FI109996B - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 25-karboxylsyraderivat av D-vitaminserie - Google Patents
Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 25-karboxylsyraderivat av D-vitaminserie Download PDFInfo
- Publication number
- FI109996B FI109996B FI951614A FI951614A FI109996B FI 109996 B FI109996 B FI 109996B FI 951614 A FI951614 A FI 951614A FI 951614 A FI951614 A FI 951614A FI 109996 B FI109996 B FI 109996B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- ester
- trihydroxy
- tetraene
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Claims (23)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 25-karbonsyraderivat med allmänna formeln I ^ λ b
10 R4 /r43 (I) ^ R19 y^/ P19a T~R (1).
15 R3Q\Y' väri R1 och R3 oberoende av varandra betecknar väteatomer, raka eller förgrenade mättade Ci-g-alkanoylgrupper eller 20 aroylgrupper, ·:· R19 och R19a betecknar vardera väteatomer eller bil- ·;··· dar tilsammans en exocyklisk metylengrupp. .·. A och B tillsammans betecknar en ketosyreatom el- ler A betecknar en grupp OR24 och B en grupp OR24 väri R24 . . 25 är en väteatom eller en rak eller förgrenad mättad C1-9-alkanoylgrupp eller aroylgrupp, • R21 och R21a oberoende av varandra betecknar vätea tomer, klor- eller fluoratomer, Ci-4-alkylgrupper eller ·: tillsammans en metylengrupp, eller tillsammans med kolato- 30 men 20 bildar en 3-7-ledad, mättad eller omättad karbocyk-: ,·. lisk ring, R4 och R4a samtidigt vardera betecknar väteatomer, klor- eller fluoratomer, trifluormetylgrupper, raka eller ·,,,* förgrenade, mättade Ci-4-kolväterester, • ·#: 35 R4 och R4a tillsammans med kolatomen 25 bildar en 3-7-ledad, mättad eller omättad karbocyklisk ring och Y är 10999(: 127 nägon av grupperna -C (O) NR5R5R5', -C(0)0R6, -C(0)SR6, -CN, väri R5 och R5’ oberoende av varandra och R6 vardera be-tecknar en väteatom eller en rak eller förgrenad Ci_8-alkylgrupp och R6 dessutom en omättäd, rak eller förgrenad 5 C3-s-kolväterest eller gruppen -(CH;2)m~C0 (*^2)n med m=0 eller 1 och n=2, 3, 4, 5 eller 6 och när m=l, sä kan n dessutom vara 1, kännetecknat av att en före-ning med allmänna formeln II 10 ^ A· g . Op! *^R4a
15 I / 4 M '1... rp oi), • % • » « • * · Ri och R3 är alkyl eller arylsubstituerade, eller : 25 med bade alkyl- och arylgrupper substituerade cilylgrup- * · * per, 1 * » * A' och B' är tillsammans en ketogrupp eller en av dessa tvä substituenter är eventuellt en skyddad hydro- • » · ” xigrupp och den andra en väteatom, ovan definierade ci-30 lylskyddsgrupp; en tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, i ; metoximetyl-, metoxietoximetyl- eller trimetylcilyletoxi- ,···. metylgrupp, R19, R19a, R21, R21a, R4 och R4a betecknar detsam-* · ma som ovan i allmänna formeln I, och Y' betecknar samma ♦ » » rester som Y i allmänna formeln I, eller när Y i formel I • *,· 35 skall vara -C(0)0R6, väri R6 är väte, sä är Y' eventuellt en 2-(trimetylcilyl)etylkarboxylsyraestergrupp omvandlas 10999c 128 till en förening enligt allmänna formeln I genom samtidigt eller succesiv avspjälkning av hydroxi- och eventuell kar-boxylsyraskyddsgrupper och eventuellt genom delvis, successiv eller fullstän-5 dig förestring av de fria hydroxigrupperna och/eller, när Y' är karboxylgruppen -COOH, om sä önskas genom förestring eller omvandling därav tili en amidrest -C (O) NR5R5a.
2. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck-10 n a t av attm i föreningarnas allmänna formel I betecknar R1, R3 och R24 vardera en väteatom.
3. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck- n a t av att i föreningarnas allmänna formel I betecknar R1, R3 och R24 vardera en acetyl, propionyl, n-butyryl-, 15 iso-butyryl-, pivaloyl- eller valerylrest.
4. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck- n a t av att i föreningarnas allmänna formel I betecknar R1, R3 och R24 vardera en bensoylrest.
5. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck-20 n a t av att i föreningarnas allmänna formel I betecknar R4 *!· och R4a vardera en metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl-, ;··· iso-propyl-, iso-butyl- eller tert-butylrest. .·. 6. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck- nat av att i f öreningarnas allmänna formel I är R en • * ; (.t 25 väteatom och R21a metylgrupp. * » ♦ ΊΙ,* 7. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck- • · · ’·" n a t av att i f öreningarnas allmänna formel I är substitu- enten R21 eller R21a en metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl-, • * *.*: iso-propyl-, iso-butyl- eller tert-butylrest och den andra * i · 30 substituenten är en metylgrupp. $ : ,·, 8. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck- * i i * t · · oi im( nat av att i föreningarnas allmänna formel I bildar R » » ’!* och R21a tillsammans med kolatomen 20 en cyklopropylring.
1. I ’,,,· 9. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck- > * · * ’(ί 35 nat av att i f öreningarnas allmänna formel I betecknar R21 och R21a tillsammans en metylengrupp. 10999c 129
10. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck-n a t av att i föreningarnas allmänna formel I är R21 en fluoratom och R21a en metylgrupp eller R21 är metylgrupp och R21a en fluoratom. 5 11. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck- n a t av att i föreningarnas allmänna formel I betecknar R4 och R4a vardera en metyl- eller etylgrupp eller bildar tillsammans med den tertiärä kolatomen 25 en cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- eller cyklohexylring. 10 12. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck- n a t av att i föreningarnas allmänna formel I betecknar R5, R5' och/eller R6, R6’ en metyl-, etyl-, η-propyl-, n-bu-tyl-, isopropyl-, isobutyl- eller tert-butylgrupp.
13. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck- 15. a t av att i föreningarnas allmänna formel I betecknar R19 och R19a vardera en väteatom.
14. Förfarande enligt patentkrav 13, känne- tecknat av att i föreningarnas formel I är R21 en väteatom och R21a en metylgrupp. 20 15. Förfarande enligt patentkrav 13, känne- tecknat av att i föreningarnas R21 och R21a gemensamt star för en metylengrupp.
16. Förfarande enligt patentkrav 13, känne- • t tecknat av att i föreningarnas formel I är R21 och R21a ' 25 vardera en metylgrupp. : 17. Förfarande enligt patentkrav 13, känne- ν' : tecknat av att i föreningarnas formel I är R21 en vätea- tom och R en fluoratom eller omvänt.
18. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck-.·". 30 nat av att i föreningarnas formel I är R19 och R19a till- • sammans en metylengrupp. • · · M : 19. Förfarande enligt patentkrav 18, känne- tecknat av att i föreningarnas formel I är R21 en vätea-.·'·. tom och R21a en metylgrupp. 109 9 9 r 130
20. Förfarande enligt patentkrav 18, kanne- tecknat av att i föreningarnas formel I är R21 och R21a tillsammans en metylengrupp.
21. Förfarande enligt patentkrav 18, kanne - 5 tecknat av att i föreningarnas formel I är R21 och R21a vardera en metylgrupp.
22. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck-n a t av att i föreningar med allmänna formeln I är (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko- 10 lesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyraetylester, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-26,27-dimetyl-l,3,24,-trihydroxi- 9.10- sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyrametyl-ester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko-15 lesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyra-l-metyletyl- ester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekolesta-5,7,10 (19),22-tetraen-25-karbonsyrametylester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko-20 lesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ättiksyrametylester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko-lesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyranitril, . (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-9,10- *···] sekokolesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-25-25 karbonsyrapropylester, :,· : (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24R)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko- ·' lesta-5,7,10 (19) , 22-tetraen-25-karbonsyra, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-2 6,27-cyklo- 9.10- sekokolesta-5,7,10 (19) , 22-tetraen-25-karbonsyrametyl-.”·, 30 ester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-26,27-cyklo-··’ 9,10-sekokolesta-5,7,10, (19) , 22-tetraen-25-karbonsyraetyl- ’...· ester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-26, 27-cyklo-;·.·, 35 9, 10-sekokolesta-5,7,10 (19) , 22-tetraen-25-karbonsyra- propylester, 1 ϋ 9 9 91 131 (5Ζ,7Ε,22Ε)-(IS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxi-26,27-cyklo- 9.10- sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyrabutyl-ester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-26,27-cyklo-5 9,10-sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyra-2- metyl-propylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,2 4-trihydroxi-2 6,27-cyklo- 9.10- sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyrapentylester, 10 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-26,27-cyklo- 9.10- sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyrahexyl- ester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko-lesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyradimetylamid, 15 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko- lesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyradietylamid, (5Z,7E,22E)-1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-26,27-cyklo-9,10-sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyradietylamid, (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxi-24-oxo-26,27-cyklo-9,10-20 sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyra-n- butylamid, (5Z,7E,22E)-1S,3R,24R)-20-metyl-l, 3,24-trihydroxi-9,10-sekokolesta-5,7,10,(19),22-tetraen-25-karbonsyrametyl- · ester, 25 (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroxi-9,10- » · :.· : sekokolesta-5,7,10 (19) , 22-tetraen-25-karbonsyrametylester, (5Z,7E,22E) - (IS, 3R,24R) -20-metyl-l, 3,24-trihydroxi-9,10-sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyraetylester, ;\· (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroxi-9,10- .···. 30 sekokolesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karbonsyraetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-l,3,24-trihydroxi-9,10-: sekokolesta-5,7,10 (19) , 22-tetraen-25-karbonsyraoropyl- ester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroxi-9,10-35 sekokolesta-5,7,10 (19) , 22-tetraen-25-karbonsyrapropyl-ester, 132 1ϋ999c (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metyl-l,3,2 4-trihydroxi-9,lose kokolesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karbonsyra-l-metyl-etylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroxi-9,10-5 sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyra-l- metylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-l,3,24-trihydroxi-9,10-sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyrabutylester, (5Z,7E,22E)- (IS,3R,24S)-2 0-metyl-l,3,2 4- trihydroxi-9,10-10 sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyrabutylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-9,lose kokolesta-5,7,10(19) ,20,22-pentaen-25-karbonsyrametyl-ester, (5Z,7E,22E)- (IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko-15 lesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karbonsyrametylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekokolesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karbonsyraetyl-ester, (5Z,7E,22E)- (IS,3R,24S)-1,3,2 4-trihydroxi-9,10-20 sekokolesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karbonsyraetyl-ester, ' (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko- . lesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karbonsyrapropylester, '··'·' (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 2 4S) -1,3,24-trihydroxi-9,10- 25 sekokolesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karbonsyrapropyl-:.: : ester ·* (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24R)-1,3,24-trihydroxi-9, 10-sekoko- lesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karbonsyra-l-metyletyl-ester, 30 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko- lesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karbonsyra-l-metyletyl-;· · ester (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,2 4-trihydroxi-9,10-sekoko-lesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karbonsyrabutylester, 35 (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24S)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko- lesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karbonsyrabutylester, 133 1 ί999 6 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroxi- 9.10- sekokolesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karbonsyrametyl-ester, (5Z,7E,22E)- (IS,3R,24S)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroxi-5 9,10-sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyrametyl- ester, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroxi- 9.10- sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyraetyl-ester, 10 (5Z,7E,22E)- (IS,3R,24S)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroxi- 9.10- sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyraetyl-ester, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20,21-metylen-l, 3,24-trihydroxi- 9.10- sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyrapro-15 pylester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroxi- 9.10- sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyrapro-pylester, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroxi-20 9,10-sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyra-l- .:. metyletylester, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroxi- 9.10- sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyra-l- • · metyletylester, 25 (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroxi- :,: i 9,10-sekokolesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-25-karbonsyrabutyl- *.· · ester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroxi- 9.10- sekokolesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-25-karbonsyrabutyl-·"*; 30 ester, (7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,10- * * * :·: : sekokolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyrametylester, (7E, 22E) - (1R, 3R,24S) -1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,10-sekokolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyrametylester, 35 (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,10- « · sekokolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyraetylester, 10999c 134 (7E,22E) -(1R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,10-sekokolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyraetylester, (7E,22E) -(1R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,lose kokolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyrapropylester, 5 (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,lo se kokolesta-5 , 7,22-trien-25-karbonsyrapropylester, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroxi-19-nor-9,10-sekokolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyra-l-metyletylester, (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,10-10 sekokolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyra-l-metyletylester, (7E,22E)- (1R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,10-sekokolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyrabutylester, (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,lose kokolesta-5, 7,22-trien-25-karbonsyrabutylester, 15 (7E,22E)- (1R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,10- sekokolesta-5,7,20,22-tetraen-25-karbonsyrametylester, (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,10-sekokolesta-5,7,20,22-tetraen-25-karbonsyrametylester, (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,10-20 sekokolesta-5,7,2 0,22-tetraen-25-karbonsyraetylester, ,:. (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,2 4 -trihydroxi-19-nor-9,10- i(<[: sekokolesta-5,7,20,22-tetraen-25-karbonsyraetylester, . (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,10- • · • · · sekokolesta-5,7,20,22-tetraen-25-karbonsyrapropylester, 25 (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,10- : sekokolesta-5,7,20,22-tetraen-25-karbonsyrapropylester, ·.· ·' (7E, 22E) - (1R, 3R, 24R)-1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,10- se kokolesta-5,7,20, 22-tetraen-25-karbonsyra-l-metyletylester, ··; 30 (7E,22E) - (1R, 3R, 24S) -1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,10- se kokolesta-5, 7, 20, 22-tetraen-25-karbonsyra-l-;· · metyletylester, (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,2 4 -trihydroxi- 19-nor-9,10-sekokolesta-5,7,20,22-tetraen-25-karbonsyrabutylester, 35 (7E, 22E) - (1R, 3R, 24S)-1,3,24-trihydroxi-19-nor-9,10- se kokolesta-5, 7,20,22-tetraen-25-karbonsyrabutylester, ; 135 1 (i 9 9 9 f i (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxi-24-oxo-l9-nor-9,10-seko- j kolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyrametylester, (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxi-24-oxo-19-nor-9,10-seko- kolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyraetylester, 5 (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxi-24-oxo-19-nor-9,10-seko- kolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyrapropylester, (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxi-24-oxo-19-nor-9, 10-seko- kolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyra-l-metyletylester, (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxi-24-oxo-19-nor-9,10-seko- 10 kolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyrabutylester, (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxi-24-oxo-19-nor-9,10-seko- kolesta-5,7,20,22-tetraen-25-karbonsyrametylester, (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxi-24-oxo-l9-nor-9,10-seko- kolesta-5,7,20,22-tetraen-25-karbonsyraetylester, 15 (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxi-24-oxo-l9-nor-9,10-seko- kolesta-5,7,20,22-tetraen-25-karbonsyrapropylester, (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxi-24-oxo-19-nor-9,10-seko- kolesta-5,7,20,22-tetraen-25-karbonsyra-l-metyletylester, (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxi-24-oxo-l9-nor-9,10-seko- 20 kolesta-5,7,20,22-tetraen-25-karbonsyrabutylester, .:. (7E,22E) - (1R,3R,20S,24R) -20-fluor-l, 3,24-trihydroxi-19- **'*. nor-9,10-sekokolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyraetylester, (7E,22E)-(1R,3R,20S,24S)-20-fluor-l,3,24-trihydroxi—19- ’·'·] nor-9,10-sekokolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyraetylester, 25 (7E,22E)-(1R,3R,20R,24R)-20-fluor-l,3,24-trihydroxi-l9- :.i : nor-9,10-sekokolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyraetylester, 0*·* (7E, 22E) - (1R, 3R, 20R, 24S) -20-fluor-l, 3,24-trihydroxi-l9- nor-9,10-sekokolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyraetylester, ·*·,: (7E, 22E) - (1R, 3R, 2OS, 2 4R) -20-fluor-l, 3,24-trihydroxi-l9- • * .*··, 30 nor-9,10-sekokolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyra-l-metyl- • I · etyl-ester, •i : (7E,22E)-(lR,3R,20S,24S)-20-fluor-l,3,24-trihydroxi—19- nor-9,10-sekokolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyra-l-metyl-.···. etyl-ester, (7E, 22E) - (1R, 3R, 20R, 24R)-20-fluor-l, 3,24-tri-35 hydroxi—19-nor-9,10-sekokolesta-5,7,22-trien-25-karbon- • · syra-l-metyletyl-ester, 10999c 136 (7E,22E)-(1R,3R,2OR,24S)-2O-fluor-1,3,24-trihydroxi-19-I nor-9,10-sekokolesta-5,7,22-trien-25-karbonsyra-l-metyl- etylester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko-5 lesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyrabutylester, (5Z, 7E,22E)-(IS,3R,2 4S)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko-lesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyrabutylester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko-lesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyra-2-metylpropyl-10 ester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko-lesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyra-2-metylpropyl-ester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko-15 lesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyrapentylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroxi-9,10-sekoko-lesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyrapentylester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxi-24-oxo-9,10-sekokolesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-2 5-karbonsyrametylester, 20 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxi-24-oxo-9,10-sekokolesta- .:. 5,7,10(19), 22-tetraen-25-karbonsyraetylester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxi-24-oxo-9,10-sekokolesta-. 5,7,10 (19),22-tetraen-25-karbonsyrapropylester, ··'_ (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxi-2 4-oxo-9,10-sekokolesta- 25 5,7,10 (19), 22-tetraen-25-karbonsyra-l-metyletylester, :.: : (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxi-2 4-oxo-9, 10-sekokolesta- 5,7,10(19), 22-tetraen-2 5-karbonsyrabutylester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxi-24-oxo-9,10-sekokolesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyra-2-metylpropylester, 30 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxi-24-oxo-9,10-sekokolesta- • · » 5,7,10 (19),22-tetraen-25-karbonsyrapentylester, ·'" : (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R)-1,3-dihydroxi-20-metyl-24-oxo-9,10- sekokolesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karbonsyraetylester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxi-20-metyl-24-oxo-9,10-;·,·. 35 sekokolesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karbonsyra-l-metyl- etylester, 10999c: 137 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-26a, 25-cyklo-! 26a-homo-9,10-sekokolesta-5,7,10(19) , 2-tetraen-25-karbon- syraetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroxi-26a, 27-cyklo-5 26a-homo-9,10-sekokolesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-25-karbon- syraetylester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxi-26a, 27-cyklo-2 6a-homo-9,10-sekokolesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-25-karbon-syra-1-metyletylester, 10 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trihydroxi-26a, 27-cyklo- 26a-homo-9,10-sekokolesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-25-karbon-syra-1-metyletylester .
23. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck-n a t av att substituenterna R1' och R3' i formel II är 15 tert-butyldimetylcilyl-, tert-butyldifenylcilyl- eller tri-iso-propylcilylgrupper. • 1 · • · « · • ♦ » 1 » • · • · • · · • · · • · · · I · · » · · » · · • · • · · • » · • · · * • · t 1 » # » # · I · • · » • · > · · · » ·
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4234382A DE4234382A1 (de) | 1992-10-06 | 1992-10-06 | 25-Carbonsäure-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE4234382 | 1992-10-06 | ||
| DE4317415 | 1993-05-18 | ||
| DE19934317415 DE4317415A1 (de) | 1993-05-18 | 1993-05-18 | 25-Carbonsäure-Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für diese Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| EP9302814 | 1993-10-06 | ||
| PCT/EP1993/002814 WO1994007853A1 (de) | 1992-10-06 | 1993-10-06 | 25-carbonsäure-derivate in der vitamin d-reihe, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte für diese verfahren, diese derivate enthaltende pharmazeutische präparate sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI951614A FI951614A (sv) | 1995-04-05 |
| FI951614A0 FI951614A0 (sv) | 1995-04-05 |
| FI109996B true FI109996B (sv) | 2002-11-15 |
Family
ID=25919406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI951614A FI109996B (sv) | 1992-10-06 | 1995-04-05 | Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 25-karboxylsyraderivat av D-vitaminserie |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5583125A (sv) |
| EP (1) | EP0663902B1 (sv) |
| JP (1) | JP3565847B2 (sv) |
| KR (1) | KR100294600B1 (sv) |
| CN (1) | CN1042026C (sv) |
| AT (1) | ATE163923T1 (sv) |
| AU (1) | AU671313B2 (sv) |
| CA (1) | CA2146429C (sv) |
| CZ (1) | CZ284926B6 (sv) |
| DE (1) | DE59308257D1 (sv) |
| DK (1) | DK0663902T3 (sv) |
| ES (1) | ES2117150T3 (sv) |
| FI (1) | FI109996B (sv) |
| HU (1) | HU221588B (sv) |
| IL (1) | IL107185A (sv) |
| MX (1) | MX9306204A (sv) |
| NO (1) | NO309599B1 (sv) |
| NZ (1) | NZ256862A (sv) |
| PL (1) | PL175636B1 (sv) |
| SK (1) | SK280651B6 (sv) |
| WO (1) | WO1994007853A1 (sv) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4220757A1 (de) * | 1992-06-24 | 1994-01-05 | Schering Ag | Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| AU666563B2 (en) * | 1992-08-07 | 1996-02-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preparation of 19-nor-vitamin D compounds |
| ES2147238T3 (es) * | 1993-07-09 | 2000-09-01 | Theramex | Nuevos analogos estructurales de la vitamina d. |
| GB9315253D0 (en) * | 1993-07-23 | 1993-09-08 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
| JPH11507649A (ja) * | 1995-06-14 | 1999-07-06 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | ２５位の炭素に置換基を有する新規なビタミンｄ誘導体、その製造方法、中間生成物及び薬剤の製造のためのその使用 |
| DE19549243A1 (de) * | 1995-12-21 | 1997-06-26 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga |
| AU2101997A (en) * | 1996-03-08 | 1997-09-22 | Isis Innovation Limited | Materials and methods relating to the identification of a polymorphism associated with disease susceptibility |
| DE69814109T2 (de) * | 1997-09-08 | 2004-02-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analoga |
| DE19744127B4 (de) * | 1997-10-01 | 2006-10-05 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit Cyclopropylringen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| EP0927721A1 (de) * | 1997-12-17 | 1999-07-07 | Schering Aktiengesellschaft | Neue Vitamin D-Derivate mit Phosphoratomen in den Seitenketten, Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| WO1999031112A1 (de) * | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Schering Aktiengesellschaft | Vitamin d-derivate mit phosphoratomen in den seitenketten |
| KR100676106B1 (ko) | 1998-10-23 | 2007-02-28 | 데이진 가부시키가이샤 | 비타민 ｄ3 유도체 및 그것을 사용하는 염증성 호흡기질환 치료제 |
| US20030188756A1 (en) * | 2002-08-19 | 2003-10-09 | Cantorna Margherita T | Treatment of inflammatory bowel disease with vitamin d compounds |
| JP2003516386A (ja) * | 1999-12-02 | 2003-05-13 | ザ・ペン・ステート・リサーチ・ファンデーション | ビタミンｄ化合物での炎症性腸疾患の治療 |
| US6989377B2 (en) * | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
| US6358939B1 (en) * | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
| DE10156596A1 (de) * | 2001-11-13 | 2003-05-28 | Schering Ag | Vitamin D-Derivate mit Acyloxygruppen in der Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US7163933B2 (en) * | 2002-02-22 | 2007-01-16 | Teijin Limited | Treating agent for Paget's disease of bone |
| EP1458678A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-09-22 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | A crystallization method for purification of calcipotriene |
| US7704980B2 (en) * | 2003-10-08 | 2010-04-27 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treatment of inflammatory bowel disease with 2-methylene-19-nor-vitamin D compounds |
| US7888339B2 (en) | 2008-07-10 | 2011-02-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-20(21)-dehydro-19-nor-vitamin D analogs |
| EP2363390A4 (en) | 2008-11-04 | 2012-06-13 | Teijin Pharma Ltd | DERIVATIVE LACTAM OF VITAMIN D3 |
| EA026334B1 (ru) | 2009-01-27 | 2017-03-31 | БЕРГ ЭлЭлСи | Применение соединения витамина d для предотвращения или снижения развития химиотерапевтически индуцированной нейтропении |
| CN102655869B (zh) | 2009-08-14 | 2016-08-10 | 博格有限责任公司 | 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物 |
| CN112156097A (zh) | 2013-05-29 | 2021-01-01 | 博格有限责任公司 | 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发 |
| US10314395B2 (en) | 2017-02-21 | 2019-06-11 | James E. McGhee, III | Pallet spacer system and method of use |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4022891A (en) * | 1974-06-18 | 1977-05-10 | Teijin Limited | Novel 1α,24-dihydroxycholecalciferol compositions, novel precursors thereof, and processes for preparing them |
| JPH07100685B2 (ja) * | 1985-08-02 | 1995-11-01 | レオ・ファ−マシュ−ティカル・プロダクツ・リミテッド・エイ／エス（レ−ベンス・ケミスケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクチ−セルスカブ） | 新規ビタミンｄ類似体 |
| GB8914963D0 (en) * | 1989-06-29 | 1989-08-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| DE3933034A1 (de) * | 1989-10-02 | 1991-04-11 | Schering Ag | 24-homo-vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung |
| HU221008B1 (hu) * | 1991-11-07 | 2002-07-29 | Research Institute For Medicine And Chemistry | D-vitamin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények |
| DE4141746A1 (de) * | 1991-12-13 | 1993-06-17 | Schering Ag | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
-
1993
- 1993-10-05 IL IL107185A patent/IL107185A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-06 AU AU51771/93A patent/AU671313B2/en not_active Ceased
- 1993-10-06 DK DK93922944T patent/DK0663902T3/da active
- 1993-10-06 DE DE59308257T patent/DE59308257D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-06 HU HU9501002A patent/HU221588B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-10-06 KR KR1019950701291A patent/KR100294600B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-06 CA CA002146429A patent/CA2146429C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-06 NZ NZ256862A patent/NZ256862A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-06 ES ES93922944T patent/ES2117150T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-06 CN CN93114425A patent/CN1042026C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-06 AT AT93922944T patent/ATE163923T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-06 PL PL93308260A patent/PL175636B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-06 WO PCT/EP1993/002814 patent/WO1994007853A1/de active IP Right Grant
- 1993-10-06 JP JP50873694A patent/JP3565847B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-06 CZ CZ95873A patent/CZ284926B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-06 SK SK458-95A patent/SK280651B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-06 US US08/132,176 patent/US5583125A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-06 EP EP93922944A patent/EP0663902B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-06 MX MX9306204A patent/MX9306204A/es unknown
-
1995
- 1995-04-05 FI FI951614A patent/FI109996B/sv active
- 1995-04-05 NO NO951318A patent/NO309599B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI109996B (sv) | Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 25-karboxylsyraderivat av D-vitaminserie | |
| AU707942B2 (en) | New vitamin D derivatives with substituents at C-25, process for their production, intermediate products and use for the production of pharmaceutical agents | |
| JP3207423B2 (ja) | ビタミンｄ系列の２３−オキサ誘導体、その製造法、該誘導体を含有する製薬学的調剤ならびに医薬品としての該誘導体の使用 | |
| FR2634200A1 (fr) | Nouveaux composes derives de la vitamine d, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces composes | |
| EP0742203B1 (en) | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds | |
| HUT68263A (en) | 20-methyl-substituted vitamin d derivatives, process for their production, pharmaceutical compositions and intermediates | |
| NZ253026A (en) | 20-alkynyl-9,10-seco-pregna-5(z),7(e),10(19),17(20)(e)-tetraene (vitamin d) derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5532228A (en) | Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents | |
| HUT70563A (en) | Process for producing vitamin d derivatives modified at the 20 position, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates | |
| KR100399661B1 (ko) | 비타민d및아마이드유도체 | |
| JP3589664B2 (ja) | ビタミンｄ系列の２２−エン−２５−オキサ−誘導体，該化合物の製造法，該誘導体を含有する薬学的調剤ならびに薬剤としての該調剤の使用 | |
| US6310226B1 (en) | Vitamin D analogues | |
| US20040229851A1 (en) | 2-Propylidene-19-nor-vitamin D compounds | |
| US6441207B1 (en) | Method for making hydroxy-25-ene-vitamin D compounds | |
| JP3589413B2 (ja) | ２２−メチルビタミンｄ誘導体 | |
| JP3633639B2 (ja) | ビタミンｄ化合物およびそれらの製造方法 |