KR20240026959A - 항-ｔｒｅｍ-1 항체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 항-TREM-1(Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1) 항체 및 이의 항원-결합 단편, 상기 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함하는 융합 단백질, 및 이의 치료적 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 염증 분야에 관한 것이며, 신규한 항-인간 TREM-1(Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1) 항체 및 이의 항원-결합 단편을 개시한다.
때때로 CD354로도 알려진 TREM-1(Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1)은 단핵구, 대식세포, 호중구, 혈소판, 및 수지상 세포와 같은 대부분의 선천 면역 세포에 의해 그리고 내피 세포에 의해 발현되는 면역수용체이다. 인간 TREM 유전자 클러스터는 염색체 6p21.1에 위치하며 TREM 1 내지 5 및 TLT-1(TREM-Like Transcript-1)의 6가지 상이한 단백질을 암호화한다. TREM-1은 다음의 세 가지 별개의 도메인을 포함하는 Ig 슈퍼패밀리에 속하는 막-결합 당단백질 수용체이다: Ig-유사 구조(주로 리간드 결합을 담당함), 막관통 부분, 및 DNAX-활성화 단백질 12 또는 DAP12라고 하는 어댑터 단백질과 관련된 짧은 세포질 꼬리. 따라서 이의 리간드의 결합시, TREM-1은 DAP12의 도움으로 다운스트림 신호전달 경로를 활성화한다.
예를 들어, Tammaro 등(Pharmacol Ther. 2017 Sep;177:81-95)에 기재된 바와 같이, TREM-1의 관여(engagement)는 ZAP70(제타-쇄-관련 단백질 키나제 70) 및 SYK(비장 티로신 키나제)를 포함하는 신호전달 경로를 유발하며, 후자는 Cbl (Casitas B-lineage Lymphoma), SOS (Son of sevenless) 및 GRB2(성장 인자 수용체 결합 단백질-2)와 같은 어댑터 분자의 후속 모집 및 티로신 인산화를 촉진하여, PI3K, PLC-γ(Phospholipase-C-Gamma), ERK-1, ERK-2 및 p38 MAPK를 통한 다운스트림 신호 전달을 초래한다. 이러한 경로의 활성화는 Ca2 + 동원, 액틴 세포골격의 재배열 및 NF-kB와 같은 전사 인자의 활성화를 유도한다. 궁극적으로, TREM-1 활성화는 특히 빠른 호중구 탈과립 및 산화 폭발과 함께 전염증성 사이토카인 및 케모카인 발현 및 분비를 유도한다.
TREM-1 기능은 풍부한 면역 반응을 유발하기 위해 병원체 인식 수용체(PRR)와 상승작용함으로써 염증을 개시하기 보다는 증폭시키는 것이다. 따라서 Nod-유사 수용체(NLR) 및 톨-유사 수용체(TLR)를 포함한 PRR 관여는 TREM-1 발현의 상향조절 및/또는 세포막에서의 이의 동원 및 클러스터링을 유도하여 이의 이량체화 및 다량체화를 유도한다. 상기 NLR 및/ TLR은 DAMP(Danger Associated Molecular Patterns) 또는 PAMP(Pathogen Associated Molecular Patterns)에 의해 활성화될 수 있다. 특히, 상기 NLR 및 TLR 활성화는 DAMP 및/또는 알라르민과의 상호작용에 의해 무균 염증성 조건하에서, 또는 PAMP와의 상호작용에 의한 감염성 조건하에서 발생할 수 있다. 따라서 TREM-1은 감염(감염성 염증)에 의해 유발되든 그렇지 않든(무균성 염증) 염증을 증폭시키는 역할을 한다. 따라서, TREM-1 및 이의 신호전달 경로는 패혈증 및 패혈성 쇼크와 같은 감염에 의해 유발되는 염증 또는 과염증에서 역할을 할 뿐만 아니라 죽상동맥경화증, 허혈 재관류-유도된 조직 손상, 대장염, 섬유증 및 암을 포함한 여러 비감염성 급성 및 만성 염증성 질환의 병리학에도 기여한다.
주목할 점은, 염증을 개시하기 보다는 증폭시키는 것에 대한 이의 중요성 때문에, TREM-1의 억제는 선천성 면역 반응의 TREM-1-의존성 증폭 루프를 차단하고 염증 반응을 완전히 없애기 보다는 염증을 약화시킬 것으로 예상된다. TREM-1과 특이적으로 결합하고 억제할 수 있는 분자를 식별하는 것은 감염성 염증성 질환의 치료 및 비감염성 급성 및 만성 염증성 질환의 치료에 특히 관련성이 있을 수 있다. 현재 임상 연구 중에 있는 TLT-1 펩티드 LR12(제WO2011/124685호)를 포함하는 억제성 펩티드와 같은 일부 TREM-1 억제제가 이미 기술되어 있다. 그러나, 현재까지 TREM-1 억제제는 치료용으로 승인되지 않았다.
따라서, 감염성 염증 또는 무균성 염증과 같은 염증을 약화시키는 데 사용할 수 있는 신규한 TREM-1 억제제가 여전히 필요하다.
본 발명은 신규한 항-인간 TREM-1 항체 및 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 실시예 섹션에 예시된 바와 같이, 본원에 기재된 신규한 항-인간 TREM-1 항체 및 이의 항원-결합 단편은 인간 TREM-1에 결합하고 억제할 수 있다. 특히, 이들은 내독소혈증(endotoxemia)의 동물 모델에서 유도된 염증 반응을 약화시킬 수 있다. 주목할 점은, 본원에 기재된 신규한 항-인간 TREM-1 항체 및 이의 항원-결합 단편은 TREM-1 신호전달 경로가 활성화된 자극 신호에 관계없이 이를 억제할 수 있다. 따라서 이들은 TREM-1 리간드 복합체로 직접 활성화되거나 PGN이 있는 TLR2 또는 LPS가 있는 TLR4와 같은 다양한 톨-유사 수용체(TLR)의 자극을 통해 간접적으로 활성화되는 TREM-1 신호전달 경로를 억제할 수 있다.
본 발명은 단리된 항-TREM-1(Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1) 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이며, 여기서:
a)
상기 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄의 가변 영역(VH)은 하기 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하고:
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
-
VH-CDR2: RIDPAX1GX2TKYX3PKVX4G (서열 번호 2), 여기서 X1은 Asn (N) 또는 Gly (G)이고, X2는 Asn (N) 또는 Arg (R)이고, X3은 Ala (A), Asp (D), 또는 Ser (S)이고, X4는 Gln (Q) 또는 Lys (K)이고;
-
VH-CDR3: HX5GX6TMDY (서열 번호 3), 여기서 X5는 Tyr (Y) 또는 Arg (R)이고, X6은 Ser (S) 또는 Gly (G)이고;
b)
상기 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 경쇄의 가변 영역(VL)은 하기 3개의 CDR을 포함하고:
-
VL-CDR1: RASX7SVX8NYGISFX9N (서열 번호 4), 여기서 X7은 Glu (E) 또는 Gln (Q)이고, X8은 Asp (D) 또는 Ser (S)이고, X9는 Met (M) 또는 Leu (L)이고;
-
VL-CDR2: AAX10X11X12X13X14 (서열 번호 5), 여기서 X10은 Ser (S) 또는 Glu (E)이고, X11은 Asn (N) 또는 Tyr (Y)이고, X12는 Gln (Q) 또는 Arg (R)이고, X13은 Gly (G), Ala (A), 또는 Lys (K)이고, X14는 Ser (S) 또는 Arg (R)이고;
-
VL-CDR3: QQSX15X16X17PX18T (서열 번호 6), 여기서 X15는 Lys (K), Arg (R), 또는 Ser (S)이고, X16은 Glu (E), His (H), 또는 Asn (N)이고, X17은 Val (V) 또는 Phe (F)이고, X18은 Trp (W) 또는 Tyr (Y)이다.
한 실시양태에서, 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기 CDR을 포함한다:
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYDPKVKG (서열 번호 7), VH-CDR3: HYGGTMDY (서열 번호 8), VL-CDR1: RASESVDNYGISFLN (서열 번호 9), VL-CDR2: AAEYRGR (서열 번호 10), 및 VL-CDR3: QQSRHVPYT (서열 번호 11); 또는
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYSPKVQG (서열 번호 12), VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13), VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14), VL-CDR2: AASYQKR (서열 번호 15), 및 VL-CDR3: QQSSNFPWT (서열 번호 16); 또는
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVKG (서열 번호 17), VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13), VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14), VL-CDR2: AAEYRGR (서열 번호 10), 및 VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18); 또는
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVQG (서열 번호 19), VH-CDR3: HYGGTMDY (서열 번호 8), VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14), VL-CDR2: AAEYQGR (서열 번호 20), 및 VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18); 또는
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVKG (서열 번호 17), VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13), VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14), VL-CDR2: AAEYRAR (서열 번호 21), 및 VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18); 또는
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPANGNTKYAPKVQG (서열 번호 22), VH-CDR3: HYGSTMDY (서열 번호 23), VL-CDR1: RASESVDNYGISFMN (서열 번호 24), VL-CDR2: AASNQGS (서열 번호 25), 및 VL-CDR3: QQSKEVPWT (서열 번호 26).
한 실시양태에서, 단리된 항-TREM 1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 및 서열 번호 32 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 서열, 또는 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 및 서열 번호 32 중 어느 하나와 적어도 80% 동일성(identity)을 갖는 서열을 갖는 중쇄의 가변 영역(VH)을 포함한다.
한 실시양태에서, 단리된 항-TREM 1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 및 서열 번호 38 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 서열, 또는 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 및 서열 번호 38 중 어느 하나와 적어도 80% 동일성을 갖는 서열을 갖는 경쇄의 가변 영역(VL)을 포함한다.
한 실시양태에서, 단리된 항-TREM 1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 27에 제시된 바와 같은 서열, 또는 서열 번호 27과 적어도 80% 동일성을 갖는 서열을 갖는 중쇄의 가변 영역(VH), 및 서열 번호 33에 제시된 바와 같은 서열, 또는 서열 번호 33과 적어도 80% 동일성을 갖는 서열을 갖는 경쇄의 가변 영역(VL)을 포함한다.
한 실시양태에서, 단리된 항-TREM 1 항체는 단클론 항체(monoclonal antibody)이다. 한 실시양태에서, 단리된 항-TREM 1 항체는 인간화 항체 또는 인간 항체이다. 한 실시양태에서, 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 1가이고, 바람직하게는 항원-결합 단편은 Fab, Fv, 또는 scFv이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 융합 단백질(fusion protein)이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 항-TREM-1 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 상기 융합 단백질을 암호화(encoding)하는 핵산이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 상기 융합 단백질, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약제(medicament)로서 사용하기 위한 상기 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 상기 융합 단백질, 또는 상기 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증성 또는 자가면역 질환; 심혈관 질환; 암, 특히 고형 암; 및 감염성 질환, 특히 세균 감염 또는 바이러스 감염으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 상기 융합 단백질, 또는 상기 약제학적 조성물이다. 한 실시양태에서, 상기 염증성 또는 자가면역 질환은 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD)), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 섬유증(fibrosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 간 섬유증(liver fibrosis), 비-알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 알코올성 간염(alcoholic hepatitis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 루푸스 신장염(lupus nephritis), 혈관염(vasculitis), 전신 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS), 패혈증(sepsis), 패혈성 쇼크(septic shock), 제1형 당뇨병(type I diabetes), 그레이브스병(Grave's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 자가면역성 심근염(autoimmune myocarditis), 가와사키병(Kawasaki disease), 관상 동맥 질환(coronary artery disease), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 자가면역성 갑상선염(autoimmune thyroiditis), 경피증(scleroderma), 전신 경화증(systemic sclerosis), 골관절염(osteoarthritis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 백반증(vitiligo), 이식편대숙주질환(graft versus host disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 자가면역 신염(autoimmune nephritis), 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 알레르기(allergy), 및 천식(asthma)으로부터 선택된다.
정의
본 발명에서, 이하의 용어들은 다음의 의미를 갖는다:
"Ab"는 항체(또는 항체들)를 의미하고 "mAb"는 단클론 항체(또는 단클론 항체들)를 의미한다.
숫자 앞의 "약"은 해당 숫자 값의 플러스 또는 마이너스 10% 이하를 포함한다. 용어 "약"이 지칭하는 값은 그 자체도 구체적으로, 그리고 바람직하게 개시되는 것으로 이해되어야 한다.
"친화도"는 항체-항원 복합체의 강도를 정의하는 데 사용된다. 친화도는 항체 상의 항원-결합 부위와 에피토프 사이의 상호작용의 강도를 측정한다. 이것은 친화도 상수 KA 또는 해리 상수 KD로 표현될 수 있다.
본원에서 사용되는 "항체" 및 "면역글로불린 또는 Ig"는 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 임의의 관련 특이적 면역반응성을 보유하는지 여부에 상관없이 2개의 중쇄(H 쇄) 및 2개의 경쇄(L 쇄)의 조합을 갖는 단백질을 지칭한다. "항체"는 관심의 항원(예를 들어, 인간 TREM-1)에 대한 유의한 공지된 특이적 면역반응 활성을 갖는 이러한 조립체를 지칭한다. 용어 "항- hTREM -1 항체"는 인간 TREM-1 단백질에 대한 면역학적 특이성을 나타내는 항체를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 본원의 다른 곳에서 설명되는 바와 같이, 인간 TREM-1(hTREM-1)에 대한 "특이성"은 hTREM-1의 오르소로그, 예를 들어, 유인원 TREM-1과의 교차-반응성을 배제하지 않는다. 상기 언급된 바와 같이, 항체 및 면역글로불린은 경쇄와 중쇄를 포함하며, 이들 사이에 쇄간 공유 결합이 있거나 없다. 척추동물 시스템의 기본적인 면역글로불린 구조는 비교적 잘 알려져 있다. 일반적인 용어 "면역글로불린"은 생화학적으로 구별할 수 있는 5가지 종류의 면역글로불린을 포함한다: IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE. 본원의 개시내용이 일반적으로 면역글로불린의 IgG 부류에 대한 것이지만, 5가지 부류 모두 본 발명의 범위 내에 있다. IgG 면역글로불린은 분자량이 약 23kDa인 2개의 동일한 경쇄 및 분자량이 약 53-70kDa인 2개의 동일한 중쇄를 포함한다. 4개의 쇄가 "Y" 배열로 이황화 결합에 의해 연결되며, 여기서 경쇄는 "Y"의 입구에서 시작하여 가변 영역을 통해 계속되는 중쇄를 묶는다. 면역글로불린의 경쇄는 카파(κ) 또는 람다(λ)로 분류된다. 각 중쇄 부류는 κ 또는 λ 경쇄로 결합될 수 있다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄는 서로 공유 결합되고, 면역글로불린이 하이브리도마, B 세포 또는 유전자 조작 숙주 세포에 의해 생성될 때 두 중쇄의 "꼬리" 영역은 공유 이황화 결합 또는 비공유 결합에 의해 서로 결합된다. 중쇄에서, 아미노산 서열은 Y 배열의 갈래 끝에 있는 N-말단에서 각 쇄의 맨 아래에 있는 C-말단까지 이어진다. 숙련가는 중쇄가 감마(γ), 뮤(μ), 알파(α), 델타(δ) 또는 엡실론(ε)으로 분류되며, 이들 중 일부는 하위부류(예를 들어, γ1-γ4)가 있음을 이해할 것이다. 항체의 "부류"를 각각 IgG, IgM, IgA IgD 또는 IgE로 결정하는 것은 이 쇄의 특성이다. 면역글로불린 하위부류 또는 "이소타입"(예를 들어, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 등)은 잘-특성화되어 있으며 기능적 특수화를 부여하는 것으로 알려져 있다. 이들 부류 및 이소타입의 각각의 변형된 버전들은 본 개시내용의 관점에서 숙련가에게 용이하게 식별 가능하며, 따라서, 본 발명의 범위 내에 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 항체의 가변 영역은 항체가 항원 상의 에피토프를 선택적으로 인식하고 특이적으로 결합하게 한다. 즉, 항체의 경쇄 가변 영역 또는 도메인(VL) 및 중쇄 가변 영역 또는 도메인(VH)이 결합하여 3차원 항원 결합 부위를 정의하는 가변 영역을 형성한다. 이러한 4차 항체 구조는 "Y"의 각 팔 끝에 존재하는 항원 결합 부위를 형성한다. 보다 구체적으로, 항원 결합 부위는 VH 및 VL 각각에 있는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 정의된다.
용어 "(항체의) 항원-결합 단편"을 포함한, 본원에 사용된 용어 "항체 단편"은 항원의 에피토프와 (예를 들어, 결합, 입체 장애, 안정화/불안정화, 공간 분포에 의해) 특이적으로 상호작용할 수 있는 능력을 보유하는 온전한 항체의 적어도 하나의 부분, 바람직하게는 온전한 항체의 항원-결합 영역 또는 가변 영역을 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, scFv 단편, 이황화-결합 Fv(sdFv), VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편, 선형 항체, 단일 도메인 항체, 예를 들어 sdAb(VL 또는 VH), 낙타과 VHH 도메인, 힌지 영역에서 이황화 브리지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편과 같은 항체 단편으로부터 형성된 다중-특이적 항체, 및 항체의 단리된 CDR 또는 다른 에피토프 결합 단편을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 항원 결합 단편은 또한 단일 도메인 항체, 맥시바디, 미니바디, 나노바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, v-NAR 및 비스-scFv에 통합될 수 있다. 항원 결합 단편은 또한 피브로넥틴 타입 III와 같은 폴리펩티드를 기반으로 하는 스캐폴드에 그라프트될 수 있다. 항체의 파파인 분해는 "Fab" 단편이라고 하는 두 개의 동일한 항원-결합 단편, 및 쉽게 결정화되는 능력을 반영하는 명칭인 잔류 "Fc" 단편을 생성한다. Fab 단편은 H 쇄의 가변 영역(VH) 및 H 쇄의 제1 불변 도메인(CH1)과 함께 전체 L 쇄로 구성된다. 각 Fab 단편은 항원 결합에 대해 1가이며, 즉, 단일 항원-결합 부위를 갖는다. 항체의 펩신 처리는 2가 항원-결합 활성을 갖는 2개의 이황화 결합된 Fab 단편에 대략적으로 상응하고 여전히 항원을 교차결합할 수 있는 하나의 큰 F(ab')2 단편을 생성한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하여 CH1 도메인의 카복시 말단에 추가 잔기가 거의 없다는 점에서 Fab 단편과는 상이하다. Fab'-SH는 본원에서 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올 그룹을 지니는 Fab'에 대한 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 원래 이들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 생산되었다. 항체 단편의 다른 화학적 결합도 공지되어 있다.
"항원" 또는 " Ag "는 면역 반응을 유발하는 분자를 지칭한다. 이러한 면역 반응은 항체 생산 및/또는 특정 면역학적-적격 세포(immunologically-competent cell)의 활성화 또는 둘 다를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "결합 단편" 및 특히, 용어 "항원-결합 단편"은 본 발명에 따른 항체의 일부 또는 영역을 지칭하며, 이는 전체 항체보다 적은 아미노산 잔기를 포함한다. "결합 단편"은 항원과 결합하고/하거나 항원 결합을 위해 유도된 전체 항체와 경쟁한다. 항체 결합 단편은 단일 쇄 항체, Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab)'2, Fd, 탈푸코실화 항체, 디아바디, 트리아바디 및 테트라바디를 어떠한 제한도 없이 포함한다.
" CDR " 또는 "상보성 결정 영역"은 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 둘 다의 가변 영역 내에서 발견되는 비-인접 항원 결합 부위를 의미한다. 주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 Kabat 등[Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest" 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD]("Kabat" 넘버링 체계), Al-Lazikani 등[Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948]("Chothia" 넘버링 체계), 또는 이들의 조합에 의해 기술된 것들을 포함하여 다수의 잘 알려진 체계 중 어느 것을 사용하여 결정될 수 있다. 보다 최근에는, 범용 넘버링 시스템인 ImMunoGenetics (IMGT) Information System® (Lefranc et al., Nucleic Acids Res. 27:209-212 1999)이 개발되어 널리 채택되고 있다. IMGT는 인간 및 기타 척추동물의 면역글로불린(IG), T 세포 수용체(TR) 및 주요 조직적합성 복합체(MHC)에 특화된 통합 정보 시스템이다. 여기에서, CDR은 아미노산 서열 및 경쇄 또는 중쇄 내의 위치(예를 들어, VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3)의 관점에서 지칭된다. 면역글로불린 가변 영역(또는 가변 도메인)의 구조 내에서 CDR의 "위치"는 종 간에 보존되고 루프라고 불리는 구조에 존재하기 때문에, 구조적 특징에 따라 가변 영역 서열을 정렬하는 넘버링 시스템을 사용함으로써, CDR 및 골격 잔기를 쉽게 식별할 수 있다. 이 정보는 한 종의 면역글로불린으로부터의 CDR 잔기를 전형적으로 인간 항체로부터의 수용체 골격으로 이식 및 대체하는 데 사용될 수 있다. Kabat 넘버링 및 IMGT 고유 넘버링 시스템 사이의 대응은 또한 당업계의 숙련가에게 잘 알려져 있다(예를 들어, Lefranc et al., supra).
" 에피토프 "는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 결합하는 단백질 또는 단백질들 상에 위치한 아미노산의 특이적 배열을 지칭한다. 에피토프는 종종 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹으로 구성되며, 특정 3차원 구조적 특성 뿐만 아니라 특정 전하 특성을 갖는다. 에피토프는 선형적 (또는 순차적) 또는 형태적일 수 있으며, 즉, 반드시 인접하지 않을 수 있는 2개 이상의 아미노산 서열을 항원의 다양한 영역에 포함한다.
"골격 영역" 또는 " FR 영역" 또는 "비- CDR 영역"은 (예를 들어, CDR의 Kabat 정의 또는 CDR의 IMGT® 넘버링 정의를 사용하여) 가변 영역의 일부이지만 CDR의 일부가 아닌 아미노산 잔기를 포함한다. 따라서, 가변 영역 골격은 약 100-120개 아미노산 길이이지만 CDR 외부의 아미노산만 포함한다.
중쇄 가변 영역(VH)의 구체적인 예에 대해 및 Kabat 또는 Chothia에 의해 정의된 바와 같은 CDR에 대해:
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FR1은 Chothia/AbM의 정의에 따라 아미노산 1-25, 또는 Kabat의 정의에 따라 이후 5개 잔기를 포함하는 가변 영역의 도메인에 상응할 수 있고;
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FR2는 아미노산 36-49를 포함하는 가변 영역의 도메인에 상응할 수 있고;
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FR3은 아미노산 67-98을 포함하는 가변 영역의 도메인에 상응할 수 있고;
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FR4는 아미노산 104-110부터 가변 영역의 말단까지의 가변 영역의 도메인에 상응할 수 있다.
경쇄에 대한 골격 영역은 경쇄 가변 영역(VL)의 각 CDR에 의해 유사하게 분리된다. 자연 발생 항체에서, 각 단량체 항체에 존재하는 6개의 CDR은 항체가 수성 환경에서 이의 3차원 배열을 가정함에 따라 항원-결합 부위를 형성하기 위해 특이적으로 배치되는 아미노산의 짧고 인접하지 않은 서열이다. 상기에 나타낸 바와 같이, 중쇄 및 경쇄 가변 영역(또는 도메인)의 나머지는 아미노산 서열에서 더 적은 분자간 변동성을 보이고 골격 영역에 상응한다. 골격 영역은 주로 β-시트 구조를 채택하고 CDR은 β-시트 구조를 연결하고 일부 경우에 이의 일부를 형성하는 루프를 형성한다. 따라서, 이러한 골격 영역은 쇄간 비공유 상호작용에 의해 6개의 CDR을 올바른 방향으로 배치하기 위한 스캐폴드를 형성하는 역할을 한다. 위치된 CDR에 의해 형성된 항원-결합 부위는 면역반응성 항원 상의 에피토프에 상보적인 표면을 정의한다. 이러한 상보적인 표면은 면역반응성 항원 에피토프에 대한 항체의 비공유 결합을 촉진한다. 상기 나타낸 바와 같이, CDR의 위치는 당업계의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 식별될 수 있다.
" Fc 도메인", " Fc 부분" 및 " Fc 영역"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 항체 중쇄의 C-말단 단편, 예를 들어, 인간 감마 중쇄의 약 아미노산 (aa) 230 내지 약 aa 450 또는 다른 유형의 항체 중쇄에서의 이의 대응 서열(예를 들어, 인간 항체의 경우 α, δ, ε 및 μ) 또는 이들의 자연 발생 동형(allotype)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 " Fv "는 완전한 항원-인식 및 -결합 부위를 포함하는 최소 항체 단편을 지칭한다. 이 단편은 단단하게 비공유 결합된 하나의 VH와 하나의 VL의 이량체로 구성된다. 이들 두 도메인의 접힘으로부터 항원 결합에 기여하고 항체에 항원 결합 특이성을 부여하는 6개의 초가변 루프(중쇄 및 경쇄에서 각각 3개의 루프)가 나온다. 그러나, 단일 가변 도메인(또는 항원에 특이적인 3개의 CDR만 포함하는 Fv의 절반)조차도 전체 결합 부위보다 낮은 친화도에도 불구하고 항원을 인식하고 결합할 수 있는 능력을 갖는다.
" 중쇄 영역"은 면역글로불린 중쇄의 불변 도메인으로부터 유래된 아미노산 서열을 포함한다. 중쇄 영역을 포함하는 단백질은 CH1 도메인, 힌지 영역(예를 들어, 상부, 중간, 및/또는 하부 힌지 도메인), CH2 도메인, CH3 도메인, 또는 이들의 변이체 또는 단편 중 적어도 하나를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역(예를 들어, 힌지부, CH2 도메인, 및 CH3 도메인)을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 불변 도메인(예를 들어, CH2 도메인의 전부 또는 일부)의 영역이 없다. 특정 실시양태에서, 불변 도메인의 적어도 하나, 및 바람직하게는 모두는 인간 면역글로불린 중쇄로부터 유래된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 중쇄 영역은 완전 인간 힌지 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 영역은 완전 인간 Fc 영역(예를 들어, 인간 면역글로불린으로부터의 힌지, CH2 및 CH3 도메인 서열)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 영역의 구성 불변 도메인은 상이한 면역글로불린 분자로부터 유래한다. 예를 들어, 단백질의 중쇄 영역은 IgG1 분자로부터 유래된 CH2 도메인 및 IgG3 또는 IgG4 분자로부터 유래된 힌지 영역을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 불변 도메인은 상이한 면역글로불린 분자의 영역을 포함하는 키메라 도메인이다. 예를 들어, 힌지는 IgG1 분자로부터의 제1 영역 및 IgG3 또는 IgG4 분자로부터의 제2 영역을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 중쇄 영역의 불변 도메인은 자연 발생 (야생형) 면역글로불린 분자로부터의 아미노산 서열이 달라지도록 변형될 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 불변 도메인(CH1, 힌지, CH2 또는 CH3) 및/또는 경쇄 불변 도메인(CL) 중 하나 이상에 대한 변경 또는 변형을 포함할 수 있다. 예시적인 변형은 하나 이상의 도메인에서 하나 이상의 아미노산의 부가, 결실 또는 치환을 포함한다.
" 힌지 영역"은 CH1 도메인을 CH2 도메인에 결합하는 중쇄 분자의 영역을 포함한다. 이 힌지 영역은 약 25개의 잔기를 포함함, 가요성이어서 2개의 N-말단 항원-결합 영역이 독립적으로 이동할 수 있게 한다. 힌지 영역은 세 가지 영역으로 세분화할 수 있다: 상부, 중간 및 하부 힌지 영역(Roux et al., 1998. J Immunol. 161(8):4083-90).
"동일성" 또는 "동일한"은, 2개 이상의 폴리펩티드의 서열들 사이의 관계에서 본 발명에서 사용될 때, 2개 이상의 아미노산 잔기의 스트링들 사이의 일치의 수에 의해 결정되는 폴리펩티드들 사이의 서열 관련성의 정도를 지칭한다. "동일성"은 특정 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램(즉, "알고리즘")에 의해 처리되는 갭 정렬(있는 경우)을 갖는 둘 이상의 서열 중 더 작은 서열 간의 동일한 일치의 비율을 측정한다. 관련 폴리펩티드의 동일성은 공지된 방법에 의해 용이하게 계산될 수 있다. 이러한 방법은 문헌[Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M. Stockton Press, New York, 1991; and Carillo et al., SIAM J. Applied Math. 48, 1073 (1988)]에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 동일성을 결정하기 위한 바람직한 방법은 시험된 서열 간에 가장 큰 일치를 제공하도록 설계된다. 동일성을 결정하는 방법은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 프로그램에 설명되어 있다. 두 서열 간의 동일성을 결정하기 위한 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은 GAP (Devereux et al., Nucl. Acid. Res. \2, 387 (1984); Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.), BLASTP, BLASTN, 및 FASTA (Altschul et al., J. MoI. Biol. 215, 403-410 (1990))를 포함하는 GCG 프로그램 패키지를 포함한다. BLASTX 프로그램은 NCBI(National Center for Biotechnology Information) 및 기타 출처(BLAST Manual, Altschul et al. NCB/NLM/NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul et al., J. MoI. Biol. 215, 403-410 (1990))로부터 공개적으로 이용 가능하다. 잘 알려진 Smith Waterman 알고리즘이 또한 동일성을 결정하는데 사용될 수 있다.
" 단클론 항체"는 실질적으로 균일한 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉, 집단에 포함된 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 단클론 항체는 매우 특이적이며, 단일 항원 부위에 대해 지시된다. 또한, 상이한 결정인자(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 포함하는 다클론 항체 제제와 달리, 각각의 단클론 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대해 지시된다. 이들의 특이성에 더하여, 단클론 항체는 이들이 다른 항체에 의해 오염되지 않고 합성될 수 있다는 점에서 유리하다. "단클론"이라는 수식어는 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 단클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Kohler 등(Kohler et al., 1975. Nature. 256(5517):495-7)에 의해 처음 기재된 하이브리도마 방법론에 의해 제조될 수 있거나, 또는 박테리아, 진핵 동물 또는 식물 세포에서 재조합 DNA 방법을 사용하여 제조될 수 있다(특허 US 제4,816,567호). "단클론 항체"는 또한 예를 들어 문헌[Clackson et al., 1991. Nature. 352(6336):624-8 and Marks et al., 1991. J Mol Biol. 222(3):581-97]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다.
본원에서 사용되는 "단일 쇄 항체"는 (1) 단일 쇄 Fv 분자(scFv); (2) 단지 하나의 경쇄 가변 영역만을 함유하는 단일 쇄 단백질, 또는 연관된 중쇄 모이어티 없이 경쇄 가변 영역(VL)의 3개의 CDR을 포함하는 이의 단편; 및 (3) 단지 하나의 중쇄 가변 영역(VH)만을 함유하는 단일 쇄 단백질, 또는 연관된 경쇄 모이어티 없이 중쇄 가변 영역의 3개의 CDR을 함유하는 이의 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는 연속적인 아미노산 잔기의 하나의 연속된 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 1차 구조를 갖는 단백질인 임의의 항체 또는 이의 단편을 지칭한다.
" sFv " 또는 " scFv "로도 약칭되는 "단일-쇄 Fv "는 단일 아미노산 쇄에 연결된 VH 및 VL을 포함하는 항체 단편을 지칭한다. 바람직하게는, scFv 아미노산 서열은 scFv가 항원 결합을 위해 목적하는 구조를 형성할 수 있게 하는 VH 및 VL 사이의 펩티드 링커를 추가로 포함한다.
" 대상체 "는 포유류, 바람직하게는 인간을 지칭한다. 본 발명에 따르면, 대상체는 포유류, 바람직하게는 인간이다.
"치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은 치료를 필요로 하는 대상체에게 유의한 부정적 또는 불리한 부작용을 일으키지 않으면서 질환의 증상 또는 징후 중 하나 이상을 예방, 감소, 완화 또는 둔화(저하)시키는 것을 목표로 하는 본원에 기재된 바와 같은 항-hTREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양 또는 용량 또는 농도를 지칭한다.
"치료하는" 또는 "치료"는 치료적 치료, 예방적(또는 방지적) 치료, 또는 치료적 치료와 예방적(또는 방지적) 치료 둘 다를 지칭하며, 여기서 목적은 질환의 증상 또는 징후 중 하나 이상을 예방, 감소, 완화 및/또는 둔화(저하)시키는 것이다.
" TREM -1"은 때때로 CD354로도 알려진 "골수성 세포에서 발현되는 촉발 수용체-1"를 지칭한다. 상기 언급된 바와 같이, TREM-1은 세 가지 별개의 도메인을 포함하는 막-결합 면역수용체이다: Ig-유사 구조(주로 리간드 결합을 담당함), 막관통 부분 및 짧은 세포질 꼬리. 달리 명시되지 않는 한, 인간 TREM-1 단백질은 2000년 10월 1일에 최종 수정된 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9NP991 및 2005년 11월 22일에 최종 수정된 UniProtKB 수탁 번호 Q38L15-1에 상응하는 서열 번호 43에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 인간 TREM-1에 대한 여러 전사체가 알려져 있다. 통상적으로 TREM1-201로 지칭되는 전사체(전사체 ID ensembl ENST00000244709.8)는 서열 번호 43에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 암호화한다. TREM-1 동형 2로도 알려진 통상적으로 TREM1-202로 지칭되는 전사체(ensembl 전사체 ID ENST00000334475.10)는 서열 번호 44(UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9NP992에 상응함)에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 암호화한다. TREM-1 동형 3으로도 알려진 통상적으로 TREM1-207로 지칭되는 전사체(ensembl 전사체 ID ENST00000591620.1)는 서열 번호 45(UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9NP99-3에 상응함)에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 암호화한다. 통상적으로 TREM1-204로 지칭되는 전사체(ensembl 전사체 ID ENST00000589614.5)는 서열 번호 46(2013년 1월 9일 최종 수정된 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 K7EKM5-1에 상응함)에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 암호화한다.
" hTREM -1"은 인간 TREM-1을 지칭한다.
"가변"은 VH 및 VL의 특정 영역이 항체들 사이에서 서열에 있어 광범위하게 상이하고, 이의 표적 항원에 대한 각각의 특정 항체의 결합 및 특이성에 사용된다는 사실을 지칭한다. 그러나, 가변성은 항체의 가변 영역 전체에 고르게 분포되어 있지 않다. 이것은 항원-결합 부위의 일부를 형성하는 VL 및 VH 각각에서 "초가변 루프"라고 불리는 세 개의 세그먼트에 집중되어 있다. 6개의 초가변 루프는 각각 상기 정의된 바와 같이 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"의 일부를 포함할 수 있다.
" VH "는 항체의 중쇄의 가변 영역(또는 도메인)을 지칭한다.
" VL "은 항체의 경쇄의 가변 영역(또는 도메인)을 지칭한다.
상세한 설명
본 발명은 골수성 세포에서 발현되는 인간 촉발 수용체-1(인간 TREM-1 또는 hTREM-1)에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 단리된 항-인간 TREM-1(또는 항-hTREM-1) 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 hTREM-1에 특이적으로 결합한다. 즉, 한 실시양태에 따르면, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 hTREM-1에 대해 특이적이다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 항원(예를 들어, TREM-1, 특히 hTREM-1)과 검출 가능한 수준으로, 바람직하게는 약 103 M-1 이상, 바람직하게는 약 5x103 M-1, 104 M-1, 5x104 M-1, 또는 105 M-1 이상의 친화도 상수(ka)로 반응하는 경우, 항원에 대해 "특이적", "면역특이적" 또는 "특이적으로 결합한다"고 한다. 동족 항원에 대한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 친화도는 또한 일반적으로 평형 해리 상수(KD)로서 표현된다. 따라서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 항원(예를 들어, TREM-1, 특히 hTREM-1)과 검출 가능한 수준으로, 바람직하게는 10-6 M 이하, 바람직하게는 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8 M, 5x10-9 M, 10-9 M, 또는 5x10-10 M 이하의 KD로 반응하는 경우, 항원에 대해 "면역특이적", "특이적" 또는 "특이적으로 결합한다"고 한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편의 친화도는 통상적인 기술, 예를 들어, 문헌[Scatchard, 1949. Ann NY Acad Sci. 51:660-672]에 기재된 기술을 사용하여 용이하게 결정될 수 있다. 항원, 세포 또는 조직에 대한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합 특성은 일반적으로 예를 들어, ELISA를 포함하는 면역검출 방법, 면역-조직화학(IHC) 및/또는 형광-활성화 세포 분류(FACS)와 같은 면역형광-기반 분석법을 사용하거나 표면 플라스몬 공명(SPR, 예를 들어, BIAcore® 사용)에 의해 결정되고 평가될 수 있다.
한 실시양태에서, 단리된 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 약 10x10-9 M보다 열등하거나 동등한, 바람직하게는 약 9x10-9 M, 8x10-9 M, 7x10-9 M, 6x10-9 M, 5x10-9 M, 4x10-9 M, 3x10-9 M, 2x10-9 M, 또는 10-9 M보다 열등하거나 동등한, hTREM-1에 결합하기 위한 KD를 나타낸다. 한 실시양태에서, 단리된 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 약 10-9 M보다 열등하거나 동등한, 바람직하게는 약 9x10-10 M, 8x10-10 M, 7x10-10 M, 6x10-10 M, 또는 5x10-10 M보다 열등하거나 동등한, hTREM-1에 결합하기 위한 KD를 나타낸다. 한 실시양태에서, hTREM-1에 결합하기 위한, 단리된 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 KD는 약 1.10-10 M 내지 약 10.10-9 M, 바람직하게는 약 3.10-10 M 내지 약 8.10-9 M 범위이다.
한 실시양태에 따르면, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음 중 적어도 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 인간 TREM-1에 결합한다:
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2000년 10월 1일에 최종 수정된 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9NP99 1 및 2005년 11월 22일에 최종 수정된 UniProtKB 수탁 번호 Q38L15-1에 상응하고; 또한 통상적으로 TREM1 201로 지칭되는 전사체(전사체 ID ensembl ENST00000244709.8)에 의해 암호화된 아미노산 서열에 상응하는 서열 번호 43;
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UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9NP99 2에 상응하고; 또한 TREM 1 동형 2로도 알려진 통상적으로 TREM1-202로 지칭되는 전사체(ensembl 전사체 ID ENST00000334475.10)에 의해 암호화된 아미노산 서열에 상응하는 서열 번호 44;
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TREM-1 동형 3으로도 알려진 통상적으로 TREM1 207로 지칭되는 전사체(ensembl 전사체 ID ENST00000591620.1)에 의해 암호화된 아미노산 서열에 상응하는 서열 번호 45; 또는
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2013년 1월 9일에 최종 수정된 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 K7EKM5-1에 상응하고; 또한 통상적으로 TREM1-204로 지칭되는 전사체(ensembl 전사체 ID ENST00000589614.5)에 상응하는 서열 번호 46.
한 실시양태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 43에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 hTREM-1, 서열 번호 44에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 hTREM-1, 서열 번호 45에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 hTREM-1, 및/또는 서열 번호 46에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 hTREM-1에 결합한다. 한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 43에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 hTREM-1에 결합한다.
한 실시양태에 따르면, 단리된 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 hTREM-1을 억제할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, " hTREM -1을 억제할 수 있다"는 단리된 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 TREM-1, 특히 hTREM-1의 기능 및/또는 활성을 억제할 수 있는 것을 의미한다. 따라서, 한 실시양태에서, 단리된 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 TREM-1 신호전달 경로의 활성화를 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 단리된 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 TREM-1의 클러스터링을 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 단리된 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 TREM-1의 이량체화를 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 단리된 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 TREM-1 상의 리간드 결합을 억제할 수 있다.
한 실시양태에서, 단리된 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은, TREM-1이 활성화된 자극 신호에 관계없이, TREM-1, 특히 hTREM-1의 기능 및/또는 활성을 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 단리된 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 리간드-의존적 방식으로(예를 들어, PGLYRP1로) 및/또는 리간드-비의존적 방식으로(예를 들어, TLR을 통해) 활성화된 TREM-1, 특히 hTREM-1의 기능 및/또는 활성을 억제할 수 있다. TREM-1, 특히 hTREM-1을 활성화하기 위한 자극 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, TREM-1을 발현하는 세포(예를 들어, 호중구)와 TREM-1 리간드 복합체(예를 들어, 펩티도글리칸과 복합체화된 PGLYRP1(펩티도글리칸 인식 단백질 1))의 배양을 통한 직접 활성화; 및 TREM-1을 발현하는 세포(예를 들어 호중구)와 펩티도글리칸(PGN), 지질다당류(LPS) 또는 열-사멸된 또는 열-불활성화된 박테리아(예를 들어 열-사멸된 대장균 또는 열-사멸된 바실러스 서브틸리스 (Bacillus subtilis ))의 배양에 의한 톨-유사 수용체(TLR)(예를 들어 TLR2 및/또는 TLR4)의 활성화를 통한 간접 활성화를 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 단리된 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은, TREM-1 리간드 복합체(예를 들어 PGN과 복합체화된 PGLYRP1)로, PGN 자극으로, LPS 자극으로, 또는 열-사멸된 또는 열-불활성화된 박테리아(예를 들어 열-사멸된 대장균 또는 열-사멸된 바실러스 서브틸리스 (Bacillus subtilis ))로 TREM-1을 활성화시킨 후, TREM-1, 특히 hTREM-1의 기능 및/또는 활성을 억제할 수 있다.
TREM-1 억제를 평가하기 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 하기 실시예 섹션에 기재된 분석을 포함한다.
TREM-1 억제를 평가하기 위한 분석은 예를 들어 지질다당류(LPS)의 존재하에서, 또는 펩티도글리칸 (PGN) 단독의 존재하에서, 또는 펩티도글리칸과 복합체화된 PGLYRP1(펩티도글리칸 인식 단백질 1)의 존재하에서(소위 PPx 또는 PP 복합체), 또는 대장균 또는 바실러스 서브틸리스와 같은 열-사멸된 또는 열-불활성화된 박테리아의 존재하에서 배양을 통해 TREM-1 신호전달 경로를 활성화하도록 자극된 호중구에 의한 반응성 산소 종(ROS) 생산의 시험관내 평가를 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, TREM-1과 결합할 수 있고 LPS-자극된 호중구, PGN-자극된 호중구, PP-자극된 호중구, 또는 열-사멸 또는 열-불활성화 박테리아-자극된 호중구에 의해 ROS 생성을 억제할 수 있는 화합물이 TREM-1을 억제할 수 있다.
TREM-1 억제를 평가하기 위한 분석은 또한 예를 들어 LPS의 존재하에서, 또는 PGN 단독의 존재하에서, 또는 PP 복합체의 존재하에서, 또는 대장균 또는 바실 러스 서브틸리스와 같은 열-사멸 또는 열-불활성화 박테리아의 존재하에서 배양을 통해 TREM-1 신호전달 경로를 활성화하도록 자극된 영장류 또는 인간 또는 hTREM-1 녹 인 마우스 일차 세포(예를 들어, 인간 또는 시노몰구스 또는 hTREM-1 녹 인 마우스 호중구, 단핵구, 또는 전혈 샘플)에 의한 전염증성 사이토카인/케모카인(예를 들어 단핵구 화학유인 단백질 1(MCP1)로도 알려진 사이토카인 케모카인 리간드 2(CCL2), 인터루킨-1β(IL-1β), 인터루킨 6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), C-X-C 모티프 케모카인 리간드 10(CXCL10)으로도 알려진 인터페론 감마-유도 단백질 10(IP-10), 및 괴사 인자 알파 (TNF-α 또는 TNFa))의 발현 및/또는 분비의 시험관내 평가를 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, TREM-1과 결합할 수 있고 LPS-자극, PGN-자극, PP-자극, 또는 열-사멸 또는 열-불활성화 박테리아-자극 호중구 또는 전혈에 의한 전-염증성 사이토카인/케모카인 발현 및/또는 분비를 억제할 수 있는 화합물이 TREM-1을 억제할 수 있다.
TREM-1 억제를 평가하기 위한 분석은 또한 예를 들어 LPS의 존재하에서, 또는 PGN 단독의 존재하에서, 또는 PP 복합체의 존재하에서, 또는 대장균 또는 바실 러스 서브틸리스와 같은 열-사멸 또는 열-불활성화 박테리아의 존재하에서 배양을 통해 TREM-1 신호전달 경로를 활성화하도록 자극된 인간 단핵구 세포주(예를 들어 THP-1 세포주) 또는 인간 골수단핵구 세포주(예를 들어 U937 세포주)에 의한 전염증성 사이토카인/케모카인(예를 들어 MCP1로도 알려진 CCL2, IL-1β, IL-6, IL-8, CXCL10으로도 알려진 IP-10, 및 TNF-α 또는 TNFa)의 발현 및/또는 분비의 시험관내 평가를 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, TREM-1과 결합할 수 있고 LPS-자극, PGN-자극, PP-자극, 또는 열-사멸 또는 열-불활성화 박테리아-자극 인간 단핵구 세포주 또는 인간 골수단핵구 세포주에 의한 전-염증성 사이토카인/케모카인 발현 및/또는 분비를 억제할 수 있는 화합물이 TREM-1을 억제할 수 있다.
TREM-1 억제를 평가하기 위한 분석은 마우스 모델에서 전염증성 사이토카인/케모카인(예를 들어 MCP1로도 알려진 CCL2, IL-1β, IL-6, IL-8, CXCL10으로도 알려진 IP-10, 및 TNF-α 또는 TNFa)의 발현 및/또는 분비의 생체내 평가를 포함한다. 관련 마우스 모델의 예는 LPS에 의해 내독소혈증이 유도된 유전자이식 BRGSF 마우스, LPS에 의해 내독소혈증이 유도된 hTREM-1 녹 인 마우스, PGN에 의해 전신 염증 반응이 유도된 hTREM-1 녹 인 마우스, 및 예를 들어 국소 염증 반응을 유도하기 위해 LPS 또는 PGN으로 처리된 hTREM-1 녹 인 마우스를 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, TREM-1과 결합할 수 있고 상기한 바와 같은 마우스 모델에서 전염증성 사이토카인/케모카인 발현 및/또는 분비를 억제할 수 있는 화합물이 TREM-1을 억제할 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, " 단리된 "은, " 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편"에서와 같이, 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 단백질 또는 항체를 실질적으로 함유하지 않는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, hTREM-1과 특이적으로 결합하고, hTREM-1 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 단백질 또는 항체를 실질적으로 함유하지 않는 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편)을 지칭하기 위해 의도된다. 그러나, hTREM-1과 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다른 속 또는 종으로부터의 TREM-1 분자와 같은 다른 관련 항원에 대한 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다른 세포 물질 및/또는 화학물질, 특히 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 성분을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적 사용을 방해할 수 있는 것들을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 정제된다.
한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 항체 또는 항원-결합 단편의 80중량%, 85중량%, 90중량%, 91중량%, 92중량%, 93중량%, 94중량%, 95중량%, 96중량%, 98중량%, 또는 99중량% 초과, 바람직하게는 90중량%, 96중량%, 97중량%, 98중량% 또는 99중량% 초과의 순도를 수득하도록 정제된다. 한 실시양태에서, 순도는 분석적 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 결정된다.
한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 또는 0.1 EU/단백질 mg 미만, 바람직하게는 0.1 EU/단백질 mg 미만의 내독소 수준을 수득하도록 정제된다.
한 실시양태에서, 상기 나타낸 바와 같이, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 hTREM-1 및 hTREM-1의 적어도 하나의 오르소로그와 결합한다. 따라서, 한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다른 속 또는 종으로부터의 hTREM-1 및 적어도 하나의 TREM-1과 결합한다. 다시 말해, 한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다른 관련 항원에 대한 교차-반응성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 hTREM-1 및 원숭이 TREM-1(특히 시노몰구스 원숭이 TREM-1 또는 줄여서 시노몰구스 TREM-1)에 결합한다.
한 실시양태에서, 단리된 항-hTREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 전체 항체, 인간화 항체, 단일 쇄 항체, 이량체 단일 쇄 항체, Fv, scFv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab)'2, Fc 침묵 항체 또는 항원-결합 단편(즉, Fc 침묵인자(Fc silent)를 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편), 탈푸코실화된 Fc와 같은 조작된 Fc를 갖는 항체 또는 항원-결합 단편(탈푸코실화된 항체), 이중특이성 항체, 디아바디, 트리아바디, 및 테트라바디를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 분자이다.
항체의 항원-결합 단편은 표준 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 예를 들어, Fab 또는 F(ab')2 단편은 종래의 기술에 따라 단리된 항체의 프로테아제 분해에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, Fab 단편과 같은 항체의 항원-결합 단편은 재조합 단백질로서 발현될 수 있다.
한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 단클론이다. 또 다른 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다클론이다.
한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 1가이다. 또 다른 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 2가이다.
1가 항원-결합 항체 단편의 예는 Fab 단편, scFv 단편, Fv 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 항원-결합 항체 단편은 따라서 Fab, Fv, 및 scFv를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 분자이다. 한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 Fab이다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 완전 인간 또는 실질적으로 인간 중쇄 불변 영역(본원에서 CH로 약칭됨) 및/또는 경쇄 불변 영역(본원에서 CL로 약칭됨)을 포함한다. 한 실시양태에서, 불변 영역은 인간 기원이다.
용어 "실질적으로 인간"은, 인간화 또는 키메라 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 불변 영역의 맥락에서, 인간 불변 영역의 아미노산 서열과 적어도 70% 동일성, 바람직하게는 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 불변 영역을 지칭한다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 완전 또는 실질적으로 완전 뮤린 CH 및/또는 CL을 포함한다. 한 실시양태에서, 불변 영역은 뮤린 기원이다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 뮤린 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 키메라 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
본원에서 사용되는 " 키메라 항체"는 자연에서 자연적으로 결합되지 않은 제2 아미노산 서열에 연결된 제1 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 지칭한다. 아미노산 서열은 통상적으로 키메라(또는 융합) 단백질에서 함께 모이는 별개의 단백질에 존재할 수 있거나, 또는 통상적으로 동일한 단백질에 존재할 수 있지만 키메라(또는 융합) 단백질에서 새로운 배열로 배치될 수 있다. 키메라 단백질은, 예를 들어, 화학적 합성에 의해, 또는 펩티드 영역이 목적하는 관계로 암호화되는 폴리뉴클레오티드의 생성 및 번역에 의해 생성될 수 있다. 용어 " 키메라 항체"는 본원에서 다음과 같은 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다:
(a)
불변 영역, 또는 이의 일부가, 가변 영역이 상이하거나 변경된 부류, 이펙터 기능 및/또는 종의 불변 영역, 또는 키메라 항체에 새로운 특성을 부여하는 완전히 상이한 분자, 예를 들어, 효소, 단백질, 독소, 호르몬, 성장 인자, 약물 등의 불변 영역에 연결되도록 변경, 치환 또는 교환되거나;
(b)
가변 영역, 또는 이의 일부가, 상이하거나 변경된 항원 특이성을 갖는 가변 영역, 또는 이의 일부로; 또는 다른 종 또는 다른 항체 클래스 또는 하위 클래스로부터의 상응하는 서열로 변경, 대체 또는 교환된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 탈면역화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
탈면역화(deimmunization)는 본원에 기재된 바와 같이 hTREM-1과 결합하고 억제하는 능력을 방해하지 않으면서 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 면역원성을 감소시키는 것을 목표로 한다. 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 탈면역화하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 이러한 방법은 특히 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 아미노산 서열에 존재하는 인간 T 세포 에피토프 서열 내의 주요 아미노산을 치환하여 HLA(인간 백혈구 항원)에 대한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합 및 T 세포 반응의 후속 유발을 방지하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
본원에서 사용되는 "인간화 항체"는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 지칭한다. 이는 예를 들어, 인간 생식계열 면역글로불린 서열에서 발견되는 아미노산을 혼입하기 위해 비인간 항체 아미노산 서열을 변경시킴으로써 인간 세포에 의해 만들어진 항체와 보다 밀접하게 닮도록 변형된 가변 및 불변 영역을 갖는 비인간 세포에 의해 만들어진 항체를 포함한다. 본 발명에 따른 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 예를 들어 CDR에서 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내에서 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의해 또는 생체내에서 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 용어 "인간화 항체"는 또한 마우스와 같은 다른 포유류 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 골격 서열에 이식된 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 다시 말해, 용어 "인간화 항체"는 수용자 인간 항체의 CDR이 공여자 비인간 항체의 CDR로 대체된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 지칭할 수 있다. 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 또한 골격 서열에서 공여자 기원의 잔기를 포함할 수 있다. 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 또한 인간 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 또한 수용체 항체에서도 또는 반입된 CDR 또는 골격 서열에서도 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다.
"인간화 항체"는 본래 항체 또는 공여자 항체(예를 들어, 공여자 비인간 항체)와 유사한 항원 특이성을 보유할 수 있다. 그러나, 특정 인간화 방법을 사용하면, 항체의 결합의 친화성 및/또는 특이성이 증가될 수 있다.
본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인간화하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 인간화 항체 및 이의 항원-결합 단편은, 면역화를 위해, 인간 항체 레퍼토리를 발현하도록 조작된 유전자이식 동물을 사용함으로써(Jakobovitz et al., 1993. Nature. 362(6417):255-8), 또는 파지 디스플레이 방법을 사용한 항체 레퍼토리의 선택에 의해서와 같은 다양한 기술에 따라 생산될 수 있다. 이러한 기술은 숙련가에게 공지되어 있으며, 본 출원에 개시된 바와 같은 단클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로부터 시작하여 실시될 수 있다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG 부류로부터 유래한다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 서브클래스로부터 유래한다. 한 실시양태에서, 항-hTREM1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 따라서 IgG1 항체, 바람직하게는 인간 IgG1 항체 또는 키메라 인간 IgG1 항체이다. 한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IgG4 서브클래스로부터 유래한다. 한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 따라서 IgG4 항체, 바람직하게는 인간 IgG4 항체 또는 키메라 인간 IgG4 항체이다. 한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IgG2 서브클래스로부터 유래한다. 한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 따라서 IgG2 항체, 바람직하게는 인간 IgG2 항체 또는 키메라 인간 IgG2 항체이다. 한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IgG3 서브클래스로부터 유래한다. 한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 따라서 IgG3 항체, 바람직하게는 인간 IgG3 항체 또는 키메라 인간 IgG3 항체이다.
본원에 사용된 바와 같이, 문구는 "[...] 아미노산이 상이한 아미노산에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는"은 주어진 서열과 관련하여, 상기 서열에서, 보존적 아미노산 변형의 발생을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "보존적 아미노산 변형"이라는 표현은 아미노산 서열을 함유하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합 특성에 유의한 영향을 미치거나 변경하지 않는 변형을 지칭한다. 이러한 보존적 변형은 아미노산 치환, 부가 및 결실을 포함한다. 변형은 당업계에 공지된 표준 기술, 예를 들어 부위-지정 돌연변이 유발 및 PCR-매개 돌연변이 유발에 의해 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 도입될 수 있다.
보존적 아미노산 치환은 전형적으로 아미노산 잔기가 유사한 물리화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 특정된 가변 영역 및 CDR 서열은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35개 또는 그 이상의 아미노산 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함할 수 있다. 치환이 이루어지는 경우, 바람직한 치환은 보존적 변형이 될 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 계열은 당업계에 정의되어 있다. 이러한 계열은 염기성 측쇄(예를 들어 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄(예를 들어 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예를 들어 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), β-분지된 측쇄(예를 들어 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 CDR 및/또는 가변 영역 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 계열로부터의 다른 아미노산 잔기로 대체될 수 있고, 변형된 항체는 보유된 기능(즉, 본원에 제시된 특성, 예를 들어, hTREM-1에 대한 결합)에 대해 본원에 기재된 바와 같은 분석을 사용하여 시험될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 CDR 및/또는 가변 영역 내의 아미노산의 스트링은 측쇄 계열 구성원의 순서 및/또는 구성이 상이한 구조적으로 유사한 스트링으로 대체될 수 있다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, 상보성 결정 영역(CDR)의 위치는 Kabat 명명법을 이용하여 결정된다.
한 실시양태에 따르면, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나, 바람직하게는 적어도 두 개, 보다 바람직하게는 3개의 하기 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 중쇄의 가변 영역(중쇄 가변 영역 또는 VH라고도 함)을 포함한다:
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VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
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VH-CDR2: RIDPAX1GX2TKYX3PKVX4G (서열 번호 2)[여기서 X1은 N 또는 G이고, X2는 N 또는 R이고, X3은 A, D, 또는 S이고, X4는 Q 또는 K이다]; 또는 RIDPAX1GX2TKYX3PKFX4G (서열 번호 39)[여기서 X1은 N 또는 G이고, X2는 N 또는 R이고, X3은 A, D, 또는 S이고, X4는 Q 또는 K이다]; 및/또는
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VH-CDR3: HX5GX6TMDY (서열 번호 3)[여기서 X5는 Y 또는 R이고, X6은 S 또는 G이다].
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나, 바람직하게는 적어도 2개, 보다 바람직하게는 3개의 하기 CDR을 포함하는 VH를 포함한다:
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VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
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VH-CDR2: RIDPAX1GX2TKYX3PKVX4G (서열 번호 2)[여기서 X1은 N 또는 G이고, X2는 N 또는 R이고, X3은 A, D, 또는 S이고, X4는 Q 또는 K이다]; 및/또는
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VH-CDR3: HX5GX6TMDY (서열 번호 3)[여기서 X5는 Y 또는 R이고, X6은 S 또는 G이다].
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나, 바람직하게는 적어도 2개, 보다 바람직하게는 3개의 하기 CDR을 포함하는 VH를 포함한다:
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VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
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VH-CDR2: RIDPAX1GX2TKYX3PKFX4G (서열 번호 39)[여기서 X1은 N 또는 G이고, X2는 N 또는 R이고, X3은 A, D, 또는 S이고, X4는 Q 또는 K이다]; 및/또는
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VH-CDR3: HX5GX6TMDY (서열 번호 3)[여기서 X5는 Y 또는 R이고, X6은 S 또는 G이다].
한 실시양태에 따르면, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 하기 3개의 CDR을 포함하는 VH를 포함한다:
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VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
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VH-CDR2: RIDPAX1GX2TKYX3PKVX4G (서열 번호 2)[여기서 X1은 N 또는 G이고, X2는 N 또는 R이고, X3은 A, D, 또는 S이고, X4는 Q 또는 K이다]; 또는 RIDPAX1GX2TKYX3PKFX4G (서열 번호 39)[여기서 X1은 N 또는 G이고, X2는 N 또는 R이고, X3은 A, D, 또는 S이고, X4는 Q 또는 K이다]; 및
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VH-CDR3: HX5GX6TMDY (서열 번호 3)[여기서 X5는 Y 또는 R이고, X6은 S 또는 G이다].
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 하기 3개의 CDR을 포함하는 VH를 포함한다:
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VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
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VH-CDR2: RIDPAX1GX2TKYX3PKVX4G (서열 번호 2)[여기서 X1은 N 또는 G이고, X2는 N 또는 R이고, X3은 A, D, 또는 S이고, X4는 Q 또는 K이다]; 및
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VH-CDR3: HX5GX6TMDY (서열 번호 3)[여기서 X5는 Y 또는 R이고, X6은 S 또는 G이다].
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 하기 3개의 CDR을 포함하는 VH를 포함한다:
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VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
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RIDPAX1GX2TKYX3PKFX4G (서열 번호 39)[여기서 X1은 N 또는 G이고, X2는 N 또는 R이고, X3은 A, D, 또는 S이고, X4는 Q 또는 K이다]; 및
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VH-CDR3: HX5GX6TMDY (서열 번호 3)[여기서 X5는 Y 또는 R이고, X6은 S 또는 G이다].
상기한 바와 같은 서열 번호 2에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2의 예는, 이에 제한되지 않고, RIDPAGGRTKYDPKVKG (서열 번호 7), RIDPAGGRTKYSPKVQG (서열 번호 12), RIDPAGGRTKYAPKVKG (서열 번호 17), RIDPAGGRTKYAPKVQG (서열 번호 19), 및 RIDPANGNTKYAPKVQG (서열 번호 22)를 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 상기한 바와 같은 서열 번호 2에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2는 RIDPAGGRTKYDPKVKG (서열 번호 7), RIDPAGGRTKYSPKVQG (서열 번호12), RIDPAGGRTKYAPKVKG (서열 번호 17), RIDPAGGRTKYAPKVQG (서열 번호 19), 및 RIDPANGNTKYAPKVQG (서열 번호 22)를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기한 바와 같은 서열 번호 39에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2의 예는, 이에 제한되지 않고, RIDPANGNTKYAPKFQG (서열 번호 40)을 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 상기한 바와 같은 서열 번호 39에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2는 RIDPANGNTKYAPKFQG (서열 번호 40)이다.
상기한 바와 같은 서열 번호 3에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3의 예는, 이에 제한되지 않고, HYGGTMDY (서열 번호 8), HRGGTMDY (서열 번호 13), 및 HYGSTMDY (서열 번호 23)을 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 상기한 바와 같은 서열 번호 3에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3은 HYGGTMDY (서열 번호 8), HRGGTMDY (서열 번호 13), 및 HYGSTMDY (서열 번호 23)을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 하기 CDR, 바람직하게는 하기 3개의 CDR을 포함하는 VH를 포함한다:
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VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
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VH-CDR2: RIDPAGGRTKYDPKVKG (서열 번호 7); 및/또는
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VH-CDR3: HYGGTMDY (서열 번호 8).
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 하기 CDR, 바람직하게는 하기 3개의 CDR을 포함하는 VH를 포함한다:
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VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
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VH-CDR2: RIDPAGGRTKYSPKVQG (서열 번호 12); 및/또는
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VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13).
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 하기 CDR, 바람직하게는 하기 3개의 CDR을 포함하는 VH를 포함한다:
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VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
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VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVKG (서열 번호 17); 및/또는
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VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13).
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 하기 CDR, 바람직하게는 하기 3개의 CDR을 포함하는 VH를 포함한다:
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VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
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VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVQG (서열 번호 19); 및/또는
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VH-CDR3: HYGGTMDY (서열 번호 8).
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 하기 CDR, 바람직하게는 하기 3개의 CDR을 포함하는 VH를 포함한다:
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VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
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VH-CDR2: RIDPANGNTKYAPKVQG (서열 번호 22); 및/또는
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VH-CDR3: HYGSTMDY (서열 번호 23).
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 하기 CDR, 바람직하게는 하기 3개의 CDR을 포함하는 VH를 포함한다:
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VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
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VH-CDR2: RIDPANGNTKYAPKFQG (서열 번호 40); 및/또는
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VH-CDR3: HYGSTMDY (서열 번호 23).
한 실시양태에서, 상기한 바와 같은 서열 번호 1-3, 7, 8, 12, 13, 17, 19, 22, 23, 39 및 40 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및/또는 VH-CDR3 중 임의의 것은 상이한 아미노산으로 치환된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 아미노산(들)을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 한 실시양태에서, 서열 번호 1-3, 7, 8, 12, 13, 17, 19, 22, 23, 39 및 40을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및/또는 VH-CDR3 중 임의의 것은 상응하는 서열 번호에 열거된 특정 CDR 또는 CDR의 세트와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 다시 말해, 한 실시양태에서, 상기한 바와 같은 VH-CDR1, VH-CDR2 및/또는 VH-CDR3은 서열 번호 1-3, 7, 8, 12, 13, 17, 19, 22, 23, 39 및 40 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다.
한 실시양태에 따르면, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나, 바람직하게는 적어도 두 개, 보다 바람직하게는 세 개의 하기 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 경쇄의 가변 영역(또한 경쇄 가변 영역 또는 VL로 지칭됨)을 포함한다:
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VL-CDR1: RASX7SVX8NYGISFX9N (서열 번호 4)[여기서 X7은 E 또는 Q이고, X8은 D 또는 S이고, X9는 M 또는 L이다];
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VL-CDR2: AAX10X11X12X13X14 (서열 번호 5)[여기서 X10은 S 또는 E이고, X11은 N 또는 Y이고, X12는 Q 또는 R이고, X13은 G, A, 또는 K이고, X14는 S 또는 R이다]; 및/또는
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VL-CDR3: QQSX15X16X17PX18T (서열 번호 6)[여기서 X15는 K, R, 또는 S이고, X16은 E, H, 또는 N이고, X17은 V 또는 F이고, X18은 W 또는 Y이다].
한 실시양태에 따르면, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 하기 3개의 CDR을 포함하는 VL을 포함한다:
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VL-CDR1: RASX7SVX8NYGISFX9N (서열 번호 4)[여기서 X7은 E 또는 Q이고, X8은 D 또는 S이고, X9는 M 또는 L이다];
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VL-CDR2: AAX10X11X12X13X14 (서열 번호 5)[여기서 X10은 S 또는 E이고, X11은 N 또는 Y이고, X12는 Q 또는 R이고, X13은 G, A, 또는 K이고, X14는 S 또는 R이다]; 및
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VL-CDR3: QQSX15X16X17PX18T (서열 번호 6)[여기서 X15는 K, R, 또는 S이고, X16은 E, H, 또는 N이고, X17은 V 또는 F이고, X18은 W 또는 Y이다].
상기한 바와 같은 서열 번호 4에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1의 예는, 이에 제한되지 않고, RASESVDNYGISFLN(서열 번호 9), RASQSVSNYGISFLN(서열 번호 14) 및 RASESVDNYGISFMN(서열 번호 24)을 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 상기한 바와 같은 서열 번호 4에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1은 RASESVDNYGISFLN(서열 번호 9), RASQSVSNYGISFLN(서열 번호 14) 및 RASESVDNYGISFMN(서열 번호 24)를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기한 바와 같은 서열 번호 5에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2의 예는, 이에 제한되지 않고, AAEYRGR(서열 번호 10), AASYQKR(서열 번호 15), AAEYQGR(서열 번호 20), AAEYRAR(서열 번호 21) 및 AASNQGS(서열 번호 25)를 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 상기한 바와 같은 서열 번호 5에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2는 AAEYRGR(서열 번호 10), AASYQKR(서열 번호 15), AAEYQGR(서열 번호 20), AAEYRAR(서열 번호 21) 및 AASNQGS(서열 번호 25)를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기한 바와 같은 서열 번호 6에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3의 예는, 이에 제한되지 않고, QQSRHVPYT(서열 번호 11), QQSSNFPWT(서열 번호 16), QQSSNVPYT(서열 번호 18) 및 QQSKEVPWT(서열 번호 26)를 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 상기한 바와 같은 서열 번호 6에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3은 QQSRHVPYT(서열 번호 11), QQSSNFPWT(서열 번호 16), QQSSNVPYT(서열 번호 18) 및 QQSKEVPWT(서열 번호 26)을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 하기 CDR, 바람직하게는 하기 3개의 CDR을 포함하는 VL을 포함한다:
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VL-CDR1: RASESVDNYGISFLN (서열 번호 9);
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VL-CDR2: AAEYRGR (서열 번호 10); 및/또는
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VL-CDR3: QQSRHVPYT (서열 번호 11).
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 하기 CDR, 바람직하게는 하기 3개의 CDR을 포함하는 VL을 포함한다:
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VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14);
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VL-CDR2: AASYQKR (서열 번호 15) 및/또는
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VL-CDR3: QQSSNFPWT (서열 번호 16).
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 하기 CDR, 바람직하게는 하기 3개의 CDR을 포함하는 VL을 포함한다:
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VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14);
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VL-CDR2: AAEYRGR (서열 번호 10); 및/또는
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VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18).
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 하기 CDR, 바람직하게는 하기 3개의 CDR을 포함하는 VL을 포함한다:
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VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14);
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VL-CDR2: AAEYQGR (서열 번호 20); 및/또는
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VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18).
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 하기 CDR, 바람직하게는 하기 3개의 CDR을 포함하는 VL을 포함한다:
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VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14);
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VL-CDR2: AAEYRAR (서열 번호 21); 및/또는
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VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18).
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 하기 CDR, 바람직하게는 하기 3개의 CDR을 포함하는 VL을 포함한다:
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VL-CDR1: RASESVDNYGISFMN (서열 번호 24);
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VL-CDR2: AASNQGS (서열 번호 25); 및/또는
-
VL-CDR3: QQSKEVPWT (서열 번호 26).
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 서열 번호 4-6, 9-11, 14-16, 18, 20, 21 및 24-25 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및/또는 VL-CDR3 중 임의의 것은 1, 2, 3개 또는 그 이상의 아미노산(들)이 상이한 아미노산으로 치환되는 것을 특징으로 할 수 있다. 한 실시양태에서, 서열 번호 4-6, 9-11, 14-16, 18, 20, 21 및 24-25를 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및/또는 VL-CDR3 중 임의의 것은 상응하는 서열 번호에 열거된 특정 CDR 또는 CDR의 세트와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 다시 말해, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 VL-CDR1, VL-CDR2 및/또는 VL-CDR3은 서열 번호 4-6, 9-11, 14-16, 18, 20, 21 및 24-25 중 어느 하나에 제시된 상응하는 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 85%, 90%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다.
한 실시양태에 따르면, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은, 다음을 포함한다:
적어도 하나, 바람직하게는 적어도 2개, 보다 바람직하게는 3개의 하기 CDR을 포함하는 중쇄의 가변 영역(VH):
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
-
VH-CDR2: RIDPAX1GX2TKYX3PKVX4G (서열 번호 2)[여기서 X1은 N 또는 G이고, X2는 N 또는 R이고, X3은 A, D, 또는 S이고, X4는 Q 또는 K이다]; 또는 RIDPAX1GX2TKYX3PKFX4G (서열 번호 39)[여기서 X1은 N 또는 G이고, X2는 N 또는 R이고, X3은 A, D, 또는 S이고, X4는 Q 또는 K이다]; 및/또는
-
VH-CDR3: HX5GX6TMDY (서열 번호 3)[여기서 X5는 Y 또는 R이고, X6은 S 또는 G이다]; 및
적어도 하나, 바람직하게는 적어도 2개, 보다 바람직하게는 3개의 하기 CDR을 포함하는 경쇄의 가변 영역(VL):
-
VL-CDR1: RASX7SVX8NYGISFX9N (서열 번호 4)[여기서 X7은 E 또는 Q이고, X8은 D 또는 S이고, X9는 M 또는 L이다];
-
VL-CDR2: AAX10X11X12X13X14 (서열 번호 5)[여기서 X10은 S 또는 E이고, X11은 N 또는 Y이고, X12는 Q 또는 R이고, X13은 G, A, 또는 K이고, X14는 S 또는 R이다]; 및/또는
-
VL-CDR3: QQSX15X16X17PX18T (서열 번호 6)[여기서 X15는 K, R, 또는 S이고, X16은 E, H, 또는 N이고, X17은 V 또는 F이고, X18은 W 또는 Y이다].
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
적어도 하나, 바람직하게는 적어도 2개, 보다 바람직하게는 3개의 하기 CDR을 포함하는 VH:
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
-
VH-CDR2: RIDPAX1GX2TKYX3PKVX4G (서열 번호 2)[여기서 X1은 N 또는 G이고, X2는 N 또는 R이고, X3은 A, D, 또는 S이고, X4는 Q 또는 K이다]; 및/또는
-
VH-CDR3: HX5GX6TMDY (서열 번호 3)[여기서 X5는 Y 또는 R이고, X6은 S 또는 G이다]; 및
적어도 하나, 바람직하게는 적어도 2개, 보다 바람직하게는 3개의 하기 CDR을 포함하는 VL:
-
VL-CDR1: RASX7SVX8NYGISFX9N (서열 번호 4)[여기서 X7은 E 또는 Q이고, X8은 D 또는 S이고, X9는 M 또는 L이다];
-
VL-CDR2: AAX10X11X12X13X14 (서열 번호 5)[여기서 X10은 S 또는 E이고, X11은 N 또는 Y이고, X12는 Q 또는 R이고, X13은 G, A, 또는 K이고, X14는 S 또는 R이다]; 및/또는
-
VL-CDR3: QQSX15X16X17PX18T (서열 번호 6)[여기서 X15는 K, R, 또는 S이고, X16은 E, H, 또는 N이고, X17은 V 또는 F이고, X18은 W 또는 Y이다].
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
적어도 하나, 바람직하게는 적어도 2개, 보다 바람직하게는 3개의 하기 CDR을 포함하는 VH:
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
-
VH-CDR2: RIDPAX1GX2TKYX3PKFX4G (서열 번호 39)[여기서 X1은 N 또는 G이고, X2는 N 또는 R이고, X3은 A, D, 또는 S이고, X4는 Q 또는 K이다]; 및/또는
-
VH-CDR3: HX5GX6TMDY (서열 번호 3)[여기서 X5는 Y 또는 R이고, X6은 S 또는 G이다]; 및
적어도 하나, 바람직하게는 적어도 2개, 보다 바람직하게는 3개의 하기 CDR을 포함하는 VL:
-
VL-CDR1: RASX7SVX8NYGISFX9N (서열 번호 4)[여기서 X7은 E 또는 Q이고, X8은 D 또는 S이고, X9는 M 또는 L이다];
-
VL-CDR2: AAX10X11X12X13X14 (서열 번호 5)[여기서 X10은 S 또는 E이고, X11은 N 또는 Y이고, X12는 Q 또는 R이고, X13은 G, A, 또는 K이고, X14는 S 또는 R이다]; 및/또는
-
VL-CDR3: QQSX15X16X17PX18T (서열 번호 6)[여기서 X15는 K, R, 또는 S이고, X16은 E, H, 또는 N이고, X17은 V 또는 F이고, X18은 W 또는 Y이다].
하나의 양태에 따르면, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
하기 3개의 CDR을 포함하는 VH:
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
-
VH-CDR2: RIDPAX1GX2TKYX3PKVX4G (서열 번호 2)[여기서 X1은 N 또는 G이고, X2는 N 또는 R이고, X3은 A, D, 또는 S이고, X4는 Q 또는 K이다]; 또는 RIDPAX1GX2TKYX3PKFX4G (서열 번호 39)[여기서 X1은 N 또는 G이고, X2는 N 또는 R이고, X3은 A, D, 또는 S이고, X4는 Q 또는 K이다]; 및
-
VH-CDR3: HX5GX6TMDY (서열 번호 3)[여기서 X5는 Y 또는 R이고, X6은 S 또는 G이다]; 및
하기 3개의 CDR을 포함하는 VL:
-
VL-CDR1: RASX7SVX8NYGISFX9N (서열 번호 4)[여기서 X7은 E 또는 Q이고, X8은 D 또는 S이고, X9는 M 또는 L이다];
-
VL-CDR2: AAX10X11X12X13X14 (서열 번호 5)[여기서 X10은 S 또는 E이고, X11은 N 또는 Y이고, X12는 Q 또는 R이고, X13은 G, A, 또는 K이고, X14는 S 또는 R이다]; 및
-
VL-CDR3: QQSX15X16X17PX18T (서열 번호 6)[여기서 X15는 K, R, 또는 S이고, X16은 E, H, 또는 N이고, X17은 V 또는 F이고, X18은 W 또는 Y이다].
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
하기 3개의 CDR을 포함하는 VH:
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
-
VH-CDR2: RIDPAX1GX2TKYX3PKVX4G (서열 번호 2)[여기서 X1은 N 또는 G이고, X2는 N 또는 R이고, X3은 A, D, 또는 S이고, X4는 Q 또는 K이다]; 및
-
VH-CDR3: HX5GX6TMDY (서열 번호 3)[여기서 X5는 Y 또는 R이고, X6은 S 또는 G이다]; 및
하기 3개의 CDR을 포함하는 VL:
-
VL-CDR1: RASX7SVX8NYGISFX9N (서열 번호 4)[여기서 X7은 E 또는 Q이고, X8은 D 또는 S이고, X9는 M 또는 L이다];
-
VL-CDR2: AAX10X11X12X13X14 (서열 번호 5)[여기서 X10은 S 또는 E이고, X11은 N 또는 Y이고, X12는 Q 또는 R이고, X13은 G, A, 또는 K이고, X14는 S 또는 R이다]; 및
-
VL-CDR3: QQSX15X16X17PX18T (서열 번호 6)[여기서 X15는 K, R, 또는 S이고, X16은 E, H, 또는 N이고, X17은 V 또는 F이고, X18은 W 또는 Y이다].
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
하기 3개의 CDR을 포함하는 VH:
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
-
VH-CDR2: RIDPAX1GX2TKYX3PKFX4G (서열 번호 39)[여기서 X1은 N 또는 G이고, X2는 N 또는 R이고, X3은 A, D, 또는 S이고, X4는 Q 또는 K이다]; 및
-
VH-CDR3: HX5GX6TMDY (서열 번호 3)[여기서 X5는 Y 또는 R이고, X6은 S 또는 G이다]; 및
하기 3개의 CDR을 포함하는 VL:
-
VL-CDR1: RASX7SVX8NYGISFX9N (서열 번호 4)[여기서 X7은 E 또는 Q이고, X8은 D 또는 S이고, X9는 M 또는 L이다];
-
VL-CDR2: AAX10X11X12X13X14 (서열 번호 5)[여기서 X10은 S 또는 E이고, X11은 N 또는 Y이고, X12는 Q 또는 R이고, X13은 G, A, 또는 K이고, X14는 S 또는 R이다]; 및
-
VL-CDR3: QQSX15X16X17PX18T (서열 번호 6)[여기서 X15는 K, R, 또는 S이고, X16은 E, H, 또는 N이고, X17은 V 또는 F이고, X18은 W 또는 Y이다].
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 하기 CDR을 포함한다:
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYDPKVKG (서열 번호 7), VH-CDR3: HYGGTMDY (서열 번호 8), VL-CDR1: RASESVDNYGISFLN (서열 번호 9), VL-CDR2: AAEYRGR (서열 번호 10), 및 VL-CDR3: QQSRHVPYT (서열 번호 11); 또는
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYSPKVQG (서열 번호 12), VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13), VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14), VL-CDR2: AASYQKR (서열 번호 15), 및 VL-CDR3: QQSSNFPWT (서열 번호 16); 또는
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVKG (서열 번호 17), VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13), VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14), VL-CDR2: AAEYRGR (서열 번호 10), 및 VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18); 또는
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVQG (서열 번호 19), VH-CDR3: HYGGTMDY (서열 번호 8), VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14), VL-CDR2: AAEYQGR (서열 번호 20), 및 VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18); 또는
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVKG (서열 번호 17), VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13), VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14), VL-CDR2: AAEYRAR (서열 번호 21), 및 VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18); 또는
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPANGNTKYAPKVQG (서열 번호 22), VH-CDR3: HYGSTMDY (서열 번호 23), VL-CDR1: RASESVDNYGISFMN (서열 번호 24), VL-CDR2: AASNQGS (서열 번호 25), 및 VL-CDR3: QQSKEVPWT (서열 번호 26); 또는
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPANGNTKYAPKFQG (서열 번호 40), VH-CDR3: HYGSTMDY (서열 번호 23), VL-CDR1: RASESVDNYGISFMN (서열 번호 24), VL-CDR2: AASNQGS (서열 번호 25), 및 VL-CDR3: QQSKEVPWT (서열 번호 26).
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 하기 CDR을 포함한다:
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYDPKVKG (서열 번호 7), VH-CDR3: HYGGTMDY (서열 번호 8), VL-CDR1: RASESVDNYGISFLN (서열 번호 9), VL-CDR2: AAEYRGR (서열 번호 10), 및 VL-CDR3: QQSRHVPYT (서열 번호 11); 또는
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYSPKVQG (서열 번호 12), VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13), VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14), VL-CDR2: AASYQKR (서열 번호 15), 및 VL-CDR3: QQSSNFPWT (서열 번호 16); 또는
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVKG (서열 번호 17), VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13), VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14), VL-CDR2: AAEYRGR (서열 번호 10), 및 VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18); 또는
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVQG (서열 번호 19), VH-CDR3: HYGGTMDY (서열 번호 8), VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14), VL-CDR2: AAEYQGR (서열 번호 20), 및 VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18); 또는
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVKG (서열 번호 17), VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13), VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14), VL-CDR2: AAEYRAR (서열 번호 21), 및 VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18); 또는
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPANGNTKYAPKVQG (서열 번호 22), VH-CDR3: HYGSTMDY (서열 번호 23), VL-CDR1: RASESVDNYGISFMN (서열 번호 24), VL-CDR2: AASNQGS (서열 번호 25), 및 VL-CDR3: QQSKEVPWT (서열 번호 26).
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
하기 3개의 CDR을 포함하는 VH:
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
-
VH-CDR2: RIDPAGGRTKYDPKVKG (서열 번호 7); 및
-
VH-CDR3: HYGGTMDY (서열 번호 8); 및
하기 3개의 CDR을 포함하는 VL:
-
VL-CDR1: RASESVDNYGISFLN (서열 번호 9);
-
VL-CDR2: AAEYRGR (서열 번호 10); 및
-
VL-CDR3: QQSRHVPYT (서열 번호 11).
한 실시양태에서, 서열 번호 1, 7, 8을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및/또는 VH-CDR3 중 임의의 것 및/또는 서열 번호 9-11을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3 중 임의의 것은 상응하는 서열 번호에 열거된 특정 CDR 또는 CDR의 세트와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 다시 말해, 한 실시양태에서, 본원에서 기술된 바와 같은 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및/또는 VL-CDR3은 서열 번호 1, 7, 8 및 9-11에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다.
서열 번호 1, 7, 8을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH 및 서열 번호 9-11을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항체의 예는 INO-10-3이다. 서열 번호 1, 7, 8을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH 및 서열 번호 9-11을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항원-결합 항체 단편의 예는 Fab 단편 INO-10-F3(또는 F3)이다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
하기 3개의 CDR을 포함하는 VH:
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
-
VH-CDR2: RIDPAGGRTKYSPKVQG (서열 번호 12); 및
-
VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13); 및
하기 3개의 CDR을 포함하는 VL:
-
VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14);
-
VL-CDR2: AASYQKR (서열 번호 15) 및
-
VL-CDR3: QQSSNFPWT (서열 번호 16).
한 실시양태에서, 서열 번호 1, 12, 13을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및/또는 VH-CDR3 중 임의의 것 및/또는 서열 번호 14-16을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3 중 임의의 것은 상응하는 서열 번호에 열거된 특정 CDR 또는 CDR의 세트와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 다시 말해, 한 실시양태에서, 본원에서 기술된 바와 같은 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및/또는 VL-CDR3은 서열 번호 1, 12, 13 및 14-16에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다.
서열 번호 1, 12, 13을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH 및 서열 번호 14-16을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항체의 예는 INO-10-2이다. 서열 번호 1, 12, 13을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH 및 서열 번호 14-16을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항원-결합 항체 단편의 예는 Fab 단편 INO-10-F2(또는 F2)이다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
하기 3개의 CDR을 포함하는 VH:
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
-
VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVKG (서열 번호 17); 및
-
VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13); 및
하기 3개의 CDR을 포함하는 VL:
-
VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14);
-
VL-CDR2: AAEYRGR (서열 번호 10); 및
-
VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18).
한 실시양태에서, 서열 번호 1, 17, 13을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및/또는 VH-CDR3 중 임의의 것 및/또는 서열 번호 14, 10, 18을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3 중 임의의 것은 상응하는 서열 번호에 열거된 특정 CDR 또는 CDR의 세트와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 다시 말해, 한 실시양태에서, 본원에서 기술된 바와 같은 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및/또는 VL-CDR3은 서열 번호 1, 17, 13, 14, 10, 및 18에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다.
서열 번호 1, 17, 13을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH 및 서열 번호 14, 10, 18을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항체의 예는 INO-10-4이다. 서열 번호 1, 17, 13을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH 및 서열 번호 14, 10, 18을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항원-결합 항체 단편의 예는 Fab 단편 INO-10-F4(또는 F4)이다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
하기 3개의 CDR을 포함하는 VH:
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
-
VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVQG (서열 번호 19); 및
-
VH-CDR3: HYGGTMDY (서열 번호 8); 및
하기 3개의 CDR을 포함하는 VL:
-
VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14);
-
VL-CDR2: AAEYQGR (서열 번호 20); 및
-
VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18).
한 실시양태에서, 서열 번호 1, 19, 8을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및/또는 VH-CDR3 중 임의의 것 및/또는 서열 번호 14, 20, 18을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3 중 임의의 것은 상응하는 서열 번호에 열거된 특정 CDR 또는 CDR의 세트와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 다시 말해, 한 실시양태에서, 본원에서 기술된 바와 같은 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및/또는 VL-CDR3은 서열 번호 1, 19, 8, 14, 20, 및 18에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다.
서열 번호 1, 19, 8을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH 및 서열 번호 14, 20, 18을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항체의 예는 INO-10-5이다. 서열 번호 1, 19, 8을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH 및 서열 번호 14, 20, 18을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항원-결합 항체 단편의 예는 Fab 단편 INO-10-F5(또는 F5)이다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
하기 3개의 CDR을 포함하는 VH:
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
-
VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVKG (서열 번호 17); 및
-
VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13); 및
하기 3개의 CDR을 포함하는 VL:
-
VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14);
-
VL-CDR2: AAEYRAR (서열 번호 21); 및
-
VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18).
한 실시양태에서, 서열 번호 1, 17, 13을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및/또는 VH-CDR3 중 임의의 것 및/또는 서열 번호 14, 21, 18을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3 중 임의의 것은 상응하는 서열 번호에 열거된 특정 CDR 또는 CDR의 세트와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 다시 말해, 한 실시양태에서, 본원에서 기술된 바와 같은 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및/또는 VL-CDR3은 서열 번호 1, 17, 13, 14, 21, 및 18에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다.
서열 번호 1, 17, 13을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH 및 서열 번호 14, 21, 18을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항체의 예는 INO-10-6이다. 서열 번호 1, 17, 13을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH 및 서열 번호 14, 21, 18을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항원-결합 항체 단편의 예는 Fab 단편 INO-10-F6(또는 F6)이다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
하기 3개의 CDR을 포함하는 VH:
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
-
VH-CDR2: RIDPANGNTKYAPKVQG (서열 번호 22); 및
-
VH-CDR3: HYGSTMDY (서열 번호 23); 및
하기 3개의 CDR을 포함하는 VL:
-
VL-CDR1: RASESVDNYGISFMN (서열 번호 24);
-
VL-CDR2: AASNQGS (서열 번호 25); 및
-
VL-CDR3: QQSKEVPWT (서열 번호 26).
한 실시양태에서, 서열 번호 1, 22, 23을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및/또는 VH-CDR3 중 임의의 것 및/또는 서열 번호 24-26을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3 중 임의의 것은 상응하는 서열 번호에 열거된 특정 CDR 또는 CDR의 세트와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 다시 말해, 한 실시양태에서, 본원에서 기술된 바와 같은 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및/또는 VL-CDR3은 서열 번호 1, 22, 23 및 24-26에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다.
서열 번호 1, 22, 23을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH 및 서열 번호 24-26을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항체의 예는 INO-10-1이다. 서열 번호 1, 22, 23을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH 및 서열 번호 24-26을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항원-결합 항체 단편의 예는 Fab 단편 INO-10-F1(또는 F1)이다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
하기 3개의 CDR을 포함하는 VH:
-
VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
-
VH-CDR2: RIDPANGNTKYAPKFQG (서열 번호 40); 및
-
VH-CDR3: HYGSTMDY (서열 번호 23); 및
하기 3개의 CDR을 포함하는 VL:
-
VL-CDR1: RASESVDNYGISFMN (서열 번호 24);
-
VL-CDR2: AASNQGS (서열 번호 25); 및
-
VL-CDR3: QQSKEVPWT (서열 번호 26).
한 실시양태에서, 서열 번호 1, 40, 23을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및/또는 VH-CDR3 중 임의의 것 및/또는 서열 번호 24-26을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3 중 임의의 것은 상응하는 서열 번호에 열거된 특정 CDR 또는 CDR의 세트와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 다시 말해, 한 실시양태에서, 본원에서 기술된 바와 같은 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및/또는 VL-CDR3은 서열 번호 1, 40, 23 및 24-26에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는다.
서열 번호 1, 40, 23을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH 및 서열 번호 24-26을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항체의 예는 INO-10이다. 서열 번호 1, 40, 23을 갖는 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH 및 서열 번호 24-26을 갖는 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항원-결합 항체 단편의 예는 Fab 단편 INO-10-F이다.
한 실시양태에 따르면, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 및 서열 번호 41을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 중쇄의 가변 영역(VH)을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 41을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 및 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 또는 서열 번호 41과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35개 또는 그 이상의 아미노산(들)이 상이한 아미노산으로 치환된 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 및 서열 번호 41을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35개 또는 그 이상의 아미노산(들)이 상이한 아미노산으로 치환된 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 및 서열 번호 41을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH를 포함하고, 여기서 상기 아미노산 치환(들)은 3개의 CDR 중 어느 것에서도 발생하지 않는다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 및/또는 서열 번호 41과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 및/또는 서열 번호 41의 골격 영역(즉, 비-CDR 영역)의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다.
한 실시양태에 따르면, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 및 서열 번호 32를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 및 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 또는 서열 번호 32와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35개 또는 그 이상의 아미노산(들)이 상이한 아미노산으로 치환된 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 및 서열 번호 32를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35개 또는 그 이상의 아미노산(들)이 상이한 아미노산으로 치환된 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 및 서열 번호 32를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH를 포함하고, 여기서 상기 아미노산 치환(들)은 3개의 CDR 중 어느 것에서도 발생하지 않는다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 및/또는 서열 번호 32와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 및/또는 서열 번호 32의 골격 영역(즉, 비-CDR 영역)의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다.
한 실시양태에 따르면, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 및 서열 번호 42를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 경쇄의 가변 영역(VL)을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 42를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 및 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 또는 서열 번호 42과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35개 또는 그 이상의 아미노산(들)이 상이한 아미노산으로 치환된 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 및 서열 번호 42를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35개 또는 그 이상의 아미노산(들)이 상이한 아미노산으로 치환된 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 및 서열 번호 42를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL을 포함하고, 여기서 상기 아미노산 치환(들)은 3개의 CDR 중 어느 것에서도 발생하지 않는다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 및/또는 서열 번호 42와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 및/또는 서열 번호 42의 골격 영역(즉, 비-CDR 영역)의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에 따르면, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 및 서열 번호 38을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 및 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 또는 서열 번호 38과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35개 또는 그 이상의 아미노산(들)이 상이한 아미노산으로 치환된 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 및 서열 번호 38을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35개 또는 그 이상의 아미노산(들)이 상이한 아미노산으로 치환된 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 및 서열 번호 38을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL을 포함하고, 여기서 상기 아미노산 치환(들)은 3개의 CDR 중 어느 것에서도 발생하지 않는다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 및/또는 서열 번호 38과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 및/또는 서열 번호 38의 골격 영역(즉, 비-CDR 영역)의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에 따르면, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
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서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 41을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 및 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 또는 서열 번호 41과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 중쇄의 가변 영역(VH); 및
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서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 42를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 및 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 또는 서열 번호 42와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 경쇄의 가변 영역(VL).
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
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서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 및 서열 번호 41을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 또는 서열 번호 41의 골격 영역(즉, 비-CDR 영역)과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VH; 및
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서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 및 서열 번호 42를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 또는 서열 번호 42의 골격 영역(즉, 비-CDR 영역)과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VL.
한 실시양태에 따르면, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
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서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 및 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 또는 서열 번호 32와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH; 및
-
서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 및 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 또는 서열 번호 38과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
-
서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 및 서열 번호 32를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 또는 서열 번호 32의 골격 영역(즉, 비-CDR 영역)과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VH; 및
-
서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 및 서열 번호 38을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 또는 서열 번호 38의 골격 영역(즉, 비-CDR 영역)과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VL.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
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서열 번호 27 또는 서열 번호 27과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 27의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VH; 및
-
서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 42를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 및 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 또는 서열 번호 42와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 또는 서열 번호 42의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VL.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
-
서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 41을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 및 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 또는 서열 번호 41과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 또는 서열 번호 41의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VH; 및
-
서열 번호 33 또는 번호 33과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 33의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VL.
한 실시양태에 따르면, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
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서열 번호 27 또는 서열 번호 27과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 27의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖는 VH; 및 서열 번호 33 또는 서열 번호 33과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 33의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖는 VL; 또는
-
서열 번호 28 또는 서열 번호 28과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 28의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖는 VH; 및 서열 번호 34 또는 서열 번호 34와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 34의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖는 VL; 또는
-
서열 번호 29 또는 서열 번호 29와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 29의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖는 VH; 및 서열 번호 35 또는 서열 번호 35와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 35의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖는 VL; 또는
-
서열 번호 30 또는 서열 번호 30과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 30의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖는 VH; 및 서열 번호 36 또는 서열 번호 36과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 36의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖는 VL; 또는
-
서열 번호 31 또는 서열 번호 31과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 31의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖는 VH; 및 서열 번호 37 또는 서열 번호 37과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 37의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖는 VL; 또는
-
서열 번호 32 또는 서열 번호 32와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 32의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖는 VH; 및 서열 번호 38 또는 서열 번호 38과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 38의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖는 VL; 또는
-
서열 번호 41 또는 서열 번호 41과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 41의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖는 VH; 및 서열 번호 42 또는 서열 번호 42와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 42의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖는 VL.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
-
서열 번호 27 또는 서열 번호 27과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 27의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VH; 및
-
서열 번호 33 또는 서열 번호 33과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 33의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VL.
이러한 항체의 예는 INO-10-3 (또는 MAB3)이다. 이러한 항원-결합 항체 단편의 예는 Fab 단편 INO-10-F3 (또는 F3)이다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
-
서열 번호 28 또는 서열 번호 28과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 28의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VH; 및
-
서열 번호 34 또는 서열 번호 34와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 34의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VL.
이러한 항체의 예는 INO-10-2 (또는 MAB2)이다. 이러한 항원-결합 항체 단편의 예는 Fab 단편 INO-10-F2 (또는 F2)이다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
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서열 번호 29 또는 서열 번호 29와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 29의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VH; 및
-
서열 번호 35 또는 서열 번호 35와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 35의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VL.
이러한 항체의 예는 INO-10-4 (또는 MAB4)이다. 이러한 항원-결합 항체 단편의 예는 Fab 단편 INO-10-F4 (또는 F4)이다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
-
서열 번호 30 또는 서열 번호 30과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 30의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VH; 및
-
서열 번호 36 또는 서열 번호 36과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 36의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VL.
이러한 항체의 예는 INO-10-5 (또는 MAB5)이다. 이러한 항원-결합 항체 단편의 예는 Fab 단편 INO-10-F5 (또는 F5)이다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
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서열 번호 31 또는 서열 번호 31과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 31의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VH; 및
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서열 번호 37 또는 서열 번호 37과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 37의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VL.
이러한 항체의 예는 INO-10-6 (또는 MAB6)이다. 이러한 항원-결합 항체 단편의 예는 Fab 단편 INO-10-F6 (또는 F6)이다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
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서열 번호 32 또는 서열 번호 32와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 32의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VH; 및
-
서열 번호 38 또는 서열 번호 38과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 38의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VL.
이러한 항체의 예는 INO-10-1 (또는 MAB1)이다. 이러한 항원-결합 항체 단편의 예는 Fab 단편 INO-10-F1 (또는 F1)이다.
한 실시양태에서, 항-hTREM-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
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서열 번호 41 또는 서열 번호 41과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH, 또는 서열 번호 41의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VH; 및
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서열 번호 42 또는 서열 번호 42와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL, 또는 서열 번호 42의 골격 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 골격 영역의 서열을 갖거나 포함하거나 이들로 이루어진 VL.
이러한 항체의 예는 INO-10이다. 이러한 항원-결합 항체 단편의 예는 Fab 단편 INO-10-F이다.
본 발명은 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 융합 단백질에 관한 것이다. 예를 들어, 융합 단백질은 자연적으로 긴 반감기 단백질 또는 단백질 도메인(예를 들어, 인간 혈청 알부민)을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 융합 단백질은 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 HSA(인간 혈청 알부민)를 포함한다. 한 실시양태에서, HSA는 서열 번호 59의 서열을 포함하거나 이들로 구성된다. 한 실시양태에서, HSA는 서열 번호 60의 서열을 포함하거나 이들로 구성된다. 한 실시양태에서, HSA는 따라서 임의로 링커를 통해 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 융합(또는 결합)된다.
한 실시양태에서, HSA는 5개 이하의 아미노산으로 구성된 링커(예를 들어, 3, 4 또는 5개의 아미노산으로 구성된 링커)와 같은 짧은 링커를 통해 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 융합(또는 결합)된다. 한 실시양태에서, HSA는 10개 이상의 아미노산으로 구성된 링커(예를 들어, 12, 13, 14, 15, 또는 16개의 아미노산으로 구성된 링커)와 같은 긴 링커를 통해 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 융합(또는 결합)된다.
한 실시양태에서, HSA는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄에 융합(또는 결합)된다. 한 실시양태에서, HSA는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 절단된 중쇄의 CH1 도메인에 융합(또는 결합)된다. 한 실시양태에서, HSA는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄(또는 절단된 중쇄)의 C 말단에서 융합(또는 결합)된다. 한 실시양태에서, HSA는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 경쇄에 융합(또는 결합)된다. 한 실시양태에서, HSA는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 경쇄의 N 말단에서 융합(또는 결합)된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 예를 들어 생체내에서, 예를 들어, 혈청에서 반감기를 증가시키기 위해 변형된다. 항체를 변형시키기 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 제한없이, 반복된 화학적 모이어티, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 대한 접합, 인간 혈청 알부민에 대한 접합 등을 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산이다. 본 발명의 또 다른 목적은 본원에 기재된 바와 같은 융합 단백질을 암호화하는 단리된 핵산이다.
본원에서 사용되는 " 단리된 핵산"은 다른 핵산 서열, 특히 다른 게놈 DNA 서열 뿐만 아니라 천연 서열에 자연적으로 수반되는 단백질 또는 복합체, 예를 들어 리보솜 및 중합효소로부터 실질적으로 분리된 핵산을 지칭하는 것으로 의도 된다. 상기 용어는 이의 자연 발생 환경으로부터 제거된 핵산 서열을 포함하며, 재조합 또는 복제된 DNA 또는 RNA 단리물 및 화학적으로 합성된 유사체 또는 이종 시스템에 의해 생물학적으로 합성된 유사체를 포함한다. 실질적으로 순수한 핵산은 핵산의 단리된 형태를 포함한다.
물론, 이것은 원래 단리된대로의 핵산을 지칭하며, 나중에 사람의 손에 의해 단리된 핵산에 첨가된 유전자 또는 서열을 배제하지 않는다.
한 실시양태에서, 단리된 핵산은 정제된다.
한 실시양태에서, 단리된 핵산은 (i) 흡광도 방법 또는 형광 방법에 의해(예를 들어 260nm 및 280nm에서의 흡광도 비율(A260/280)을 측정함으로써) 결정된 바와 같이 핵산의 80중량%, 85중량%, 90중량%, 91중량%, 92중량%, 93중량%, 94중량%, 95중량% 또는 그 이상, 가장 바람직하게는 96중량%, 97중량%, 98중량% 또는 99중량% 이상; 또는 (ii) 아가로스 겔 전기영동에 의해 및 에티듐 브로마이드, SYBR 그린, 겔그린 등과 같은 인터칼레이션제를 사용하여 나타낸 바와 같은 균질성(homogeneity)으로 정제된다.
한 실시양태에서, 핵산은 적어도 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역(VH) 및/또는 경쇄 가변 영역(VL)을 암호화한다. 한 실시양태에서, 핵산은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 가변 및 불변 영역을 암호화할 수 있다. 한 실시양태에서, 핵산은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 및 경쇄를 별개의 핵산 상에 또는 동일한 핵산 분자 상에 암호화할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 핵산은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 VH를 암호화하는 서열을 포함하거나 이들로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 핵산은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 VH를 암호화하는 서열을 포함하거나 이들로 구성되고, 여기서 상기 서열은 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52 및 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 또는 서열 번호 52와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 서열을 포함하거나 이들로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 핵산은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 VL을 암호화하는 서열을 포함하거나 이들로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 핵산은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 VL을 암호화하는 서열을 포함하거나 이들로 구성되고, 여기서 상기 서열은 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58 및 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 또는 서열 번호 58과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 서열을 포함하거나 이들로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 핵산은 다음을 포함하거나 다음으로 이루어진다:
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본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 VH를 암호화하는 서열; 및
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본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 VL을 암호화하는 서열.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 핵산은 다음을 포함하거나 다음으로 이루어진다:
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서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 및 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 또는 서열 번호 52와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 서열; 및
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서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 및 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 또는 서열 번호 58과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 서열.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 핵산은 다음을 포함하거나 다음으로 이루어진다:
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서열 번호 47에 제시된 바와 같은 핵산 서열 또는 서열 번호 47과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 핵산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH를 암호화하는 서열; 및
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서열 번호 53에 제시된 바와 같은 핵산 서열 또는 서열 번호 53과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 핵산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL을 암호화하는 서열.
한 실시양태에서, 상기 핵산은 INO-10-3 항체 또는 INO-10-F3 (또는 F3) Fab 단편의 VH 및 VL을 암호화한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 핵산은 다음을 포함하거나 다음으로 이루어진다:
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서열 번호 48에 제시된 바와 같은 핵산 서열 또는 서열 번호 48과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 핵산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH를 암호화하는 서열; 및
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서열 번호 54에 제시된 바와 같은 핵산 서열 또는 서열 번호 54와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 핵산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL을 암호화하는 서열.
한 실시양태에서, 상기 핵산은 INO-10-2 항체 또는 INO-10-F2 (또는 F2) Fab 단편의 VH 및 VL을 암호화한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 핵산은 다음을 포함하거나 다음으로 이루어진다:
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서열 번호 49에 제시된 바와 같은 핵산 서열 또는 서열 번호 49와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 핵산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH를 암호화하는 서열; 및
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서열 번호 55에 제시된 바와 같은 핵산 서열 또는 서열 번호 55와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 핵산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL을 암호화하는 서열.
한 실시양태에서, 상기 핵산은 INO-10-4 항체 또는 INO-10-F4 (또는 F4) Fab 단편의 VH 및 VL을 암호화한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 핵산은 다음을 포함하거나 다음으로 이루어진다:
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서열 번호 50에 제시된 바와 같은 핵산 서열 또는 서열 번호 50과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 핵산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH를 암호화하는 서열; 및
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서열 번호 56에 제시된 바와 같은 핵산 서열 또는 서열 번호 56과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 핵산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL을 암호화하는 서열.
한 실시양태에서, 상기 핵산은 INO-10-5 항체 또는 INO-10-F5 (또는 F5) Fab 단편의 VH 및 VL을 암호화한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 핵산은 다음을 포함하거나 다음으로 이루어진다:
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서열 번호 51에 제시된 바와 같은 핵산 서열 또는 서열 번호 51과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 핵산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH를 암호화하는 서열; 및
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서열 번호 57에 제시된 바와 같은 핵산 서열 또는 서열 번호 57과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 핵산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL을 암호화하는 서열.
한 실시양태에서, 상기 핵산은 INO-10-6 항체 또는 INO-10-F6 (또는 F6) Fab 단편의 VH 및 VL을 암호화한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 핵산은 다음을 포함하거나 다음으로 이루어진다:
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서열 번호 52에 제시된 바와 같은 핵산 서열 또는 서열 번호 52와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 핵산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VH를 암호화하는 서열; 및
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서열 번호 58에 제시된 바와 같은 핵산 서열 또는 서열 번호 58과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 공유하는 핵산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 VL을 암호화하는 서열.
한 실시양태에서, 상기 핵산은 INO-10-1 항체 또는 INO-10-F1 (또는 F1) Fab 단편의 VH 및 VL을 암호화한다.
전형적으로, 본 발명에 따른 핵산은 DNA 또는 RNA 분자이며, 이는 임의의 적합한 벡터, 예를 들어 플라스미드, 코스미드, 에피솜, 인공 염색체, 파지 또는 바이러스 벡터에 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터, 예를 들어, 발현 벡터이다. 본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 융합 단백질을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터, 예를 들어 발현 벡터이다.
용어 "벡터", " 클로닝 벡터" 및 "발현 벡터"는 DNA 또는 RNA 서열(예를 들어, 외래 유전자)이 숙주 세포를 형질전환시키고 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 도입된 서열의 발현(예를 들어, 전사 및 번역)을 촉진하도록 숙주 세포에 도입될 수 있는 비히클을 의미한다. 이러한 벡터는 대상체에 투여시 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 발현을 유발하거나 지시하기 위해 프로모터, 인핸서, 터미네이터 등과 같은 조절 요소를 포함할 수 있다. 동물 세포에 대한 발현 벡터에서 사용되는 프로모터 및 인핸서의 예는 SV40의 초기 프로모터 및 인핸서, 몰로니 마우스 백혈병 바이러스의 LTR 프로모터 및 인핸서, 면역글로불린 H 쇄의 프로모터 및 인핸서 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 바와 같은 항-hTEM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 유전자가 삽입되고 발현되는 한, 동물 세포에 대한 어떠한 발현 벡터도 사용될 수 있다. 적합한 벡터의 예는 pAGE107, pAGE103, pHSG274, pKCR, pSG1 베타 d2-4 등을 포함한다. 플라스미드의 다른 예는 복제 기점을 포함하는 복제 플라스미드, 또는 통합적 플라스미드, 예를 들어 pUC, pcDNA, pBR 등을 포함한다. 바이러스 벡터의 다른 예는 아데노바이러스, 레트로바이러스, 헤르페스 바이러스 및 AAV 벡터를 포함한다. 이러한 재조합 바이러스는 당업계에 공지된 기술에 의해, 예를 들어 패키징 세포를 형질감염시키겨나 헬퍼 플라스미드 또는 바이러스를 사용한 일시적인 형질감염에 의해 생산될 수 있다. 바이러스 패키징 세포의 전형적인 예는 PA317 세포, PsiCRIP 세포, GPenv+ 세포, 293 세포를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 벡터 또는 발현 벡터는 조절 요소에 작동가능하게 연결된, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 도메인을 암호화하는 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 벡터 또는 발현 벡터는 조절 요소에 작동가능하게 연결된 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 경쇄 가변 도메인을 암호화하는 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 발현 벡터는 단일시스트론성(monocistronic)이다. "단일시스트론성"이란, 단일 핵산이 단일 발현 벡터에서 발현되는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 발현 벡터는 다시스트론성(polycistronic)이다. "다시스트론성"이란, 적어도 2개 이상의 핵산이 단일 발현 벡터에서 발현되는 것을 의미한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포이다. 상기 숙주 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-hTREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 재조합 생산에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 숙주 세포는 원핵생물 세포, 또는 진핵생물 세포, 예를 들어, 효모 또는 포유류 세포일 수 있다. 포유류 세포의 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 세포주 (293 또는 293T 세포 서브); 아기 햄스터 신장 세포 (BHK, ATCC CCL 10); 중국 햄스터 난소 세포/-DHFR(CHO); 마우스 세르톨리 세포(TM4); 마우스 골수종 세포 SP2/0-AG14(ATCC CRL 1581; AtCC CRL 8287) 또는 NSO (HPA 배양 수집 번호 85110503); 원숭이 신장 세포 (CVl ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부 암종 세포(HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포 (MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간세포 (BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포 (W138, ATCC CCL 75); 인간 간세포 (Hep G2, HB 8065); 마우스 유선 종양 (MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포; MRC 5 세포; FS4 세포; 뿐만 아니라 DSM의 PERC-6 세포주를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 숙주 세포 각각에 사용하기에 적합한 발현 벡터는 또한 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
용어 "숙주 세포"는 일반적으로 배양된 세포주를 지칭한다는 것을 주지해야 한다. 본 발명에 따른 항-hTREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 벡터 또는 발현 벡터가 도입된 전체 인간은 "숙주 세포"의 정의에서 명백하게 제외된다.
본 발명의 또 다른 목적은 본원에 기재된 바와 같은 단리된 항-hTREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제조 및 정제하는 방법이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 다음을 포함한다:
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상기 기재된 바와 같은 재조합 핵산 또는 벡터를 적격 숙주 세포(competent host cell)에 시험관내 또는 생체외 도입하는 단계;
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항-hTREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 발현에 적합한 조건하에서, 본 발명에 따른 핵산 또는 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 시험관내 또는 생체외 배양하는 단계;
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임의로, 상기 항-hTREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 발현 및/또는 분비하는 세포를 선택하는 단계; 및
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발현된 항-hTREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 회수하는 단계.
이러한 재조합 공정은 당업계에 잘 알려져 있으며, 시험관내, 생체외 및/또는 생체내 치료적 사용을 위해 의도된 단클론 항체를 포함한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 대규모 생산에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 발현된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 추가로 정제된다. 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 정제하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 제한 없이, 항-CH1 항체, 단백질 A-세파로스, 겔 전기영동, 크로마토그래피, 특히 친화성 크로마토그래피의 사용을 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 적어도 하나의 항제 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 조성물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 적어도 하나의 융합 단백질을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 조성물이다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 핵산, 또는 이러한 핵산을 포함하는 적어도 하나의 벡터를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 조성물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 적어도 하나의 항제 또는 이의 항원-결합 단편, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 적어도 하나의 융합 단백질, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가 목적은 본 발명에 따른 항-hTREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 핵산, 또는 이러한 핵산을 포함하는 적어도 하나의 벡터, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 약제학적 조성물이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 조성물 또는 약제학적 조성물과 관련하여, "로 본질적으로 구성되는"은 적어도 하나의 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 핵산, 또는 벡터가 상기 조성물 또는 약제학적 조성물 내에서 유일한 치료제 또는 생물학적 활성을 갖는 제제임을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 담체 "는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 상기 부형제 또는 담체는 대상체, 바람직하게는 인간에게 투여될 때 부작용, 알레르기성 또는 다른 바람직하지 않은 반응을 일으키지 않는다. 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체는 무독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 모든 유형의 제형 보조제를 지칭한다. 인간 투여의 경우, 제제는 FDA(미국 식품의약국) 또는 EMA(유럽 의약품청)와 같은 규제 기관에서 요구하는 무균성, 발열성, 및 일반 안전 및 순도 표준을 충족해야 한다.
조성물 또는 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질(예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌- 폴리옥시프로필렌- 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 대상체에 주사하기에 적합한 제형에 대해 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함한다. 이들은 특히 등장성, 멸균, 염수 용액(인산일나트륨 또는 인산이나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 또는 염화마그네슘 등 또는 이러한 염의 혼합물), 또는 경우에 따라 멸균수 또는 생리식염수 첨가시 주사 가능한 용액의 구성을 허용하는 건조, 특히 동결 건조된 조성물일 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 적어도 하나의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 약제이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 적어도 하나의 융합 단백질을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 약제이다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 핵산, 또는 이러한 핵산을 포함하는 적어도 하나의 벡터를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 약제이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 적어도 하나의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질 및, 임의로, 사용 지침서를 포함하는 키트이다.
" 키트 "는 본 발명에 따른 적어도 하나의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질을 포함하는 임의의 제품(예를 들어, 패키지 또는 용기)을 의도한다. 키트는 본원에 기재된 바와 같은 방법을 수행하기 위한 단위로서 홍보, 배포 또는 판매될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 융합 단백질이다.
본 발명의 추가 목적은 약제로서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질을 암호화하는 핵산, 또는 이러한 핵산을 포함하는 벡터이다.
본 발명의 추가의 목적은 약제로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제이다.
이를 필요로 하는 대상체에 사용하기 위해, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 대상체에게 투여하기 위해 제형화될 것이다. 본 발명에 따른 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 비경구, 주사, 주입, 흡입 분무, 경구, 직장, 비강, 국소, 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 따라서 본원에 사용된 투여라는 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
주사에 적합한 형태의 예는 용액, 예를 들어, 멸균 수용액, 겔, 분산액, 에멀젼, 현탁액, 사용 전에 액체의 첨가시 용액 또는 현탁액을 제조하는 데 사용하기에 적합한 고체 형태, 예를 들어, 분말, 리포솜 형태 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 핵산, 벡터, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 이의 치료적 유효량 또는 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 것이다.
본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 핵산, 발현 벡터, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정 대상체에 대한 구체적인 치료적 유효량 또는 용량은 치료 중인 질환 및 질환의 중증도; 사용되는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 핵산, 벡터, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제의 활성; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 사용되는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 핵산, 발현 벡터, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 핵산, 벡터, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제와 조합하거나 또는 동시에 사용되는 약물; 등의 의약 분야에서 잘 알려진 요인을 포함한 다양한 요인에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 수준보다 낮은 수준에서 치료제의 용량을 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당업자의 기술 내에 있다. 각 치료에 필요한 총 용량은 다중 용량 또는 단일 용량으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 항체, 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질의 투여에 사용되는 섭생 또는 투여량은 다양한 파라미터의 함수로서, 및 특히 사용되는 투여 모드, 관련 병리학, 또는 원하는 치료 기간의 함수로서 채택될 수 있다. 예를 들어, 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 수준보다 낮은 수준에서 항체, 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질의 용량을 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당업자의 기술 내에 있다. 항체, 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질의 일일 투여량은 성인 1인당 1일당 0.01mg 내지 1000mg의 넓은 범위에 걸쳐 다양할 수 있다. 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 치료하고자 하는 대상체에 대한 투여량의 증상적 조절을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 250 및 500mg의 치료제를 함유할 수 있다. 조성물, 약제학적 조성물, 또는 약제는 전형적으로 예를 들어 약 0.01mg 내지 약 500mg의 치료제를 포함할 수 있다. 치료제의 치료적 유효량은 예를 들어 1일당 0.0002mg/체중 kg 내지 약 20mg/체중 kg의 투여량 수준으로 공급될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제에 존재하는 항체, 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질은 1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL 범위의 농도, 예를 들어, 1 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 50 mg/mL 또는 100 mg/mL의 농도로 공급될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체, 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질은 100 mg (10 mL) 또는 500mg (50mL) 일회용 바이알에 약 10 mg/mL의 농도로 공급된다. 이들 투여량은 예시적이며, 임상 시험에서 결정되어야 하는 조성물, 약제학적 조성물, 또는 약제에서 특정 항체, 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질의 친화성 및 내약성을 고려하여 최적의 투여량이 채택될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 염증성 또는 자가면역 질환; 심혈관 질환; 암, 특히 고형 암; 및 감염성 질환, 특히 박테리아 감염 또는 바이러스 감염으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 (또는 치료하는데 사용하기 위한 또는 이의 치료에 사용하기 위한) 본원에 기재된 바와 같은 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 염증성 또는 자가면역 질환; 심혈관 질환; 암, 특히 고형 암; 및 감염성 질환, 특히 박테리아 감염 또는 바이러스 감염으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 (또는 치료하는데 사용하기 위한 또는 이의 치료에 사용하기 위한) 본원에 기재된 바와 같은 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질을 암호화하는 핵산, 또는 본원에 기재된 바와 같은 상기 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 이를 필요로 하는 대상체에서 염증성 또는 자가면역 질환; 심혈관 질환; 암, 특히 고형 암; 및 감염성 질환, 특히 박테리아 감염 또는 바이러스 감염으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 (또는 치료하는데 사용하기 위한 또는 이의 치료에 사용하기 위한) 본원에 기재된 바와 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 염증성 또는 자가면역 질환; 심혈관 질환; 암, 특히 고형 암; 및 감염성 질환, 특히 박테리아 감염 또는 바이러스 감염으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 염증성 또는 자가면역 질환; 심혈관 질환; 암, 특히 고형 암; 및 감염성 질환, 특히 박테리아 감염 또는 바이러스 감염으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 핵산 또는 본원에 기재된 바와 같은 상기 핵산을 포함하는 적어도 하나의 벡터를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로, 이를 필요로 하는 대상체에서 염증성 또는 자가면역 질환; 심혈관 질환; 암, 특히 고형 암; 및 감염성 질환, 특히 박테리아 감염 또는 바이러스 감염으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로, 이를 필요로 하는 대상체에서 염증성 또는 자가면역 질환; 심혈관 질환; 암, 특히 고형 암; 및 감염성 질환, 특히 박테리아 감염 또는 바이러스 감염으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 (또는 치료하는데 사용하기 위한 또는 이의 치료에 사용하기 위한) 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 약제학적 조성물은 다음 중 적어도 하나 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다:
-
본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편;
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본원에 기재된 바와 같은 융합 단백질;
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본원에 기재된 바와 같은 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질을 암호화하는 핵산; 또는
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이러한 핵산을 포함하는 벡터.
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 염증성 또는 자가면역 질환; 심혈관 질환; 암, 특히 고형 암; 및 감염성 질환, 특히 박테리아 감염 또는 바이러스 감염으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 이를 필요로 하는 대상체에서 염증성 또는 자가면역 질환; 심혈관 질환; 암, 특히 고형 암; 및 감염성 질환, 특히 박테리아 감염 또는 바이러스 감염으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 융합 단백질을 암호화하는 핵산, 또는 이러한 핵산을 포함하는 벡터의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 치료하고자 하는 질환은 염증성 질환이다. 본원에서 사용되는 용어 "염증성 질환"은 염증의 존재를 특징으로 하는 장애 및 병태를 지칭한다. 염증의 증상은 만성 통증, 부기, 발적, 관절 및 근육 경직, 환부의 기능 및 움직임 상실을 포함할 수 있다. 염증성 질환의 예는 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD), 크론병(Crohn's disease), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 혈관염(vasculitis), 패혈증(sepsis), 전신 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 관상 동맥 질환(coronary artery disease), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 간질성 폐 질환(interstitial lung disease), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy) 및 천식(asthma)을 포함한다. 한 실시양태에서, 염증성 질환은 결합 조직 질환 또는 장애이다. 염증성 결합 조직 질환 또는 장애의 예는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 경피증(scleroderma) 및 루푸스(lupus)를 포함한다.
한 실시양태에서, 치료하고자 하는 질환은 자가면역 질환이다. 자가면역 질환의 예는 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 혈관염(vasculitis), 제1형 당뇨병(type I diabetes), 그레이브스병(Grave's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 및 자가면역성 심근염(autoimmune myocarditis)을 포함한다.
한 실시양태에서, 치료하고자 하는 질환은 염증성 또는 자가면역 질환이다.
한 실시양태에서, 상기 염증성 또는 자가면역 질환은 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD)(ALPI-관련 IBD, 단일유전자성 매우 초기 발병 IBD 포함), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 섬유증(fibroses), 예를 들어 폐 섬유증(pulmonary fibrosis) 또는 간 섬유증(liver fibrosis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 소아 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 루푸스 신장염(lupus nephritis), 혈관염(vasculitis), 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD), 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 알코올성 간염(alcoholic hepatitis), 전신 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS), 패혈증(sepsis), 패혈성 쇼크(septic shock), 제1형 당뇨병(type I diabetes), 그레이브스병(Grave's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 자가면역성 심근염(autoimmune myocarditis), 가와사키병(Kawasaki disease), 관상 동맥 질환(coronary artery disease), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 자가면역성 갑상선염(autoimmune thyroiditis), 경피증(scleroderma), 전신 경화증(systemic sclerosis), 골관절염(osteoarthritis), 척추염(spondylitis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 백반증(vitiligo), 황반 변성(macular degeneration), 망막 변성(retinal degeneration), 포도막염(uveitis), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa), 잇몸 염증(gingival inflammation) 및 질환, 이식편대숙주질환(graft versus host disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 자가면역 신염(autoimmune nephritis), 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 알레르기(allergy), 및 천식(asthma)으로부터 선택된다. 본원에서 사용되는 "염증성 장 질환(inflammatory boel disease, IBD )"은 단일유전자성 다유전성 IBD, 단일유전자성 IBD, 매우 초기 발병 IBD, 초기 발병 IBD, 및 치료에 불응성인 IBD를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 염증성 또는 자가면역 질환은 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 섬유증(fibrosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 간 섬유증(liver fibrosis), 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 알코올성 간염(alcoholic hepatitis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 루푸스 신장염(lupus nephritis), 혈관염(vasculitis), 전신 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS), 패혈증(sepsis), 패혈성 쇼크(septic shock), 제1형 당뇨병(type I diabetes), 그레이브스병(Grave's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 자가면역성 심근염(autoimmune myocarditis), 가와사키병(Kawasaki disease), 관상 동맥 질환(coronary artery disease), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 자가면역성 갑상선염(autoimmune thyroiditis), 경피증(scleroderma), 전신 경화증(systemic sclerosis), 골관절염(osteoarthritis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 백반증(vitiligo), 이식편대숙주 질환(graft versus host disease), 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome), 자가면역성 신장염(autoimmune nephritis), 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 알레르기(allergy) 및 천식(asthma)으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 염증성 또는 자가면역 질환은 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 루푸스 신장염(lupus nephritis), 혈관염(vasculitis), 전신 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS), 패혈증(sepsis), 패혈성 쇼크(septic shock), 제1형 당뇨병(type I diabetes), 그레이브스병(Grave's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 자가면역성 심근염(autoimmune myocarditis), 가와사키병(Kawasaki disease), 관상 동맥 질환(coronary artery disease), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 자가면역성 갑상선염(autoimmune thyroiditis), 경피증(scleroderma), 전신 경화증(systemic sclerosis), 골관절염(osteoarthritis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 백반증(vitiligo), 이식편대숙주 질환(graft versus host disease), 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome), 자가면역성 신장염(autoimmune nephritis), 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 알레르기(allergy) 및 천식(asthma)으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 치료하고자 하는 질환은 심혈관 질환이다. 심혈관 질환의 예는 심근 경색(myocardial infarction), 급성 심근 경색(acute myocardial infarction), 뇌경색(cerebral infarction), 허혈(ischemia), 관상동맥성 심장 질환(coronary heart disease), 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome), 뇌졸중(stroke), 동맥류(aneurysm), 안정 협심증(stable angina pectoris), 운동성 협심증(effort angina pectoris), 심근병증(cardiomyopathy), 고혈압성 심장 질환(hypertensive heart disease), 만성 심부전(chronic heart failure), 급성 심부전(acute heart failure), 폐성심(cor pulmonale), 심장 부정맥(cardiac dysrhythmias), 염증성 심장 질환 (예를 들어 심내막염(endocarditis) 및 심근염(myocarditis)), 혈관염(vasculitis), 말초 동맥 질환(peripheral arterial disease), SIRS-관련 심근 및 혈관 기능장애(SIRS-associated myocardial and vascular dysfunction), 죽상동맥경화증(atherosclerosis)을 포함한다.
한 실시양태에서, 치료하고자 하는 질환은 암이다. 본원에서 사용되는 용어 "암"은 일반적으로 비정상 세포의 조절되지 않은 분열에 의해 야기되는 질환을 지칭한다. 용어 "암"은 특히 종양형성과 관련된 모든 질환을 지칭한다. "암"이라는 용어는 고형암과 혈액암을 포함하며 원발성 암과 전이성 암을 모두 포함한다. 암의 예는 암종(carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 연조직암(soft tissue cancer), 육종(sarcoma), 기형종(teratoma), 흑색종(melanomas), 백혈병(leukemias), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphomas) 및 뇌암(brain cancer)을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 면역회피성이다. 한 실시양태에서, 암은 면역반응성이다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 신장 또는 신장암, 간담도암, 두경부 편평암종(head-neck squamous carcinoma, HNSC), 췌장암, 결장암, 방광암, 요로상피암, 교모세포종암, 전립선암, 폐암, 유방 (유선) 암, 난소암, 위암, 식도암, 자궁내막암, 자궁경부암, 고환암, 백혈병, 림프종, 중피종. 한 실시양태에서, 암은 결장암, 췌장암, 또는 유방암이다.
한 실시양태에서, 치료하고자 하는 질환은 감염성 질환이다. 본원에서 사용되는 용어 "감염성 질환"은 감염으로부터 야기되는 병리학적 상태 또는 장애를 지칭한다. 감염성 질환의 예는 박테리아성 질환(또는 박테리아 감염), 바이러스성 질환(또는 바이러스 감염), 진균성 질환(또는 진균 감염), 및 기생충 질환(또는 기생충 감염)을 포함하며, 이들은 각각 박테리아, 바이러스, 진균 및 기생충에 의해 발생하는 감염성 질환이다. 박테리아성 질환의 예는 대장균(Escherichia coli) 감염이다.
한 실시양태에서, 치료하고자 하는 질환은 동맥류(aneurysm), 스틸병(Still's disease)(특히 성인 발병 스틸병(adult-onset Still's disease) 또는 AOSD), 화상(burns), CAR-T 세포 요법 후 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, CRS), CAR-T 세포 요법 후 면역 이펙터 세포-관련 신경독성 증후군(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 자궁내막염(endometritis), 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever), 통풍(gout), 간 육아종(hepatic granuloma), 특발성 육아종성 유선염(idiopathic granulomatous mastitis), 신장 질환(무균성 만성 신장 손상(sterile chronic kidney injury), 신병증(nephropathies) 포함), 간 질환(비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 알코올성 간염(alcoholic hepatitis)), 폐 질환(급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS), 유육종증(sarcoidosis)), 비만(및 관련 질환), 췌장염(pancreatitis), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson disease), 뇌졸중(stroke), 외상(trauma) 및 심혈관 질환(CVD)을 포함하거나 이들로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 치료하고자 하는 질환은 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD), ALPI-관련 IBD(ALPI-related IBD), 단일유전자성 매우 초기 발병 IBD(monogenic very early onset IBD), 크론병(Crohn's disease), 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체, 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 핵산, 벡터, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 적어도 하나의 추가적인 치료적 활성제 또는 요법과 함께 투여하기 위한, 이들의 투여를 위한, 또는 투여에 적합한 것이다. 본원에 기재된 바와 같은 항체, 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 핵산, 벡터, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 상기 적어도 하나의 추가적인 치료적 활성제 또는 요법과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체, 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 핵산, 벡터 약제는 적어도 하나의 추가적인 치료적 활성제 또는 요법과 병용하여, 예를 들어 병용 제제, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제로 투여하기 위한, 이들의 투여를 위한, 또는 투여에 적합한 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 항체, 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 핵산, 벡터, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제와 함께 사용될 수 있는 치료적 활성제의 예는 항-TNFα(예를 들어 아달리무맙, 에타너셉트, 인플릭시맙, 또는 세르톨리주맙), 항-인터루킨(IL)-12/23(예를 들어 우스테키누맙), 항-인테그린(예를 들어 베돌리주맙 또는 나탈리주맙), JAK 억제제(예를 들어 토파시티닙, 바리시티닙 또는 필고티닙), 항-PD-1 항체(예를 들어 펨브롤리주맙, 니볼루맙 또는 세미플리맙), 항-PD-L1 항체(예를 들어 두발루맙, 아벨루맙 또는 아테졸리주맙), 항-PD-L2 항체 및 항-CTLA-4 항체(예를 들어 이필리무맙)을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 항체, 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 핵산, 벡터, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제와 함께 사용될 수 있는 요법의 예는 PD-1/PD-L1/PD-L2 차단 요법, CTLA4 차단 요법, T 세포 상의 억제 분자를 차단하는 전신 체크포인트 차단 요법, 입양 T-세포 요법, CAR T-세포 요법, 세포 요법, 예를 들어 수지상 세포 요법, 및 화학요법을 포함한다.
한 실시양태에서, 치료하고자 하는 질환은 상기한 바와 같은 염증성 질환, 예를 들어 상기한 바와 같은 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD) 또는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)이며, 본원에 기재된 바와 같은 항체, 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 핵산, 벡터, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 항-TNFα, 항-IL12/23, 항-인테그린 및 JAK 억제제를 포함하거나 이들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료적 활성제와 함께 투여하기 위한, 이들의 투여를 위한, 또는 투여에 적합한 것이다.
한 실시양태에서, 치료하고자 하는 질환은 상기한 바와 같은 암이고, 본원에 기재된 바와 같은 항체, 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 핵산, 벡터, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제는 PD-1/PD-L1/PD-L2 차단 요법, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, CTLA4 차단 요법, 항-CTLA-4 항체, T 세포 상의 억제 분자를 차단하는 전신 체크포인트 차단 요법, 입양 T-세포 요법, CAR T-세포 요법, 세포 요법, 예를 들어 수지상 세포 요법, 및 화학요법을 포함하거나 이들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료적 활성제 또는 요법과 함께 투여하기 위한, 이들의 투여를 위한, 또는 투여에 적합한 것이다.
한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 생물학적 샘플에서 그/그녀의 TREM-1, 특히 가용성 TREM-1(sTREM-1)의 수준의 측정에 따라 식별되거나 선택된다.
한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 생물학적 샘플에서 그/그녀의 TREM-1, 특히 sTREM-1의 수준의 측정을 통해 모니터링된다. 상기 모니터링은 대상체에서의 질환의 진행의 모니터링, 치료에 대한 대상체의 반응(즉, 본원에 기재된 바와 같은 항체, 이의 항원 결합 단편, 융합 단백질, 핵산, 벡터, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제에 대한 반응)의 모니터링, 및/또는 대상체에서 치료의 효능(즉, 본원에 기재된 바와 같은 항체, 이의 항원 결합 단편, 융합 단백질, 핵산, 벡터, 조성물, 약제학적 조성물 또는 약제의 효능)의 모니터링을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "골수성 세포-1에서 발현되는 가용성 촉발 수용체"에 대한 " sTREM -1"은 TREM-1의 막관통 및 세포내 도메인이 결여된 TREM-1의 가용성 형태를 지칭한다. 따라서 한 실시양태에서, sTREM-1은 TREM-1의 세포외 도메인의 가용성 형태에 상응한다. 한 실시양태에서, sTREM-1은 골수성 세포의 막으로부터, 특히 활성화된 골수성 세포로부터 떨어져 나온 절단된 TREM-1에 상응한다. 한 실시양태에서, sTREM-1은 서열 번호 43의 아미노산 21 내지 205에 상응하는 아미노산 서열을 갖는다. 한 실시양태에서, sTREM-1은 서열 번호 43의 아미노산 31 내지 205에 상응하는 아미노산 서열을 갖는다. 한 실시양태에서, sTREM-1은 서열 번호 43의 아미노산 31 내지 137에 상응하는 아미노산 서열을 포함하고, 200개 이하 아미노산, 바람직하게는 185개 이하 아미노산의 길이를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, "생물학적 샘플"은 대상체로부터 단리, 수집 또는 수확된 생물학적 샘플을 지칭하며, 대상체로부터 수득된 체액, 세포 샘플 및/또는 조직 추출물, 예를 들어 균질화물 또는 가용화된 조직을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체로부터 생물학적 샘플를 수득하는 단계를 포함하지 않는다. 따라서, 한 실시양태에서, 대상체로부터의 생물학적 샘플는 대상체로부터 이전에 수득된 생물학적 샘플이다. 상기 생물학적 샘플은 본원에 기재된 바와 같이 사용되기 전에 적절한 조건에서 보존될 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체로부터의 생물학적 샘플은 체액 샘플이다. 체액의 예는 혈액, 혈장, 혈청, 림프액, 타액, 소변, 세기관지 폐포 세척액, 뇌척수액, 땀 또는 임의의 다른 신체 분비물 또는 이들의 유도체이다.
본원에서 사용되는 용어 "측정(measure)"은 용어 "측정(measurement)" 또는 "검출(detection)"과 상호교환 가능하며, 대상체로부터의 생물학적 샘플 내의 주어진 물질, 즉, TREM-1 또는 sTREM-1의 존재, 부재, 수량 또는 양(유효량일 수 있음)을 평가하는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 "측정"은 생물학적 샘플 내 및 대상체 내(예를 들어, 혈중 농도 또는 혈장 농도) 내 상기 물질, 즉 TREM-1 또는 sTREM-1의 정성적 또는 정량적 농도의 유도를 포함한다. 본원에서 사용되는 같이, " TREM -1 수준", 특히 " sTREM -1 수준"에서와 같은 용어 "수준"은 TREM 1, 특히 sTREM-1의 수량, 양 또는 농도를 지칭한다.
TREM-1, 특히 sTREM-1의 수준은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 전사 수준 또는 번역 수준과 같은 발현 수준을 측정하는 방법은 숙련가에게 잘 알려져 있다.
상기한 바와 같은 생물학적 샘플에서 TREM-1, 특히 sTREM-1의 전사 수준(즉, TREM-1 mRNA 또는 cDNA, 특히 sTREM-1 mRNA 또는 cDNA의 수준)을 측정하기 위한 방법은 숙련가에게 잘 알려져 있으며, 이에 제한되지 않고, PCR, qPCR, RT-PCR, RT-qPCR, 노던 블롯, 하이브리드화 기술, 예를 들어, 마이크로어레이의 사용, 및 RT-PCR에 의해 수득된 앰플리콘의 혼성화를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 이들의 조합, 시퀀싱, 예를 들어 차세대 DNA 시퀀싱(NGS) 또는 RNA-seq("전체 전사체 샷건 시퀀싱"으로도 알려짐)을 포함한다.
TREM-1, 특히 sTREM-1의 번역 수준(즉, TREM-1 단백질 또는 sTREM-1 단백질의 수준)을 측정하는 방법은 숙련가에게 잘 알려져 있으며, 이에 제한되지 않고, 면역조직화학, 멀티플렉스 방법(예를 들어 Luminex®), 면역검정, 웨스턴 블롯, 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA), 샌드위치 ELISA, 멀티플렉스 ELISA, 모세관-기반 ELISA(예를 들어 ELLA® 플랫폼), 전기발생 화학발광 또는 전기화학발광 면역검정(ECLIA)이라고도 하는 전기화학발광(ECL), 효소-결합 형광 검정(ELFA), 형광-결합 면역흡착 검정(FLISA), 효소 면역검정(EIA), 방사성면역검정(RIA), 유세포 분석(FACS), 표면 플라스몬 공명(SPR), 생체층 간섭법(BLI), 면역크로마토그래피 검정(ICA)(예를 들어 NEXUS IB10, Sphingotech) 및 질량 분석-기반 접근법을 포함한다.
하기 서열들이 본원에 열거되어 있다:
도 1은 호중구 세포내 활성 산소종(ROS) 생산에 대한 항-TREM-1 항체(INO10 hIgG1) 또는 Fab(INO-10 Fab)의 효과를 보여주는 히스토그램이다. 인간 1차 호중구를 휴지 상태(NS)에서 2시간 동안 배양하거나 표시된 농도의 INO-10 IgG1 또는 INO-10 Fab의 존재 또는 부재하에 LPS(100ng/mL)로 자극하였다. 모수 t-검정에 의해 결정된 바와 같은 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 LPS 단독.
도 2는 U937 세포 및 TREM-1의 상향조절을 유도하기 위해 비타민 D3로 전처리된 U937 세포(U937-vitD3)에 대한 TREM-1의 발현(유세포 분석으로 평가)을 보여주는 그래프이다.
도 3은 TREM-1의 상향조절을 유도하기 위해 비타민 D3으로 전처리된 U937 세포에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F 및 음성 대조군 INO-10F-0 (0.01-10μg/mL)의 결합(유세포 분석으로 평가)을 보여주는 그래프이다.
도 4a-c는 비타민 D3으로 전처리된 U937 세포(U937-vitD3)에 의한 사이토카인(IL-6, IL-10 및 IL-1β) 생성에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다. 상청액 중의 IL-6(도 4a), IL-10(도 4b) 및 IL-1β(도 4c)의 농도는 표시된 농도의 INO-10F 또는 대조군(INO-10F-0 - Ctrl)의 존재하에 휴지 상태 또는 PP-활성화된 상태(펩티도글리칸과 복합체화된 PGLYRP1에 상응하는 PP 복합체로 자극)에서 U937vitD3 세포를 24시간 자극한 후 측정하였다. 모수 t-검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 PP 단독.
도 5a-c는 THP-1 세포 및 TREM-1의 상향조절을 유도하기 위해 비타민 D3으로 전처리된 THP-1 세포에 대한 TREM-1 발현(도 5a), CD14 발현(도 5b) 및 TLR4 발현(도 5c)을 보여주는 일련의 그래프이다. TREM-1, CD14 및 TLR4의 발현은 유세포 분석에 의해 평가되고 이소타입 대조군과 비교되었다.
도 6은 THP-1 세포 및 비타민 D3으로 전처리된 THP-1 세포(THP-1-vitD3)에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F(0.01-10μg/mL)의 결합(유세포 분석으로 평가)을 보여주는 그래프이다.
도 7a-b는 THP-1 Blue 세포 및 THP-1-vitD3 Blue 세포(즉, TREM-1의 상향조절을 유도하기 위해 비타민 D3으로 전처리된 THP-1 Blue 세포)에서 NF-κB의 활성화에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F의 효과를 보여준다. 도 7a는 휴지 상태에서 표시된 농도(0.1-10μg/mL)의 INO-10F의 존재하에서(휴지 + INO-10F) 6시간 동안 또는 표시된 농도(0.1-10μg/mL)의 INO-10F 및 LPS의 존재하에서(LPS + INO-10F) 6시간 동안 SEAP(650nm에서 측정)의 활성을 측정하여 평가한 THP-1 Blue 및 THP-1-vitD3 Blue 세포에서 NF-κB의 활성화를 보여주는 히스토그램이다. 모수 t-검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01 대 LPS 단독. 도 7b는 표시된 농도(0.1-10μg/mL)의 INO-10F의 존재하에서 LPS 프라이밍(100ng/mL) 시 NFκB 활성화의 동역학을 보여주는 그래프이다. 이원 ANOVA 검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01 대 LPS 단독.
도 8은 TREM-1의 상향조절을 유도하기 위해 비타민 D3으로 전처리된 THP-1 세포(THP-1-vitD3)에 의한 IL-8 생산에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F의 효과를 보여주는 히스토그램이다. 상청액 중의 IL-8 농도는 표시된 농도(0, 0.1 또는 10μg/mL)의 INO-10F의 존재하에 LPS로 THP-1-vitD3 세포를 24시간 자극한 후 또는 자극 없이(NS) 평가하였다. 모수 t-검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 LPS 단독.
도 9는 표시된 시간에 호중구에 대한 TREM-1 발현(유세포 분석으로 평가)을 보여주는 그래프이다. 인간 1차 호중구를 휴지 상태에서 배양하거나, 3시간 동안 LPS로 자극하거나, 24시간 동안 LPS로 자극하였다. TREM1의 발현은 이소타입 대조군과 비교된다.
도 10은 상이한 농도(0.000001 내지 10μg/mL)의 새로 단리된 인간 1차 호중구에 대한 INO-10F의 결합(유세포 분석으로 평가)을 보여주는 그래프이다.
도 11은 LPS(검은색 사각형) 또는 휴지 상태(회색 원)에서 표시된 농도(10-11 내지 101μg/mL)의 INO-10F의 존재하에 2시간 배양시 인간 1차 호중구에 의한 활성 산소종(ROS) 방출을 보여주는 그래프이다.
도 12a-b는 호중구에 의한 활성 산소종(ROS) 방출에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F의 효과를 보여준다. 도 12a는 휴지 상태에서(NS) 또는 펩티도글리칸x과 복합체화된 PGLYRP1에 상응하는 PP 복합체(PP)로 자극된 표시된 농도(0-10μg/mL)의 INO-10F와 2시간 배양시 인간 1차 호중구에 의한 ROS 방출을 보여주는 히스토그램이다. 도 12b는 인간 1차 호중구에 대한 표시된 농도(0-10μg/mL)의 INO-10F의 결합 백분율(검은색 원) 및 표시된 농도(0-10μg/mL)의 INO-10F의 존재하에서 PP 자극 후 인간 1차 호중구에 의한 ROS 방출 백분율(회색 사각형)을 보여주는 그래프이다.
도 13은 호중구에 의한 IL-6 생산에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F의 효과를 보여주는 그래프이다. 호중구 상청액 중의 IL-6 농도는 LPS 또는 휴지 상태에서 표시된 농도(0, 0.1 또는 10μg/mL)의 INO-10F로 6시간 및 24시간 자극 후 평가하였다.
도 14a-e는 24시간 전혈 자극 분석 후 사이토카인 혈장 농도에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F의 효과를 보여주는 일련의 히스토그램이다. INO-10F는 휴지 상태(NS) 또는 LPS에서 표시된 농도(0-10μg/mL)로 첨가하였다. 양성 대조군으로서, 공지된 TREM-1 억제제(펩티드 LR12)를 사용한 자극을 LPS로 수행하였다. 24시간 후, 다음의 사이토카인의 발현을 평가하였다: IL-1β(도 14a), IL10(도 14b), TNF-α(도 14c), IL-6(도 14d) 및 IL-8(도 14e). 모수 t-검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 LPS 단독.
도 15는 24시간 전혈 자극 분석 후 IL-8 혈장 농도를 보여주는 상자 그림이다. INO-10F는 휴지 상태(NS) 또는 LPS에서 표시된 농도(0-10μg/mL)로 14명의 건강한 지원자로부터의 전혈에 첨가하였다. 양성 대조군으로서, 공지된 TREM-1 억제제(펩티드 LR12)를 사용한 자극을 LPS로 수행하였다. 24시간 후, IL-8의 혈장 농도를 평가하였다. 쌍체 비모수 t-검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 LPS 단독.
도 16a-g는 LPS에 의해 유도된 내독소혈증을 앓고 있는 형질전환 BRGSF-his(인간화 면역계) 마우스에서 인간 사이토카인의 혈장 농도에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F 및 HSA-INO-10F의 효과를 보여주는 일련의 상자 그림이다. BRGSF-his 마우스에게 복강내 주사에 의해 PBS(대조군) 또는 LPS를 투여하였다. LPS를 제공받은 BRGSF-his 마우스는 먼저 비히클(LPS), INO-10F(LPS + 10F - 10μg/mL) 또는 HSA와 INO-10F 사이의 융합 단백질(LPS + HSA-10F - 10μg/mL)로 구성된 복강내 주사(LPS 30분 전)에 의한 전처리를 제공받았다. LPS 주사한지 8시간 후에 혈액 샘플을 수집하고, 다음의 인간 사이토카인/케모카인의 혈장 농도를 평가하였다: CCL2(도 16a), IL-1β(도 16b), IL-10(도 16c), IL-6(도 16d) 및 IL-8(도 16e), IP-10(도 16f) 및 TNF-α(도 16g). p-값은 표시된 조건 대 LPS 단독 간의 비모수 t-검정에 따라 계산되었다.
도 17a-b는 U937 세포(도 17a) 및 U937-vitD3 세포, 즉 TREM-1의 상향조절을 유도하기 위해 비타민 D3으로 전처리된 U937 세포(도 17b)에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F 및 항-TREM-1 Fab 변이체 INO-10F-0 (F0), INO-10F-1 (F1), INO-10F-2 (F2), INO-10F-3 (F3), INO-10F-4 (F4), INO-10F-5 (F5), 및 INO-10F-6 (F6)의 결합(유세포 분석으로 평가)을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 18은 비타민 D3으로 전처리된 U937 세포에 의한 IL-6 생산에 대한 항-TREM-1 Fab 변이체 INO-10F-0 (F0), INO-10F-1 (F1), INO-10F-2 (F2), INO-10F-3 (F3), INO-10F-4 (F4), INO-10F-5 (F5), 및 INO-10F-6 (F6)의 효과를 보여주는 히스토그램이다. IL-6의 농도는 표시된 농도(0-10μg/mL)의 항-TREM-1 Fab 변이체의 존재하에 휴지 상태(NS) 또는 PP-활성화 상태(펩티도글리칸과 복합체화된 PGLYRP1에 상응하는 PP 복합체로 자극)에서 U937-vitD3 세포를 24시간 자극한 후 상청액에서 결정되었다. 양성 대조군으로서, 공지된 TREM1 억제제(펩티드 LR12)를 사용한 자극을 PP-활성화 조건(LR12)에서 수행하였다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.001 대 PP 단독.
도 19는 새로 단리된 1차 호중구에 대한 표시된 농도(0.001 내지 10μg/mL)의 항-TREM-1 Fab 변이체 INO-10F-3 (F3) 및 INO-10F-0 (F0)의 결합(유세포 분석으로 평가)을 비교한 그래프이다.
도 20은 인간 1차 호중구에 의한 IL-8 생산에 대한 항-TREM-1 Fab 변이체 INO-10F-0 (F0), INO-10F-1 (F1), INO-10F-2 (F2), INO-10F-3 (F3), INO-10F-4 (F4), INO-10F-5 (F5), 및 INO-10F-6 (F6)의 효과를 보여주는 히스토그램이다. IL-8의 농도는 표시된 농도(0-10μg/mL)의 항-TREM-1 Fab 변이체의 존재하에 휴지 상태(NS) 또는 LPS-활성화 상태에서 호중구를 24시간 자극한 후 상청액에서 측정하였다. 양성 대조군으로서, 공지된 TREM-1 억제제(펩티드 LR12)를 사용한 자극을 LPS-활성화 조건(LR12)에서 수행하였다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.001 대 LPS 단독.
도 21a-h는 호중구 세포내 활성 산소종(ROS) 생산에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F 및 항-TREM-1 Fab 변이체의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다. 인간 1차 호중구는 표시된 농도(0.001-10μg/mL)의 INO-10 Fab (도 21a) 또는 항-TREM-1 Fab 변이체 INO-10F-0 또는 F0 (도 21b), INO-10F-1 또는 F1 (도 21c), INO-10F-2 또는 F2 (도 21d), INO-10F-3 또는 F3 (도 21e), INO-10F-4 또는 F4 (도 21f), INO-10F-5 또는 F5 (도 21g), 및 INO-10F-6 또는 F6 (도 21h)의 존재하에서 LPS (100 ng/mL)로 2시간 동안 자극하였다.
도 22a-c는 호중구 세포내 활성 산소종(ROS) 생산에 대한 항-TREM-1 Fab 변이체 (HSA 또는 F3-HSA와 결합된 INO-10F-3)의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다. 인간 1차 호중구는 표시된 농도(0.02-20μg/mL)의 F3-HSA의 존재하에 LPS (100ng/mL)(도 22a)로 또는 PGN에 상응하는 펩티도글리칸(10μg/mL)과 복합체화된 PGLYRP1(5μg/mL)에 상응하는 PP 복합체(5μg/mL)(PP)(도 22b)로 또는 단지 펩티도글리칸(PGN - 10μg/mL)(도 22c)으로 2시간 동안 자극하였다. 모수 ANOVA-검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 LPS 단독(도 22a), PP 단독(도 22b) 또는 PGN 단독(도 22c).
도 23a-b는 5명의 건강한 공여자로부터의 적혈구를 용해한 후 24시간 전혈 자극 분석 후 사이토카인 혈장 농도에 대한 항-TREM-1 Fab 변이체(HSA 또는 F3-HSA와 결합된 INO-10F-3)의 효과를 보여주는 일련의 상자 그림이다. F3-HSA 또는 이소타입 대조군(CTLR)을 휴지 상태에서(NS) 또는 PGN(10μg/mL)에 상응하는 펩티도글리칸과 복합체화된 PGLYRP1(5μg/mL)에 상응하는 PP 복합체(PP) 또는 단지 펩티도글리칸(PGN - 10μg/mL)과 함께 표시된 농도(0-20μg/mL)로 첨가하였다. 24시간 후, 하기 사이토카인의 발현을 평가하였다: IL-8(도 23a) 및 TNF-α(도 23b). 비모수 t-검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 PP 단독 또는 PGN 단독.
도 24a-c는 적혈구 용해 후 24시간 시노몰구스 전혈 자극 분석 후 사이토카인 혈장 농도에 대한 항-TREM-1 Fab 변이체(HSA 또는 F3-HSA와 결합된 INO-10F-3)의 효과를 보여주는 일련의 히스토그램이다. F3-HSA 또는 이소타입 대조군(CTRL)을 PGN(10μg/mL)에 상응하는 펩티도글리칸과 복합체화된 PGLYRP1(5μg/mL)에 상응하는 PP 복합체(PP) 또는 단지 펩티도글리칸(PGN - 20μg/mL)과 함께 표시된 농도(0-20μg/mL)로 첨가하였다. 24시간 후, 다음 사이토카인의 발현을 평가하였다: IL-8(도 24a), TNF-α(도 24b) 및 IL-6(도 24c). 비모수 t-검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 PGN 단독.
도 2는 U937 세포 및 TREM-1의 상향조절을 유도하기 위해 비타민 D3로 전처리된 U937 세포(U937-vitD3)에 대한 TREM-1의 발현(유세포 분석으로 평가)을 보여주는 그래프이다.
도 3은 TREM-1의 상향조절을 유도하기 위해 비타민 D3으로 전처리된 U937 세포에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F 및 음성 대조군 INO-10F-0 (0.01-10μg/mL)의 결합(유세포 분석으로 평가)을 보여주는 그래프이다.
도 4a-c는 비타민 D3으로 전처리된 U937 세포(U937-vitD3)에 의한 사이토카인(IL-6, IL-10 및 IL-1β) 생성에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다. 상청액 중의 IL-6(도 4a), IL-10(도 4b) 및 IL-1β(도 4c)의 농도는 표시된 농도의 INO-10F 또는 대조군(INO-10F-0 - Ctrl)의 존재하에 휴지 상태 또는 PP-활성화된 상태(펩티도글리칸과 복합체화된 PGLYRP1에 상응하는 PP 복합체로 자극)에서 U937vitD3 세포를 24시간 자극한 후 측정하였다. 모수 t-검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 PP 단독.
도 5a-c는 THP-1 세포 및 TREM-1의 상향조절을 유도하기 위해 비타민 D3으로 전처리된 THP-1 세포에 대한 TREM-1 발현(도 5a), CD14 발현(도 5b) 및 TLR4 발현(도 5c)을 보여주는 일련의 그래프이다. TREM-1, CD14 및 TLR4의 발현은 유세포 분석에 의해 평가되고 이소타입 대조군과 비교되었다.
도 6은 THP-1 세포 및 비타민 D3으로 전처리된 THP-1 세포(THP-1-vitD3)에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F(0.01-10μg/mL)의 결합(유세포 분석으로 평가)을 보여주는 그래프이다.
도 7a-b는 THP-1 Blue 세포 및 THP-1-vitD3 Blue 세포(즉, TREM-1의 상향조절을 유도하기 위해 비타민 D3으로 전처리된 THP-1 Blue 세포)에서 NF-κB의 활성화에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F의 효과를 보여준다. 도 7a는 휴지 상태에서 표시된 농도(0.1-10μg/mL)의 INO-10F의 존재하에서(휴지 + INO-10F) 6시간 동안 또는 표시된 농도(0.1-10μg/mL)의 INO-10F 및 LPS의 존재하에서(LPS + INO-10F) 6시간 동안 SEAP(650nm에서 측정)의 활성을 측정하여 평가한 THP-1 Blue 및 THP-1-vitD3 Blue 세포에서 NF-κB의 활성화를 보여주는 히스토그램이다. 모수 t-검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01 대 LPS 단독. 도 7b는 표시된 농도(0.1-10μg/mL)의 INO-10F의 존재하에서 LPS 프라이밍(100ng/mL) 시 NFκB 활성화의 동역학을 보여주는 그래프이다. 이원 ANOVA 검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01 대 LPS 단독.
도 8은 TREM-1의 상향조절을 유도하기 위해 비타민 D3으로 전처리된 THP-1 세포(THP-1-vitD3)에 의한 IL-8 생산에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F의 효과를 보여주는 히스토그램이다. 상청액 중의 IL-8 농도는 표시된 농도(0, 0.1 또는 10μg/mL)의 INO-10F의 존재하에 LPS로 THP-1-vitD3 세포를 24시간 자극한 후 또는 자극 없이(NS) 평가하였다. 모수 t-검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 LPS 단독.
도 9는 표시된 시간에 호중구에 대한 TREM-1 발현(유세포 분석으로 평가)을 보여주는 그래프이다. 인간 1차 호중구를 휴지 상태에서 배양하거나, 3시간 동안 LPS로 자극하거나, 24시간 동안 LPS로 자극하였다. TREM1의 발현은 이소타입 대조군과 비교된다.
도 10은 상이한 농도(0.000001 내지 10μg/mL)의 새로 단리된 인간 1차 호중구에 대한 INO-10F의 결합(유세포 분석으로 평가)을 보여주는 그래프이다.
도 11은 LPS(검은색 사각형) 또는 휴지 상태(회색 원)에서 표시된 농도(10-11 내지 101μg/mL)의 INO-10F의 존재하에 2시간 배양시 인간 1차 호중구에 의한 활성 산소종(ROS) 방출을 보여주는 그래프이다.
도 12a-b는 호중구에 의한 활성 산소종(ROS) 방출에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F의 효과를 보여준다. 도 12a는 휴지 상태에서(NS) 또는 펩티도글리칸x과 복합체화된 PGLYRP1에 상응하는 PP 복합체(PP)로 자극된 표시된 농도(0-10μg/mL)의 INO-10F와 2시간 배양시 인간 1차 호중구에 의한 ROS 방출을 보여주는 히스토그램이다. 도 12b는 인간 1차 호중구에 대한 표시된 농도(0-10μg/mL)의 INO-10F의 결합 백분율(검은색 원) 및 표시된 농도(0-10μg/mL)의 INO-10F의 존재하에서 PP 자극 후 인간 1차 호중구에 의한 ROS 방출 백분율(회색 사각형)을 보여주는 그래프이다.
도 13은 호중구에 의한 IL-6 생산에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F의 효과를 보여주는 그래프이다. 호중구 상청액 중의 IL-6 농도는 LPS 또는 휴지 상태에서 표시된 농도(0, 0.1 또는 10μg/mL)의 INO-10F로 6시간 및 24시간 자극 후 평가하였다.
도 14a-e는 24시간 전혈 자극 분석 후 사이토카인 혈장 농도에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F의 효과를 보여주는 일련의 히스토그램이다. INO-10F는 휴지 상태(NS) 또는 LPS에서 표시된 농도(0-10μg/mL)로 첨가하였다. 양성 대조군으로서, 공지된 TREM-1 억제제(펩티드 LR12)를 사용한 자극을 LPS로 수행하였다. 24시간 후, 다음의 사이토카인의 발현을 평가하였다: IL-1β(도 14a), IL10(도 14b), TNF-α(도 14c), IL-6(도 14d) 및 IL-8(도 14e). 모수 t-검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 LPS 단독.
도 15는 24시간 전혈 자극 분석 후 IL-8 혈장 농도를 보여주는 상자 그림이다. INO-10F는 휴지 상태(NS) 또는 LPS에서 표시된 농도(0-10μg/mL)로 14명의 건강한 지원자로부터의 전혈에 첨가하였다. 양성 대조군으로서, 공지된 TREM-1 억제제(펩티드 LR12)를 사용한 자극을 LPS로 수행하였다. 24시간 후, IL-8의 혈장 농도를 평가하였다. 쌍체 비모수 t-검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 LPS 단독.
도 16a-g는 LPS에 의해 유도된 내독소혈증을 앓고 있는 형질전환 BRGSF-his(인간화 면역계) 마우스에서 인간 사이토카인의 혈장 농도에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F 및 HSA-INO-10F의 효과를 보여주는 일련의 상자 그림이다. BRGSF-his 마우스에게 복강내 주사에 의해 PBS(대조군) 또는 LPS를 투여하였다. LPS를 제공받은 BRGSF-his 마우스는 먼저 비히클(LPS), INO-10F(LPS + 10F - 10μg/mL) 또는 HSA와 INO-10F 사이의 융합 단백질(LPS + HSA-10F - 10μg/mL)로 구성된 복강내 주사(LPS 30분 전)에 의한 전처리를 제공받았다. LPS 주사한지 8시간 후에 혈액 샘플을 수집하고, 다음의 인간 사이토카인/케모카인의 혈장 농도를 평가하였다: CCL2(도 16a), IL-1β(도 16b), IL-10(도 16c), IL-6(도 16d) 및 IL-8(도 16e), IP-10(도 16f) 및 TNF-α(도 16g). p-값은 표시된 조건 대 LPS 단독 간의 비모수 t-검정에 따라 계산되었다.
도 17a-b는 U937 세포(도 17a) 및 U937-vitD3 세포, 즉 TREM-1의 상향조절을 유도하기 위해 비타민 D3으로 전처리된 U937 세포(도 17b)에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F 및 항-TREM-1 Fab 변이체 INO-10F-0 (F0), INO-10F-1 (F1), INO-10F-2 (F2), INO-10F-3 (F3), INO-10F-4 (F4), INO-10F-5 (F5), 및 INO-10F-6 (F6)의 결합(유세포 분석으로 평가)을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 18은 비타민 D3으로 전처리된 U937 세포에 의한 IL-6 생산에 대한 항-TREM-1 Fab 변이체 INO-10F-0 (F0), INO-10F-1 (F1), INO-10F-2 (F2), INO-10F-3 (F3), INO-10F-4 (F4), INO-10F-5 (F5), 및 INO-10F-6 (F6)의 효과를 보여주는 히스토그램이다. IL-6의 농도는 표시된 농도(0-10μg/mL)의 항-TREM-1 Fab 변이체의 존재하에 휴지 상태(NS) 또는 PP-활성화 상태(펩티도글리칸과 복합체화된 PGLYRP1에 상응하는 PP 복합체로 자극)에서 U937-vitD3 세포를 24시간 자극한 후 상청액에서 결정되었다. 양성 대조군으로서, 공지된 TREM1 억제제(펩티드 LR12)를 사용한 자극을 PP-활성화 조건(LR12)에서 수행하였다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.001 대 PP 단독.
도 19는 새로 단리된 1차 호중구에 대한 표시된 농도(0.001 내지 10μg/mL)의 항-TREM-1 Fab 변이체 INO-10F-3 (F3) 및 INO-10F-0 (F0)의 결합(유세포 분석으로 평가)을 비교한 그래프이다.
도 20은 인간 1차 호중구에 의한 IL-8 생산에 대한 항-TREM-1 Fab 변이체 INO-10F-0 (F0), INO-10F-1 (F1), INO-10F-2 (F2), INO-10F-3 (F3), INO-10F-4 (F4), INO-10F-5 (F5), 및 INO-10F-6 (F6)의 효과를 보여주는 히스토그램이다. IL-8의 농도는 표시된 농도(0-10μg/mL)의 항-TREM-1 Fab 변이체의 존재하에 휴지 상태(NS) 또는 LPS-활성화 상태에서 호중구를 24시간 자극한 후 상청액에서 측정하였다. 양성 대조군으로서, 공지된 TREM-1 억제제(펩티드 LR12)를 사용한 자극을 LPS-활성화 조건(LR12)에서 수행하였다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.001 대 LPS 단독.
도 21a-h는 호중구 세포내 활성 산소종(ROS) 생산에 대한 항-TREM-1 Fab INO-10F 및 항-TREM-1 Fab 변이체의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다. 인간 1차 호중구는 표시된 농도(0.001-10μg/mL)의 INO-10 Fab (도 21a) 또는 항-TREM-1 Fab 변이체 INO-10F-0 또는 F0 (도 21b), INO-10F-1 또는 F1 (도 21c), INO-10F-2 또는 F2 (도 21d), INO-10F-3 또는 F3 (도 21e), INO-10F-4 또는 F4 (도 21f), INO-10F-5 또는 F5 (도 21g), 및 INO-10F-6 또는 F6 (도 21h)의 존재하에서 LPS (100 ng/mL)로 2시간 동안 자극하였다.
도 22a-c는 호중구 세포내 활성 산소종(ROS) 생산에 대한 항-TREM-1 Fab 변이체 (HSA 또는 F3-HSA와 결합된 INO-10F-3)의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다. 인간 1차 호중구는 표시된 농도(0.02-20μg/mL)의 F3-HSA의 존재하에 LPS (100ng/mL)(도 22a)로 또는 PGN에 상응하는 펩티도글리칸(10μg/mL)과 복합체화된 PGLYRP1(5μg/mL)에 상응하는 PP 복합체(5μg/mL)(PP)(도 22b)로 또는 단지 펩티도글리칸(PGN - 10μg/mL)(도 22c)으로 2시간 동안 자극하였다. 모수 ANOVA-검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 LPS 단독(도 22a), PP 단독(도 22b) 또는 PGN 단독(도 22c).
도 23a-b는 5명의 건강한 공여자로부터의 적혈구를 용해한 후 24시간 전혈 자극 분석 후 사이토카인 혈장 농도에 대한 항-TREM-1 Fab 변이체(HSA 또는 F3-HSA와 결합된 INO-10F-3)의 효과를 보여주는 일련의 상자 그림이다. F3-HSA 또는 이소타입 대조군(CTLR)을 휴지 상태에서(NS) 또는 PGN(10μg/mL)에 상응하는 펩티도글리칸과 복합체화된 PGLYRP1(5μg/mL)에 상응하는 PP 복합체(PP) 또는 단지 펩티도글리칸(PGN - 10μg/mL)과 함께 표시된 농도(0-20μg/mL)로 첨가하였다. 24시간 후, 하기 사이토카인의 발현을 평가하였다: IL-8(도 23a) 및 TNF-α(도 23b). 비모수 t-검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 PP 단독 또는 PGN 단독.
도 24a-c는 적혈구 용해 후 24시간 시노몰구스 전혈 자극 분석 후 사이토카인 혈장 농도에 대한 항-TREM-1 Fab 변이체(HSA 또는 F3-HSA와 결합된 INO-10F-3)의 효과를 보여주는 일련의 히스토그램이다. F3-HSA 또는 이소타입 대조군(CTRL)을 PGN(10μg/mL)에 상응하는 펩티도글리칸과 복합체화된 PGLYRP1(5μg/mL)에 상응하는 PP 복합체(PP) 또는 단지 펩티도글리칸(PGN - 20μg/mL)과 함께 표시된 농도(0-20μg/mL)로 첨가하였다. 24시간 후, 다음 사이토카인의 발현을 평가하였다: IL-8(도 24a), TNF-α(도 24b) 및 IL-6(도 24c). 비모수 t-검정에 의해 결정된 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 PGN 단독.
실시예
본 발명은 하기의 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예:
재료 및 방법
항-hTREM-1 항체/Fab-단편 생산
새로운 항-인간 TREM-1 (항-hTREM1) 뮤린 항체는 마우스에 재조합 hTREM-1 단백질을 면역화시킴으로써 수득하였다. 항-hTREM-1 뮤린 항체 및 Fab 단편의 서열은 하이브리도마의 시퀀싱 및 서열 분석(Diaclone, France)에 의해 수득하였다. 그후 재조합 키메라 항-hTREM-1 항체(인간 IgG1 또는 hIgG1) 및 Fab 단편을 생산하였다. 가변 영역으로부터의 서열을 pQMCF1.2 발현 벡터에서 서브-클로닝하고, 코딩 영역을 시퀀싱에 의해 확인하였다. 그후 CHOEBNALT85 1E9 세포(Icosagen)를 R007 형질감염 시약(Icosagen)을 사용하여 CHO TF 배지(Xell AG)에서 pQMCF-1.2 발현 벡터로 96시간 동안 형질감염시켰다. 형질감염은 PCR로 확인하였다. 발현을 Coomassie 염색에 의해 확인하고, 생산성을 추정하기 위해 분비는 Endpoint Coomassie 염색에 의해 확인하였다. 그후 hIgG1의 경우 HiTrap MabSelect SuRe에 의한 캡처 또는 Fab 단편의 경우 HisTrap Excel(둘 다 GE Healthcare)을 사용하여 겔 정제를 수행하였다. 마지막으로, Superdex 200 Increase 10/300 GL (GE Healthcare)로 겔 여과를 수행하고, 회수된 단백질을 0.22 μm(Ultra Capsule GF, Merck Millipore)로 여과하였다. 공정의 말기에, 키메라 hIgG1 또는 Fab 단편은 하기 허용 기준을 충족해야 한다: 농도 1mg/mL, 순도 > 90%, 및 0.1 EU/단백질 mg 미만의 내독소 수준. 정제된 hIgG1 및 Fab 단편을 하기 완충액에 보관하였다: 히스티딘-트윈 완충액 [20mM 히스티딘, 150mM NaCl, 0.02% 트윈-80, pH6.0].
세포 단리, 배양 및 자극
U937 세포: 인간 골수단핵구 세포주 U937(Culture Collections, Public Health England N°85011440)의 세포를 GlutaMAX를 함유하고 10% 태아 송아지 혈청 또는 FCS(Thermo Fisher Scientific), 25mM HEPES, 100 U/mL 페니실린 및 스트렙토마이신(모두 Thermo Fisher Scientific)이 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 일부 실험의 경우, 표시된 경우, U937 세포를 비타민 D3 또는 vitD3(Sigma-Aldrich, USA)라고도 하는 1,25-디하이드록시비타민 D3 100nM로 보충된 동일한 조건에서 배양하여 TREM-1의 상향조절을 유도하였다.
THP -1 blue 세포: 인간 THP1-Blue 세포주는 NF-κB 유도 SEAP(secreted embryonic alkaline phosphatase) 리포터 작제물(InvivoGen, France)의 안정한 형질감염에 의해 인간 THP-1 단핵구 세포주로부터 유래된다. 실제로, 이 세포는 NF-κB 전사 인자의 활성화를 보고한다. THP1-Blue 세포를 10% 열 불활성화 FBS(소 태아 혈청), 2mM L-글루타민, 25mM HEPES, 100μg/mL의 노르모신, 및 100U/mL의 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 일부 실험의 경우, 표시된 경우, THP1-Blue 세포를 100nM의 1,25-디하이드록시비타민 D3(vitD3)이 보충된 동일한 조건에서 배양하여 TREM-1의 상향조절을 유도하였다.
U937 세포, THP1 세포 또는 인간 1차 호중구에 대한 TREM-1, TLR4 및 CD14 발현은 유세포 분석으로 평가하였다. 세포를 anti-TREM1-APC, ti-CD14-PE 또는 anti-TLR4-FITC 항체 또는 해당 이소타입 대조군(Miltenyi-Biotec, Germany)을 사용하여 어두운 곳에서 4°C에서 10분 동안 배양한 다음 세척하고 유세포 분석법(C6 Accuri, BD, USA)으로 데이터를 수집하였다. 유세포 분석 데이터는 FlowJo 소프트웨어(TreeStar, USA)를 사용하여 분석하였다..
일차 세포: 일차 인간 호중구는 제조업체의 지침에 따라 EasySep™ 인간 단핵구/호중구 단리 키트(StemCell, Canada)를 사용한 면역자기 음성 세포 분류에 의해 건강한 공여자의 말초 혈액으로부터 단리하였다. 순도는 유세포 분석으로 평가하였다. 세포를 자극 전에 GlutaMAX를 함유하고 10% FCS, 25mM HEPES, 100U/ml 페니실린 및 스트렙토마이신(모두 Thermo Fisher Scientific)이 보충된 RPMI 1640 배지에 현탁시켰다. 인간 일차 호중구를 표시된 시간 및 농도에서 항-TREM-1 조절제(hIgG1 또는 Fab)의 존재 또는 부재하에 휴지 상태(비자극 조건 또는 NS라고도 함)에서 또는 대장균 혈청형 0127:B8(Sigma-Aldrich)로부터의 100ng/mL LPS, 또는 PPx라도 지칭되는 PP 복합체(각각 영국 Biotechne 및 프랑스 Invivogen로부터의 10μg/mL의 펩티도글리칸과 복합체화된 5μg/mL의 PGLYRP1(펩티도글리칸 인식 단백질 1)에 상응함) 또는 펩티도글리칸(PGN) 단독(10μg/mL)과 함께 배양하였다. 표시된 경우, 호중구를 100μg/mL의 임상 단계 TREM-1 억제 펩티드 LR12(서열 번호 61 - LQEEDAGEYGCM에 제시된 바와 같은 아미노산을 갖는 TLT-1 펩티드)와 함께 배양하였다.
인간 및 시노몰구스 TREM-1에 대한 결합
세포: U937 세포 또는 1차 호중구를 300g에서 5분 동안 원심분리하고 펠릿을 1x106개 세포/mL로 재현탁시켰다. 시험된 분자(hIgG1 또는 Fab)를 FACS 완충액(1X PBS, 0.5% BSA, 2.5mM EDTA)에서 상이한 농도(0.0001 내지 20μg/mL)로 희석하였다. 세포를 시험된 분자(hIgG1 또는 Fab)의 존재하에 4℃에서 30분 동안 배양한 다음 300g에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하고 1X PBS 세척을 수행하였다. 세포를 다시 세척하고 300g에서 5분 동안 원심분리하고, 펠릿을 FACS 완충액에서 회수하였다. 그후, 2차 항체(1:200, 알로피코시아닌(APC) AffiniPure F(ab')2 단편 염소 항-인간 IgG(H + L)(Jackson ImmunoResearch, USA)를 세포 현탁액에 첨가하였다. 4℃에서 30분 배양한 후, 세포를 1X PBS로 세척하고 300g에서 5분 동안 원심분리하였다. 마지막으로, 세포를 FACS 완충액에 재현탁시키고 세포에 대한 시험된 분자(hIgG1 또는 Fab)의 결합을 정량화하기 위해 유세포 분석(C6 Accuri, BD, USA)에 의해 분석하였다. 마지막으로, 유세포 분석 데이터를 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
표면 플라스몬 공명( SPR ): hTREM-1(인간 TREM-1) 및 cTREM-1(시노몰구스 원숭이 TREM-1)에 대한 TREM-1 항체 또는 Fab의 상호작용 동역학을 평가하기 위해, 표면 플라스몬 공명(SPR) 분석을 수행하였다(BiacoreTM T200, GE Healthcare Biosciences). IgG1 친화도를 평가하기 위해 항-인간 Fc 항체(Cytiva)를 CM5 센서 칩에 고정하고 Fabs를 칩에 직접 고정하였다. 고정화 실험은 HBS-EP+ 1X 실행 완충액(10mM HEPES, 150mM NaCl, 3mM EDTA, 0.05% 계면활성제 P20, pH 7.4)을 사용하여 25℃에서 수행하였다. 항-인간 Fc 항체 또는 Fab를 센서 칩의 덱스트란 매트릭스 상의 아민 커플링을 사용하여 고정화 절차 전에 산성 pH에서 10mM 아세트산나트륨에 희석하였다. 표면을 100mM 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디미드 염산염 또는 EDC 및 400mM N-하이드록시설포숙신이미드 또는 NHS(EDC/NHS)의 용액을 사용하여 활성화하였다(Liu Y, Wilson WD. Methods Mol Biol. 2010;613:1-23). 이러한 주입 후, 에탄올아민을 주입하여 표면을 비활성화시켰다. 고정화 마법사(immobilization wizard)를 사용하여 수천 개의 고정화 RU(공명 단위)를 수득하였다. 고정화 수준은 센서 칩 표면을 적절하게 덮기 위해 선택되었다. 포획 조건을 최적화하고 모든 인간 항체에 대해 유사한 포획 수준을 수득하기 위해 예비 매뉴얼 실행을 수행하였다. hTREM-1 또는 cTREM-1 단백질의 결합은 모든 유동 세포에 걸쳐 분석물을 주입하여 수행하였다. 인간 및 시노몰구스 TREM-1 단백질을 각각 0.1nM, 0.5nM, 2.5nM, 10nM 및 40nM 또는 0.5nM, 2nM, 10nM, 40nM 및 200nM의 농도로 실행 완충액(HBS-EP+ 1X)에 희석하였다. 농도는 Single Cycle Kinetics 방법을 사용하여 평가하였다. 이러한 접근법은 증가하는 농도의 분석물의 순차적 주입과 사이클 종료시 염화마그네슘 완충액(Cytiva)을 사용한 단일 재생 단계로 구성된다. hTREM-1 또는 cTREM-1과 TREM-1 항체 또는 Fab의 결합 친화도는 복합체 형성 및 해리의 역학 측정에 의해 결정된 평형 해리 상수(KD)의 측정에 의해 정량화하였다. ka(결합 속도) 및 kd(해리 속도)와 같은 1가 복합체의 결합 및 해리에 상응하는 속도 상수는 Biacore T200 평가 소프트웨어, 버전 3.1(GE Healthcare)을 사용하여 1:1 Langmuir 모델에 데이터를 피팅하여 구하였다. KD는 방정식 KD = kd/ka를 통해 ka 및 kd와 관련된다.
활성 산소종(ROS) 생산
세포내 ROS 생성의 정량화는 세포에서 ROS의 존재의 지표로 사용되는 화학적으로 환원된 형태의 플루오레세인인 세포-투과성 DCFDA(2',7'-디클로로플루오레세인 디아세테이트)를 사용하여 평가하였다(Thermo Fisher Scientific). 세포내 에스테라제 및 산화에 의한 아세테이트 그룹의 절단시, 비형광 DCFDA는 고형광 2',7'-디클로로플루오레세인(DCF)으로 전환된다. 예를 들어, 인간 1차 호중구를 l00ng/mL LPS, 또는 PP 복합체(각각 영국 Biotechne 및 프랑스 Invivogen로부터의 10μg/mL의 펩티도글리칸과 복합체화된 5μg/mL의 PGLYRP1(펩티도글리칸 인식 단백질 1)에 상응함), 또는 펩티도글리칸(PGN) 단독(10μg/mL)을 갖거나 갖지 않는 시험된 분자(hIgG1 또는 Fab)의 존재하에 37℃, 5% CO2에서 5μM의 DCFDA와 함께 2시간 동안 배양하였다. 데이터는 유세포 분석(C6 Accuri, BD, USA) 또는 형광측정기(Varioskan Lux, ThermoScientific)를 사용하여 획득하였다. 결과는 평균 형광 강도(MFI) 또는 상대 형광 단위(RFU)로 표현된다.
THP-1 Quanti-Blue 분석: NF-κB 세포주 리포터
QUANTI-Blue 분석(InvivoGen)은 SEAP의 활성을 측정하기 위한 비색 효소 검사이다. 이 검사는 NF-κB에 의해 유도되는 SEAP 리포터 유전자를 포함하는 THP1-Blue 세포에 사용된다. 이 시험을 사용하여, SEAP의 활성을 측정하여 NF-κB의 활성화를 평가할 수 있다(650nm에서 측정). THP-1 blue 세포를 100nM의 1,25-디하이드록시비타민 D3(vitD3)과 48시간 배양한 후, Quanti-Blue 분석을 수행하였다. 96웰 마이크로플레이트에서, 세포(1x105개 세포/웰)를 표시된 농도(0.1 - 1 - 10μg/mL)의 시험된 분자(hIgG1 또는 Fab) 및 LPS(0.1μg/mL)의 존재 또는 부재하에 37℃, 5% CO2에서 1 내지 10시간(들) 배양하였다. 이어서, 세포를 300g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 수집하였다. 새로운 투명 96웰 마이크로플레이트에서, 세포 상청액을 Quanti-Blue 시약(1:10)과 혼합하고 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 배양하였다. 마지막으로, 광학 밀도를 마이크로플레이트 판독기(Varioskan Lux, ThermoScientific)를 사용하여 650nm에서 측정하였다.
전혈 분석
건강한 인간 공여자로부터 수득된 전혈의 자극 분석을 사용하여, 염증성 사이토카인 수준(IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8 및 IL-10)을 평가하였다. 시험된 분자(hIgG1 또는 Fab)를 먼저 상이한 농도(0.1 - 1 - 10μg/mL 또는 표시된 바와 같음)로 희석하고, LPS(0.1μg/mL, InvivoGen, France)의 존재 또는 부재하에, 또는 PP 복합체(각각 영국 Biotechne 및 프랑스 Invivogen로부터의 10μg/mL의 펩티도글리칸과 복합체화된 5μg/mL의 PGLYRP1에 상응함)의 존재하에서 또는 단지 PGN(Invivogen, France)이라고도 하는 펩티도글리칸과 12-웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 이어서, 전혈(염화암모늄(Stemcell, France)으로 적혈구를 용해한 후)을 웰에 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 그후, 제조업체의 지침(R&D Systems)에 따라 Quantikine ELISA 인간 IL-8/CXCL8 키트를 사용하거나 자동 면역분석 시스템인 Ella 기술(Protein Simple, UK)을 사용하여 IL-8 수준을 평가한 혈장을 회수하기 위해 샘플을 300g에서 10분 동안 원심분리하였다. 샘플을 단일 분석에서 5가지 사이토카인(IL-1β, TNF-α, IL-6, IL8 및 IL-10)의 수준을 평가하기 위해 Single Plex 또는 Multiplex 카트리지(Protein Simple, UK)에 첨가하였다.
대안적으로, 시노몰구스로부터의 전혈을 사용하였다. 건강한 시노몰구스 공여자(Macaca fascicularis)로부터 수득된 전혈의 자극 분석을 사용하여, 염증성 사이토카인 수준(IL-8, TNF-α, IL-6)을 평가하였다. 시험된 분자(hIgG1 또는 Fab)를 먼저 상이한 농도(0.2 - 2 - 20μg/mL)로 희석하고 PP 복합체(또는 PPx)(각각 영국 Biotechne 및 프랑스 Invivogen로부터의 10μg/mL의 펩티도글리칸과 복합체화된 5μg/mL의 PGLYRP1에 상응함)의 존재하에서 또는 단지 PGN(Invivogen, France)이라고도 하는 펩티도글리칸과 함께 24-웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 이어서, 전혈(염화암모늄(Stemcell, France)으로 적혈구를 용해한 후)을 웰에 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 그후, 샘플을 300g에서 10분 동안 원심분리하여 혈장을 회수하고, 여기서 자동 면역분석 시스템인 Ella 기술(Protein Simple, UK)을 사용하여 TNF-α, IL-6 및 IL-8 수준을 평가하였다. 단일 분석에서 3가지 사이토카인(TNF-α, IL-6 및 IL-8)의 수준을 평가하기 위해 샘플을 Single Plex 또는 Multiplex 카트리지(Protein Simple, UK)에 첨가하였다.
U937-VitD3 자극
U937 세포를 100nM의 1,25-디하이드록시비타민 D3(vitD3)의 존재하에 10% FCS, 25mM HEPES, 100U/ml 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640 GlutaMAX 배지에서 48시간 동안 배양하여 TREM1의 상향조절을 유도하였다. 그후, 세포를 회수하여 표시된 농도(0.1 - 1 - 10 μg/mL)의 시험된 분자(hIgG1 또는 Fab) 및 LPS(0.1 μg/mL)의 존재 또는 부재하에 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 플레이팅(1x105개 세포/웰)하였다. 이어서, 세포를 300g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 수집하였다. 마지막으로, 상청액 중의 염증성 사이토카인 수준(IL-1β, IL-6 및 IL-10)의 농도는 Ella 기술(Protein Simple, UK)을 사용하여 평가하였다.
호중구 자극
1차 인간 호중구를 앞서 기재한 바와 같이 건강한 공여자의 혈액으로부터 단리하고 1x106개 세포/mL로 플레이팅하였다. 그후, 세포를 표시된 농도(0.1 -10μg/mL)의 시험된 분자(hIgG1 또는 Fab) 및 LPS(0.1μg/mL)의 존재 또는 부재하에 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 300g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 수집하였다. 마지막으로, 상청액 중의 IL6 또는 IL-8 농도를 제조업체의 지침(R&D Systems, 프랑스) 또는 Ella 기술(Protein Simple, 영국)에 따라 Quantikine ELISA 인간 IL-6 또는 IL-8 키트를 사용하여 평가하였다.
인간화 면역계 (his-) 마우스
GenOway(프랑스)로부터의 BRGSF 마우스는 Rag2-/-Il2rg-/-SirpaNODFlk2+/- 유전자형을 나타내는 BALB/c 마우스이다. his(인간화 면역계) 마우스는 다음과 같이 생성하였다: 간단히 말해서, 갓 태어난 마우스(생후 ≤5일)에게 치사량 이하의 방사선 조사 후 간내 주사에 의해 탯줄로부터 수득된 약 1x105개 인간 조혈 전구세포(hHPC) CD34+를 이식하였다. 골수성 면역계를 강화하기 위해, 모든 마우스는 실험 전 이틀마다 10μg의 재조합 인간 hFLT3-L/Fc를 복강내(i.p.) 주사를 4회 제공받았다.
인간 실험적 내독소혈증
His-마우스는 항-TREM-1 INO-10 Fab 단편(INO-10F)의 생체내 면역조절 효과를 평가하기 위해 LPS 시험감염을 거쳤다. 간단히 말해서, Flt3-리간드(FLT3L) 부스트 1일 후, his-마우스에게 PBS, INO-10F, 또는 HSA로도 알려진 인간 혈청 알부민과 결합된 INO-10F(INO-10F-HSA)를 포함하는 연장된 반감기를 가진 융합 단백질의 10mg/kg의 단일 복강내(i.p.) 용량을 투여한 다음 30분 후 8mg/kg의 LPS(지질다당류; 대장균 혈청형 O127:B8, 배치 L3129, Sigma Chemical, St Louis, France)를 i.p. 주사하였다. 농도는 마우스의 각 그룹에 동일한 용적을 주사하도록 조정하였다. 8시간 후, 심장내 천자에 의해 혈액 샘플을 수집하고 EDTA-튜브에 채취하였다. 혈장을 전혈(300g, 10분)의 원심분리에 의해 수득하여 -80℃에서 보관하였다. 사이토카인(CCL-2, IL-1β, IL10, IL-6, IL-8, IP-10 및 TNF-α)의 혈장 수준은 Ella technology(Protein Simple, UK)에서 운영하는 단순 Plex 카트리지를 사용하여 측정하였다.
결과
INO-10F는 인간 1차 호중구에서 TREM-1 활성화를 효율적으로 차단한다.
총 51개의 항-hTREM-1 고유 서열을 수득하여 인간 IgG1 키메라 항체(hIgG1) 및 상응하는 Fab 단편(또는 줄여서 Fab)으로 생산하였다. 이러한 작제물을 인간 TREM-1에 결합하는 능력에 대해 스크리닝하였다. 인간 TREM-1과의 상호작용을 검증한 후, 모든 작제물을 지질다당류(LPS)로 호중구를 활성화한 후 인간 1차 호중구에 의한 활성 산소종(ROS)의 방출을 감소시키는 능력에 대해 스크리닝하였다. 실제로, LPS와의 배양을 통한 (이들의 표면에서 TREM-1을 발현하는) 호중구 상의 TREM-1의 활성화는 호중구에 의한 ROS 생성으로 이어진다. 따라서 LPS로 활성화된 호중구에 의한 ROS 생성을 감소시키는 시험된 작제물의 능력은 TREM-1을 억제하는 이들의 능력을 반영한다. 하나의 리드가 확인되었으며, 이는 항-hTREM1 Fab 단편인 소위 INO-10F이다. 도 1에 나타낸 바와 같이, INO-10F는 1μg/mL 및 10μg/mL에서 호중구에 의한 ROS 방출을 유의하게 감소시킬 수 있었다. 따라서 INO-10F는 TREM-1 활성화를 억제할 수 있었다. 기능적 스크리닝으로부터 수득된 데이터에 기반하여, INO-10F가 최상의 리드 화합물(lead compound)로 확인되었다.
유세포
분석에 의한 인간
TREM
-1에 대한
INO
-10F 결합 및 U937-
vitD3
세포에서 TREM-1 활성화의 억제
U937 세포와 비타민 D3(1,25-디하이드록시비타민 D3)의 배양은 처리되지 않은 U937 대조 세포의 막에서의 TREM-1 발현과 비교하여 막에서 TREM-1 발현의 증가와 관련이 있었다(도 2). 유세포 분석을 사용하여, INO-10F는 U937-vitD3 세포(즉, 비타민 D3로 전처리된 U937 세포)에서 용량-의존적 방식으로 인간 TREM-1과 결합하는 것으로 나타났으며, 약 0.2μg/mL에서 50% 결합에 도달하는 것으로 나타났다(도 3). 예상대로, 음성 대조군 INO-10F-0은 U937-vitD3 세포에서 인간 TREM-1에 대한 결합을 보이지 않았다(도 3). 흥미롭게도, INO-10F는 또한 용량-의존적 방식으로 TREM-1 활성화를 억제하는 것으로 나타났다. 예를 들어 PGLYRP1:PGN 복합체(또는 PP)로의 염증 반응의 유도를 통한 (이들의 표면에서 TREM-1을 발현하는) 골수성 세포에서의 TREM-1의 활성화는 특히 상기 세포에 의한 사이토카인/케모카인 발현 및 분비를 유도한다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 증가하는 농도의 INO-10F와 U937-vitD3 세포의 배양은 PGLYRP-1:PGN 복합체(PPx 또는 PP)로의 U937-vitD3 세포의 24시간 자극에 의해 유도된 IL-6으로도 알려진 인터루킨-6(도 4a), IL-10으로도 알려진 인터루킨-10(도 4b) 및 IL-1β라고도 하는 인터루킨-1β(도 4c)의 방출 감소와 관련이 있었다. 이 분석에서, INO-10F의 최대 효과는 1 내지 10μg/mL에서 달성되었으며 대략 0.1μg/mL에서 50%의 억제에 도달하였다.
유세포
분석에 의한 인간
TREM
-1에 대한
INO
-10F 결합 및
THP
-1 Blue-
vitD3
세포에서의 TREM-1 활성화의 억제
THP-1 세포와 비타민 D3의 배양은 처리되지 않은 THP-1 세포의 막에서의 TREM-1 발현과 비교하여 TREM-1 발현의 증가(도 5a) 뿐만 아니라 인간 CD14 또는 hCD14의 증가(도 5b) 및 인간 톨 유사 수용체 4 또는 hTLR4의 감소(도 5c)와 관련이 있었다. 유세포 분석을 사용하여, INO-10F는 THP-1-vitD3 세포(비타민 D3로 전처리된 THP-1 세포)에서 발현된 인간 TREM-1과 용량-의존적 방식으로 결합하는 것으로 나타났으며, 0.014μg/mL에서 50% 결합에 도달하는 것으로 나타났다(도 6). 예상대로, INO-10F는 처리되지 않은 THP-1 대조 세포에 거의 결합하지 않았다(도 6).
INO-10F의 활성을 평가하기 위해, 처리되지 않은 THP-1 Blue 세포 또는 48시간 동안 비타민 D3로 전처리된 THP-1 Blue 세포를 LPS(100ng/mL)의 존재 또는 부재하에 증가하는 용량의 INO-10F와 함께 배양하였다. 예를 들어 LPS를 사용한 염증 반응의 유도를 통한 (표면에서 TREM-1을 발현하는) 단핵구와 같은 골수성 세포에서의 TREM1의 활성화는 상기 세포에서 특히 NF-κB 활성화를 유도한다. 6시간 후, Quanti-Blue 시약을 사용하여 NF-κB 활성화를 평가하였다. 도 7a에 나타난 NF-κB 활성화의 억제를 통해 반영된 바와 같이, INO-10F는 0.1 내지 10 μg/mL의 효과로 TREM-1을 과발현하는 세포에서만 TREM-1을 억제할 수 있었다. INO-10F는 LPS-활성화된 천연 THP-1 Blue 세포(즉, 비타민 D3로 전처리되지 않은 THP-1 Blue 세포)에 영향을 미치지 않았다. 제2 세트의 실험에서는 INO-10F가 비타민 D3으로 전처리된 THP-1 Blue 세포에서 시간- 및 용량-의존적 방식으로 NF-kB의 LPS-유도된 활성화를 제한할 수 있음을 추가로 확인하였다. INO-10F는 용량에 따라 6시간 내지 10시간 사이에 NF-κB 활성화를 억제하였으며 10시간에 가장 높은 효과를 보였다(도 7b).
그후, THP-1 Blue 세포의 IL-8 생산을 비타민 D3로 전처리하고 증가하는 농도의 INO-10F(0, 0.1 및 10μg/mL)의 존재하에 LPS(100ng/mL)로 24시간 동안 자극한 후 평가하였다. INO-10F는 LPS 자극에 의해 유도된 IL8의 방출을 농도 의존적 방식으로 감소시켰으며, 10μg/mL에서 최대 효과에 도달하였다(도 8). 이 결과는 INO-10F가 비타민 D3으로 전처리된 THP-1 Blue 세포에서 TREM-1을 억제할 수 있음을 확인시켜 준다.
유세포
분석에 의한 인간
TREM
-1에 대한
INO
-10F 결합 및 1차 호중구 및
전혈에서
TREM-1 활성화의 억제
인간 1차 호중구는 생리학적 조건하에 막에서 높은 수준의 TREM-1을 발현하며 LPS 자극시 발현을 상향조절하지 않는다. 실제로, 도 9에 나타낸 바와 같이, 인간 1차 호중구의 막에서 TREM-1의 발현은 휴지 상태에서 및 3시간 또는 24시간 동안 LPS로 자극한 후 유사하다. INO-10F는 새로 단리된 인간 호중구에서 농도-의존적 방식으로 인간 TREM-1에 결합할 수 있었으며, 0.01 내지 0.1μg/mL 사이, 약 0.023μg/mL에서 50% 결합에 도달하였다(도 10). 그후, 호중구에서 TREM-1 활성화를 억제하는 INO-10F의 능력을 LPS 자극시 ROS 방출의 평가를 통해 평가하였다. 예상대로, INO-10F 단독으로는 휴지 상태에서 ROS 생성의 부재를 통해 관찰되는 바와 같이 TREM-1의 활성화를 유도하지 않았다(도 11). ROS는 LPS 자극시 인간 1차 호중구에 의해 생성되었으며, INO-10F는 약 4.6μg/mL의 농도에서 상기 ROS의 생성을 50% 감소시켰으며, 이는 TREM-1을 억제하는 이의 능력을 확인시켜 주었다(도 11). PGLYRP1:PGN 복합체(PPx 또는 PP)를 사용하여 TREM-1의 직접 활성화에 의해 인간 1차 호중구에서 ROS 생성을 유도하는 유사한 실험을 수행하였다. INO-10F는 또한 호중구에 의한 ROS 생성을 감소시켰으며, 인간 1차 호중구에서 인간 TREM-1에 대한 최대 결합 농도(도 12b)에 상응하는 1μg/mL(도 12a)에서 최대 효과에 도달하였다.
마지막으로, 인간 1차 호중구에 의한 IL-6 분비를 LPS(100mg/mL)와 함께 또는 휴지 상태에서 INO-10F(0.1 또는 10μg/mL)의 존재하에 0, 6 및 24시간 동안 호중구를 배양한 후 평가하였다. 도 13에 나타낸 바와 같이, INO-10F는 용량- 및 시간-의존적 방식으로 LPS에 의해 유도된 IL6의 방출을 감소시켰다.
TREM-1의 억제를 통한 INO-10F의 면역조절 특성을 추가로 확인하기 위해, 인간 전혈 사이토카인 분석 자극에서 INO-10F의 효과를 평가하였다. 상기한 바와 같이, 건강한 인간 공여자로부터 수득된 전혈을 LPS(100ng/mL) 및 INO-10F 또는 양성 대조군(즉, TREM-1을 억제하는 것으로 알려진 펩티드 LR12)의 존재하에 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 혈장을 회수하고 여러 사이토카인의 혈장 수준을 측정하였다. 도 14에 나타낸 바와 같이, 이 분석에서 INO-10F는 여러 사이토카인의 방출을 용량-의존적 방식으로 감소시켰다. 실제로, INO-10F는 IL-1β(도 14a), IL-10(도 14b), TNF-α(도 14c), IL-6(도 14d) 및 IL-8(도 14e)의 LPS-유도된 방출을 제한하였다. IL-8 혈장 농도에 대한 INO-10F의 효과는 또한 14명의 건강한 지원자로부터 수집된 전혈 샘플의 LPS 자극 후 시험관내에서 평가하였다. 도 15에 나타낸 바와 같이, INO-10F는 IL-8 혈장 농도의 용량-의존적 감소(0.01 내지 10μg/mL)를 유도하였다. IL-8의 LPS-유도된 생산의 감소는 펩티드 LR12(양성 대조군)에서도 관찰되었다. 전혈 분석에서, INO-10F는 자극되지 않은 상태에서(즉, LPS의 부재하에서) IL-8 또는 임의의 다른 연구된 사이토카인의 유의한 생성을 유도하지 않았다.
BRGS
-F 마우스
내독소혈증
모델에서 인간
TREM
-1을 차단하면 면역-염증 반응이 감소한다.
INO-10F의 면역-조절 효과는 LPS(8mg/kg)의 복강내(i.p.) 투여에 의해 내독소혈증이 유도된 인간화 면역계를 가진 형질전환 BRGSF 마우스에서 생체내에서 평가하였다. 마우스를 무작위로 4개의 치료 그룹으로 나누어 PBS(대조군) 단독 또는 비히클, INO-10F, 또는 INO-10F를 포함하는 융합 단백질과 함께 LPS의 i.p. 투여를 제공하였다. 실제로, LPS를 투여받은 마우스 중에서, "LPS" 그룹은 치료제로 비히클을 제공받았고, "LPS+10F" 그룹은 10μg/mL의 INO-10F의 i.p. 투여를 제공받았고, "LPS+HSA-10F" 그룹은 인간 혈청 알부민(HSA)과 INO-10F(10F) 사이의 융합 단백질로 구성된 연장된 반감기를 가진 INO-10F 형식의 10μg/mL의 i.p. 투여를 제공받았다. 마우스를 비히클, INO-10F 또는 HSA-INO-10F(HSA-10F)로 30분 동안 전처리한 다음 LPS를 투여하여 내독소혈증을 유도하였다. LPS 주사한지 8시간 후에 혈액 샘플을 수집하고, 혈장에서 인간 사이토카인/케모카인 농도를 정량화하였다(CCL-2, IL-1β, IL-10, IL-6, IL-8, IP-10 및 TNF-α). LPS는 대조군(CTRL)에 비해 인간 염증성 사이토카인/케모카인의 방출을 현저하게 증가시켰다. 흥미롭게도, 도 16에 나타낸 바와 같이, INO-10F 및 INO-10F-HSA 둘 다는 단핵구 화학유인 단백질 1 또는 MCP1로도 알려진 순환 인간 염증성 사이토카인 케모카인 리간드 2(CCL2)(도 16a), 인터루킨-1β 또는 IL-1β(도 16b), 인터루킨-10 또는 IL-10(도 16c), 인터루킨-6 또는 IL-6(도 16d), 인터루킨-8 또는 IL-8(도 16e), C-X-C 모티프 케모카인 리간드 10 또는 CXCL10으로도 알려진 인터페론 감마-유도 단백질 10(IP-10)(도 16f) 및 종양 괴사 인자 알파 또는 TNF-α 또는 TNFa(도 16g)의 분비를 조절할 수 있었으며, 연장된 반감기를 갖는 HSA-INO-10F 융합 단백질에 대해 더 뚜렷한 효과를 나타났다. 이러한 결과는 생체내에서 항-TREM-1 INO-10F Fab 단편의 면역조절 효과를 확인시켜 준다.
TREM-1에 대한 최적화된 INO-10F 변이체의 결합
INO-10F 결합 특성 및 활성을 개선하기 위해, 항-TREM-1 INO-10 항체의 인간화 변이체 및 항-TREM-1 INO-10F Fab 단편의 상응하는 인간화 변이체를 생성하였다. 항-TREM-1 INO-10 항체의 인간화 변이체는 INO-10-2, INO-10-3, INO-10-4, INO-10-5 및 INO-10-6으로 명명되었으며, 항-TREM-1 INO-10F Fab 단편의 인간화 변이체는 INO-10F-2(F2), INO-10F-3(F3), INO-10F-4(F4), INO-10F-5(F5) 및 INO10F-6(F6)으로 명명되었다. 두 가지 추가 인간화 변이체가 대조군으로 사용되었다: INO-10F-0 (F0) 및 INO-10F-1 (F1), INO-10F와 가장 유사한 CDR을 갖는 인간화 항-TREM-1 Fab 단편(CDR은 VH-CDR2의 아미노산 차이 1개를 제외하고는 동일함). 먼저, 결합 친화도 상수, 결합 속도 및 해리 속도는 표면 플라스몬 공명(SPR) 분석을 사용하여 측정하였다. Fab 단편을 CM5 센서 칩의 표면에 고정시킨 다음 증가하는 농도의 재조합 인간 TREM-1 또는 시노몰구스 원숭이 TREM-1을 주사하였다. 결과는 하기 표 1에 나타내어져 있다. Fab 단편 INO-10F-0(F0)에서는 TREM-1(hTREM-1 또는 cTREM-1)에 대한 결합이 관찰되지 않았다. Fab 단편 INO-10F-1(F1)은 Fab 단편 INO-10F와 유사한 친화도로 단지 hTREM-1에만 결합할 수 있었다. Fab 단편 INO-10F-2 내지 INO-10F-6(F2 내지 F6)은 Fab 단편 INO-10F보다 더 높은 친화도를 나타내었다.
표 1: 인간 및
시노몰구스
TREM
-1과 상이한 항-
TREM
-1
단클론
항체
Fab
단편과의
상호작용에 대한 결합 상수
k
a
또는
k
on
(결합 속도), k
d
또는
k
off
(해리 속도) 및 K
D
(평형 해리 상수)
최적화된
INO
-10F
변이체는
U937 세포 및 1차 세포에서
TREM
-1을 억제할 수 있다
다음으로 비타민 D3으로 전처리된 U937(U937-vitD3 세포) 및 처리되지 않은 대조군 U937 세포에서 발현된 인간 TREM-1에 대한 최적화된 항-TREM-1 Fab 단편의 결합을 평가하였다. 예상대로, U937 세포에서는 결합이 관찰되지 않았다(도 17a). 도 17b에 나타낸 바와 같이, U937-vitD3 세포에서, INO-10F-F0는 10μg/mL에서 약한 결합을 보였고, INO-10F는 이전에 수득된 바와 같이 유사한 결합 프로파일을 보였다(도 3 참조). 최적화된 변이체 INO-10F-1 내지 INO-10F-6에 대해 더 나은 친화도를 향한 분명한 변화가 관찰되어, SPR 데이터를 확증하였다(도 17b).
INO-10F로 수득된 결과에 따라, INO-10F-1(VH-CDR2에서 아미노산 차이 1개를 제외하고는 동일한 CDR을 갖는, INO-10F와 가장 유사한 인간화 Fab 단편)은 PGLYRP1:PGN 복합체(PP 복합체)로의 자극에 의해 유도된 U937vitD3 세포에 의한 IL-6의 방출을 감소시킬 수 있었으며, 0.5μg/mL에서 약 50% 억제(IC50)가 달성되었다. INO-10F에 비해 TREM-1에 대한 감소된 친화도를 보이는 INO-10F-0는 10μg/mL에서만 관찰된 IL-6 방출의 제한된 감소와 관련이 있었다. TREM-1에 대한 INO-10F-2 (F2) 내지 INO-10F-6 (F6)의 개선된 친화도는 IL6 방출의 50% 억제(IC50)를 유도하는 데 필요한 용량의 감소로의 전환으로 번역된다. 특히 INO-10F-3 (F3)은 약 0.05μg/mL에서 IC50을 나타내었다. TREM-1의 알려진 억제제인 펩티드 LR12를 양성 대조군으로 사용하였다(도 18). INO-10F-3(F3)의 결합은 새로 단리된 인간 호중구에 의해 발현된 TREM-1에서 확인되었으며, 약 0.03μg/mL에서 결합의 50%에 도달하였다(도 19).
다음으로, 24시간 동안 LPS로 자극한 후 인간 1차 호중구에 의한 IL-8 방출을 감소시키는 최적화된 항-TREM-1 Fab 단편의 능력을 평가하기 위해 호중구 LPS-자극 분석을 수행하였다. 도 20에 나타낸 바와 같이, INO-10F-2(F2) 및 INO-10F-3(F3)은 0.1 내지 10μg/mL에서 양호한 유의한 억제 특성을 보였다. INO-10F-4(F4) 및 INO-10F6(F6)도 1μg/mL 또는 10μg/mL로 첨가했을 때 IL-8 방출을 유의하게 감소시킬 수 있었다. INO-10F-1(F1) 및 INO-10F-5(F5)는 10μg/mL로 첨가했을 때만 IL-8 방출을 유의하게 감소시킬 수 있었다. 마지막으로, 24시간 동안 인간 1차 호중구의 LPS 자극 후 유도된 ROS 생성을 감소시키는 최적화된 항-TREM-1 Fab 단편의 능력을 평가하기 위해 호중구 LPS-자극 분석을 또한 수행하였다. 도 21a-h에 나타낸 바와 같이, INO-10F-2(F2) 및 INO-10F-3(F3)은 LPS-활성화 호중구에 의한 ROS 생산의 최상의 억제 프로파일을 보여주었다. 실제로, INO-10F-2(F2)는 ROS 생성을 0.01μg/mL에서 28% 내지 10μg/mL에서 44%로 억제하였고(도 21d), INO-10F-3(F3)은 ROS 방출을 0.01μg/mL에서 21% 내지 10μg/ml에서 52%로 억제할 수 있었다(도 21e). INO-10F-4(F4) 및 INO-10F-6(F6)은 또한 1 μg/mL 또는 10 μg/mL로 첨가될 때 LPS-활성화 호중구에 의한 ROS 생성을 억제할 수 있었다. INO-10F-1(F1) 및 INO-10F-5(F5)는 10μg/mL로 첨가했을 때만 LPS-활성화 호중구에 의한 ROS 생성을 억제할 수 있었다. 예상대로, INO-10F-0 (F0)는 LPS-활성화 호중구에 의한 ROS 생성을 억제하지 못했다.
HSA에
결합된
INO
-10F
변이체는
1차 세포 및
전혈
분석에서
TREM
-1을 억제할 수 있다
HSA로도 알려진 인간 혈청 알부민과 결합된 최적화된 Fab 단편 INO-10F-3(또는 F3)으로 구성된 융합 단백질을 생성하였다. F3-HSA로 지칭된 상기 융합 단백질의 억제 효과를 인간 1차 호중구에 의한 ROS 생산에 대해 평가하였다(도 22). 따라서 인간 1차 호중구를 표시된 농도(0-20μg/mL)의 F3-HSA의 존재하에 LPS(100ng/mL)로 또는 펩티도글리칸(10μg/mL)과 복합체화된 PGLYRP1(5μg/mL)에 상응하는 PP 복합체(PP)로 또는 펩티도글리칸 단독(PGN - 10μg/mL)으로 2시간 동안 자극하였다. F3-HSA는 LPS(약 1μg/mL에서 약 50% 감소 - 도 22a 참조), PP 복합체(약 1μg/mL에서 약 85% 감소 - 도 22b) 또는 PGN 단독(약 1μg/mL에서 약 75% 감소 - 도 22c)으로 호중구 자극 후 ROS 방출을 억제할 수 있었다.
다음으로, 적혈구 용해 후 24시간 전혈 자극 분석 후 사이토카인 혈장 농도에 대한 F3-HSA의 효과를 평가하였다. F3-HSA 또는 이소타입 대조군(CTLR)을 휴지 상태에서 또는 PGN(10μg/mL)과 복합체화된 PGLYRP1(5μg/mL)에 상응하는 PP 복합체의 존재하에서 또는 PGN 단독(10μg/mL)의 존재하에서 표시된 농도(0-20μg/mL)로 전혈에 첨가하였다. 24시간 후, 다음의 사이토카인의 발현을 평가하였다: IL-8 및 TNF-α. 도 23에 나타낸 바와 같이, 이 분석에서, F3-HSA는 사이토카인 방출을 감소시키지 않은 대조군에 비해 IL-8 및 TNF-α 둘 다의 방출을 용량-의존적 방식으로 감소시켰다. 실제로, F3-HSA는 PP 또는 PGN 단독으로 자극한 후 IL-8의 방출을 감소시켰고(도 23a), PP 또는 PGN 단독으로 자극한 후 TNF-α의 방출 을 감소시켰다(도 23b).
시노몰구스 전혈을 사용하여 유사한 분석을 수행하였다. 그후 F3-HSA 또는 이소타입 대조군(CTLR)을 휴지 상태에서, 또는 PGN(10μg/mL)과 복합체화된 PGLYRP1( 5μg/mL)에 상응하는 PP 복합체의 존재하에서, 또는 PGN 단독(20μg/mL)의 존재하에 표시된 농도(0-20μg/mL)로 건강한 시노몰구스 공여체(Macaca fascicularis)로부터 수득된 전혈에 첨가하였다. 24시간 후, 다음의 사이토카인의 발현을 평가하였다: IL-8, TNF-α 및 IL-6. 도 24에 나타낸 바와 같이, 이 분석에서, F3-HSA는 사이토카인 방출을 감소시키지 않은 대조군에 비해 IL-8, TNF-α 및 IL-6의 방출을 용량-의존적 방식으로 감소시켰다. 실제로, F3-HSA는 PGN 단독 또는 PP로 자극한 후 IL-8의 방출을 감소시켰고(도 24a), PGN 단독 또는 PP로 자극 후 TNF-α의 방출을 감소시켰으며(도 24b), PGN 단독 또는 PP로 자극 후 IL-6의 방출을 감소시켰다(도 24c).
SEQUENCE LISTING
<110> INOTREM
DERIVE Marc
GARAUD Jean-Jacques
BOUFENZER Amir
MAILLEFER Marine
VOISON-CHRISTOPHE Julie
CARRASCO K챕vin
<120> ANTI-TREM-1 ANTIBODIES
<130> IBIO-2027/PCT
<150> EP21305743.3
<151> 2021-06-02
<160> 61
<170> BiSSAP 1.3.6
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<213> Artificial Sequence
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<220>
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<220>
<221> SITE
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<220>
<221> SITE
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<220>
<221> SITE
<222> 16
<223> X is Q or K
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Gly
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<213> Artificial Sequence
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<220>
<221> SITE
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<221> SITE
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<220>
<221> SITE
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<220>
<221> SITE
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<220>
<221> SITE
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<400> 4
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<221> SITE
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<220>
<221> SITE
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<220>
<221> SITE
<222> 7
<223> X is S or R
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<213> Artificial Sequence
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<220>
<221> SITE
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<220>
<221> SITE
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<213> Artificial Sequence
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Gly
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Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe Leu Asn
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1 5
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1 5
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<213> Artificial Sequence
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Arg Ile Asp Pro Ala Gly Gly Arg Thr Lys Tyr Ser Pro Lys Val Gln
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Tyr Gly Ile Ser Phe Leu Asn
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<213> Artificial Sequence
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1 5
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Arg Ile Asp Pro Ala Gly Gly Arg Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR2 VH
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Arg Ile Asp Pro Ala Gly Gly Arg Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Val Gln
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> CDR2 VL
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Ala Ala Glu Tyr Arg Ala Arg
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Val Gln
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Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR1 VL
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Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe Met Asn
1 5 10 15
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR2 VL
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR3 VL
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Asp Asn Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Gly Gly Arg Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Gly His Tyr Gly Gly Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH
<400> 28
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Gly Asn Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Gly Gly Arg Thr Lys Tyr Ser Pro Lys Val
50 55 60
Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Pro Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Gly His Arg Gly Gly Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH
<400> 29
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Gly Asn Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Gly Gly Arg Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Gly His Arg Gly Gly Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Gly Asn Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Gly Gly Arg Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Val
50 55 60
Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Gly His Tyr Gly Gly Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
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115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH
<400> 31
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Gly Asn Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Gly Gly Arg Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Val
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH
<400> 32
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asn Thr
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Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Val
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 33
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
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50 55 60
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Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 34
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Tyr
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Gly Ile Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
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Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Tyr Gln Lys Arg Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser
85 90 95
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100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 35
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Glu Tyr Arg Gly Arg Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser
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100 105 110
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<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 36
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
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Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Glu Tyr Gln Gly Arg Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser
85 90 95
Asn Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 37
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Glu Tyr Arg Ala Arg Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser
85 90 95
Asn Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 38
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<220>
<221> SITE
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<220>
<221> SITE
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<220>
<221> SITE
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<220>
<221> SITE
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<223> X is Q or K
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1 5 10 15
Gly
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<220>
<223> CDR2 VH
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1 5 10 15
Gly
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<220>
<223> VH
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1 5 10 15
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Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
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<223> VL
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1 5 10 15
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<213> Homo sapiens
<220>
<223> TREM-1
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1 5 10 15
Glu Leu Arg Ala Ala Thr Lys Leu Thr Glu Glu Lys Tyr Glu Leu Lys
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<213> Homo sapiens
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<223> TREM-1
<400> 45
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Met
225
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> TREM-1
<400> 46
Met Arg Lys Thr Arg Leu Trp Gly Leu Leu Trp Met Leu Phe Val Ser
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Glu Leu Arg Ala Ala Thr Lys Leu Thr Glu Glu Lys Tyr Glu Leu Lys
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Glu Gly Gln Thr Leu Asp Val Lys Cys Asp Tyr Thr Leu Glu Lys Phe
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> VH
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ggagggacaa tggattactg gggacagggg acactcgtca ccgtctctag c 351
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH
<400> 48
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggcgct ctcgtgaagc ctggcggctc tctcagactc 60
tcttgcgctg cctccggctt caacatcgga aacacctaca tccactgggt gcggcaggct 120
cctggaaagg gactcgagtg gatcggaaga atcgaccctg ctggagggag aaccaagtac 180
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ctgcagatga acagcctcaa gaccgaggac accgctgtct actactgtac cgggcacagg 300
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH
<400> 49
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tcttgcgctg cctccggctt caacatcggc aacacctaca tccactgggt gcggcaggct 120
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH
<400> 50
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggcgct ctggtgaagc ctggcggctc tctgagactg 60
tcttgcgctg cctccggctt caacatcggc aacacctaca tccactgggt gcggcaggct 120
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> VH
<400> 51
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ggagggacaa tggattactg gggacagggg acactcgtca ccgtctctag c 351
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<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH
<400> 52
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggcgct ctggtgaagc ctggcggctc tctgagactg 60
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<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 53
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tccctcgagc ccgaggactt cgctgtgtac tactgccagc agtcccggca cgtgccttac 300
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<210> 54
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 54
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<210> 55
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 55
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<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 56
gagatcgtcc tgacccagtc tcctgccacc ctgtctctgt ctcccggcga gagagccacc 60
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ggcatccctg ccagattctc tggatctgga tctggaaccg acttcaccct caccatctcc 240
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accttcggcc aggggaccaa gctcgagatc aag 333
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<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 57
gagatcgtcc tgacccagtc tcctgccacc ctgtctctct ctcccggcga aagagccacc 60
ctctcttgca gagcctccca gtccgtgtcc aactacggaa tctccttcct caactggtac 120
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<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 58
gagatcgtcc tgacccagtc tcctgccacc ctgtctctgt ctcccggcga gagagccacc 60
ctgtcttgca gagcctccga gtccgtggac aactacggca tctccttcat gaactggttc 120
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tccctcgagc ccgaggactt cgcagtgtac ttctgccagc agtccaagga ggtcccttgg 300
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<211> 585
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<213> Homo sapiens
<220>
<223> HSA
<400> 59
Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu
1 5 10 15
Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln
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50 55 60
Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu
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Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro
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100 105 110
Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His
115 120 125
Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg
130 135 140
Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg
145 150 155 160
Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala
165 170 175
Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser
180 185 190
Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu
195 200 205
Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro
210 215 220
Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys
225 230 235 240
Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp
245 250 255
Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser
260 265 270
Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His
275 280 285
Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser
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Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala
305 310 315 320
Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg
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Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu
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<210> 60
<211> 585
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> HSA
<400> 60
Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu
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Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln
20 25 30
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115 120 125
Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg
130 135 140
Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg
145 150 155 160
Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala
165 170 175
Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser
180 185 190
Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu
195 200 205
Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro
210 215 220
Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys
225 230 235 240
Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp
245 250 255
Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser
260 265 270
Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His
275 280 285
Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser
290 295 300
Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala
305 310 315 320
Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg
325 330 335
Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr
340 345 350
Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu
355 360 365
Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro
370 375 380
Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu
385 390 395 400
Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro
405 410 415
Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys
420 425 430
Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys
435 440 445
Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His
450 455 460
Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser
465 470 475 480
Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr
485 490 495
Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp
500 505 510
Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala
515 520 525
Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu
530 535 540
Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys
545 550 555 560
Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val
565 570 575
Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu
580 585
<210> 61
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LR12
<400> 61
Leu Gln Glu Glu Asp Ala Gly Glu Tyr Gly Cys Met
1 5 10
Claims (14)
- 단리된 항-TREM-1(Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1) 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 여기서
a) 상기 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄의 가변 영역(VH)이 하기 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하고:
- VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1);
- VH-CDR2: RIDPAX1GX2TKYX3PKVX4G (서열 번호 2), 여기서 X1은 Asn (N) 또는 Gly (G)이고, X2는 Asn (N) 또는 Arg (R)이고, X3은 Ala (A), Asp (D), 또는 Ser (S)이고, X4는 Gln (Q) 또는 Lys (K)이고;
- VH-CDR3: HX5GX6TMDY (서열 번호 3), 여기서 X5는 Tyr (Y) 또는 Arg (R)이고, X6은 Ser (S) 또는 Gly (G)이고;
b) 상기 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 경쇄의 가변 영역(VL)이 하기 3개의 CDR을 포함하고:
- VL-CDR1: RASX7SVX8NYGISFX9N (서열 번호 4), 여기서 X7은 Glu (E) 또는 Gln (Q)이고, X8은 Asp (D) 또는 Ser (S)이고, X9는 Met (M) 또는 Leu (L)이고;
- VL-CDR2: AAX10X11X12X13X14 (서열 번호 5), 여기서 X10은 Ser (S) 또는 Glu (E)이고, X11은 Asn (N) 또는 Tyr (Y)이고, X12는 Gln (Q) 또는 Arg (R)이고, X13은 Gly (G), Ala (A), 또는 Lys (K)이고, X14는 Ser (S) 또는 Arg (R)이고;
- VL-CDR3: QQSX15X16X17PX18T (서열 번호 6), 여기서 X15는 Lys (K), Arg (R), 또는 Ser (S)이고, X16은 Glu (E), His (H), 또는 Asn (N)이고, X17은 Val (V) 또는 Phe (F)이고, X18은 Trp (W) 또는 Tyr (Y)인, 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서, 상기 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 하기 CDR을 포함하는, 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
- VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYDPKVKG (서열 번호 7), VH-CDR3: HYGGTMDY (서열 번호 8), VL-CDR1: RASESVDNYGISFLN (서열 번호 9), VL-CDR2: AAEYRGR (서열 번호 10), 및 VL-CDR3: QQSRHVPYT (서열 번호 11); 또는
- VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYSPKVQG (서열 번호 12), VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13), VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14), VL-CDR2: AASYQKR (서열 번호 15), 및 VL-CDR3: QQSSNFPWT (서열 번호 16); 또는
- VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVKG (서열 번호 17), VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13), VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14), VL-CDR2: AAEYRGR (서열 번호 10), 및 VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18); 또는
- VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVQG (서열 번호 19), VH-CDR3: HYGGTMDY (서열 번호 8), VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14), VL-CDR2: AAEYQGR (서열 번호 20), 및 VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18); 또는
- VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPAGGRTKYAPKVKG (서열 번호 17), VH-CDR3: HRGGTMDY (서열 번호 13), VL-CDR1: RASQSVSNYGISFLN (서열 번호 14), VL-CDR2: AAEYRAR (서열 번호 21), 및 VL-CDR3: QQSSNVPYT (서열 번호 18); 또는
- VH-CDR1: NTYIH (서열 번호 1), VH-CDR2: RIDPANGNTKYAPKVQG (서열 번호 22), VH-CDR3: HYGSTMDY (서열 번호 23), VL-CDR1: RASESVDNYGISFMN (서열 번호 24), VL-CDR2: AASNQGS (서열 번호 25), 및 VL-CDR3: QQSKEVPWT (서열 번호 26). - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 및 서열 번호 32 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 서열, 또는 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 및 서열 번호 32 중 어느 하나와 적어도 80% 동일성(identity)을 갖는 서열을 갖는 중쇄의 가변 영역(VH)을 포함하는, 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 및 서열 번호 38 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 서열, 또는 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 및 서열 번호 38 중 어느 하나와 적어도 80% 동일성을 갖는 서열을 갖는 경쇄의 가변 영역(VL)을 포함하는, 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 27에 제시된 바와 같은 서열, 또는 서열 번호 27과 적어도 80% 동일성을 갖는 서열을 갖는 중쇄의 가변 영역(VH), 및 서열 번호 33에 제시된 바와 같은 서열, 또는 서열 번호 33과 적어도 80% 동일성을 갖는 서열을 갖는 경쇄의 가변 영역(VL)을 포함하는, 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 단클론 항체(monoclonal antibody)인, 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 인간화 항체 또는 인간 항체인, 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 1가이고, 바람직하게는 항원-결합 단편이 Fab, Fv, 또는 scFv인, 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 융합 단백질(fusion protein).
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 제9항에 따른 융합 단백질을 암호화(encoding)하는 핵산.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 제9항에 따른 융합 단백질, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 약제(medicament)로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 제9항에 따른 융합 단백질, 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물.
- 염증성 또는 자가면역 질환; 심혈관 질환; 암, 특히 고형 암; 및 감염성 질환, 특히 세균 감염 또는 바이러스 감염으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 제9항에 따른 융합 단백질, 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 염증성 또는 자가면역 질환이 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD)), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 섬유증(fibrosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 간 섬유증(liver fibrosis), 비-알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 알코올성 간염(alcoholic hepatitis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 루푸스 신장염(lupus nephritis), 혈관염(vasculitis), 전신 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS), 패혈증(sepsis), 패혈성 쇼크(septic shock), 제1형 당뇨병(type I diabetes), 그레이브스병(Grave's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 자가면역성 심근염(autoimmune myocarditis), 가와사키병(Kawasaki disease), 관상 동맥 질환(coronary artery disease), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 자가면역성 갑상선염(autoimmune thyroiditis), 경피증(scleroderma), 전신 경화증(systemic sclerosis), 골관절염(osteoarthritis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 백반증(vitiligo), 이식편대숙주질환(graft versus host disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 자가면역 신염(autoimmune nephritis), 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 알레르기(allergy), 및 천식(asthma)으로부터 선택되는, 단리된 항-TREM-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 또는 약제학적 조성물.
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