FI106125B - Uusi menetelmä 1R,cis-2,2-dimetyyli-3-formyylisyklopropaani-1-karboksyylihapon laktonin valmistamiseksi ja välituotteita - Google Patents
Uusi menetelmä 1R,cis-2,2-dimetyyli-3-formyylisyklopropaani-1-karboksyylihapon laktonin valmistamiseksi ja välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI106125B FI106125B FI925050A FI925050A FI106125B FI 106125 B FI106125 B FI 106125B FI 925050 A FI925050 A FI 925050A FI 925050 A FI925050 A FI 925050A FI 106125 B FI106125 B FI 106125B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- process according
- compound
- formula
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
, 106125
Uusi menetelmä lR,cis-2,2-dimetyyli-3-formyylisyklopropaa-ni-l-karboksyylihapon laktonin valmistamiseksi ja välituotteita 5 Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä lR,cis- 2,2-dimetyyli-3-formyylisyklopropan-1-karboksyylihapon laktonin ja sen välituotteiden valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on myös menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: 10 \ Λ / f1» γ .Λ£ r
H H
15 jolle on tunnusomaista, että kaavan (II) mukaista yhdistettä :
HjC pu V ’
20 H c A COOH (ID
0 R
• » · • · • » · j .·. 1R, cis-konf iguraatiossa, käsitellään alkalimetalli-, maa- .···. 25 alkalimetalli- tai magnesiumhypohalogeniitillä, jolloin .”1^ saadaan kaavan (III) mukaista yhdistettä: • · · • · · · • · • · ·
*· OH
Ϊ »3C CH, (R.S)j V COOH (III> ... 30 AA/ : : cooh ^ + · · · 1
· · R
« · «· · 1R, cis-konf iguraatiossa, joka voi olla myös syklisenä lak- « « t tonimuotona (III1): « > 35 • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 2 106125 hooc- VVV10 (in') \Δ/ 5 kumpikin muoto esiintyy diastereoisomeerien seoksena ja alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai magnesiumsuoloina, josta tarvittaessa eristetään happoa, sitten tarvittaessa diastereoisomeerejä, sitten kaavan (III) tai (III1) mu-10 kaista yhdistettä diastereoisomeerien seoksena tai erillisinä diastereoisomeereinä tai sen suolaa käsitellään hapettimella, jolloin saadaan kaavan (I) mukaista yhdistettä.
Alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai magnesium-15 hypohalogeniitti voi olla natrium-, kalium-, litium-, kalsium- tai magnesiumhypokloriitti,- hypobromiitti tai- hy-pojodiitti, mieluiten natriumhypokloriitti.
Keksinnön menetelmän parhaissa toteutusolosuhteissa käytetään ainakin 4 ekvivalenttia alkalimetalli-, maa-al-20 kalimetalli- ja etenkin natriumhypokloriittia ja toimitaan vesifaasissa lämpötilassa, joka voi olla -10 - +20 °C ja erityisesti -5 - +5 °C.
Toisaalta voi olla edullista suorittaa reaktio e-: mäksisen aineen läsnäollessa, joka voidaan valita joukos- V 1 1 9 .··. 25 ta, johon kuuluvat alkalimetalli- ja maa-alkalimetallihyd- • · roksidit, ja erityisesti natrium-, kalium- ja kalsiumhyd- ”/ roksidit.
• · · *· ’· Kaavan (III) tai (III') diastereoisomeerien mahdol- • · · *·1 1 linen erottaminen voidaan suorittaa klassisilla tavoilla, 30 etenkin kromatografiällä tai kiteyttämisellä. Jäljempänä • · · tulevassa esimerkkiosassa kuvataan esimerkkejä niistä.
Kaavan (III) tai (III1) mukaisten happojen eristä-,·«·, minen voidaan suorittaa tekemällä reaktioliuos happamaksi, I I t mieluiten hapetuskyvyn neutraloimisen jälkeen pelkistimel-35 lä, esimerkiksi natriumtiosulfaatilla, sitten uuttamalla « « · » » 1 · • · 3 106125 klassisilla tavoilla. Suolan eristäminen on mahdollista kuivattamalla reaktioliuos mieluiten hapetyskyvyn neutraloinnin jälkeen.
Hapetin, jolla käsitellään kaavan (III) tai (III') 5 mukaista yhdistettä, voidaan valita etenkin ryhmästä, joka muodostuu hypohalogeenihapoista, alkalimetalli-, maa-al-kalimetalli-ja magnesiumhypohalogeniiteistä, kaliumpermanganaatista, kromihaposta, perjodihaposta ja alkalimetal-livismutaateista. Se voi olla vielä esimerkiksi mangaa-10 nidioksidi tai perboraatti. Hypohalogeenihappo ja etenkin hypokloorihappo on erityisen suositeltava.
Menetelmän parhaissa toteutusolosuhteissa hapetti-mena käytetty hypohalogeenihappo on valmistettu in situ alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai magnesiumhypohalo-15 geniitista happamassa ympäristössä. Hypokloorihappo on valmistettu näin in situ natriumhypokloriitista.
Happo, jota käytetään vapauttamaan hypokloorihappo, on mieluiten valittu ryhmästä, jonka muodostavat alemmat alkanoyylihapot, kuten etikka- tai propionihappo, sekä 20 fosfaatti-, boraatti- ja asetaattiliuokset, joiden pH on sopiva.
Keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä, kuten edellä on kuvattu, jolle on tunnusomaista, että reaktio : .·. suoritetaan eristämättä välituotteena syntyvää kaavan .*··. 25 (III) tai (III') mukaista yhdistettä.
• · Tässä tapauksessa reaktio-olosuhteet ja etenkin • · · *1* käytetty hapetin voivat olla samoja kuin edellä määri tel- • · · tiin. Joka tapauksessa hypohalogeenihapon tai alkalimetal- • · « *·* ‘ li- tai maa-alkalimetallihypohalogeniitin käyttö on eri- 30 tyisen suositeltavaa. Reaktio suoritetaan siten edullises- ·· « , ·...· ti käyttämällä lähtöaineena määrää, joka on suurempi kuin • · · *_4 ekvivalenttia hypohalogeniittiä, etenkin natriumhypoha-^ logeniittiä.
I.. Edellä olevasta on seurauksena, että menetelmä, « · ·;* 35 jossa kaavan (II) mukainen yhdiste pannaan reagoimaan yh- « • · · » · · · • · « 106125 den ainoan hypohalogeniitin kanssa, joka siis toimii vain hapettimena, kuuluu keksinnön piiriin. Tällaista menetelmää kuvataan esimerkkiosassa.
Keksinnön menetelmän lähtöaineena käytetty kaavan 5 (II) mukainen yhdiste, tunnetaan esimerkiksi julkaisusta Agr. Biol. Chem. Voi 29 nro 8 s. 784 (1965).
Puhtaasti esimerkkimielessä ja keksintöä mitenkään rajoittamatta voidaan tarkentaa, että vesiliuoksessa tapahtuva hypohalogeniitin reaktio kaavan (II) mukaisen yh-10 disteen kanssa johtaa ketjun 3-asemaan mono- ja polyhalo-genoitujen yhdisteiden in situ muodostukseen, nämä yhdisteet ovat kaavojen (III) ja (III') mukaisten yhdisteiden muodostumisen välituotteita. Nämä välituotteet ovat patenttihakemuksen nro 91 13776 kohteena, jonka hakija on 15 jättänyt samana päivänä kuin tämän hakemuksen ja sen nimi on myös: "Uusi menetelmä 1R,cis-2,2-dimetyyli-3-formyyli-syklopropan-l-karboksyylihapon laktonin ja sen halogenoi-tujen välituotteiden valmistamiseksi".
Keksinnön kohteena on lopuksi uusina teollisina 20 yhdisteinä ja etenkin keksinnön mukaisen menetelmän toteuttamisessa välttämättöminä välituotteina kaavan (III) ja (III') mukaiset yhdisteet, kuten edellä on määritelty, sekä niiden alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- ja mag- • 1 Ψ : .·. nesiumsuolat, diastereoisomeerien seoksena tai erillisinä • · · .···. 25 diastereoisomeereinä.
• ·
Kaavan (I) mukainen yhdiste on kuvattu FR-patentis- • · · ’** sa nro 1 580 474. On kyse tärkeästä välituotteesta hyvin • · · tunnettujen esterien synteesissä, joilla on etenkin insek- • · · *·1 1 tisidinen vaikutus, joka näkyy selvemmin FR-patentissa nro 30 2 396 006.
♦ 41
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä sitä mi-tenkään rajoittamatta.
# · « r « 4 · • · 4 « • « 1 · • · · · 5 106125
Esimerkki 1 lR,cis-2, 2-dimetyyli-3-formyylisyklopropan-1-kar-boksyylihapon laktoni tai (IS-(lalfa,2beeta,5al-fa))-6,6-dimetyyli-4-okso-3-oksabisyklo[3.1.0]hek-5 san-2-oli
Vaihe A: lR,cis-2,2-dimetyyli-3-(hydroksikarboksi-metyy1i)syklopropan-1-karboksyylihappo
Liuokseen, jossa on 1 g lR,cis-2,2-dimetyyli-3-(2-oksopropyyli)syklopropan-1-karboksyylihappoa 10 cm3:ssä 10 vettä, lisätään 13,2 cm3 natriumhypokloriitin vesiliuosta, jonka pitoisuus on 47 % klorometrisesti määritettynä. Sekoitusta ylläpidetään huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan, sitten lisätään 2,2 cm3 natriumhypokloriitin vesiliuosta ja sekoitusta jatketaan 30 minuutin ajan. Liuoksen hapetus-15 kyky tuhotaan lisäämällä natriumtiosulfaatin vesiliuosta, tekemällä liuos happamaksi pH 2,5:een lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa ja liuos kyllästetään ammoniumsulfaatilla. Uuutetaan metyleenikloridilla ja etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Näin 20 saadaan 0,6 g haluttua happoa, joka voidaan kiteyttää iso-propyylieetteristä.
Vaihe B: lR,cis-2,2-dimetyyli-3-formyylisyklopro- pan-l-karboksyylihapon laktoni ·. .·. Sekoitetaan 4 g edellä vaiheessa A kuvatulla taval- » « 4 ** « · · * ,*·. 25 la saatua happoa, 54 cm3 vettä, 26 cm3 etikkahappoa ja 40 cm3 metyleenikloridia. Lisätään sekoittaen noin 30 minuu- « · · ’V I tin aikana huoneen lämpötilassa 16 cm3 natriumhypoklorii- • · « tin 48 % vesiliuosta klorometrisesti määritettynä. Sekoi- · · ’·' * tusta jatketaan 1 tunnin ajan, sitten liuoksen hapetusvoi- 30 ma tuhotaan lisäämällä natriumtiosulfaattiliuosta. Tehdään • · · *...· happamaksi pH 2,5:een lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa \tt‘ ja kyllästetään lisäämällä ammoniumsulfaattia. Uutetaan .··, metyleenikloridilla, jolloin saadaan kuivauksen ja liuot- timen haihduttamisen jälkeen 2,68 g haluttua raakalakto-35 nia. 2 g yhdistettä hienonnetaan vesi-tolueeniseokseen, β 106125 sentrifugoidaan ja kuivataan. Näin saadaan 1,6 g haluttua yhdistettä. Sp = 113 °C.
[a]D20 = - 110,5 ° (c = 1 % DMF)
Esimerkki 2 5 1R, cis-2,2-dimetyyli-3-formyylisyklopropan-l-kar- boksyylihapon laktoni tai (IS-(lalfa, 2beeta, 5alfa) - 6.6- dimetyyli-4-okso-3-oksabisyklo[3.1.0]heksan-2-oli
Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 mg esimerkin 1 10 vaiheessa A saatua happoa ja 1 cm3 vettä, sitten lisätään 15 mg kaliumpermanganaattia ja pidetään sekoituksessa huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Kokeessa tehdään kuten esimerkin 1 vaiheessa B, paitsi ei tehdä happamaksi, jolloin saadaan haluttua yhdistettä noin 50 %:n saannolla.
15 Esimerkki 3 1R,cis-2,2 -dimetyy 1 i - 3 - f ormyy 1 i syklopropan-1 -kar -boksyylihapon laktoni tai (IS-(lalfa,2beeta,5alfa)- 6.6- dimetyyli-4-okso-3-oksabisyklo[3.1-0]heksan-2-oli 20 Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 mg esimerkin 1 vaiheessa A saatua happoa ja 1 cm3 vettä, sitten lisätään sulfokromihapposeosta lievä ylimäärä. Seosta ylläpidetään huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Kokeessa tehdään ku- • · : .·. ten esimerkin 1 vaiheessa B, paitsi ei tehdä happamaksi, t · « ”«·, 25 jolloin saadaan haluttua yhdistettä noin 50 %:n saannolla.
Esimerkki 4 • · · • · · *,’1 ) 1R,cis-2,2-dimetyyli-3-formyylisyklopropan-l-kar- • · · boksyylihapon laktoni tai (IS-(lalfa,2beeta,5alfa)- « « · *·1 ‘ 6,6-dimetyyli-4-okso-3-oksabisyklo[3.1.0]heksan-2- 30 oli »t»
Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 mg esimerkin 1 vaiheessa A saatua happoa ja 1 cm3 vettä, sitten lisätään 20 mg perjodihappoa ja sekoitusta pidetään yllä huoneen I « · r lämpötilassa 20 tunnin ajan. Kokeessa tehdään kuten esi- « · t t I • 7 106125 merkin 1 vaiheessa B, paitsi ei tehdä happamaksi, jolloin saadaan haluttua yhdistettä noin 10 %:n saannolla. Esimerkki 5 1R, cis-2,2-dimetyyli-3-formyylisyklopropan-l-kar-5 boksyylihapon laktoni tai (IS-(lalfa,2beeta,5alfa)- 6.6- dimetyyli-4-okso-3-oksabisyklo[3.1.0]heksan-2-oli
Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 mg esimerkin vaiheessa A saatua happoa ja 1 cm3 vettä, sitten lisätään 10 ylimäärä natriumperboraattia ja sekoitusta pidetään yllä huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Kokeessa tehdään kuten esimerkin 1 vaiheessa B, paitsi ei tehdä happamaksi, jolloin saadaan haluttua yhdistettä noin 10 %:n saannolla. Esimerkki 6 15 lR,cis- 2,2-dimetyyli-3-formyylisyklopropan-l-kar- boksyylihapon laktoni tai (IS-(lalfa,2beeta,5alfa)- 6.6- dimetyyli-4-okso-3-oksabisyklo[3.1.0]heksan-2-oli
Sekoitetaan 20 mg esimerkin 1 vaiheessa A saatua 20 happoa ja 2 cm3 metyleenikloridia. Siihen lisätään 20 mg etukäteen kuivaamalla (16 tuntia 110 °C:ssa) aktivoitua mangaanidioksidia. Pidetään pystyjäähdyttäjän alla 5 tun-nin ajan ja sitten seos jäähdytetään. Määritetään ohutker- • f < roskromatografiällä halutun yhdisteen saanto, joka on noin !»! 25 10 %.
< « .’*· Esimerkki 7 • · » • · · "V | 1R,cis-2,2-dimetyyli-3-formyylisyklopropan-l-kar- *..* boksyylihapon laktoni tai (IS-(lalfa, 2beeta, 5alfa) - • · « ’·* * 6,6-dimetyyli-4-okso-3-oksabisyklo(3.1.0]heksan-2- 30 oli ··· . Sekoitetaan 100 mg esimerkin 1 vaiheessa A saatua '...S happoa, 2 cm vettä ja 1 cm3 etikkahappoa. Siihen lisätään . huoneen lämpötilassa 330 mg natriumvismutaattia ja sekoi- ,···. tusta pidetään yllä 24 tunnin ajan, jonka jälkeen haluttu 35 yhdiste identifioidaan ja määritetään HPLCrllä reaktio-
P
P · P P
• P P P
P
P · 3 106125 liuoksesta. Näin saadaan yhdistettä, jossa on yli 80 % haluttua yhdistettä.
Esimerkki 8 lR,cis-2,2-dimetyyli-3- (hydroksikarboksimetyyli)-5 syklopropan-l-karboksyylihappo
Sekoitetaan 20 °C:ssa 2,2 g lR,cis- 2,2-dimetyyli- 3-(2-oksopropyyli)syklopropan-l-karboksyylihappoa ja 4 cm3 vettä, sitten lisätään 0 - +5 °C:ssa 11,7 cm3 2N natrium-hydroksidia, sitten liuos, jossa on 9,7 g kalsiumhypoklo-10 riittiä, jonka pitoisuus on 65 %, 30 cm3:ssä vettä. Pidetään sekoitusta yllä 1 tunti 0 - +2 °C:ssa, ja lisätään 20 % natriumtiosulfaatin vesiliuosta riittävä määrä tuhoamaan liuoksen hapetuskyky. Sitten lisätään väkevää kloori-vetyhappoa pH 1 - 2:ssa, 15 g ammoniumsulfaattia, sitten 15 pidetään sekoituksessa 15 minuuttia, suodatetaan ja uutetaan suodos etyyliasetaatilla. Kuivataan ja haihdutetaan liuotin. Näin saadaan 2,5 g haluttua happoa puoliksi kiteisessä muodossa laktonimuotonsa seassa.
Esimerkki 9 20 1R, cis-2,2-dimetyyli-3- (hydroksikarboksimetyyli) - syklopropan-1-karboksyy1ihappo
Tehdään analogisesti esimerkissä 8 kuvatulle taval-le, käyttämällä 17,15 g litiumhypokloriittia kalsiumhypok- • « · : .·. loriittiliuoksen tilalla. Näin saadaan 2,4 g haluttua yh- ,··. 25 distettä puoliksi kiteytyneenä, yhdiste muodostuu mainitun « · yhdisteen ja sen laktonin seoksesta.
*** i Esimerkki 10 • · · 1R,cis-2,2-dimetyyli-3- (hydroksikarboksimetyyli) - • · · *·* * syklopropan-l-karboksyylihappo 30 Tehdään analogisesti esimerkissä 8 kuvatulle taval- • · · le käyttämällä 61 g 2,2M natriumhypobromiitin vesiliuosta kalsiumhypokloriittiliuoksen tilalla. Näin saadaan 3,76 g ,·«·. haluttua raakatuotetta öljynä, joka on muodostunut maini- I I « ...^ tun yhdisteen ja sen laktonin seoksesta.
• m mmm • • · m m mm»· 9 9
Esimerkki 11 9 106125 lR,cis-2,2 - dimetyy 1 i - 3 - f ormyy 1 i syklopropan-1-kar-boksyylihapon laktoni
Sekoitetaan 0,8 g esimerkin 1 vaiheessa A kuvatulla 5 tavalla valmistettua happoa, 16 cm3 vettä ja 4,2 cm3 2N natriumhydroksidia. Lisätään huoneen lämpötilassa 2,4 cm3 natriumhypokloriitin vesiliuosta, sitten 2 tippaa etikka-happoa ja pidetään sekoituksessa 1 tunti. Sitten lisätään natriumtiosulfaatin vesiliuosta, kunnes hapetuskyky on 10 hävinnyt, sitten väkevää kloorivetyhappoa, kunnes pH on noin 2,5, ja lopuksi 10 g ammoniumsulfaattia. Uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan orgaaninen faasi ja haihdutetaan kuiviin. Kiteytetään jäännös tolueenista, jolloin saadaan 0,2 g haluttua yhdistettä. Sp = 114,5 °C. [a]D20 = -15 101 ° (c = 1 % DMF).
Esimerkki 12 lR,cis-2,2-dimetyyli-3-formyylisyklopropan-l-kar-boksyylihapon laktoni
Sekoitetaan 0,5 g lR,cis- 2,2-dimetyyli-3-(2-okso-20 propyyli)syklopropan-1-karboksyylihappoa, 6,5 cm3 vettä ja 15,6 cm3 natriumhypokloriitin vesiliuosta, jonka pitoisuus on noin 47° klorometrisesti määritettynä. Kuumennetaan 30 °C:ssa noin 2 tuntia, lisätään uudelleen 7 cm3 natriumhy- i i 1 : pokloriittiliuosta ja sekoitusta jatketaan 50 °C:ssa noin .··, 25 3 tunnin ajan. Jäähdytetään 5 °C:seen, lisätään natrium- » · tiosulfaattia, kunnes liuoksen hapetuskyky on hävinnyt, • · · ‘C1 1 tehdään happamaksi pH l:een väkevällä kloorivetyhapolla ja • · · uutetaan metyleenikloridilla.
• · · '·1 1 - Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kui- 30 viin.
• · · - Näin saadaan 0,215 g haluttua raakatuotetta, joka \mmi voidaan puhdistaa kiteyttämällä tolueenista.
#·|·# Näin saadaan kiteitä, jotka ovat identtisiä edel- • · · lisen esimerkin kiteille.
• · 1 1 « » • ·
Esimerkki 13 10 106125 lR,cis-2,2-dimetyyli-3-formyylisyklopropan-l-karb-oksyylihapon laktoni
Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 g lR,cis-2,2-5 dimetyyli-3-(2-oksopropyyli)syklopropan-l-karboksyylihap- poa, 60 cm3 vettä ja lisätään 119 cm3 2N natriumhydroksi-dia. Saatuun liuokseen lisätään 0-2 °C:ssa 433 cm3 natriumhypokloriitin vesiliuosta, jonka pitoisuus on 51° klo-rometrisesti määritettynä. Pidetään sekoitusta yllä 1 tun-10 ti 30 min, sitten se sekoitetaan 329 cm3:iin etikkahappoa ja 90 cm3:iin vettä ja 30 cm3:iin dikloorietaania. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa, käsitellään sitten natrium-tiosulfaattiliuoksella, kunnes sen hapetyskyky on loppunut ja säädetään pH 3:een lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa. 15 Uutetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä ja kuiva taan. Näin saadaan 27 g haluttua kiteytynyttä raakatuotet-ta, joka voidaan puhdistaa, kuten esimerkissä 11 tai 12 on kuvattu.
Esimerkki 14 20 1R, cis-2,2-dimetyyli-3-formyylisyklopropan-l-kar- boksyylihapon laktoni
Tehdään kuten esimerkissä 13 käyttämällä lähtöai-·*'. neena 3 g lR,cis- 2,2-dimetyyli-3-(2-oksopropyyli)syklo-
I · I
: propan-l-karboksyylihappoa ja 1,6 ekvivalenttia 2N nat- • « · 25 riumhydroksidia ja 6 ekvivalenttia natriumhypokloriittia.
• · ."I Liuos sekoitetaan liuokseen, jossa on 30 cm3 vettä ja 55 g *” * mononatriumfosfaatin dihydraattia ja 30 cm3 dikloorietaa- « 4 m ” nia. Sitten tehdään kuten esimerkissä 13, jolloin saadaan 9 · *·* * haluttua yhdistettä 64 %:n saannolla.
··· • · • · ··· • · · • · «*· • I» i · · i « t • « I · • · 9 · » » · « · · « · · · 9 ·
Esimerkki 15 11 106125 lR,cis-2,2-dimetyyli-3- (hydroksikarboksimetyyli)-syklopropan-l-karboksyylihapon ja vastaavan lak-tonin diastereosiomeerien eristäminen tai (1S-5 (lalfa, 2beeta, 5alfa)-6,6-dimetyyli-4-okso-3-oksa- bisyklo[3.1.0]heksan-2-karboksyylihappo Käytetään lähtöaineena jommankumman edellä olevan esimerkin vastaavien diastereoisomeerien seosta, eli 30 g, jota käsitellään 1 tunti huoneen lämpötilassa 2 ekviva-10 lentilla 2N natriumhydroksidia. pH säädetään sitten l:een ja liuos uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja jäännös, joka sisältää happojen seoksen, kiteytetään metyleenikloridista 0 °C:ssa. Liuotetaan 13 g näin saatua yhdistettä 10 tilavuuteen IN kloorivety-15 happoa ja nostetaan lämpötila 50 °C:seen tunnin ajaksi. Uutetaan näin saatu laktonien seos etyyliasetaatilla, haihdutetaan kuiviin ja kiteytetään jäännös 4 tilavuudesta etyylieetteriä 0 °C:ssa. Näin saadaan 1,8 g jommankumman laktonin diastereoisomeeriä. Sp = 177 °C.
20 [a]D20 = -100° (c = 1 % DMF) NMR-spektri (CDC13 250 MHz) l,20(s) ja l,26(s): CH3 gem; 2,09(d, J=6) ja 2,38(m): H3 ja H3/cis syklopropyylit; 5,12(d, J=6): -CH-O.
« « « : Liuotetaan 1,2 g tätä enantiomeeriä 10 tilavuuteen »ti ^ 11' * 25 2N natriumhydroksidia ja pidetään sekoituksessa 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seoksen pH säädetään sitten l:een • · i *** ] lisäämällä puhdasta kloorivetyhappoa 0 °C:ssa, uutetaan v t * ’^1* etyyliasetaatilla, haihdutetaan kuiviin ja kiteytetään i » ’·* * jäännös etyyliasetaatti/metyleenikloridi-seoksesta. Näin 30 saadaan 0,8 g hapon jompaakumpaa diastereoisomeeriä. Sp = . 176 °C.
**": [a]D20 = +9® (c *= 1 % DMF).
, NMR-spektri (DMSO 250 MHz) * · • * · ψ * • · « · · t f · •
I I I I
IIP) 12 106125 1,13( s) ja l,25(s): CH3 gem; l,32(m) ja l,51(d, J=8,5): H3 ja H3 (cis syklopropyylit); 4,39(d, J=10,5): -CH-OH; 5,24 ja 12,08: multa liikkuvia absorptioita.
Voidaan valmistaa hapon toista diastereoisomeeriä 5 kiteyttämällä happojen seos 10 tilavuudesta metyleeniklo-ridia 0 °C:ssa ja kiteyttämällä uudestaan saatu yhdiste etyyliasetaatti-metyleenikloridi-seoksesta (5/15). Sp -144 eC.
[a]D20 = - 82,3 e (c - 1 % DMF).
10 NMR-spektri (DMSO 250 MHz) l,09(s) ja l,24(s): CH3 gem; l,31(m) ja l,45(d, J=8,5): H3 ja Hx /cis syklopropyylit; 4,29(d, J=10,5): CH0H(R tai S).
Vastaavaa laktonia voidaan valmistaa kuumentamalla edellä saatua happoa 2 tuntia 50 °C:ssa 10 tilavuudessa IN 15 kloorivetyhappoa, sitten jäähdyttämisen jälkeen uuttamalla metyylietyyliketonilla ja haihduttamalla kuiviin. Sp = 100 °C. [a]D20 = -63,7 °C (c - 1 % DMF).
NMR-spektri (CDC13 250 MHz) l,23(s): CH3 gem; 2,08(d, J = 6) ja 2,31(d,J=6): H3 ja Hr /cis 20 syklopropyylit; 4,71(s): -CHO R tai S; 8,36(s): 0H-.
« · • · · • · • < · • « * « « i · 1 * * « • · · « · • · · * · · • »· · • · • · · » · · • · • * • · · • · V·· • · • * • · · • * · • « • · · • Il • · · • * * • « • * • · * • · · • · · · » · I > » • ·
Claims (15)
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on (I) : VyV« ySh (i> 10 tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaista yhdistettä : H,C £11 V
15 H,C Λ /°°H Y XAA/ «« o R 20 1R,cis-konfiguraatiossa, käsitellään alkalimetalli-, maa- alkalimetalli- tai magnesiumhypohalogeniitillä, jolloin saadaan kaavan (III) mukaista yhdistettä: » * · ’···* OH • ·*· S CH s ” ••AXr :: : cooh • * m · .·.: * • ·· • · • · · V : 1R,cis-konfiguraatiossa, joka voi olla myös syklisenä lak- 30 tonimuotona (III'): • « · • · • · ·♦# HOOC- 0. VJN^° V/v (iii,> 35 IM 111« « « 14 106125 jolloin kumpikin muoto esiintyy diastereoisomeerien seoksena ja alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai magnesium-suola, josta haluttaessa eristetään happoa, sitten haluttaessa diastereoisomeerejä, sitten kaavan (III) tai (III') 5 mukaista yhdistettä diastereoisomeerien seoksena tai erillisinä diastereoisomeereinä tai sen suolaa käsitellään hapettimellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukaista yhdistettä .
2. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että hypohalogeniitti on natrium-, kalium-, litium-, kalsium- tai magnesiumhypokloriitti, -hypobromiitti tai -hypojodiitti ja etenkin natriumhypokloriitti .
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että käytetään ainakin 4 ekvivalenttia hypohalogeniittia.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan vesifaasissa lämpötilassa, joka on -5 °C:n ja +5 °C:n vä- 20 lilla.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan .*”· emäksisen aineen läsnäollessa.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, • · • i I · ,···. 25 tunnettu siitä, että emäksinen aine on valittu * · .”1^ joukosta, johon kuuluvat alkalimetalli- ja maa-alkalime- • ♦ · *|* * tallihydroksidit ja etenkin joukosta, johon kuuluvat nat- • · · ’·,*· rium-, kalium-ja kalsiumhydroksidit. 11«
’·* * 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että hapetin on valittu joukosta, • 1« ί.,,ϊ johon kuuluvat hypohalogeenihapot, alkalimetalli-, maa-al- kalimetalli- ja magnesiumhypohalogeniitit, kaliumperman-ganaatti, kromihappo, perjodihappo ja alkalimetallivismu- i « « taatit ja etenkin hypohalogeenihappo. i > « i « f f ( f { 1 t llir Hm I I 15 106125
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hypohalogeenihappoa valmistetaan in situ alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai mag-nesiumhypohalogeniitistä, joka on pantu happamaan ympäris- 5 töön.
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapetin on hypokloorihappo, joka on valmistettu in situ natriumhypokloriitista, joka on pantu happamaan ympäristöön.
10. Patenttivaatimuksen 8 tai 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happo on valittu joukosta, johon kuuluvat alemmat alkanoyylihapot, etenkin etikkahap-po ja propionihappo ja fosfaatti-, boraatti- ja asetaat-tiliuokset.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan eristämättä välituotteena syntyvää kaavan (III) tai (III') mukaista yhdistettä.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että hapetin on sama kuin jossakin patenttivaatimuksissa 7-10 määritelty tai valmistettu hapetin.
13. Patenttivaatimuksen 11 tai 12 mukainen menetel-mä, tunnettu siitä, että hypohalogeniitti-lähtöai- j .·. 25 net ta käytetään määränä, joka on suurempi kuin 4 ekviva- * t · · ,···. lenttia.
·’]'·' . 14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, • · · *" I tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään nat- I I I *,.· riumhypokloriittia määränä, joka on suurempi kuin 4 ekvi- • t ’·1 1 30 valenttia.
13 106125
15. Kaavojen (III) ja (lii1) mukaiset yhdisteet, kuten ne patenttivaatimuksessa 1 on määritelty, sekä nii- t · · - den alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai magnesiumsuolat ,···. diastereoisomeerien seoksena tai erillisinä diastereoiso- 35 meereinä. • · • « · ψ • · · 9 9 919 · 16 106125
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9113775 | 1991-11-08 | ||
| FR9113775A FR2683525B1 (fr) | 1991-11-08 | 1991-11-08 | Nouveau procede de preparation de la lactone de l'acide 1r, cis 2,2-dimethyl 3-formyl cyclopropane-1-carboxylique et intermediaires . |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI925050A0 FI925050A0 (fi) | 1992-11-06 |
| FI925050A FI925050A (fi) | 1993-05-09 |
| FI106125B true FI106125B (fi) | 2000-11-30 |
Family
ID=9418740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925050A FI106125B (fi) | 1991-11-08 | 1992-11-06 | Uusi menetelmä 1R,cis-2,2-dimetyyli-3-formyylisyklopropaani-1-karboksyylihapon laktonin valmistamiseksi ja välituotteita |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5278322A (fi) |
| EP (1) | EP0541445B1 (fi) |
| JP (1) | JP3167811B2 (fi) |
| KR (1) | KR100245059B1 (fi) |
| CN (1) | CN1035819C (fi) |
| AR (1) | AR247739A1 (fi) |
| AT (1) | ATE134372T1 (fi) |
| AU (1) | AU652329B2 (fi) |
| BR (1) | BR9204313A (fi) |
| CA (1) | CA2082286C (fi) |
| CZ (1) | CZ282006B6 (fi) |
| DE (1) | DE69208425T2 (fi) |
| DK (1) | DK0541445T3 (fi) |
| ES (1) | ES2083713T3 (fi) |
| FI (1) | FI106125B (fi) |
| FR (1) | FR2683525B1 (fi) |
| GR (1) | GR3019109T3 (fi) |
| HU (1) | HU216976B (fi) |
| IL (1) | IL103414A (fi) |
| MX (1) | MX9206355A (fi) |
| NO (1) | NO301641B1 (fi) |
| PL (2) | PL171116B1 (fi) |
| RU (1) | RU2058310C1 (fi) |
| SK (1) | SK330692A3 (fi) |
| TR (1) | TR26720A (fi) |
| UA (1) | UA44884C2 (fi) |
| ZA (1) | ZA928569B (fi) |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1379008A (en) * | 1919-11-17 | 1921-05-24 | Albert B Frenier | Temperature-producing mechanism and controlling means therefor |
| US2726250A (en) * | 1951-05-15 | 1955-12-06 | Koege Kemisk Vaerk | 5-monosubstituted 2-oxo-2, 5-dihydrofurans |
| US4014918A (en) * | 1968-07-12 | 1977-03-29 | Roussel-Uclaf | Process for the preparation of cyclopropane derivatives and compounds produced therein |
| FR1580474A (fi) * | 1968-07-12 | 1969-09-05 | ||
| IL32569A (en) * | 1968-07-12 | 1976-06-30 | Roussel Uclaf | Process for the preparation of dimethyl cyclopropane carboxylic acid derivatives and some products resulting therefrom |
| US3694472A (en) * | 1970-05-12 | 1972-09-26 | Roussel Uclaf | Synthesis of pyrethric acid |
| US3965129A (en) * | 1973-10-10 | 1976-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Optical resolution of organic carboxylic acids |
| FR2396006A1 (fr) * | 1977-06-27 | 1979-01-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes a noyau cyclopropanique, procede de preparation et application a la preparation de derives cyclopropaniques a chaine dihalovinyliques |
| US4132717A (en) * | 1977-08-09 | 1979-01-02 | Shell Oil Company | Enol lactone intermediate for the preparation of (1R,cis)-caronaldehydic acid |
| US4518797A (en) * | 1978-10-23 | 1985-05-21 | Shell Oil Company | Cyclopropanecarboxylate pesticides and their preparation |
| FR2479213A1 (fr) * | 1980-03-28 | 1981-10-02 | Roussel Uclaf | Procede de preparation d'acide pentenoique possedant une fonction aldehyde |
| FR2485000A1 (fr) * | 1980-06-20 | 1981-12-24 | Roussel Uclaf | 4-methyl 3-formyl pentene 1-oates d'alcoyle inferieur, leur procede de preparation et leur application |
| DE3111849A1 (de) * | 1981-03-26 | 1982-10-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von caronaldehydsaeure und deren derivaten |
-
1991
- 1991-11-08 FR FR9113775A patent/FR2683525B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-10-06 AR AR92323365A patent/AR247739A1/es active
- 1992-10-08 RU SU925052808A patent/RU2058310C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-10-13 IL IL10341492A patent/IL103414A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-29 US US07/968,429 patent/US5278322A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-03 TR TR92/1063A patent/TR26720A/xx unknown
- 1992-11-04 SK SK3306-92A patent/SK330692A3/sk unknown
- 1992-11-04 CZ CS923306A patent/CZ282006B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-05 MX MX9206355A patent/MX9206355A/es unknown
- 1992-11-05 DK DK92402994.5T patent/DK0541445T3/da active
- 1992-11-05 DE DE69208425T patent/DE69208425T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-05 AT AT92402994T patent/ATE134372T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-05 ES ES92402994T patent/ES2083713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-05 EP EP92402994A patent/EP0541445B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 AU AU28186/92A patent/AU652329B2/en not_active Ceased
- 1992-11-06 HU HU9203489A patent/HU216976B/hu unknown
- 1992-11-06 CA CA002082286A patent/CA2082286C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 BR BR929204313A patent/BR9204313A/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-11-06 NO NO924276A patent/NO301641B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-11-06 PL PL92312901A patent/PL171116B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-11-06 JP JP32137192A patent/JP3167811B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 FI FI925050A patent/FI106125B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-11-06 ZA ZA928569A patent/ZA928569B/xx unknown
- 1992-11-06 PL PL92296514A patent/PL171284B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-11-07 KR KR1019920020869A patent/KR100245059B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-07 CN CN92112856A patent/CN1035819C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-08 UA UA93003082A patent/UA44884C2/uk unknown
-
1996
- 1996-02-27 GR GR950401766T patent/GR3019109T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1316553A3 (ru) | Способ получени циклопропанкарбоновых кислот в виде @ ,цис- или @ ,транс-изомеров | |
| DK171478B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af (S)-alfa-cyan-3-phenoxybenzylalkohol | |
| CA1338034C (en) | Process for the optical resolution of a racemic acid | |
| Nagasawa et al. | Epimerization at C‐2 of 2‐substituted thiazolidine‐4‐carboxylic acids | |
| FI106125B (fi) | Uusi menetelmä 1R,cis-2,2-dimetyyli-3-formyylisyklopropaani-1-karboksyylihapon laktonin valmistamiseksi ja välituotteita | |
| DE3789412T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxymethylcephalosporinen. | |
| KR910009271B1 (ko) | 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염 | |
| SE447822B (sv) | Sett att spalta d,l-cis- och d,l-trans-2,2-dimetyl-3-(2,2-dihalogenvinyl)-cyklopropan-1-karboxylsyror | |
| RU2086546C1 (ru) | Способ получения лактона 1r, цис-2,2-диметил-3-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты и галогенпроизводные 6,6-диметил-3-оксабицикло [3.1.0]-гексанона-2 | |
| SU452098A3 (ru) | Способ получени 1-арил-3н-1,4 -бензодиазепин-2,5-(1н,4н)-дионов | |
| SU878198A3 (ru) | Способ получени 17-оксиспартеина | |
| SU248669A1 (ru) | Способ получени производных 5 -галоид -оксиандростана | |
| JPWO2006101058A1 (ja) | ３，６−ジクロロピリダジン−１−オキシドの製造法 | |
| CH517700A (fr) | Procédé pour la préparation de dérivés de la bêta-phénylalanine | |
| JPS6052752B2 (ja) | ７α−メトキシ−７β−（４−カルボキシブタンアミド）−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体およびその塩の製造法 | |
| JPH06217792A (ja) | 光学活性ヒドロキシニトリルの製法及びこの製法において使用する新規な合成中間体 | |
| NO121788B (fi) | ||
| IE50826B1 (en) | Process for the preparation of(1,5)6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxa bicyclo(3.1.0)hexan-2-one and its ethers in all their stereo-isomeric forms | |
| JPH08176142A (ja) | 芳香族カルボン酸誘導体の製造法 | |
| JPH0437830B2 (fi) | ||
| NO762726L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-thiepin-11-one-3-eddiksyre og nye mellomprodukter for fremstilling derav | |
| JPS6025947A (ja) | ４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類の製造法 | |
| CS272019B1 (cs) | Způsob výroby -laktonů kyseliny (2- -acetoxymethyl-5-halogen-3-hydroxycyklopent-l-yl)octové | |
| NO165024B (no) | L-vinsyre- o-monoestere av 3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'- hydroksypropoksy)-1,2,5 - tiadiazol. | |
| HU180688B (hu) | Módosított eljárás 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil- -penam - 3-karbonsav-2- (dimetil- amino) - etil - észter- - hidrojodid előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A. Free format text: AVENTIS PHARMA S.A. |
|
| MA | Patent expired |