ES2651514T3 - Compuestos oligoméricos gapados que comprenden deoxirribonucleósidos modificados en 5 ' -en la brecha y usos de ellos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto oligomérico con huecos que comprende una secuencia contigua de subunidades monoméricas unidas que tiene una región de intersticio situada entre una región 5' y una región 3' en la que las regiones 5' y 3' cada una, independientemente, tienen de 2 a 8 nucleósidos contiguos modificados de tipo ARN que son nucleósidos de furanosilo modificados que adoptan una geometría conformada de 3'-endo cuando se ponen en un compuesto oligomérico y la región de hueco tiene de 6 a 14 subunidades de monómero contiguas seleccionadas de ß-D-2'- desoxirribonucleósidos y β-D-2'-desoxirribonucleósidos 5'-sustituidos que tienen la Fórmula I:**Fórmula** en donde independientemente para cada ß-D-2'-desoxirribonucleósido 5'-sustituido que tiene la Fórmula I: T1 y T2 son cada uno, independientemente, un grupo de unión internucleosídico que une el ß-D-2'- desoxirribonucleósido 5'-sustituido que tiene la Fórmula I con el resto del compuesto oligomérico separado; Bx es un resto de base heterocíclico; R1 es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 sustituido; cada grupo sustituido comprende uno o más grupos sustituyentes opcionalmente protegidos seleccionados independientemente de halógeno, OJ1, NJ1J2, >= NJ1, SJ1, N3, CN, OC (>= L) J1, OC (>= L) NJ1J2y NJ3C (>= L) NJ1J2, en el que cada J1, J2 y J3 es, independientemente, H, alquilo C1-C6 o un grupo protector, y L es O, S o NJ1; y en el que dicha región de intersticio comprende al menos un ß-D-2'-desoxirribonucleósido 5'-sustituido que tiene la Fórmula I y una pluralidad de ß-D-2'-desoxirribonucleósidos; dicho compuesto oligomérico separado que tiene un ß-D-2'-desoxirribonucleósido 5'-sustituido de Fórmula I, o que tiene dos ß-D-2'-desoxirribonucleósidos 5'-sustituidos de Fórmula I, o que tiene tres ß-D-2'- desoxirribonucleósidos 5-sustituidos de Fórmula I.
Description
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el plural a menos que se indique específicamente lo contrario. Como se usa en el presente documento, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término "incluir", así como otras formas, tales como "incluye" e "incluido", no es limitante. Además, los términos como "elemento" o "componente" abarcan tanto elementos como componentes que comprenden una unidad y elementos y componentes que comprenden más de una subunidad, a menos que se indique específicamente lo contrario.
[0050] Los encabezados de sección usados en este documento son sólo para fines de organización y no deben interpretarse como limitantes del objeto descrito.
A. Definiciones
[0051] A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura utilizada en relación con, y los procedimientos y técnicas de química analítica, química orgánica sintética y química médica y farmacéutica descritas en el presente documento son aquellas bien conocidas y comúnmente utilizadas en la técnica. Las técnicas estándar se pueden usar para la síntesis química y el análisis químico. Ciertas técnicas y procedimientos de este tipo se pueden encontrar, por ejemplo, en "Carbohydrate Modifications in Antisense Research", editado por Sangvi y Cook, American Chemical Society, Washington DC, 1994; "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, Pa., 21ª edición, 2005; y "Antisense Drug Technology, Principles, Strategies, and Applications" editado por Stanley T. Crooke, CRC Press, Boca Raton, Florida; y Sambrook et al., "Molecular Cloning, A laboratory Manual", 2ª Edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.
[0052] A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos tienen los siguientes significados:
Como se usa en el presente documento, "modificación química" significa una diferencia química en un compuesto cuando se compara con una contraparte natural. Las modificaciones químicas de oligonucleótidos incluyen modificaciones de nucleósidos (que incluyen modificaciones de restos de azúcar y modificaciones de nucleobases) y modificaciones de enlaces internucleosídicos. En referencia a un oligonucleótido, la modificación química no incluye diferencias solo en la secuencia de nucleobases.
[0053] Como se usa en este documento, "furanosilo" significa una estructura que comprende un anillo de 5 miembros que comprende cuatro átomos de carbono y un átomo de oxígeno.
[0054] Como se usa en este documento, "resto de azúcar de origen natural" significa un ribofuranosilo tal como se encuentra en el ARN de origen natural o un 2'-desoxiribofuranosilo como se encuentra en forma natural de ADN.
[0055] Como se usa en este documento, "resto de azúcar" significa un resto de azúcar de origen natural o un resto de azúcar modificado de un nucleósido.
[0056] Tal como se usa en el presente documento, "resto de azúcar modificado" significa un resto de azúcar sustituido o un sustituto de azúcar.
[0057] Como se usa en el presente documento, "resto de azúcar sustituido" significa un furanosilo que no es un resto de azúcar de origen natural. Los restos de azúcar sustituidos incluyen, pero sin limitación, furanosilos que comprenden sustituyentes en la posición 2’, la posición 3', la posición 5’ y/o la posición 4'. Ciertos restos de azúcar sustituidos son restos de azúcar bicíclicos.
[0058] Como se usa en este documento, "resto de azúcar 2’-sustituido" significa un furanosilo que comprende un sustituyente en la posición 2' aparte de H o OH. A menos que se indique lo contrario, un resto de azúcar 2’ sustituido no es un resto de azúcar bicíclico (es decir, el sustituyente 2' de un resto de azúcar 2’ sustituido no forma un puente a otro átomo del anillo de furanosilo.
[0059] Como se usa en este documento, "MOE" significa -OCH2CH2OCH3.
[0060] Como se usa en este documento, "nucleósido 2'-F" se refiere a un nucleósido que comprende un azúcar que comprende flúor en la posición 2’. A menos que se indique lo contrario, el flúor en un nucleósido 2’-F está en la posición ribo (reemplazando el OH de una ribosa natural).
[0061] Como se usa en este documento, "2'-(ara)-F" se refiere a un nucleósido 2'-F sustituido, en el que el grupo fluoro está en la posición arabino.
[0062] Tal como se utiliza aquí, el término "sustituto de azúcar" significa una estructura que no comprende un anillo de furanosilo y que es capaz de reemplazar el resto de azúcar de origen natural de un nucleósido, de manera que las subunidades de nucleósido resultantes o subunidades monoméricas son capaces de unirse a otros nucleósidos u otras subunidades monoméricas para formar un compuesto oligomérico que es capaz de hibridarse con un compuesto oligomérico complementario tal como un objetivo de ácido nucleico. Dichas estructuras incluyen anillos que comprenden un número diferente de átomos que el furanosilo (por ejemplo, anillos de 4, 6 o 7 miembros);
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sustitución del átomo de oxígeno de un furanosilo por un átomo no oxigenado (por ejemplo, carbono, azufre o nitrógeno), en el que el reemplazo del átomo de oxígeno por azufre en furanosa generalmente se considera un nucleósido modificado en lugar de un sustituto del azúcar pero puede considerarse ambos); o ambos un cambio en el número de átomos y un reemplazo del oxígeno. Dichas estructuras también pueden comprender sustituciones correspondientes a las descritas para restos de azúcar sustituidos (por ejemplo, sustitutos de azúcar bicíclico carbocíclico de 6 miembros que comprenden opcionalmente sustituyentes adicionales). Los sustitutos de azúcar también incluyen reemplazos de azúcar más complejos (por ejemplo, los sistemas sin anillo de ácido nucleico peptídico). Los sustitutos de azúcar incluyen, sin limitación, morfolinos, ciclohexenilos y ciclohexitoles.
[0063] Como se usa en este documento, "resto de azúcar bicíclico" significa un resto de azúcar modificado que comprende un anillo de 4 a 7 miembros (incluyendo pero no limitado a un furanosilo) que comprende un puente que conecta dos átomos del anillo de 4 a 7 miembros para formar un segundo anillo, lo que resulta en una estructura bicíclica. En ciertas realizaciones, el anillo de 4 a 7 miembros es un anillo de azúcar. En ciertas realizaciones, el anillo de 4 a 7 miembros es un furanosilo. En ciertas de tales realizaciones, el puente conecta el 2'-carbono y el 4'carbono del furanosilo.
[0064] Como se usa en este documento, "nucleósido" se refiere a un compuesto que comprende un resto de nucleobase y un resto de azúcar. Nucleósidos incluyen, pero no se limitan a los nucleósidos de origen natural (como se encuentra en ADN y ARN) y nucleósidos modificados. Los nucleósidos pueden estar enlazados a un resto fosfato.
[0065] Como se usa en el presente documento, "nucleótido" significa un nucleósido que comprende además un grupo de unión de fosfato. Como se usa en este documento, "enlaces de nucleósidos" pueden o no estar unidos por enlaces fosfato y por lo tanto incluyen, pero no se limitan a "nucleótidos unidos." Como se usa en el presente documento, "nucleósidos ligados" son nucleósidos que están conectados en una secuencia continua (es decir, no hay nucleósidos adicionales presentes entre los que están vinculados).
[0066] Tal como se utiliza aquí, el término "nucleobase" se refiere en general a la nucleobase de un nucleósido nucleósido o modificado. El término "resto de base heterocíclica" es más amplio que el término nucleobase en que incluye cualquier base heterocíclica que puede ser unida a un azúcar para preparar un nucleósido o nucleósido modificado. Tales restos de bases heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a nucleobases naturales (adenina, guanina, timina, citosina y uracilo) y formas protegidas de nucleobases no modificadas (4-N-benzoilcitosina, 6-Nbenzoiladenina y 2-N-isobutirilguanina) así como (5-metilo citosina) modificado o restos de base heterocíclicos de origen no naturales y miméticos sintéticos de los mismos (tales como, por ejemplo, fenoxazinas).
[0067] Tal como se utiliza aquí, el término "nucleósido modificado" se refiere a un nucleósido que comprende una base heterocíclica modificada y o un resto del azúcar distinto de ribosa y 2'-desoxirribosa. En ciertas realizaciones, un nucleósido modificado comprende un resto de base heterocíclica modificada. En ciertas realizaciones, un nucleósido modificado comprende un resto de azúcar que no sea ribosa y 2'-desoxirribosa. En ciertas realizaciones, un nucleósido modificado comprende un resto de base heterocíclica modificada y un resto de azúcar que no sea ribosa y 2'-desoxirribosa. El término "nucleósido modificado" pretende incluir todo tipo de nucleósidos modificados que se pueden incorporar en un compuesto oligomérico utilizando protocolos de síntesis de oligómero estándar. Nucleósidos modificados incluyen nucleósidos abásicos pero en general un resto de base heterocíclica está incluido para la hibridación con una diana de ácido nucleico complementario.
[0068] En ciertas realizaciones, nucleósidos modificados incluyen una furanosa o grupo de azúcar de furanosa modificado tal como un análogo de 4’-S (nucleósido 4'-S-modificado y 4’-S-ribonucleósido se refieren a la sustitución del átomo de oxígeno furanosa con S). Tales nucleósidos modificados incluyen, sin limitación, nucleósidos sustituidos (tales como 2', 5', y/o 4' nucleósidos sustituidos) 4'-S-nucleósidos modificados, (tales como 4'-Sribonucleósidos, 4’-S-2’-deoxiribonucleósidos y 4'-S-2'-ribonucleósidos sustituidos), nucleósidos modificados bicíclicos (tales como 2’-O-CH(CH3)-4', 2’-O-CH2-4' o 2'-O-(CH2)2-4' análogos de furanosa puenteados) y nucleósidos de base modificada. El azúcar puede ser modificado con más de una de estas modificaciones se enumeran tal como por ejemplo un nucleósido bicíclico modificado que incluye además una 5’-sustitución o un nucleósido 5' o 4' sustituido que incluye además un sustituyente 2'. El término nucleósido modificado también incluye combinaciones de estas modificaciones como base y nucleósidos modificados en el azúcar. Estas modificaciones están destinadas a ser ilustrativas y no exhaustivas como otras modificaciones que se conocen en la técnica y también se contemplan como posibles modificaciones para los nucleósidos modificados descritos en este documento.
[0069] En ciertas realizaciones, nucleósidos modificados comprenden un sustituto de azúcar en el que el anillo de furanosa ha sido sustituido con un sistema de anillo mono o policíclico o un sustituto de azúcar no cíclico tal como el utilizado en los ácidos nucleicos peptídicos. Ejemplos ilustrativos de restos de azúcar de tales nucleósidos modificados incluyen sin limitación morfolino, hexitol, ciclohexenilo, 2.2.2 y 3.2.1 ciclohexosa y grupos no cíclicos abiertos.
[0070] En ciertas realizaciones, nucleósidos modificados comprenden un resto de azúcar de origen no natural y un
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[0083] Como se usa en el presente documento "enlace internucleosídico de origen natural" significa un enlace 3' a 5' fosfodiéster.
[0084] Como se usa en el presente documento, "enlace internucleosídico modificado" significa cualquier enlace internucleósido que no sea un enlace internucleosídico de origen natural.
[0085] Tal como se utiliza aquí, el término "subunidad monómero" se entiende que incluye todo tipo de monómeros que son susceptibles a la síntesis de oligómero. En general, una subunidad monomérica incluye al menos un resto de azúcar que tiene al menos dos sitios reactivos que pueden formar enlaces con otras subunidades de monómero. Esencialmente todas las subunidades de monómero incluyen un resto de base heterocíclica que es hibridable a un sitio complementario en una diana de ácido nucleico. Sitios reactivos en subunidades monoméricas situadas en los extremos de un compuesto oligomérico pueden ser protegidas o no protegidas (generalmente OH) o pueden formar un archivo adjunto a un grupo terminal (conjugado o de otro grupo). Subunidades monoméricas incluyen, sin limitación, nucleósidos y nucleósidos modificados. En ciertas realizaciones, subunidades monoméricas incluyen nucleósidos tales como β-D-ribonucleósidos y β-D-2'-deoxiribnucleósidos y nucleósidos modificados incluyendo pero no limitado a nucleósidos sustituidos (tales como 2', 5' y nucleósidos bis sustituidos), nucleósidos 4’-S-modificados (tales como 4'-S-ribonucleósidos, 4'-S-2’-deoxiribonucleósidos y 4'-S-2’ sustituidos con ribonucleósidos), nucleósidos modificados bicíclicos (tales como nucleósidos bicíclicos en los que el resto de azúcar tiene un grupo puente, 2’-O-CHRa-4' en el que Ra es H, alquilo o alquilo sustituido), otros nucleósidos y nucleósidos que tienen sustitutos de azúcar modificados.
[0086] Como se usa en el presente documento, "conjugado" significa un átomo o grupo de átomos unidos a un oligonucleótido o compuesto oligomérico. En general, los grupos conjugados modifican una o más propiedades del compuesto al que están unidos, incluyendo, pero no limitado a farmacodinámica, farmacocinética, unión, absorción, distribución celular, captación celular, carga y/o propiedades de aclaramiento.
[0087] Como se usa en el presente documento, "grupo de unión conjugada" significa cualquier átomo o grupo de átomos usados para unir un conjugado a un oligonucleótido o un compuesto oligomérico.
[0088] Como se usa en el presente documento, "compuesto antisentido" significa un compuesto que comprende o consiste de un oligonucleótido o un compuesto oligomérico en el que al menos una parte de los cuales es complementario a un ácido nucleico diana que es capaz de hibridarse, lo que resulta en al menos una actividad antisentido.
[0089] Como se utiliza aquí, "actividad antisentido" significa cualquier cambio detectable y/o medible atribuible a la hibridización de un compuesto antisentido a su ácido nucleico diana.
[0090] Como se usa en este documento, "detectar" o "medir" significa que se realiza una prueba o ensayo para la detección o medición. Dicha detección y/o medición puede resultar en un valor de cero. Por lo tanto, si una prueba para la detección o medición de los resultados en una constatación de no actividad (actividad de cero), la etapa de detección o medición de la actividad se ha, sin embargo, ha realizado.
[0091] Como se usa aquí, "actividad detectable y/o medible" significa una actividad estadísticamente significativa que no es cero.
[0092] Como se usa aquí, "esencialmente sin cambios" significa poco o ningún cambio en un parámetro determinado, en particular con respecto a otro parámetro que cambia mucho más. En ciertas realizaciones, un parámetro es esencialmente sin cambios cuando se cambia menos del 5%. En ciertas realizaciones, un parámetro es esencialmente sin cambios si cambia menos de dos veces, mientras que otro parámetro cambia al menos diez veces. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, una actividad antisentido es un cambio en la cantidad de un ácido nucleico diana. En ciertas de dichas realizaciones, la cantidad de un ácido nucleico no diana es esencialmente sin cambios si cambia mucho menor que el ácido nucleico diana hace, pero el cambio no tiene que ser cero.
[0093] Como se usa en el presente documento, "expresión" significa el proceso por el cual un gen en última instancia resulta en una proteína. La expresión incluye, pero no se limita a, transcripción, modificación posttranscripcional (por ejemplo, corte y empalme, de poliadenilación, la adición de tapa 5’), y la traducción.
[0094] Como se usa en este documento, "ácido nucleico diana" se refiere a una molécula de ácido nucleico al que se hibrida un compuesto antisentido.
[0095] Como se usa en este documento, "ARNm" significa una molécula de ARN que codifica una proteína.
[0096] Como se usa en el presente documento, "pre-ARNm" significa un transcrito de ARN que no ha sido completamente procesado en ARNm. Pre-ARN incluye uno o más intrones.
[0097] Como se usa en el presente documento, "ARN diana" se refiere a una molécula de ARN que no sea un ARN
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[0139] Como se usa en el presente documento, "halo" y "halógeno", significa un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.
[0140] Como se usa en el presente documento, "heteroarilo" y "heteroaromático", significa un radical que comprende un anillo mono-o poli-cíclico aromático, sistema del anillo o sistema de anillos fusionados en donde al menos uno de los anillos es aromático e incluye uno o más heteroátomos. Heteroarilo también pretende incluir sistemas de anillos condensados, incluyendo sistemas en los que uno o más de los anillos condensados no contienen heteroátomos. Los grupos heteroarilo incluyen típicamente un átomo de anillo seleccionado de azufre, nitrógeno u oxígeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo y similares. Los radicales heteroarilo pueden estar unidos a una molécula de matriz directamente o a través de un resto de unión tal como un grupo alifático o heteroátomo. Los grupos heteroarilo, como se usa en el presente documento puede opcionalmente incluyen además grupos sustituyentes.
B. Compuestos oligoméricos
[0141] Tal como se utiliza aquí, el término "compuesto oligomérico" se refiere a una secuencia contigua de subunidades monoméricas unidas. Cada subunidad monómérica vinculada normalmente incluye un resto de base heterocíclica pero subunidades monóméricas también incluye aquellos sin un resto de base heterocíclica tal como subunidades monoméricas abásicas. Al menos algunas y en general la mayoría si no esencialmente todas las bases heterocíclicas en un compuesto oligomérico son capaces de hibridarse con una molécula de ácido nucleico, normalmente un ARN diana preseleccionada. El término "compuesto oligomérico" incluye por lo tanto oligonucleótidos, análogos de oligonucleótidos y oligonucleósidos. También incluye polímeros que tienen uno o una pluralidad de nucleósidos que tienen grupos sustitutos de azúcar.
[0142] En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos comprenden una pluralidad de subunidades monoméricas independientemente seleccionadas de nucleósidos de origen natural, nucleósidos de origen no natural, nucleósidos modificados y nucleósidos que tienen grupos sustitutos de azúcar. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son monocatenarios. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos de doble cadena que comprende un dúplex de doble cadena. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos comprenden uno o más grupos conjugados y/o grupos terminales.
[0143] En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos proporcionados en este documento pueden ser modificados por la unión covalente de uno o más grupos terminales a los grupos terminales 5' o 3'. Un grupo terminal también puede estar unido a cualquier otra posición en uno de los extremos terminales del compuesto oligomérico. Tal como se usa en el presente documento los términos "grupo 5'-terminal", "grupo 3’-terminal", "grupo terminal" y combinaciones de los mismos están destinados a incluir grupos útiles conocidos por el experto en la técnica que se puede colocar en uno o ambos de los extremos terminales, incluyendo pero no limitados a los extremos 5' y 3’ de un compuesto oligomérico respectivamente, para diversos fines, tales como habilitar el seguimiento del compuesto oligomérico (un marcador fluorescente u otro grupo informador), la mejora de la farmacocinética o la farmacodinámica del compuesto oligomérico (como por ejemplo: la absorción y/o la administración) o la mejora de una o más propiedades deseables del compuesto oligomérico (un grupo para mejorar la estabilidad nucleasa o afinidad de unión). En ciertas realizaciones, grupos terminales 5' y 3’ incluyen sin limitación, nucleósidos modificados
o no modificados; dos o más nucleósidos con enlaces que son independientemente, modificados o no modificados; grupos conjugados; limitación de los grupos; restos de fosfato; y los grupos protectores.
[0144] La presente invención proporciona compuestos oligoméricos. Tales compuestos oligoméricos comprenden oligonucleótidos que comprenden opcionalmente uno o más grupos conjugados y/o terminales. En ciertas realizaciones, un compuesto oligomérico se compone de un oligonucleótido. En ciertas realizaciones, los oligonucleótidos comprenden una o más modificaciones químicas. Tales modificaciones químicas incluyen modificaciones de uno o más de los nucleósidos (incluyendo modificaciones en el resto de azúcar y/o la nucleobase) y/o modificaciones a uno o más enlaces internucleosídicos.
a. Ciertos nucleósidos modificados
[0145] Proporcionados en este documento son compuestos oligoméricos que comprenden nucleósidos modificados. Tales nucleósidos modificados comprenden un resto modificado de azúcar, una base nucleotídica modificada, o tanto un resto de azúcar modificado como una nucleobase modificada.
i. Ciertos restos de azúcar modificados
[0146] Los compuestos de la invención comprenden uno o más nucleósidos modificados que comprenden un resto de azúcar modificados. Tales compuestos que comprenden uno o más nucleósidos modificados con azúcar pueden tener propiedades deseables, tales como la estabilidad de nucleasa mejorada o mayor afinidad de unión con un ácido nucleico diana con respecto a un oligonucleótido que comprende sólo nucleósidos que comprenden restos de azúcar de origen natural. En ciertas realizaciones, restos de azúcar modificados son restos de azúcar sustituidos. En
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H), acilo sustituido, un radical heterociclo, un radical heterociclo sustituido, C1-C12 aminoalquilo, C1-C12 aminoalquilo, o un grupo protección.
[0154] Los nucleósidos que comprenden restos de azúcares bicíclicos se refieren a nucleósidos como bicíclicos o
5 BNAs. nucleósidos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, (A) α-L-Metilenoxi (4’-CH2-O-2') BNA, (B) β-D-Metilenoxi (4'-CH2-O-2’) BNA (también referido como ácido nucleico bloqueado o LNA), (C) Etiloenoxi (4'-(CH2)2-o-2') BNA, (D) aminooxi (4’-CH2-O-N(R)-2’) BNA, (E) oxiamino (4'-CH2-N(R)-O-2') BNA, (F) metilo (metilenooxi) (4'-CH(CH3)-O-2’) BNA (también denominado como acetato de constreñido o CET), (G) de metileno-tio (4'-CH2-S-2') BNA,(H) metilenamino (4'-CH2-N(R)-2’) BNA, (I) carbocíclico metílico (4'-CH2-CH(CH3)-2') BNA, (J) carbocíclico de propileno (4’(CH2)3-2’) BNA, y (K) de etileno (metoxi) (4’-(CH(CH2OMe)-O-2') BNA (también referidos como MOE constreñido o cmoe) como se representa a continuación.
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en donde Bx es un resto de nucleobase y R es, independientemente, H, un grupo protector, o C1-C12 alquilo.
[0155] Restos de azúcares bicíclicos adicionales son conocidos en la técnica, por ejemplo: Singh et al, Chem. Commun, 1998, 4, 455-456.; Koshkin et al, Tetrahedron, 1998, 54, 3.607-3.630.; Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. 55 Sci. EE.UU., 2000, 97, 5.633-5.638; Kumar et al., Bioorg. Medicina. Chem. Lett, 1998, 8, 2219-2222.; Singh et al., J. Org. Chem, 1998, 63, 10035-10039.; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 129 (26) 8362-8379 (jul 4, de 2007.); Elayadi et al., Curr. Invens Opinion. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch y col., Chem. Biol, 2001, 8, 1-7.; Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther, 2001, 3, 239-243.; Patente de Estados Unidos Nº 7.053.207, 6.268.490, 6.770.748, 6.794.499, 7.034.133, 6.525.191, 6.670.461, y 7.399.845.; WO 2004/106356, WO 1994/14226, WO 2005/021570, y WO 2007/134181; Publicación de Patente de Estados Unidos Nº US2004/0171570, US2007/0287831 y US2008/0039618.; Patente de Estados Unidos Nº de Serie 12/129.154 (US2009/0012281), 60/989.574, 61/026.995,
Nos
61/026.998, 61/056.564, 61/086.231, 61/097.787 y 61/099.844.; y Aplicaciones PCT Internacional . PCT/US2008/064591, PCT/US2008/066154, y PCT/US2008/068922.
65 [0156] En ciertas realizaciones, los restos de azúcar y nucleósidos bicíclicos que incorporan tales restos de azúcares bicíclicos se definen adicionalmente por la configuración isomérica. Por ejemplo, un nucleósido que
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comprende puente de metileno-oxi un 4’2', puede estar en la configuración α-L o en la configuración β-D. Anteriormente, nucleósidos bicíclicos α-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2') que se han incorporado en oligonucleótidos antisentido que mostraban actividad antisentido (Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372).
[0157] En ciertas realizaciones, restos de azúcar sustituidos comprenden uno o más sin puente sustituyente de azúcar y uno o más de puente sustituyente de azúcar (por ejemplo, 5'-sustituido y 4’2' puenteado azúcares). (Véase, la Solicitud Internacional PCT WO 2007/134181, publicada el 11/22/07, en el que LNA está sustituido con, por ejemplo, un extremo 5’-metilo o un grupo 5'-vinilo).
[0158] En ciertas realizaciones, restos de azúcar modificados son sustitutos de azúcar. En ciertas de dichas realizaciones, el átomo de oxígeno del azúcar de origen natural está sustituido, por ejemplo, con un átomo de sulfuro, carbono o nitrógeno. En ciertas de dichas realizaciones, tales resto de azúcar modificado comprende también el puenteo y/o sustituyentes sin puente como se describió anteriormente. Por ejemplo, ciertos sustitutos de azúcar comprenden un átomo de 4’-sulfuro y una sustitución en la posición 2' (véase, por ejemplo, solicitud publicada de patente estadounidense US2005/0130923, publicada el 16 de junio, 2005) y/o la posición 5'. A modo de ejemplo adicional, nucleósidos bicíclicos carbocíclicos que tienen un puente 4’-2' se han descrito (véase, por ejemplo, Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25 (22), 4429-4443 y Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740).
[0159] En ciertas realizaciones, los sustitutos de azúcar comprenden anillos que tienen otros 5-átomos. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un sustituto de azúcar comprende un tetrahidropiran de seis miembros. Tales tetrahidropiranos pueden ser modificados o sustituidos adicionalmente. Los nucleósidos que comprenden tales tetrahidropiranos modificados incluyen, pero no se limitan a, ácido nucleico de hexitol (HNA), ácido nucleico de anitol (ANA), ácido nucleico de manitol (MNA) (véase Leumann, CJ. Bioorg. Y Med. Chem. (2002) 10: 841-854), fluoro HNA (F-HNA), y aquellos compuestos que tienen la Fórmula VII:
en el que de forma independiente para cada uno de dicho al menos un análogo nucleosídico de tetrahidropirano de Fórmula VII:
Bx es un resto de nucleobase; T3 y T4 son cada uno, independientemente, un grupo de enlace internucleosídico que une el análogo nucleosídico de tetrahidropirano al compuesto antisentido o uno de T3 y T4 es un grupo de enlace internucleosídico que une el análogo nucleosídico de tetrahidropirano al compuesto antisentido y el otro de T3 y T4 es H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo conjugado unido o un grupo terminal 5' o 3’; q1, q2, q3, q4, q5, q6 y q7 son cada uno, independientemente, H, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, sustituido C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, o C2-C6 alquinilo sustituido; y cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, alcoxi sustituido o no sustituido, NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2, y CN, en el que X es O, S o NJ1, y cada J1, J2, y J3 es, independientemente, H o C1-C6 alquilo.
[0160] En ciertas realizaciones, se proporcionan los nucleósidos THP modificados de Fórmula VII en que q1 q2, q3, q4, q5, q6 y q7 son cada uno H. En ciertas realizaciones, al menos uno de q1, q2, q3, q4, q5, q6 y q7 es distinto de H. en ciertas realizaciones, al menos uno de q1, q2, q3, q4, q5, q6 y q7 es metilo. En ciertas realizaciones, los nucleósidos de THP de fórmula VII se proporcionan en donde uno de R1 y R2 es F. En algunas realizaciones, R1 es fluoro y R2 es H, R1 es metoxi y R2 es H, y R1 es metoxietoxi y R2 es H.
[0161] Muchos otros sistemas de anillo biciclo y el azúcar triciclo sustituto también son conocidos en la técnica que se puede utilizar para modificar los nucleósidos para su incorporación en compuestos antisentido (véase, por ejemplo, el artículo de revisión: Leumann, J. C, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002, 10, 841-854).
[0162] También se proporcionan combinaciones de modificaciones sin limitación, como por ejemplo nucleósidos sustituidos por 2’-F-5'-metilo (véase la solicitud de patente internacional PCT WO 2008/101157 Publicado el 21/08/08 por otros nucleósidos sustituidos 5', 2’-bis descritos) y la sustitución del átomo de oxígeno del anillo ribosilo
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ii. Ciertas nucleobases modificadas
[0169] En ciertas realizaciones, los nucleósidos de la presente invención comprenden una o más nucleobases no modificadas. En ciertas realizaciones, los nucleósidos de la presente invención comprenden una o más nucleobases modificadas (restos de bases heterocíclicas).
[0170] En una realización, un resto de base heterocíclica es cualquier sistema heterocíclico que contiene uno o más átomos o grupos de átomos capaces de formar enlaces de hidrógeno a una base heterocíclica de un ácido nucleico. En ciertas realizaciones, nucleobase se refiere a purinas, purinas modificadas, pirimidinas y pirimidinas modificadas. En ciertas realizaciones, nucleobase se refiere a nucleobases no modificadas o naturales que incluyen, pero no se limitan a bases de purina adenina (A) y guanina (G), y las bases de pirimidina timina (T), citosina (C) y uracilo (U) y análogos de los mismos citosina tales como 5-metilo. Los términos de nucleobase y resto de base heterocíclica también incluyen la protección opcional para cualesquiera grupos funcionales reactivos, tales como 4-Nbenzoilcitosina, 4-N-benzoílo-5-metilcitosina, 6-N-benzoiladenina o 2-N-isobutirilguanina.
[0171] En ciertas realizaciones, restos de bases heterocíclicas incluyen sin nucleobases de limitación modificadas tales como 5-metilcitosina (5-me-C), 5-hidroximetilo citosina, xantina, hipoxantina, 2-aminoadenina, 6-metilo y otros derivados de alquilo de adenina y guanina, 2-propilo y otros derivados de alquilo de adenina y guanina, 2-tiouracilo, 2-tiotimina y 2-tiocitosina, 5-halouracilo y citosina, 5-propinilo (-C≡C-CH3) uracilo y citosina y otra derivados alquinilo de bases pirimidínicas, 6-azo uracilo, citosina y timina, 5-uracilo (pseudouracilo), 4-tiouracilo, 8-halo, 8-amino, 8-tiol, 8 tioalquilo, 8-hidroxilo y otras adeninas y guaninas8-sustituidas, 5-halo particularmente 5-bromo, 5-trifluorometilo y otros uracilos 5-sustituidos y citosinas, 7-metilguanina y 7-metiladenina, 2-F-adenina, 2-amino-adenina, 8azaguanina y 8-azaadenina, 7-desazaguanina y 7-desazaadenina, 3-desazaguanina y 3-desazaadenina, bases universales, bases hidrófobas, bases promiscuas, bases de tamaño ampliado, y bases fluoradas como se definen en el presente documento.
[0172] En ciertas realizaciones, restos de bases heterocíclicas incluyen sin limitación pirimidinas tricíclicas tales como 1,3-diazafenoxazina-2-ona, 1,3-diazafenothiazine-2-ona y 9-(2-aminoetoxi)-1,3-diazafenoxazina-2-ona (Gabrazadera). Restos de bases heterocíclicos también incluyen aquellos en los que la base de purina o pirimidina se reemplaza con otros heterociclos, por ejemplo 7-desaza-adenina, 7-desazaguanosina, 2-aminopiridina y 2-piridona. Además restos de bases heterocíclicos incluyen, sin limitación, los conocidos por el experto en la técnica (véase, por ejemplo: la Patente de Estados Unidos Nº 3.687.808; Swayze et al, The Medicinal Chemistry of Oligonucleotides in Antisense a Drug Technology, Capítulo 6, páginas 143-182, Crooke, ST., ed, 2008); The Concise Encyclopedia of Polimer Science and Engineering, Kroschwitz, JI, Ed, John Wiley & Sons, 1990, 858-859.; Englisch et al, Angewandte Chemie, Edición Internacional, 1991, 30, 613.; Sanghvi, YS, Capítulo 15, Antisense Research and Applications, Crooke, ST y Lebleu, B., Eds., CRC Press, 1993, 273-302).
[0173] Compuestos heterocíclicos policíclicos útiles modificados como restos de bases heterocíclicas se describen en la anteriormente mencionada US 3.687.808, así como los US: 4.845.205; 5.130.302; 5.134.066; 5.175.273; 5.367.066; 5.432.272; 5.434.257; 5.457.187; 5.459.255; 5.484.908; 5.502.177; 5.525.711; 5.552.540; 5.587.469;
5.594.121. 5.596.091; 5.614.617; 5.645.985; 5.646.269; 5.681.941; 5.750.692; 5.763.588; 5.830.653; 6.005.096; y solicitud de patente US 20030158403.
b. Ciertas uniones entre nucleósidos
[0174] En ciertas realizaciones, los nucleósidos pueden unirse entre sí utilizando cualquier enlace internucleosídico para formar oligonucleótidos. Las dos clases principales de grupos internucleosídicos de enlace se definen por la presencia o ausencia de un átomo de fósforo. Enlaces internucleósidos que contienen fósforo representativos incluyen, pero no se limitan a, fosfodiésteres (P = O), fosfotriésteres, metilfosfonatos, fosforamidato, y fosforotioatos (P = S). Grupos de unión internucleosídicos que contienen no fósforo representativos incluyen, pero no se limitan a, metilenometilimino (-CH2-N(CH3)-O-CH2-), tiodiester (-OC(O)-S-), tionocarbamato (-OC(O)(NH)-S-); siloxano (-O-Si (H)2-O-); y N,N’-dimetilhidrazina (-CH2-N(CH3)-N(CH3)-). Los enlaces modificados, en comparación con los enlaces fosfodiéster natural, se pueden utilizar para alterar, normalmente aumentar, la resistencia a nucleasa del oligonucleótido. En ciertas realizaciones, enlaces internucleósidos que tienen un átomo quiral se pueden preparar como una mezcla racémica, o los enantiómeros separados. Vínculos quirales representativos incluyen, pero no se limitan a, alquilfosfonatos y fosforotioatos. Métodos de preparación de que contienen fósforo y no contiene fósforo enlaces internucleósidos son bien conocidos para los expertos en la técnica.
[0175] Los oligonucleótidos descritos en este documento contienen uno o más centros asimétricos y por lo tanto dan lugar a enantiómeros, diastereómeros, y otras configuraciones estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S), α o β tales como para anómeros de azúcar, o como (D) o (L), tales como los aminoácidos, etc., incluidos en los compuestos antisentido proporcionados en este documento son todos
21
[0266] En ciertas realizaciones, una variante alélica de la huntingtina se reduce selectivamente. Las secuencias de nucleótidos que codifican la huntingtina incluyen, sin limitación, los siguientes: Nº de Acceso GenBank NT_006081.18, truncado de los nucleótidos 1566000 a 1768000 (reemplazado por nº de acceso GenBank
5 NT_006051), incorporado en el presente documento como SEQ ID NO: 8, y NM_002111.6, incorporado aquí como SEQ ID NO: 10.
[0267] La Tabla 3 proporciona SNPs que se encuentran en las líneas de células GM04022, GM04281, GM02171, y GM02173B. También se proporcionan las variantes alélicas que se encuentran en cada posición de SNP, el
10 genotipo para cada una de las líneas celulares, y el porcentaje de pacientes en HD que tienen una variante alélica particular. Por ejemplo, las dos variantes alélicas para rs6446723 SNP son línea de células T y C. La GM04022 es heterocigoto TC, la línea celular GM02171 es CC homocigótico, la línea celular GM02173 es TC heterocigotos, y la línea celular GM04281 es T-T homocigótico. El cincuenta por ciento de los pacientes con EH tiene una posición T a SNP en rs6446723.
15
Tabla 3
20
25
30
35
40
45
50
55
60
- Variaciones alélicas de SNP asociados con HD
- SNP
- Variación GM04022 GM02171 GM02173 GM04281 TargetPOP Alelo
- rs6446723
- T/C TC CC TC TT 0,50 T
- rs3856973
- A/G AG AA AG GG 0,50 G
- rs2285086
- A/G AG GG AG AA 0,50 A
- rs363092
- A/C AC AA AC CC 0,49 C
- rs916171
- C/G GC GG GC CC 0,49 C
- rs6844859
- T/C TC CC TC TT 0,49 T
- rs7691627
- A/G AG AA AG GG 0,49 G
- rs4690073
- A/G AG AA AG GG 0,49 G
- rs2024115
- A/G AG GG AG AA 0,48 A
- rs11731237
- T/C CC CC TC TT 0,43 T
- rs362296
- A/C CC AC AC AC 0,42 C
- rs10015979
- A/G AA AA AG GG 0,42 G
- rs7659144
- C/G CG CG CG CC 0,41 C
- rs363096
- T/C CC CC TC TT 0,40 T
- rs362273
- A/G AA AG AG AA 0,39 A
- rs16843804
- T/C CC TC TC CC 0,38 C
- rs362271
- A/G GG AG AG GG 0,38 G
- rs362275
- T/C CC TC TC CC 0,38 C
- rs3121419
- T/C CC TC TC CC 0,38 C
- rs362272
- A/G GG -- AG GG 0,38 G
- rs3775061
- A/G AA AG AG AA 0,38 A
- rs34315806
- T/C CC TC TC CC 0,38 C
- rs363099
- T/C CC TC TC CC 0,38 C
- rs2298967
- T/C TT TC TC TT 0,38 T
- rs363088
- A/T AA TA TA AA 0,38 A
- rs363064
- T/C CC TC TC CC 0,35 C
- rs363102
- A/G AG AA AA AA 0,23 G
- rs2798235
- A/G AG GG GG GG 0,21 A
- rs363080
- T/C TC CC CC CC 0,21 T
- rs363072
- A/T TA TA AA AA 0,13 A
- rs363125
- A/C AC AC CC CC 0,12 C
- rs362303
- T/C TC TC CC CC 0,12 C
- rs362310
- T/C TC TC CC CC 0,12 C
- rs10488840
- A/G AG AG GG GG 0,12 G
- rs362325
- T/C TC TC TT TT 0,11 T
- rs35892913
- A/G GG GG GG GG 0,10 A
38
[0383] Cada enlace internucleosídico es un fosforotioato. Cada nucleósido seguido por un subíndice "d" es un β-D2'-desoxirribonucleósido. Cada nucleósido seguido por un subíndice "e" indica un nucleósido modificado 2’-Ometoxietilo (MOE). Cada nucleósido seguido de un subíndice "k" indica un nucleósido bicíclico que tiene un puente 4’-CH ((S)-CH3)-O-2 también se refiere a como nucleósido modificado (S)-cEt. Cada nucleósido seguido por un subíndice "v" indica un 5'-(S)-Me ADN. Cada nucleósido seguido de un subíndice "z" indica un 5'-(R)-Me ADN. Cada "mC" es un nucleósido modificado 5-metilo citosina. Nucleósidos seguidos por subíndices "e", "k", "v" o "z" se ilustran más adelante.
subíndice e subíndice k subíndice v subíndice z.
25
35
45
- SEQ ID NO./ISIS NO.
- CI50 mut (µM) CI50 wt (µM) Selectividad plegue (mut vs. wt) Química hueco (motivo) (3/9/3)
- 05/460209
- 1,2 1,4 1,2 Control positivo
- 05/589429
- 0,22 3,3 15 (pos 5) Individual 5'-(R)-Me nt
- 05/589430
- 0,22 > 10 > 45,5 (pos 6) Individual 5'-(R)-Me nt
- 05/589431
- 0,16 1,9 11,9 (pos 8) Individual 5'-(R)-Me nt
- 05/589432
- 0,23 > 10 > 43,5 (pos 11) Individual 5'-(R)-Me nt
- 05/594588
- 0,81 > 10 > 12,3 (pos 5,6) Dos 5'-(S)-Me nt
- 05/556848
- 0,16 1,8 11,3 (pos 4) Individual 5'-(R)-Me nt
- 05/556849
- 0,14 1,1 7,9 (pos 5) Individual 5'-(R)-Me nt
- 05/556850
- 0,22 1,7 7,7 (pos 6) Individual 5'-(R)-Me nt
- 05/539558
- 0,38 3,8 10 (pos 8) Individual 5'-(R)-Me nt
- 05/594160
- 0,28 3,3 11,8 (pos 9) Individual 5'-(R)-Me nt
- 05/594161
- 0,28 > 10 > 35,7 (pos 10) Individual 5'-(R)-Me nt
- 05/589433
- 0,27 4,4 16,3 (pos 11) Individual 5'-(R)-Me nt
- 05/594162
- 0,27 3,5 13,0 (pos 12) Individual 5'-(R)-Me nt
- 05/594589
- 0,48 4,4 9,2 (pos 5,6) Dos 5'-(R)-Me nt
55
Ejemplo 29
Inhibición de los niveles de ARNm HTT de orientación SNP por oligonucleótidos modificados, estudio in vitro
[0384] Oligonucleótidos modificados adicionales fueron diseñados de una manera similar como los oligonucleótidos antisentido descritos en el Ejemplo 28. Diversas modificaciones químicas se introdujeron ligeramente aguas arriba o aguas abajo (es decir, "micropaseo") dentro de la región central hueco. Los gápmeros fueron creados con un motivo de 3-9-3 y se ensayaron para determinar su capacidad para inhibir selectivamente mutante (mut) HTT la expresión 65 de ARNm. La posición de los oligonucleótidos opuesta a la posición SNP, como cuenta a partir del extremo 5’ es la posición 8. La potencia y selectividad de los oligonucleótidos modificados se evaluaron y se compararon con ISIS
60
- SEQ ID NO./ISIS NO.
- CI50 mut (µM) CI50 en peso (µM) Selectividad pliegue (mut vs. wt) Química de hueco (motivo)
- 05/460209
- 0,47 2,1 4,5 Control positivo (3/9/3)
- 05/589414
- 1,0 7,6 7,6 (pos 5) Individual 5’-(R)-Alilo nt
- 05/589415
- 1,4 >10 >7,1 (pos 6) Individual 5’-(R)-Alilo nt
- 05/589416
- 2,7 >10 >3,7 (pos 8) Individual 5’-(R)-Alilo nt
- 05/589417
- 5,4 >10 >1,9 (pos 11) Individual 5’-(R)-Alilo nt
- 05/589418
- 1,2 >10 >8,3 (pos 5) Individual 5’-(S)-Alilo nt
- 05/589419
- 1,1 >10 >9,1 (pos 6) Individual 5’-(S)-Alilo nt
- 05/589420
- 3,2 >10 >3,1 (pos 8) Individual 5’-(S)-Alilo nt
- 05/589421
- 2,0 >10 >5,0 (pos 11) Individual 5’-(S)-Alilo nt
- 05/589422
- 0,73 3,2 4,4 (pos 5) Individual 5’-(R)-Hidroxietilo nt
- 05/589423
- 0,92 9,2 10 (pos 6) Individual 5’-(R)-Hidroxietilo nt
- 05/589424
- 0,21 4,4 21 (pos 8) Individual 5’-(R)-Hidroxietilo nt
- 05/589437
- 0,73 >10,2 >14 (pos 11) Individual 5’-(R)-Hidroxietilo nt
- 05/589426
- 0,91 5,1 5,6 (pos 5) Individual 5’-(S)-Hidroxietilo nt
- 05/589427
- 0,91 >10 >11 (pos 6) Individual 5’-(S)-Hidroxietilo nt
- 05/589428
- 1,1 >11 >10 (pos 8) Individual 5’-(S)-Hidroxietilo nt
- 05/589425
- 1,5 >10,5 >7 (pos 11) Individual 5’-(S)-Hidroxietilo nt
Ejemplo 30 Oligonucleótidos modificados de orientación huntingtina (HTT) polimorfismo de nucleótido único (SNP) [0387] Un gápmero adicional está diseñado sobre la base de ISIS 540108 mediante la introducción de una
modificación en el sitio de SNP en la posición 9 del oligonucleótido, como contado a partir del extremo 5' (A01).
- SEQ ID NO./ISIS NO.
- Composición (5' a 3') Química de huecos (motivo) (5/7/5)
- 09/540108
- AeTeAeAkAkTdTdGdTdmCdAdTdmCkAkmCe mCeAe Control positivo
- 09/A01
- AeTeAeAkAkTdTdGdTz mCdAdTdmCkAkmCe mCeAe Individual 5'-(R)-Me nt
[0388] Cada enlace internucleosídico es un fosforotioato. Cada nucleósido seguido por un subíndice "d" es un P-D2'-desoxirribonucleósido. Cada nucleósido seguido por un subíndice "e" indica un nucleósido modificado 2’-Ometoxietilo (MOE). Cada nucleósido seguido de un subíndice "k" indica un nucleósido bicíclico que tiene un puente 4’-CH ((S)-CH3)-O-2' también se conoce como un nucleósido modificado (S)-cEt. Cada nucleósido seguido de un subíndice "z" indica un ADN 5'-(R)-Me. Cada "mC" es un nucleósido modificado 5-metilo citosina. Nucleósidos seguidos por subíndices "e", "k", o "z" se ilustran más adelante.
subíndice e subíndice k subíndice z. 62
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