HU180688B - Módosított eljárás 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil- -penam - 3-karbonsav-2- (dimetil- amino) - etil - észter- - hidrojodid előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát egy módosított eljárás képezi 6-fenil- -acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2-(dimetil-amino)- -etil-észter-hidrojodid előállítására. Mint ismeretes a 6-fenil -acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-amino-alkil-észter hidrogén-jodidok előállítása több úton is lehetséges.

Description

A találmány tárgyát egy módosított eljárás képezi 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2- (dimetil-amino)-etil-észter-hidrojodid előállítására. Mint ismeretes a 6-fenil -acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-amino-alkil-észter hidrogén-jodidok előállítása több úton is lehetséges. 5

A 759 603 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint a megfelelő penam-3-karbonsav-halogenidet reagáltatják az alkohollal alacsony hőmérsékleten, semleges pH értéken.

Az eljárás kivitelezése nehézkes, továbbá speciális körülmények (vízmentes közeg, alacsony hőmérséklet) szükségesek 10 a megvalósításhoz.

A 206 653 sz. spanyol és a 74 087 sz. dán szabadalmi leírások szerint az előállítás megvalósítható, ha a szubsztituált penam-3-karbonsav sóit kezelik a megfelelő tercier-amin halogenidjével, majd a reakcióelegyből kivált anorganikus só 15 kiszűrése után, hidrogén-halogeniddel közvetlenül kapható az előállítani kívánt vegyület. A 2 694 031 és a 2 694 061 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások szerint előállított 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav2-(dimetil-amino)-etiI-észter-hidrojodid olvadáspontja 185— 20 186°.

A 2 754 297 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint a megfelelő penam-3-karbonsavsót az amin-halogenid hidrogén-halogenidsójával és a megfelelő jodidsóval egyidejűleg reagáltatjuk vízmentes oldószerben, s 25 így 50% körüli kitermeléssel tudják előállítani a kívánt vegyületet. Ezen találmányi leírás tárgyát képező vegyületet is előállították többek között meg nem nevezett tisztaságban és kitermeléssel a 2-(dimetil-amino)-etil-bromid-hidro-bromid, 6-fenil-acetamido-2,2 -dimetil-penam-3-karbonsav-nátriumsó 30 és nátrium-jodid dimetil-formamidos közegben végzett reakciójával.

A 727481 sz. nagy-britanniai és a 38 143 sz. portugál szab; dalmi leírás szerint ezen vegyületek előállíthatok a megfelelőképpen elkészített szubsztituált 2,2-dimetil-3-karbonsav-a ihidridnek, vagy kevert anhidridnek (J. Am. Chem. Soc. 70.2964 (1948)), amino-alkohollal, majd pedig hidrogén-halogeniddel való reagáltatásával. E módszer hátránya, hogy nehézkes kipreparálni az anhidridet és a kitermelések is alacsonyak (kb. 40%).

Diciklohexil-karbodiimid jelenlétében végzik a szubsztituált-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav és az amino-alkohol közötti reakciót a 99 636 sz. csehszlovák és 173 960 sz. magyar szabadalmi leírások szerint. Ezen módszerek hátránya a diciklohexil-karbodiimiddel, mint igen veszélyes ipari anyaggal való munkavégzés szükségessége, annak ellenére, hogy a reakció során nagy tisztaságú terméket (több mint 99%) állítottunk elő, 80% körüli kitermeléssel, új eljárást kellett keresnünk, mert a diciklohexil-karbodiimid nagyfokú egészségkárosító hatását csak bonyolult, különlegesen kivitelezett készülékeken lehetett volna kiküszöbölni.

Találmányunk célja a 6-fenil-ecetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2-(dimetil-amino)-etil-észter-hidrojodid magas kitermeléssel történő előállítására irányult. Kísérleteink során reprodukálni igyekeztük a 2 754 297 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás kitanitása alapján a szabadalommal védett eljárás saját céljainknak megfelelő példáját (3. példa) és meglepetéssel tapasztaltuk, hogy várakozásunk ellenére a példában leüt terméket nem tudtuk előállítani, mivel a célterméket izolálni sem lehetett. A rep-1183688 rodukciós kísérletet szabadalmi leírásunk 2. példájában részleteztük.

Kísérleteink alapján feltételezzük, hogy a reprodukciós kísérleteink eredménytelenségének oka az lehet, hogy a 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav hasonlóan az összes béta-laktám gyűrűt tartalmazó természetes vagy félszintetikus penicillinhez, savas közegben bomlást szenved. E bomlás során a béta-laktám gyűrű felhasad a megfelelő penicilloesav képződése közben. (3. R. Robinson, R. B. Woodward and R. Robinson: The Chemistry of Penicillin, Prínceton University Press (Princeton N. J./1949, 535, 656 p.)

Ezt támasztja alá azon megfigyelésünk, hogy az említett számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás

3. példájának reprodukciója során a reakcióelegyben mért penicilloesav bomlástermékre jellemző, 320 nM-nél mért extinkció érték 100-szorosa volt az általunk kidolgozott módszernél tapasztaltnak, továbbá az is, hogy eljárásunk alkalmazásával a céltermék jó hozammal, 85%, bomlásterméktől mentesen keletkezik, amelyet jelez a 320 nM-nél mért alacsony extinkció érték - 0,02 - is.

Ezen meggondolás alapján a vegyület előállítására irányuló kísérleteink során arra a felismerésre jutottunk, hogy az észterképződés elvégezhető a megfelelő penam-3-karbonsav sónak dimetil-amino-etil-klorid-hidroklorid reakciójával olymódon, hogy a rendszer elsavasodását valamilyen alkalikus vegyület, célszerűen szilárd nátrium-karbonát jelenlétében tompítjuk. Ezáltal megakadályozzuk a penam-3-karbonsav származék bomlását - nevezetesen a béta-laktám gyűrű felhasadását - s ilymódon az eljárás igen magas kitermeléssel megvalósítható.

Kísérleteink során azt találtuk továbbá, hogy ha a képződött észtert kiextraháljuk a vízzel hígított reakcióelegyből, az mind a kiindulási sótól, mind pedig a képződött savas intermedierektől megtisztítható, s a keletkezett tiszta oldatból az észter hidrojodid-sója tiszta formában kipreparálható.

A találmány lényege tehát az, hogy a 6-fenil-acet-amido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavsónak és a diametil-amino-etil-halogenid-hidrohalogenidnak a reakcióját dipoláris aprotikus oldószerben, valamilyen savmegkötőként használatos alkálifémsónak jelenlétében végezzük, majd a kapott reakcióelegyből a képződött észtert vízzel való hígítás után butil-acetátos extrakcióval vonjuk ki, és a vízmentesített oldatból az észter hidrojodidját alkálifém-jodid és ecetsav reakciójával képezzük, amelyet szűrés után vizes etil-alkoholból történő' átkristályosítással tisztítunk.

Megállapítottuk, hogy a 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavsóként, mint kiindulási vegyületként alkalmazhatók az alkálifémsók, vagy aminsók. A dimetil-amino-etil-halogenid hidrohalogenidsóként pedig mind a bróm, mind a klórszármazék számításba jöhet.

A reakciót vízmentes közegben végezzük, valamilyen dipolárís aprotikus oldószerben, célszerűen dimetil-formamidban. Kísérleteink szerint azonban e célra a dimetil-acetamid is megfelelőnek bizonyult.

Az észterképződési reakció során az oldat savasságát tompítani szükséges ahhoz, hogy elkerüljük a penamváz inaktiválódását. Azt találtuk, hogy erre a célra legalkalmasabb a vízmentes nátrium-karbonát alkalmazása, amely szilárd fázisban van jelen végig a reakcióban nagy feleslegben, és amelyet a reakció végén szűréssel távolítunk el.

A butil-acetátos extrakcíó során az el nem reagált kiindulási vegyületektől, az alkalmazott reaktánsoktól távolítjuk el a képződött észtert, amely nem só jellegű, hiszen az észterezési reakció során a bázisos észterről a savas rész leválik. A reakcióelegynek vízzel történő hígításával az összes szennyező anyagok a vizes fázisba kerülnek, míg a számunkra értékes rész a butil-acetátos fázisban marad.

Ezen szerves oldószeres fázisunk szárítása után az észter hidrojodidsója kicsapható. Felismerésünk szerint minimális mértékű bomlást úgy érhetünk el, ha a hidrogén-jodidot nem vizes oldatban használjuk, hanem alkálifém-jodidból ecetsavval szabadítjuk fel a reakció közben.

Ahhoz, hogy gyógyászati célra alkalmas tisztaságú terméket nyerjünk, szükségessé válik a nyerstermék átkristályosítása, amelyet etil-alkohol víz 1:1 arányú elegyéből végzünk. Ily módon olyan minőségű terméket kapunk, amelynek csaknem minden mutatója irodalmi értékű.

A találmány tárgyát képező vegyületet szarvasmarha tőgybetegségének gyógyítására szolgáló injekciós gyógyszerkészítmény alapanyagaként használjuk fel. Ezen vegyület intramuszkulárisan alkalmazva ugyanis nagyfokú penicillinszint emelkedést okoz mind a vérben, mind a tejben, s alkalmazásával a laktáció ideje alatti tőgygyulladás elleni védekezés leegyszerűsödik.

A találmány szerinti eljárást és annak gyakorlati kivitelezési módját az alábbi példaként ismertetett leírásban mutatjuk be részletesen anélkül, hogy találmányunkat arra korlátoznánk.

1. példa

Zománcozott, keverővei ellátott, fűthető autoklávba bemérünk 18,6 kg (29 MldE) 6-fenü-acetamido-2,2-dimetilpenam-3-karbonsav káliumsót, 10,8 kg dimetil-amino-etil-klorid hidrokloridot, 5,3 kg vízmentes nátrium-karbonátot és 150 liter dimetil-formamidot. A reakcióelegyet 2 órán át tartjuk 60 °C hőmérsékleten, állandó keverés közben.

Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az el nem reagált nátrium-karbonátot kiszűrjük, és hozzáadunk 250 liter butil-acetátot és állandó keverés közben tovább hűtjük -7-8°-ra.

Miután az elegy azt a hőmérsékletet elérte, hozzáadunk 0-2 °C-ra lehűtött 100 liter ionmentes vizet, további hűtés mellett néhány percig kevertetjük, és ülepítés után elválasztjuk a két fázist. A butü-acetátos fázist vízmentesítjük fagyasztással, majd a jég kiszűrése után egy saválló acélból készült készülékben kicsapjuk belőle az észter hidrogén-jodidsóját.

A kicsapást 10° alatti hőmérsékleten végezzük úgy, hogy az oldathoz keverés közben hozzáadunk 15 liter vízben oldott 8,3 kg kálium-jodid és 15 liter ecetsav elegyét. További 1 órás kevertetéssel tesszük teljessé a termék leválását, majd szűró'centrifugán elválasztjuk az anyalúgtól. A kristályokat kétszer felszuszpendálva 40-40 liter vízmentes etil-alkohollal átmossuk.

Szárítószekrényben 50°-on megszólítjuk. Az így kapott nyersterméket, amely kb. 25 kg átkristályosítjuk.

Visszafolyós hűtővel ellátott készülékben bemérünk a nyerstermék súlyának megfelelő 7,5-szeres térfogatú etil-alkohol víz 1; 1 arányú elegyét. Az elegyet forrásig melegítjük, majd hozzáadjuk a nyersterméket és gyorsan leszűrjük. Állandó kevertetés közben 0-5°-ra hűtjük.

A kivált készterméket leszűrjük és 2X 25 liter hideg vízmentes etil-alkohollal mossuk. Szárítószekrényben 50°-on szárítjuk. A kapott termék súlya: 22,3 kg, kitermelés: 85,6%. Szín: PhHg. VI. szerint Z₂ Extinkció (320 nM: 0,02 pH: 4,5 Rf: 0,48 (vékonyréteg

Szulfáthamu: 0,05% kromatográfiásan) op: 200 °C kieselgelen

Hatóanyag: 99,8% (1110 MldE) benzol-metanol 8 : 2 elegyében futtatva

2. példa (2 754 297 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 3. példa reprodukciója)

-2180688 g 2-(dimetil-amino)-etiI-bromid-hidrobromid, 15 g 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav káliumsó és 15 g nátrium-jodid-elegyét 200 ml dimetil-formamidba forraltuk 30 percen át, gőzfürdőn.

A reakcióelegyből jeges hűtés hatására sem vált ki anyag. Egy sárgás színű oldatot nyertünk, amelybó'l az oldószer egyrészének vákuumban történő lepárlása után sárga olaj és a szilárd nátrium-jodid maradt vissza.

Az olaj nagy része bomlott 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat tartalmaz, melyet igazol a 320 nM-nél mért magas extinkció érték — 2,0 - (0,005 M oldatban).

Claims (1)

1. Eljárás 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2-(dimetil-amino)-etil-észter-hidrojodid előállítására 6-fenil-acetamido-2,2-dimetíl-penam-3-karbonsav-alkálisóból és dimetil-amino-etil-halogenid-hidrohalogenidból, melegítéssel, dipoláros aprotikus oldószerben, azzal jellemezve, hogy a reakciót a dimetil-amino-etil-halogenid-hidrohalogenidraszá5 mított 30-60 súly%-nyi, előnyösen 50 súly%-nyi vízmentes nátrium-karbonát jelenlétében végezzük, a képződött észtert a reakcióelegybó'l vízzel hígítva butil-acetáttal kivonjuk, majd a vízmentesített oldathoz 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten a kiindulási 1 MldE penicillinsóra számított 1-3 Mól, [0 előnyösen 1,68 Mól kálium-jodid, 6-12 Mól, eló'nyösen 9 Mól tömény ecetsav és az ecetsav térfogatával azonos térfogatú ionmentes víz elegyét adagoljuk keverés mellett a penicillin-észter-hidrojodidsó kiválásáig, majd szűrés után a nyerstermék súlyára számított 5-9-szeres, előnyösen 7,5-szeres térfogatú 1:1 arányú etilalkohol: víz elegy bői átkristályosítással tisztítunk, a végterméket szűrjük, mossuk, szárítjuk.