PL173606B1 - Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Info

Publication number
PL173606B1
PL173606B1 PL93300064A PL30006493A PL173606B1 PL 173606 B1 PL173606 B1 PL 173606B1 PL 93300064 A PL93300064 A PL 93300064A PL 30006493 A PL30006493 A PL 30006493A PL 173606 B1 PL173606 B1 PL 173606B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methylpropyl
group
butyl
amino
methyl
Prior art date
Application number
PL93300064A
Other languages
English (en)
Other versions
PL300064A1 (en
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL300064A1 publication Critical patent/PL300064A1/xx
Publication of PL173606B1 publication Critical patent/PL173606B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)

Abstract

1 . S posób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawio- nych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deokdytetracyklin o wzorze 1, w którym X wybrany jest z grupy aminowej, -N R1 R 2 , lub chlorowca, chlorowiec jest wybrany z bromu, fluoru, chloru i jodu i gdy X oznacza -N R 1 R2 i R 1 oznacza wodór, to P r oznacza grupe metylowa, etylowa n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa 1,1-dimetyloetylowa, a gdy R 1 ozna- cza grupe metylowa lub etylowa, to P r oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa 1-metyloetytowa n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopro- pylowa, a gdy R 1 oznacza grupe n-propylowa, to R2 oznacza grupe n-propylowa, 1-m etyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa a gdy R1 oznacza 1-metyloetylowa, to R2 oznacza grupe n-butylowa, 1-metylo propylo­ wa lub 2-metylopropylowa a gdy R 1 oznacza grupe n-butylowa, to R2 oznacza grupe n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa a gdy R 1 oznacza grupe 1-metylopropylowa, to R2 oznacza grupe 2-metylopropylowa, R oznacza grupe R (CH2)nCO-, w której n oznacza 1 do 4, a R 4 oznacza grupe aminowa, monopodstawiona grupe aminowa, [wybrana sposród grup (C1-C8)-alkilowej o prostym lub rozgalezionym lancuchu (podstawnik wybrany jest sposród grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopro- pylowej, 2 -m etylopropylowej, 1,1-dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2- m etylobutylowej, 1,1-dim etylopropylow ej, 2,2-dlm etylopropylowej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, 1 -metylopentylowej, 1,1-dimetylobutylowej, 2,2-dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, 1,2-dimetylobutylowej, 1,3- dimetylobutylowej i 1-metylo-2-etylopropylowej), cyklopropyloaminowej, cyklobutyloaminowej, benzyloaminowej i fenyloaminowej], grupe dipodstawiona aminowa wybrana z grupy dimetyloaminowej, dietyloaminowej, metylo(buty- lo)aminowej, etylo(1-metyloetylo)aminowej, monometylobenzyloaminowej, azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, 2-metylopirolidynylowej, piperydynylowej, morfolinylowej, imidazolilowej, 1-pirolilowej, 1-(1,2,3-tria- zolilowej) i 4-(1,2,4-triazotilowej)], grupe karboksy(C2-C4)alkiloaminowa [wybra­ na z kwasu aminooctowego, kwasu a -aminopropionowego i enancjomerów grupy karboksy(C2-C4)alklioaminowej], znamienny tym, ze miesza sie 9-amino- 7-(podstawiona)-6-demetylo-6-deoksytetracykline o wzorze 3, w którym X ma wyzej podane znaczenia albo jej farmakologicznie akceptowana sól organiczna i nieorganiczna z polarnym-aprotonowym rozpuszczalnikiem, obojetnym rozpu­ szczalnikiem i zasada i poddaje reakcji z halogenkiem chlorowcoacylu o prostym lub rozgalezionym lancuchu, o wzorze 2, w którym Q oznacza chloro w iec (wybra­ ny sposród bromu, chloru, fluoru lub jodu), Y oznacza chlorowiec (wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru, grupe 0-toluenosulfonianowa 0-metylosulfonianowa lub trifluorometylosulfonianowa a n ma wyzej podane znaczenie, WZÓR 3 WZÓR 2 WZÓR 4 W ZÓ R 1 SCHEMAT 3 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania nowych (4S-(4a, 12aa )]4-(dimetyloamino)-7-(podstawionych)-9-[[(podstawionych amino) podstawionych]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidów, zwanych dalej 7-(podstawionych)-9-[(podstawionymi glicylo)amido]6- demetylo-6-deoksytetracyklinami, które są użyteczne jako środki antybiotykowe, zwłaszcza przeciwko organizmom odpornym na tetracyklinę.
Związki te otrzymuje się z nowych, prostych lub rozgałęzionych pochodnych 9[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin.
Znane metody wytwarzania tego typu związków przedstawione są na schematach 1 i 2.
Sposób pokazany na schemacie 1 przedstawia redukcyjną N-alkilację 9-(glicyloamido)-7-(podstawionej)-6-demetylo-6-deo.ksytetracykliny. Sposób ten można stosować tylko dla otrzymania produktu zawierającego przy azocie dwa identyczne podstawniki. Sposób ten nie może być zrealizowany dla otrzymania dwóch różnych podstawników przy azocie, ponieważ warunki redukcyjnej alkilacji wymagają, aby oba wodory były podstawione jednocześnie. I tak stosując sposób przedstawiony na schemacie 1, niemożliwe byłoby skuteczne wprowadzenie pojedynczego podstawnika. Poza tym, początkowa reakcja pomiędzy estrem tert-butylowym kwasu (sukcyniloksykarbonylo)metylo karbaminowego z odpowiednią 9-amino-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-deok.sytetracykliną przebiega tylko z umiarkowaną wydajnością.
Sposób przedstawiony na schemacie 2 przedstawia tworzenie chlorku kwasowego z mono- lub di-podstawionego (Cr-Cójiamino podstawionego kwasu karboksylowego i reakcję tak utworzonego chlorku kwasowego z grupą aminową w pozycji 9, 9-amino7- (podstawionej)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny. Typowym przykładem jest tworzenie chlorku kwasowego przez reakcję odpowiedniej mono- lub di-podstawionej (C]-Có) aminy albo z kwasami chlorowcooctowymi (lub estrami) albo z ich syntetycznymi odpowiednikami np. kwasem p-tolueno-sulfonyloksyoctowym lub kwasem metenosutfonyloksyoctowym. W przypadku N-(monopodstawionych) aminokwasów, sposób przedstawiony na schemacie 2 można wykorzystać jedynie wtedy, gdy stosuje się grupy zabezpieczające azot. Jednakże, grupy zabezpieczające muszą być odporne na warunki reakcji wytwarzania
173 606 chlorku acylowego oraz być także łatwo usuwalne z produktu finalnego bez uszkodzenia dołączonej tetracykliny. Zastosowanie grup zabezpieczających w tym procesie niesie za sobą dodatkowe etapy i jest operacyjnie złożone. Sposób pokazany na schemacie 2, dla każdego nowego układu strukturalnego, np. 9-[(podstawionej glicylo)amido]-7(podstawiona)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, wymagałby minimum 4 aż do 8 etapów syntezy.
Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin, o wzorze 1, w którym X wybrany jest z grupy aminowej, -NkR2, lub chlorowca, przy czym chlorowiec jest wybrany spośród bromu, fluoru, chloru i jodu i gdy X = -NRlR? a R1 = wodór, R2 = metyl, etyl, n-propyl, 1-metyloetyl, n-butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl lub
1.1- dimetyloetyl; a gdy R1 = metyl lub etyl, r2 = metyl, etyl, n-propyl, 1-metyloetyl, n-butyl, 1-metylopropyl lub 2-metylopropyl; a gdy r1 = n-propyl. r2 = n-propyl, 1-metyloetyl, n-butyl, 1-metylopropyl lub 2-metylopropyl; a gdy R1 = 1-metyloetyl, r2 = n-butyl, 1-metylopropyl lub 2-metylopropyl; a gdy R1 = n-butyl, r2 = n-butyl, 1-metylopropyl lub 2-metylopropyl; a gdy R1 = 1-metylopropyl, r2 = 2-metylopropyl, R oznacza grupę R4(CH)nCO-, w której n = 1-4 a R4 jest wybrany z grupy aminowej; monopodstawionej grupy aminowej [wybranej z prostej i rozgałęzionej grupy (C1-Cć)alkilowej (podstawnik wybrany jest spośród grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylopropylowej,
1.1- dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, 1,1-dimetylopropylowej, 2,2dimetylopropylowej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1-dimetylobutylowej, 2,2-dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, 1,2-dimetylobutylowej,
1,3-dimetylobutylowej i 1-metylo-2-etylopropylowej), cyklopropyloaminowej, cyklobutyloaminowej, benzyloaminowej i fenyloaminowej]; dipodstawionej grupy aminowej [wybranej spośród grupy dimetyloaminowej, dietyloaminowej, metylo(butylo)aminowej, etylo(1-metyloetylo)aminowej, monometylobenzyloaminowej, azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, 2-metylopirolidynylowej, piperydynylowej, morfolinylowej, imidazolilowej, 1-pirolilowej, 1-(1,2,3-triazolilowej) i 4-(1,2,4-triazolilowej)]; grupy karboksy (C2-C4)alkiloaminowej wybranej spośród kwasu aminooctowego, α-aminopropionowego i enancjomerów tej grupy karboksy(C2-C4)-alkiloaminowej]; który to sposób polega na tym, że halogenek chlorowcoacylowy o wzorze 2, w którym n ma wyżej podane znaczenie, Y oznacza chlorowiec (wybrany spośród bromu, chloru, jodu i fluoru), lub grupę 0-toluenosulfonianową, 0-metylosulfonianową lub trifuorometylosulfonianową; a Q oznacza chlorowiec (wybrany spośród bromu, chloru, fluoro i jodu) poddaje się reakcji ze związkiem 9-amino-7-(podstawionym)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinowym o wzorze 3, w którym X ma wyżej podane znaczenie lub jego akceptowanymi farmakologicznie solami organicznymi lub nieorganicznymi otrzymując produkt pośredni 9-[(chlorowcoacylo)- amido]-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 4, w którym X, Y i n mają wyżej podane znaczenia lub jego sole organiczne albo nieorganiczne, a następnie produkt pośredni 9-[(chlorowco-acylo)amido]-7-(podstawioną)-6-demetylo6-deoksytetracyklinę lub jej farmakologicznie akceptowane sole organiczne lub nieorganiczne poddaje się reakcji z nukleofilem o wzorze r4h, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie otrzymując 7-(podstawioną)-9-[(podstawioną glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 1 lub jego sole organiczne i nieorganiczne.
Nowy sposób według wynalazku, przedstawiony jest na schemacie 3. Daje on łatwiejszą drogę wytwarzania 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicyyojamido^ó-demetylo-6-deoksytetracyklin i ich farmakologicznie akceptowanych soli organicznych lub nieorganicznych. Tym nowym sposobem wytwarza się pewne 7-(podstawione)-9-[(podstawione glic^yo)^:mido]-6-idemetylo-6-deoksytetra^^kliny lub ich farmakologicznie akceptowane sole organiczne lub nieorganiczne, które trudno byłoby wytworzyć stosując znane metody.
173 606
Nowy sposób według wynalazku pozwala wytworzyć produkt finalny jedynie w dwóch etapach syntezy. Zgodnie ze schematem 3, przyłączenie grup mono-podstawionych (C1-Có)aminowych lub dipodstawionych (CvCć)aminowych do 9-[(chlorowcoacylo)amino]-7-podstawionej)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny nie wymaga stosowania grup zabezpieczających na azocie. Tak więc sposób ten pozwala stosować strukturalnie wyjątkowe lub chemicznie czułe aminy, np. aminy, które rozkładają się w wyniku działania nadmiaru kwasu. Ta cenne aminy mogłoby być stosowane w procesach o wysokiej efektywności. Ponieważ liczne aminy są lotne, ich usunięcie z mieszaniny reakcyjnej drogą destylacji próżniowej minimalizuje produkty uboczne, które mogą komplikować proces oczyszczania. Stąd płynie wniosek, iż aminy mogłoby być także odzyskiwane do dalszego ich użycia. Najważniejsze jest, że w ten sposób bardzo różnorodne układy strukturalne można otrzymać w nie więcej niż 2 etapach syntezy.
Zgodnie z nowym sposobem według wynalazku, (schemat 3), wyjściową 9-amino-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę lub farmakologicznie akceptowaną sól organiczną i nieorganiczną, otrzymaną według procedury opisanej w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki, nr seryjny 771 576, złożony 4 października 1991 roku, miesza się z a) polarnym-aprotonowym rozpuszczalnikiem takim jak 1,3dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidon, nazywanym dalej OMPU, heksametylofosforoamid nazywany NMPA, l,3-dimetylo-2timidazolidynon, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, 1,2-dimetoksyetan lub ich odpowiedniki i b) obojętnym rozpuszczalnikiem, takim jak acetonitryl, chlorek metylenu, tetrahydrofuran, chloroform, czterochlorek węgla, 1,2^(^^i^ł^llo^(^^^tan, tetrachloroetan, eter dietylowy, eter tert-butylo metylowy, eter izopropylowy lub ich odpowiedniki, c) zasadą, taką jak węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, octan sodu, węglan potasu, wodorowęglan potasu, trietyloamina, węglan cezu, węglan litu lub wodorowęglanowe odpowiedniki, d) halogenkiem chlorowcoacylowym o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o wzorze 2, w którym Y, n i Q mają wyżej podane znaczenia; takim jak bromek bromoacetylu, chlorek chloroacetylu lub bromek 2-bromopropionylu; chlorowco i halogen w halogenku chlorowcoacylowym mogą być takie same lub różne i są wybrane spośród chloru, bromu, jodu i fluoru, e) przez 0,5 do 5 godzin w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, dając odpowiednią 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawioną)t6-demetylot6-deoksytetracyklmę lub ich farmakologicznie akceptowalną sól organiczną lub nieorganiczną.
Aby wytworzyć 7t(ρodstawioną)t9-[(podstawioną glicylo)-amido]-6-demetylo-6tdeoksytetracyklinę lub jej farmakologicznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne, 9-[(chlorowcoacylo]-7-tpodstawioną)-6-demetylot6-deoksytetracyklmę lub ich farmakologicznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne, traktowano, w atmosferze argonu, azotu lub helu a) związkiem nukleofilowym, R4H, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, takim jak amina lub podstawiona amina na przykład metyloamina, dimetyloamina, etyloamina, n-butyloamina, propyloamina lub n-heksyloamina, b) w polarnymprotonowym rozpuszczalniku, takim jak DMPU, HMPA, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran lub w polarnym-protonowym rozpuszczalniku takim jak woda, metanol lub ich odpowiedniki, c) przez okres od 0,5-2 godzin w temperaturze pokojowej lub w temperaturze wrzenia otrzymując pożądaną 7-(podstawioną)-9-[(podstawioną glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykłinę, lub ich farmakologicznie akceptowane sole organiczne lub nieorganiczne.
W razie gdy pożądane są sole organiczne lub nieorganiczne, 7t(podstawionej)9-[(podstawionej glicylo)-amido]-6tdemetylot6-deoksytetracyklmy, można otrzymać je jako sole organiczne albo nieorganiczne stosując znane metody (Richard C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411-415, 1989). Specjalistom w tej dziedzinie znane jest, że odpowiednią formę soli wybiera się na podstawie takich cech jak trwałość fizyczna i chemiczna, zdolności płynięcia, hydroskopijność i rozpuszczalność.
173 606
Korzystnie, 7-(podstawione)-9-[(podstawione gli(ylo)-amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny otrzymuje się jako sole nieorganiczne, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan; lub sole organiczne takie jak octan, benzoesan, cytrynian, sól z cysteiną lub innymi aminokwasami, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkiłosulfonian lub arylosulfonian.
W zależności od stechiometrii używanego kwasu, tworzenie soli przebiega z grupą (C)4-dimetyloaminową (1 równoważnik kwasu) lub z grupą C(4)-dimetyloaminową i podstawnikiem w grupie R4 (dwa równoważniki kwasu). Sole preferowane są przy podawaniu doustnym i pozajelitowym.
Niektóre ze związków ze schematu 3 mają centra asymetrii na węglu niosącym podstawnik R4. Dlatego, związki mogą istnieć w przynajmniej dwóch formach stereoizomerycznych. Obecny wynalazek obejmuje sposób wytwarzania mieszaniny racemicznej stereoizomerów jak również stereoizomerów związków czy to wolnych od innych stereoizomerów czy zmieszanych ze stereoizomerami w każdej proporcji enancjomerów. Konfigurację każdego związku można określić stosując konwencjonalną metodę krystalograficzną przy użyciu promieni X. Stereochemię centrów w układzie tetracykliny (tj. C-4, C-4a, C-5a i C-12a) zostaje nienaruszona przez całą reakcję.
Ten nowy sposób jest skuteczną metodą wytwarzania 7-(podstawionej)-9-[(podstawionej glicyla)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny lub jej farmakologicznie akceptowanych soli organicznych i nieorganicznych. Ten nowy sposób pozwala wytwarzać związki dwuetapowo. Pierwszy etap daje produkt pośredni, 9-[(chlorowcoacylo)amido]7-(podstawiona)-6-demetylo-6-deoksytetracykłinę lub jej akceptowaną farmakologicznie sól. Drugi etap pozwala aby wspólny produkt pośredni reagował z różnymi aminami dając w rezultacie szerokie spektrum 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin lub ich soli organicznych i nieorganicznych akceptowanych farmakologicznie. Wyeliminowane jest stosowanie trudnych grup zabezpieczających co prowadzi w efekcie do dwuetapowego procesu prowadzącego do produktu finalnego.
Korzystnie sposób ten wykorzystuje się do wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X jest wybrany spośród grupy aminowej, -NRxR2 lub chlorowca a chlorowiec wybrany jest spośród bromu, chloru, fluoru i jodu i gdy X = -NR7R2 i R1 = wodór, to R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, gdy R1 = grupa metylowa lub etylowa, to R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, R oznacza grupę R4(CH)r.CO-, w której n = 1-4, a R4 jest wybrany spośród grupy aminowej, monopodstawionej grupy aminowej [wybranej z prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-Có)alkilowej (podstawnik wybrany spośród grup metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylopropylowej,
1,1-dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, 1,1-dimetylopropylowej, 2,2dimetylopropylowej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1-dimetylobutylowej, 2,2-dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, 1,2-dimetylobutylowej,
1,3-dimetylobutylowej i 1-metylo-2-etylopropylowej), cyldopropyloaminowej, cyklobutyloaminowej, benzyloaminowej i fenyloaminowej], dipodstawionej grupy aminowej [wybranej spośród grupy dimetyloaminowej, dietyloaminowej, metylo(butylo)aminowej, etylo(l-metyloetylo)ammowej, monometylobenzyloaminowej, azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, 2-metylopirolidynylowej, piperydynylowej, morfolinylowej, imidazolilowej, 1-pirolilowej, 1-(1,2,3-triazohlowej) i 4-(1,2,4-triazolilowej)], grupy karboksy (C2-C4)alkiloaminowej [wybranej spośród kwasu aminooctowego, α-aminopropionowego i enancjomerów grupy karboksy(C2-C4)-alkiloaminowej], oraz farmakologicznie akceptowanych soli organicznych i nieorganicznych.
Szczególnie korzystnie sposób ten wykorzystuje się do wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X wybrany jest z grupy aminowej, grupy -NR1R2, lub chlorowca, a chlorowiec wybrany jest spośród bromu, chloru, fluoru i jodu, i gdy X = -NR1R.2
173 606 * 1 ' 2 i R = wodór, to R = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, nbutylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, a gdy R1 = grupa metylowa lub etylowa, to R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, lub 2-metylopropylowa, R oznacza grupę R (CH2)nCO-, w której n = 1-4, a R4 jest wybrany spośród grupy aminowej, monopodstawionej grupy aminowej [wybranej spośród prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej (podstawnik wybrany spośród grup metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylopropylowej, 1,1-dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, 1,1-di.metylopropylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1-dimetylobutylowej,
2,2-dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, '1,2-d.imetylobutylowej, 1,3-dimetylobutylowej i 1-metylo-2-etylopropylowej), cyklopropyloaminowej, cyklobutyloaminowej, benzyloaminowej], dipodstawionej grupy aminowej [wybranej spośród grupy dimetyloaminowej, dietyloaminowej, metylo(butylo)aminowej, etylo(1-metyloetylo)aminowej, monometylobenzyloaminowej, azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, 2metylopirolidynylowej,,piperydynylowej, morfolinylowej, imidazolilowej, 1-pirolilowej, 1(1,2,3-triazolilowej) i 4-(1,2,4-triazoliiowej)], grupy karboksy (C2-C4)alkiloaminowej [wybranej spośród kwasu aminooctowego, α-aminopropionowego i enancjomerów grupy karboksy(C2-C4)-alkiloaminowej], oraz farmakologicznie akceptowanych soli organicznych i nieorganicznych.
Najbardziej korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są te związki o wzorze 1, w którym X wybrany z grupy aminowej, -NR^R2 lub chlorowca a chlorowiec wybrany jest spośród bromu, chloru, fluoru i jodu, i gdy X = -NR1R2 i R1 = wodór, to R® = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, nbutylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, a gdy R1 = grupa metylowa lub etylowa, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, lub 2-metylopropylowa, R oznacza grupę R4(CH2)nCO-, w której n = 1-4, a R4 jest wybrany spośród grupy aminowej, monopodstawionej grupy aminowej [wybranej spośród prostej lub rozgałęzionej grupy (CrCójalkilowej (podstawnik wybrany spośród grup metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylopropylowej, 1,1-dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, 1,1-dimetylopropylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1-dimetylobutylowej,
2,2-dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, '1,2-dimetylobutylowej, 1,3-dimetylobutylowej i 1-metylo-2-etylopropylowej), cyklopropyloaminowej, cyklobutyloaminowej, benzyloaminowej, dipodstawionej grupy aminowej [wybranej spośród grupy dimetyloaminowej, dietyloaminowej, metylo(butylo) aminowej, etylo (1-metyloetylo) aminowej, monometylobenzyloaminowej, azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, 2metylopirolidynylowej, piperydynylowej, morfolinylowej, imidazolilowej, 1-pirolilowej), grupy karboksy (C2-C4)alkiloammowej (wybranej spośród kwasu aminooctowego)], oraz farmakologicznie akceptowanych soli organicznych i nieorganicznych
Szczególnie interesujące związki wytwarzane sposobem według wynalazku to te związki o wzorze 1, w którym X wybrane jest z grupy aminowej, -NRR2^ lub chlorowca a chlorowiec wybrany jest spośród bromu, chloru, fluoru i jodu i gdy X = -NR1r2 a R1 = wodór, to R2 = grupa metylowa, etylowa, R oznacza grupę R4(CH)nCO-, w której n = 1-4, a R4 jest wybrany spośród grupy aminowej, monopodstawionej grupy aminowej [wybranej spośród prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej (podstawnik wybrany spośród grup metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, n-pentylowej i n-heksylowej), cyklopropyloaminowej i benzyloaminowej], dipodstawionej grupy aminowej [wybranej spośród grup dimetyloaminowej, dietyloaminowej, metylo(butylo)aminowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylowej, morfolinylowej i 1-imidazolilowej, oraz farmakologicznie akceptowanych soli organicznych i nieorganicznych.
173 606
W sposobie według wynalazku stosuje się nową, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu,9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 4, w którym X wybrany jest z grupy aminowej, -NR1R2 lub chlorowca a chlorowiec wybrany jest spośród bromu, chloru, fluoru i jodu, i gdy X = -NRXR2 a R1 = wodór, to R = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, a gdy R1 = grupa metylowa lub etylowa, to R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 = grupa n-propylowa, to R2 = grupa n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 = grupa 1-metyloetylowa, to R2 = grupa n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, to R2 = grupa n-butylowa, '1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 = grupa n-butylowa, to R2 = butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 = grupa 1-metylopropylowa, to r2 = grupa 2-metylopropylowa, a gdy n=0, Y oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę α-chlorowco(C1-C4 )alkilową (wybraną z grupy bromometylowej, chlorometylowej, jodometylowej, α-bromoetylowej, α-chloroetylowej, α-bromobutylowej i α-chloroizobutylowej), a gdy n=1-4, Y oznacza chlorowiec (wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru), grupę 0-toluenosulfonianową, 0-metylosulfonianową lub trifluorometylosulfonianową, oraz farmakologicznie akceptowanych soli organicznych i nieorganicznych.
Niżej podane przykłady ilustrują sposób według wynalazku nie ograniczając jego zakresu, przy czym przykłady I-VII dotyczą etapu a zastrzeżenia 1, a przykłady VIIIXXXI dotyczą etapu b zastrzeżenia 1.
Przykład I. Dichlorowodorek (4δ-(4α,12aα)-9-[(chloroacetylo)amino]-4,7bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,'1'1,12a-oktahydro-3,10,-n,12a-tetrahydroksy-1,1'1-diok so-2-naftacenokarboksyamidu.
Do roztworu 0,334 g disiarczanu 9-amino-4,7-bis(dimetyloamino)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, 6 ml l,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(H)-pirymidynonu, zwanego DMPU i 2 ml acetonitrylu w temperaturze pokojowej dodaje się 0,318 g węglanu sodu. Mieszaninę miesza się przez 5 minut a następnie dodaje się 0,068 g chlorku chloroacetylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut, sączy i przesącz dodaje kroplami do 100 ml eteru dietylowego, zawierającego 1 ml 1M kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym. Otrzymane ciało stałe zbiera się i suszy, otrzymując 0,340 g pożądanego półproduktu.
MS (FAS) : m/z 549 (M+H).
Przykład II. (4S-(4« ,^ια )-9-[(chloroacetylo)amino-4,7-bis(dimetyloamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,11,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamid (wolna zasada).
Tytułowy związek wytwarza się sposobem z przykładu I, stosując 0,51 g chlorowodorku 9-amino-4,7-bis(dimetyloamino)-demetylo-6-deoksytetracykliny, 50 ml DMPU, 5 ml acetonitrylu, 0 668 g węglanu sodu i 0,452 g chlorku chloroacetylu i otrzymuje 8,52 g pożądanego produktu jako wolną zasadę.
Ή NMR (DMSO-dś): δ 9,3 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 4,45 (s, 2H).
Przykład III. Monobromowodorek (4S-(4«, 12aα)-9-[(bromoacetylo)amino]-4,7-bis(dimetyloamino)-'1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,11,12a-tetra'hydroksy -1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu.
Do roztworu 5,01 g disiarczanu 9-amino-4,7-bis(di-metyloamino)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, 100 ml DMPU i 25 ml acetonitrylu dodaje się 5,0 g węglanu sodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się, pod argonem, w temperaturze pokojowej przez 5 minut, następnie dodaje się 3,03 g bromku bromoacetylu. Mieszaninę kontynuuje się przez dodatkową godzinę. Zbiera się stały produkt a przesącz dodaje powoli do mieszaniny alkohol izopropylowy/eter dietylowy (200 ml/750 ml). Zebrane ciało stałe przemywa się izopropanolem i eterem dietylowym otrzymując 5,77 g pożądanego półproduktu.
173 606
MS (FAB) : 593 (M+H).
Przykład lV. (4S-(4a,12aa)-9-[(bromoacetylo)amino]-4,7-bis(dimetyloamino)-1.,4-4a,5,5a,6,n,12a-oktahydro-3,10,11,'12a-tetrahydroksy-1,r1-diokso-2-naftacenokarboksyamid (wolna zasada).
Do 0,20 g produktu z przykładu III w 3 ml 1,3-dimetylo-2-imidazolidynonu dodaje się 0,30 g wodorowęglanu sodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 minut i sączy. Przesącz dodaje się do 15 ml eteru dietylowego a otrzymany wytrącony produkt zbiera się i otrzymuje 0,150 g pożądanego półproduktu jako wolną zasadę.
MS (FAB) : m/z 593 (M+H).
Przykład V. Dichlorowodorek (4S-(4a ,12aa)-9-^bromoace1ylo)amino]4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,11,12a-tetrahydroksy-1,11-d ioksot2-naftacenokarboksyamidu.
Tytułowy związek otrzymuje się według procedury z przykładu I, używając 0,668 g disiarczanu 9tammo-4,7-bis(dimetyloammo)t6-demetylo-6-deoksytetracyklmy, 6 ml DMPU, 2 ml acetonitrylu, 0,636 g węglanu sodu i 0215 g chlorku bromoacetylu. Otrzymuje się 0,7 g pożądanego półproduktu.
MS (FAB) : m/z 593 (M+H).
Przykład VI. Bromowodorek (4S-(4α,12aα)t9-[(2tbromo-1-oksapropylo)amino]-4,7-bis(dimetyloamino)t1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,11,12atetrahydroksy-1,11tdiokso-2-naftacenokarboksyamidu.
Tytułowy związek otrzymuje się według sposobu z przykładu I, używając 1,00 g disiarczanu 9tammo-4,7tbis(dimetyloammo)-6tdemetylo-6-deoksytetracykliny, 1,0 g węglanu sodu i 0,648 g bromku 2-bromopropionylu i otrzymuje się 0,981 g pożądanego półproduktu.
MS (FAB) : m/z 607 (M + H).
Przykład VII. Dichlorowodorek (4S-(4a ,12aa )t9-[(4-bromo-1-oksobutylo)a.mino]-4,7-bis(dime'tyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydrot3,10,11,12a-tetrahydrot ksy-1,11tdiokso-2-naftacenokarboksyamidu.
Tytułowy związek otrzymuje się według sposobu z przykładu I, używając 1,34 g disiarczanu 9-ammo-4,7-bis(dimetyloammo)-6-demetylot6-deckΰytetra<yklmy, 1,3 g węglanu sodu, 24 ml DMPU, 8 ml acetonitrylu i 0,389 g chlorku 4-bromobutyrylu i otrzymuje się 1,45 g pożądanego produktu.
Przykład VIII. Dichlorowodorek (4S-(4a ,12aa ^©-bis^imetyloammoj9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12atoktahydro-3,10,1l,12a-tetrahyd roksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu.
Do roztworu 0,15 g proszku z przykładu Iw 4 ml DMPU dodaje się 8,85 g dimetyloaminy (40% w wodzie). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 20 minut a następnie zatęża pod próżnią w celu usunięcia nadmiaru dimetyloaminy. Mieszaninę sączy się i przesącz dodaje się kroplami do 70 ml mieszaniny alkohol izopropylowy/eter dietylowy (1:1). Do tego roztworu dodaje się 1 ml 1M kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym. Otrzymany wytrącony produkt zbiera się, przemywa alkoholem izopropylowym i eterem dietylowym a potem suszy, otrzymując 0,11 g pożądanego produktu.
MS (FAB) : m/z 558 (M+H).
Przykład IX. Dichlorowodorek (4St(4α,12aα)-4,7-bis(dimetyloamino)t 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,11,12attetrahydroksyt9-[[(metyloammo)acetylo]ami no]-1,11-diokso-2tnaftacenokarboksyamidu.
Mieszaninę 0,1258 g produktu z przykładu III, 5 ml 40% metyloaminy w wodzie i 5 ml alkoholu metylowego, w atmosferze argonu, miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Nadmiar metyloaminy usuwa się pod próżnią i pozostałość rozcieńcza małą objętością alkoholu metylowego. Rozcieńczony roztwór reakcyjny dodaje się kroplami do 100 ml eteru dietylowego zawierającego 1ml 1M kwasu chlorowcowodorowego
173 606 w eterze dietylowym i 10 ml alkoholu izopropylowego. Otrzymany stały produkt zbiera się i suszy uzyskując 0,106 g pożądanego produktu.
MS (FAB) : m/z 544 (M+H).
Stosując zasadniczo metody opisane szczegółowe powyżej w przykładzie IX, otrzymano związki wymienione poniżej w przykładzie Χ-ΧΧΧ.
Przykład nr Nazwa Matenał wyjściowy produkt z przykładu Reagent Czas reakcji MS(FAB) m/z
X Dichlorowodorek [7S-(7a,10aa)]-N-(9-(ammokarbonylo)-4,7- bis(dimetyloanuno)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,l 1- tct rahy droksy -10,12-diokso-2-naftacenylo]-4-morfolinoacetamidu III Morfolina 0,5 godz 600 (M+H)
XI Dichlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyloamina)-9- [[(cty loamino)aeetylo]ammo]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10- 12,12a-tetrahydroksy -1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu III Etyloamtna 2 godz. 558 (M+H)
XII Dichlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-9[[(cyklopropyloammo)acetylo] anuno]-4,7-bis(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, 1 l-diokso-2-naftacenokarboksyamidu III Cyklopropyloamina 2 godz 570 (M+H)
XIII Dichlorowodorek (4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-9- H(butyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu III Butyloamina 2 godz. 586 (M+H)
XIV Dichlorowodorek [4S-(4a,ł2aa)]-9-[[(dietyloamino)acetylo]aminoH,7- bis-(dimety loamino)-! ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-teirahy droksy-ł, 11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu Ul Dietyloamina 2 godz 586 (M+H)
XV Dichlorowodorek [7S-(7a,IOaa)]-N-l9-(aminokarbonylo)-4,7- bis(dunet) loamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oklahydro-1,8,1 Oa, 11- tciraln droksy-10,12-diokso-2-naflaccnvlo3-l -pirohdynoacetanndu III Pirolidyna 0,5 godz. 584 (M+H)
XVI Dichlorowodorek [7S-(7a, lOacOJ-N-fO-fajninokarbonylo)^,?- bis(dimety loamino)-5,5a,6,6a,7,10, lOa, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 - tetrahy droksy'-10,12,diokso-2-naftacenylo]-l -pipcrydynoacetamidu III Piperydyna 1 godz 598 (M+H)
XVII [7S-(7a, 1 Oaa))-N-j 9-(amino-karbonyIo)-4,7-bis(dimetyloamino)- 5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12- diokso-2-naftacenylo]-1 -azetydynoacetamidu III Azctydyna 0,5 godz. 570 (M+H)
XVIII Dichlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dunetyloamino)- 1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-tetrahy droksy-1,11 -diokso-9- [{(prop)loammoacetylo]amino]-2-naflacenokarboksyamidu IU Propyloamina 0,75 godz. 572 (M+H)
XIX Dichlorowodorek (4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-9- ([(hcksyloamino)acelylojamino]-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-okiahydro- 3,10,12,12a-tetrahy droksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyarrudu III N-heksylo-amina 2 godz. 614 (M+H)
173 606
Przykład nr Nazwa Materiał wyjściowy produkt z przykładu Reagent Czas reakcji MS(FAB) m/z
XX Dichlorowodorek [4S-(4a> 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-9-[[2-(dime- tyloamino)-1 -oksopropylo]amino]- 1,4,4a,5,5a,6,11>12a-oktahydro1,8,10a, 11-tetrahydroksy“1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu VI Dimetyloamina (40% w wodzie) 2>5 godz. 572 (M+H)
XXI Dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,- 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydrok^-9-[[2-(mtfyllwnmo)-1- oksopropylojamιno]-1, 11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu VI Metyloamina (40% w wodzie) 2 godz. 558 (M+H)
XXII (7S-(7a, 10aa)]-N-|9-(amino-karbonylo)-4>7-bis(dimetyloamino)- 5,5a,6,6aJ7,10,10a,12-oktahydro*1I8,10a,11-tetrahydroksy-10>12- diokso-2-naftacenylo]-1 -azetydynoacetamidu VI Pirolidyna 1 godz 598 (M+H)
XXIII Dichlorowodorek [4S-(4a ,12aa)]-4>7-bis(dimetyloamino)- 1,4,4a>5>5a>6>1 1>12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1>11-diokso- 9-[[(pentyloammo)acetylo]amlno]-2-naftacenokarboksyanldu III Amyloamina 2 godz 600 (M+H)
XXIV Dichlorowodorek [4S-(4α,ł2aα)}-4,7-bιs(dιnetyloanlno)-1>4>4a>5,5a1- 6>11 >12a-oktahydro-3 >10>12>12a-tetrahydroksy-9-[[[(2-metylopropylo)- amino]acety lojaminoj-łj 1-di(ckso-2-naftacenokart>cksyanldu III Izobutyloamina 2 godz 586 (M+H)
XXV Dichlorowodorek [7S-{7a>10aa)]-N-(9-(aminokarbonylo)-4>7-bis-dime- tyloammo)-5,5a,6,6a7,10,10a>l2-oktahydro-1>8>10a11-tetrahyd- roksy -10>12> diokso-2-naftacenylo)-1H-imidazolo-1-acetamidu III Imidazol 1 godz 581 (M+H)
XXVI Disiarczan [4S-(4a,12aa)]-4 >7-bis(dimetyloamino)-9 -[[(dimetylo- anlno)acetylojanιno]-1, 4> 4a>5 >5a>6 >6a>7 > 10 > 10a> 1 2-okahydro- 3 > 10> 12 > 12a-tetrahydroksy-1 > 11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu III Dimetyloamina 0>5 godz. 558 (M+H)
XXVII [4S-(4a, 12aa)]-4> 7-bis(d^e^lo^i^o)-9-[[(d^etyloamino)-acet^'- lojaInιno'j-1, 4,4ał5>5a 6> 11 12a-oktahydro-3, 10> 12 > I2a-tetrahydroksy- l,11-dlckso-2-naftacenokarboksyanιdu III Dimetyloamina 0>5 godz. 558 (M+H)
XXVIII Dichlorow odorek [4S-(4a, 12aa)j-4>7-bιs(dιmetyloanιno)-9-| [4-(di- mety loamino)-1 -oksobulylojammo]-1 >4,4a,5,5a,6 ,11 ,12aokl^iydro-3 - 10,12, 12a-tetrahy droksy-1 > 11 -dιokso-2-naftacenokarboksyanldu VII Dimetyloamina (40% w wodzie) 2 godz 586 (M+H)
XXIX Dichlorowodorek (4S-(4a, naa^-d^utylometyloamino^cety- lojamlno)-4 >7-bis-dimetyloamino)-1> 4> 4a.5> 5a, 6, 11>12a-oklahydro- 1,10, 12, 12a-tetrahydroksy-1 11-diokso-2-naftacenokarboteyamidu III N-metylobutylo- amina 2 godz. 600 (M+H)
XXX Dichlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-4> 7-bis(dimetyloamino)-1 >4 > 4a>- 5>5a> 6 > 11 > 12a-oktahydro-3 > 10> 12> 12a-tetrahydroksy-1> 11 -diokso-9- |[[(fenylonetylo)anlno]acetylo]ammo]-2-naftacenokarboksyanidu III Benzyloamina 1 godz 620 (M+H)
Ο
Η
Y-(CH2)n^Q
WZOR 2
WZOR 4
173 606
WZÓR 1
SCHEMAT 1
173 606
WZÓR 3 \ OH \ Cl
O O
WZÓR 8 WZÓR 9
SCHEMAT 2
173 606
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. SposóS wytwarzania nowych 7-(pods(awionach)-9-[(pods(awionych glicylogamido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin o wzorze 1, w którym X wybrany jest z grupy aminowej, -NR1r2, lub chlorowca, chlorowiec jest wybrany z bromu, fluoru, chloru i jodu i gdy X oznacza -NR1R2 i R1 oznacza wodór, to R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, l-metylopropylową,
    1.1- dimetyloetylową, a gdy R1 oznacza grupę metylową lub grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylową lub Z-metylopropylową, a gdy R1 oznacza grupę n-propylową, to R2 oznacza grupę n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylową lub Z-metylopropylową, a gdy R1 oznacza 1-metyloetylową, to R2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, a gdy Rr oznacza grupę n-butylową, to R2 oznacza grupę nbutylową, 1-metylopropylową lub Z-metylopropylową, a gdy R1 oznacza grupę 1-metylopropylową, to R2 oznacza grupę 2-metylopropylową, R oznacza grupę R4(CH2)-CO-, w której n oznacza 1 do 4, a r4 oznacza grupę aminową, monopodstawioną grupę aminową, [wbraną spośród grup (Ct-C6)-alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu (podstawnik wybrany jest spośród grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylopropylowej, 1,1-dimetyloetylowej, n-pegtylonej, 2-metylobutylowej, 1,1-dimetylopropylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metyiopentyiowej, 1,1-dimetylobutylowej,
  2. 2.2- dimetylobutylowej, 3-metylopentylonej, 1,2^^ńnetylobutylowej, 1,3-dimetyloWutyionej i l-m^l^^lo-Z-et^yloprop^ylowej), cyklopropyloaminowej, cyklobutyloamigonej, Wegzyloaminowej i fenyloaminowej]; grupę dipodstawioną aminową wybraną z grupy dimetyloaminowej, dietyloaminowej, metylo(butylo)aminonej, etylo(lL-metyloetylo)amigowej, monometyloWenzyioammowej, azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, 2metyioairoiidygyionej, piperydynylowej, morfoiinylonej, imidazolilowej, 1-airoliionej, 1(1,2,3-triazolilonej) i 4-(1,2,4-triazolilowej)], grupę karWoksy(C2-C4)alkiloaminoną [wbraną z kwasu amigooctonego, kwasu α-ammoaropiogowego i enancjomerów grupy karboksy^-C^alkiloaminowej], znamienny tym, że miesza się 9-amino-7-(podstawiogą)-6-demetylo-6-deoksytetracykligę o wzorze 3, w którym X ma wyżej podane znaczenia albo jej farmakologicznie akceptowaną sól organiczną i nieorganiczną z polamym-aprotonowym rozpuszczalnikiem, obojętnym rozpuszczalnikiem i zasadą i poddaje reakcji z halogenkiem chlorowcoacylu o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o wzorze 2, w którym Q oznacza chlorowiec (wybrany spośród bromu, chloru, fluoru lub jodu), Y oznacza chlorowiec (wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru, grupę 0-toluenosulfonianową, 0-metylosulfonianową lub trifluorometylosulfonianową, a n ma wyżej podane znaczenie, przez 0,5 do 5 godzin w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, uzyskując 9-[(chlorowcQacylα)amido]-7-(podstawioną)6-demetylo-6-deoksytetracykligę o wzorze 4, w którym X, Y i n mają wyżej podane znaczenia albo jej akceptowaną farmakologicznie sól organiczną lub nieorganiczną, a następnie poddaje się reakcji 9-[(chlorowcαacylo)amido]-7-(podstawioną)-6-deme1ylo6-deoksytetracykligę albo jej farmakologicznie akceptowaną sól organiczną lub nieorganiczną, w polarnym aar))togowym rozpuszczalniku, w obojętnej atmosferze helu, azotu lub argonu, ze związkiem nukleofilowym o wzorze R4h, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, przez okres od 0,5 do 2 godzin w temperaturze od temperatury pokojowej
    173 606 do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej i wyodrębnia związek o wzorze 1 albo jego akceptowaną farmakologicznie sól organiczną lub nieorganiczną.
    2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym X oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej, -NR1r2 lub chlorowca, chlorowiec wybrany jest z bromu, chloru, fluoru i jodu, i gdy X oznacza grupę -NR*R2 a R1 oznacza grupę metylową lub etylową, to R2 oznacza grupę metylową lub etylową, oraz farmakologicznie akceptowane sole organiczne lub nieorganiczne.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że j’ako polarny-aprotonowy rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród l,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)pirymidonu, 1,3-dimetylo-2-imidazolidynonu, heksametylofosforoamidu, dimetyloformamidu, dimetyloacetamidu, N-metylopirolidonu, 1,2-dimetoksyetanu tetrahydrofuranu, wody i metanolu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako obojętny rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród acetonitrylu, chlorku metylenu, tetrahydrofuranu, chloroformu, czterochlorku węgla, 1,2-dichloroetanu, tetrachloroetanu, eteru dietylowego, eteru tertbutylometylowego i eteru izopropylowego.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zasadę wybraną spośród węglanu sodu, wodorowęglanu sodu, octanu sodu, węglanu potasu, wodorowęglanu potasu, trietyloaminy, węglanu cezu i węglanu litu.
PL93300064A 1992-08-13 1993-08-12 Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin PL173606B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,588 US5284963A (en) 1992-08-13 1992-08-13 Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL300064A1 PL300064A1 (en) 1994-02-21
PL173606B1 true PL173606B1 (pl) 1998-03-31

Family

ID=25456483

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316522A PL173923B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL93300064A PL173606B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316522A PL173923B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5284963A (pl)
EP (1) EP0582790B1 (pl)
JP (1) JP3590643B2 (pl)
KR (1) KR100250603B1 (pl)
CN (1) CN1037680C (pl)
AT (1) ATE174903T1 (pl)
AU (1) AU674689B2 (pl)
CA (1) CA2103837C (pl)
CZ (1) CZ286261B6 (pl)
DE (1) DE69322708T2 (pl)
DK (1) DK0582790T3 (pl)
ES (1) ES2125927T3 (pl)
FI (1) FI115722B (pl)
GR (1) GR3029764T3 (pl)
HU (1) HU222886B1 (pl)
IL (3) IL106674A (pl)
LV (1) LV12273B (pl)
MX (1) MX9304649A (pl)
NO (1) NO303574B1 (pl)
NZ (1) NZ248358A (pl)
PH (1) PH30150A (pl)
PL (2) PL173923B1 (pl)
RU (1) RU2111958C1 (pl)
SG (1) SG68556A1 (pl)
SK (1) SK281698B6 (pl)
TW (1) TW221285B (pl)
ZA (1) ZA935891B (pl)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US6946118B1 (en) 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
EP1666454B1 (en) * 1999-09-14 2011-09-07 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
AU2001268475A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-02 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
CN1450989A (zh) * 2000-07-07 2003-10-22 塔夫茨大学信托人 7－取代的四环素化合物
KR100674047B1 (ko) 2000-07-07 2007-01-25 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 9-치환된 미노사이클린 화합물
WO2002072506A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
IL157860A0 (en) * 2001-03-13 2004-03-28 Paratek Pharm Innc 7,9-substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
EP2332547A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2003055441A2 (en) * 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311798A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
WO2003075857A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
CA2479877C (en) 2002-03-21 2012-08-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2004000223A2 (en) * 2002-06-20 2003-12-31 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
WO2005009943A2 (en) * 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2269978A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
CA2597212A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR055336A1 (es) * 2005-06-16 2007-08-22 Wyeth Corp Proeso de elaboracion para la produccion de tigeciclina como un polvo reconstituible, polvo de tigeciclina liofilizado y producto hecho mediante el proceso
KR20080085184A (ko) * 2005-12-22 2008-09-23 와이어쓰 티게사이클린을 사용한 위장관 감염의 치료방법
EP2007713A2 (en) * 2006-04-17 2008-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Isolation of tetracycline derivatives
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
ES2622356T3 (es) * 2006-04-24 2017-07-06 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Formas cristalinas de tigeciclina y procesos para su preparación
CA2652347A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US20070286817A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Wyeth Treating cystic fibrosis with antibiotics via a swirler delivery
US20070286818A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Wyeth Treating cystic fibrosis with antibiotics via an aerosol drug
TW200815020A (en) * 2006-06-15 2008-04-01 Serenex Inc Stabilized tetracycline compositions
EP2086926A2 (en) * 2006-11-29 2009-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof
EP2084126A1 (en) * 2006-11-30 2009-08-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of 9-haloacetamidominocyclines
EP2114865A1 (en) * 2007-03-01 2009-11-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for purification of tigecycline
AT13157U1 (de) * 2007-04-24 2013-07-15 Teva Pharma Tigecyclin, kristalline Formen und Herstellungsverfahren dafür
US20090076153A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tigecycline
JP4729133B2 (ja) 2007-11-29 2011-07-20 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ホスホン酸誘導体及びｐ２ｙ１２受容体拮抗剤としてのそれらの使用
CN105367440A (zh) 2008-08-08 2016-03-02 四相制药公司 C7-氟取代的四环素化合物
CN102459153A (zh) 2009-05-08 2012-05-16 四相制药公司 四环素类化合物
HUE037852T2 (hu) 2009-08-28 2018-09-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetraciklin-vegyületek
EA031523B1 (ru) 2012-08-31 2019-01-31 Тетрафейз Фармасьютикалс, Инк. Тетрациклиновые соединения
HRP20240605T1 (hr) 2016-10-19 2024-07-19 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Kristalni oblici eravaciklina
EP4523754A3 (en) 2019-05-24 2025-05-07 Stichting Radboud universitair medisch centrum Improved administration of glycylcyclines

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (pl) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
ES2168254T3 (es) * 1991-10-04 2002-06-16 American Cyanamid Co Nuevas 7-sustituidas-9-(amino sustituido)-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas.
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
PL173923B1 (pl) 1998-05-29
CN1037680C (zh) 1998-03-11
FI933566A0 (fi) 1993-08-12
ATE174903T1 (de) 1999-01-15
JPH06184075A (ja) 1994-07-05
KR940003923A (ko) 1994-03-14
DK0582790T3 (da) 1999-08-23
PL300064A1 (en) 1994-02-21
AU674689B2 (en) 1997-01-09
US5284963A (en) 1994-02-08
CZ286261B6 (cs) 2000-02-16
LV12273B (en) 1999-11-20
MX9304649A (es) 1994-02-28
SK281698B6 (sk) 2001-07-10
NO932870D0 (no) 1993-08-12
JP3590643B2 (ja) 2004-11-17
CZ157793A3 (en) 1994-03-16
IL106674A0 (en) 1993-12-08
EP0582790A1 (en) 1994-02-16
IL119551A (en) 2003-02-12
SG68556A1 (en) 1999-11-16
DE69322708D1 (de) 1999-02-04
IL119551A0 (en) 1997-02-18
ES2125927T3 (es) 1999-03-16
AU4460393A (en) 1994-02-17
NO303574B1 (no) 1998-08-03
CA2103837C (en) 2004-10-05
EP0582790B1 (en) 1998-12-23
ZA935891B (en) 1994-03-09
KR100250603B1 (ko) 2000-04-01
HU9302331D0 (en) 1993-10-28
IL106674A (en) 1998-07-15
FI933566L (fi) 1994-02-14
PH30150A (en) 1997-01-21
TW221285B (pl) 1994-02-21
HU222886B1 (hu) 2003-12-29
CN1083047A (zh) 1994-03-02
NZ248358A (en) 1996-04-26
HUT64941A (en) 1994-03-28
CA2103837A1 (en) 1994-02-14
LV12273A (lv) 1999-05-20
SK84993A3 (en) 1994-06-08
FI115722B (fi) 2005-06-30
GR3029764T3 (en) 1999-06-30
DE69322708T2 (de) 1999-04-29
RU2111958C1 (ru) 1998-05-27
NO932870L (no) 1994-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173606B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
AU674690B2 (en) 7-(substituted)-9-{(substituted glycyl)amido}-6-demethyl-6- deoxytetracyclines
AU673366B2 (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted-9-{(substituted glycyl) amido}-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
PL174127B1 (pl) Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
US4564675A (en) Process for producing 4&#39;-demethyl-epipodophyllotoxin-β-D-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof
EP2176216B1 (en) Methods for synthesizing 9-substituted minocycline
NZ248342A (en) 9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines and pharmaceutical compositions
US3632582A (en) Process for preparing nitro-p-phenylene-diamines
US3085092A (en) Preparation of lysergic acid deriva-
US3274170A (en) Carboxylic acid amides
IL311879A (en) Method for producing compound or pharmaceutically acceptable salt thereof
US3278542A (en)
HU219463B (hu) Új 9-[(halogén-acil-amino]-8-(szubsztituált)-6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületek és eljárás előállításukra
TW202545943A (zh) 并環化合物的製備方法及其中間體
HU213404B (en) Process for producing 7-(substituted)-9-[(halogeno-acyl)-amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclin derivatives
DE3917835A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3,3,3-trifluoralanin sowie zwischenprodukte, die bei diesem verfahren auftreten
JPH04297484A (ja) ６−ｏ−ベンジル−デオキシアミノ糖
HK1139386B (en) Methods for synthesizing 9-substituted minocycline
CN86100724A (zh) 3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090812