JPH0527632B2

JPH0527632B2 -

Info

Publication number: JPH0527632B2
Application number: JP3208584A
Authority: JP
Inventors: Kaoru Soda; Yoshiaki Watanabe; Chihiro Yokoo; Mitsuo Murata; Seiji Oguma
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-02-22
Filing date: 1984-02-22
Publication date: 1993-04-21
Also published as: JPS60174777A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なトランス−エポキシコハク酸誘
導体に関する。

本発明の目的は、一般式（式中、Ｒは炭素数が１〜６個の、直鎖または分
枝状アルキル基である。）で表わされる化合物
（以下、化合物と称する。）の合成に有利な合成
中間体を提供することにある。

化合物はチオールプロテアーゼ阻害作用を有
しており、たとえばエチル（2S、3S）−３−
〔（Ｓ）−３−メチル−１−（３−メチルブチルルカ
ルバモイル）ブチルカルバモイル〕オキシラン−
２−カルボキシレート（以下、化合物Ａと称す
る。）は、特にチオールプロテアーゼ阻害作用に
優れ、医薬として有望な化合物である。

化合物は特開昭55−115878号公報に記載の方
法に準じて合成することができる。

たとえば、化合物を代表する化合物Ａは、下
記の方法により合成することができる。

すなわち、Ｌ−トランス−エポキシコハク酸モ
ノエチルエステルとＬ−ロイシルイソアミルアミ
ドをＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを用いて縮合す
るか、またはＬ−トランス−エポキシコハク酸モ
ノエチルエステルを酸クロリドに導いた後、塩基
の存在下、Ｌ−ロイシルイソアミルアミドと縮合
することにより化合物Ａを得る。

しかしながら、これらの合成法は、Ｎ，N′−
ジシクロヘキシルウレアまたはエポキシ環の開環
成績体などを副生するため、高純度の化合物を
得るには数度の再結晶かまたはカラムクロマトグ
ラフイーによる精製を必要とし、工業的合成法と
しては適当ではない。

本発明者らは、化合物の工業的合成法につい
て鋭意研究した結果、トランス−エポキシコハク
酸パラニトロフエニルアルキルエステルを合成中
間体として利用することにより化合物を高純度
且つ高収率で、容易に合成できることを見出し、
本発明を完成した。

本発明の目的化合物は、一般式（式中、Ｒは前記と同義である。）で表わされる
トランス−エポキシコハク酸誘導体（以下、化合
物と称する。）である。

化合物は、一般式（式中、Ｒは前記と同義である。）で表わされる
トランス−エポキシコハク酸モノアルキルエステ
ル（遊離の酸、以下、化合物と称する。）また
はその反応性誘導体（たとえば、混合酸無水物、
活性エステル、活性アミド、酸無水物、酸アジ
ド、酸ハライドなど）とパラニトロフエノールと
を、有機溶媒中、冷却下または室温下、好ましく
は−30〜30℃で反応させることによつて合成する
ことができる。

化合物を使用する場合にはＮ，N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、水溶性カルボジイミ
ド、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリンなどの縮合剤を使用す
ることが好ましい。

前記有機溶媒は、本反応に関与しないものであ
ればよいが、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、
アセトン、クロロホルム、ジクロルメタン、アセ
トニトリル、Ｎ，N′−ジメチルホルムアミド単
独またはこれらの混合溶媒を使用することが望ま
しい。

本発明の目的化合物である化合物を出発原料
として使用することにより、チオールプロテアー
ゼ阻害物質として有用な化合物を、容易に高純
度且つ高収率で合成することができる。

以下、実施例および参考例を挙げて本発明を具
体的に説明する。

実施例１Ｌ−トランス−エポキシコハク酸モノエチルエ
ステル10.0ｇを酢酸エチル55mlに溶解し、氷冷下
パラニトロフエノール8.69ｇを加えて撹拌した。
これにＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド12.9ｇを酢酸エチル26mlに溶解した液を４〜５
℃に保ちながら滴加し、ひきつづき同温度で３時
間、更に室温で１時間反応させた。

反応後析出したＮ，N′−ジシクロヘキシルウ
レアを別し、液を減圧下に濃縮した。得られ
た残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から結晶
化させ、Ｌ−トランス−エポキシコハク酸パラニ
トロフエニルアルキルエステル14.1ｇを得た。

m.p. 86〜87℃ PMR（DMSO−d₆、δppm）：1.26（3H、ｔ、Ｊ＝
８Hz）、4.06（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.08（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.24（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、
7.58（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.36（2H、ｄ、Ｊ＝
８Hz） IRν^KBr _nax（cm^-1）：1755、1735、1515、1340、1305、
1195、1170、1020、860、855 元素分析値C₁₂H₁₁NO₇として理論値（％）：C51.24、H3.95、N4.98 測定値（％）：C51.38、H3.95、N5.05 〔α〕²⁰ _D＝＋114.8゜（Ｃ＝1.00、CH₃COOC₂H₅）実施例２Ｌ−トランス−エポキシコハク酸モノエチルエ
ステル1.60ｇを酢酸エチル10mlに溶解し、室温で
チオニルクロリド1.31ｇを酢酸エチル５mlに溶解
した液を滴加した。ひきつづき反応液を１時間加
熱還流した後、氷冷し、パラニトロフエノール
1.39ｇおよびトリエチルアミン2.02ｇを酢酸エチ
ル10mlに溶解した液を滴加し、氷冷下で30分、更
に室温で2.5時間反応させた。

この反応液に酢酸エチル25mlを加え、これを水
50mlで２回、飽和食塩水50mlで１回洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をジイソプロピルエーテルより結晶
化させ、Ｌ−トランス−エポキシコハク酸パラニ
トロフエニルエチルエステル2.11ｇを得た。

m.p. 86〜87℃ 実施例３Ｌ−トランス−エポキシコハク酸モノエチルエ
ステルの代りにＤ−トランス−エポキシコハク酸
モノエチルエステルを用い、実施例１に準じて処
理してＤ−トランス−エポキシコハク酸パラニト
ロフエニルエチルエステルを得た。

m.p. 86〜87℃ 〔α〕²⁰ _D＝＋114.2゜（Ｃ＝1.00、CH₃COOC₂H₅）参考例Ｌ−トランス−エポキシコハク酸パラニトロフ
エニルエチルエステル10.0ｇを酢酸エチル100ml
に溶解し、これにＬ−ロイシルイソアミルアミド
7.12ｇを酢酸エチル13mlに溶解した液を室温で滴
加し、更に同温度で４時間反応させた。反応後不
溶物を別し、液を２％水酸化ナトリウム水溶
液（30ml×５回）、飽和食塩水、５％塩酸、飽和
食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮乾固し、得られた残渣をアセ
トン−ｎ−ヘキサン混液から結晶化させ、エチル
（2S，3S）−３−〔(S)）−３−メチル−１−（３−メ
チルブチルカルバモイル）ブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボキシレート9.08ｇを得
た。

m.p. 124〜125℃ PMR（CDCl₃、δppm）：0.94（12H、ｍ）、1.26〜
1.92（9H，ｍ）、3.27（2H，ｍ）、3.48（1H、ｄ、
Ｊ＝２Hz）、3.69（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.20〜
4.48（3H、ｍ）、6.16（1H、broad）、6.74（1H、
broad、Ｊ＝８Hz） IRν^KBr _nax（cm^-1）：3270、2950、1750、1640、1550、
1200、895 元素分析値C₁₇H₃₀N₂O₅として理論値（％）：C59.63、H8.83、N8.18 測定値（％）：C59.40、H8.65、N8.04 〔α〕²⁰ _D＝＋52.1゜（Ｃ＝1.00、CH₂H₅OH）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ｒは炭素数が１〜６個の、直鎖または分
枝状アルキル基を示す。）で表わされるトランス
−エポキシコハク酸誘導体。