JPH04297484A - ６−ｏ−ベンジル−デオキシアミノ糖 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍活性を示すリピッ
ドＡ誘導体の中間体の製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗腫瘍活性を有するリピッドＡ誘導体は
、細胞毒性と分離するために合成された種々の化合物が
報告されている（特開平１−２２１３８７及びＣｈｅｍ
．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３８（１２）３３６６−３３
７２，１９９０）。しかし、これらの化合物は、糖質系
であるため、その製造中間体は飴状又はワックス状化合
物が多く（特願平１−８０９４４）、工業的に製造する
ことは困難であった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、上記欠
点を改善するために、中間体が結晶性を有するような合
成経路を検討するともに、その合成経路中の中間体の一
つである６−Ｏ−ベンジル化合物の製造において、一般
式ＢＨ３・Ｘ（式中Ｘは低級アルキルアミンを示す）で
表される化合物及び一般式ＢＦ３・Ｙ（式中Ｙは低級ア
ルコール、低級エーテルを示す）で表される化合物を用
いることにより、反応中の猛毒ガスの発生、反応後の煩
雑な精製処理及び生成物の分解等のない、工業的に有利
な方法を見いだした。

【０００４】

【課題を解決するための手段】

（式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有することもある
ベンジル基、置換基を有することもあるアルキル基又は
置換基を有することもあるアルケニル基を、Ｒ２及びＲ
３は、それぞれ、水素原子、置換基を有することもある
アルキル基、置換基を有することもあるアラルキル基、
置換基を有することもあるアシル基、置換基を有するこ
ともあるベンジルオキシカルボニル基、置換基を有する
こともあるフェニルオキシカルボニル基又は、置換基を
有することもあるアルキルオキシカルボニル基を、Ｒ４
は、置換基を有することもあるベンジル基を意味する。 ）で表される化合物に関する。

【０００５】 （式中、Ｒ１は、水素原子置換基を有することもあるベ
ンジル基置換基を有することもあるアルキル基又は置換
基を有することもあるアルケニル基をＲ２及びＲ３は、
それぞれ、水素原子置換基を有することもあるアルキル
基置換基を有することもあるアラルキル基置換基を有す
ることもあるアシル基置換基を有することもあるベンジ
ルオキシカルボニル基、置換基を有することもあるフェ
ニルオキシカルボニル基又は置換基を有することもある
アルキルオキシカルボニル基を、Ｒ５は、置換基を有す
ることもあるベンジリデン基を、意味する。）で表され
る化合物を、一般式ＢＨ３・Ｘ（式中、Ｘは低級アルキ
ルアミンを意味する。）で表される化合物及び一般式Ｂ
Ｆ３・Ｙ（式中、Ｙは低級エーテル、低級アルコールを
意味する。）で表される化合物と反応させることを特徴
とする一般式（Ｉ） （式中、Ｒ４は置換基を有することもあるベンジル基を
意味し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）で表され
る化合物の製造法に関する。

【０００６】化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）の置換基
について説明する。置換基を有することもあるアシル基
としては、次の式で表わされるものを例示することがで
きる。−ＣＯＡ１、−ＣＯＺＡ２、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ
１ＣＨ（Ｑ）−Ｎ（Ｑ１）−ＣＯＡ１、−ＣＯ（ＣＨ２
）ｎ１ＣＨ（Ｑ）−Ｎ（Ｑ１）−ＣＯＺＡ２、　　−Ｃ
Ｏ（ＣＨ２）ｎ２ＯＣＯＡ１、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２Ｏ
ＣＯＺＡ２、　　−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＡ１、−Ｃ
Ｏ（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＺＡ２、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２Ｃ
Ｏ（ＣＨ２）ｎ３Ｎ（Ｑ１）ＣＯＡ１又は−ＣＯ（ＣＨ
２）ｎ２ＣＯ（ＣＨ２）ｎ３Ｎ（Ｑ１）ＣＯＺＡ２　　
　　　　　　（Ａ１は１つ以上のハロゲン原子若しくは
保護された１つ以上の水酸基を有することもある炭素数
１〜３０のアルキル基、置換基を有することもあるフェ
ニル基、置換基を有することもあるベンジル基又は水素
原子を、上記のフェニル基及びベンジル基の置換基とし
ては、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基及びニトロ基等
をあげることができる。Ａ２は保護基を有する水酸基が
置換することもある炭素数３〜１２の環状アルキル基を
、Ｑは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、−ＣＯＮ
Ｈ２、−ＣＯＯＹ４又は−ＣＨ２ＯＹ５を、（ここで、
Ｙ４はカルボキシル基の保護基を、Ｙ５は水酸基の保護
基を意味する。）Ｚは炭素数１〜９のアルキレン基を、
Ｑ１は水素原子又は炭素数１〜２０のアルキル基を、ｎ
１は０〜１０の整数を、ｎ２及びｎ３はそれぞれ１〜２
０の整数を意味する。）

【０００７】置換基を有することもあるアルキル基とし
ては、置換基を有することもあるメチル基、置換基を有
することもあるエチル基、置換基を有することもあるｎ
−プロピル基、置換基を有することもあるイソプロピル
基、置換基を有することもあるｎ−ブチル基及び置換基
を有することもある第三ブチル基等をあげることができ
る。上記アルキル基が有することもある置換基としては
、一個又は複数個のハロゲン原子、アミノ基、水酸基及
びニトロ基等をあげることができる。置換基を有するこ
ともあるアラルキル基としては、ベンジル基、ｐ−メト
キシベンジル基のごときアルコキシベンジル基、ｐ−ク
ロルベンジル基等のハロゲノベンジル基及びｐ−メチル
ベンジル基のごときアルキルベンジル基等をあげること
ができる。置換基を有することもあるアルコキシカルボ
ニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基及び第三ブトキシカルボニル基をあげることが
でき、その他トリクロロエトキシカルボニル基のごとき
ハロゲノアルコキシカルボニル基等をあげることができ
る。

【０００８】置換基を有することもあるベンジルオキシ
カルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基のごときアル
コキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロルベンジ
ルオキシカルボニル基のごときハロゲノベンジルオキシ
カルボニル基及びｐ−メチルベンジルオキシカルボニル
基のごときアルキルベンジルオキシカルボニル基等をあ
げることができる。置換基を有することもあるフェニル
オキシカルボニル基としては、フェニルオキシカルボニ
ル基、ｐ−メトキシフェニルオキシカルボニル基のごと
きアルコキシフェニルオキシカルボニル基、ｐ−クロル
フェニルオキシカルボニル基のごときハロゲノフェニル
オキシカルボニル基及びｐ−メチルフェニルオキシカル
ボニル基のごときアルキルフェニルオキシカルボニル基
等をあげることができる。

【０００９】置換基を有することもあるアルケニル基と
しては、２−プロペニル基、２−メチル−３−プロペニ
ル基及び２−ブテニル基等をあげることができる。置換
基を有することもあるベンジリデン基としては、ベンジ
リデン基、ｐ−メトキシベンジリデン基、ｐ−ニトロベ
ンジリデン基及びｐ−クロロベンジリデン基等をあげる
ことができる。Ｙ４におけるカルボキシル基の保護基と
しては、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基及び
低級アルコキシ基等の置換基を有することもあるベンジ
ル基のごとき加水分解反応で除去可能なもの等をあげる
ことができる。Ｙ５またはＡ１における水酸基の保護基
としては、前述の、置換基を有することもあるアシル基
、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有す
ることもあるアラルキル基、置換基を有することもある
アルキルオキシカルボニル基、置換基を有することもあ
るベンジルオキシカルボニル基および置換基を有するこ
ともあるフェニルオキシカルボニル基等をあげることが
できる。

【００１０】更に、一般式ＢＨ３・Ｘ及び一般式ＢＦ３
・Ｙで示される化合物及びＸ及びＹについてについて説
明する。Ｘで表わされる低級アルキルアミンとしては、
トリメチルアミン及びトリエチルアミン等をあげること
ができる。Ｙは低級エーテル又は低級アルコールを意味
し、低級エーテルとしては、メチルエーテル、エチルエ
ーテル及びテトラヒドロフラン等をあげることができ、
低級アルコールとしては、メタノール、エタノール及び
プロパノール等をあげることができる。式ＢＨ３・Ｘで
表される化合物の好適例としては、ボラントリメチルア
ミン錯体及びボラントリエチルアミン錯体等をあげるこ
とができ、式ＢＦ３・Ｙで表される化合物の好適例とし
ては、ボロントリフルオライドーテトラヒドロフラン錯
体（ＢＦ３・ＴＨＦ）及びボロントリフルオライドーエ
チルエーテル錯体等をあげることができる。

【００１１】次に、本発明の製造方法について詳細に説
明する。本発明にかかる反応は、通常有機溶媒中１０゜
〜６０゜Ｃの温度で１〜８時間行われる。この有機溶媒
としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン
及びトルエン等が使用できる。本発明にかかる反応では
、式（Ｉ）の化合物に対して、式ＢＨ３・Ｘの化合物は
、通常１〜１０倍モルの量で、また式ＢＦ３・Ｙの化合
物は通常５〜１５倍モルの量を用いて行なわれる。反応
終了後に、その反応液に氷水を加えて過剰の試剤等を分
解した後、アルカリで中和し、反応溶媒としてテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）等の水溶性の溶媒を用いた場合に
はクロロホルム等の非水溶性の溶媒で目的物を抽出する
ことにより、また非水溶性の溶媒を用いた場合には単に
分液することにより、目的物を含む溶液が得られる。 次いで、溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフ
ィーを用いた精製をすることにより、式（ＩＩ）で表さ
れる目的の６−０−ベンジル型化合物が高収率で得られ
る。

【００１２】次に、上記化合物（ＩＩ）から、抗腫瘍活
性を有する最終化合物であるリピッドＡ誘導体を合成す
る方法について説明する。 （式中、Ｙ２はホスホノ基の保護基を意味し、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３及びＲ４は、前記に同じ、Ｒ６はＲ２及びＲ３
として定義されるものに同じ。）本発明の方法により製
造される式（ＩＩ）で表される化合物は、メチレンクロ
ライド等の塩素系溶媒又はトルエン等の非プロトン性溶
媒中で第三級アミン等の塩基の存在下、式（Ｙ２Ｏ）２
ＰＯ−Ｘ３（式中、Ｘ３はハロゲン原子を意味し、Ｙ２
は前記に同じ。）で表される化合物と反応させることに
より式（ＩＩＩ）の化合物に導くことができる。

【００１３】次に、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の
アミノ基の保護基（Ｒ２）を通常の方法で除去し、一般
式Ｒ６ＯＨ（Ｒ６は前記に同じ）で示されるカルボン酸
と常法にて縮合させて式（ＩＶ）の化合物を製造するこ
とができる。例えば、Ｒ２がトリクロロエトキシカルボ
ニル基の場合は、酢酸中（ＡｃＯＨ）、亜鉛で処理して
脱保護した後に、メチレンクロライド等の塩素系溶媒又
はトルエン等の非プロトン性溶媒に溶解し、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＤＣ）の存在下、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（ＨＯｂｔ）、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド又はＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２
，３−ジカルボン酸イミド等の活性エステル化剤と一般
式Ｒ６ＯＨで示されるカルボン酸を加えて反応させて式
（ＩＶ）の化合物を製造する。

【００１４】更に、化合物（ＩＶ）の１位水酸基の保護
基（Ｒ１）を適当な方法で除去して、式（Ｖ）の化合物
を得ることができる。例えば、Ｒ１がアリル基の場合は
、酢酸中でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ムを用いて除去できる。かかる反応は室温から１００゜
Ｃで行われ、好ましくは５０゜から８０゜Ｃで行う。 次に、式（Ｖ）の化合物は、種々の一般的方法でハロゲ
ン化して式（ＶＩ）の化合物に導くことができる。この
ハロゲン化は、例えば、臭化水素酸一酢酸法、チオニル
クロリドを用いる方法又はジハロゲノメチレンジメチル
アンモニウムハロゲナイド（試薬名：ホスゲンイミニウ
ムクロライド）を用いる方法等により行なうことができ
る。

【００１５】ハロゲン化した化合物（ＶＩ）は、次いで
、式（ＶＩＩ） （式中、Ｙは水酸基の保護基を、Ｒ７は−Ｚ３Ｐ（Ｏ）
（ＯＹ２）２又は−ＣＨ（Ｚ１ＣＯＯＹ４）（Ｚ２ＣＯ
ＯＹ４）を、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は炭素数１〜６のアル
キレン基を、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、−ＣＯＡ１、−
ＣＯＺＡ２、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ（Ｑ）−Ｎ（Ｑ
１）−ＣＯＡ１、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ（Ｑ）−Ｎ
（Ｑ１−ＣＯＺＡ２、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２ＯＣＯＡ１
、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２ＯＣＯＺＡ２、−ＣＯ（ＣＨ２
）ｎ２ＣＯＡ１、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＺＡ２、−
ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２ＣＯ（ＣＨ２）ｎ３Ｎ（Ｑ１）ＣＯ
Ａ１又は−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２ＣＯ（ＣＨ２）ｎ３Ｎ（
Ｑ１）ＣＯＺＡ２を意味し、Ａ１、Ａ２、Ｑ、Ｚ、Ｑ１
、ｎ１、ｎ２及びｎ３は前記に同じ。）で示される化合
物と、シアン化第二水銀、臭化水銀、炭酸銀、酸化銀、
過塩素酸銀、硝酸第二水銀、塩化亜鉛又は臭化亜鉛等の
単独若しくはこれらの混合物と無水硫酸カルシウム等の
脱水剤の存在下で反応させジサッカライドに導いた後、
各保護基を除去することにより、式（ＶＩＩＩ）で表さ
れるリピッドＡ誘導体に導くことができる。

【００１６】 （式中、Ｒ１７は、−Ｚ３Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２　　又は
−ＣＨ（Ｚ１ＣＯＯＨ）（Ｚ２ＣＯＯＨ）を、Ｚ１、Ｚ
２及びＺ３は、炭素数１〜６のアルキレン基を、Ｒ１３
、Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ、−ＣＯＡ１
１、−ＣＯＺＡ２１、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ（Ｑ２
）−Ｎ（Ｑ１）−ＣＯＡ１１、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ１Ｃ
Ｈ（Ｑ２）−Ｎ（Ｑ１）−ＣＯＺＡ２１、−ＣＯ（ＣＨ
２）ｎ２ＯＣＯＡ１１、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２ＯＣＯＺ
Ａ２１、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＡ１１、−ＣＯ（Ｃ
Ｈ２）ｎ２ＣＯＺＡ２１、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２ＣＯ（
ＣＨ２）ｎ３Ｎ（Ｑ１）ＣＯＡ１１又は−ＣＯ（ＣＨ２
）ｎ２ＣＯ（ＣＨ２）ｎ３Ｎ（Ｑ１）ＣＯＺＡ２１を、
Ａ１１は１つ以上の水酸基を有することもある炭素数１
〜３０のアルキル基を、Ａ２１は１つ以上の水酸基を有
することもある炭素数３〜１２の環状アルキル基を、Ｑ
２は水素、炭素数１〜６のアルキル基、−ＣＯＮＨ２、
−ＣＯＯＨ又は−ＣＨ２ＯＨを意味し、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２
、Ｚ３、Ｑ１、ｎ１、ｎ２及びｎ３は前記に同じ。）

【００１７】次に、実施例及び参考例を以下にあげて説
明するが、本発明はこれらにより限定されるものではな
い。

【実施例　　１】１−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベンジル−
３−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−Ｎ−（２，２
，２−トリクロロエトキシカルボニル）　　−Ｄ−グル
コサミン（２）： （式中、ＧｌｙＣ１；−ＣＯＣＨ１２ＮＨＣＯ（ＣＨ２
）１０ＣＨ３：　　−Ｔｒｏｃ；−ＣＯ−ＯＣＨ２ＣＣ
ｌ３）１−Ｏ−アリル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３
−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−Ｎ−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｄ−グルコサミ
ン（１）７．２２ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３
０ｍ１に溶解した後、ボラン−トリメチルアミン錯体３
．６４ｇを加え１５〜２０゜Ｃで１０分攪拌した。次い
で、ボロントリフルオライド−テトラヒドロフラン錯体
溶液（以下、ボロントリフロライド−ＴＨＦ溶液と記す
。）１４．０ｇを加え２０〜３０゜Ｃで３時間反応した
。その反応液に氷水４０ｍ１を加えた後、その溶液を炭
酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。 そのクロロホルム抽出液中のクロロホルムを留去後、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して得
た化合物（２）６．６６ｇの物性は、以下のとおりであ
る。

【００１８】

【実施例　　２】１−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベンジル−
３−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−Ｎ−（２，２
，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｄ−グルコサ
ミン（２）：１−Ｏ−アリル−４，６−Ｏ−ベンジリデ
ン−３−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−Ｄ−グル
コサミン（１）７２２ｍｇを１，２−ジクロロエタン７
ｍｌに溶解した後、ボラン−トリメチルアミン錯体溶液
３６４ｍｇを加え、２０〜２５゜Ｃで１５分攪拌した。 次いで、ボロントリフルオライドーＴＨＦ錯体溶液１．
４０ｇを加え、２０〜２５゜Ｃで３時間反応した。その
反応液に氷水４ｍｌを加えた後、炭酸水素ナトリウムで
中和した。中和後、分液した有機層を留去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物
（２）６１５ｍｇを得た。

【００１９】

【実施例　　３】１−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベンジル−
３−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−Ｎ−（２，２
，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｄ−グルコサ
ミン（２）：１−Ｏ−アリルー４，６−Ｏ−ベンジリデ
ン−３−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−Ｄ−グル
コサミン（１）７２２ｍｇをベンゼン１５ｍｌに溶解し
た後、ボラン−トリメチルアミン錯体溶液７２９ｍｇを
加え、１５゜〜２５゜Ｃで３０分撹拌した。次いで、ボ
ロントリフルオライドーＴＨＦ錯体溶液１．４０ｇを加
え、２５〜３０゜Ｃで４時間反応した。その反応液に氷
水４ｍｌを加えた後、炭酸水素ナトリウムで中和し、分
液した後、ベンゼン層を留去し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーを用いて精製して化合物（２）６３０ｍ
ｇを得た。

【００２０】

【実施例　　４】１−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベンジル−
３−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−Ｎ−（２，２
，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｄ−グルコサ
ミン（２）：１−Ｏ−アリル−４，６−Ｏ−ベンジリデ
ン−３−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−Ｄ−グル
コサミン（１）の７２２ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍ
ｌに溶解した後、ボラン−トリエチルアミン錯体溶液５
７５ｍｇを加え１５〜２５゜Ｃで３０分攪拌した。次い
で、ボロントリフルオライドーＴＨＦ錯体溶液１．４０
ｇを加え２５〜３０゜Ｃで３時間反応した。その反応液
に氷水４ｍ１を加えた後、炭酸水素ナトリウムで中和し
、中和した液をクロロホルムで抽出した。そのクロロホ
ルム抽出液のクロロホルムを留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーを用いて精製して、化合物（２）５
５７ｍｇを得た。

【００２１】

【実施例　　５】 １−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベ
ンジリデン−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル）−Ｄ−グルコサミン（３）５８７ｍｇをＴＨ
Ｆ３ｍｌに溶解した後、ボランートリメチルアミン錯体
溶液３６５ｍｇを加え、１５〜２０゜Ｃで１５分攪拌し
た。次いで、ボロントリフルオライドーＴＨＦ錯体溶液
９８０ｍｇを加え２０〜３０゜Ｃで２時間反応した。そ
の反応液に氷水４ｍｌを加えた後、炭酸水素ナトリウム
で中和し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出
液中のクロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーを用いて精製して得たカラメル状の化合物
（４）５６７ｍｇの物性は、以下のとおりである。

【００２２】

【実施例　　６】１−Ｏ−アリル−３−Ｏ−アセチル−
６−Ｏ−ベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル）−Ｄ−グルコサミン（６）：１−Ｏ−
アリル−３−Ｏ−アセチル−４，６，Ｏ−ベンジリデン
−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）
−Ｄ−グルコサミン（５）５８９ｍｇをＴＨＦ３ｍ１に
溶解した後、ボラン−トリメチルアミン錯体溶液３６５
ｍｇを加え１５〜２０゜Ｃで３０分攪拌した。 次いで、ボロントリフルオライド−ＴＨＦ錯体溶液９８
０ｍｇを加え、２０〜３０゜Ｃで３時間反応した。その
反応液に氷水４ｍ１を加えた後、炭酸水素ナトリウムで
中和した。中和した液をクロロホルムで抽出し、抽出液
中のクロロホルムを留去後、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーを用いて精製することにより得たカラメル状
の化合物（６）５２１ｍｇの物性は、以下のとおりであ
る。

【００２３】

【実施例　　７】１−Ｏ−アリル−２−アセチル−６−
Ｏ−ベンジルー３−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）
−Ｄ−グルコサミン（８）： １−Ｏ−アリル−２−アセチル−４，６−Ｏ−ベンジリ
デン−３−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−Ｄ−グ
ルコサミン（７）５８９ｍｇをＴＨＦ３ｍｌに溶解した
後、ボラン−トリメチルアミン錯体溶液３６５ｍｇを加
え１５〜２０゜Ｃで３０分攪拌した。次いで、ボロント
リフロライド−ＴＨＦ錯体溶液１．４０ｇを加え、２０
〜３０゜Ｃで４時間反応した。この反応液に氷水４ｍｌ
を加えた後、炭酸水素ナトリウムで中和した。中和した
液を、クロロホルムで抽出後した。クロロホルム抽出液
中のクロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーを用いた精製して得たカラメル状の化合物（
８）４８４ｍｇの物性は、以下のとおりである。

【００２４】

【実施例　　８】１−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ベンジル
−３−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−Ｎ−（２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｄ−グルコ
サミン １−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−Ｏ
−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−Ｎ−（２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル−Ｄ−グルコサミン（９
）の４６４ｍｇをＴＨＦ２．５ｍｌに溶解した後、ボラ
ン−トリメチルアミン錯体溶液２１９ｍｇを加え、２０
〜２５゜Ｃで３０分攪拌した。次いで、ボロントリフロ
ライド−ＴＨＦ錯体溶液９８０ｍｇを加え、２５〜３０
゜Ｃで３時間反応した。その反応液に氷水４ｍｌを加え
た後、炭酸水素ナトリウムで中和した。中和した液をク
ロロホルムで抽出し、この抽出液中のクロロホルムを留
去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いた精
製により得た化合物（１０）３９６ｍｇの物性は、以下
のとおりである。

【００２５】

【参考例１】１−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベンジル−３−
Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−Ｎ−（２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｄ−グルコサミン
　　４−ジフェニルホスフェイト（１１）：１−Ｏ−ア
リル−６−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイル
グリシル）−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル）−Ｄ−グルコサミン（２）３．８３ｇをジク
ロルメタン４０ｍ１に溶解し、ピリジン２．１ｍｌ、４
−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）９７０ｍｇ及び
ジフェニルホスホクロリデート（（ＰｈＯ）２ＰＯＣｌ
）２．１３ｇ（１．６４ｍｌ）を氷冷下で加えた。次に
、徐々に室温に戻し、１．５時間攪拌した。反応の終了
後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルエステルに溶解し
た。さらに、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で洗浄し、ボウ硝で乾燥した後、溶媒を
留去して化合物（１１）４．６７ｇを得た。これを、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して得
たものの物性は、以下のとおりである。

【００２６】

【参考例２】１−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベンジル−３−
Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−Ｎ−テトラデカノ
イル−Ｄ−グルコサミン　　４−ジフェニルホスフェイ
ト（１１）：１−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベンジル−３−
Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−Ｎ−（２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｄ−グルコサミン
　　４−ジフェニルホスフェイト（２）１．０ｇを酢酸
５ｍｌに溶解し、亜鉛末２８０ｍｇを加えて、５０゜Ｃ
の温浴で加温しながら４時間攪拌した。反応終了後、亜
鉛末を濾去し、トルエンで洗浄した。次に瀘液の溶媒を
減圧留去し、残渣を酢酸エチルエステルに溶解した。さ
らに、飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄
後、ボウ硝で乾燥した後、溶媒を留去して粗油状物を得
た。次に、この油状物をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、テトラ
デカン酸２３９ｍｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）２５９ｍｇ及び１−Ｏ−ハイドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢｔ）１７０ｍｇを加え、室温下３
時間撹拌後、析出するジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）
を濾去した。さらに、濾液の溶媒を留去し残渣を酢酸エ
チルエステルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で洗浄した後、ボウ硝で乾燥した後溶媒
を留去して、化合物（１１）７３２．９ｍｇを得た。こ
のものを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを用いて精製して得たものの物性は、以下のとおり
である。

【００２７】

【参考例３】６−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−（Ｎ−ドデカ
ノイルグリシル）−Ｎ−テトラデカノイル−Ｄ−グルコ
サミン　　４−ジフェニルホスフェイト（１３）：１−
Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−（Ｎ−ドデカ
ノイルグリシル）Ｎ−テトラデカノイル−Ｄ−グルコサ
ミン　　４−ジフェニルホスフェイト（１２）の７１０
ｍｇを酢酸１０ｍｌに溶解し、テトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム２４３ｍｇを加えてアルゴン置換
を行なった後、８０℃で３０分間加熱攪拌した。反応の
終了後、溶媒を減圧下留去して、白色結晶である化合物
（１３）６３４ｍｇを得た。次に、このものをフラッシ
ュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：
ａｃｅｔｏｎｅ＝２０：１）で精製後、酢酸エチルエス
テルとｎ−ヘキサンの混合溶媒中で再結晶して得たもの
の物性は、以下のとおりである。 ７．１１−７．３３（１５Ｈ，ｍ）：

【００２８】

【参考例４】６−０−ベンジル−１−クロロ−３−０−
（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−Ｎ−テトラデカノイル
−Ｄ−グルコサミン　　４−ジフェニルホスフェイト（
１５）：６−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−（Ｎ−ドデカソイ
ルグリシル）−Ｎ−テトラデカノイル−Ｄ−グルコサミ
ン　　４−ジフェニルホスフェイト（１３）１００ｍｇ
をジクロルメタン２ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、氷
冷し、ホスゲンイミニウムクロライド（Ｍｅ２Ｎ＋＝Ｃ
Ｃｌ３−）５３ｍｇを加えた。本試薬添加後、室温に戻
し、１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭
酸水素ナトリウムを加え、ジクロルメタンで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、ボウ硝で乾燥後、減圧下溶媒を留去
して黄色油状物の残渣（１４）を得た。さらに、この残
渣をフラッシュカラムクロマト（ＣＨＣｌ３）にて精製
し、淡黄色油状物の化合物（１５）５６．９ｍｇ及び化
合物（１６）　　２−トリデカニル−４，５−［６´−
Ｏ−ベンジル−３′−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル
）−２′−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ］−△２−
オキサゾリン４′−ジフェニルホスフェイト２５．３ｍ
ｇを得た。このものの物性は以下のとおりである。化合
物（１５） 化合物（１６）：

【００２９】

【参考例５】２−ベンジルオキシカルボニル−１−（ベ
ンジルオキシカルボニルメチル）エチル　　２−デオキ
シ−６−Ｏ−［６′−Ｏ−ベンジル−２′−デオキシ−
３′−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−２′−テト
ラデカノイルアミノ−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３
−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−２−テトラデカ
ノイルアミノーα−Ｄ−グルコピラノシド　　４′−ジ
フェニルホスフェイト（１８）：ナス型フラスコにモレ
キュラーシーブス４Ａ（粉末）５００ｍｇと塩化亜鉛７
３ｍｇとを入れ、乾燥した。これに、ジクロルメタン１
０ｍｌに溶解した化合物　　２−ベンジルオキシカルボ
ニル−１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）エチル
−３−Ｏ−ラウロイルグリシル−Ｎ−（テトラデカノイ
ル）−Ｄ−グルコサミン（１７）４５６ｍｇと化合物（
１５）４５７ｍｇを加え、加熱還流下、７時間反応した
。 次に、不溶物をセライトで濾去し、ジクロルメタンで洗
浄した。また、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及び飽
和食塩水で洗浄し、ボウ硝で乾燥後、減圧下溶媒を留去
して淡黄色粉宋結晶の化合物（１８）７４５ｍｇを得た
。このもの物性は以下のとおりである。 化合物（１８）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；

【００３０
】

【参考例６】２−カルボキシ−１−（カルボキシメチル
）エチル　　２−デオキシ−６−Ｏ−（２′−デオキシ
−３′−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−２′−テ
トラデカノイルアミノ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−
３−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−２−テトラデ
カノイルアミノ−α−Ｄ−グルコピラノシド４′ホスフ
ェイト（１９）：化合物（１８）１００ｍｇに１０％　
　パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）１００ｍｇ及び二酸化白
金（ＰｔＯ２）１００ｍｇ更に、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（９：
１）１０ｍ１を加え、４０℃の温浴中で、水素気流下で
加水素分解を行なった。反応終了後、触媒を瀘去し、反
応溶媒を減圧にて留去して、白色粉末化合物（１９）５
５．６ｍｇを得た。このものの物性は以下のとおりであ
る。

【００３１】

【発明の効果】本発明の化合物は、リピッドＡ誘導体の
工業的製造法における製造中間体として極めて優れたも
のであり、また、本発明は、安全かつ安価な反応試剤の
使用と簡便な操作により、式（Ｉ）で表されるリピッド
Ａ誘導体の製造中間体を高収率かつ高純度で製造する方
法をもたらした。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有することもある
   ベンジル基、置換基を有することもあるアルキル基又は
   置換基を有することもあるアルケニル基を、Ｒ２及びＲ
   ３は、それぞれ、水素原子、置換基を有することもある
   アルキル基、置換基を有することもあるアラルキル基、
   置換基を有することもあるアシル基、置換基を有するこ
   ともあるベンジルオキシカルボニル基、置換基を有する
   こともあるフェニルオキシカルボニル基又は、置換基を
   有することもあるアルキルオキシカルボニル基を、Ｒ４
   は、置換基を有することもあるベンジル基を意味する）
   で表される化合物
2. 【請求項２】一般式 （式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有することもある
   ベンジル基、置換基を有することもあるアルキル基又は
   置換基を有することもあるアルケニル基を、Ｒ２及びＲ
   ３は、それぞれ、水素原子、置換基を有することもある
   アルキル基、置換基を有することもあるアラルキル基、
   置換基を有することもあるアシル基、置換基を有するこ
   ともあるベンジルオキシカルボニル基、置換基を有する
   こともあるフェニルオキシカルボニル基又は置換基を有
   することもあるアルキルオキシカルボニル基を、Ｒ５は
   、置換基を有することもあるベンジリデン基を、意味す
   る。）で表される化合物を、一般式ＢＨ３・Ｘ（式中、
   Ｘは低級アルキルアミンを意味する。）で表される化合
   物及び一般式ＢＦ３・Ｙ（式中、Ｙは低級エーテル、低
   級アルコールを意味する。）で表される化合物と反応さ
   せることを特徴とする一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４は置換
   基を有することもあるベンジル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２
   及びＲ３は前記に同じ。）で表される化合物の製造法