ES2640776T3 - Métodos para denominar de forma no invasiva ploidía prenatal - Google Patents

Métodos para denominar de forma no invasiva ploidía prenatal Download PDF

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Abstract

Un método para determinar el número de copias de un cromosoma de interés en un feto utilizando mediciones genotípicas obtenidas en ADN que flota libremente del feto encontrado en la sangre materna, en el que el ADN que flota libremente del feto se m ezcla con material genético de la madre del feto, comprendiendo el método: obtener mediciones genotípicas para un conjunto de SNP que comprende una pluralidad de SNP del cromosoma de interés y una pluralidad de SNP de al menos un cromosoma que se espera que sea disómico en el feto en una muestra mixta que comprende el ADN que flota libremente del feto mezclado con ADN materno que flota libremente, en el que la medición del material genético se realiza en material genético que se amplifica antes de medirlo y en el que la medición genotípica se realiza en 1.000 a 20.000 SNP utilizando secuenciación de alto rendimiento; crear en un ordenador un conjunto de hipótesis de estados de ploidía en las que cada hipótesis de los estados de ploidía es un posible estado de ploidía del cromosoma de interés en el feto en las que el conjunto de hipótesis de los estados de ploidía comprende nueve hipótesis posibles que corresponden a diferentes estados de ploidía: H00 (0, 0); H01 (0, 1); H02 (0, 2); H10 (1, 0); H11 (1, 1); H12 (1, 2); H20 (2, 0); H21 (2, 1); y H22 (2, 2), en las que (m, f) se refieren a la hipótesis en la que m es el número de un cromosoma dado heredado de la madre y f es el número de cromosomas dado heredado del padre; determinar en un ordenador, la probabilidad de cada una de las hipótesis dadas las mediciones genotípicas en la muestra mixta; y usar las probabilidades determinadas de cada hipótesis para determinar el número de copias más probable del cromosoma de interés en el feto, en las que las probabilidades determinadas son la estimación de probabilidades de máxima probabilidad y en el que la muestra mixta es una muestra de sangre materna y el ADN fetal no está purificado.

Description

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Homocigótico se refiere a tener alelos o SNP similares en los correspondientes loci cromosómicos.
Heterocigoto se refiere a tener alelos o SNP diferentes en los correspondientes loci cromosómicos.
Región cromosómica se refiere a un segmento de un cromosoma o a un cromosoma completo.
Segmento de un cromosoma se refiere a una sección de un cromosoma que puede oscilar en tamaño desde un par de base hasta un cromosoma entero.
Cromosoma se refiere a un cromosoma completo o a un segmento o sección de cromosoma.
Copias se refiere al número de copias de un segmento de cromosomas y puede referirse a copias idénticas, o puede referirse a copias homólogas no idénticas de un segmento de cromosoma, en el que diferentes copias del segmento de cromosoma contienen un conjunto de loci sustancialmente similar y cuando uno o más de los alelos son diferentes. Adviértase que, en algunos casos de aneuploidía, como en el error de copia M2, es posible tener algunas copias del segmento de cromosoma dado que son idénticas, así como algunas copias del mismo segmento de cromosoma que no son idénticas.
Haplotipo es una combinación de alelos en múltiples loci que se transmiten juntos en el mismo cromosoma. Haplotipo puede referirse a tan solo dos loci o a un cromosoma entero dependiendo del número de eventos de recombinación que tengan lugar entre un conjunto dado de loci. Haplotipo puede referirse también a un conjunto de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en un solo cromátido que están estadísticamente asociados. Un haplotipo puede referirse también a una “cadena”, haciendo referencia al hecho de que los haplotipos están físicamente conectados en una cadena de ADN.
Datos haplotípicos denominado también “datos sincronizados” o “datos genéticos ordenados” se refiere a los datos de un solo cromosoma de un genoma diploide o poliploide, es decir, la copia de un cromosoma materno o paterno segregado en un genoma diploide.
Sincronización se refiere al acto de determinar los datos genéticos haplotípicos de un individuo dados los datos genéticos diploides (o poliploidía) desordenados. Puede referirse al acto de determinar cuál de los dos genes en un alelo, para un conjunto de alelos encontrados en un cromosoma, está asociado con cada uno de los dos cromosomas homólogos en un individuo.
Datos sincronizados se refiere a los datos genéticos en los que se ha determinado el haplotipo.
Datos genéticos “dentro”, “de”, “en”, “de” “sobre” un individuo, (también “datos genotípicos”) se refiere a los datos que describen los aspectos del genoma de un individuo. Puede referirse a uno o a un conjunto de loci, secuencias parciales o enteras, cromosomas parciales o enteros o el genoma entero.
Hipótesis se refiere a un conjunto de posibles estados de ploidía en un conjunto de cromosomas dado, o un conjunto de posibles estados alélicos en un conjunto de loci dado. El conjunto de posibilidades puede contener uno o más elementos.
Hipótesis del número de copias, también “hipótesis del estado de ploidía” se refiere a la hipótesis que concierne a cuántas copias de un cromosoma en particular hay en un individuo por célula. Puede referirse a una hipótesis que concierne a la identidad de cada uno de los cromosomas, incluyendo el progenitor de origen de cada cromosoma, y cuál de los dos cromosomas del progenitor está presente en el individuo. Puede referirse también a una hipótesis que concierne a cuál cromosoma o segmentos de cromosoma, si los hay, de cada uno de los individuos emparentados corresponde genéticamente a un cromosoma dado de un individuo.
Individuo diana se refiere al individuo cuyo estado genético está siendo determinando. En un contexto, solamente está disponible una cantidad limitada de ADN del individuo diana. En un contexto, el individuo diana es un feto. En algunas realizaciones, puede haber más de un individuo diana. En algunas realizaciones, cada niño, embrión, feto o esperma proveniente de un par de progenitores puede considerarse individuo diana.
Individuo emparentado se refiere a cualquier individuo que está genéticamente relacionado y que por tanto comparte bloques de haplotipo con el individuo diana. En un contexto, el individuo emparentado puede ser un progenitor genético del individuo diana, o cualquier material genético derivado de uno de los progenitores, como esperma, un cuerpo polar, un embrión, un feto o un niño. Puede referirse también a un hermano o a un abuelo.
Progenitor se refiere a la madre o padre genéticos de un individuo. Un individuo tendrá típicamente exactamente dos progenitores, una madre y un padre. Un progenitor puede considerarse como un individuo. Contexto parental, (también “contexto”), se refiere al estado genético de un SNP dado, en cada uno de los cromosomas homólogos correspondientes para cada uno de los dos progenitores de la diana.
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En otras realizaciones, los parámetros pueden ser diferentes para diferentes cromosomas o para diferentes muestras.
Respuesta de plataforma cuadrática linealizada
Consideremos la linealización de la respuesta de plataforma cuadrática en x = x0:
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10 La sustitución de la contribución de la madre αm̂ para la cantidad de ADN nominal x0 tiene como resultado el siguiente modelo:
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Aunque la respuesta de plataforma está linealizada, el modelo sigue siendo no lineal en el conjunto de parámetros de modelo desconocidos definidos en (5). En una realización, se puede implementar un método de estimación lineal construyendo un conjunto de parámetros aumentado que elimina los términos no lineales añadiendo grados extra de
20 libertad. Este conjunto de parámetros aumentado tiene 8 grados de libertad. En otra realización, es posible intentar este tipo de solución lineal para todo el modelo cuadrático. Se muestran cuatro parámetros para el canal X y se definen de forma similar los parámetros para el canal Y.
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Utilizando este conjunto de parámetros, se puede escribir en forma de matriz el modelo linealizado para un cromosoma c y contexto i.
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Las mediciones de todos los cromosomas, contextos y canales se pueden combinar en una sola ecuación de matriz 40 con parámetros q en R8 tal como sigue:
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Recuérdese que y son la media de las mediciones del contexto, A es el conjunto de coeficientes conocidos, q es el
45 conjunto de parámetros que se va a estimar, b es el vector de desviación conocido y v es el ruido de Gauss medio supuesto en cero.
Estimación de parámetros
50 En una realización, la estrategia para la estimación de parámetros es dar por supuesto que un subconjunto de cromosomas del niño es disómico (que tienen una copia de cada progenitor) y usarlos para averiguar los parámetros de modelo para la muestra del niño. Dichos parámetros de modelo de muestra se utilizan luego para clasificar el
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resto de los cromosomas, para determinar cuántas copias están presentes de cada uno de los progenitores. Por lo tanto, se pueden calcular las contribuciones de alelo del niño m̂ xci, m̂ yci a partir de (1) en la etapa de estimación de parámetros bajo el supuesto de que las contribuciones del número de copias de la madre y el padre nm y nf son ambos uno. Si D es el número de cromosomas disómicos supuesto, entonces el vector de medición y para la estimación de parámetros tiene el tamaño 18D (de nueve medias de los contextos medidos sobre dos canales).
Modelo de sensor cuadrático linealizado
El modelo cuadrático linealizado (7) lleva a soluciones de cuadrados mínimos directos (LS) o probabilidad máxima (ML) para la mejor estimación de q. La solución de probabilidad máxima depende del número de SNP incorporado en cada medición, dado en la matriz diagonal N. En una realización, se utiliza la solución de probabilidad máxima ya que la capacidad de información de los diferentes componentes de medición varía bastante y la matriz N que determina esta variación es conocida.
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Modelo de sensor cuadrático
Es posible que el modelo de sensor cuadrático no conduzca a soluciones de forma cerrada para la estimación del parámetro p que se ajuste mejor a las mediciones. En otra realización, se puede aplicar un método de optimización de gradiente descendente que mejora iterativamente sobre una conjetura inicial para p con el fin de minimizar una función de coste. La formulación de cuadrados mínimos no lineales para p minimiza la diferencia de cuadrados medios entre los datos medidos y los valores previstos por el modelo.
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Las funciones de optimización no lineal comerciales, como FMINCON de MATLAB, usan métodos iterativos para encontrar un mínimo local de una función de coste proporcionada por el usuario por aproximación numérica del gradiente de función.
La estimación del parámetro q* sobre la base del modelo linealizado puede proporcionar una condición inicial conveniente para la optimización no lineal ya que resuelve una aproximación del mismo problema pero se puede calcular de forma cerrada a un reducido coste computacional. La comparación de parámetros linealizados (q) y no lineares (p) a continuación demuestra que el mapeo de p a q no es reversible.
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El mapeo de p a q se escribirá q(p) y es el siguiente.
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dado q = q*MLE, seleccionar p0 = argimina ||q -q(p)||2, que tiene una solución de polinomio de forma cerrada. A continuación, puede utilizarse p0 como condición inicial para una solución iterativa de p*= arg min ||y-g(p)-b||.
Puede utilizarse una estimación de la distribución del vector de ruido v en el cálculo de las probabilidades de observación. El vector de error de ajuste e = y -g(p*) -b es una muestra de la distribución de v. Recuérdese que el supuesto de SNP i.i.d. implica que las medias de contexto tendrán una varianza proporcional al número incluido de SNP. Por lo tanto, la covarianza V de v tiene la forma γN-1 en la que γ es escalar y N es la matriz diagonal que define
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es decir AB=BA para la madre, entonces hay doce contextos parentales diferentes posibles: AA|AA, AA|AB, AA|BA, AA|BB, AB|AA, AB|AB, AB|BA, AB|BB, BB|AA, BB|AB, BB|BA y BB|BB.
Las mediciones se pueden agregar inicialmente en los SNP del mismo contexto parental sobre la base de los
5 genotipos del padre sincronizados. Cada contexto se puede definir por el número de alelos A y el número de alelos B de la madre, de la primera cadena del padre y de la segunda cadena del padre: [am bm an bf1 af2 bf2] en la que am + bm = 2 y af1 + bf1 = 1, af2 + bf2 = 1. La combinación de 3 genotipos posibles de la madre y 4 genotipos posibles del padre significa que las mediciones de un cromosoma único consistirán en 24 contextos medios, 12 en cada canal.
10 Consideremos una hipótesis del número de copias para el niño, para un cromosoma en particular, de la forma (nm, nf) en la que nm es el número de copias de la madre y nf es el número de copias del padre del cromosoma. Para el genotipo paterno sincronizado, esta hipótesis se puede escribir en una forma (nm, nf1, nf2) en la que nm es el número de copias de la madre y nf1 es el número de copias del padre de primera cadena, nf2 es el número de copias del padre de segunda cadena del cromosoma, siendo nf = nf1+nf2. (Adviértase: es una notación diferente a la
15 mencionada a lo largo de la presente divulgación, que está en la forma (m,fx,fy) y tiene en cuenta el cromosoma del sexo). Por lo tanto, la hipótesis de disomía normal, anteriormente escrita en la forma (nm, nf) =(1,1) se puede extender en dos sub-hipótesis (nm, nn, nf2) = (1,1,0) y (nm, nf1, nf2 ) = (1,0,1), en las que se diferencian dos haplotipos paternos. La trisomía materna, anteriormente escrita en la forma (2,1), se puede extender en dos sub-hipótesis (2,1,0) y (2,0,1). La trisomía paterna se puede extender en sub-hipótesis que incluyen trisomías mitóticas paternas
20 (1,2,0), (1,0,2) y la trisomía meiótica paterna (1,1,1).
Debido a los posibles cruces entre cadenas paternas, la hipótesis del niño, escrita en forma (nm, nf1, nf2) no tiene por qué permanecer igual en todo el cromosoma. Por ejemplo, supongamos que un cromosoma tiene una disomía normal con la primera cadena paterna (1,1,0), en un conjunto de SNP adyacentes. Si existe un cruce de cadenas
25 paternas en el siguiente SNP, cambia la hipótesis del número de copias del niño a (1,0,1), implicando ahora la segunda cadena del padre.
Para mantener una hipótesis constante sobre un conjunto de SNP dado para el cálculo, se divide el cromosoma en segmentos N de SNP adyacentes. Es posible dividir los cromosomas en segmentos de varias formas, por ejemplo,
30 para mantener el número e SNP por segmento constante, o para mantener el número de segmentos por cromosoma constante. En el presente documento se da por supuesto que la hipótesis del número de copias es constante en todo el segmento, sin presencia de cruces. En esta explicación se omiten los segmentos ambiguos con posibles cruces paternos, para mayor claridad.
35 Para cada uno de los segmentos, se agrupan las mediciones por contexto parental y se agregan las mediciones de intensidad en cada grupo de SNP. Por lo tanto, en este caso, las mediciones de un único cromosoma consistirán en medias de 24*N contextos, 12*N en cada canal (para cada N segmentos en un cromosoma).
Asignemos que el número de A esperado (media en las SNP) en el niño es kx y el número esperado de Bs es ky
40 (para un contexto en particular, condicionado según una hipótesis). El número de alelos esperado depende del contexto y la hipótesis. Para cada segmento del cromosoma, para cada contexto parental ordenado:
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El modelo es similar al modelo para contextos parentales sin ordenar:
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y es posible utilizar el modelo f(x) = f1x2 + f2x
Se pueden utilizar cromosomas supuestamente disómicos para ajustar los parámetros del modelo (cromosomas “de
60 entrenamiento”), es decir, suponer que (nm, nf) = (1,1). Es posible determinar la sub-hipótesis de disomía exacta (nm, nf1, nf2), ya sea (1,1,0) o (1,0,1) en cada segmento de cada cromosoma de “entrenamiento” examinando las respuestas de intensidad para diferentes contextos parentales ordenados, para cada segmento por separado del siguiente modo:
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En algunas realizaciones, se puede crear un conjunto de al menos una hipótesis de estado de ploidía para cada uno de los cromosomas de interés del individuo diana. Cada una de las hipótesis del estado de ploidía puede referirse a un estado de ploidía posible del cromosoma o el segmento de cromosomas del individuo diana. El conjunto de hipótesis puede incluir alguno o todos los estados de ploidía posible que se puede esperar que tenga el cromosoma del individuo diana. Algunos de los estados de ploidía posibles pueden incluir nulisomía, monosomía, disomía, disomía uniparental, euploidía, trisomía, trisomía apareada, trisomía sin aparear, trisomía materna, trisomía paterna, tetrasomía equilibrada (2:2) tetrasomía, tetrasomía desequilibrada (3:1), otras aneuploidías y pueden implicar adicionalmente translocaciones desequilibradas, translocaciones equilibradas, translocaciones de Robertson, recombinaciones, deleciones, inserciones, cruces y combinaciones de ellos.
En algunas realizaciones, el conjunto de probabilidades determinadas puede combinarse después. Esto puede entrañar para cada hipótesis el promedio o la multiplicación de las probabilidades según se determinan mediante cada técnica y también puede implicar la normalización de la hipótesis. En algunas realizaciones, las probabilidades pueden combinarse bajo el supuesto de que son independientes. El conjunto de productos de probabilidades para cada hipótesis en el conjunto de hipótesis se produce como probabilidades combinadas de las hipótesis.
En algunas realizaciones de la divulgación, las probabilidades determinadas tal como se determinan según el método descrito en el presente documento se pueden combinar con probabilidades de otras hipótesis que se calculan a través de métodos de diagnóstico que funcionan con preceptos completamente diferentes. Por ejemplo, algunos métodos utilizados para diagnóstico prenatal implican la medición de los niveles de determinadas hormonas en la sangre materna, en los que se correlacionan dichas hormonas con diversas anomalías genéticas. Algunos ejemplos de ellos son el cribado serológico en el tercer trimestre, la prueba triple y la prueba cuádruple. Algunos métodos implican la medición de las dimensiones y otras cualidades del feto que se pueden medir mediante ecografía, por ejemplo, translucencia nucal. Algunos de estos métodos sirven para calcular la probabilidad de que el feto sea euploide, o sufra trisomía, especialmente trisomía 18 y/o trisomía 21. En el caso en el que se utilicen múltiples métodos para determinar la probabilidad de un resultado dado, no siendo definitivos ninguno de los métodos por sí mismos, es posible combinar la información dada por los métodos para obtener una predicción que sea más precisa que la de cualquiera de los métodos por separado. Por ejemplo, en la prueba triple, la combinación de la información dada por las tres hormonas diferentes puede tener como resultado una predicción de las anomalías genéticas que sea más precisa que la que pudiera predecir los niveles de cualquiera de las hormonas por separado. En algunas realizaciones, el método implica la medición de los niveles de alfa-fetoproteína (AFP) en la sangre materna. En algunas realizaciones el método implica la medición de los niveles de estriol sin conjugar (UE3) en la sangre materna. En algunas realizaciones, el método puede implicar la medición de los niveles de la fracción beta de gonadotropina coriónica humana (β-hCG) en la sangre materna. En algunas realizaciones, el método puede implicar la medición de los niveles de antígeno trofoblástico invasivo (ITA) en la sangre materna. En algunas realizaciones, el método puede implicar la medición de los niveles de inhibina-A en la sangre materna. En algunas realizaciones, el método puede implicar la medición de los niveles de proteína A de plasma asociada al embarazo (PAPP-A) en la sangre materna. En algunas realizaciones, el método puede implicar la medición de otras hormonas
o marcadores serológicos maternos en la sangre materna. En algunas realizaciones, se han podido hacer algunas de las predicciones utilizando otros métodos. En algunas realizaciones, algunas de las predicciones se han hecho utilizando una prueba integrada completa como por ejemplo una que combine ultrasonido con análisis de sangre aproximadamente a las 10-14 semanas del embarazo y un segundo análisis aproximadamente a las 15-20 semanas. En algunas realizaciones, el método implica la medición de la translucencia nucal (NT) del feto según se mide por ultrasonido. En algunas realizaciones, el método implica el uso de los niveles de medida de las hormonas mencionadas para hacer predicciones. En algunas realizaciones, el método implica una combinación de los métodos mencionados.
La información de salida del método descrito en el presente documento se puede combinar con la información de salida de una pluralidad de otros métodos. Existen muchas formas de combinar las predicciones, por ejemplo, es posible convertir las mediciones de hormonas en un múltiplo de la media (MoM) y a continuación, en las relaciones probables (LR). Igualmente, se pueden trasformar otras mediciones en LR utilizando el modelo mixto de distribuciones NT. Las LR para NT y los marcadores bioquímicos podrían multiplicarse por la edad y el riesgo relacionado con la gestación para derivar el riesgo para varias afecciones, como trisomía 21. Los índices de detección (DR) y los índices de falso positivo (FPR) se podrían calcular tomando las proporciones con riesgo por encima de un umbral de riesgo dado.
Una realización puede implicar una situación en la que se miden cuatro niveles de hormona, conociéndose la distribución de la probabilidad en torno a dichas hormonas p(x1, x2, x3, x4|e) para el caso euploide y p(x1, x2, x3, x4|a) para el caso aneuploide. A continuación, es posible medir la distribución de la probabilidad para las mediciones de ADN, g(y|e) y g(y|a) para los casos euploide y aneuploide, respectivamente. Dando por supuesto que son independientes, dado el supuesto de euploide/aneuploide, se podría combinar como p(x1, x2, x3, x4|a)g(y|a) y p(x1, x2, x3, x4|e)g(y|e) y multiplicar después cada uno por los p(a) y p(e) previos dada la edad maternal. Después, es posible seleccionar el caso de la probabilidad máxima. En una realización, es posible evocar el teorema de límite central para suponer que la distribución en g(y|a o e) es gaussiana y medir la media y las desviaciones típicas examinando múltiples muestras. En otra realización, se podría suponer que no son independientes dado el resultado y recoger suficientes muestras como para estimar la distribución conjunta p(x1, x2, x3, x4|a o e).
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