KR20110109136A - 이온성 액체 매개체를 이용한 티게사이클린의 제조 방법 - Google Patents

이온성 액체 매개체를 이용한 티게사이클린의 제조 방법 Download PDF

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KR20110109136A
KR20110109136A KR1020100028728A KR20100028728A KR20110109136A KR 20110109136 A KR20110109136 A KR 20110109136A KR 1020100028728 A KR1020100028728 A KR 1020100028728A KR 20100028728 A KR20100028728 A KR 20100028728A KR 20110109136 A KR20110109136 A KR 20110109136A
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방효정
이재헌
장영길
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Abstract

이온성 액체 매개체를 용매로 하여 9-아미노미노사이클린의 산부가염과 N-t-부틸글리신산할라이드 산부가염을 커플링 반응시키는 것을 포함하는 티게사이클린의 제조 방법에 따르면, 항생제로 사용되는 티게사이클린을 고수율 및 고순도로 용이하게 제조할 수 있을 뿐 아니라 불순물의 양이 적어 대량생산에 용이하다.

Description

이온성 액체 매개체를 이용한 티게사이클린의 제조 방법{METHOD FOR PREPARATION OF TIGECYCLINE USING IONIC LIQUID MEDIUM}
본 발명은 약물-내성 세균에 대한 치료제로서 사용될 수 있는 티게사이클린의 제조방법에 관한 것이다.
티게사이클린(tigecycline)은 항생제에 대하여 생기는 내성에 대응하기 위한 목적에 따라 개발된 것으로서, 시험관 및 생체 내에서 모두 확장된 광역 스펙트럼 항균 활성(expanded broad-spectrum antibacterial activity)을 갖는다. 티게사이클린 항생제는 테트라사이클린 항생제와 마찬가지로 세균내에서 단백질 합성을 저해함으로써 작용한다.
티게사이클린은 테트라사이클린 군 및 미노사이클린(minocycline)의 화학 유사체에서 공지된 항생제이다. 이는 약물-내성 세균에 대한 치료제로서 사용될 수 있으며, 기타 항생제가 결핍되는 경우 작용하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 티게사이클린은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(methicillin-resistant Staphylococcus aureus), 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 폐렴(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae), 반코마이신-내성 엔터로코시(vancomycin-resistant enterococci)에 대해 활성이며, 또한 테트라사이클린 내성( 유출 또는 리보솜 보호)을 수반하는 유기체에 대해 활성이다. [참조문헌: D.J. Beidenbach et. al., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 40:173-177 (2001); H.W. Boucher et. al., Antimicrobial Agents & Chemotherapy 44:2225-2229 (2000); P.A. Bradford Clin. Microbiol. Newslett. 26:163-168 (2004)]
티게사이클린은 수많은 세균 감염, 예를 들면, 합병 복강내 감염(clAI), 합병 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI), 지역사회 획득 폐렴(CAP), 그램-음성/양성 병원체에 의해 유발될 수 있는 병원성 폐렴(HAP) 징후, 무산소성균 및 스타필로코쿠스 아우레우스의 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 균주(MSSA 및 MRSA)의 치료시에 사용할 수 있다. 따라서, 티게사이클린은 TetM 및 TetK 내성 결정인자를 갖는 세균에 의해 유발되는 온혈동물에서 세균 감염을 치료하거나 조절하는데 사용할 수 있다. 또한, 티게사이클린은 골 및 관절 감염, 카테터-관련 호중구감소증, 산과 및 부인과 감염을 치료하거나, 기타 내성 병원체, 예를 들면, VRE, ESBL, 장, 신속 성장 마이코박테리아 등을 치료하는 데 사용할 수 있다.
미국 등록특허공보 제RE40183호에서는 하기 반응식 1과 같이 사이클린 화합물을 합성하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 특허문헌에서는 티게사이클린의 정확한 제조 실시예를 언급하고 있지 않다.
[반응식 1]
Figure pat00001
상기 식에서, X는 할로겐 또는 NR1R2 이며, R1 및 R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 등이고, R은 R4(CH2)nCO 또는 R4(CH2)SO이며, n은 0~4이며, R4는 단일 또는 이중 치환된 아민이다.
미국 등록특허공보 제5,284,963호에서는 하기 반응식 2와 같이, 아실화 반응을 진행하는데 있어서 두 단계에 걸쳐서 반응을 진행하는 방법을 개시하고 있다. 하지만 상기 특허문헌에서도 티게사이클린의 명확한 제조 실시예를 언급하고 있지 않다.
[반응식 2]
Figure pat00002
상기 식에서, Q는 할로겐이며, n이 0일때 Y는 알파할로(직선/분지)알킬(메틸, 에틸, 프로필, 부틸)이며, n이 1~4일때 Y는 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트이다.
미국 등록특허공보 제5,675,030호에서는, 하기 반응식 3과 같이, 티게사이클린을 제조하는 방법을 처음으로 실시예를 통하여 개시하고 있다. 상기 특허문헌에서는 출발물질인 9-아미노미노사이클린을 클로로아세트산 무수물과 반응시켜 9-클로로아세틸아미도미노사이클린을 제조한 후, 이를 분리하지 않고 t-부틸아민과 반응시켜 티게사이클린을 제조하고, 이를 염화메틸렌으로 추출하여 불순물을 제거한 후 레진으로 정제하여 티게사이클린을 얻는 방법을 개시하고 있으며, 더불어 티게사이클린 염산염을 동결건조 방법을 이용하여 제조하는 방법을 개시하고 있다.
[반응식 3]
Figure pat00003
하지만, 상기 특허문헌에서 언급하고 있는 방법은 -25℃의 낮은 온도에서 초기 반응이 이루어지기 때문에 대량생산에 부적합하며, 고가의 t-부틸아민을 용매로 과량 사용하고 있기 때문에 경제성이 현저히 떨어지는 단점이 있다. 또한 전체 수율이 출발물질에서 26% 정도로 낮으며 대량생산에 부적합한 레진을 사용해야 하는 단점이 있다. 이 방법으로 수득한 티게사이클린의 최종 결정의 순도는 96.6%로 개시되고 있다.
PCT 공개공보 WO 2006/130418호에서는 하기 반응식 4와 같이, 미리 제조된 N-t-부틸글리신산 클로라이드 염산염과 9-아미노미노사이클린 염산염을 물 또는 DMPU(N,N'-디메틸프로필렌우레아) 같은 유기용매 중에서 반응시킨 후, 이를 염화메틸렌으로 추출하여 결정화하는 방법을 개시하고 있다. 상기 반응을 통하여 수득한 티게사이클린의 최종 결정의 순도는 98.5%로 개시되고 있으며, 이는 미국 등록특허공보 제5,675,030호에서 언급된 방법보다 우수한 결과를 보여준다.
[반응식 4]
Figure pat00004
하지만, 상기 특허에서 언급하고 있는 방법에서 물을 용매로 사용하면, N-t-부틸글리신산 클로라이드 염산염의 안정성이 떨어지게 되어 3당량 이상의 N-t-부틸글리신산 클로라이드 염산염이 필요하게 된다. 이로 인하여 반응성이 떨어지게 되어 출발물질인 9-아미노미노사이클린이 남아있게 되며, 이는 정제 단계를 거치더라도 잘 제거되지 않아서 목적 화합물의 순도에 영향을 미치게 된다.
미국 등록특허공보 제RE40183호 (Wyeth Holdings Corporation) 2008.3.25 미국 등록특허공보 제5,284,963호 (American Cyanamid Company) 1994.2.8 미국 등록특허공보 제5,675,030호 (American Cyanamid Company) 1997.10.7 PCT 공개공보 WO 2006/130418호 (Wyeth) 2006.12.7 미국 등록특허공보 제5,675,030호 (American Cyanamid Company) 1997.10.7 유럽 특허공보 제535,346호 (American Cyanamid Company) 1993.4.7
D.J. Beidenbach et. al., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 40:173-177 (2001) H.W. Boucher et. al., Antimicrobial Agents & Chemotherapy 44:2225-2229 (2000) P.A. Bradford Clin. Microbiol. Newslett. 26:163-168 (2004) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9: 1459 (1999)
따라서 본 발명의 목적은, 대량생산에 적합하며 고순도 및 고수율로 티게사이클린을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 티게사이클린의 제조에 사용되는 9-아미노미노사이클린의 브롬산염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명은, 하기 화학식 4의 액체 화합물을 용매로 하여, 하기 화학식 2의 화합물의 산부가염과 하기 화학식 3의 화합물을 커플링 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 티게사이클린(tigecycline)의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00005
[화학식 2]
Figure pat00006
[화학식 3]
Figure pat00007
[화학식 4]
Figure pat00008
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12알킬이고;
X는 할로겐이며;
X1은 BF4, PF6, SbF6, 비스((트리플루오로메탄)설포닐)이미드)(NTf2), (트리플루오로메탄)설포네이트(OTf), 아세테이트(OAc), NO3 또는 메탄설포네이트이다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 화학식 2의 9-아미노미노사이클린의 황산염을 산성 조건에서 브롬 이온과 반응시킨 후 염기를 가하는 것을 포함하는, 상기 화학식 2의 9-아미노미노사이클린의 브롬산염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 방법에 따르면, 티게사이클린의 제조시 이온성 액체 매개체를 사용함으로써, 염기가 없는 조건에서 종래보다 적은 당량의 N-t-부틸글리신산 클로라이드 또는 산부가염을 사용하여, 고순도 및 고수율의 티게사이클린을 용이하게 수득할 수 있으며, 또한 반응성이 높아지게 되어 생성되는 불순물의 양을 줄일 수 있으므로 대량생산에 적합하다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따르는 티게사이클린의 제조 방법에 사용되는 상기 화학식 2의 9-아미노미노사이클린 화합물은 산부가염의 형태로 반응에 이용되며, 예를 들어 황산염, 염산염 또는 브롬산염이 가능하다. 이 중 9-아미노미노사이클린의 황산염과 염산염의 제조방법은 유럽 특허공보 제535,346호 및 미국 등록특허공보 제5,675,030호에 기술되어 있다. 그리고, 상기 브롬산염은 상기 화학식 2의 9-아미노미노사이클린의 황산염을 산성 조건에서 상온에서 브롬 이온과 반응시킨 후 냉각하고 염기를 가하여 결정을 생성한 뒤 분리시켜 얻을 수 있다.
또한, 상기 화학식 3의 화합물은 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999) 1459]에 언급되어 있으며, WO 2006/130418호에서 개시된 바대로 제조할 수 있다.
상기 커플링 반응은 염기를 사용하지 않고 진행되며, 이때 화학식 2의 9-아미노미노사이클린의 산부가염 1 몰 당량을 기준으로, 화학식 3의 화합물을 1 내지 5 몰 당량의 범위에서 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.2 내지 1.7 몰 당량을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0 내지 50 ℃의 온도일 수 있으며, 바람직하게는 실온에서 진행하는 것이 좋다. 반응 시간은 2 내지 10 시간 정도 소요될 수 있으며, 바람직하게는 5시간 정도 소요될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 용매로 사용되는 화학식 4의 이온성 액체 화합물로는, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 헥사플루오로포스페이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 헥사플루오로안티몬네이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 비스((트리플루오로메탄)설포닐)이미드), 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 메탄설포네이트, 1-헥실-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트 등을 사용할 수 있으며, 이 중에서 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트 또는 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 헥사플루오로포스페이트를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 이온성 액체 화합물은, 화학식 2의 화합물 1g 당 1 내지 100 mL, 바람직하게는 5 내지 15 mL 의 양으로 용매로서 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 이온성 액체 화합물 용매하에서 커플링 반응을 진행하여 티게사이클린을 합성한 후, 기존에 알려져 있는 추출 등을 이용하지 않고도, 반응액에 유기용매를 가함으로써 곧바로 고상의 티게사이클린을 용이하게 분리하여 얻을 수 있다. 이때 사용되는 유기용매로는, 아이소프로필 알코올, 염화메틸렌, 아세토니트릴, n-헵탄 등이 단독 또는 혼합되어 쓰일 수 있다.
커플링 반응에 사용하는 용매로서, 이온성 액체 화합물 외에 다른 유기용매, 예를 들어 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 등을 혼합하여 사용할 수 있는데, 이 경우 추출 등의 과정을 추가로 실시할 필요가 있다.
상기 방법에 의하여 제조한 후 결정화로 얻은 티게사이클린에는 N-t-부틸글리신산, N-t-부틸글리신산 클로라이드 또는 N-t-부틸글리신산 클로라이드 염산염이 남아 있을 수 있다. 이들은 염화메틸렌하에 녹인 후 물로 세척하면 쉽게 제거되며, 이후 상기에서 언급한 유기용매 하에서 결정화를 통해 얻을 수 있다.
상기 언급한 일련의 과정을 거쳐서 수득한 티게사이클린은 수율 80% 이상의 높은 수율로 얻을 수 있다. 또한 수득한 티게사이클린은 필요에 따라 유기용매 하에서 교반하여 정제 과정을 거칠 수 있으며, 이때 적합한 유기용매로는 염화메틸렌, 클로로포름, 이소프로판올, 메탄올, 아세톤 등을 단독 또는 혼합하여 사용될 수 있으며 염화메틸렌을 사용하는 것이 가장 적합하다.
본 발명의 방법에 따르면, 수득한 티게사이클린은 추출과정 없이도 결정화를 이용하여 얻을 수 있으므로, 공정의 단순화를 이룰 수 있으며, 높은 순도와 수율로 티게사이클린을 얻을 수 있다.
또한, 적은 당량의 반응물을 사용하기 때문에 경제적이고, 또한 반응성이 높아서 불순물이 적게 생성되기 때문에 높은 순도와 수율로 티게사이클린을 얻을 수 있다.
실시예
하기의 실시예는 본 발명을 보다 충분히 설명하기 위하여 제공된다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 단지 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 9-아미노미노사이클린 브롬산염의 제조
9-아미노미노사이클린 황산염(순도: 86.3%) 2g에 정제수 10mL를 가하여 녹인 후, 30분간 교반하였다. 여기에 약 pH 1을 유지하면서 HBr(48%) 0.36mL(1.05당량)을 상온에서 서서히 가하였다. 이후, 반응액 온도를 약 5℃ 로 냉각하고, 약 pH 4.2까지 암모니아수를 서서히 가하여 고체가 생성되도록 하였다. 약 4시간 동안 5℃에서 교반하고 여과한 후 정제수로 세척한 다음 진공 건조하여, 표제 화합물 1g (수율: 60.6%)을 수득하였다.
순도: 96.5%
1H NMR (300MHz, MeOD) δ 6.9 (1H, s), 4.03 (1H, s), 2.97 (6H, s), 2.91-2.87 (2H, m), 2.68 (6H, s), 2.20-2.08 (2H, m), 1.64-1.6 (1H, 4H).
실시예 2: 본 발명에 따른 티게사이클린의 제조
상기 실시예 1에서 제조된 9-아미노미노사이클린 브롬산염 30g을 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트 450mL에 가한 후 약 10분간 교반하였다. 온도를 20~25℃로 유지하면서 N-t-부틸글리신산 클로라이드 염산염 15.13g(1.5eq)을 약 6시간 동안 서서히 가하여, 합성된 티게사이클린을 포함하는 반응용액을 얻었다.
비교예 1. 종래 방법에 따른 티게사이클린의 제조
PCT 공개공보 WO 2006/130418호의 아실화 실시예 3의 절차에 따라 다음과 같이 티게사이클린의 합성을 실시하였다.
9-아미노미노사이클린 염산염 140g에 0~4℃의 차가운 물 840㎖를 가하고 교반하면서 15분 동안 N-t-부틸글리신산 클로라이드 염산염 154g을 서서히 첨가하였다. 이를 0~4℃에서 1~3시간 동안 교반하면서 반응시켜, 합성된 티게사이클린을 포함하는 반응용액을 얻었다.
실시예 3: 티게사이클린의 결정화 및 정제
상기 실시예 2에서 얻은 티게사이클린과 불순물이 혼합된 반응용액을 2시간 더 교반한 후 암모니아수를 이용하여 pH 7.0~7.5로 조절한 다음 아세토니트릴 900mL를 가하여 결정을 생성하였다. 2시간 더 교반하고 여과한 후 아세토니트릴로 세척하여 이온성 액체를 제거하였다.
생성된 고체를 염화메틸렌 300mL, 메탄올 150mL 및 정제수 150mL에 녹인 후 염화메틸렌으로 2회 더 추출하여 남아 있는 N-t-부틸글리신산 클로라이드 염산염을 제거하였다.
이를 감압증류한 후 이소프로판올 270mL 및 n-헵탄 540mL를 가하여 결정화하였다. 10℃ 로 냉각하고 여과한 후 세척 및 진공 건조하여 목적화합물 24.2g을 수득하고 여액에서 2차로 4.5g을 수득하여 총 28.7g (수율: 90.5%)의 최종 목적물인 고상의 티게사이클린을 수득하였다.
순도: 98.6%
1H NMR (300MHz, D2O) δ 7.60 (1H, s), 3.91 (2H, s), 3.5 (1H, s), 2.77 (6H, s), 2.65-2.61 (1H, m), 2.45 (6H, s), 2.21-2.03 (2H, m), 1.63-1.50 (1H, m), 1.29 (9H, s).
본 발명과 종래 기술에 따른 제조방법의 비교
본 발명과 종래 기술에 따른 제조방법을 하기 표 1에서 비교하였다.
이 때 정확한 비교를 위하여, 추가적인 결정화나 정제 등을 거치지 않은 반응 직후의 생성물을 이용하였다. 이에 따라 본 발명의 시료로서는 상기 실시예 2를 통해 얻어진 반응용액을 사용하였으며, 종래 기술에 따른 시료로서는 WO 2006/130418호의 아실화 실시예 3의 절차 중 직접 반응 단계까지만 진행한 상기 비교예 2를 실시하여 얻은 반응용액을 사용하였다. 각각의 반응용액은 HPLC를 사용하여 분석을 실시하여 하기 표 1에 정리하였다.
Figure pat00009
상기 표 1에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 따르는 실시예 2의 경우가 종래 기술에 따르는 비교예 1의 경우보다 화학식 3의 화합물을 적은 당량으로 사용하고, 반응 후 잔류하는 화학식 2의 화합물의 양이 적으므로 반응 진행 정도가 우수하다는 것을 알 수 있다.
또한 상기 표 1에서 볼 수 있듯이, 실시예 2에서 반응직후에 더욱 높은 순도의 티게사이클린이 수득되었으며, 비교예 1과 같이 화학식 2의 화합물이 반응 후에 상당량 잔류할 경우 정제를 통해서도 제거가 힘들기 때문에 본 방법의 방법이 최종적으로도 고순도의 티게사이클린을 수득하기가 용이함을 알 수 있다.
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 4의 이온성 액체 화합물을 용매로 하여, 하기 화학식 2의 화합물의 산부가염과 하기 화학식 3의 화합물을 커플링 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 티게사이클린(tigecycline)을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00010

    [화학식 2]
    Figure pat00011

    [화학식 3]
    Figure pat00012

    [화학식 4]
    Figure pat00013

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12알킬이고;
    X는 할로겐이며;
    X1은 BF4, PF6, SbF6, 비스((트리플루오로메탄)설포닐)이미드)(NTf2), (트리플루오로메탄)설포네이트(OTf), 아세테이트(OAc), NO3 또는 메탄설포네이트이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2의 화합물의 산부가염이, 염산염 또는 브롬산염인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 4의 이온성 액체 화합물이, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 헥사플루오로포스페이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 헥사플루오로안티몬네이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 비스((트리플루오로메탄)설포닐)이미드), 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 메탄설포네이트 및 1-헥실-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 4의 이온성 액체 화합물이, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트 또는 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 헥사플루오로포스페이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물이, 상기 화학식 2의 화합물의 산부가염 1 몰 당량에 대하여 1 내지 5 몰 당량 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 X는 Cl이며 X1은 BF4인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 커플링 반응 이후에, 수득한 반응용액에 유기용매를 가하여 고상의 티게사이클린 결정을 분리해내는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 유기용매가, 아이소프로필 알코올, 염화메틸렌, 아세토니트릴, n-헵탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 티게사이클린 결정을 분리한 이후에, 염화메틸렌 및 물로 세척하여, 결정에 남아있는 N-t-부틸글리신산, N-t-부틸글리신산 클로라이드 또는 N-t-부틸글리신산 클로라이드 염산염을 제거하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 하기 화학식 2의 9-아미노미노사이클린의 황산염을 산성 조건에서 브롬 이온과 반응시킨 후 염기를 가하는 것을 포함하는, 하기 화학식 2의 9-아미노미노사이클린의 브롬산염을 제조하는 방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00014
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