metyyli tai etyyli, niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, 15 n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipropyyli; ja kun n - 0, niin Y on haarautunut tai haarautumaton α-halogeeni(C1-C4) -alkyyliryhmä [valittuna ryhmästä bromimetyyli, kloorimetyy-li, jodimetyyli, α-bromietyyli, a-kloorietyyli, a-bromibu-20 tyyli ja α-kloori-isobutyyli]; j a kun n = 1 - 4, niin Y on halogeeni [valittuna ryhmästä bromi, kloori, jodi ' tai fluori], O-tolueenisulfonaatti, metyylisulfonaatti tai trif luorimetyylisulfonaatti; ja farmakologisesti hyväksyt-j|1 · 25 tävän orgaanisen ja epäorgaanisen suolan valmistamiseksi.

• ·1 Erityisen edullinen on menetelmä kaavan II mukaisten

• · I

: ’.· yhdisteiden valmistamiseksi, joissa: ·1 X valitaan ryhmästä amino, -NR R tai halogeeni; halogeeni valitaan ryhmästä bromi, kloori, fluori tai jodi; ’ 30 ja kun X = -NR1R2 ja R1 = vety, * ► 1 · niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, * » t n-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai 1,1-di- • 1 f metyylietyyli; 1 » · 12 115722 ja kun R1 = metyyli tai etyyli, niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipropyyli; j a kun n = 0, 5 niin Y on haarautunut tai haarautumaton α-halogeeni (C1-C4) -alkyyliryhmä [valittuna ryhmästä bromimetyyli, kloorimetyy-li, jodimetyyli, α-bromietyyli, a-kloorietyyli, a-bromibu-tyyli ja α-kloori-isobutyyli]; j a kun n = 1 - 4, 10 niin Y on halogeeni [valittuna ryhmästä bromi, kloori, jodi ja fluori], O-tolueenisulfonaatti, metyylisulfonaatti tai trifluorimetyylisulfonaatti; ja farmakologisesti hyväksyttävän orgaanisen ja epäorgaanisen suolan valmistamiseksi.

Erityisen kiinnostava on menetelmä kaavan II mukais-15 ten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa: X valitaan ryhmästä amino, -NR1R2 tai halogeeni; halogeeni valitaan ryhmästä bromi, kloori, fluori tai jodi; ja kun X = -NR2R2 ja kun R1 = metyyli tai etyyli, niin R2 = metyyli tai etyyli; 20 ja kun n = 0, niin Y on haarautumaton tai haarautunut α-halogeeni (C1-C4) -alkyyliryhmä [valittuna ryhmästä bromimetyyli, kloorimetyy-: : ! li, jodimetyyli, α-bromietyyli, a-kloorietyyli, a-bromibu- • tyyli ja α-kloori-isobutyyli] ; * * · * 25 ja kun n = 1 - 4, niin Y on halogeeni [valittuna ryhmästä bromi, kloori, jodi * » ja fluori] , O-tolueenisulfonaatti, metyylisulf onaatti tai trifluorimetyylisulfonaatti; ja farmakologisesti hyväksyt- , ( tävän orgaanisen ja epäorgaanisen suolan valmistamiseksi.

* > * ♦ 30 Tämän keksinnön kohteena oleva uusi menetelmä kaa- 1 viossa III mahdollistaa helpomman tavan 7-(substituoitu- • j · j en)-9-[(substituoitu)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasyk- » I * ( liinien tai niiden farmakologisesti hyväksyttävien or- » « · • gaanisten ja epäorgaanisten suolojen valmistamiseksi. Tämä h··’ 35 uusi menetelmä mahdollistaa tavan valmistaa joitakin 7- •,. ,· (substituoituja)-9-[(substituoitu)amido]-6-demetyyli-6-de- 13 115722 oksitetrasykliinejä tai niiden farmakologisesti hyväksyttäviä orgaanisia ja epäorgaanisia suoloja, joita olisi hyvin vaikea valmistaa käyttäen jompaakumpaa aikaisemman alan menetelmistä, jotka on esitetty kaaviossa I tai II.

5 Seuraavassa keksintöä kuvataan sovellettuna 9- [(substituoitu glysyyli)=amido]-johdannaisiin (I) ja 9-[(halogeeniasyyli)amido]-johdannaisiin (II).

' · f 1 * > · ' 1 < • · * · 1 I J 1 · * » * · • · ♦ * · < ft * f t ’ f · ' f 1 1 !> 1 1 * · * » • i i * 1 * 1 * ( » ’ 1 » » 14 115722

Kaavio I

x N<CH3)e

OH 0 OHO O

O O

^ Aktivoitu peptidiesteri X n<ch3>2 i 15 H n n jT nh9 X n I n I οηπ n /\ y OH 0 OH o o

CFjCOOH

20 X N<CH3>2

• * · 25 hti 11 oh]j II

z3 II OH O OH O O

;*·’,· 0 • *,· Pelkistävä alkylointi » * » «li li • · « X N<CH3)g

’ 1 R

OH O OH O O

I I t ls 1 15722

Kaavio II

OH 0 0H°H0 C

10 \ \N^V/0H ^v/CI \ / n /N^Y + \ 15 0 S0CI2 0 \ 20 / • * 25 x n<ch3>2 30 oh ; oh°Hc c * * *

Kaaviossa I esitetty menetelmä perustuu 9-(glysyy- ,.,: liamido )-7-( substituoidun )-6-demetyyli-6-deoksitetrasyk- liinin pelkistävään N-alkylointiin. Tätä menetelmää on ,,. 35 mahdollista käyttää ainoastaan kun kaksi identtistä subs- ,···, tituenttia on liittynyt typpeen. Olisi mahdotonta liittää 16 115722 peräkkäisesti kaksi erilaista substituenttia typpeen, koska pelkistävät alkylointiolosuhteet ovat sellaiset, että molemmat vedyt korvautuvat samanaikaisesti. Täten, käyttäen kaavan I menetelmää, ei olisi mahdollista liittää te-5 hokkaasti pelkästään yhtä substituenttia. Lisäksi (sukki-nyylioksikarbonyyli)metyylikarbamiinihappotert-butyylies-terin lähtöreaktio tarkoituksenmukaisen 9-amino-7-(substi-tuoidun)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinin kanssa antaa ainoastaan kohtalaisia saantoja.

10 Kaaviossa II esitetty menetelmä perustuu happoklo- ridin muodostamiseen mono- tai disubstituoidusta (C^-C^)-aminosubstituoidusta asyylihaposta ja näin muodostunut happokloridi saatetaan reagoimaan amiinin kanssa 9-ami-no-7-( substituoidun) -6-demetyylil-6-deoksitetrasykliinin 15 9-asemassa. Tavallisesti happokloridi muodostetaan saat tamalla tarkoituksenmukainen mono- tai disubstituoitu (Ci-Cgjamiini reagoimaan joko halogeenietikkahappojen (tai estereiden) tai niiden synteettisten ekvivalenttien, esim. p-tolueenisulfonyylioksietikkahapon tai metaanisulfonyyli-20 oksietikkahapon, kanssa. N-(monosubstituoitujen)aminohappojen tapauksessa kaaviossa II esitettyä menetelmää voidaan käyttää ainoastaan käyttäen typpeä suojaavia ryhmiä. Kuitenkin suojaryhmien on kestettävä ei ainoastaan asyyli-/·;’ kloridin muodostusreaktiot, vaan niiden on oltava myös : : 25 helposti poistettavissa lopputuotteista vaikuttamatta hai- .* tallisesti liittyneeseen tetrasykliiniytimeen. Suojaryh mien mukanaolo tässä menetelmässä aiheuttaa lisävaiheita : ja on käytettäessä monimutkainen. Kaaviossa II esitetyssä menetelmässä jokaiselle uudelle rakennekokonaisuudelle, 30 esim. 9-[(substituoitu glysyyli)amido]-7-(substituoidul-le)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinille, vaaditaan vähintään neljä valmistusvaihetta ja niinkin monta kuin kahdeksan valmistusvaihetta.

Poiketen edellisestä tämän keksinnön uusi menetelmä : ; 35 mahdollistaa lopputuotteen muodostumisen ainoastaan kah- 17 115722 dessa valmistusvaiheessa. Uuden menetelmän mukaisesti kaaviossa III liitetään monosubstituoidutiC^-Cg)amiinit tai disubstituoidutiC^-Cg Jämiini t 9- [ (halogeeniasyyli )amino] - 7-( substituoituihin)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliineihin 5 tarvitsematta käyttää typpeä suojaavia ryhmiä. Täten tämä menetelmä mahdollistaa rakenteellisesti ainutlaatuisten tai kemiallisesti herkkien amiinien käytön, esim. amii-. nien, jotka voivat hajota johtuen ylimäärästä happoa. Näitä tärkeitä amiineja voitaisiin käyttää menetelmässä, joka 10 on käytettäessä tehokas. Koska monet amiinit ovat haihtuvia, niiden poistaminen reaktioseoksesta tyhjötislauksella minimoi sivutuotteiden määrän, jotka voivat vaikeuttaa puhdistusmenetelmää. Lisäksi amiinit voidaan myös ottaa talteen käytettäväksi edelleen. Tärkeintä on, että monia 15 erilaisia rakennekokonaisuuksia voidaan aikaansaada ei useammalla kuin kahdella valmistusvaiheella.

ie 1 1 5722

Kaavio III

X N(CH3>2 zN I Π T ÖH|T Π OH 0 OH 0 0 0

10 A

y-(ch2)„ Q

v 15 X N(CH3)2

Il /1 X ^NHg 20 Y(CH2)"ci τ^ΤιμΓπ I OH 0 OH 0 0

H

R4H

25 V x n<ch3>2 ; ’· 30 r

OH 0 OH O O

» * * 19 1 1 5722 Tämän keksinnön uuden menetelmän mukaisesti, kaavio III, lähtöaine 9-amino-7-(substituoitu)-6-demetyyli-6-de-oksitetrasykliini tai farmakologisesti hyväksyttävä orgaaninen ja epäorgaaninen suola, valmistettuna menetelmällä, 5 joka on kuvattu US-patenttihakemuksessa sarjanro 771 576, rekisteröity 4. lokakuuta, 1991, sekoitetaan a) polaarisen aproottisen liuottimen, kuten 1,3-di-metyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidonin, jota kutsutaan tämän jälkeen DMPUtksi, heksametyylifosforiamidin, 10 jota kutsutaan tämän jälkeen HMPArksi, 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinonin, dlmetyyliformamidin, dimetyyliasetami-din, N-metyylipyrrolidonin, 1,2-dimetoksietaanin tai vastaavan kanssa; b) inertin liuottimen, kuten asetonitriilin, mety- 15 leenikloridin, tetrahydrofuraanin, kloroformin, hiilitet- rakloridin, 1,2-dikloorietaanin, tetrakloorietaanin, di-etyylieetterin, t-butyylimetyylieetterin, isopropyylieet-terin tai vastaavan kanssa; c) emäksen, kuten natriumkarbonaatin, natriumbikar- 20 bonaatin, natriumasetaatin, kaliumkarbonaatin, kaliumbi- karbonaatin, trietyyliamiinin, keesiumkarbonaatin, litium-, karbonaatin tai bikarbonaattiekvivalenttien, kanssa; ja d) haarautuneen tai haarautumattoman halogeeniasyy-lihalidin kanssa, jolla on kaava: 25 g V-(CH2)n 0 : 30 jossa Y, n ja Q ovat kuten tässä edellä on määritetty; , kuten bromiasetyylibromidin, klooriasetyylikloridin tai 2-bromipropionibromidin kanssa; halogeeni halogeeniasyy-lihalidissa voi olla sama tai erilainen ja valitaan ryh-mästä kloori, bromi, jodi ja fluori; Π5722 20 e) 0,5 - 5 tuntia lämpötilassa huoneenlämpötilasta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan; muodostamaan vastaava9-[(halogeeniasyyli)amido]-7-(substituoitu)-6-de-metyyli-6-deoksitetrasykliini tai sen farmakologisesti hy-5 väksyttävä orgaaninen tai epäorgaaninen suola.

7-(substituoidun)-9-[(substituoituglysyyli)amido]- 6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinin tai sen farmakologisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten suolojen muodostamiseksi,9-[(halogeeniasyyli)amido]-7-(substituoi- 10 tua)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliiniä tai sen farmakologisesti hyväksyttäviä orgaanisia tai epäorgaanisia suoloja käsitellään argonin, typen tai heliumin paineessa a) nukleofiilillä R4H, jossa R4 on kuten tässä edellä on määritetty, kuten amiini tai substituoitu amiini, 15 esimerkiksi metyyliamiini, dimetyyliamiini, etyyliamiini, n-butyyliamiini, propyyliamiini tai n-heksyyliamiini; b) polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten DMPU:ssa, HMPArssa, dimetyyliformamidissa, dimetyyliaset-amidissa, N-metyylipyrrolidonissa, 1,2-dimetoksietaanissa, 20 tetrahydrofuraanissa tai polaarisessa proottisessa liuottimessa, kuten vedessä, metanolissa tai vastaavissa; c) 0,5 - 2 tuntia huoneenlämpötilassa tai palautus-jäähdytyslämpötilassa muodostamaan haluttu 7-(substituoi- » * tu)-9-[(substituoituglysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksi- : : 25 tetrasykliini tai sen farmakologisesti hyväksyttäviä or- ! · · : .* gaanisia tai epäorgaanisia suoloja.

Mikäli halutaan epäorgaanisia tai orgaanisia suola-v muotoja, 7-( substituoitu ja )-9-[( substituoitu glysyyli )ami- do]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinejä voidaan saada epä- ;*; 30 orgaanisina tai orgaanisina suoloina käyttäen menetelmiä, jotka ovat tunnettuja alaan perehtyneelle (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub-•lishers, 411 - 415, 1989). Alaan perehtynyt tietää hyvin, että tarkoituksenmukaisen suolamuodon valinta perustuu fy-; 35 sikaaliseen ja kemialliseen stabiilisuuteen, virtausomi- 21 115722 naisuuksiin, hygroskooppisuuteen ja liukoisuuteen. Edullisesti 7-(substituoidut)-9-[(substituoitu glysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinit saadaan epäorgaanisena suolana, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, 5 fosfori-, typpi- tai sulfaattisuolana; tai orgaanisena suolana, kuten asetaatti-, bentsoaatti-, sitraatti-, kys-teiini-suolana tai muiden aminohappojen, fumaraatti-, gly-kolaatti-, maleaatti-, sukkinaatti-, tartraatti-, alkyyli-sulfonaatti- tai aryylisulfonaattisuolana. Riippuen käy-10 tettyjen happojen stökiometrisyydestä, suolan muodostuminen tapahtuu C(4)-dimetyyliaminoryhmän (1 ekvivalentti happoa) tai sekä C(4)-dimetyyliaminoryhmän että substi-tuentin kanssa R4 ryhmässä (2 ekvivalenttia happoa). Suolat ovat edullisia oraalista ja ruoansulatuskanavan ulkopuo-15 lista antomuotoa varten.

Joillakin yhdisteillä tässä edellä kuvatussa kaaviossa III on asymmetrisiä keskuksia hiilessä, joka on liittynyt R4 substituenttiin. Täten yhdisteet voivat esiintyä ainakin kahtena (2) stereoisomeerisenä muotona.

20 Tämä keksintö käsittää stereoisomeerien raseemisen seoksen valmistusmenetelmän, kuten myös yhdisteiden kaikki stereo-isomeerit, riippumatta siitä, ovatko ne vapaita muista stereoisomeereistä tai sekoitettuja stereoisomeerien kans-‘ ‘ * sa minä tahansa osuutena enantiomeerejä. Minkä tahansa • * 25 yhdisteen absoluuttinen konfiguraatio voidaan määrittää tavallisella röntgensädekristallografiällä. Tetrasykliini-yksikön (ts. C-4, C-4a, C-5a ja C-12a) stereokemialliset ,: : keskukset pysyvät koskemattomina läpi reaktiosarjän.

Tätä keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seu-:*: 30 raavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 (Sukkinyylioksikarbonyyli )metyylikarbamiinihappo-tert-butyyliesteri ' · ’ 5 °C:eiseen liuokseen, jossa oli 8,76 g N-(tert-bu- : ; 35 toksikarbonyyli)glysiiniä ja 5,75 g N-hydroksisukkiini- 22 115722 imidiä 100 mlrssa dioksaania ja 160 mlrssa 1,2-dimetoksi-etaania, lisättiin 10,3 g disykloheksyylikarbodi-imidiä. Seos pidettiin 0 °C:ssa 24 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, pestiin dioksaanilla ja suodosta väkevöitiin tyhjös-5 sä, kunnes saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine trituroitiin dietyylieetterillä, kerättiin ja kuivattiin antamaan 12 g haluttua välituotetta.

Edeltävä koe on kirjallisuusmenetelmä julkaisusta JACS, osa 86, 1839 (1939).

10 Esimerkki 2 [7S-(7a,10aa)]-2-[[[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(di-metyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naf tasenyyli] amino] -2-okso-etyyli]karbamiinihappo-1,1-dimetyylietyyliesteri 15 Seosta, jossa oli 0,850 g 9-amino-4,7-bis(dimetyy- liamino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliiniä, 0,680 g nat-riumasetaattia 25 mlrssa tetrahydrofuraania ja 5 mlrssa vettä, sekoitettiin 25 “Crssa viisi minuuttia. Liuosta käsiteltiin 0,359 grlla esimerkin 1 tuotetta, sekoitettiin 20 kaksi tuntia ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä antamaan 0,50 g haluttua tuotetta.

, *. MS(FAB) r m/z 630 (M+H).

Esimerkki 3 [4S- (4a, 12aa) ] -9- [ (aminoasetyyli) amino] -4, 7-bis(di-• * 25 metyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a- tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi-mono-.* (trifluoriasetaatti) , : Liuos, jossa oli 0,030 g esimerkin 2 tuotetta ja 1,0 ml trifluorietikkahappoa, pidettiin huoneenlämpötilas-30 sa 24 tuntia, mitä seurasi väkevöinti tyhjössä. Jäännös trituroitiin metyylialkoholilla ja kiinteä aine kerättiin antamaan 0,024 g haluttua tuotetta.

MS(FAB)r m/z 530 (M+H).

23 115722

Esimerkki 4

Dimetyyliaminoasetyylikloridi-hydrokloridi

Seos, jossa oli 15 g N,N-dimetyyliglysiini-hydro-kloridia (jauhettu ja kuivattu tyhjöuunissa 45 - 50 °C:ssa 5 24 tuntia) ja 13,85 ml tionyylikloridia, kuumennettiin hy vin hitaasti hiekkahauteessa 78 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 1 1/2 tuntia. Tolueenia lisättiin seokseen ja ylimäärä nestettä poistettiin pipetillä. Tämä vaihe toistettiin useita kertoja. Sitten kiinteä aine siirrettiin 10 Buchner-suppiloon, pestiin metyleenikloridilla ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa 24 tuntia antamaan 14,2 g haluttua välituotetta.

Esimerkki 5 [4S- (4a, 12aa) ] -4,7-bis (dimetyyliamino) -9- [ [ (dime-15 tyyliamino)asetyyli]amino] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naftaseenikarboks-amidi-dihydrokloridi

Seokseen, jossa oli 6,68 g 9-amino-4,7-bis(dimetyyliamino )-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini-disulfaattia 20 120 ml:ssa DMPU:ta ja asetonitriiliä, lisättiin 6,57 g natriumkarbonaattia. Seosta sekoitettiin viisi minuuttia, , ,·. mitä seurasi 2,83 g:n lisääminen esimerkin 4 tuotetta.

Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti, suodatettiin ja suodos lisättiin hitaasti seokseen, jossa oli metyleeni-• · 25 kloridi/dietyylieetteriä (1 200 ml/400 ml). Tämä kiinteä I * aine kerättiin, liuotettiin 250 ml:aan metyylialkoholia ja '.· lisättiin hitaasti 1 600 mitään metyleenikloridia. Sakka : : kerättiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin anta maan 5,75 g haluttua tuotetta.

\ 30 MS(FAB): m/z 558 (M+H).

> ·

: I

f i 24 115722

Esimerkki 6 [4S- (4α, 12aa) ] -9- [ (klooriasetyyli)amino] -4,7-bis-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, -12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidi-5 dihydrokloridi

Huoneenlämpöiseen liuokseen, jossa oli 0,334 g 9-amino-4,7-bis( dimetyyliamino)-6-demetyyli-6-deoksitetra-sykliini-disulfaattia, 6 ml 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetra-hydro-2(lH)-pyrimidinonia, jota kutsutaan tämän jälkeen 10 DMPU:ksi, ja 2 ml asetonitriiliä, lisättiin 0,318 g natriumkarbonaattia. Tätä seosta sekoitettiin viisi minuuttia, mitä seurasi 0,068 g:n lisäys klooriasetyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia, suodatettiin ja suodos lisättiin tipoittain 100 ml:aan dietyylieetteriä, 15 joka sisälsi 1 ml:n 1 M vetykloridihappoa dietyylieette-rissä. Saatu kiinteä aine kerättiin ja kuivattiin antamaan 0,340 g haluttua välituotetta.

MS(FAB): m/z 549 (M+H).

Esimerkki 6Ά 20 [4S- (4a, 12aa) ] -9- [ (klooriasetyyli)amino] -4,7-bis- (dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,-12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidi (vapaa emäs) t ·

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 6 menetel-;· * 25 mällä käyttäen 0,51 g 9-amino-4,7-bis(dimetyyliamino)-6- • i ·* demetyyli-6-deoksitetrasykliini hydrokloridia, 50 ml DMPU:ta, 5 ml asetonitriiliä, 0,668 g natriumkarbonaattia ja 0,452 g klooriasetyylikloridia, antamaan 0,52 g haluttua tuotetta vapaana emäksenä.

: 30 XH NMR (DMS0-d6): δ 9,3 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 4,45 (s, 2H).

* * » » t * t 25 115722

Esimerkki 7 [4S-(4α, 12aa) ] -9- [ (bromiasetyyli)amino] -4,7-bis(di-metyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-1, ll-diokso-2-naf taseenikarboksamidi-mono-5 hydrobromidi

Liuokseen, jossa oli 5,01 g 9-amino-4,7-bis(dime-tyyliamino )-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini-disulfaat-tia, 100 ml DMPUrta ja 25 ml asetonitriiliä, lisättiin 5,0 g natriumkarbonaattia. Reaktioseosta sekoitettiin ar-10 gonin paineessa huoneenlämpötilassa viisi minuuttia, mitä seurasi 3,03 g:n lisäys bromiasetyylibromidia. Sekoittamista jatkettiin ylimääräinen tunti. Kiinteä aine kerättiin ja suodos lisättiin hitaasti isopropyylialkoholi/di-etyylieetteriin (200 ml/750 ml). Keltainen kiinteä aine 15 kerättiin, pestiin isopropanolilla ja dietyylieetterillä antamaan 5,77 g haluttua välituotetta.

. MS(FAB): 593 (M+H).

Esimerkki 7A

[4S- (4a, 12aa) ] -9- [ (bromiasetyyli)amino] -4,7-bis(di-20 metyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidi (vapaa emäs) 0,20 g:aan esimerkin 7 tuotetta 3 ml:ssa 1,3-dime-

« I

’! tyyli-2-imidatsolidinonia lisättiin 0,30 g natriumbikarbo- * t *· 25 naattia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 • · ·' minuuttia ja suodatettiin. Suodos lisättiin 15 ml:aan di- etyylieetteriä ja saatu sakka kerättiin antamaan 0,150 g ·’ haluttua välituotetta vapaana emäksenä.

MS(FAB): m/z 593 (M+H).

30 Esimerkki 8 [4S- (4a, 12aa) ] -9- [ (bromiasetyyli)amino] -4,7-bis(di-metyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a- 1 · tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidi-dihyd-' · ’ rokloridi ; ; 35 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 6 mene- : ‘ ; telmällä käyttäen 0,668 g 9-amino-4,7-bis(dimetyyliami- 26 115722 no)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini disulfaattia, 6 ml DMPUrta, 2 ml asetonitriiliä, 0,636 g natriumkarbonaattia ja 0,215 g bromiasetyylikloridia. Saatiin 0,7 g haluttua välituotetta.

5 MS(FAB): m/z 593 (M+H).

Esimerkki 9 [4S- (4a, 12aa) ] -9- [ ( 2-bromi-l-oksopropyyli) amino] - 4.7- bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naf taseenikarboks- 10 amidi-hydrobromidi

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 6 menetelmällä käyttäen 1,00 g 9-amino-4,7-bis(dimetyyliamino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini disulfaattia, 1,0 g natriumkarbonaattia ja 0,648 g 2-bromipropionyylibromidia 15 antamaan 0,981 g haluttua välituotetta.

MS(FAB): m/z 607 (M+H).

Esimerkki 10 [4S-(4a,12aa)]-9-[(4-bromi-l-oksobutyyli)amino]- 4.7- bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro- 20 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naftaseenikarboks- amidi-dihydrokloridi . Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 6 menetel- 1 · mällä käyttäen 1,34 g 9-amino-4,7-bis(dimetyyliamino)-6-*' demetyyli-6-deoksitetrasykliini disulfaattia, 1,3 g nat- : : 25 riumkarbonaattia, 24 ml DMPU:ta, 8 ml asetonitriiliä ja 0,389 g 4-bromibutyryylikloridia antamaan 1,45 g haluttua ’/ tuotetta.

: Esimerkki 11 [4S- (4a, 12aa) ] -4,7-bis (dimetyyliamino) -9- [ [ (dime-: 30 tyyliamino)asetyyli]amino]-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naf taseenikarboks-amidi-dihydrokloridi

Liuokseen, jossa oli 0,15 g esimerkin 6 tuotetta ·,,,· 4 ml:ssa DMPU:ta, lisättiin 0,85 g dimetyyliamiinia . ··. 35 (40-%:inen vedessä). Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuut- 27 115722 tia, mitä seurasi väkevöinti tyhjössä ylimäärän dimetyyli-amiinia poistamiseksi. Seos suodatettiin ja suodos lisättiin tipoittain 70 ml:aan isopropyylialkoholi/dietyylieet-teriä (1:1). Tähän liuokseen lisättiin 1 ml 1 M vetyklori-5 dihappo/dietyylieetteriä. Saatu sakka kerättiin, pestiin isopropyylialkoholilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin antamaan 0,11 g haluttua tuotetta.

MS(FAB): m/z 558 (M+H).

Esimerkki 12 10 [4S- (4a, 12aa) ] -4,7-bis (dimetyyliamino) 1,4,4a, 5,5a,- 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9- [ [ (metyyli-amino)asetyyli]amino]-1,11-diokso-2-na ftaseenikarboksami-di-dihydrokloridi

Seosta, jossa oli 0,1258 g esimerkin 7 tuotetta, 15 5 ml 40-%:ista metyyliamiinia vedessä ja 5 ml metyylialko holia argonin paineessa, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Ylimäärä metyyliamiinia poistettiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin pienellä tilavuudella metyylialkoholia. Laimennettu reaktioliuos lisättiin tipoittain 20 100 ml:aan dietyylieetteriä, joka sisälsi 1 ml 1 M vety- kloridihappoa dietyylieetterissä ja 10 ml isopropyylialko-holia. Saatu kiinteä aine kerättiin ja kuivattiin antamaan 0,106 g haluttua tuotetta.

MS(FAB): m/z 544 (M+H).

' : : 25 Seuraten pääosin menetelmiä, joita on yksityiskoh- ·' taisesti kuvattu edellä esimerkissä 12, valmistettiin tä- ; ,1 män keksinnön yhdisteet, jotka on taulukoitu seuraavissa • ·’ esimerkeissä 13 - 33.

t · 1 1 t • t 28 115722

C* K ® K

β + + + < 2 2 2

few W W

'-'NO 00 O

w \ o in o * S & in in xl

<B

• X m Λ £ £ *H -

OJfOO CN CN

‘H

•H »H

C >i rl C >i _ -HQ) a m sc'-' o

> m -H :(0 W

•H I -H ·· CO α·Η

Oo-ri r-i^pcn oc

0> 41 Ή C >ti<D H-H

no ό .y -h

® -H O -rl 4-> Γ" Cl) NS

k m s h m w > com »0

S M

5 3 .2 ti o c-. cs :0 <n +i s Λ *H «0 (0 ►J φ , 0) ... I I I I 0

~ I ii λ; i o M co I

. o I *—I I co I ·. I >i I s-ι o m o

’ ,:, * C CN I ·Η -Η ·ιΗ N Id -H CO >< I * Ό Pi -P M

, , I -ηηηιηΌ XI >iin Ό ι E —p-rimi^OfeiO

·· σ> E ·. fH (N >ι ·Η I I . I NN 10 >-Ί1) Ό <ί ΐ N ® N

.. i—< ι m m ^ h >1 e Muniin oi i w —i co . m x c x I'-'-Hom-cm . ι co .k « ox-η ι m oi^ij m ι ή giHHHOO 0)μ 'ί'ΊΙΙΙΙ'Ο^ΙΟΟϋ o> '-'•H .J4 h N Ό

I H N .HH CO 41 lO'-'-tfNiP.MXO-H I OÄH OP I I

r-i>(>(O-imc0-H mCO .JlCUOIiP ι—'Cl I I 0) O -H

. ^ N+J H CO -H 4J β m ''H C^f Ι4ΡΉ 10 O '-^•HIN'-'-mPCOO

ÖCQ) ^ - CO m -H -H ÖS-H - +j I Ό H ö S ΌΝ I JCP

:. mosr'rH^mc^i m m ε <-i .* m ι ι .¾ mm^c-nmos ‘* O Λ -h ' I o C -H O CN -H m I O CN H -H O CN ·Η I -H .(N rl (0

I—I P O lO O P I *rt rH H rl Ή r—l | H H C P H rl r—l £ H rl m CO

vintiö ponhä ri^Hom s .φΌ v o m rH * t x

Ö J* CO .¾ N I OO CSNNC(NNh4)N Ö NC-H * CN r-ι O -H

H C^O-HvONiXlOfel^ TfP ΝτΙΗΗ I Ι4Λ -Ψ Οι-P H O H H i Ό g ^ci .ieeipfl ^φρε-'-ηιο-η ^o s n ^ » »Hih *·*· -h ι -h ι m m h λ o >i ι eohohocopd ι ρ ιο nooh β μ , ’ ’ ‘. Z «EMnPPOEi C/)-Hwr-ΙΗΗ^^Ι m ttnPIOH I Λ o

* · MO . .,¾ 4) ·Η I -H ^Όι-1,1 . .o Ι0Ρ O -rl CD * ' -H -H H

LJw^in 0ΡΌΊ"Ο p CO i-iHHEincocoCil ’ * * · g . s‘ 1 , ·Η • . M oo ^ in ' W tH t—I Ή 1 1 5722 29

CT K ffi X

M + + + f* S Σ 2 b« w w w ^ N vo vo <*

J2 N CD CO CO

£ S in in m

X

, <d ' X X X X) nS ·Η - k m n es o

•H

•H G

C -rl -H

Ή Ή C

•H E

E (0 -H

Jö (0 -H Ό

r Ή i—l -H

jj H >1 H

o >*i N o

0> 0) >1 +j U

JJ e -P 0) P

S Ή 3 -H !* K Λ Λ T3 ft :<Ö

% W

•5 3

2 P O IS IS

Φ oi £ s 5 -rl •2 w i-3 0)

r“i I I I

. 10 Oi III I I I I >i-H

· 3 e en Ή -H -H (0 I -rl -H - -H >1 E

ΊΛΉ .* T3 I E EN Ä I ΕΌ IÖ »1 C 1C

<0 ^ E I I O -H -H (0 10 »H I O 10 (fl^iD I 0 4J

·Η I—> Κ) (Ο β ·Η Ε ΌητΙ ^Ιί·ΗΜ Ό Ο Μ 0) , , £) ι_Μ—1 es CS Ό id w-H Η Η Ν Ό Ο Ή I ·Η νΟ Ρ Ρ (0 C0 · I I -Η τ—I ι—I I CO 1-Jrl >(ΗγΙ I ΛΌ σιΛ^Ό'ΰ-ΡίΟ Ι> σ> Η « - H Ä ι—1 >Ί >i . ^ ι-Η Ρ ·Η 1—1 I (0 >ι >ί Ή ·Η » I Ν Η Ο I ^^VDNH 1C μ I C" LD £ £1 (0 G ·Η :*: ^ > >i η >Η ^ χί σν-μω^Ην,ίιίο ζ o ® e ·η ό I ο +-> svrHP I 0) Ε (0 Ή Ή H I v#m+J h I Hrl ·,·. I—I e O) VO O I (0 ·Η Γ-ιΒ1·Ηΐηθ I CM I—1 I I .* 4-> CM Ό 1-1 • '-'•H CO ·. H -rl Ό ^ (0 Ό « H ·Η d) 0 O d) I -rl 0 ö E (0 cd * en -h -h ö^win^rao)P ö -h o ι -p o h h m id'Mn n x e ^ ιο o t» όολ: iho bjh cm i ro o je

*.·· es -H O » I O 0) O CS G -H <0 I O (0 >i o >1-H H H ,ϋ w O

rHHGinOPd)H rfrld^O^-Pd i—t^iE * rH O P P ν -Η - M Ό CO < E I * P Ό 4-1 ·Η - C (0 (0 *·Η >ιΌ

Ö NE (OO >(I0 O ÖiOlS^OiSiOO ÖO-HOfOOttN

ri ^·ρ(0·^>ι£4->ρ ^ ·ρ < - .e g ι o jq h .h o ι ι .g g νΊΐ·Η ·ί λήό wd<f h£ it i ·η ^ k n -h n h -h ·*·· ·Η I E H Vf It h Id N I >ι I I (0 P CS T3 I (0 >i O Ή I Ό ,**. z co-h n C£ tn Ν>-ι^·μρ ι ·η en λ -p h co *>-. i vf fl NH X dl I -rl Ί+J O OÄ «) O E N O d) > ·0·γΙΉ 1—'W+JIO+JCSO i-MlICaOPOlit υβ ΕΝΗΗΗΌ

-* ! » I

β ... ·Η CO VO 00

' W r-l rH rH

30 115722

CT X K X

ffl + + + < s 2: 2: kl w w ^ N 05 O 04 2 N O' O' 0«

S g LO LO LO

X X

ro 10 ‘ X X tn o- X -H v '

K K H O O

H

c

•H

•H *H *H

CCS

_ -H -H (0

[ö -H -H -H

> T3 Ό H

H -H -H N

0 μ +J >H

o> u 1) CD Dj

JJJ C Di ω O

® ·Η ·Η -μ M

K «J D» (0 o»

:tXJ

® M

ö -H

•H £ 2 μ θ' o- O' Ο Λ) +ί e 5 ,rt •2 w j ά)

. I I I I I I I ID

•.:. · -H -H ' -H 4-> -H λ; I I I O' I (0 ·Η , εό m ωιο) ε ι ο-p ι λ:·ρι νϊ ό ·. ι ϋ ο) w ιοω ι ·η ίο ω ο α) ο >ι -η ·η

0) ' ο Ο Cfl (0 — -Η Ν I Ό I -Η I Ρ 0) 4-> G D

. 1 -D Ό D D (0 ·Η ·Η ι Λ ηη ι H jQ 10 1 <D 0) Ο σ>Λ 'OO-PGO σ' ι ή ν ι ·η ι cn (0 Ο ω α) η ·· L_ I <0 >1 >1 ΜΙ ·Η ·Η ι—i O' (0 Ή Γ-ιΌ O' H N -rl 10 id ϋ I Mf) Ä £ ΙΟ Ή h I ' I O (0 ' ·Η ·Η ' I ΉΌ^ΙΟ 0 : 2; ' - ίο 10 CO ο ζ^^^ιοοπε ^ -ή ' ι o -μ d I ΊΙ Ιί) μ k I Ή H I I 0 Ή H >1 10 I 0Η(ΝΗ CDfl I—li I μ (Ί k Ä I—' ^ G O ' I £>ί -P ι—> G ' Ή Ή ·Η (U >1 '—' -—' —· 0 0) I 0) 0 ^-rl-HHCO-rl c Q) Λ-ΗΌ ' Έ CÄ ö --Ί O I 4-> 0 Oi P ÖH £ v 'M 0) 10 ö ε ΌΗβ ΙτΗ .· (0 H G (N I W -H Ό (Öi^fOO-rHAiCOlO 10 (0 (0 H I ·Η N Ό

’ O >ι·Η H H X a >1 O >1·Η ' I o (0 I 04 -H in '-rl H I I

H £ ' ι—I 0 I h rHCHGODP'H H H '00 CO 2l Γ~ι Ή

' G (0 (0 »rl h H 'O^voDOPG '>ιΐη 1 Λ >ιΟΌ Ö O -H O (0 Ό I Ό Ö .Q ' Ό >ί <0 -D Ö>h 'OOOiC-H

;* -rl θ' Λ H H O li—il N k ΡΌ >i£ G ·Η 'tf-PCÖPPO-Ha

; g '/k >1 >ΗΝ·Η·Η ^10 11) 'il 10 I Ό ^CU^OOPElO

" ‘ ’ -H I O ί^Ο νΗΗΌ I ϋ £ 10 10 k N ·Η lg'>i>iOi(ÖW

Z 'N-H 0) 0 Ή in μ μ I k C/3-H-tf,G,C^r-i.* Ο'Οαί'ΌΝε o co 'ä m o ίο ό ' m to -ho . ι—1> c ε o» h h c <0 ι—iH-^m o μ to ti) >—ήλ • s , * ' ' , *rt ίο σι o h ; M rH 04 04 3i 1 1 5722 c· a a a « + + + <2 2 2 W v 'w' N M< 03 03 M \ rH o in 2 S vo in in X! . *0 ‘ Λ Λ in Λ * ·Η > « β N 03 03 Η c •Η ·Η •H β I Ε Ή •H ® C ·Η β Η ·Η CD Ε 01 5>ι Η β "" (0 β > >ι >ί Ή :(0 -rl -Μ :(0 03 ·Η >ι ·· 03 ι—I ·· 03 Ο λ; c -μ <*> ο) >ιθί> ο) ο» ® φ -η φιφ >1 ι ω •ββ-β-Η ΕΟΌ μ Ο Ό JK ·Η I Ε Ti®i JI (ΙΙ^Φ

KfljatO Ό ^ > Ε — > ad 2 » •5 χ 2 μ rx en σ Ο Φ s 8 3 Ή

*0 W

J 0) ι

I (0 ι—ι OJ I

, ·, -η ι-H μ ι , : , · Η » φ 03 Ή ·Η ι>,Γ-ιμιιι Ό ι ιό 03 >i r-ι I Ο -Η 03 I I I -Η 03 I I Μ ·Η ·Η μ V® βίο ·Η I Γ—1 I (0 ·Η I μ ·Η 1(0 01(0^1

X) (DkDCNJi-H Χ3 O (Ö 03 Ό M O Xl (OOJICOHJiO

: : I I 03 * r-l O E I I O CNH I ®Η I (Μ Η Ν λ: H -rl Η

*· [> σ (0 (0 » ·Η <0 M? C τ| Η νΗ ϋ Ä 0- >Η vL_i Ο ' C X

*l^"inCNO03 1 I ·Η S >(Ν Η ·Η Ο '1 - 03 >— I Η φ 0 ·®ΙλΟ Ή I Λ ®l^E®Hrl ιβμ ®ι^ΗΗ I Η I ® μ • ι ο β ιη -η Ο ι Ο <0 ι—ι Η *ρΗΦΌ ι Ο η -σ ι ι—ι 03 Ό .·. π β ·Η »O H X) ·Η 1—ι β ·Η ·Η * O I Φ >ι ι—ιβ *· O I ^ Ο <0 >ι ^Η5®Η * k Ό ^iIHrUOH-H «Λ ^·Η(ΟΗ·γΙ O C+J,fl ÖElÖ^^rHtO-H Ö E !>< r*i * >· 03 (0 ·Η ÖE * »03 β ·Η Ή Ή (0 <0 ·Η - 00 I Jd W (0(Ο>ι>ι(00ΟΛίμΌ ®®®Ρ3Λ·ΗΕ®0

CS-HH^I-H-HO N -HV am I 0 Ή I N-H m I O E O C I

ιΗΗ>ι-Ο03βΗ H rl φ Ο " O S-I <0 Ή ΗΗ »Ohenin v>,>,h 0)Ä ^Ε^ιοΐιΌβΟ ^m ΝΟ-ΗΉΝΟ

Ö >ι 03 ΙΌΟΦΟ Ö >ι·Η a * Ό >ι I ·Η Ö >i v Ό >, Η H I -H

,·. -rl ^<μ^ι-.>,ΐ403^ ^μΌΟ(0>ιΧ:<Νε Ί1 μ ® NÄ E

. S ^®®οίθ®ο ^oiwoi'ix; ® ι ® ^0)·^·χ;(0>ί>ι03(0 η ι ε £ β ® >ιμ >( ι ε ι Λί * φ n ο μ ι ε ν® μμ a^ οι *, ζ m ή ν·Η μ ιη £ ω-Ηο^ο^μμω^; ω-Η^μμφΟΟΛ: ^Ό>—>ε^(0(0·Η —11 -ΛίΦΛίΟ 'ίΌ^ΦΕΙ-ι-ΗΟ , i__is_-u_i(0OUfiO <_ι — ι—ιΙΗΗ ομ ΟΛ ι_ι^Η Ομ^ΛΟΛ I # ε , 1' ‘. ·Η οι es οο 'd* ; Μ 03 03 03 32 1 1 5722

CT K K K

β + + +

f* S Σ S

few w w ^ N 03 O vo

52 \ en O CO

* g in vo to

•H

C

(0 "H

' X Λ A Λ -H

,* ·η ε K <0 .-I es es (0

Η "H

C e I

•H Ή ·Η

•rl *H H

5 T3 ε >i > -H (0 is H H -H -μ o o H 3 2> Q) μ is λ 5 e μ is o ® -h >i ε ω

W K Oi (0 -H

MO

® M

S X

.2 μ en tv rv =0 ai

t B

HO (0 tJ fl)

I III

I ·Η ·Η II * I H (0

, , ·. lii i >ι ·Η Ό I -H es li) Ή I H JC

• * * ·Η -H v -rl 5iO ·Η - I CO I I v CO -v .. o , ε Ό (0 C0G-HW I t0 O .* >11-1 I I to ϋ'ΗΗΛ

... Ι1)ν.ιο I ϋ Old O CO -S' ί-ι O ts Ο Η CO'S'IOHIM

wco^oocoo-h ή .¾ co η * ο μ is >—> <o IMOhCiJl^ £1 is Ό C Η Η Χ5Ό*μΌ>ιΟΛ;·Η : ; oo .οομ μ ο ι .ΐ Ναι g e ι v -o is a e h ό • > · i—. ι to >i is m >i μ is rH to x: a to to cv r-ι >t .e o -h e -h i mox j: n) QtO v ι 4_> (o —.—, co * ι ,c <o μ ε <u ^ : Z * v <0 tO C I is Ό1 ^ .itf M 1—ι -rl vf-.e h äo 0) o

’ I <«inp h I H£ lOO+J·—'HO I O H 4J ·Η ι—ι CO H

,·. n I I Ä +J CS I -H r-ι G I CD I >i Λ -H i—ι O X 0) H Ή <0 .St! J) I ·ΗΟ '-'HtOPOvtsMTJ —ΉΟ-Ρ^Η-μΟ ,, ö-hoihohi ö ε «s ι ι +j to h ö ε ι ι is is ή μ

tO H G CS I CO isH f0t0H(0OQ)^1-l (ÖtOtÖtÖ+J^fÖO

O >iO CS H v (S CO CO H O CS-HCSCSCDPGis H is ε Ή O P Ή HHHH,Si(dCH H r| H H E dl I £ vCtoto ν-παιε .>ih * o ^ o .* . >( . . ι to n -h 00·ΗΟ(0Όε<0 Öis v CS H O 0) O Ö tS H CS (N CO ι Ό

•H rv^HHOII+J vi+JvOHOdöUl ^+JHHwr-,OI

i: g wg>,vhcsöq) w q) v ^ i -h to ό wQ)vvi_ioco-h · h itoisovrHico ι ε to o h ε h is ι εΌΟΐ-^ϋο , · * ‘. 2 [flÄtlHCO .nti M Ή ΙΠ H H (0 4-1 ,C (/1Ή >HU-H ΟΉ • ,· tv O CD O H H 'S’ Ό v * v -H (0 ·Η ^Ό(0^ΐε·Ηε

, 1—' G ε tv H H H G 1—'^inn H rl GO >—'wlDOOOVtOOtO

f · g , ', ·Η * * M en vo [v W es es es 33 1 1 5722

CT K K K

ffl + + + < S S Σ w N iH 00 00 W \ co in in Z B in in in x x . g ' X X m in •S Ή K Hi H O o

*H *H

c c H ·Η

•H -H

e e -H (0 (0 H -rl -rl

JO 0 H H

>10 >1 'H +J >i >1

O (0 -P -P

0> Q) Ό QJ 0) c -h e e

«HE -H -H

05 (0 -H Ό Ό

KO

+>

« W

fi *H

‘H X

<0 p en c» ‘•O d) S s 5 Ή »g n j g) i i 1

· · I I I I >ι I -H I -H I

Ή -H - -rt >14-> V I I (0 I Ό l I to

. E o HJ (0 C QJ — CU -H CM ,* I — 0) -H CN

;; (0 — m i λ; 0) co coee.hioco cd E Eh i i

-— CO - O O CO (0 -H -H CO * CO -H X -H -H to - (0 ·Η I

I τΜΟ il 1) β I τ| ΛΟγ-,ΗΝΌ O ΰ O Γ-iH N ΰ tl crija^'OO+JrHO i —- ·η >h γη ι xj ι ^ήηη i o • · 1—1 I (0 >ι >ι Ή I Ή [v.1—ιΗν'γΗΡ > ·—1H - vHji

I Μη JS £ (Ö -H tt - I >1 ID (N H (0 Ή - ' >i CO CN rH -H

• 2 s v (0 (0 C! H O <ί i 1>( -H * .M -P Ν' i >h - H * C

i^jiin+JpiOH ι σ -P tö ή -H P ι σ -P to ή q) ’· i—i i i λ; -P cn co Λ; γ-> i cd in o i C (0 r-ι I CD in o i tl) . * OQJl-PO '-'-'CO^rH-HdJtO -^^1(1 -Η·γΙ 0) ö -h o i -p o to t-ι a o min >«i mu a o hip oi ia : : <o h c cn ι co ό Ό o »co ä coh id c^> -nji p O >i -H H H -H >i N ·Η O Id I O d 3 CN -H O (0 I O Ή H >i E vrHOEÄ HgC'iOP-PCO ΗΕβ'ίΟΜΟ-Η sCCOtO v -H ·Η -H s(0-H νΡΌ4-Ι·Η - <0 ·Η * t-l Ό G Ό öo-hocooio a ή e ί o >i a u 0·ηε·^ό>ιι·η

·Η ΟΛΗγΡΟΙΚΙ ^ rl (0 - >ι£ C I H 10 ->i£N E

;; B - il -HNH-d ^ >rrl H o ® I -H >ιτ| H £ Id I (0

H I a >ιΟ ΉΙΟ I >ι H I (0 P CN Ό I >ι H I (0 P O CO

• Z CO Λί -P H CO >· ι—I ·Η CO -Ρ >ι I—I -P -P I -H CO -P Pm <—> -P -P CO .* ’...· M0QJ--O-HE 'ΐΟ^ΟϋΦΟΕ ·ί(1!>ιΟΛ(!)ΧΟ <—1 a EMi-ii—ii—I to ‘-^e-pdo-pcoto ^ε^ c op ολ • e . Ή ,, · to oo σ> o , W CN CN 00 115722

c· K K K

3 + + +

»es Σ S

fa - S_ W

N Ό O O

JS \ 00 o es S g in ud vo cfl ' X Λ Λ Λ

«S

* (0 esi es >-1

H I *H

e >1 e •H ts ·Η

rl P -H

e o e <0 C P <0 rl a) -h -h

JO H e — i—I Ή H

> >ι·Η :(0 >,C >i •H >i ·· W tS-rl >1 o p dp ω p -H en o> aj a) i a) o) g p jOfieoO e to e <U ·Η -H ^ Q) I -H 0)

K(0'dw> 2 H P

:(0

g W

-¾ 3 JS w o- in ‘•O m ti e 5 ‘H o •<0 CO r-l J <j)

I I I

, * * ·Η ·Η r|

, I , ’ -H -rl Ό I CO H I -H

. il Ό i Ό —- * X >if~> I Ό ; * CO Ή II -rl OI I I -rl CO m I O >1-rl (-1 -rl

•H I I (0 -H I p P CD I l(0-HIP*H*OPCH(0P P ^ (0 CS Ό P O ^rCOCO <0 <N T3 P O PcOPOCDtPAiO

: I I O I eS ιΗ I (0 P i—i (0 -H NH I UH I Vf Ό >|-H H

Mi CnH vrl Λ! M l—I-—P P · P Λ! P O^^lP'-PCP

,·, v I -H 0 ' (N H ·Η 0 lOll ‘•CSH-HO ^ £ ID'-Mll dl 0

* ίι^Ε Chh v g P en C t> h h ^ C P * (0 P ·—> CO CD P

* I O CO -rl H < P CD "O I Ή vOH * P CD Ρ I H P P 1—· CO CO P

r—i C *r| g *. O I (D mE<i β lO I (1) >1 1—1 I jsi (D I 1—1 (0 >1

» * ' s -rl i—I (0 VO i—l -rl CO P rs (¾ | -r-l 1,0 i—I 'rl CO p O P ON O P P

Ö E ^ii—i v vCOCO-H Ö-Hr—1 E 1 v 10 10 ·Η Q O I I I C M-l Ή

; : I0 10 >^·Η (0 ro Ä P Ό lOHOOOnMPO cOGcOeöO-HcöP

N Ή P Hifi I O Ί-Ι I (S >1 C ·Η in I O Ή 1 CS P CS CS CO E C I

rlrlOJ^t iOll(0-rl i-l >(·γΙ H « O P (0 P rI S r-li—I JC (0 I Ή

'SsE^itnPOCO iP E >iin hO CO 'CO >· ^O^nO

Ö >1 -rl P S Ό >1 I -rl Ö (D CO >1 v P is I -rl Ö P P CS -H P I P

•H NfPOOldNPNE <1 e r-l p (0 >lP<N g pipPPpPr-^ » g -W-CD^P^PCOICO wP P CD S' P (0 I <0 w>isv|>,OC0 H I ε I o - (0 P O CO I i—I i—I ε -I0 C O CO l >iiOOH NC w • Z CO P S1 (0 vJ p p C0JC COtPiPPSeP-PCO.* CO P ΉΗΡΉίιΙ

S* P 1 .M ••Χ (1) ϋ O Ρ'ίΡΪΡΡ'-ΧΦ.ΜΟ p<<D(0^<<DEO

i—* sw^ i—i o i—i O P O -Q i—jpp^-H OP OP ι-·ειηθΗειΟΡ • s » ·Η to p es co M eo eo co ( 35 115722

Esimerkki 34 [7S-(7α,10aa)]-N-[2-[[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis-(demetyyliamino) -5,5a, 6,7,10a, 12-oktahydro-l, 8,10a, 11-tet-rahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]amino]-2-oksoetyy-5 li]glysiini-fenyylimetyyliesteri

Liuokseen, jossa oli 0,30 g bentsyyliglysiini-hyd-rokloridia 3 ml:ssa 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinonia, lisättiin 0,60 g natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia ja suodatettiin. Tähän 10 suodokseen lisättiin 0,20 g esimerkin 7A tuotetta. Reak-tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti ja sitten lisättiin dietyylieetteriin. Saatu kiinteä aine kerättiin.

Esimerkki 43 15 [7S-(7a,10aa)]-N-[2-[[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis- (dimetyyliamino) -5,5a, 6,7,10a, 12-oktahydro-l, 8,10a, 11-tet-rahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]amino]-2-oksoetyy-li]glysiini 0,1 g esimerkin 34 tuotetta 10 ml:ssa 2-metoksi-20 etaania pelkistettiin katalyyttisesti Parr-sekoittimessa 0,10 g:n kanssa 10-%:ista palladium/hiiltä 30 psi:n vety-paineessa kaksi tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin antamaan 0,50 g haluttua tuotetta.

FAB-MS: m/z 588 (M+H).

I | » t I i · » » 1

Claims

115722

1. Menetelmä 7-(substituoitujen)-9-[(substituoitu)-amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi, 5 joilla on kaava: X N(CH3)2

0 H OH 0 OH 0 C jossa: X valitaan ryhmästä amino, -NR^2 tai halogeeni; halogeeni 10 valitaan ryhmästä bromi, kloori, fluori ja jodi; ja kun X = -NR2R2 ja R1 = vety, niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai 1,1-dimetyylietyyli; 15 ja kun R1 = metyyli tai etyyli, niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, ,·. n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipropyyli; ,·. ja kun R1 = n-propyyli, niin R2 = n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyy- • · 20 lipropyyli tai 2-metyylipropyyli; ja kun R1 = 1-metyylietyyli, ·' : niin R = n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipro- .2 pyyli; ;· ja kun R1 = n-butyyli, '*. 25 niin R2 = n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipro- pyyli; ja kun R1 = 1-metyylipropyyli, niin R2 = 2-metyylipropyyli; 37 1 1 5722 R valitaan ryhmästä R4 (CH2) nC0-, n = O - 4, ja kun n = O, niin R4 valitaan ryhmästä a-amino(C1-C4)alkyyliryhmä [valittuna ryhmästä α-aminometyyli, a-aminoetyyli, a-aminopro-5 pyyli, a-aminobutyyli ja mainitun α-amino(Ci-C4)alkyyli- ryhmän enantiomeerit] ; fenyyliglysyyli ja a-aralkyyli-aminoryhmä ja fenyyliglysyylin ja mainitun a-aralkyyli-aminoryhmän enantiomeerit; ja kun n = 1 - 4, 10 niin R4 valitaan ryhmästä amino; monosubstituoitu aminoryh-mä [valittuna ryhmästä haarautunut tai haarautumaton (Ci-C6) alkyyli (substituentti valittuna ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyyli-propyyli, 2-metyylipropyyli, 1,1-dimetyylietyyli, n-pentyy-15 li, 2-metyylibutyyli, 1,1-dimetyylipropyyli, 2,2-dimetyyli- propyyli, 3-metyylibutyyli, n-heksyyli, 1-metyylipentyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 3-metyylipen-tyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyyli ja 1-me-tyyli-2-etyylipropyyli), syklopropyyliamino, syklobutyy-20 liamino, bentsyyliamino ja fenyyliamino]; disubstituoitu aminoryhmä [valittuna ryhmästä dimetyyliamino, dietyyliami-. no, metyyli(butyyli)amino, etyyli(1-metyylietyyli)amino, [ monometyylibentsyyliamino, atsiridinyyli, atsetidinyyli, ·* pyrrolidinyyli, 2-metyylipyrrolidinyyli, piperidinyyli, 25 morfolinyyli, imidatsolyyli, 1-pyrrolyyli, 1-(1,2,3-triat- solyyli) ja 4-(1,2,4-triatsolyyli) ] ; karboksi (C2-C4) alkyyli-aminoryhmä [valittuna ryhmästä aminoetikkahappo, a-amino-; ί propionihappo ja mainitun karboksi(C2-C4)alkyyliaminoryhmän enantiomeerit]; 30 tunnettu siitä, että (a) sekoitetaan 9-amino-7-(substituoitu)-6-demetyy-li-6-deoksitetrasykliini tai sen farmakologisesti hyväksyt-tävä orgaaninen tai epäorgaaninen suola polaarisen aproot-.,· tisen liuottimen, inertin liuottimen ja emäksen kanssa ja 35 saatetaan reagoimaan haarautuneen tai haarautumattoman asyylihalogenidin kanssa, jolla on kaava: 115722 O u y-(ch2)„ O jossa: Q on halogeeni [valittuna bromista, kloorista, fluorista 5 tai jodista]; ja kun n = 0, niin Y on haarautunut tai haarautumaton α-halogeeni (Ci-C4) -alkyyliryhmä [valittuna ryhmästä bromimetyyli, kloorimetyy-li, jodimetyyli, α-bromietyyli, a-kloorietyyli, a-bromibu-10 tyyli ja α-kloori-isobutyyli] ; ja kun n = 1 - 4, niin Y on halogeeni [valittuna ryhmästä bromi, kloori, jodi ja fluori], O-tolueenisulfonaatti, metyylisulfonaatti tai trifluorimetyylisulfonaatti; 15 0,5-5 tuntia lämpötilassa huoneenlämpötilasta reaktio- seoksen palautusjäähdytyslämpötilaan ja 9-[(asyyli)amido]- 7-(substituoitu)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini tai sen farmakologisesti hyväksyttävä orgaaninen tai epäorgaaninen *;’ suola otetaan talteen; ja * * t* 20 (b) saatetaan 9-[(asyyli)amido]-7-(substituoitu)-6- * : demetyyli-6-deoksitetrasykliini tai sen farmakologisesti hyväksyttävä orgaaninen tai epäorgaaninen suola reagoimaan * * : polaarisessa aproottisessa liuottimessa heliumin, typen tai argonin inertissä ilmakehässä nukleofiilin kanssa, jolla on 25 kaava R4H, jossa R4 on kuten edellä on määritetty; 0,5-2 ,·, tuntia lämpötilassa huoneenlämpötilasta reaktioseoksen pa- lautusjäähdytyslämpötilaan ja kaavan I yhdiste tai sen far- t makologisesti hyväksyttävä orgaaninen tai epäorgaaninen ,, ‘ suola eristetään. ; : 30

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- n e t t u siitä, että: > 7 valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa 1 1 5722 X valitaan ryhmästä amino, -NR1!!2 tai halogeeni; halogeeni valitaan ryhmästä bromi, kloori, fluori tai jodi; ja kun X = -NR1!*2 ja kun R1 = metyyli tai etyyli, niin R2 = metyyli tai etyyli; 5. valitaan ryhmästä R4(CH2)nCO-, n = 0 - 4, ja kun n = 0, niin R4 valitaan ryhmästä α-amino(Ci~C4)alkyyliryhmä [valittuna ryhmästä α-aminometyyli, a-aminoetyyli ja mainitun a-amino(Ci-C4)alkyyliryhmän enantiomeerit]; 10 ja kun n = 1 - 4, niin R4 valitaan ryhmästä amino; monosubstituoitu aminoryh-mä [valittuna ryhmästä haarautunut tai haarautumaton (C!-C6)alkyyli (substituentti valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, n-pentyyli 15 ja n-heksyyli), syklopropyyliamino ja bentsyyliamino]; di-substituoitu aminoryhmä [valittuna ryhmästä dimetyyliamino, dietyyliamino, metyyli(butyyli)amino, atsetidinyyli, pyrro-lidinyyli, piperidinyyli, morfolinyyli ja 1-imidatsolyyli]; tai sen farmakologisesti hyväksyttävä orgaaninen ja epäor-20 gaaninen suola.

3. Förfarande för framställning av oförgrenade eller förgrenade 9-[(acyl)amido]-7-(substituerade)-6-de-metyl-6-deoxitetracyklinföreningar användbara som mellan-produkter vid förfarandet enligt patentkrav 1, vilka 15 föreningar har formeln: X N(CH3)2 o iT^rVT°H Y"(CH2)n N | Π I 0 H il I OH 0 OH 0 0 I I där: t . ! X väljs bland amino, -NR^2 eller halogen; halogen väljs 20 bland brom, klor, fluor eller jod; ’·’ ' och dä X = -NR^2 och R1 är väte, dä är R2 metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1- · metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1, 1-dimetyletyl; och dä R1 = metyl eller etyl, y, 25 da är R2 metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1- ’!!! metylpropyl eller 2-metylpropyl; och dä R1 = n-propyl, 115722 da är R2 n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-raetylpropyl; och dä R1 = 1-metyletyl, dä är R2 n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;och dä 5 R1 är n-butyl, dä är R2 = n-bytyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl; och dä R1 = 1-metylpropyl, dä är R2 2-metylpropyl; och dä n = 0, 10 dä är Y en förgrenad eller oförgrenad α-halogen(Ci~ C4)alkylgrupp [vald bland brommetyl, klormetyl, jodmetyl, a-brometyl, a-kloretyl, a-brombutyl och a-klor-isobutyl]; och dä n = 1 - 4, dä är Y halogen [vald bland brom, klor, jod eller fluor],

15 O-toluensulfonat, metylsulfonat eller trifluormetylsul-fonat; kännetecknat av, att en 9-amino-7-(substituerad)-6-demetyl-6-deoxi-tet-racyklin eller ett farmakologiskt godtagbart organiskt 20 eller oorganiskt sait därav blandas med ett polärt apro-tiskt lösningsmedel, ett inert lösningsmedel och en bas och bringas att reagera med en förgrenad eller oförgrenad acylhalogenid, som har formeln: 0 g U V Y-( ch2 ) n Q " 25 ; där Y, n och Q är säsom ovan definierats; under en tid av 0,5 - 5 timmar vid en temperatur frän i · rumstemperatur tili reaktionsblandningens refluxeringstem-peratur och en förening med formeln II eller ett farmako-30 logiskt godtagbart organiskt eller oorganiskt sait därav isoleras. 115722

3. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisessa mene-,· telmässä välituotteina käytettävien haarautumattomien tai ; .* haarautuneiden 9- [ (asyyli) amido]-7-(substituoitujen)-6-de- metyyli-6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi, joilla on V, 25 kaava; f • * T; x N(CH3)2 Y-(CH2)n N | Π I ÖHif Π :* OH 0 OH 0 0 O;/ jj_ ' t jossa: i i # 1 1 5722 X valitaan ryhmästä amino, -NR^R2 tai halogeeni; halogeeni valitaan ryhmästä bromi, kloori, fluori tai jodi; ja kun X = -NR1R2 ja R1 = vety, niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, 5 n-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai 1,1-di-metyylietyyli; ja kun R1 = metyyli tai etyyli, niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipropyyli; 10 ja kun R1 = n-propyyli, niin R2 = n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipropyyli; ja kun R1 = 1-metyylietyyli, niin R2 = n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipro- 15 pyyli; ja kun R1 = n-butyyli, niin R2 = n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipro- pyyli; ja kun R1 = 1-metyylipropyyli, 20 niin R2 = 2-metyylipropyyli; ja kun n = 0, Y on haarautunut tai haarautumaton α-halogeeni (C1-C4) al- kyyliryhmä [valittuna ryhmästä bromimetyyli, kloorimetyyli, h; jodimetyyli, a-bromietyyli, α-kloorietyyli, a-bromibutyyli > » · ·,·, 25 ja α-kloori-isobutyyli] ; * ja kun n = 1 - 4, Y on halogeeni [valittuna ryhmästä bromi, kloori, jodi tai 1. t ' fluori], O-tolueenisulfonaatti, metyylisulfonaatti tai tri- fluorimetyylisulfonaatti; ’dl 30 tunnettu siitä, että ·,,,·’ sekoitetaan 9-amino-7- (substituoitu)-6-demetyy-li- 6-deoksitetrasykliini tai sen farmakologisesti hyväksyttävä ,·*, orgaaninen tai epäorgaaninen suola polaarisen aproottisen *' liuottimen, inertin liuottimen ja emäksen kanssa ja saate- 35 taan reagoimaan haarautuneen tai haarautumattoman asyyliha-logenidin kanssa, jolla on kaava: 115722 O u Y-(CH2)„ O jossa Y, n ja Q ovat kuten edellä on määritelty; 0,5 - 5 tuntia lämpötilassa huoneenlämpötilasta reak- tioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan ja eristetään kaa-5 van II yhdiste tai sen farmakologisesti hyväksyttävä orgaaninen tai epäorgaaninen suola.

4. Förfarande enligt patentkrav 3, kanne-t e c k n a t av, att man framställer en förening med formeln (II), där: X väljs bland amino, -NRXR2 eller halogen; halogenen väljs 5 bland brom, klor, fluor eller jod; och dä X är -NRXR2 och da R1 = metyl eller etyl, da är R2 metyl eller etyl; och dä n = 0, dä är Y en förgrenad eller oförgrenad α-halogen(C1-C4) -10 alkylgrupp (vald bland brommetyl, klormetyl, jodmetyl, a-brometyl, a-kloretyl, a-brombutyl och a-klor-isobutyl]; och dä n = 1 - 4, där är Y halogen [vald bland brom, klor, jod eller fluor], O-toluensulfonat, metylsulfonat eller trifluormetylsul-15 fonat; eller ett farmakologiskt godtagbart organiskt eller oor-ganiskt sait därav.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että: valmistetaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa 10 X valitaan ryhmästä amino, -NR1!!2 tai halogeeni; halogeeni valitaan ryhmästä bromi, kloori, fluori tai jodi; ja kun X = -NR1R2 ja kun R1 = metyyli tai etyyli, niin R2 = metyyli tai etyyli; j a kun n = 0, 15 niin Y on haarautunut tai haarautumaton «-halogeeni (Ci-C4) -alkyyliryhmä [valittuna ryhmästä bromimetyyli, kloorimetyy-li, jodimetyyli, a-bromietyyli, a-kloorietyyli, a-bromibu-tyyli ja α-kloori-isobutyyli]; ·*’ ja kun n = 1 - 4, d.’ 20 niin Y on halogeeni [valittuna ryhmästä bromi, kloori, jodi ; tai fluori], O-tolueenisulfonaatti, metyylisulfonaatti tai trifluorimetyylisulfonaatti; tai sen farmakologisesti hy- : ·’: väksyttävä orgaaninen tai epäorgaaninen suola.

5. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 3, k ä n -netecknat av, att nämnda polära aprotiska 20 lösningsmedel väljs bland 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, hexamet-: ; : ylfosforamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl- : pyrrolidinon, 1,2-dimetoxietan, tetrahydrofuran, vatten, metanol och motsvarande. 25 6. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 3, k ä n - netecknat av, att nämnda inerta lösningsmedel väljs bland acetonitril, metylenklorid, tetrahydrofuran, • · • kloroform, koltetraklorid, 1,2-dikloretan, tetrakloretan, dietyleter, t-butylmetyleter, isopropyleter eller motsva-: 30 rande.

5. Patenttivaatimusten 1 tai 3 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että mainittu polaarinen aprootti- : nen liuotin valitaan ryhmästä 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetra- hydro-2 (1H)-pyrimidoni, 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoni, heksametyylifosforiamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyli-asetamidi, N-metyylipyrrolidoni, 1,2-dimetoksietaani, tet-: : 30 rahydrofuraani, vesi, metanoli ja vastaavat.

6. Patenttivaatimusten 1 tai 3 mukainen menetelmä, i 1‘. tunnettu siitä, että mainittu inertti liuotin vali- taan ryhmästä asetonitriili, metyleenikloridi, tetrahydro- 115722 furaani, kloroformi, hiilitetrakloridi, 1,2-dikloorietaani, tetrakloorietaani, dietyylieetteri, t-butyylimetyylieet- teri, isopropyylieetteri tai vastaavat.

7. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että mainittu emäs valitaan ryhmästä natriumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, natriumase-taatti, kaliumkarbonaatti, kaliumbikarbonaatti, trietyyli-amiini, kesiumkarbonaatti, litiumkarbonaatti ja vastaavat. > 1 1 • · « • · * 1 · • » » 1 43 1 1 5722 1.Förfarande för framställning av 7-(substitue-rade)-9-[(substituerad)amido]-6-demetyl-6-deoxitetracyk-5 linföreningar med forineln x N(CH3)2 OH 0 OH 0 C _1_ I där: X väljs bland amino, -NR1R2 eller halogen; halogen väljs 10 bland brom, klor, fluor ooh jod; ooh da X = -NRXR2 och R1 är väte, da är R2 metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetyletyl; , .·. och da R1 = metyl eller etyl, '! 15 da är R2 metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1- metylpropyl eller 2-metylpropyl; *, och da R1 = n-propyl, ** da är R2 n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl ,* eller 2-metylpropyl; ·,·’·" 20 och da R1 = 1-metyletyl, da är R2 n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl; : och da R1 är n-butyl, dä är R2 = n-bytyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl; *, och dä R1 = 1-metylpropyl, 25 dä är R2 2-metylpropyl; '··** R väljs frän gruppen R4(CH2)nCO-, n = 0 - 4, ; och dä n = 0, 115722 dä väljs R4 bland en a-amino (Ci-C4) alkylgrupp [vald bland α-aminometyl, α-aminoetyl, α-aminopropyl, α-aminobutyl och enantiomerer av nämnda α-amino(Ci -C4-alkylgrupp]; fenyl-glycyl och en a-aralkylaminogrupp och enantiomerer av 5 fenylglycyl och nämnda a-aralkylaminogrupp; och dä n = 1 - 4, dä väljs R4 bland amino; en monosubstituerad aminogrupp [vald bland en förgrenad eller oförgrenad (Ci-C6) -alkyl (substituenten vald bland metyl, etyl, n-propyl, 1-metyl-10 etyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyl- etyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2- dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-hexyl, 1-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3-metylpentyl, 1,2-di- metylbutyl, 1,3-dimetylbutyl och l-metyl-2-etylpropyl), 15 cyklopropylamino, cyklobutylamino, bensylamino och fenyl- amino]; en disubstituerad aminogrupp [vald bland dimetyl-amino, dietylamino, metyl(butyl)amino, etyl-(1-metyletyl)-amino, monometylbensylamino, aziridinyl, azetidinyl, pyr-rolidinyl, 2-metylpyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, 20 imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-(1,2,3-triazolyl) och 4-(1,2,4- triazolyl)]; en karboxi (C2-C4)alkylaminogrupp [vald bland • aminoättiksyra, α-aminopropionsyra och enantiomerer av nämnda karboxi (C2-C4) alkylaminogrupp] ; *;’ kännetecknat av, att ; : 25 (a) en 9-amino-7-(substituerad)-6-demetyl-6-deoxi- « · tetracyklin eller ett farmakologiskt godtagbart organiskt ; V eller oorganiskt sait därav blandas med ett polärt apro- : tiskt lösningsmedel, ett inert lösningsmedel och en bas och bringas att reagera med en förgrenad eller oförgrenad * 30 acylhalogenid, sorti har formeln: t 1 • · ;· o ::i-· 1 ^-(ch2)„ o t ‘ a · • > t 115722 där: Q är halogen [vald bland brom, klor, fluor och jod]; och dä n = 0, da är Y en förgrenad eller oförgrenad α-halogen(C1-C4) -5 alkylgrupp [vald bland brommetyl, klormetyl, jodmetyl, a-brometyl, a-kloretyl, a-brombutyl och a-klor-isobutyl]; och dä n = 1 - 4, dä är Y halogen [vald bland brom, klor, jod och fluor], 0- toluensulfonat, metylsulfonat eller trifluormetylsulfonat, 10 under en tid av 0,5 - 5 timmar vid en temperatur frän rumstemperatur tili reaktionsblandningens refluxeringstem- peratur och 9-[(acyl)amido]-7-(substituerad)-6-demetyl-6- deoxi-tetracyklin eller ett farmakologiskt godtagbart or- ganiskt eller oorganiskt sait därav tilvaratages, och 15 (b) 9-[(acyl)amido]-7-(substituerad)-6-demetyl-6- deoxitetracyklin eller ett farmakologiskt godtagbart or- ganiskt eller oorganiskt sait därav bringas att reagera i ett polart aprotiskt lösningsmedel i en inert atmosfär av helium, kväve eller argon med en nukleofil, som har for- 20 mein R4 H, där R4 är säsom ovan definierats; under en tid av 0,5 - 2 timmar vid en temperatur frän rumstemperatur : j : tili reaktionsblandningens refluxeringstemperatur och en ; förening med formeln I eller ett farmakologiskt godtagbart • * * organiskt eller oorganiskt sait därav isoleras. f » · *,·, 25 2. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - • #.t t e c k n a t av, att man framställer en förening med formeln (I), där f * · • * X väljs bland amino, -NR1R2 eller halogen; halogenen väljs bland brom, klor, fluor eller jod-; t: : 30 och dä X är -NR1R2 och dä R1 = metyl eller etyl, dä är R2 metyl eller etyl; R väljs frän gruppen R4(CH2)nCO-, n = 0 - 4, och dä n = 0, ‘Γ dä väljs R4 bland en α-amino (Ci-C4) alkylgrupp [vald bland t;,’ 35 oi-aminometyl, a-aminoetyl och enantiomerer av nämnda a- amino (Ci-C4) alkylgrupp] ; 115722 och dä n = 1 - 4, da väljs R4 bland amino; en monosubstituerad aminogrupp [vald bland en förgrenad eller oförgrenad (Ci-C6) alkyl (substituenten vald bland metyl, etyl, n-propyl, 1-metyl-5 etyl, n-butyl, n-pentyl och n-hexyl), cyklopropylamino och bensylamino]; en disubstituerad aminogrupp [vald bland di-metylamino, dietylamino, metyl(butyl)amino, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl och 1-imidazolyl]; eller ett farmakologiskt godtagbart organiskt eller oor-10 ganiskt sait därav.

7. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 3, k ä n -netecknat av, att nämnda bas väljs bland natrium-karbonat, natriumbikarbonat, natriumacetat, kaliumkarbo- * · nat, kaliumbikarbonat, trietylamin, cesiumkarbonat, lit-35 iumkarbonat och motsvarande.