CZ286261B6 - Způsob výroby 7-(substituovaných)-9-/(substituovaný glycyl)-amido/-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů - Google Patents

Způsob výroby 7-(substituovaných)-9-/(substituovaný glycyl)-amido/-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů Download PDF

Info

Publication number
CZ286261B6
CZ286261B6 CZ19931577A CZ157793A CZ286261B6 CZ 286261 B6 CZ286261 B6 CZ 286261B6 CZ 19931577 A CZ19931577 A CZ 19931577A CZ 157793 A CZ157793 A CZ 157793A CZ 286261 B6 CZ286261 B6 CZ 286261B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methylpropyl
amino
butyl
methyl
formula
Prior art date
Application number
CZ19931577A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ157793A3 (en
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ157793A3 publication Critical patent/CZ157793A3/cs
Publication of CZ286261B6 publication Critical patent/CZ286261B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Způsob výroby 7-(substituovaných)-9-/(substituovaný glycyl)amido/-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce I, kde X je NH.sub.2.n., -NR.sup.1.n.R2.sup. .n.nebo Br, Cl, F nebo I, přičemž když X je -NR.sup.1.n.R2.sup. .n.a R.sup.1 .n.je H, R.sup.2 .n.je methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl, když R.sup.1 .n.je methyl nebo ethyl, R.sup.2 .n.je methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl, když R.sup.1 .n.je n-propyl, R.sup.2 .n.je n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl, když R.sup.1 .n.je 1-methylethyl, R.sup.2 .n.je n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl, když R.sup.1 .n.je n-butyl, R.sup.2 .n.je n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl a když R.sup.1 .n.je 1-methylpropyl, R.sup.2 .n.je 2-methylpropyl; R je R.sup.4.n. (CH).sub.n .n.CO-, kde n je 0 až 4 a když n je 0, R.sup.4 .n.je .alfa.-aminoalkyl s 1 až 4 C, .alfa.-aralkylamino a její enantŕ

Description

Způsob výroby 7-(substituovanýcli)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6deoxytetracyklinů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimethylamino)-7-(substituovaných}9-[[(substituovanýamino)substituovaný]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidů, které jsou dále označovány názvem 7(substituovaný)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny. Tyto látky jsou užitečné jako antibiotika.
Dosavadní stav techniky
S předmětem vynálezu mají souvislosti následující US patenty: 2 482 055, 3 007 965, 3 043 875, 3 200 149, 3 226 436, 3 338 963, 3 341 585, 3 360 557, 3 360 561, 3 518 306 a 5 021 407. V žádném z nich však způsob podle vynálezu není popsán ani navržen.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby 7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)amido]6-demethyl-6-deoxy-tetracyklinů obecného vzorce I a jejich farmakologicky vhodných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami
(I) kde
X představuje aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -NR*R2 nebo halogen, zvolený ze souboru, zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod;
přičemž v případě, že X představuje skupinu obecného vzorce -NR*R2 a R1 představuje atom vodíku,
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl;
když R1 představuje methyl nebo ethyl,
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2methylpropyl;
- 1 CZ 286261 B6 když R1 představuje n-propyl,
R2 představuje n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl;
když R1 představuje 1-methylethyl,
R2 představuje n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl;
když R1 představuje n-butyl,
R2 představuje n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl a když R1 představuje 1-methylpropyl,
R2 představuje 2-methylpropyl;
R představuje zbytek obecného vzorce R4(CH)nCO~, v němž n představuje číslo s hodnotou 0 až 4, přičemž když n představuje číslo 0,
R4 představuje α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku [která je zvolena ze souboru, zahrnujícího a-aminomethyl, α-aminoethyl, a-aminopropyl, α-aminobutyl a enantiomery těchto α-aminoalkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku]; α-aralkylaminoskupinu [zvolenou ze souboru, zahrnujícího fenylglycylskupinu a enantiomery této a-aralkylaminoskupiny);
a když n představuje číslo 1 až 4,
R4 představuje aminoskupinu;
monosubstituovanou aminoskupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, v nichž je alkyl zvolen ze souboru, zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2dimethylpropyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2dimethylbutyl, 3-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl a l-methyl-2ethylpropyl, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu;
disubstituovanou aminoskupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, methyl(butyl)amino, ethyl(l-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-methylpyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, imidazolyl, 1pyrrolyl, 1—(1,2,3—triazolyl) a4-(l,2,4-triazolyl);
karboxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, zvolenou ze souboru, zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, α-aminopropionové a enantiomery těchto karboxyalkylaminoskupin se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
jehož podstata spočívá v tom, že se
a) smíchá 9-amino-7-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce ΙΠ
-2CZ 286261 B6
NH (ni), kde X má výše uvedený význam, nebo jeho farmakologicky vhodná organická nebo anorganická sůl s polárním aprotickým rozpouštědlem, inertním rozpouštědlem a bází a vzniklá směs se nechá reagovat s halogenacylhalogenidem s přímým nebo rozvětveným řetězcem obecného vzorce
Y-(CH2)„ kde n má výše uvedený význam, přičemž když n představuje číslo 0,
Y představuje přímou nebo rozvětvenou α-halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího brommethyl, chlormethyl, jodmethyl, α-bromethyl, achlorethyl, a-brombutyl a a-chlorizobutyl;
a když n představuje číslo 1 až 4,
Y představuje atom halogenu, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom bromu, chloru, jodu a fluoru, O-toluensulfonátový, O-methylsulfonátový nebo trifluormethylsulfonátový zbytek; a
Q představuje atom halogenu, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom bromu, chloru, fluoru a jodu, a
b) vzniklý 9[(halogenacyl)amido]-7-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce II
(II), kde X, Y a n mají výše uvedený význam, nebo jeho farmakologicky vhodná sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou, se nechá v polárním aprotickém rozpouštědle pod inertní atmosférou helia, dusíku nebo argonu reagovat s nukleofilní sloučeninou obecného vzorce R4H, kde R4 má výše uvedený význam, po dobu 0,5 až 2 hodiny při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky vhodná sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou izoluje.
Tento nový postup představuje účinný způsob výroby 7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů nebo jejich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí. Způsob podle vynálezu umožňuje získat tyto sloučeniny ve dvou reakcích. První reakce vede ke vzniku obvyklého meziproduktu, 9-[(halogenacyl)amido]-7(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu, nebo jeho farmakologicky vhodné organické nebo anorganické soli. Druhá reakce umožňuje reakci tohoto obvyklého meziproduktu s velkou řadou aminů, což vede ke vzniku širokého spektra 7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinových sloučenin nebo jejich farmakologicky vhodných organických nebo anorganických solí. Odstraní se nutnost používat obtížných chránících skupin a dosáhne se možnosti získat tyto konečné produkty pouze ve dvou reakcích.
Ve výhodném provedení vynálezu se používá odpovídajících výchozích látek pro výrobu sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmakologicky vhodných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, kde
X představuje aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -NR^2 nebo halogen, zvolený ze souboru, zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod, přičemž v případě, že X představuje skupinu obecného vzorce -NR^2 a R1 představuje methyl nebo ethyl,
R2 představuje methyl nebo ethyl;
R představuje zbytek obecného vzorce R4(CH)nCO-, v němž n představuje číslo s hodnotou 0 až 4, přičemž když n představuje číslo 0,
R4 představuje α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího α-aminomethyl a α-aminoethyl a enantiomery těchto α-aminoalkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku;
a když n představuje číslo 1 až 4,
R4 představuje aminokyselinu;
monosubstituovanou alkylaminoskupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, v nichž je alkyl zvolen ze souboru, zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, n-pentyl a n-hexyl, cyklopropylaminoskupinu a benzylaminoskupinu;
disubstituovanou aminoskupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, methyl(butyl)amino, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl a 1-imidazolyl.
Při výhodném způsobu podle vynálezu se 9-[(halogenacyl)amido]-7-(substituovaný)-6demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce II nebo jeho farmakologicky vhodná sůl
-4CZ 286261 B6 s anorganickou nebo organickou kyselinou připraví tak, že se 9-amino-7-(substituovaný)-6demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce III nebo jeho farmakologicky vhodná sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou smíchá s polárním aprotickým rozpouštědlem, inertním rozpouštědlem a bází a vzniklá směs se nechá reagovat s halogenacylhalogenidem s přímým nebo rozvětveným řetězcem obecného vzorce
kdy Y, n a Q mají význam uvedený výše, po dobu 0,5 až 5 hodin, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce II nebo její farmakologicky vhodná sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou izoluje.
Výhodně se přitom používá odpovídajících výchozích látek pro výrobu sloučenin obecného vzorce II nebo jejich farmakologicky vhodných solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, kde
X představuje aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -NR*R2 nebo halogen, zvolený ze souboru, zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod, přičemž v případě, že X představuje skupinu obecného vzorce -NR’R2 a R1 představuje methyl nebo ethyl,
R2 představuje methyl nebo ethyl;
přičemž když n představuje číslo 0,
Y představuje přímou nebo rozvětvenou α-halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího brommethyl, chlormethyl, jodmethyl, α-bromethyl, achlorethyl, a-brombutyl a a-chlorizobutyl;
a když n představuje číslo 1 až 4,
Y představuje atom halogenu, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom bromu, chloru, jodu a fluoru, O-toluensulfonátový, O-methylsulfonátový nebo trifluormethylsulfonátový zbytek.
Při způsobu podle vynálezu je polární aprotické rozpouštědlo s výhodou zvoleno ze souboru, zahrnujícího 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2( lH)-pyrimidinon, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, hexamethylfosforamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, 1,2dimethoxyethan, tetrahydrofiiran, vodu, methanol a jejich ekvivalenty.
Inertní rozpouštědlo je při způsobu podle vynálezu s výhodou zvoleno ze souboru, zahrnujícího acetonitril, dichlormethan, tetrahydrofuran, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrachlorethan, diethylether, terc.butylmethylether, diizopropylether a jejich ekvivalenty.
Báze je při způsobu podle vynálezu zvolena ze souboru, zahrnujícího uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, triethylamin, uhličitan česný, uhličitan lithný a jejich ekvivalenty.
-5CZ 286261 B6
Přednostní způsob podle vynálezu zahrnuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde
X představuje aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -NR*R2 nebo halogen, zvolený ze souboru, zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod, přičemž v případě, že X představuje skupinu obecného vzorce -NR*R2 a R1 představuje atom vodíku,
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl;
a když R1 představuje methyl nebo ethyl,
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, nebo n-butyl;
R představuje zbytek obecného vzorce R4(CH)nCO-, v němž n představuje číslo s hodnotou 0 až 4, přičemž když n představuje číslo 0,
R4 představuje α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku [která je zvolena ze souboru, zahrnujícího a-aminomethyl, α-aminoethyl, a-aminopropyl, α-aminobutyl a enantiomery těchto α-aminoalkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku]; α-aralkylaminoskupinu [zvolenou ze souboru, zahrnujícího fenylglycylskupinu a enantiomery této a-aralkylaminoskupiny];
když n představuje číslo 1 až 4,
R4 představuje aminoskupinu; monosubstituovanou alkylaminoskupinu [zvolenou ze souboru, zahrnujícího alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem (v nichž je alkyl zvolen ze souboru, zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1methylethyl, n-butyl, 1-methylopropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 2methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl a l-methyl-2-ethylpropyl), cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylaminoskupinu]; disubstituovanou aminoskupinu [zvolenou ze souboru, zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, methyl(butyl)amino, ethyl(l-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-methylpyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(1,2,3-triazolyl)]; karboxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku valkylovém zbytku [zvolenou ze souboru, zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, a-aminopropionové a enantiomery těchto karboxyalkylaminoskupin se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku];
a jejich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí.
Obzvláštní přednost se dává způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, kde
X představuje aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -NR^2 nebo halogen, zvolený ze souboru, zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod, přičemž v případě, že X představuje skupinu obecného vzorce -NR^2 a R1 představuje atom vodíku,
-6CZ 286261 B6
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl, když R1 představuje methyl nebo ethyl,
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2methylpropyl;
R představuje zbytek obecného vzorce R4(CH)nCO-, v němž n představuje číslo s hodnotou 0až4, přičemž když n představuje číslo 0,
R4 představuje α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku [která je zvolena ze souboru, zahrnujícího a-aminomethyl, α-aminoethyl, a-aminopropyl, α-aminobutyl a enantiomery těchto α-aminoalkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku]; α-aralkylaminoskupinu [zvolenou ze souboru, zahrnujícího fenylskupinu a enantiomery této a-aralkylaminoskupiny];
a když n představuje číslo 1 až 4,
R4 představuje aminoskupinu; monosubstituovanou alkylaminoskupinu [zvolenou ze souboru, zahrnujícího alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem (v nichž je alkyl zvolen ze souboru, zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 2methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl a l-methyl-2-ethylpropyl), cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu a benzylaminoskupinu]; disubstituovanou aminoskupinu [zvolenou ze souboru, zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, methyl(butyl)amino, ethyl( 1-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-methylpyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, imidazolyl, 1-pyrrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl)]; karboxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku [zvolenou ze souboru, zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, α-aminopropionové a enantiomery těchto karboxyalkylaminoskupin se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku];
a jejich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí.
Největší přednost se dává způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, kde
X představuje aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -NR]R2 nebo halogen, zvolený ze souboru, zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod, přičemž v případě, že X představuje skupinu obecného vzorce -NR*R2 a R1 představuje atom vodíku,
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl, když R1 představuje methyl nebo ethyl,
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2methylpropyl;
-7CZ 286261 B6
R představuje zbytek obecného vzorce R4(CH)nCO-, v němž n představuje číslo s hodnotou 0 až 4, přičemž když n představuje číslo 0,
R4 představuje α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku [která je zvolena ze souboru, zahrnujícího a-aminomethyl, α-aminoethyl, a-aminopropyl, α-aminobutyl a enantiomery těchto α-aminoalkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku];
když n představuje číslo 1 až 4,
R4 představuje aminoskupinu; monosubstituovanou alkylaminoskupinu [zvolenou ze souboru, zahrnujícího alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem (v nichž je alkyl zvolen ze souboru, zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 2methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3— dimethylbutyl a l-methyl-2-ethylpropyl), cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu a benzylaminoskupinu]; disubstituovanou aminoskupinu [zvolenou ze souboru, zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, methyl(butyl)amino, ethyl(l-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-methylpyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, imidazolyl a 1-pyrrolyl]; karboxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku [zvolenou ze souboru, zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové];
a jejich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí.
Zvláštní pozornost je upřena na způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde
X představuje aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -NR*R2 nebo halogen, zvolený ze souboru zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod, přičemž v případě, že X představuje skupinu obecného vzorce -NR!R2 a R1 představuje methyl nebo ethyl,
R2 představuje methyl nebo ethyl;
R představuje zbytek obecného vzorce R4(CH)nCO-, v němž n představuje číslo s hodnotou 0 až 4, přičemž když n představuje číslo 0,
R4 představuje α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku [která je zvolena ze souboru, zahrnujícího a-aminomethyl, α-aminoethyl, a enantiomery těchto α-aminoalkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku];
a když n představuje číslo 1 až 4,
R4 představuje aminoskupinu; monosubstituovanou alkylaminoskupinu [zvolenou ze souboru, zahrnujícího alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem (v nichž je alkyl zvolen ze souboru, zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1methylethyl, n-butyl, n-pentyl a n-hexyl) cyklopropylaminoskupinu a benzylaminoskupinu]; disubstituovanou aminoskupinu [zvolenou ze souboru, zahrnujícího dimethyl
-8CZ 286261 B6 amino, diethylamino, methyl(butyl)amino, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl a 1-imidazolyl];
a jejich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí.
Jako meziprodukty se při způsobu podle vynálezu přednostně připravují sloučeniny obecného vzorce II, kde
X představuje aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -NR^2 nebo halogen, zvolený ze souboru, zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod, přičemž v případě, že X představuje skupinu obecného vzorce -NR^2 a R1 představuje atom vodíku,
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl, když R1 představuje methyl nebo ethyl,
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, nebo n-butyl;
n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n představuje číslo 0,
Y představuje přímou nebo rozvětvenou α-halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku [která je zvolena ze souboru, zahrnujícího brommethyl, chlormethyl, jodmethyl, α-bromethyl, achlorethyl, a-brombutyl a a-chlorizobutyl];
a když n představuje číslo 1 až 4,
Y představuje atom halogenu [zvolený ze souboru, zahrnujícího atom bromu, chloru, jodu a fluoru], O-toluensulfonátový, O-methylsulfonátový nebo trifluormethylsulfonátový zbytek;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli.
Obzvláštní přednost se dává způsobu výroby sloučenin obecného vzorce II, kde
X představuje aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -NR'R2 nebo halogen, zvolený ze souboru, zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod, přičemž v případě, že X představuje skupinu obecného vzorce -NRlR2 a R1 představuje atom vodíku,
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl, když R1 představuje methyl nebo ethyl,
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2methylpropyl;
n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n představuje číslo 0,
-9CZ 286261 B6
Y představuje přímou nebo rozvětvenou α-halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku [která je zvolena ze souboru, zahrnujícího brommethyl, chlormethyl, jodmethyl, α-bromethyl, achlorethyl, a-brombutyl a a-chlorizobutyl];
a když n představuje číslo 1 až 4,
Y představuje atom halogenu [zvolený ze souboru, zahrnujícího atom bromu, chloru, jodu a fluoru], O-toluensulfonátový, O-methylsulfonátový nebo trifluormethylsulfonátový zbytek;
a jejich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí.
Největší přednost se dává způsobu výroby sloučenin obecného vzorce II, kde
X představuje aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -NRlR2 nebo halogen, zvolený ze souboru, zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod, přičemž v případě, že X představuje skupinu obecného vzorce -NR*R2 a R1 představuje atom vodíku,
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl, když R1 představuje methyl nebo ethyl,
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2methylpropyl;
n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n představuje číslo 0,
Y představuje přímou nebo rozvětvenou α-halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku [která je zvolena ze souboru, zahrnujícího brommethyl, chlormethyl, jodmethyl, α-bromethyl, achlorethyl, a-brombutyl a a-chlorizobutyl];
a když n představuje číslo 1 až 4,
Y představuje atom halogenu [zvolený ze souboru, zahrnujícího atom bromu, chloru, jodu a fluoru], O-toluensulfonátový, O-methylsulfonátový nebo trifluormethylsulfonátový zbytek;
a jejich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí.
Zvláštní pozornost je upřena na způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, kde
X představuje aminoskupinu, skupinu obecného vzorce —NR^2 nebo halogen, zvolený ze souboru, zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod, přičemž v případě, že X představuje skupinu obecného vzorce -NR]R2 a R1 představuje methyl nebo ethyl,
R2 představuje methyl nebo ethyl;
n představuje číslo 0 až 4, přičemž když n představuje číslo 0,
-10CZ 286261 B6
Y představuje přímou nebo rozvětvenou α-halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku [která je zvolena ze souboru, zahrnujícího brommethyl, chlormethyl, jodmethyl, α-bromethyl, achlorethyl, a-brombutyl a a-chlorizobutyl];
a když n představuje číslo 1 až 4,
Y představuje atom halogenu [zvolený ze souboru, zahrnujícího atom bromu, chloru, jodu a fluoru], O-toluensulfonátový, O-methylsulfonátový nebo trifluormethylsulfonátový zbytek;
a jejich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí.
Následuje podrobný popis přednostních provedení vynálezu. Nový způsob podle vynálezu, který je znázorněn ve schématu III, představuje snadný způsob výroby 7-(substituovaných)-9[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinových sloučenin nebo jejich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí. Tímto novým způsobem je možno připravit některé 7-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny nebo jejich farmakologicky vhodné organické nebo anorganické soli, které by bylo možno jinak velmi obtížně připravit za použití postupů podle dosavadního stavu techniky, které jsou znázorněny ve schématech I a II.
Schéma I
N(CH3)g
J)H x
aktivovaný ester peptidu x
NCCH3)2
CFjCOOH
-11CZ 286261 B6
reduktivní alkylace
Schéma II
NH
-12CZ 286261 B6
Metoda, znázorněná ve schématu I, je založena na reduktivní N-alkylaci 9-(glycylamido)-7(substituovaného)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu. Této metody je možno použít pouze tehdy, když jsou na dusíku přítomny dva totožné substituenty. Postupné zavádění dvou různých substituentů na atom dusíku není proveditelné, poněvadž podmínky reduktivní alkylace jsou takové, že k substituci obou vodíkových atomů dochází zároveň. Způsobem, znázorněným ve schématu I, by tedy nebylo možno účinně zavést jediný substituent. Kromě toho, při úvodní reakci terc.butylesteru (sukcinyloxykarbonyl)-methylkarbamové kyseliny s příslušným 9amino-7-(substituovaným)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinem se dosahuje pouze nízkých výtěžků.
Způsob, znázorněný ve schématu II, je založen na tvorbě chloridu kyseliny z mono- nebo disubstituované (Ci až C6) aminosubstituované kyseliny a reakci takto vzniklého chloridu kyseliny s aminem v poloze 9 9-amino-7-(substituovaného)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu. Chlorid kyseliny se obvykle vyrábí reakcí vhodného mono- nebo disubstituováného aminu se substituenty s 1 až 6 atomy uhlíku buď s halogenoctovými kyselinami (nebo jejich estery) nebo jejich syntetickými ekvivalenty, například p-toluensulfonyloxyoctovou kyselinou nebo methansulfonyloxyoctovou kyselinou. V případě N-(monosubstituovaných)aminokyselin ze způsobu, znázorněného ve schématu II, může použít pouze přes použití chránících skupin na atomu dusíku. Chránící skupiny však musí přežít reakce, kterými se tvoří acylchlorid a současně se musí snadno odštěpit z konečných produktů bez toho, že by došlo k poškození připojeného tetracyklinového jádra. Zavádění chránících skupin při tomto postupu představuje přídavné kroky a komplikuje celý postup. Při způsobu, který je znázorněn ve schématu II, se každá nová strukturní jednotka, například 7-(substituovaný)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl6-deoxytetracyklin vyrábí postupem, který zahrnuje minimálně čtyři syntetické stupně a dokonce až osm syntetických stupňů.
Naproti tomu, při novém způsobu podle vynálezu se konečné produkty získají pouze ve dvou syntetických stupních. Při způsobu podle vynálezu, který je znázorněn ve schématu III, zavádění monosubstituovaných aminů nebo disubstituovaných aminů se substituenty s 1 až 6 atomy uhlíku do 9-[(halogenacyl)amino]-7-(substituovaných)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů nevyžaduje použití chránících skupin na dusíku. Tento postup tedy umožňuje používat strukturně jedinečný a chemicky citlivých aminů, například aminů, které se mohou rozložit nadbytkem kyseliny. Těchto drahých aminů se může při způsobu podle vynálezu používat s vysokou pracovní
-13CZ 286261 B6 účinností. Jelikož mnohé aminy jsou těkavé, jejich odstraňování z reakční směsi vakuovou destilací sníží na minimum tvorbu vedlejších produktů, které by mohly komplikovat způsob čištění. Kromě toho, tyto aminy by také bylo možno regenerovat pro další použití. Nej důležitější však je, že lze způsobem podle vynálezu pouze ve dvou syntetických stupních získat mnohem 5 širší rozsah struktur.
Schéma III
y-(ch2)
r4h v
-14CZ 286261 B6
Při novém způsobu podle tohoto vynálezu, který je znázorněn ve schématu III, se výchozí 9amino-7-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin nebo jeho farmakologicky vhodná organická nebo anorganická sůl smíchá s
a) polárním aprotickým rozpouštědlem, jako je l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidon, dále označovaný zkratkou DMPU, hexamethylfosforamid, dále označovaný zkratkou HMPA, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpynolidon, 1,2-dimethoxyethan nebo jejich ekvivalenty;
b) inertním rozpouštědlem, jako je acetonitril, methylenchlorid, tetrahydrofuran, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrachlorethan, diethylether, terc.butylmethylether, izopropylether nebo jejich ekvivalenty,
c) bází, jako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, triethylamin, uhličitan česný, uhličitan lithný nebo jejich hydrogenuhličitanové ekvivalenty; a
d) přímým nebo rozvětveným halogenacylhalogenidem obecného vzorce
kde Y, n a Q mají výše uvedený význam; jako je bromacetylbromid, chloracetylchlorid nebo 2brompropionylbromid, přičemž oba halogeny v halogenacylhalogenidu mohou být stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího chlor, brom, jod a fluor; a
e) směs se udržuje po dobu 0,5 až 5 hodin při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi;
za vzniku odpovídajícího 9-[(halogenacyl)amido]-7-(substituovaného)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu nebo jeho farmakologicky vhodné organické nebo anorganické soli.
7-(substituovaný)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklin nebo jeho farmakologicky vhodná organická nebo anorganická sůl se vyrábí tak, že se na 9-[(halogenacyl)amido]-7-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin nebo jeho farmakologicky vhodnou organickou nebo anorganickou sůl působí pod atmosférou argonu, dusíku nebo helia
a) nukleofilní sloučeninou obecného vzorce R4H, kde R4 má výše uvedený význam, jako je amin nebo substituovaný amin, například methylamin, dimethylamin, ethylamin, n-butylamin, propylamin nebo n-hexylamin;
b) v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je DMPU, HMPA, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo polárním protickém rozpouštědle, jako je voda, methanol nebo jejich ekvivalenty;
c) po dobu 0,5 až 2 hodiny při teplotě místnosti nebo při teplotě zpětného toku, za vzniku požadovaného 7-(substituovaného)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu nebo jeho farmakologicky vhodné organické nebo anorganické soli.
-15CZ 286261 B6
V případě, že se mají získat soli 7-(substituovaného)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6demethyl-6-deoxytetracyklinu s organickými nebo anorganickými kyselinami, může se používat způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru známy (viz například Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411 až 415,. 1989). Odborníkům v tomto oboru je dobře známo, že se vhodné soli volí na základě jejich fyzikální a chemické stálosti, sypkosti, hygroskopičnosti a rozpustnosti. Přednostně se 7-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny získávají ve formě anorganických solí, jako jsou soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, fosforečné, dusičné nebo sírové, nebo ve formě organických solí, jako ve formě acetátů, benzoátů, citrátů, solí cysteinu nebo jiných aminokyselin, fumarátů, glykolátů, maleátů, sukcinátů, tartrátů, alkylsulfonátů nebo arylsulfonátů. V závislosti na stechiometrii použitých kyselin dochází ke tvorbě soli na C(4)dimethylaminoskupině (za použití jednoho ekvivalentu kyseliny) nebo jak na C(4)-dimethylaminoskupině, tak na substituentu ve skupině R4 (za použití dvou ekvivalentů kyseliny). Solím se dává přednost při orálním nebo parenterálním podávání.
Některé ze sloučenin, uvedených ve schématu III, obsahují na atom uhlíku, nesoucím substituent R4, asymetrická centra. Tyto sloučeniny se proto mohou vyskytovat přinejmenším ve dvou stereoizomerických formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadá jak způsob výroby racemické směsi stereoizomerů, tak způsob výroby všech stereoizomerů těchto sloučenin, ať již jsou prosté jiných stereoizomerů nebojsou s těmito stereoizomery smíseny v jakémkoliv enantiomerickém poměru. Absolutní konfigurace všech těchto sloučenin se může stanovit konvenční rentgenovou krystalografií. V průběhu reakčních sekvencí zůstává stereochemie na centrech tetracyklinové jednotky (t.j. C—4, CNa, C-5a a C-12a) netknuta.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Terc.butylester (sukcinyloxykarbonyl)methyl karbamové kyseliny
K. roztoku 8,76 g N-(terc.butoxykarbonyl)glycinu a 5,75 g N-hydroxysukcinimidu ve 100 ml dioxanu a 160 ml 1,2-dimethoxyethanu o teplotě 5 °C se přidá 10,3 g dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se po dobu 24 hodin udržuje při teplotě 0 °C, potom se přefiltruje, zbytek na filtru se promyje dioxanem a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku až do vzniku pevné látky. Pevná látka se trituruje s diethyletherem a vzniklý produkt se oddělí a vysuší. Získá se 12 g požadovaného meziproduktu.
Výše uvedený experimentální postup je postup známý z literatury, viz JACS, sv. 86, str. 1839 (1939).
Příklad 2
1,1-dimethylethylester [7S-(7alfa,10aalfa)]-2-[[[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l, 8,10a, 11 -tetrahydrox-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-amino]2-oxoethyl]karbamové kyseliny
-16CZ 286261 B6
Směs 0,850 g 9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu a 0,680 g octanu sodného ve 25 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody se 5 minut míchá při 25 °C. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,359 g produktu z příkladu 1, směs se 2 hodiny míchá a potom extrahuje chloroformem. Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,50 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 630 (MaH).
Příklad 3
Mono(trifluoracetát) [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(aminoacetyl)-amino]—4,7-bis-(dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Roztok 0,030 g produktu z příkladu 2, a 1,0 ml kyseliny trifluoroctové se po dobu 24 hodin udržuje při teplotě místnosti a potom se za vakua zkoncentruje. Zbytek se trituruje s methanolem a vzniklá pevná látka se oddělí. Získá se 0,024 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 530 (M+H).
Příklad 4
Hydrochlorid dimethylaminoacetylchloridu
Směs 15 g hydrochloridu Ν,Ν-dimethylglycinu (zpracovaného na prášek a vysušeného ve vakuové sušárně při 45 až 50 °C během 24 hodin) a 13,85 ml thionylchloridu se velmi pomalu zahřívá v pískové lázni na 78 °C a potom se při této teplotě udržuje po dobu 1,5 hodiny. Ke vzniklé směsi se přidá toluen a nadbytek kapaliny se odpipetuje. Tento stupeň se několikrát opakuje. Pevná látka se převede do Biichnerovy nálevky, promyje dichlormethanem a 24 hodin suší za vakua při 50 °C. Získá se 14,2 g požadovaného meziproduktu.
Příklad 5
Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]—4,7-bis(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Ke směsi 6,68 g disulfátu 9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu ve 120 ml DMPU a acetonitrilu se přidá 6,57 g uhličitanu sodného. Směs se 5 minut míchá a potom se k ní přidá 2,83 g produktu z příkladu 4. Reakční směs se 1 hodinu míchá, přefiltruje a filtrát se pomalu přidá ke směsi dichlormethanu a diethyletheru (1200 ml a 400 ml). Pevná látka se oddělí, rozpustí ve 250 ml methanolu a roztok se přidá pomalu do 1600 ml dichlormethanu. Sraženina se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 5,75 g požadovaného produktu.
MS(FAB): m/z 558 (M+H)
-17CZ 286261 B6
Příklad 6
Dimethylchlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(chloracetyl)amino]4,7-bis(dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahacroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K. roztoku o teplotě místnosti, která se skládá z 0,334 g disulfátu 9-amino—4,7-bis(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu, 6 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinonu (dále je DMPU) a 2 ml acetonitrilu se přidá 0,318 g uhličitanu sodného. Směs se 5 minut míchá a potom se k ní přidá 0,068 g chloracetylchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá, přefiltruje a filtrát se přikape do 100 ml diethyletheru, obsahujícího 1 ml 1M kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí a vysuší. Získá se 0,340 g požadovaného meziproduktu.
MS (FAB): m/z 549 (M+H).
Příklad 6A [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(chloracetyl)amino]-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamid (volná báze)
Titulní sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 6 za použití 0,51 g hydrochloridu 9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu, 50 ml DMPU, 5 ml acetonitrilu, 0,668 g uhličitanu sodného a 0,452 g chloracetylchloridu. Získá se 0,52 g požadovaného produktu ve formě volné báze.
'HNMR (DMSO-d6): δ 9,3 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 4,45 (s, 2H).
Příklad 7
Monohydrobromid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(bromacety l)amino]-4,7-bis(dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K roztoku 5,01 g 9-amino—4,7-bis(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklindisulfátu, 100 ml DMPU a 25 ml acetonitrilu se přidá 5,0 g uhličitanu sodného. Reakční směs se pod argonovou atmosférou míchá při teplotě místnosti po dobu 5 minut a potom se k ní přidá 3,03 g bromacetylbromidu. V míchání se pokračuje další hodinu a pevná látka se odfiltruje. Filtrát se pomalu přidá ke směsi izopropylalkoholu a diethyletheru (200 ml a 750 ml). Žlutá pevná látka se oddělí, promyje izopropylalkoholem a diethyletherem. Získá se 5,77 g požadovaného meziproduktu.
MS (FAB): 593 (M+H)
Příklad 7A [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(bromacetyl)amino]-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu (volná báze)
K 0,20 g produktu z příkladu 7 ve 3 ml l,3-dimethyl-2-imidazolidinonu se přidá 0,30 g hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a potom se
-18CZ 286261 B6 přefiltruje. Filtrát se přidá k 15 ml diethyletheru a výsledná sraženina se oddělí. Získá se 0,150 g požadovaného meziproduktu ve formě volné báze.
MS (FAB): 593 (M+H).
Příklad 8
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(bromacetyl)amino]-4,7-bis(dimethylamino)1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Titulní sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 6 za použití 0,668 g disulfátu 9amino-4,7-bis(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu, 6 ml DMPU, 2 ml acetonitrilu, 0,636 g uhličitanu sodného a 0,215 bromacetylchloridu. Získá se 0,7 g požadovaného meziproduktu.
MS (FAB): 593 (M+H)
Příklad 9
Hydrobromid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(brom-l-oxopropyl)amino]-4,7-bis(dimethylamino)1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Titulní sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 6 za použití 1,00 g disulfátu 9amino-4,7-bis(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu, 1,0 g uhličitanu sodného a 0,648 g 2-brompropionylbromidu. Získá se 0,981 g požadovaného meziproduktu.
MS (FAB): 607 (M+H).
Příklad 10
Dihydrobromid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(4-brom-l-oxobutyl)amino]-4,7-bis(dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a,oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Titulní sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 6 za použití 1,34 g disulfátu 9amino-4,7-bis(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu, 24 ml DMPU, 8 ml acetonitrilu a 0,389 g 4-brombutyrylchloridu. Získá se 1,45 g požadovaného produktu.
Příklad 11
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)J—4,7-bis(dimethylamino)-9-[[dimethylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5 a,6,11,12a,oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K roztoku 0,15 g produktu z příkladu 6 ve 4 ml DMPU se přidá 0,85 g dimethylaminu (ve formě 40% roztoku ve vodě). Reakční směs se 20 minut míchá a potom se za vakua zkoncentruje, aby se odstranil nadbytek dimethylaminu. Směs se přefiltruje a filtrát se přikape k 70 ml směsi izopropylalkoholu a diethyletheru (1:1). K tomuto roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Vzniklá sraženina se oddělí, promyje izopropylalkoholem a diethyletherem a vysuší. Získá se 0,11 g požadovaného produktu.
MS (FAB): 558 (M+H)
-19CZ 286261 B6
Příklad 12
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[(methylamino)acetyl]amino]-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarbox5 amidu
Směs 0,1258 g produktu z příkladu 7, 5 ml 40% methylaminu ve vodě a 5 ml methanolu se pod atmosférou argonu 30 minut míchá při teplotě místnosti. Nadbytek methylaminu se za vakua odpaří a zbytek se zředí malým objemem methanolu. Zředěný reakční roztok se přikape ke 10 100 ml diethyletheru, obsahujícího 1 ml 1M kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a 10 ml izopropylalkoholu. Výsledná pevná látka se oddělí a vysuší. Získá se 0,106 g požadovaného produktu.
MS (FAB): 544 (M+H).
Příklady 13 až 33
Postupuje se v podstatě způsobem, podrobně popsaným v příkladu 12. Získané produkty a jejich 20 charakteristiky jsou spolu s reakčními parametry souhrnně uvedeny v následující tabulce.
Příklad č. Název výchozí látka produkt z příkladu reakční činidlo doba reakce (h) MS(FAB) m/z (M+H)
13 dihydrochlorid [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N- [9-aminokarbonyl)-4,7bis(dimethylamino)- 5,5 a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahydro- 1,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo- 2-naftacenyl]^-morfolinacetamidu 7 morfolin 0,5 600
14 dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]- 4,7-bis(dimethylamino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo2-naftacenkarboxamidu 7 ethylamin (70 % ve vodě) 2 558
15 dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9[[cyklopropylamino)-4,7-bis(dimethylamino) 1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11-dioxo2-naftacenkarboxamidu 7 cyklopropylamin 2 570
16 dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]- 4,7-bis(dimethylamino-9-[[butylamino)acetyl]amino]- 1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11-dioxo- 2-naftacenkarboxamidu 7 butylamin 2 586
-20CZ 286261 B6
Příklad č. Název výchozí látka produkt z příkladu reakční činidlo doba reakce (h) MS(FAB) m/z (M+H)
17 dihydrochlorid [4S-(4-alfa, 12aalfa)]- 9-[[diethylamino)acetyl]amino]-4,7bis(dimethylamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo- 2-naftacenkarboxamidu 7 diethylamin 2 586
18 dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroxy- 10,12-dioxo-2-naftacenyl]-lpyrrolidinacetamidu 7 pyrrolidin 0,5 584
19 dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroxy10,12-d ioxo-2-naftacenyl]-1 piperidinacetamidu 7 piperidin 1 598
20 [7S-(7alfa, 10-aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahydroxy 10,12-dioxo- 2-naftaceny 1]-1 -azetidinacetam id 7 azetidin 0,5 570
21 dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)J- 4,7-bis(dimethylamino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo- 9-[[(propylamino)acetyl]amino]-2naftacenkarboxam idu 7 propylamin 0,75 572
22 dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]~ 4,7-bis(dimethylamino)-9-[[(hexylamino)acetyl]amino]l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11-dioxo- 2-naftacenkarboxamidu 7 N-hexylamin 2 614
23 dihydrochlorid [4S-(4-alfa, 12aalfa)J- 4,7-bis(dimethylamino)-9-[[2(dimethylamino)-l-oxopropyl]amino]l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo2-naftacenkarboxamidu 9 dimethylamin (40 % ve vodě) 2,5 572
-21CZ 286261 B6
Příklad č. Název výchozí látka produkt z příkladu reakční činidlo doba reakce (h) MS(FAB) m/z (M+H)
24 dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]- 4,7-bis(dimethylamino)- 1,4,4a,5,5a,6,1 1,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[2(methy lam ino)-1 -oxopropyl] amino]1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu 9 methylamin (40 % ve vodě) 2 558
25 dihydrochlorid [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroxy10,12-dioxo-2-naftacenyl]alfamethyl-1 -pyrrol idinacetamidu 9 pyrrolidin 1 598
26 dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]- 4,7-bis(dimethylamino)- 1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo9-[[(pentyllamino)acetyl]amino]acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamid 9 amylamin 2 600
27 dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]- 4,7-bis(dimethylamino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(2methylpropyl)amino]acetyl]amino]- 1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu 7 izobutylamin 2 586
28 dihydrochlorid [7S—(7alfa, 10aalfa)]-N[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy10,12-dioxo-2-naftacenyl]-lHimidazol-l-acetamidu 7 imidazol 1 581
29 disulfát [4S-(4alfa, 12aalfa)—4,7-bis- (dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]~ 1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11-dioxo- 2-naftacenkarboxamidu 7 dimethylamin 0,5 558
-22CZ 286261 B6
Příklad č. Název výchozí látka produkt z příkladu reakční činidlo doba reakce (h) MS(FAB) m/z (M+H)
30 [4S-(4alfa, 12aalfa)-4,7-bis(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l ,11— dioxo-2-naftacenkarboxamid 7 dimethylamin 0,5 558
31 dihydrochlorid [4 S-(4alfa, 12aalfa)]- 4,7-bis(dimethylamino)-9-[[4-dimethylamino)-l-oxobutyl]amino]- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11-dioxo2-naftacenkarboxamidu 10 dimethylamin (40 % ve vodě) 2 586
32 dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9[[(butylmethylamino)acetyl]amino]4,7-bis(dimethylamino)~ l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11-dioxo- 2-naftacenkarboxamidu 7 N-methylbutylamin 2 600
33 dihydrochlorid [4S-(4alfa,12alfa)J- 4,7-bis(dimethyIamino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo- 9-[[[(fenylmethyl)amino]acetyI]- 7 benzylamin 1 620
amino]-2-naftacenkarboxamidu
Příklad 34
Fenylmethylester [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[2-[[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)5,5a,6,7,10a, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]amino]-2-oxoethyljglycinu
K. 0,30 g hydrochloridu benzylglycinu ve 3 ml 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu se přidá 0,60 g hydrogenuhličitanu sodného. Směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a potom se přefiltruje. K filtrátu se přidá 0,20 g produktu z příkladu 7A. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se přidá k diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí.
Příklad 35 [7S-[7alfa, 10aalfa)]-N-[2-[[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,7,10a, 12oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]amino]-2-oxoethyl]glycin
0,1 g produktu z příkladu 34 v 10 ml methoxyethanu se katalyticky redukuje v Parrově třepaném autoklávu pomocí 0,10 g 10% palladia na uhlí při tlaku vodíku 206,1 kPa po dobu 2 hodin.
-23CZ 286261 B6
Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 0,050 g požadovaného produktu. FAB-MS: m/z 588 (M+H).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (7)

1. Způsob výroby 7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6deoxytetracyklinů obecného vzorce I a jejich farmakologicky vhodných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami
NH (i) kde
X představuje aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -NR^2 nebo halogen, zvolený ze souboru, zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod;
přičemž v případě, že X představuje skupinu obecného vzorce -NR*R2 a R1 představuje atom vodíku,
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl;
když R1 představuje methyl nebo ethyl,
R2 představuje methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2methylpropyl;
když R1 představuje n-propyl,
R2 představuje n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl;
když R1 představuje 1-methylethyl,
R2 představuje n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl;
když R1 představuje n-butyl,
R2 představuje n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl;
a když R1 představuje 1-methylpropyl,
-24CZ 286261 B6
R2 představuje 2-methylpropyl;
R představuje zbytek obecného vzorce R4(CHňCO-, v němž n představuje číslo s hodnotou 0 až 4, přičemž když n představuje číslo 0,
R4 představuje α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího a-aminomethyl, α-aminoethyl, a-aminopropyl, α-aminobutyl a enantiomery těchto α-aminoalkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku; α-aralkylaminoskupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího fenylglycylskupinu a enantiomery této a-aralkylaminoskupiny;
a když n představuje číslo 1 až 4,
R4 představuje aminoskupinu;
monosubstituovanou aminoskupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, v nichž je alkyl zvolen ze souboru, zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2dimethylpropyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl a l-methyl-2-ethylpropyl, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu;
disubstituovanou aminoskupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, methyl(butyl)amino, ethyl(l-methylethyl)amino, monomethylbenzylamino, aziridinyi, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-methylpyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1—(1,2,3—triazolyl) a 4-( 1,2,4-triazolyl);
karboxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, zvolenou ze souboru, zahrnujícího zbytek kyseliny aminooctové, α-aminopropionové a enantiomery těchto karboxyalkylaminoskupin se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
vyznačující se tím, že se
a) smíchá 9-amino-7-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce III
NH kde X má výše uvedený význam, nebo jeho farmakologicky vhodná organická nebo anorganická sůl s polárním aprotickým rozpouštědlem, inertním rozpouštědlem a bází a vzniklá směs se nechá reagovat s halogenacylhalogenidem s přímým nebo rozvětveným řetězcem obecného vzorce
-25CZ 286261 B6 ./
Y-(CH2)n kde n má výše uvedený význam, přičemž když n představuje číslo 0,
Y představuje přímou nebo rozvětvenou α-halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je zvolena ze souboru, zhmujícího brommethyl, chlormethyl, jodmethyl, α-bromethyl, achlorethyl, a-brombutyl a a-chlorizobutyl;
a když n představuje číslo 1 až 4,
Y představuje atom halogenu, zvolený ze souboru zahrnujícího atom bromu, chloru, jodu a fluoru, O-toluensulfonátový, O-methylsulfonátový nebo trifluormethylsulfonátový zbytek; a
Q představuje atom halogenu, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom bromu, chloru, fluoru a jodu,
b) vzniklý 9-[(halogenacyl)amido]-7-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce II kde X, Y a n mají výše uvedený význam, nebo jeho farmakologicky vhodná sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou se nechá v polárním aprotickém rozpouštědle pod inertní atmosférou helia, dusíku nebo argonu reagovat s nukleofilní sloučeninou obecného vzorce R4H, kde R4 má výše uvedený význam, po dobu 0,5 až 2 hodiny při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky vhodná sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou izoluje.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro výrobu sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmakologicky vhodných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, kde
X představuje aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -ΝΗ’Η2 nebo halogen, zvolený ze souboru, zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod,
-26CZ 286261 B6 přičemž v případě, že X představuje skupinu obecného vzorce -NR^2 a R1 představuje methyl nebo ethyl,
R2 představuje methyl nebo ethyl;
R představuje zbytek obecného vzorce R4(CH)nCO-, v němž n představuje číslo s hodnotou 0 až 4, přičemž když n představuje číslo 0,
R4 představuje α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je zvolena ze souboru; zahrnujícího α-aminomethyl a α-aminoethyl a enantiomery těchto a-aminoalkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku;
a když n představuje číslo 1 až 4,
R4 představuje aminoskupinu;
monosubstituovanou alkylaminoskupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, v nichž je alkyl zvolen ze souboru, zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, n-pentyl a nhexyl, cyklopropylaminoskupinu a benzylaminoskupinu;
disubstituovanou aminoskupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího dimethylamino, diethylamino, methyl(butyl)amino, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl a 1imidazolyl.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 9-[(halogenacyl)amido]-7(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce II, kde X, Y a n mají význam, uvedený v nároku 1, nebo jeho farmakologicky vhodná sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou připraví tak, že se 9-amino-7-(substituovaných)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce III, kde X má význam, uvedený v nároku 1, nebo jeho farmakologicky vhodná sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou smíchá s polárním aprotickým rozpouštědlem, inertním rozpouštědlem a bází a vzniklá směs se nechá reagovat s halogenacylhalogenidem s přímým nebo rozvětveným řetězcem obecného vzorce kde Y, n a Q mají význam uvedený v nároku 1, po dobu 0,5 až 5 hodin, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce II nebo její farmakologicky vhodná sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou izoluje.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro výrobu sloučenin obecného vzorce II nebo jejich farmakologicky vhodných solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, kde
-27CZ 286261 B6
X představuje aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -NR^2 nebo halogen, zvolený ze souboru, zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod, přičemž v případě, že X představuje skupinu obecného vzorce -NR^2 a R1 představuje methyl nebo ethyl,
R2 představuje methyl nebo ethyl;
přičemž když n představuje číslo 0,
Y představuje přímou nebo rozvětvenou α-halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího brommethyl, chlormethyl, jodmethyl, α-bromethyl, achlorethyl, a-brombutyl a a-chlorizobutyl;
a když n představuje číslo 1 až 4,
Y představuje atom halogenu, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom bromu, chloru, jodu a fluoru, O-toluensulfonátový, O-methylsulfonátový nebo trifluormethylsulfonátový zbytek.
5. Způsob podle nároků 1 a 3, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je zvoleno ze souboru, zahrnujícího l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinon, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, hexamethylfosforamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, vodu, methanol a jejich ekvivalenty.
6. Způsob podle nároků 1 a 3, vyznačující se tím, že inertní rozpouštědlo je zvoleno ze souboru, zahrnujícího acetonitril, dichlormethan, tetrahydrofuran, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrachlorethan, diethylether, terc.butylmethylether, diizopropylether a jejich ekvivalenty.
7. Způsob podle nároků 1 a 3, vyznačující se tím, že báze je zvolena ze souboru, zahrnujícího uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, triethylamin, uhličitan česný, uhličitan lithný a jejich ekvivalenty.
CZ19931577A 1992-08-13 1993-08-04 Způsob výroby 7-(substituovaných)-9-/(substituovaný glycyl)-amido/-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů CZ286261B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,588 US5284963A (en) 1992-08-13 1992-08-13 Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ157793A3 CZ157793A3 (en) 1994-03-16
CZ286261B6 true CZ286261B6 (cs) 2000-02-16

Family

ID=25456483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19931577A CZ286261B6 (cs) 1992-08-13 1993-08-04 Způsob výroby 7-(substituovaných)-9-/(substituovaný glycyl)-amido/-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5284963A (cs)
EP (1) EP0582790B1 (cs)
JP (1) JP3590643B2 (cs)
KR (1) KR100250603B1 (cs)
CN (1) CN1037680C (cs)
AT (1) ATE174903T1 (cs)
AU (1) AU674689B2 (cs)
CA (1) CA2103837C (cs)
CZ (1) CZ286261B6 (cs)
DE (1) DE69322708T2 (cs)
DK (1) DK0582790T3 (cs)
ES (1) ES2125927T3 (cs)
FI (1) FI115722B (cs)
GR (1) GR3029764T3 (cs)
HU (1) HU222886B1 (cs)
IL (3) IL106674A (cs)
LV (1) LV12273B (cs)
MX (1) MX9304649A (cs)
NO (1) NO303574B1 (cs)
NZ (1) NZ248358A (cs)
PH (1) PH30150A (cs)
PL (2) PL173606B1 (cs)
RU (1) RU2111958C1 (cs)
SG (1) SG68556A1 (cs)
SK (1) SK281698B6 (cs)
TW (1) TW221285B (cs)
ZA (1) ZA935891B (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US6946118B1 (en) * 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
PT1240133E (pt) * 1999-09-14 2006-07-31 Tufts College Processos para preparar tetraciclinas substituidas com quimicas baseadas em metais de transicao
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
CZ303702B6 (cs) 2000-07-07 2013-03-20 Trustees Of Tufts College Minocyklinové slouceniny
JP5044084B2 (ja) * 2000-07-07 2012-10-10 トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ ７−置換テトラサイクリン化合物
DE60135387D1 (de) * 2001-03-13 2008-09-25 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
WO2002072506A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
EP1408987B1 (en) 2001-07-13 2013-04-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311799A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
KR101014918B1 (ko) * 2002-03-08 2011-02-15 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물
CN1653037A (zh) 2002-03-21 2005-08-10 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
AU2003256284A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-06 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
EP2295404A3 (en) * 2003-07-09 2011-05-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
US8466132B2 (en) 2004-10-25 2013-06-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
PA8652001A1 (es) 2004-11-05 2006-10-13 Wyeth Corp Metabolitos glucuronidos de tigeciclina y epimeros de los mismos
US8088755B2 (en) * 2005-02-04 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR055336A1 (es) * 2005-06-16 2007-08-22 Wyeth Corp Proeso de elaboracion para la produccion de tigeciclina como un polvo reconstituible, polvo de tigeciclina liofilizado y producto hecho mediante el proceso
JP2009521456A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 ワイス チゲサイクリンでの胃腸管感染症の治療法
CA2649221A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Evgeny Tsiperman Isolation of tetracycline derivatives
CN101479235B (zh) * 2006-04-24 2013-09-18 特瓦制药工业有限公司 替加环素晶形及其制备方法
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
CA2652346A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US20070286817A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Wyeth Treating cystic fibrosis with antibiotics via a swirler delivery
US20070286818A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Wyeth Treating cystic fibrosis with antibiotics via an aerosol drug
US20080039433A1 (en) * 2006-06-15 2008-02-14 Smith Alexander D Stabilized Tetracycline Compositions
MX2008009520A (es) 2006-11-29 2009-02-26 Teva Pharma Formas cristalinas de tigeciclina y procesos de preparacion de ellas.
EP2084126A1 (en) * 2006-11-30 2009-08-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of 9-haloacetamidominocyclines
US20080214869A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Sergei Fine Processes for purification of tigecycline
AT13157U1 (de) * 2007-04-24 2013-07-15 Teva Pharma Tigecyclin, kristalline Formen und Herstellungsverfahren dafür
US20090076153A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tigecycline
EP2225253B1 (en) 2007-11-29 2012-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists
SG10201806714PA (en) 2008-08-08 2018-09-27 Tetraphase Pharmaceuticals Inc C7-fluoro substituted tetracycline compounds
EP2427425B1 (en) 2009-05-08 2017-03-08 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
PL2470500T3 (pl) 2009-08-28 2018-03-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Związki tetracyklinowe
NZ705849A (en) 2012-08-31 2018-06-29 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetracycline compounds
SI3529236T1 (sl) 2016-10-19 2024-08-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Kristalinične oblike eravaciklina
EP4523754A3 (en) 2019-05-24 2025-05-07 Stichting Radboud universitair medisch centrum Improved administration of glycylcyclines

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (cs) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
PT536515E (pt) * 1991-10-04 2002-05-31 American Cyanamid Co Novas 7-substituido-9-(amino substitido)-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
KR940003923A (ko) 1994-03-14
ZA935891B (en) 1994-03-09
NZ248358A (en) 1996-04-26
IL119551A0 (en) 1997-02-18
CZ157793A3 (en) 1994-03-16
DE69322708D1 (de) 1999-02-04
NO932870D0 (no) 1993-08-12
DE69322708T2 (de) 1999-04-29
IL106674A0 (en) 1993-12-08
RU2111958C1 (ru) 1998-05-27
PL300064A1 (en) 1994-02-21
AU4460393A (en) 1994-02-17
ATE174903T1 (de) 1999-01-15
LV12273B (en) 1999-11-20
PL173606B1 (pl) 1998-03-31
PH30150A (en) 1997-01-21
NO932870L (no) 1994-02-14
DK0582790T3 (da) 1999-08-23
EP0582790A1 (en) 1994-02-16
FI115722B (fi) 2005-06-30
NO303574B1 (no) 1998-08-03
CA2103837C (en) 2004-10-05
ES2125927T3 (es) 1999-03-16
CN1083047A (zh) 1994-03-02
US5284963A (en) 1994-02-08
FI933566A0 (fi) 1993-08-12
EP0582790B1 (en) 1998-12-23
CA2103837A1 (en) 1994-02-14
JPH06184075A (ja) 1994-07-05
SG68556A1 (en) 1999-11-16
MX9304649A (es) 1994-02-28
IL119551A (en) 2003-02-12
JP3590643B2 (ja) 2004-11-17
SK281698B6 (sk) 2001-07-10
TW221285B (cs) 1994-02-21
CN1037680C (zh) 1998-03-11
SK84993A3 (en) 1994-06-08
GR3029764T3 (en) 1999-06-30
LV12273A (lv) 1999-05-20
HU222886B1 (hu) 2003-12-29
HU9302331D0 (en) 1993-10-28
HUT64941A (en) 1994-03-28
IL106674A (en) 1998-07-15
PL173923B1 (pl) 1998-05-29
FI933566L (fi) 1994-02-14
KR100250603B1 (ko) 2000-04-01
AU674689B2 (en) 1997-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286261B6 (cs) Způsob výroby 7-(substituovaných)-9-/(substituovaný glycyl)-amido/-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů
SK86293A3 (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
CZ157593A3 (en) 7-(substituted)-8-(substituted)-9-(substituted) amino-6-demethyl-6- deoxytetracyclines, and process for preparing thereof
SK85693A3 (en) 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6- -deoxytetracyclines
SK84893A3 (en) 9-[(substituted glycyl)-6-demethyl]-6-deoxytetracyclines and process for their preparation
WO2018210336A1 (zh) Glyx-13的制备方法及其中间体化合物
KR20120101323A (ko) 트레오-3-(3,4-디히드록시페닐)-ｌ-세린의 제조방법
CZ288587B6 (cs) Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové
NO177461B (no) Trijodbenzenforbindelser og kontrastmidler inneholdende disse
AU2008333153A1 (en) Process for the preparation of 2-(primary/secondary amino)hydrocarbyl)- carbamoyl-7-oxo-2,6-diaza-bicyclo[3.2.0.]heptane-6-sulfonic acid derivatives
WO2024137495A9 (en) Fostemsavir intermediates and process for the preparation thereof
HU219463B (hu) Új 9-[(halogén-acil-amino]-8-(szubsztituált)-6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületek és eljárás előállításukra
HU213404B (en) Process for producing 7-(substituted)-9-[(halogeno-acyl)-amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclin derivatives
US20040220273A1 (en) Preparation of 2-aminomethyl-5-fluorobenzamides
JPH0525111A (ja) 脂肪族アミドまたはその塩の製法
HK1162179A (en) Process for the preparation of 2-(primary/secondary amino)hydrocarbyl)- carbamoyl-7-oxo-2,6-diaza-bicyclo[3.2.0.]heptane-6-sulfonic acid derivatives
KR20110109136A (ko) 이온성 액체 매개체를 이용한 티게사이클린의 제조 방법
CN86100724A (zh) 3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090804