ES2640268T3 - Anticuerpos que se unen a y bloquean un receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM-1) - Google Patents

Anticuerpos que se unen a y bloquean un receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM-1) Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo, o un fragmento del mismo, que es capaz de unirse específicamente a y de bloquear TREM-1, en donde el anticuerpo, o el fragmento del mismo, es capaz de bloquear la activación de TREM-1 inducida por PGLYRP1, y tiene un epítopo que comprende uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete o todos los restos de aminoácidos D38, V39, K40, C41, D42, Y43, T44 y L45 y uno, dos o todos los restos de aminoácidos E46, K47, F48 de SEQ ID NO: 1 que representa la secuencia de aminoácidos de TREM-1 humano.

Description

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Los datos de MSE se analizaron usando ProteinLynx Global Server 2.5 de Waters y se identificaron péptidos de hTREM1 que abarcaban 80 % de la secuencia proteica (Tabla 3) y se identificaron péptidos de cTREM1 que abarcaban el 100 % de la secuencia proteica (Tabla 4). Los archivos de datos de HXMS se analizaron usando DynamX 1.0 de Waters que aplica automáticamente corrección de masa fija y determina el grado de incorporación
5 de deuterio en cada péptido. Además, todos los datos se inspeccionaron manualmente para asegurar la asignación de pico correcta y el cálculo de la incorporación de deuterio.
Resultados
10 Se proporcionó una lista de los péptidos y sus patrones de intercambio en la Tabla 3.
Cuando mAb 0170 se unió con hTREM1, se observó protección del intercambio en los péptidos que abarcaban la secuencia de A21 a L96 y se determinó posteriormente que el epítopo estaba en esta región. Cuando se tuvieron en cuenta péptidos que no mostraban ninguna protección del intercambio tras la unión de mAb 0170, el epítopo pudo 15 restringirse a regiones D38F48. La región de R84L96 mostró de poco a ningún intercambio en presencia o ausencia de mAb 0170 y no fue posible concluir si esta región era parte del epítopo de unión a mAb 0170. El péptido K47A68 no mostró protección del intercambio tras la unión de mAb 0170, pero el péptido T44C69 se protegió cuando estaba unido a mAb 0170. Los primeros dos restos de un péptido se retrointercambian rápidamente y se pierde la información de intercambio de esos restos. Se concluyó que al menos uno de los restos E46, K47 y F48
20 era importante para la unión de mAb 0170.
Tabla 3: resultados del mapeo de epítopos por HXMS de mAb 0170 en TREM1 humano
Péptido
mAb 0170
A21L37
N
A21D38
N
A21V39
N
A21C69
EX
T22D38
N
D38Q56
EX
D38M63
EX
D38L67
EX
D38A68
EX
D38C69
EX
V39A68
EX
V39C69
EX
D42C69
EX
T44C69
EX
K47A68
N
A49C69
N
I57A68
N
I57C69
N
I57L87
N
L67L87
N
A68E88
N
A68L96
N
C69L87
N
C69L96
N
24
Péptido
mAb 0170
T70L87
N
T70E88
N
T70L96
N
R84L96
LE
E88L96
LE
Q104L110
N
Y111M124
N
Y111F126
N
Y111D127
N
C113F126
N
V114F126
N
V114D127
N
I115F126
N
I115D127
N
EX: región epitópica indicada por protección de intercambio de hidrógeno tras la unión a anticuerpo (diferencia de intercambio (EX)>0,8 deuterones) W: intercambio débil debido a efectos estructurales (0,1 <EX <0,8). N: sin protección del intercambio tras la unión a anticuerpo. (EX <0,1) LE: intercambio intrínseco bajo.
Epítopo de mAb 0170 en cTREM1
Se proporciona una lista de los péptidos y sus patrones de intercambio en la Tabla 4.
5 Cuando mAb 0170 se unió con cTREM1, se observó protección del intercambio en péptidos que abarcaban la secuencia de E38 a A68 y se determinó posteriormente que el epítopo estaba dentro de esta región. Cuando se tienen en cuenta péptidos que no muestran ninguna protección del intercambio tras la unión de mAb 0170, el epítopo podría restringirse a las regiones E38L45. Este epítopo se correspondió bien con el epítopo de mAb 0170 en
10 hTREM1 pero estaba truncado en tres restos. El péptido C44T69 en hTREM1 se protegió tras la unión de mAb 0170, pero los péptidos A44L67 y A44A68 que abarcan la secuencia correspondiente en cTREM1 no estaban protegidos. Por lo tanto, mientras que al menos uno de los restos E46, K47 y F48 en hTREM1 contribuyeron al epítopo de unión los restos correspondientes E46, K47 e Y48 no estaban implicados en la unión de mAb 0170 a cTREM1.
15
Tabla 4: mapeo de epítopos por HXMS de mAb 0170 en TREM1 de cynomolgus
Péptido
mAb 0170
T21L37
W
L24L37
W
T25L37
W
T25E38
W
E38L67
EX
E38A68
EX
V39L67
EX
V39A68
EX
K40L67
EX
A44L67
W
A44A68
W
E46L67
N
K47L67
N
A68L87
W
A68L96
W
A68Q97
W
K69L87
W
25
Péptido
mAb 0170
K69L96
W
V82L96
W
E88L96
LE
E88Q97
LE
Q97L103
N
Q104L110
N
Y111C130
W
Y111L131
W
V114L131
W
I115C130
W
I115L131
W
L131T180
W
L131V182
W
V132T180
W
V132V182
W
Y152T180
W
V181E189
N
V181H206
W
I190H206
N
T193H206
N
V195H206
N
T196H206
N
D197H206
N
EX: Región epitópica indicada por protección de intercambio de hidrógeno (Diferencia de intercambio (EX) > 0,8 deuterones) W: Intercambio débil debido a efectos estructurales (0,1 < EX < 0,8). N: Sin protección del intercambio tras la unión del anticuerpo. (EX < 0,1) LE: Intercambio intrínseco bajo
tras la unión del anticuerpo.
Ejemplo 9: Estudio de cinética de interacción para anticuerpos anti TREM1 con TREM1 humano y de cynomolgus por resonancia de plasmón superficial (RPS)
5 Se realizaron estudios de unión en un analizador ProteOn (BioRad) que medía las interacciones moleculares en tiempo real a través de resonancia de plasmón superficial. Los experimentos se realizaron a 25 ºC y las muestras se almacenaron a 15 ºC en el compartimento de muestras. La señal (UR, unidades de respuesta) indicada por el ProteOn se corresponde directamente con la masa de las superficies de microplaca sensora individuales en seis celdas de flujo paralelas. Se inmovilizaron anticuerpo monoclonal anti Fc humano o policlonal anti Fc murino de kits
10 de captura de Fc humano o de ratón Biacore en dirección horizontal en celdas de flujo de una microplaca sensora GLM de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El nivel de inmovilización final del anticuerpo de captura fue de aproximadamente 2.6006.000 UR en diferentes experimentos. Se realizó captura de anticuerpos antihTREM1 expresados recombinantes o de ratón monoclonales purificados diluyendo los anticuerpos hasta 510 nM en tampón de ejecución (Hepes 10 mM NaCl 0,15 M, EDTA 5 mM, tensioactivo P20 0,05 %, pH 7,4) y se inyectaron en
15 dirección vertical a 30 µl/min durante 60 s, creando puntos intermedios de referencia adyacentes a todas las celdas de flujo con solamente el anticuerpo antiFc inmovilizado. Esto dio como resultado normalmente niveles de captura finales de anticuerpos de ensayo de aproximadamente 100300 UR y valores de Rmáx de analito de 3090 UR. Se realizó unión de proteínas hTREM1 o cTREM1 por inyección del analito (antígeno) sobre todas las celdas de flujo en dirección horizontal para permitir análisis comparativos de la unión a diferentes anticuerpos antiTREM1
20 capturados en relación con la unión a el punto intermedio de referencia. Las proteínas hTREM 1 o cTREM1 se diluyeron en serie 1:3 a 1,2100 nM o en tampón de ejecución, se inyectaron a 100 µl/min durante 250 s y se permitió que se disociaran durante 600 s. La superficie de GLM se regeneró después de cada ciclo de inyección de analito mediante dos inyecciones de 18 s de glicina 10 mM, pH 1,7 y NaOH 50 mM a 100 µl/min. Esta etapa de regeneración retiró el anticuerpo antiTREM1 y cualquier proteína TREM1 unida de la superficie a anticuerpo de
25 captura inmovilizado, y permitió la unión posterior del siguiente par de muestras de interacción. El procedimiento de regeneración no retiró el anticuerpo de captura antiFc inmovilizado directamente de la superficie de la microplaca.
Se cuantificó la afinidad de unión entre anticuerpos y el antígeno por determinación de la constante de disociación en equilibrio (KD) determinada por la medición de la cinética de la formación y disociación de complejos. Las 30 constantes de velocidad correspondientes a la asociación y la disociación de un complejo monovalente tal como ka (velocidad de asociación) y kd (velocidad de disociación) se recuperaron ajustando los datos a modelo de Langmuir
1:1 usando el software de evaluación ProteOn para análisis de datos. KD está relacionada con ka y kd mediante la ecuación KD =kd /ka. Las curvas de unión se procesaron por referencia doble (resta de las señales de superficie de referencia así como inyecciones de tampón en blanco sobre anticuerpos antiTREM1 capturados) antes del análisis
35 de datos. Esto permitió la corrección del ruido instrumental, desplazamiento de volumen y deriva durante las inyecciones de muestras.
26
Tabla 5: Resultados de mediciones de las constantes de unión ka (velocidad de asociación), kd (velocidad de disociación) y KD (constante de disociación en equilibrio) para la interacción de TREM1 humano con diferentes anticuerpos monoclonales antiTREM1.
mAb
Clon Origen ka (1/(Ms) kd (1/s) KD (M)
mAb 00235F8A1
Hibridoma 1,0E+05 2,2E04 2,1E09
mAb 00245F28A1
Hibridoma 7,8E+04 3,6E04 4,6E09
mAb 00255F19A1
Hibridoma 8,8E+05 8,5E04 9,7E10
mAb 00265F27A1
Hibridoma 6,2E+04 9,7E05 1,5E09
mAb 0030
5F17A1B2 Hibridoma 1,2E+05 4,2E04 3,6E09
mAb 003113F6A1
Hibridoma 1,2E+06 3,7E03 3,1E09
mAb 003213F10A1
Hibridoma 1, 1E+06 2,1E03 1,9E09
mAb 00339F11A1
Hibridoma 7,8E+04 1,1E03 1,5E08
mAb 003414F17A1
Hibridoma 1,9E+05 1,9E04 1,0E09
mAb 0039
5F8A1 en mlgG2aa Recombinante 8,9E+04 1,6E04 1,8E09
mAb 0040
5F8A1 en mlgG1 Recombinante 9,3E+04 2,0E04 2,2E09
mAb 0041
5F27 en mlgG2aa Recombinante 7,9E+04 1,8E04 2,3E09
mAb 0042
5F27A1 en mlgG1 Recombinante 8,5E+04 2,5E04 2,9E09
mAb 004414F69A1
Hibridoma 1,5E+06 2,9E04 2,0E10
mAb 004513F14A1
Hibridoma 1,3E+06 3,2E03 2,5E09
mAb 004614F70A1
Hibridoma 9,3E+05 1,9E04 2,1E10
mAb 0048
14F11A1B1 Hibridoma 1,7E+06 3,9E03 2,4E09
mAb 004914F86A1
Hibridoma 8,8E+05 1,3E03 1,5E09
mAb 0051
5F24 HC645/LC647 Recombinante 6,8E+05 3,0E03 4,5E09
mAb 0054
14F128A1 Hibridoma 1,6E+06 3,8E03 2,4E09
mAb 0059
14F113/14F69 Recombinante 1,7E+06 5,2E04 3,2E10
mAb 0063
14F116A1B1 Hibridoma 1,0E+06 1,4E03 1,4E09
mAb 0064
14F20A1B1 Hibridoma 8,9E+05 1,3E03 1,5E09
mAb 0067
14F11A1B1 Recombinante 2,2E+06 3,9E03 2,0E09
mAb 0068
14F128/14F11 Recombinante 2,7E+06 3,9E03 1,7E09
mAb 0070
14F113/14F69 Recombinante 2,1E+06 4,3E04 2,5E10
mAb 0078
14F106A2 Hibridoma 9,8E+05 1,4E03 1,5E09
mAb 0079
14F29A1B1 Hibridoma 2,6E+05 1,2E03 4,6E09
mAb 0080
14F17A1B1 Hibridoma 2,7E+05 1,9E04 7,1 E10
mAb 0083
14F116A1B1 Recombinante 1,0E+06 1,7E03 1,7E09
mAb 0090
14F113 completamente humanizado Recombinante 2,1E+06 1,5E03 7,7E10
mAb 0115
14F113HC/14F128LC mezclado y humanizado Recombinante 1,8E+06 2,4E02 1,6E08
mAb 0120
14F113/14F69 hz variante HC A78L Recombinante 2,2E+06 1,5E03 6,7E10
mAb 0121
14F113/14F69 hz variante HC T93V Recombinante 2,8E+06 1,7E03 6,3E10
mAb 0122
14F113/14F69 hz variante LC M4L Recombinante 2,5E+06 1,4E03 6,0E10
mAb 0124
14F113/14F69 hz variante LC G68R Recombinante 2,0E+06 1,2E03 6,1 E10
mAb 0170
14F113/14F69 hz variante LC Q98I Recombinante 2,9E+06 5,4E04 1,9E10
Tabla 6: Resultados de las mediciones de constantes de unión ka (velocidad de asociación), kd (velocidad de disociación) y KD (constante de disociación en equilibrio) para la interacción de TREM1 de cynomolgus con diferentes anticuerpos monoclonales antiTREM1.
mAb
Clon Origen ka (1/(Ms) kd (1/s) KD (M)
mAb 0048
14F11A1B1 Hibridoma 1,4E+05 1,7E04 1,2E09
mAb 0059
14F113A1B1C1 Recombinante 1,8E+05 1,2E04 6,7E10
mAb 0067
14F11A1B1 Recombinante 3,8E+05 1,7E03 4,7E09
mAb 0068
14F128/14F11 Recombinante 2,8E+05 3,4E03 1,2E08
mAb 0083
14F116A1B1 Recombinante Sin unión Sin unión Sin unión
mAb 0090
14F113 completamente humanizado Recombinante 1,4E+05 3,0E04 2,1E09
mAb 0121
14F113 hz variante HC T93V Recombinante 1,3E+05 1,3E04 9,4E10
mAb 0122
14F113 hz variante LC M4L Recombinante 1,7E+05 1,6E04 9,7E10
mAb 0124
14F113 hz variante LC G68R Recombinante 1,7E+05 2,0E04 1,1E09
mAb 0170
14F113 hz variante LC Q98I Recombinante 2,5E+05 8,9E04 3,6E09

Ejemplo 10: Humanización del mAb de bloqueo de TREM1 14F69.
Las regiones variables de dos anticuerpos candidatos se obtuvieron a partir de la clonación de los hibridomas 14F128A1 y 14F113A1B1C1. Ambos anticuerpos se clonaron usando la técnica SMARTERRACE (Clontech). Se realizó un intento de humanización como un bucle por iteraciones en el que los anticuerpos con injertos de CDR se evaluaron en primer lugar por afinidad y después se remodificaron técnicamente para incluir más retromutaciones
27
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0170) pertenecen al mismo grupo (grupo 1) mientras que Biolegend n.º 314907 y SC98Z12 pertenecen a otro grupo (grupo 2).
Ejemplo 13: Análisis cinético de la interacción entre la unión de Fab 0011 y Fab 0170 con versiones mutadas 5 de TREM1 humano y de cynomolgus
Se realizaron estudios de interacción por RPS para definir diferencias en los epítopos para anticuerpos anti TREM1 humano 0011 y 0170 en TREM1 humano. Comparando la cinética de unión a variantes de TREM1 humano con mutaciones de alanina introducidas en epítopos conocidos, así como variantes parcialmente “humanizadas” de
10 TREM1 de cynomolgus, estas últimas ya que solamente mAb 0170 reacciona de forma cruzada con TREM1 de cynomolgus, se identificaron restos de aminoácidos únicos para epítopos respectivos.
Las construcciones mutantes de alanina de dominio extracelular de hTREM1 y construcciones de mutantes de cynomolgus parcialmente humanizados usadas en este estudio se resumen en la Tabla 9. Todas las construcciones
15 usadas fueron variantes de SEQ ID NO: 19 (variantes de TREM1 de cynomolgus) o SEQ ID NO: 20 (variantes de TREM1 humano) e incluyeron un marcador cmyc2His6 C terminal para captura en ensayo de cinética de unión de RPS. A no ser que se indique de otro modo, las secuencias a las que se hace referencia en este ejemplo se numeran de acuerdo con la Figura 11.
20 Tabla 9
Variante de TREM1
Proteína Mutaciones
0221
mut 1 de Ala de TREM1 humano D38A
0222
mut 2 de Ala de TREM1 humano K40A
0223
mut 3 de Ala de TREM1 humano D42A
0224
mut 4 de Ala de TREM1 humano T44A
0225
mut 5 de Ala de TREM1 humano E46A
0226
mut 6 de Ala de TREM1 humano K47A
0227
mut 7 de Ala de TREM1 humano S50A
0228
mut 8 de Ala de TREM1 humano R84A
0229
mut 9 de Ala de TREM1 humano Y90A
0230
mut 10 de Ala de TREM1 humano H91A
0231
mut 11 de Ala de TREM1 humano D92A
0232
mut 12 de Ala de TREM1 humano H93A
0233
mut 13 de Ala de TREM1 humano R97A
0234
mut 14 de Ala de TREM1 humano R99A
0235
mut 15 de Ala de TREM1 humano D127A
0236
mut 16 de Ala de TREM1 humano R128A
0237
mut 17 de Ala de TREM1 humano R130A
0238
TREM1 de cynomolgus wt
0239
TREM1 de cynomolgus "parcialmente humanizado" A44T, Y48F, N50S, P91H R52Q, E75K,
0240
TREM1 de cynomolgus "parcialmente humanizado retromutación 1" con A44A, Y48F, N50S, P91H R520, E75K,
0241
TREM1 de cynomolgus "parcialmente humanizado retromutación 2" con A44T, Y48Y, N50S, P91H R52Q, E75K,
0242
TREM1 de cynomolgus "parcialmente humanizado retromutación 3" con A44T, Y48F, N50N, P91H R52Q, E75K,
0243
TREM1 de cynomolgus "parcialmente humanizado retromutación 4" con A44T, Y48F, N50S, P91H R52R, E75K,
0244 (SEQ ID NO: 14)
TREM1 de cynomolgus "parcialmente humanizado retromutación 5" con A44T, Y48F, N50S, P91H R52Q, E75E,
0245 (SEQ ID NO: 15)
TREM1 de cynomolgus "parcialmente humanizado retromutación 6" con A44T, Y48F, N50S, P91P R52Q, E75K,
0247
TREM1 humano wt
Se realizaron estudios de unión en un analizador ProteOn que mide las interacciones moleculares en tiempo real mediante resonancia de plasmón superficial. Los experimentos se procesaron a 25 ºC y las muestras se almacenaron a 15 ºC en el compartimento de muestras. La señal (UR, unidades de respuesta) presentada por el 25 ProteOn se correlaciona directamente con la masa en las superficies de microplacas sensoras individuales en seis celdas de flujo paralelas. Se inmovilizó anticuerpo monoclonal anti His en seis celdas de flujo paralelas de una microplaca sensora GLM usando una mezcla 1:1 de EDAC [clorhidrato de 1etil3(3dimetilaminopropil) carbodiimida] 0,4 M y sulfoNHS [Nhidroxisulfosuccinimida] 0,1 M. El anticuerpo se diluyó en acetato sódico 10 mM pH 5,0 hasta una concentración de 25 µg/ml, y se inmovilizó en celdas de flujo individuales a 30 µl/min durante
32
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Claims (1)

  1. imagen1
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3196214B1 (en) * 2012-02-15 2019-07-31 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (trem-1)
US9550830B2 (en) 2012-02-15 2017-01-24 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1)
ES2750209T3 (es) * 2012-02-15 2020-03-25 Novo Nordisk As Anticuerpos que se unen a y bloquean al receptor desencadenante expresado en células mieloides-1 (TREM-1)
EP2835641A1 (en) 2013-08-09 2015-02-11 Inotrem Methods and kits for predicting the risk of having a cardiovascular disease or event
EP3026061A1 (en) 2014-11-26 2016-06-01 Novo Nordisk A/S Site directed mutagenesis of trem-1 antibodies for decreasing viscosity.
EP2975056A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Novo Nordisk A/S Site directed mutagenesis of TREM-1 antibodies for decreasing viscosity
RS65136B1 (sr) * 2014-07-17 2024-02-29 Novo Nordisk As Mutageza usmerena na lokaciju trem-1 antitela za smanjenje viskoziteta
AU2016256911B2 (en) 2015-05-07 2022-03-31 Agenus Inc. Anti-OX40 antibodies and methods of use thereof
US11213598B2 (en) * 2015-11-12 2022-01-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Labeled probe and methods of use
US11447557B2 (en) 2015-12-02 2022-09-20 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
WO2017152102A2 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Alector Llc Anti-trem1 antibodies and methods of use thereof
CN106053831A (zh) * 2016-06-05 2016-10-26 潘时辉 一种用于自身免疫病检测的试剂盒
MA46770A (fr) 2016-11-09 2019-09-18 Agenus Inc Anticorps anti-ox40, anticorps anti-gitr, et leurs procédés d'utilisation
CN108276488B (zh) * 2018-01-26 2020-06-19 四川农业大学 一种鸡髓样细胞触发受体b2多克隆抗体及其制备方法和应用
AU2019248547A1 (en) 2018-04-02 2020-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Anti-TREM-1 antibodies and uses thereof
WO2020036987A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 Signablok, Inc. Peptides and compositions for targeted treatment and imaging
BR112021005808A2 (pt) 2018-09-28 2021-07-27 Inotrem uso de níveis de trem-1 solúveis para identificar indivíduos suscetíveis a responder a uma terapia anti-inflamatória
US10836828B2 (en) 2019-02-06 2020-11-17 Pionyr Immunotherapeutics, Inc. Anti-TREM1 antibodies and related methods
EP3999543A1 (en) * 2019-07-15 2022-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Anti-trem-1 antibodies and uses thereof
CN114144435B (zh) 2019-07-15 2024-06-25 百时美施贵宝公司 针对人trem-1的抗体及其用途
EP4065152A1 (en) 2019-11-25 2022-10-05 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Trem-1 inhibitors for the treatment of vaso-occlusions and tissue injuries in patients suffering from sickle cell disease
CN111157741B (zh) * 2019-12-30 2022-08-16 广州市妇女儿童医疗中心 髓系细胞触发受体1在制备胃炎诊断或治疗试剂中的应用及试剂盒
EP4162275A1 (en) 2020-06-05 2023-04-12 Inotrem Soluble trem-1 as a marker of severity or complications for a subject suffering from a coronavirus infection
CN116490199A (zh) 2020-06-05 2023-07-25 伊诺特伦公司 用于治疗患有冠状病毒感染的受试者的trem-1抑制剂
WO2022089767A1 (en) 2020-11-02 2022-05-05 UCB Biopharma SRL Use of anti-trem1 neutralizing antibodies for the treatment of motor neuron neurodegenerative disorders
US20240173376A1 (en) 2021-03-12 2024-05-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Trem-1 inhibitors for the treatment of marfan syndrome
EP4334355A1 (en) * 2021-05-03 2024-03-13 UCB Biopharma SRL Antibodies
KR20240026959A (ko) * 2021-06-02 2024-02-29 이노트렘 항-ｔｒｅｍ-1 항체
WO2023061946A1 (en) 2021-10-11 2023-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of trem-1 for predicting and preventing postoperative complications after cardiac surgery with cardiopulmonary by-pass
CN114948849A (zh) * 2022-05-13 2022-08-30 苏州大学附属第一医院 一种含trem1抑制剂的微针、微针系统及其制备方法
CN115586338A (zh) * 2022-09-20 2023-01-10 杭州赛基生物科技有限公司 用于检测可溶性细胞因子受体的试剂盒及其制备方法

Family Cites Families (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444887A (en) 1979-12-10 1984-04-24 Sloan-Kettering Institute Process for making human antibody producing B-lymphocytes
US4873191A (en) 1981-06-12 1989-10-10 Ohio University Genetic transformation of zygotes
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4716111A (en) 1982-08-11 1987-12-29 Trustees Of Boston University Process for producing human antibodies
US4741900A (en) 1982-11-16 1988-05-03 Cytogen Corporation Antibody-metal ion complexes
US4870009A (en) 1982-11-22 1989-09-26 The Salk Institute For Biological Studies Method of obtaining gene product through the generation of transgenic animals
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4736866B1 (en) 1984-06-22 1988-04-12 Transgenic non-human mammals
US5807715A (en) 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4980286A (en) 1985-07-05 1990-12-25 Whitehead Institute For Biomedical Research In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
ATE141646T1 (de) 1986-04-09 1996-09-15 Genzyme Corp Genetisch transformierte tiere, die ein gewünschtes protein in milch absondern
US4902505A (en) 1986-07-30 1990-02-20 Alkermes Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
JP2972257B2 (ja) 1990-01-24 1999-11-08 株式会社日立製作所 パケット交換機
US5116742A (en) 1986-12-03 1992-05-26 University Patents, Inc. RNA ribozyme restriction endoribonucleases and methods
US4987071A (en) 1986-12-03 1991-01-22 University Patents, Inc. RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US4904582A (en) 1987-06-11 1990-02-27 Synthetic Genetics Novel amphiphilic nucleic acid conjugates
US4873316A (en) 1987-06-23 1989-10-10 Biogen, Inc. Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals
US5080891A (en) 1987-08-03 1992-01-14 Ddi Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
EP0768377A1 (en) 1988-09-02 1997-04-16 Protein Engineering Corporation Generation and selection of recombinant varied binding proteins
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
FR2646438B1 (fr) 1989-03-20 2007-11-02 Pasteur Institut Procede de remplacement specifique d'une copie d'un gene present dans le genome receveur par l'integration d'un gene different de celui ou se fait l'integration
US5328470A (en) 1989-03-31 1994-07-12 The Regents Of The University Of Michigan Treatment of diseases by site-specific instillation of cells or site-specific transformation of cells and kits therefor
US5459039A (en) 1989-05-12 1995-10-17 Duke University Methods for mapping genetic mutations
US5413923A (en) 1989-07-25 1995-05-09 Cell Genesys, Inc. Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts
EP0950707B1 (en) 1989-07-25 2009-02-18 Cell Genesys, Inc. Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts
US5436146A (en) 1989-09-07 1995-07-25 The Trustees Of Princeton University Helper-free stocks of recombinant adeno-associated virus vectors
DE69032809T2 (de) 1989-11-06 1999-07-08 Cell Genesys, Inc., Foster City, Calif. Herstellung von Proteinen mittels homologer Rekombination
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5272071A (en) 1989-12-22 1993-12-21 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Method for the modification of the expression characteristics of an endogenous gene of a given cell line
AU7247191A (en) 1990-01-11 1991-08-05 Molecular Affinities Corporation Production of antibodies using gene libraries
US5780225A (en) 1990-01-12 1998-07-14 Stratagene Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules
DE69120146T2 (de) 1990-01-12 1996-12-12 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US5393788A (en) 1990-07-10 1995-02-28 Smithkline Beecham Corporation Phenylalkyl oxamides
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
DK0814159T3 (da) 1990-08-29 2005-10-24 Genpharm Int Transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer
US5698426A (en) 1990-09-28 1997-12-16 Ixsys, Incorporated Surface expression libraries of heteromeric receptors
CA2092323A1 (en) 1990-10-01 1992-04-02 George Y. Wu Targeting viruses and cells for selective internalization by cells
WO1992009690A2 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with altered binding properties
DK1471142T3 (da) 1991-04-10 2009-03-09 Scripps Research Inst Heterodimere receptor-biblioteker under anvendelse af fagemider
ATE199647T1 (de) 1991-05-14 2001-03-15 Univ Connecticut Gerichtete abgabe von genen, die immunogene proteine kodieren
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
ATE195656T1 (de) 1991-06-05 2000-09-15 Univ Connecticut Zielgerichtete freisetzung von genen, die sekretorische proteine kodieren
CA2110799A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Arnold H. Horwitz Microbially-produced antibody fragments and their conjugates
WO1993004169A1 (en) 1991-08-20 1993-03-04 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
ES2313867T3 (es) 1991-12-02 2009-03-16 Medical Research Council Produccion de anticuerpos anti-auto de repertorios de segmentos de anticuerpo expresados en la superficie de fagos.
AU3434393A (en) 1992-01-17 1993-08-03 Regents Of The University Of Michigan, The Targeted virus
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
WO1993020221A1 (en) 1992-04-03 1993-10-14 Young Alexander T Gene therapy using targeted viral vectors
ZA932522B (en) 1992-04-10 1993-12-20 Res Dev Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens
FR2694851B1 (fr) 1992-08-12 1994-12-23 Sgs Thomson Microelectronics Circuit de tirage vers un état déterminé d'une entrée de circuit intégré.
EP0749475A4 (en) 1992-08-26 1997-05-07 Harvard College USE OF THE CYTOKIN IP-10 AS AN ANTI-TUMOR AGENCY
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
ATE200625T1 (de) 1992-10-09 2001-05-15 Advanced Tissue Sciences Inc Leberreservezellen
WO1994010300A1 (en) 1992-10-30 1994-05-11 The General Hospital Corporation Interaction trap system for isolating novel proteins
AU680459B2 (en) 1992-12-03 1997-07-31 Genzyme Corporation Gene therapy for cystic fibrosis
ATE267877T1 (de) 1993-01-07 2004-06-15 Sequenom Inc Dns - sequenzierung durch massenspektronomie
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5498531A (en) 1993-09-10 1996-03-12 President And Fellows Of Harvard College Intron-mediated recombinant techniques and reagents
WO1995015982A2 (en) 1993-12-08 1995-06-15 Genzyme Corporation Process for generating specific antibodies
EP1231268B1 (en) 1994-01-31 2005-07-27 Trustees Of Boston University Polyclonal antibody libraries
US5516637A (en) 1994-06-10 1996-05-14 Dade International Inc. Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage
EP1709970A1 (en) 1995-04-27 2006-10-11 Abgenix, Inc. Human antibodies against EGFR, derived from immunized xenomice
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
GB9517780D0 (en) 1995-08-31 1995-11-01 Roslin Inst Edinburgh Biological manipulation
GB9517779D0 (en) 1995-08-31 1995-11-01 Roslin Inst Edinburgh Biological manipulation
JP2978435B2 (ja) 1996-01-24 1999-11-15 チッソ株式会社 アクリロキシプロピルシランの製造方法
DE122009000079I2 (de) 1996-08-30 2011-06-16 Novo Nordisk As Novo Alle Glp-1 derivate
US6034217A (en) 1996-09-17 2000-03-07 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Peptidoglycan recognition proteins and their production
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
CA2273194C (en) 1996-12-03 2011-02-01 Abgenix, Inc. Transgenic mammals having human ig loci including plural vh and vk regions and antibodies produced therefrom
US6878687B1 (en) 1997-03-07 2005-04-12 Human Genome Sciences, Inc. Protein HMAAD57
CA2283299A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Human Genome Sciences, Inc. 186 human secreted proteins
EP0972029A1 (en) 1997-03-07 2000-01-19 Human Genome Sciences, Inc. Human secreted proteins
US6420526B1 (en) 1997-03-07 2002-07-16 Human Genome Sciences, Inc. 186 human secreted proteins
US20030175858A1 (en) 1997-03-07 2003-09-18 Ruben Steven M. 186 human secreted proteins
US20030049618A1 (en) 1997-03-07 2003-03-13 Ruben Steven M. 186 human secreted proteins
TR199902553T2 (xx) 1997-04-14 2000-03-21 Micromet Gesellschaft F�R Biomedizinische Forschung Mbh �nsan v�cuduna kar�� antijen resept�rlerinin �retimi i�in yeni metod ve kullan�mlar�.
WO1998048837A1 (en) 1997-04-30 1998-11-05 Enzon, Inc. Polyalkylene oxide-modified single chain polypeptides
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US6172211B1 (en) 1997-07-11 2001-01-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nucleic acid encoding tag7 polypeptide
EP1627886A1 (en) 1997-10-07 2006-02-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Polypeptide, cDNA encoding the same, and use of them
EP1090118A2 (en) 1998-06-26 2001-04-11 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human signal peptide-containing proteins
US6858204B2 (en) 1999-06-30 2005-02-22 Corxia Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
US6509448B2 (en) 1999-06-30 2003-01-21 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
US6504010B1 (en) 1999-06-30 2003-01-07 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
US20030211510A1 (en) 1999-06-30 2003-11-13 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
US20030170255A1 (en) 1999-06-30 2003-09-11 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
US20020197669A1 (en) 2000-12-13 2002-12-26 Bangur Chaitanya S. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
US20020172952A1 (en) 1999-06-30 2002-11-21 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
WO2001053312A1 (en) 1999-12-23 2001-07-26 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
AU2001274888A1 (en) 2000-05-19 2001-12-03 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
US20030134283A1 (en) 2000-10-03 2003-07-17 Peterson David P. Genes regulated in dendritic cell differentiation
EP1351702B1 (en) 2000-12-08 2015-03-04 Bioprovar Corporation Trem-1 splice variant for use in modifying immune responses
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US8231878B2 (en) 2001-03-20 2012-07-31 Cosmo Research & Development S.P.A. Receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
CA2342376C (en) 2001-03-20 2013-11-12 Marco Colonna A receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
US20040236092A1 (en) 2001-07-13 2004-11-25 Roman Dziarski Peptidologlycan recognition protein encoding nucleic acids and methods of use thereof
AU2002322394A1 (en) 2001-07-30 2003-02-17 Eli Lilly And Company Method for treating diabetes and obesity
JP2005518782A (ja) 2001-09-17 2005-06-30 プロテイン デザイン ラブス， インコーポレイテッド ガンの診断方法、ガンのモジュレータのスクリーニング組成物及び方法
JP4381140B2 (ja) 2001-10-12 2009-12-09 シェーリング コーポレイション 免疫応答を調節するための二重特異性抗体の使用
EP2261250B1 (en) 2001-12-21 2015-07-01 Human Genome Sciences, Inc. GCSF-Albumin fusion proteins
EP1329227A1 (en) 2002-01-22 2003-07-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Diagnostic conjugate useful for intercellular imaging and for differentiating between tumor- and non-tumor cells
US20060263770A1 (en) 2002-03-22 2006-11-23 Marco Colonna Novel receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
AU2003265787A1 (en) 2002-08-29 2004-03-19 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of use for novel human polypeptides encoded by polynucleotides
GB0305478D0 (en) 2003-03-10 2003-04-16 Bioxell Spa Diagnostic and prognostic compounds and method
US20050255114A1 (en) 2003-04-07 2005-11-17 Nuvelo, Inc. Methods and diagnosis for the treatment of preeclampsia
DE10316701A1 (de) 2003-04-09 2004-11-04 Hinzmann, Bernd, Dr. Humane Nukleinsäuresequenzen aus Bronchialkarzinomen
US20060019256A1 (en) 2003-06-09 2006-01-26 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
JP2007534631A (ja) 2003-10-28 2007-11-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ラミニン−５γ２結合性ペプチド、その関連組成物およびその使用
EP1692506A4 (en) 2003-11-17 2008-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv MODELING A SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE TO INFECTION
GB0401730D0 (en) 2004-01-27 2004-03-03 Bioxell Spa Diagnosis method
CA2557782A1 (en) 2004-03-17 2005-10-06 Eli Lilly And Company Glycol linked fgf-21 compounds
ATE444306T1 (de) 2004-05-13 2009-10-15 Lilly Co Eli Fgf-21-fusionsproteine
WO2006028714A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Eli Lilly And Company Muteins of fibroblast growth factor 21
JP4809352B2 (ja) 2004-09-02 2011-11-09 イーライ リリー アンド カンパニー 線維芽細胞成長因子２１の突然変異タンパク質
GB0426146D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Bioxell Spa Therapeutic peptides and method
JP2008522617A (ja) 2004-12-14 2008-07-03 イーライ リリー アンド カンパニー 線維芽細胞成長因子２１の突然変異タンパク質
WO2006078463A2 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Eli Lilly And Company Method for treating cardiovascular disease
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
EP1907858A4 (en) 2005-06-13 2009-04-08 Univ Michigan COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCER
US20070099209A1 (en) 2005-06-13 2007-05-03 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
KR101571027B1 (ko) 2006-06-12 2015-11-23 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 효과기 기능을 갖는 단일쇄 다가 결합 단백질
EP2465510B1 (en) 2006-10-19 2018-11-28 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for generating an immune response by inducing CD40 and pattern recognition receptors and adaptors thereof
US20080247955A1 (en) 2007-01-16 2008-10-09 Jun Kuai Inflammation treatment, detection and monitoring via TREM-1
JP2010523084A (ja) 2007-03-30 2010-07-15 アンブルックス，インコーポレイテッド 修飾ｆｇｆ−２１ポリペプチド
EP2069401A4 (en) 2007-07-31 2011-02-23 Medimmune Llc MULTISPECIENT EPITOP BINDING PROTEINS AND THEIR USE
EP3260129A1 (en) 2007-08-03 2017-12-27 Eli Lilly and Company An fgf-21 compound and a glp-1 compound for use in the treatment of obesity
AU2008287340A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Amunix, Inc. Compositions and methods for modifying properties of biologically active polypeptides
US20100261637A1 (en) 2007-09-05 2010-10-14 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
EP2232271B1 (en) 2007-12-19 2019-09-11 Singulex, Inc. Scanning analyzer for single molecule detection and methods of use
WO2009126380A2 (en) 2008-03-05 2009-10-15 Singulex, Inc. Methods and compositions for highly sensitive detection of molecules
CA2721742A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Pronota N.V. New biomarkers for diagnosis, prediction and/or prognosis of sepsis and uses thereof
EP2321422A4 (en) 2008-07-08 2013-06-19 Abbvie Inc PROSTAGLANDINE E2 VARIABLE DOUBLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND USES THEREOF
ES2445892T3 (es) 2008-08-25 2014-03-05 Janssen Biotech, Inc. Biomarcadores para el tratamiento anti-TNF en colitis ulcerosa y trastornos relacionados
CN102625811B (zh) 2008-10-10 2016-09-21 安姆根有限公司 Fgf21突变体及其用途
WO2010065439A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Eli Lilly And Company Variants of fibroblast growth factor 21
MX2011007544A (es) 2009-01-23 2011-08-12 Novo Nordisk As Derivados de factor de crecimiento de fibroblastos 21 (fgf21) con ligante de albumina a-b-c-d-e- y su uso.
WO2010132370A2 (en) 2009-05-11 2010-11-18 Government Of The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Soluble tlt-1 for the treatment and diagnosis of sepsis
WO2010141469A2 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Case Western Reserve University Protein biomarkers and therapeutic targets for autoimmune and alloimmune diseases
EP2440235A1 (en) 2009-06-11 2012-04-18 Novo Nordisk A/S Glp-1 and fgf21 combinations for treatment of diabetes type 2
MX2012000121A (es) 2009-06-22 2012-03-07 Medimmune Llc Regiones fc modificadas para la conjugacion especifica del sitio.
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
US8513185B2 (en) 2009-10-13 2013-08-20 Alexander B. Sigalov Inhibition of TREM receptor signaling with peptide variants
KR101251023B1 (ko) 2009-11-05 2013-04-03 주식회사유한양행 신규한 단일클론항체를 포함하는 박테리아 감염 검출용 키트
CN107337734A (zh) 2009-12-04 2017-11-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 多特异性抗体、抗体类似物、组合物和方法
US8362210B2 (en) 2010-01-19 2013-01-29 Xencor, Inc. Antibody variants with enhanced complement activity
WO2011137362A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Rother Russell P Antibodies having reduced immunogenicity in a human
JP6014596B2 (ja) 2010-11-09 2016-10-25 メディミューン，エルエルシー 均一コンジュゲーションのための抗体足場
WO2012088302A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Abbott Laboratories Half immunoglobulin binding proteins and uses thereof
EP2655415A4 (en) 2010-12-22 2016-03-09 Abbvie Inc THREE VARIABLE DOMAIN LINK PROTEINS AND USES THEREOF
CA2827170A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 David M. Hilbert Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof
US9856365B2 (en) * 2011-08-31 2018-01-02 Radici Plastics Usa, Inc. Compositions of polyhydric alcohols and polyamides
EP3196214B1 (en) * 2012-02-15 2019-07-31 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (trem-1)

Also Published As

Publication number Publication date
DK2814844T3 (da) 2017-11-13
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TW201335186A (zh) 2013-09-01
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CN104220456A (zh) 2014-12-17
CN108103069A (zh) 2018-06-01

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