SK281698B6 - Spôsob výroby 7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)-amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov - Google Patents

Spôsob výroby 7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)-amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov Download PDF

Info

Publication number
SK281698B6
SK281698B6 SK849-93A SK84993A SK281698B6 SK 281698 B6 SK281698 B6 SK 281698B6 SK 84993 A SK84993 A SK 84993A SK 281698 B6 SK281698 B6 SK 281698B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
amino
methylpropyl
methyl
group
Prior art date
Application number
SK849-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK84993A3 (en
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of SK84993A3 publication Critical patent/SK84993A3/sk
Publication of SK281698B6 publication Critical patent/SK281698B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Abstract

Opisuje sa spôsob výroby 7-(substituovaných)-9-[(substituovaných glycyl)amido]-6- demetyl-6-deoxytetracyklínov (I). 9-Amino-7-(subst.)-6- demetyl-6-deoxytetracyklín (III) sa nechá reagovať s halogénacylhalogenidom Y(CH2)nC(O)Q, kde Q je halogéna a Y je halogénalkyl s 1 až 4 C, keď n = 0, a halogén alebo O-toluén-, O-metyl- alebo trifluórmetylsulfonát, keď n = 1 - 4, a vzniknutý 9-[(halogénacyl)amido]-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín (II) sa nechá reagovať s nukleofilom R4H.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby [4S-(4alfa,12aalfa)]4-(dimetylamino)-7-(substituovaných)-9-[[(substituovanýamino)substituovaný]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidov, ktoré sú ďalej označované názvom 7-(substituovaný)-9-[(substituovanýglycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny. Tieto látky sú užitočné ako antibiotiká.
Doterajší stav techniky
S predmetom vynálezu majú súvislosť nasledujúce US patenty: 2 482 055, 3 007 965, 3 043 875, 3 200 149, 3 226 436, 3 338 963, 3 341 585, 3 360 557, 3 360 561, 3 518 306 a 5 021 407. V žiadnom z nich však spôsob podľa vynálezu nie je opísaný ani navrhnutý.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob výroby 7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov všeobecného vzorca (I) a ich farmakologicky vhodných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami
kde
X predstavuje aminoskupinu, skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 alebo halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód;
pričom v prípade, že X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR'R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl;
keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď R1 predstavuje n-propyl,
R2 predstavuje n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď R1 predstavuje 1-metyletyl,
R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl; keď R1 predstavuje n-butyl,
R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl a keď R1 predstavuje 1 -metylpropyl,
R2 predstavuje 2-metylpropyl;
R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca R4(CH)nCO-, v ktorom n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 4, pričom keď n predstavuje číslo 0,
R4 predstavuje α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka [ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho a-aminometyl, α-aminoetyl, a-aminopropyl, α-aminobutyl a enantioméry týchto α-aminoalkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka]; a-aralkylaminoskupinu [zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenylglycylskupinu a enantioméry tejto a-aralkylaminoskupiny];
a keď n predstavuje číslo 1 až 4,
R4 predstavuje aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, v ktorých je alkyl zvolený zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, n-pentyl, 2-mctylbutyl, 1,1dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-hexyl, 1-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl a 1-metyl-2-etylpropyl, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dimetylamino, dietylamino, metyl(butyl)amino, etyl(l-metyletyl)amino, monometylbenzylamino, aziridinyl, azetidinyl, pyrolidinyl, 2-metylpyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); karboxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahŕňajúceho zvyšok kyseliny aminooctovej, α-aminopropiónovej a enantioméry týchto karboxyalkylaminoskupín s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
ktorého podstata spočíva v tom, že sa
a) zmieša 9-amino-7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca (III)
kde X má uvedený význam alebo jeho farmakologicky vhodná organická alebo anorganická soľ s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, inertným rozpúšťadlom a bázou a vzniknutá zmes sa nechá reagovať s halogénacylhalogcnidom s priamym alebo rozvetveným reťazcom všeobecného vzorca /k y-(ch2), 0, kde n má uvedený význam, pričom keď n predstavuje číslo 0,
Y predstavuje priamu alebo rozvetvenú a-halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho brómmetyl, chlórmetyl, jódmetyl, a-brómetyl, a-chlóretyl, a-brómbutyl a a-chlórizobutyl;
a keď n predstavuje číslo 1 až 4,
Y predstavuje atóm halogénu zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm brómu, chlóru, jódu a fluóru, O-toluénsulfonátový, O-metylsulfonátový alebo trifluórmetylsulfonátový zvyšok;a
Q predstavuje atóm halogénu zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm brómu, chlóru, fluóru a jódu, a
b) vzniknutý 9-[(halogénacyl)amido]-7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca (II)
kde X, Y a n majú uvedený význam, alebo jeho farmakologicky vhodná soľ s organickou alebo anorganickou kyseli2
nou sa nechá v polárnom aprotickom rozpúšťadle pod inertnou atmosférou hélia, dusíka alebo argónu reagovať s nukleofilnou zlúčeninou všeobecného vzorca R4H, kde R4 má uvedený význam počas 0,5 až 2 hodín pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku reakčnej zmesi a potom sa vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmakologicky vhodná soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou izoluje.
Tento nový postup predstavuje účinný spôsob výroby 7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov alebo ich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí. Spôsob podľa vynálezu umožňuje získať tieto zlúčeniny v dvoch reakciách. Prvá reakcia vedie k vzniku obvyklého medziproduktu, 9-[(halogénacyl)amido]-7(substituovaný)-6-demetyl-6-dcoxytctracyklínu, alebo jeho farmakologicky vhodnej organickej alebo anorganickej soli. Druhá reakcia umožňuje reakciu tohto obvyklého medziproduktu s veľkým radom amínov, čo vedie k vzniku širokého spektra 7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)amido] -6-demetyl-6-deoxytetracyklínových zlúčenín alebo ich farmakologicky vhodných organických alebo anorganických solí. Odstráni sa nutnosť používať obťažné chrániace skupiny a dosiahne sa možnosť získať tieto konečné produkty len v dvoch reakciách.
Vo výhodnom rozpracovaní vynálezu sa vyrábajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde
X predstavuje aminoskupinu, skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 alebo halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, pričom v prípade, že X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR'R2 a R1 predstavuje metyl alebo etyl, R2 predstavuje metyl alebo etyl;
R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca R4(CH)nCO-, v ktorom n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 4, pričom keď n predstavuje číslo 0,
R4 predstavuje α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho a -aminometyl a α-aminoetyl a enantioméry týchto α-aminoalkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka;
a keď n predstavuje číslo 1 až 4, R4 predstavuje aminoskupinu; monosubstituovanú alkylaminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, v ktorých je alkyl zvolený zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, n-pentyl a n-hexyl, cyklopropylaminoskupinu a benzylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dimetylamino, dietylamino, metyl(butyl)amino, azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl a 1-imidazolyl alebo ich farmakologicky vhodných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami tak, že sa ako východisková zlúčenina všeobecného vzorca (III) použije zlúčenina, kde X má uvedený význam a ako nukleofílná zlúčenina všeobecného vzorca R4H sa použije zlúčenina, kde R4 má uvedený význam.
Pri výhodnom spôsobe podľa vynálezu sa 9-[(halogénacyl)amido]-7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca (II) alebo jeho farmakologicky vhodná soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou pripraví tak, že sa 9-amino-7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklin všeobecného vzorca (III) alebo jeho farmakologicky vhodná soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou zmieša s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, inertným rozpúšťadlom a bázou a vzniknutá zmes sa nechá reagovať s halogénacylhalogenidom s priamym alebo rozvetveným reťazcom všeobecného vzorca kde Y, n a Q majú uvedený význam, počas 0,5 až 5 hodín, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku reakčnej zmesi, a potom sa vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (II) alebo jej farmakologicky vhodná soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou izoluje.
Výhodne sa pritom pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde
X predstavuje aminoskupinu, skupinu všeobecného vzorca -NR1 R2 alebo halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, pričom v prípade, že X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 a R1 predstavuje metyl alebo etyl, R2 predstavuje metyl alebo etyl;
pričom keď n predstavuje číslo 0,
Y predstavuje priamu alebo rozvetvenú a-halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho brómmetyl, chlórmetyl, jódmetyl, a-brómetyl, a-chlóretyl, a-brómbutyl a a-chlórizobutyl;
a keď n predstavuje číslo 1 až 4,
Y predstavuje atóm halogénu zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm brómu, chlóru, jódu a fluóru, O-toluénsulfonátový, O-metylsulfonátový alebo trifluórmetylsulfonátový zvyšok, alebo jej farmakologicky vhodná soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou sa pripraví tak, že sa ako východisková zlúčenina všeobecného vzorca (III) použije zlúčenina, kde X má bezprostredne uvedený význam a ako halogénacylhalogenid všeobecného vzorca Y(CH2)nC(O)Q sa použije zlúčenina, kde Y a n majú uvedený význam a Q má uvedený význam. Pri spôsobe podľa vynálezu je poláme aprotické rozpúšťadlo výhodne zvolené zo súboru zahŕňajúceho 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinón, l,3-dimetyl-2-imidazolidinón, hexametylfosforamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán, vodu, metanol a ich ekvivalenty.
Inertné rozpúšťadlo je pri spôsobe podľa vynálezu výhodne zvolené zo súboru zahŕňajúceho acetonitril, dichlórmetán, tetrahydrofurán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, tetrachlóretán, dietyléter, terc.butylmetyléter, diizopropyléter a ich ekvivalenty.
Báza je pri spôsobe podľa vynálezu zahŕňajúceho uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, trietylamín, uhličitan cézny, uhličitan lítny a ich ekvivalenty.
Prednostný spôsob podľa vynálezu zahŕňa spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde
X predstavuje aminoskupinu, skupinu všeobecného vzorca -NR'R2 alebo halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, pričom v prípade, že X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR*R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl;
a keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl alebo n-butyl;
R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca R4(CH)nCO-, v ktorom n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 4, pričom keď n predstavuje číslo 0,
SK 281698 Β6
R4 predstavuje α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka [ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho a-aminomctyl, α-aminoetyl, a-aminopropyl, α-aminobutyl a enantioméry týchto α-aminoalkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka]; a-aralkylaminoskupinu [zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenylglycylskupinu a enantioméry tejto a-aralkylaminoskupiny]; keď n predstavuje číslo 1 až 4,
R4 predstavuje aminoskupinu; monosubstituovanú alkylaminoskupinu [zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom (v ktorých je alkyl zvolený zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-hexyl, l-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl a 1 -metyl-2-etylpropyl), cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu alebo fenylaminoskupinu); disubstituovanú aminoskupinu [zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dimetylamino, dietylamino, metyl(butyl)amino, etyl(l-metyletyl)amino, monometylbenzylamino, aziridinyl, azetidinyl, pyrolidinyl, 2-metylpyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-( 1,2,4-triazolyl)]; karboxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku [zvolenú zo súboru zahŕňajúceho zvyšok kyseliny aminooctovej, α-aminopropiónovej a enantioméry týchto karboxyalkylaminoskupín s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku];
a ich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí.
Osobitná prednosť sa venuje spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde
X predstavuje aminoskupinu, skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 alebo halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, pričom v prípade, že X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR1 R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl, keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1 -metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca R4(CH)nCO-, v ktorom n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 4, pričom keď n predstavuje číslo 0,
R4 predstavuje α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka [ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho a-aminometyl, α-aminoetyl, a-aminopropyl, α-aminobutyl a enantioméry týchto α-aminoalkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka]; a-aralkylaminoskupinu [zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenylglycylskupinu a enantioméry tejto a-aralkylaminoskupiny);
a keď n predstavuje číslo 1 až 4,
R4 predstavuje aminoskupinu; monosubstituovanú alkylaminoskupinu [zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom (v ktorých je alkyl zvolený zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-hexyl, l-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl a l-metyl-2-etylpropyl), cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu a benzylaminoskupinu]; disubstituovanú aminoskupinu [zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dimetylamino, dietylamino, metyl(butyl)amino, etyl(l-me tyletyljamino, monometylbenzylamino, aziridinyl, azetidinyl, pyrolidinyl, 2-metylpyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(1,2,4-triazolyl)]; karboxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku [zvolenou zo súboru zahŕňajúceho zvyšok kyseliny aminooctovej, α-aminopropiónovej a enantioméry týchto karboxyalkylaminoskupín s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku];
a ich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí.
Najvyššia prednosť sa venuje spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde
X predstavuje aminoskupinu, skupinu všeobecného vzorca -NR*R2 alebo halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, pričom v prípade, že X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl, keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1 -metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca R4(CH)nCO-, v ktorom n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 4, pričom keď n predstavuje číslo 0,
R4 predstavuje α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka [ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho a-aminometyl, α-aminoetyl, a-aminopropyl, α-aminbutyl a enantioméry týchto α-aminoalkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka]; keď n predstavuje číslo 1 až 4,
R4 predstavuje aminoskupinu; monosubstituovanú alkylaminoskupinu [zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom (v ktorých je alkyl zvolený zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-hexyl, l-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetyl butyl a l-metyl-2-etylpropyl), cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu a benzylaminoskupinu]; disubstituovanú aminoskupinu [zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dimetylamino, dietylamino, metyl(butyl)amino, etyl(l-metyletyl)amino, monometylbenzylamino, aziridinyl, azetidinyl, pyrolidinyl, 2-metylpyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, imidazolyl a 1-pyrolyl]; karboxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku [zvolenú zo súboru zahŕňajúceho zvyšok kyseliny aminooctovej]; a ich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí.
Osobitná pozornosť je venovaná spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde
X predstavuje aminoskupinu, skupinu všeobecného vzorca -NR1 R2 alebo halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, pričom v prípade, že X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 a R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl alebo etyl;
R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca R4(CH)nCO-, v ktorom n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 4, pričom keď n predstavuje číslo 0,
R4 predstavuje α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka [ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho a-aminometyl, α-aminoetyl, a enantioméry týchto α-aminoalkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka];
a keď n predstavuje číslo 1 až 4,
R4 predstavuje aminoskupinu; monosubstituovanú alkylaminoskupinu [zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom (v ktorých je alkyl zvolený zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, n-pentyl a n-hexyl) cyklopropylaminoskupinu a benzylaminoskupinu]; disubstituovanú aminoskupinu [zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dimetylamino, dietylamino, metyl(butyljamino, azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl a 1-imidazolyl];
a ich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí.
Ako medziprodukty sa pri spôsobe podľa vynálezu prednostne pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde
X predstavuje aminoskupinu, skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 alebo halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, pričom v prípade, že X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl, keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl alebo n-butyl;
n predstavuje číslo 0 až 4, pričom keď n predstavuje číslo 0,
Y predstavuje priamu alebo rozvetvenú a-halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka [ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho brómmetyl, chlórmetyl, jódmetyl, a-brómetyl, a-chlóretyl, a-brómbutyl a a-chlórizobutyl);
a keď n predstavuje číslo 1 až 4,
Y predstavuje atóm halogénu [zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm brómu, chlóru, jódu a fluóru), O-toluénsulfonátový, O-metylsulfonátový alebo trifluórmetylsulfonátový zvyšok;
a ich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí.
Osobitná prednosť sa dáva spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde
X predstavuje aminoskupinu, skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 alebo halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, pričom v prípade, že X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR*R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl, keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
n predstavuje číslo 0 až 4, pričom keď n predstavuje číslo 0,
Y predstavuje priamu alebo rozvetvenú a-halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka [ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho brómmetyl, chlórmetyl, jódmetyl, a-brómetyl, α-chlóretyl, a-brómbutyl a a-chlórizobutyl];
a keď n predstavuje číslo 1 až 4,
Y predstavuje atóm halogénu [zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm brómu, chlóru, jódu a fluóru], O-toluénsulfonátový, O-metylsulfonátový alebo trifluórmetylsulfonátový zvyšok;
a ich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí.
Najväčšia prednosť sa dáva spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde
X predstavuje aminoskupinu, skupinu všeobecného vzorca -NR1 R2 alebo halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, pričom v prípade, že X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NŔ'Ŕ2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl, keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
n predstavuje číslo 0 až 4, pričom keď n predstavuje číslo 0,
Y predstavuje priamu alebo rozvetvenú a-halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka [ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho brómmetyl, chlórmetyl, jódmetyl, a-brómetyl, a-chlóretyl, a-brómbutyl a a-chlórizobutyl];
a keď n predstavuje číslo 1 až 4,
Y predstavuje atóm halogénu [zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm brómu, chlóru, jódu a fluóru], O-toluénsulfonátový, O-metylsulfonátový alebo trifluórmetylsulfonátový zvyšok;
a ich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí.
Osobitná pozornosť sa venuje spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde
X predstavuje aminoskupinu, skupinu všeobecného vzorca -NR*R2 alebo halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór ajód, pričom v prípade, že X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR*R2 a R1 predstavuje metyl alebo etyl, R2 predstavuje metyl alebo etyl:
n predstavuje číslo 0 až 4, pričom keď n predstavuje číslo 0,
Y predstavuje priamu alebo rozvetvenú a-halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka [ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho brómmetyl, chlórmetyl, jódmetyl, a-brómetyl, a-chlóretyl, a-brómbutyl a a-chlórizobutyl];
a keď n predstavuje číslo 1 až 4,
Y predstavuje atóm halogénu [zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm brómu, chlóru, jódu a fluóru], O-toluénsulfonátový, O-metylsulfonátový alebo trifluórmetylsulfonátový zvyšok;
a ich farmakologicky vhodných organických a anorganických solí.
Nasleduje podrobný opis prednostných vykonávaní vynálezu. Nový spôsob podľa vynálezu, ktorý je znázornený v schéme III, predstavuje ľahký spôsob výroby 7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínových zlúčenín alebo ich farmakologicky vhodných organických a anorganických soli. Týmto novým spôsobom je možné pripraviť niektoré 7-(substituované)-9- [(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny alebo ich farmakologicky vhodné organické alebo anorganické soli, ktoré by sa dali inak veľmi ťažko pripraviť pri použití postupov podľa doterajšieho stavu techniky, ktoré sú znázornené v schémach I a II.
Schéma I
Metóda znázornená v schéme I sa zakladá na redukčnej N-alkylácii 9-(glycylamido)-7-(substituovaného)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu. Táto metóda sa dá použiť len vtedy, keď sú na dusíku prítomné dva rovnaké substituenty. Postupné zavádzanie dvoch rôznych substituentov na atóm dusíka nie je uskutočniteľné, pretože podmienky redukčnej alkylácie sú také, že k substitúcii obidvoch vodíkových atómov dochádza súčasne. Spôsobom znázorneným v schéme I by teda nebolo možné účinne zaviesť jediný substituent. Okrem toho, pri úvodnej reakcii terc.butylesteru (sukcinyloxykarbonylj-metylkarbámovej kyseliny s príslušným 9-amino-7-(substituovaným)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínom sa dosahujú len nízke výťažky.
Spôsob znázornený v schéme II sa zakladá na tvorbe chloridu kyseliny z mono- alebo disubstituovanej (C] až C6) aminosubstituovanej kyseliny a reakcii týmto spôsobom vzniknutého chloridu kyseliny s amínom v polohe 9-amino-7-(substituovaného)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu. Chlorid kyseliny sa obyčajne vyrába reakciou vhodného mono- alebo disubstituovaného amínu so substituentmi s 1 až 6 atómami uhlíka buď s halogénoctovými kyselinami (alebo ich estermi), alebo ich syntetickými ekvivalentmi, napríklad p-toluénsulfonyloxyoctovou kyselinou alebo metánsulfonyloxyoctovou kyselinou. V prípade N-(monosubstituovahých) aminokyselín sa spôsob znázornený v schéme II môže použiť len prostredníctvom použitia chrániacich skupín na atóme dusíka. Chrániace skupiny však musia prežiť reakcie, ktorými sa tvorí acylchlorid, a súčasne sa musí ľahko odštiepiť z koncových produktov bez toho, že by došlo k poškodeniu pripojeného tetracyklínového jadra. Zavádzanie chrániacich skupín pri tomto postupu predstavuje prídavné kroky a komplikuje celý postup. Pri spôsobe, ktorý je znázornený v schéme II sa každá nová štruktúrna jednotka, napríklad 7-(substituovaný) ^-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklín vyrába postupom, ktorý zahŕňa minimálne štyri syntetické stupne a dokonca až osem syntetických stupňov.
Naproti tomu, pri novom spôsobe podľa vynálezu sa koncové produkty získajú len v dvoch syntetických stupňoch. Pri spôsobe podľa vynálezu, ktorý je znázornený v schéme III, zavádzanie monosubstituovaných amínov alebo disubstituovaných amínov so substituentmi s 1 až 6 atómami uhlíka do 9-[(halogénacyl)amino]-7-(substituovaných)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov nevyžaduje použitie chrániacich skupín na dusíku. Tento postup teda dovoľuje používať štruktúrne osobitné a chemicky citlivé amíny, napríklad amíny, ktoré sa môžu rozložiť nadbytkom kyseliny. Tieto drahé amíny sa môžu pri spôsobe podľa vynálezu používať s vysokou pracovnou účinnosťou. Pretože mnohé amíny sú prchavé, ich odstránenie z reakčnej zmesi vákuovou destiláciou zníži na minimum tvorbu vedľajších produktov, ktoré by mohli komplikovať spôsob čistenia. Okrem toho, tieto amíny by tiež bolo možné regenerovať na ďalšie použitie. Najdôležitejšie však je, že sa dá spôsobom podľa vynálezu len vo dvoch syntetických stupňoch získať oveľa širší rozsah štruktúr.
Schéma III
u4h
Pri novom spôsobe podľa tohto vynálezu, ktorý je znázornený v schéme III, sa východiskový 9-amino-7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklin alebo jeho farmakologicky vhodná organická alebo anorganická soľ, zmieša s
a) polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinón, ďalej označovaný skratkou DMPU, hexametylfosforamid, ďalej označovaný skratkou HMPA, l,3-dimetyl-2-imidazolidinón, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, 1,2-dimetoxyetán alebo ich ekvivalenty;
b) inertným rozpúšťadlom, ako je acetonitril, metylénchlorid, tetrahydrofúrán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, tetrachlóretán, dietyléter, terc.butylmetyléter, izopropyléter alebo ich ekvivalenty,
c) bázou, ako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, trietylamín, uhličitan cézny, uhličitan lítny alebo ich hydrogenuhličitanové ekvivalenty; a
d) priamym alebo rozvetveným halogénacylhalogenidom všeobecného vzorca
kde Y, n a Q majú uvedený význam; ako je brómacetylbromid, chlóracetylchlorid alebo 2-brómpropionylbromid, pričom obidva halogény v halogénacylhalogenide môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho chlór, bróm, jód a fluór; a
e) zmes sa udržuje počas 0,5 až 5 hodín pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku reakčnej zmesi;
za vzniku odpovedajúceho 9-[(halogénacyl)amido]-7-(substituovaného)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu alebo jeho farmakologicky vhodnej organickej alebo anorganickej soli.
7-(Substituovaný)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklín alebo jeho farmakologicky vhodná organická alebo anorganická soľ sa vyrába tak, že sa na 9-[(halogénacyl)amido]-7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín alebo jeho farmakologicky vhodnú organickú alebo anorganickú soľ pôsobí pod atmosférou argónu, dusíka alebo hélia
a) nukleofilnou zlúčeninou všeobecného vzorca R4H, kde R4 má uvedený význam, ako je amín alebo substituovaný amín, napríklad metylamín, dimetylamín, etylamín, n-butylamín, propylamín alebo n-hexylamín;
b) v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je DMPU, HMPA, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán alebo polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je voda, metanol alebo ich ekvivalenty;
c) počas 0,5 až 2 hodín pri teplote miestnosti alebo pri teplote spätného toku, za vzniku žiaduceho 7-(substituovaného)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu alebo jeho farmakologicky vhodnej organickej alebo anorganickej soli.
V prípade, že sa majú získať soli 7-(substituovaného)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s organickými alebo anorganickými kyselinami, môžu sa používať spôsoby, ktoré sú špecialistom v tomto odbore známe (pozri napríklad Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411 až 415, 1989). Špecialistom v tomto odbore je dobre známe, že sa vhodné soli volia na základe ich fyzikálnej a chemickej stálosti, sypkosti, hygroskopickosti a rozpustnosti. Prednostne sa 7-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny získavajú vo forme anorganických solí, ako sú soli kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, jodovodíkovej, fosforečnej, dusičnej alebo sírovej, alebo vo forme organických solí, ako vo forme acetátov, benzoátov, citrátov, solí cysteínu alebo iných aminokyselín, fumarátov, glykolátov, maleátov, sukcinátov, tartrátov, alkylsulfonátov alebo aiylsulfonátov. V závislosti od stechiometrie použitých kyselín dochádza k tvorbe soli na C(4)-dimetylaminoskupine (pri použití jedného ekvivalentu kyseliny) alebo tak na C(4)-dimetylaminoskupine, ako aj na substituente v skupine R4 (pri použití dvoch ekvivalentov kyseliny). Soli majú prednosť pri orálnom alebo parenterálnom podávaní.
Niektoré zo zlúčenín uvedených v schéme III obsahujú na atóme uhlíka nesúcom substituent R4 asymetrické centrá. Tieto zlúčeniny sa preto môžu vyskytovať prinajmenšom v dvoch stereoizomerických formách. Do rozsahu tohto vynálezu spadá tak spôsob výroby racemickej zmesi stereoizomérov, ako aj spôsob výroby všetkých stereoizomérov týchto zlúčenín, či sú už zbavené iných stereoizomérov, alebo sú s týmito stereoizomérmi zmiešané v akomkoľvek enantiomérickom pomere. Absolútna konfigurácia všetkých týchto zlúčenín sa môže stanoviť konvenčnou rôntgenovou kryštalografiou. V priebehu reakčných sekvencií ostáva stereochémia na centrách tetracyklínovej jednotky (t. j. C-4, C-4a, C-5a a C-12a) nedotknutá.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch vykonávania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Terc.butylester (sukcinyloxykarbonyljmetylkarbamovej kyseliny
K roztoku 8,76 g N-(terc.butoxykarbonyl)glycínu a 5,75 g N-hydroxysukcínimidu v 100 ml dioxánu a 160 ml 1,2-dimetoxyetánu s teplotou 5 °C sa pridá 10,3 g dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa počas 24 hodín udržuje pri teplote 0 °C, potom sa prefiltruje, zvyšok na filtre sa premyje dioxánom a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku, až do vzniku pevnej látky. Pevná látka sa trituruje s dietyléterom a vzniknutý produkt sa oddelí a vysuší. Získa sa 12 g žiaduceho medziproduktu.
Uvedený experimentálny postup je postup známy z literatúry, pozri JACS, sv. 86, str. 1839 (1939).
Príklad 2
1,1-Dimetyletylester [7S-(7alfa, 10aalfa)]-2-[[[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]amino]-2-oxoetyl]karbámovej kyseliny
Zmes 0,850 g 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu a 0,680 g octanu sodného v 25 ml tetrahydrofuránu a 5 ml vody sa 5 minút mieša pri 25 °C. K vzniknutému roztoku sa pridá 0,359 g produktu z príkladu 1, zmes sa 2 hodiny mieša a potom extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 0,50 g žiaduceho produktu.
MS (FAB): m/z 630 (MaH).
SK 281698 Β6
Príklad 3
Mono(trifluóracetát) [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(aminoacetyl)amino]-4,7-bis-(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-nafiacénkarboxamidu
Roztok 0,030 g produktu z príkladu 2 a 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej sa počas 24 hodín udržuje pri teplote miestnosti a potom sa za vákua skoncentruje. Zvyšok sa trituruje s metanolom a vzniknutá pevná látka sa oddelí. Získa sa 0,024 g žiaduceho produktu. MS (FAB): m/z 530 (M+H).
Príklad 4
Hydrochlorid dimetylaminoacetylchloridu
Zmes 15 g hydrochloridu Ν,Ν-dimetylglycínu (spracovaného na prášok a vysušeného vo vákuovej sušiarni pri 45 až 50 °C počas 24 hodín) a 13,85 ml tionylchloridu sa veľmi pomaly zohrieva v pieskovom kúpeli na 78°C a potom sa pri tejto teplote udržuje počas 1,5 hodiny. K vzniknutej zmesi sa pridá toluén a nadbytok kvapaliny sa odpipetuje. Tento stupeň sa niekoľkokrát opakuje. Pevná látka sa prevedie do Búchnerovho lievika, premyje dichlórmetánom a 24 hodín suší za vákua pri 50 “C. Získa sa 14,2 g žiaduceho medziproduktu.
Príklad 5
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
K zmesi 6,68 g disulfátu 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu v 120 ml DMPU a acetonitrilu sa pridá 6,57 g uhličitanu sodného. Zmes sa 5 minút mieša a potom sa k nej pridá 2,83 g produktu z príkladu 4. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, prefiltruje a filtrát sa pomaly pridá k zmesi dichlórmetánu a dietyléteru (1200 ml a 400 ml). Pevná látka sa oddelí, rozpustí v 250 ml metanolu a roztok sa pridá pomaly do 1600 ml dichlórmetánu. Zrazenina sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa 5,75 g žiaduceho produktu. MS(FAB): m/z 558 (M+H).
Príklad 6
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(chlóracetyl)amino)4,7-bi s(dimetyl amino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
K roztoku s teplotou miestnosti, ktorý sa skladá z 0,334 g disulfátu 9-ammo-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, 6 ml l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinónu (ďalej len DMPU) a 2 ml acetonitrilu sa pridá 0,318 g uhličitanu sodného. Zmes sa 5 minút mieša a potom sa k nej pridá 0,068 g chlóracetylchloridu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša, prefiltruje a filtrát sa prikvapká do 100 ml dietyléteru obsahujúceho 1 ml IM kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri. Výsledná pevná látka sa oddelí a vysuší. Získa sa 0,340 g žiaduceho medziproduktu. MS (FAB): m/z 549 (M+H).
Príklad 6A [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(Chlóracetyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid (voľná báza)
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 6 pri použití 0,51 g hydrochloridu 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, 50 ml DMPU, 5 ml acetonitrilu, 0,668 g uhličitanu sodného a
0,452 g chlóracetylchloridu. Získa sa 0,52 g žiaduceho produktu vo forme voľnej bázy.
'HNMR (DMSO-d6): δ 9,3 (s, IH); 7,9 (s, IH); 4,45 (s, 2H).
Príklad 7
Monohydrobromid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
K roztoku 5,01 g 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíndisulfátu, 100 ml DMPU a 25 ml acetonitrilu sa pridá 5,0 g uhličitanu sodného. Reakčná zmes sa pod argónovou atmosférou mieša pri teplote miestnosti 5 minút a potom sa k nej pridá 3,03 g brómacetylbromidu. V miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu a pevná látka sa odfiltruje. Filtrát sa pomaly pridá k zmesi izopropylalkoholu a dietyléteru (200 ml a 750 ml). Žltá pevná látka sa oddelí, premyje izopropylalkoholom a dietyléterom. Získa sa 5,77 g žiaduceho medziporuduktu. MS (FAB): 593 (M+H).
Príklad 7A [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(Brómacety l)amino]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu (voľná báza)
K 0,20 g produktu z príkladu 7 v 3 ml l,3-dimetyl-2-imidazolidinónu sa pridá 0,30 g hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. Filtrát sa pridá k 15 ml dietyléteru a výsledná zrazenina sa oddelí. Získa sa 0,150 g žiaduceho medziproduktu vo forme voľnej bázy. MS (FAB): 593 (M+H).
Príklad 8
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]-4,7-bís(dimetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 6 pri použití 0,668 g disulfátu 9-amino-4,7-bis(dimetylammo)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, 6 ml DMPU, 2 ml acetonitrilu, 0,636 g uhličitanu sodného a 0,215 g brómacetylchloridu. Získa sa 0,7 g žiaduceho medziproduktu.
MS (FAB): m/z 593 (M+H).
Príklad 9
Hydrobromid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(bróm-l-oxopropyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 6 pri použití 1,00 g disulfátu 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, 1,0 g uhličitanu sodného a 0,648 g 2-brómpropionylbromidu. Získa sa 0,981 g žiaduceho medziproduktu.
MS (FAB): 607 (M+H).
Príklad 10
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(4-bróm-l-oxobutyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino)-l ,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 6 pri použití 1,34 g disulfátu 9-amino-4,7-bis(dime8 tylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, 24 ml DMPU, 8 ml acetonitrilu a 0,389 g 4-brómbutyrylchloridu. Získa sa 1,45 g žiaduceho produktu.
Príklad 11
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[dimetylamino)acetyl]amino]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahydro-3,10,12,12a-teträhydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
K roztoku 0,15 g produktu z príkladu 6 v 4 ml DMPU sa pridá 0,85 g dimetylamínu (vo forme 40 % roztoku vo vode). Reakčná zmes sa 20 minút mieša a potom sa za vákua skoncentruje, aby sa odstránil nadbytok dimetylamínu. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa prikvapká k 70 ml zmesi izopropylalkoholu a dietyléteru (1 : 1). K tomuto roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri. Vzniknutá zrazenina sa oddelí, premyje izopropylalkoholom a dietyléterom a vysuší. Získa sa 0,11 g žiaduceho produktu.
MS (FAB): 558 (M+H).
Príklad 12 Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,l 0,12,12a-tetrahydroxy-9-[[(metylamino)acetyl]amino]-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Zmes 0,1258 g produktu z príkladu 7, 5 ml 40 % metylaminu vo vode a 5 ml metanolu sa pod atmosférou argónu 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Nadbytok metylaminu sa za vákua odparí a zvyšok sa zriedi malým objemom metanolu. Zriedený reakčný roztok sa prekvapká k 100 ml dietyléteru obsahujúceho 1 ml IM kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri a 10 ml izopropylalkoholu. Výsledná pevná látka sa oddelí a vysuší. Získa sa 0,106 g žiaduceho produktu.
MS (FAB): 544 (M+H).
Príklady 13 až 33
Postupuje sa v podstate spôsobom podrobne opísaným v príklade 12. Získané produkty a ich charakteristiky sú spolu s reakčnými parametrami súhrnne uvedené v nasle-
dujúcej tabuľke.
Pri- Mixov východisko- reakčné čas K8(FAB)
klad vá lMtka činidlo *x b/z
č. produkt x (h)
príkladu (M+H)
BorColín
0,9 «00 dihydrochlorid (75-(7al£a, 7 lOaalfa)]-N-[9-aainokarbonyl) -4,7-bia (diaatylaai.no)5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8-10a,11-tetrahydroxy10,12-dioxo-2-naťtacenyl]-4Borfolínacataaldu dihydroehlorid (48-(4alfa,13- 7 aalfa)1-9-1(cyklopropylaBlno)4,7-bia(diaetylaaino)1,4,4a, s,Sa,«,11,12a-oktahydro-3,io,ia, 12a-tatrahydroxy-l, H-diojíQ-2naftacdnkarboxaBldu dihydrochlorid [48-(4alfa,lJ- 7 aalfa)J-4,7-bla (diMtylaaino9-((butyiawino)acetyllailno]l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro3 ^OfiarlZa-tetrahydroxy-iflldioxo-S— naftacdnkarboxaaldu dihydrochlorid (48-(4alfa, 12- 7 aalfa))-9-((dlatylaalno)acatyl}aaina}-4,7-bla(diaetylaaino)-1,4,4·,s,Sa,«,11,12aoktahydro-3,10,12,13a-tetrahydroxy-1,il-dlexo-3-naftae4nkarboxaaidu dihydrochlorid [7S-(7aira, io- 7 «alfa)]-N-(9-(aainokarbonyl)4,7-bia (di.MtylaBJ.no )~5,5a,6, 6a.7,10,10a,12-oktahydro-l,8, 10a,11-tatrahydroxy-lD, 12-dioxo2-naftacenylJ-l-pyrolidínacetaaídu dihydrochlorid (7S-(7alía, 10- 7 aalfa)]-N-(9-(anlnokarbonyl)4 ,7-bis(dÍMtyla>ino)-5,51,6, 6a,7,10,101,12-oktahydro-l,8, 10a, 11-tetrahydroxy-XO, 12-dioxc2-naftacenyl )-l-piperidínacetiBÍdu pyrolidín o,5
584 piperidín 1
598 (7S-(7alfa,10-aalfa)J-W-(9- 7 azetidin (aadnokarbonyl) -4,7-bie(diMtylaaino)-5,5i,6,6a,7,10,10i,12oktahydro-l ,8,10a,11-tatrahydrcxy10,12-dioxo-2-naftacenylJ-l-*z·tidínacetaBid dihydrochlorid (4S-(4aira, 12- 7 propyl- aalfi) ]-4,7-bi·(diMtylaaino)- aaín
1,4,41,5,51,6,11,12a-oktahydro-3, 10,12,12i-tetrahydroxy-l11-dioxo9-( í (propyla«ino)acetylJanino]-2 naftacdnkarboxaaidu
0,5 570
0,75 572 dihydrochlorid [4S-(4alfa,12- 7 aalfa) J-4,7-bia (díeatylanino) 9-(((hexylaaino)acetylJanino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxo-2-naftacénkarboxa*id dihydrochlorid [4S-(4alfa, 13- 9 aalfa) ] -4,7-bie( diMtylaaino) 1-oxopropyl]ibíro]-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,liata trahydroxy-1, ll-dioxo-2naftacénkarboxaaid
M-hexylaain
614 dinotylaain (40 t VO vode)
2,5 572
24 dihydrochlorid [4S-(4alfa,12- 9 -etyl- 2 55·
aa1fa)J-4,7-b is(disetylasino)- aaín
1,4,48,5,51,6,11,121-oktahydro- (40 * vo
3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((2- vode)
(Betylaaino) -1-oxopropyl ] uino) 1,ll-dioxo-2-naftacénkarboxaeidu dihydrochlorid (7S-(7alfa,10- 9 aalfa)J-M-[9-(aBinokarbonyl)4,7-bis(dinetylanino)-5,51,6,6i, 7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,
1l-tetrahydroxy-ic,i2-dioxo-2naftacenyl)alťa-Betyl-i-pyrolĹdínacataBídu pyrolidín
598 dihydrochlorid (4S-(4alfa,12- 9 «yiaalf8)]-4,7-bla(diietyl«ino)- a>ín l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktabydro3,10,12,121-tatrahydroxy-l,11-dioxo-9- [ [ (pentyllaalne)aeatyl J anino)acetylJanino]-22 600 naftacénkarboxaBid cyklopro- 3 pylaaín
570 butylaaín
SB6 diatyl58«
27 dihydrochlorid [4S-(4alfa,i2- 7 aalfa) J-4,7-bi· (dinatylanino) 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((((2Mtylpropyl )aBlno]acetyl JiBÍno)1,ll-dioxo-S-naftacénkarboxiBidu lzobutyliBÍn 2 586
28 dihydrochlorid (7S-{7alfa,10- 7 •alfa)]-N-[9-(aBlnokarbonyl)4,7-bl· (dlMtylaBino J -5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a, 11-tetrahydroxy-10,12-dloxo-2naftacenyl J-lH-iBidazol-1-acetaaidu iaidazol 1 581
29 diaulfát (4S-(lalfa, uulfa)· 7 4,7-bi8(diMtylaBlno)-9-( ((diMtylaninojacetyljasino]1,4,48,5,58,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11-dioxo-2-naftacénkirboxaBidu diaetylanín 0,5 558
(4S-(4alfa, 12aalfa)- 7
4,7-bia(diaetylaalno)-*-([( diBetylanlno)acetylJanlnoJ1,4,4a,5,5a,6,11,12a~oktahydro~ 3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11-01οχο-2-naftacénkarboxaaid dinetylanín
0,5 558
31 dihydrochlorid [4S-(4alfa,12- 10 dinatyl- 2
«alfa) J-4,7-ble (dinetylanino) -9- aaín
[ [ 4-dinetylanino)-1-oxobutyl ] - (40 * vo
ino]-i,4,4a,5,5a,6,ii,L2aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-diaxo-2-naftacér>karboxanidu voda)
586
32 dihydrochlorid (4S-(4alfa,12- 7 N-netyl- 2
aalf a) J -9- [ (.{butylnatylanino) - butyl-
acetylJanino)-4,7-bia(dieetylanino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,ll-dioxo-2-naftacénkarbcxaaidu aeín
600 dihydrochlorid [45-(«alfa,12- 7 alfa)J-4,7-bia(diaatylanLno)-l,4,4a,5,5a,6,nf 12aoktahydro-3,10,12,12a-tbtrahydroxy-1 ,ll-dioxo-9-( [[ (fanyletyl)anlno JacetylJanino]-2naftacénkarboxaaidu benzyl·* anín
620
Príklad 34
Fenylmetylester [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[2-[[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,7,1 Oa, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]aminoJ-2-oxoetyl]glycínu
K 0,30 g hydrochloridu benzylglycínu v 3 ml 1,3-dimetyl-2-imidazolidinónu sa pridá 0,60 g hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. K filtrátu sa pridá 0,20 g produktu z príkladu 7A. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa pridá k dietyléteru. Výsledná pevná látka sa oddelí.
Príklad 35 [7 S-[7 alfa, 1 Oaalfa)] -N -[2-[[9-(Aminokarbonyl)-4,7 -bis(dimetylammo)-5,5 a,6,7,1 Oa, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]amino]-2-oxoctyl]glycín
0,1 g produktu z príkladu 34 v 10 ml metoxyetánu sa katalytický redukuje v Parrovom autokláve pomocou 0,10 g 10 % paládia na uhlíku pri tlaku vodíka 206,1 kPa počas 2 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 0,050 g žiaduceho produktu. FAB-MS: m/z 588 (M+H).

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby 7-(substituovaných)-9-[(substituovaných glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov všeobecného vzorca (I) a ich farmakologicky vhodných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami pričom v prípade, že X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR1 R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
    R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl;
    keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
    R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
    keď R1 predstavuje n-propyl,
    R2 predstavuje n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
    keď R1 predstavuje 1-metyletyl,
    R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl; keď R1 predstavuje n-butyl,
    R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl a keď R1 predstavuje 1-metylpropyl, R2 predstavuje 2-metylpropyl;
    R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca R4(CH)„CO-, v ktorom n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 4, pričom keď n predstavuje číslo 0,
    R4 predstavuje α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka [ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho a-aminometyl, α-aminoetyl, a-aminopropyl, α-aminobutyl a enantioméry týchto α-aminoalkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka]; a-aralkylaminoskupinu [zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenylglycylskupinu a enantioméry tejto a-aralkylaminoskupiny];
    a keď n predstavuje číslo 1 až 4,
    R4 predstavuje aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, v ktorých je alkyl zvolený zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-hexyl, 1-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl a 1-metyl-2-etylpropyl, cyklopropylaminoskupinu, cyldobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupínu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dimetylamino, dietylamino, metyl(butyl)amino, etyl(l-metyletyl)amino, monometylbenzylamino, aziridinyl, azetidinyl, pyrolidinyl, 2-metylpyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(1,2,4-triazolyl); karboxyalkylaminoskupmu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahŕňajúceho zvyšok kyseliny aminooctovej, ct-aminopropiónovej a enantioméry týchto karboxyalkylaminoskupín s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
    vyznačujúci sa tým, že sa
    a) zmieša 9-amino-7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca (III) kde
    X predstavuje aminoskupinu, skupinu všeobecného vzorca -NR‘R2 alebo halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór ajód;
    kde X má uvedený význam alebo jeho farmakologicky vhodná organická alebo anorganická soľ s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, inertným rozpúšťadlom a bázou a vzniknutá zmes sa nechá reagovať s halogénacylhalogenidom s priamym alebo rozvetveným reťazcom všeobecného vzorca
    SK 281698 Β6 kde n má uvedený význam, pričom keď n predstavuje číslo 0,
    Y predstavuje priamu alebo rozvetvenú a-halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho brómmetyl, chlórmetyl, jódmetyl, a-brómetyl, a-chlóretyl, a-brómbutyl a a-chlórizobutyl;
    a keď n predstavuje číslo 1 až 4,
    Y predstavuje atóm halogénu zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm brómu, chlóru, jódu a fluóru, O-toluénsulfonátový, O-metylsulfonátový alebo trifluórmetylsulfonátový zvyšok; a
    Q predstavuje atóm halogénu zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm brómu, chlóru, fluóru ajódu, a
    b) vzniknutý 9-[(halogénacyl)amido]-7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca (II) kde X, Y a n majú uvedený význam, alebo jeho farmakologicky vhodná soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou sa nechá v polárnom aprotickom rozpúšťadle pod inertnou atmosférou hélia, dusíka alebo argónu reagovať s nukleofilnou zlúčeninou všeobecného vzorca R4H, kde R4 má uvedený význam počas 0,5 až 2 hodiny pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku reakčnej zmesi a potom sa vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmakologicky vhodná soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou izoluje.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde
    X predstavuje aminoskupinu, skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 alebo halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, pričom v prípade, že X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 a R1 predstavuje metyl alebo etyl,
    R2 predstavuje metyl alebo etyl;
    R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca R4(CH)nCO-, v ktorom n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 4, pričom keď n predstavuje číslo 0,
    R4 predstavuje α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho a-aminometyl a α-aminoetyl a enantioméry týchto α-aminoalkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka;
    a keď n predstavuje číslo 1 až 4,
    R4 predstavuje aminoskupinu; monosubstituovanú alkylaminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, v ktorých je alkyl zvolený zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, n-pentyl a n-hexyl, cyklopropylaminoskupinu a benzylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dimetylamino, dietylamino, metyl(butyl)amino, azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl a 1-imidazolyl alebo ich farmakologicky vhodných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami, vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková zlúčenina všeobecného vzorca (III) použije zlúčenina, kde X má uvedený význam a ako nukleofilná zlúčenina všeobecného vzorca R4H sa použije zlúčenina, kde R4 má uvedený význam.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa 9-[(halogénacyl)amido]-7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca (II) alebo jeho farmakologicky vhodná soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou pripraví tak, že sa 9-amino-7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca (III) alebo jeho farmakologicky vhodná soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou zmieša s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, inertným rozpúšťadlom a bázou a vzniknutá zmes sa nechá reagovať s halogénacylhalogenidom s priamym alebo rozvetveným reťazcom všeobecného vzorca
    U CHz) n >
    kde Y, n a Q majú význam uvedený v nároku 1, počas 0,5 až 5 hodín, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku reakčnej zmesi, potom sa vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (II) alebo jej farmakologicky vhodná soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou izoluje.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde
    X predstavuje aminoskupinu, skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 alebo halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, pričom v prípade, že X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 a R1 predstavuje metyl alebo etyl, R2 predstavuje metyl alebo etyl, pričom keď n predstavuje číslo 0,
    Y predstavuje priamu alebo rozvetvenú a-halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho brómmetyl, chlórmetyl, jódmetyl, a-brómetyl, a-chlóretyl, a-brómbutyl a a-chlórizobutyl;
    a keď n predstavuje číslo 1 až 4,
    Y predstavuje atóm halogénu zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm brómu, chlóru, jódu a fluóru, O-toluénsulfonátový, O-metylsulfonátový alebo trifluórmetylsulfonátový zvyšok, alebo jej farmakologicky vhodná soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou sa pripraví tak, že sa ako východisková zlúčenina všeobecného vzorca (III) použije zlúčenina, kde X má uvedený význam a ako halogénacylhalogenid všeobecného vzorca Y(CH2)„C(O)Q sa použije zlúčeniny, kde Y a n majú uvedený význam a Q má význam uvedený v nároku 3.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1 alebo 3, vyznačujúci sa t ý m , že poláme aprotické rozpúštadlo je zvolené zo súboru zahŕňajúceho l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinón, l,3-dimetyl-2-imidazolidinón, hexametylfosforamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán, vodu, metanol a ich ekvivalenty.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1 alebo 3, vyznačujúci sa t ý m , že inertné rozpúšťadlo je zvolené zo súboru zahŕňajúceho acetonitril, dichlórmetán, tetrahydrofurán, chlóroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, tetrachlóretán, dietyléter, terc.butylmetyléter, diizopropyléter a ich ekvivalenty.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1 alebo 3, vyznačujúci sa t ý m , že báza je zvolená zo súboru zahŕňajúceho uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný,
    SK 281698 Β6 uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, trietylamín, uhličitan cézny, uhličitan lítny a ich ekvivalenty.
SK849-93A 1992-08-13 1993-08-06 Spôsob výroby 7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)-amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov SK281698B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,588 US5284963A (en) 1992-08-13 1992-08-13 Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK84993A3 SK84993A3 (en) 1994-06-08
SK281698B6 true SK281698B6 (sk) 2001-07-10

Family

ID=25456483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK849-93A SK281698B6 (sk) 1992-08-13 1993-08-06 Spôsob výroby 7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)-amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5284963A (sk)
EP (1) EP0582790B1 (sk)
JP (1) JP3590643B2 (sk)
KR (1) KR100250603B1 (sk)
CN (1) CN1037680C (sk)
AT (1) ATE174903T1 (sk)
AU (1) AU674689B2 (sk)
CA (1) CA2103837C (sk)
CZ (1) CZ286261B6 (sk)
DE (1) DE69322708T2 (sk)
DK (1) DK0582790T3 (sk)
ES (1) ES2125927T3 (sk)
FI (1) FI115722B (sk)
GR (1) GR3029764T3 (sk)
HU (1) HU222886B1 (sk)
IL (3) IL119551A (sk)
LV (1) LV12273B (sk)
MX (1) MX9304649A (sk)
NO (1) NO303574B1 (sk)
NZ (1) NZ248358A (sk)
PH (1) PH30150A (sk)
PL (2) PL173606B1 (sk)
RU (1) RU2111958C1 (sk)
SG (1) SG68556A1 (sk)
SK (1) SK281698B6 (sk)
TW (1) TW221285B (sk)
ZA (1) ZA935891B (sk)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6946118B1 (en) * 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
EP2327686A3 (en) * 1999-09-14 2012-08-22 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
BRPI0112269B8 (pt) * 2000-07-07 2021-05-25 Paratek Pharm Innc composto de minociclina 9-aminometila substituída, e, composição farmacêutica
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
MXPA03000056A (es) * 2000-07-07 2003-07-14 Tufts College Compuestos de tetraciclina sustituidos en posicion 7.
EP2298732A1 (en) * 2001-03-13 2011-03-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7,9-Substituted tetracycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP2332549A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Novel tetracyclines and their use in medicine
WO2003055441A2 (en) * 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311799A1 (en) 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
CN1649582A (zh) * 2002-03-08 2005-08-03 帕拉特克药品公司 氨基－甲基取代的四环素类化合物
WO2003079984A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US20040029843A1 (en) * 2002-06-20 2004-02-12 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
CN1845897A (zh) * 2003-07-09 2006-10-11 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2284164A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
PA8652001A1 (es) 2004-11-05 2006-10-13 Wyeth Corp Metabolitos glucuronidos de tigeciclina y epimeros de los mismos
CA2597212A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
PE20070072A1 (es) * 2005-06-16 2007-02-25 Wyeth Corp Proceso de manufactura para tigeciclina como polvo reconstituible
KR20080085184A (ko) * 2005-12-22 2008-09-23 와이어쓰 티게사이클린을 사용한 위장관 감염의 치료방법
WO2007120913A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Isolation of tetracycline derivatives
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
EP2426104A1 (en) * 2006-04-24 2012-03-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Tigecycline crystalline form and process for preparation thereof
CA2652346A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US20070286818A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Wyeth Treating cystic fibrosis with antibiotics via an aerosol drug
US20070286817A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Wyeth Treating cystic fibrosis with antibiotics via a swirler delivery
TW200815020A (en) * 2006-06-15 2008-04-01 Serenex Inc Stabilized tetracycline compositions
EP2236491A3 (en) 2006-11-29 2010-11-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystalline form of tigecycline and processes for preparation thereof
EP2084126A1 (en) * 2006-11-30 2009-08-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of 9-haloacetamidominocyclines
WO2008106234A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for purification of tigecycline
AT13157U1 (de) * 2007-04-24 2013-07-15 Teva Pharma Tigecyclin, kristalline Formen und Herstellungsverfahren dafür
US20090076153A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tigecycline
NZ586445A (en) 2007-11-29 2012-06-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists
HUE026562T2 (hu) * 2008-08-08 2016-06-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc C7-fluor-helyettesített tetraciklin vegyületek
ES2627772T3 (es) 2009-05-08 2017-07-31 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tetraciclina
EP2470500B1 (en) 2009-08-28 2017-10-04 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
CN104768922B (zh) 2012-08-31 2018-04-03 四相制药公司 四环素化合物
US10961190B2 (en) 2016-10-19 2021-03-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of eravacycline
EP3976050A1 (en) 2019-05-24 2022-04-06 Stichting Radboud universitair medisch centrum Improved administration of glycylcyclines by inhalation

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (sk) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
DE69232302T4 (de) * 1991-10-04 2003-02-13 American Cyanamid Co 7-Substituierte-9-substituierte Amino-6-Demethyl-6-Deoxy-Tetracycline
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
NZ248358A (en) 1996-04-26
US5284963A (en) 1994-02-08
DE69322708T2 (de) 1999-04-29
LV12273A (lv) 1999-05-20
KR940003923A (ko) 1994-03-14
CN1037680C (zh) 1998-03-11
PL300064A1 (en) 1994-02-21
IL119551A (en) 2003-02-12
GR3029764T3 (en) 1999-06-30
JP3590643B2 (ja) 2004-11-17
EP0582790A1 (en) 1994-02-16
IL106674A0 (en) 1993-12-08
PL173923B1 (pl) 1998-05-29
FI933566A0 (fi) 1993-08-12
RU2111958C1 (ru) 1998-05-27
EP0582790B1 (en) 1998-12-23
CA2103837A1 (en) 1994-02-14
NO932870D0 (no) 1993-08-12
DK0582790T3 (da) 1999-08-23
KR100250603B1 (ko) 2000-04-01
AU674689B2 (en) 1997-01-09
IL119551A0 (en) 1997-02-18
DE69322708D1 (de) 1999-02-04
PL173606B1 (pl) 1998-03-31
JPH06184075A (ja) 1994-07-05
NO932870L (no) 1994-02-14
FI115722B (fi) 2005-06-30
NO303574B1 (no) 1998-08-03
PH30150A (en) 1997-01-21
AU4460393A (en) 1994-02-17
CN1083047A (zh) 1994-03-02
ZA935891B (en) 1994-03-09
HU9302331D0 (en) 1993-10-28
LV12273B (en) 1999-11-20
IL106674A (en) 1998-07-15
CA2103837C (en) 2004-10-05
SG68556A1 (en) 1999-11-16
HUT64941A (en) 1994-03-28
CZ286261B6 (cs) 2000-02-16
FI933566A (fi) 1994-02-14
HU222886B1 (hu) 2003-12-29
ATE174903T1 (de) 1999-01-15
MX9304649A (es) 1994-02-28
CZ157793A3 (en) 1994-03-16
SK84993A3 (en) 1994-06-08
ES2125927T3 (es) 1999-03-16
TW221285B (sk) 1994-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281698B6 (sk) Spôsob výroby 7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)-amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov
SK86293A3 (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP2176216B1 (en) Methods for synthesizing 9-substituted minocycline
KR890000763B1 (ko) 4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드 및 그의 아실유도체의 제조방법
SK85693A3 (en) 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6- -deoxytetracyclines
PL174127B1 (pl) Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
SU1333234A3 (ru) Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей
SK84893A3 (en) 9-[(substituted glycyl)-6-demethyl]-6-deoxytetracyclines and process for their preparation
AU2008333153A1 (en) Process for the preparation of 2-(primary/secondary amino)hydrocarbyl)- carbamoyl-7-oxo-2,6-diaza-bicyclo[3.2.0.]heptane-6-sulfonic acid derivatives
JPH0737440B2 (ja) スルホニウム化合物の製造方法
WO2006090265A2 (en) Processes for the preparation of levetiracetam, its intermediate and the use of levetiracetam in pharmaceutical compositions
CN117603094A (zh) 一种氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法
HU201516B (en) Process for producing 2-cyano-2-oximinoacetamide derivatives
CA2287566A1 (en) 9,10-diazatricyclo¬4.2.1.12,5|decane and 9,10-diazatricyclo¬3.3.1.12,6|decane derivatives having analgesic activity
HU219463B (hu) Új 9-[(halogén-acil-amino]-8-(szubsztituált)-6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületek és eljárás előállításukra
KR100502390B1 (ko) 세팔로스포린산 유도체의 제조방법
HU213404B (en) Process for producing 7-(substituted)-9-[(halogeno-acyl)-amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclin derivatives
JP2022529000A (ja) 置換２－［２－（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体の製造方法
IT202100025997A1 (it) Processo per la preparazione di zanubrutinib
JPS62142179A (ja) マイトマイシン誘導体の製造法
EP0463553A1 (en) Cephalosporin derivative
KR20030057222A (ko) 신남산 유도체의 제조방법
KR20010068677A (ko) 3-할로메틸세펨의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090806