ES2640268T3 - Anticuerpos que se unen a y bloquean un receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM-1) - Google Patents

Anticuerpos que se unen a y bloquean un receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM-1) Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo, o un fragmento del mismo, que es capaz de unirse específicamente a y de bloquear TREM-1, en donde el anticuerpo, o el fragmento del mismo, es capaz de bloquear la activación de TREM-1 inducida por PGLYRP1, y tiene un epítopo que comprende uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete o todos los restos de aminoácidos D38, V39, K40, C41, D42, Y43, T44 y L45 y uno, dos o todos los restos de aminoácidos E46, K47, F48 de SEQ ID NO: 1 que representa la secuencia de aminoácidos de TREM-1 humano.

Description

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Los datos de MSE se analizaron usando ProteinLynx Global Server 2.5 de Waters y se identificaron péptidos de hTREM1 que abarcaban 80 % de la secuencia proteica (Tabla 3) y se identificaron péptidos de cTREM1 que abarcaban el 100 % de la secuencia proteica (Tabla 4). Los archivos de datos de HXMS se analizaron usando DynamX 1.0 de Waters que aplica automáticamente corrección de masa fija y determina el grado de incorporación
5 de deuterio en cada péptido. Además, todos los datos se inspeccionaron manualmente para asegurar la asignación de pico correcta y el cálculo de la incorporación de deuterio.
Resultados
10 Se proporcionó una lista de los péptidos y sus patrones de intercambio en la Tabla 3.
Cuando mAb 0170 se unió con hTREM1, se observó protección del intercambio en los péptidos que abarcaban la secuencia de A21 a L96 y se determinó posteriormente que el epítopo estaba en esta región. Cuando se tuvieron en cuenta péptidos que no mostraban ninguna protección del intercambio tras la unión de mAb 0170, el epítopo pudo 15 restringirse a regiones D38F48. La región de R84L96 mostró de poco a ningún intercambio en presencia o ausencia de mAb 0170 y no fue posible concluir si esta región era parte del epítopo de unión a mAb 0170. El péptido K47A68 no mostró protección del intercambio tras la unión de mAb 0170, pero el péptido T44C69 se protegió cuando estaba unido a mAb 0170. Los primeros dos restos de un péptido se retrointercambian rápidamente y se pierde la información de intercambio de esos restos. Se concluyó que al menos uno de los restos E46, K47 y F48
20 era importante para la unión de mAb 0170.
Tabla 3: resultados del mapeo de epítopos por HXMS de mAb 0170 en TREM1 humano
Péptido
mAb 0170
A21L37
N
A21D38
N
A21V39
N
A21C69
EX
T22D38
N
D38Q56
EX
D38M63
EX
D38L67
EX
D38A68
EX
D38C69
EX
V39A68
EX
V39C69
EX
D42C69
EX
T44C69
EX
K47A68
N
A49C69
N
I57A68
N
I57C69
N
I57L87
N
L67L87
N
A68E88
N
A68L96
N
C69L87
N
C69L96
N
24
Péptido
mAb 0170
T70L87
N
T70E88
N
T70L96
N
R84L96
LE
E88L96
LE
Q104L110
N
Y111M124
N
Y111F126
N
Y111D127
N
C113F126
N
V114F126
N
V114D127
N
I115F126
N
I115D127
N
EX: región epitópica indicada por protección de intercambio de hidrógeno tras la unión a anticuerpo (diferencia de intercambio (EX)>0,8 deuterones) W: intercambio débil debido a efectos estructurales (0,1 <EX <0,8). N: sin protección del intercambio tras la unión a anticuerpo. (EX <0,1) LE: intercambio intrínseco bajo.
Epítopo de mAb 0170 en cTREM1
Se proporciona una lista de los péptidos y sus patrones de intercambio en la Tabla 4.
5 Cuando mAb 0170 se unió con cTREM1, se observó protección del intercambio en péptidos que abarcaban la secuencia de E38 a A68 y se determinó posteriormente que el epítopo estaba dentro de esta región. Cuando se tienen en cuenta péptidos que no muestran ninguna protección del intercambio tras la unión de mAb 0170, el epítopo podría restringirse a las regiones E38L45. Este epítopo se correspondió bien con el epítopo de mAb 0170 en
10 hTREM1 pero estaba truncado en tres restos. El péptido C44T69 en hTREM1 se protegió tras la unión de mAb 0170, pero los péptidos A44L67 y A44A68 que abarcan la secuencia correspondiente en cTREM1 no estaban protegidos. Por lo tanto, mientras que al menos uno de los restos E46, K47 y F48 en hTREM1 contribuyeron al epítopo de unión los restos correspondientes E46, K47 e Y48 no estaban implicados en la unión de mAb 0170 a cTREM1.
15
Tabla 4: mapeo de epítopos por HXMS de mAb 0170 en TREM1 de cynomolgus
Péptido
mAb 0170
T21L37
W
L24L37
W
T25L37
W
T25E38
W
E38L67
EX
E38A68
EX
V39L67
EX
V39A68
EX
K40L67
EX
A44L67
W
A44A68
W
E46L67
N
K47L67
N
A68L87
W
A68L96
W
A68Q97
W
K69L87
W
25
Péptido
mAb 0170
K69L96
W
V82L96
W
E88L96
LE
E88Q97
LE
Q97L103
N
Q104L110
N
Y111C130
W
Y111L131
W
V114L131
W
I115C130
W
I115L131
W
L131T180
W
L131V182
W
V132T180
W
V132V182
W
Y152T180
W
V181E189
N
V181H206
W
I190H206
N
T193H206
N
V195H206
N
T196H206
N
D197H206
N
EX: Región epitópica indicada por protección de intercambio de hidrógeno (Diferencia de intercambio (EX) > 0,8 deuterones) W: Intercambio débil debido a efectos estructurales (0,1 < EX < 0,8). N: Sin protección del intercambio tras la unión del anticuerpo. (EX < 0,1) LE: Intercambio intrínseco bajo
tras la unión del anticuerpo.
Ejemplo 9: Estudio de cinética de interacción para anticuerpos anti TREM1 con TREM1 humano y de cynomolgus por resonancia de plasmón superficial (RPS)
5 Se realizaron estudios de unión en un analizador ProteOn (BioRad) que medía las interacciones moleculares en tiempo real a través de resonancia de plasmón superficial. Los experimentos se realizaron a 25 ºC y las muestras se almacenaron a 15 ºC en el compartimento de muestras. La señal (UR, unidades de respuesta) indicada por el ProteOn se corresponde directamente con la masa de las superficies de microplaca sensora individuales en seis celdas de flujo paralelas. Se inmovilizaron anticuerpo monoclonal anti Fc humano o policlonal anti Fc murino de kits
10 de captura de Fc humano o de ratón Biacore en dirección horizontal en celdas de flujo de una microplaca sensora GLM de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El nivel de inmovilización final del anticuerpo de captura fue de aproximadamente 2.6006.000 UR en diferentes experimentos. Se realizó captura de anticuerpos antihTREM1 expresados recombinantes o de ratón monoclonales purificados diluyendo los anticuerpos hasta 510 nM en tampón de ejecución (Hepes 10 mM NaCl 0,15 M, EDTA 5 mM, tensioactivo P20 0,05 %, pH 7,4) y se inyectaron en
15 dirección vertical a 30 µl/min durante 60 s, creando puntos intermedios de referencia adyacentes a todas las celdas de flujo con solamente el anticuerpo antiFc inmovilizado. Esto dio como resultado normalmente niveles de captura finales de anticuerpos de ensayo de aproximadamente 100300 UR y valores de Rmáx de analito de 3090 UR. Se realizó unión de proteínas hTREM1 o cTREM1 por inyección del analito (antígeno) sobre todas las celdas de flujo en dirección horizontal para permitir análisis comparativos de la unión a diferentes anticuerpos antiTREM1
20 capturados en relación con la unión a el punto intermedio de referencia. Las proteínas hTREM 1 o cTREM1 se diluyeron en serie 1:3 a 1,2100 nM o en tampón de ejecución, se inyectaron a 100 µl/min durante 250 s y se permitió que se disociaran durante 600 s. La superficie de GLM se regeneró después de cada ciclo de inyección de analito mediante dos inyecciones de 18 s de glicina 10 mM, pH 1,7 y NaOH 50 mM a 100 µl/min. Esta etapa de regeneración retiró el anticuerpo antiTREM1 y cualquier proteína TREM1 unida de la superficie a anticuerpo de
25 captura inmovilizado, y permitió la unión posterior del siguiente par de muestras de interacción. El procedimiento de regeneración no retiró el anticuerpo de captura antiFc inmovilizado directamente de la superficie de la microplaca.
Se cuantificó la afinidad de unión entre anticuerpos y el antígeno por determinación de la constante de disociación en equilibrio (KD) determinada por la medición de la cinética de la formación y disociación de complejos. Las 30 constantes de velocidad correspondientes a la asociación y la disociación de un complejo monovalente tal como ka (velocidad de asociación) y kd (velocidad de disociación) se recuperaron ajustando los datos a modelo de Langmuir
1:1 usando el software de evaluación ProteOn para análisis de datos. KD está relacionada con ka y kd mediante la ecuación KD =kd /ka. Las curvas de unión se procesaron por referencia doble (resta de las señales de superficie de referencia así como inyecciones de tampón en blanco sobre anticuerpos antiTREM1 capturados) antes del análisis
35 de datos. Esto permitió la corrección del ruido instrumental, desplazamiento de volumen y deriva durante las inyecciones de muestras.
26
Tabla 5: Resultados de mediciones de las constantes de unión ka (velocidad de asociación), kd (velocidad de disociación) y KD (constante de disociación en equilibrio) para la interacción de TREM1 humano con diferentes anticuerpos monoclonales antiTREM1.
mAb
Clon Origen ka (1/(Ms) kd (1/s) KD (M)
mAb 00235F8A1
Hibridoma 1,0E+05 2,2E04 2,1E09
mAb 00245F28A1
Hibridoma 7,8E+04 3,6E04 4,6E09
mAb 00255F19A1
Hibridoma 8,8E+05 8,5E04 9,7E10
mAb 00265F27A1
Hibridoma 6,2E+04 9,7E05 1,5E09
mAb 0030
5F17A1B2 Hibridoma 1,2E+05 4,2E04 3,6E09
mAb 003113F6A1
Hibridoma 1,2E+06 3,7E03 3,1E09
mAb 003213F10A1
Hibridoma 1, 1E+06 2,1E03 1,9E09
mAb 00339F11A1
Hibridoma 7,8E+04 1,1E03 1,5E08
mAb 003414F17A1
Hibridoma 1,9E+05 1,9E04 1,0E09
mAb 0039
5F8A1 en mlgG2aa Recombinante 8,9E+04 1,6E04 1,8E09
mAb 0040
5F8A1 en mlgG1 Recombinante 9,3E+04 2,0E04 2,2E09
mAb 0041
5F27 en mlgG2aa Recombinante 7,9E+04 1,8E04 2,3E09
mAb 0042
5F27A1 en mlgG1 Recombinante 8,5E+04 2,5E04 2,9E09
mAb 004414F69A1
Hibridoma 1,5E+06 2,9E04 2,0E10
mAb 004513F14A1
Hibridoma 1,3E+06 3,2E03 2,5E09
mAb 004614F70A1
Hibridoma 9,3E+05 1,9E04 2,1E10
mAb 0048
14F11A1B1 Hibridoma 1,7E+06 3,9E03 2,4E09
mAb 004914F86A1
Hibridoma 8,8E+05 1,3E03 1,5E09
mAb 0051
5F24 HC645/LC647 Recombinante 6,8E+05 3,0E03 4,5E09
mAb 0054
14F128A1 Hibridoma 1,6E+06 3,8E03 2,4E09
mAb 0059
14F113/14F69 Recombinante 1,7E+06 5,2E04 3,2E10
mAb 0063
14F116A1B1 Hibridoma 1,0E+06 1,4E03 1,4E09
mAb 0064
14F20A1B1 Hibridoma 8,9E+05 1,3E03 1,5E09
mAb 0067
14F11A1B1 Recombinante 2,2E+06 3,9E03 2,0E09
mAb 0068
14F128/14F11 Recombinante 2,7E+06 3,9E03 1,7E09
mAb 0070
14F113/14F69 Recombinante 2,1E+06 4,3E04 2,5E10
mAb 0078
14F106A2 Hibridoma 9,8E+05 1,4E03 1,5E09
mAb 0079
14F29A1B1 Hibridoma 2,6E+05 1,2E03 4,6E09
mAb 0080
14F17A1B1 Hibridoma 2,7E+05 1,9E04 7,1 E10
mAb 0083
14F116A1B1 Recombinante 1,0E+06 1,7E03 1,7E09
mAb 0090
14F113 completamente humanizado Recombinante 2,1E+06 1,5E03 7,7E10
mAb 0115
14F113HC/14F128LC mezclado y humanizado Recombinante 1,8E+06 2,4E02 1,6E08
mAb 0120
14F113/14F69 hz variante HC A78L Recombinante 2,2E+06 1,5E03 6,7E10
mAb 0121
14F113/14F69 hz variante HC T93V Recombinante 2,8E+06 1,7E03 6,3E10
mAb 0122
14F113/14F69 hz variante LC M4L Recombinante 2,5E+06 1,4E03 6,0E10
mAb 0124
14F113/14F69 hz variante LC G68R Recombinante 2,0E+06 1,2E03 6,1 E10
mAb 0170
14F113/14F69 hz variante LC Q98I Recombinante 2,9E+06 5,4E04 1,9E10
Tabla 6: Resultados de las mediciones de constantes de unión ka (velocidad de asociación), kd (velocidad de disociación) y KD (constante de disociación en equilibrio) para la interacción de TREM1 de cynomolgus con diferentes anticuerpos monoclonales antiTREM1.
mAb
Clon Origen ka (1/(Ms) kd (1/s) KD (M)
mAb 0048
14F11A1B1 Hibridoma 1,4E+05 1,7E04 1,2E09
mAb 0059
14F113A1B1C1 Recombinante 1,8E+05 1,2E04 6,7E10
mAb 0067
14F11A1B1 Recombinante 3,8E+05 1,7E03 4,7E09
mAb 0068
14F128/14F11 Recombinante 2,8E+05 3,4E03 1,2E08
mAb 0083
14F116A1B1 Recombinante Sin unión Sin unión Sin unión
mAb 0090
14F113 completamente humanizado Recombinante 1,4E+05 3,0E04 2,1E09
mAb 0121
14F113 hz variante HC T93V Recombinante 1,3E+05 1,3E04 9,4E10
mAb 0122
14F113 hz variante LC M4L Recombinante 1,7E+05 1,6E04 9,7E10
mAb 0124
14F113 hz variante LC G68R Recombinante 1,7E+05 2,0E04 1,1E09
mAb 0170
14F113 hz variante LC Q98I Recombinante 2,5E+05 8,9E04 3,6E09

Ejemplo 10: Humanización del mAb de bloqueo de TREM1 14F69.
Las regiones variables de dos anticuerpos candidatos se obtuvieron a partir de la clonación de los hibridomas 14F128A1 y 14F113A1B1C1. Ambos anticuerpos se clonaron usando la técnica SMARTERRACE (Clontech). Se realizó un intento de humanización como un bucle por iteraciones en el que los anticuerpos con injertos de CDR se evaluaron en primer lugar por afinidad y después se remodificaron técnicamente para incluir más retromutaciones
27
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0170) pertenecen al mismo grupo (grupo 1) mientras que Biolegend n.º 314907 y SC98Z12 pertenecen a otro grupo (grupo 2).
Ejemplo 13: Análisis cinético de la interacción entre la unión de Fab 0011 y Fab 0170 con versiones mutadas 5 de TREM1 humano y de cynomolgus
Se realizaron estudios de interacción por RPS para definir diferencias en los epítopos para anticuerpos anti TREM1 humano 0011 y 0170 en TREM1 humano. Comparando la cinética de unión a variantes de TREM1 humano con mutaciones de alanina introducidas en epítopos conocidos, así como variantes parcialmente “humanizadas” de
10 TREM1 de cynomolgus, estas últimas ya que solamente mAb 0170 reacciona de forma cruzada con TREM1 de cynomolgus, se identificaron restos de aminoácidos únicos para epítopos respectivos.
Las construcciones mutantes de alanina de dominio extracelular de hTREM1 y construcciones de mutantes de cynomolgus parcialmente humanizados usadas en este estudio se resumen en la Tabla 9. Todas las construcciones
15 usadas fueron variantes de SEQ ID NO: 19 (variantes de TREM1 de cynomolgus) o SEQ ID NO: 20 (variantes de TREM1 humano) e incluyeron un marcador cmyc2His6 C terminal para captura en ensayo de cinética de unión de RPS. A no ser que se indique de otro modo, las secuencias a las que se hace referencia en este ejemplo se numeran de acuerdo con la Figura 11.
20 Tabla 9
Variante de TREM1
Proteína Mutaciones
0221
mut 1 de Ala de TREM1 humano D38A
0222
mut 2 de Ala de TREM1 humano K40A
0223
mut 3 de Ala de TREM1 humano D42A
0224
mut 4 de Ala de TREM1 humano T44A
0225
mut 5 de Ala de TREM1 humano E46A
0226
mut 6 de Ala de TREM1 humano K47A
0227
mut 7 de Ala de TREM1 humano S50A
0228
mut 8 de Ala de TREM1 humano R84A
0229
mut 9 de Ala de TREM1 humano Y90A
0230
mut 10 de Ala de TREM1 humano H91A
0231
mut 11 de Ala de TREM1 humano D92A
0232
mut 12 de Ala de TREM1 humano H93A
0233
mut 13 de Ala de TREM1 humano R97A
0234
mut 14 de Ala de TREM1 humano R99A
0235
mut 15 de Ala de TREM1 humano D127A
0236
mut 16 de Ala de TREM1 humano R128A
0237
mut 17 de Ala de TREM1 humano R130A
0238
TREM1 de cynomolgus wt
0239
TREM1 de cynomolgus "parcialmente humanizado" A44T, Y48F, N50S, P91H R52Q, E75K,
0240
TREM1 de cynomolgus "parcialmente humanizado retromutación 1" con A44A, Y48F, N50S, P91H R520, E75K,
0241
TREM1 de cynomolgus "parcialmente humanizado retromutación 2" con A44T, Y48Y, N50S, P91H R52Q, E75K,
0242
TREM1 de cynomolgus "parcialmente humanizado retromutación 3" con A44T, Y48F, N50N, P91H R52Q, E75K,
0243
TREM1 de cynomolgus "parcialmente humanizado retromutación 4" con A44T, Y48F, N50S, P91H R52R, E75K,
0244 (SEQ ID NO: 14)
TREM1 de cynomolgus "parcialmente humanizado retromutación 5" con A44T, Y48F, N50S, P91H R52Q, E75E,
0245 (SEQ ID NO: 15)
TREM1 de cynomolgus "parcialmente humanizado retromutación 6" con A44T, Y48F, N50S, P91P R52Q, E75K,
0247
TREM1 humano wt
Se realizaron estudios de unión en un analizador ProteOn que mide las interacciones moleculares en tiempo real mediante resonancia de plasmón superficial. Los experimentos se procesaron a 25 ºC y las muestras se almacenaron a 15 ºC en el compartimento de muestras. La señal (UR, unidades de respuesta) presentada por el 25 ProteOn se correlaciona directamente con la masa en las superficies de microplacas sensoras individuales en seis celdas de flujo paralelas. Se inmovilizó anticuerpo monoclonal anti His en seis celdas de flujo paralelas de una microplaca sensora GLM usando una mezcla 1:1 de EDAC [clorhidrato de 1etil3(3dimetilaminopropil) carbodiimida] 0,4 M y sulfoNHS [Nhidroxisulfosuccinimida] 0,1 M. El anticuerpo se diluyó en acetato sódico 10 mM pH 5,0 hasta una concentración de 25 µg/ml, y se inmovilizó en celdas de flujo individuales a 30 µl/min durante
32
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Claims (1)

  1. imagen1
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