BR112021005808A2

BR112021005808A2 - uso de níveis de trem-1 solúveis para identificar indivíduos suscetíveis a responder a uma terapia anti-inflamatória

Info

Publication number: BR112021005808A2
Application number: BR112021005808-7A
Authority: BR
Inventors: Marc Derive; Aurelie OLIVIER; Kevin Carrasco; Martin Koch; Margarita SALCEDO-MAGGUILLI; Amir Boufenzer; Lucie JOLLY; Jean-Jacques GARAUD
Original assignee: Inotrem
Priority date: 2018-09-28
Filing date: 2019-09-27
Publication date: 2021-07-27
Also published as: KR20210109519A; WO2020065044A1; CN113164546A; AU2019348534A1; MX2021003577A; JP2022513324A; JP2024056751A; IL281846A; US20210364532A1; CA3114503A1; EP3856222A1

Abstract

MÉTODOS IN VITRO PARA IDENTIFICAR UM INDIVÍDUO HUMANO QUE SOFRE DE UM DISTÚRBIO INFLAMATÓRIO SUSCETÍVEL A RESPONDER A UMA TERAPIA. A presente invenção se refere a um método para identificar indivíduos humanos que sofrem de um distúrbio inflamatório suscetíveis a responder a uma terapia, em particular a um inibidor de TREM-1. Em particular, a presente invenção se refere a um método in vitro para identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferivelmente um distúrbio inflamatório agudo tal como SIRS, sepse ou choque séptico, suscetível a responder a uma terapia, em particular a um inibidor de TREM-1, o referido método compreendendo: a) medir o nível de receptores desencadeadores expressos em células mielóides-1 solúveis (sTREM-1) em uma amostra biológica do indivíduo humano; b) comparar o nível de sTREM-1 medido na etapa a) a um valor de sTREM1 predeterminado; e c) identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferivelmente um distúrbio inflamatório agudo tal como SIRS, sepse ou choque séptico, com um nível de sTREM-1 medido na etapa a) mais alto do que o valor de sTREM-1 predeterminado da etapa b) como suscetível a responder a uma terapia, em particular a um inibidor de TREM-1.

Description

MÉTODOS IN VITRO PARA IDENTIFICAR UM INDIVÍDUO HUMANO QUE SOFRE DE UM DISTÚRBIO INFLAMATÓRIO SUSCETÍVEL A RESPONDER A UMA TERAPIA CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere ao tratamento de um distúrbio inflamatório, preferencialmente um distúrbio inflamatório agudo, em indivíduos humanos, em particular em uma subpopulação de indivíduos humanos suscetível a responder a uma terapia, em particular a um inibidor de TREM-1. A presente invenção, portanto, se refere a métodos para identificar indivíduos humanos que sofrem de um distúrbio inflamatório, preferencialmente um distúrbio inflamatório agudo tal como síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sepse ou choque séptico, suscetível a responder a uma terapia, em particular a um inibidor de TREM-1.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) é caracterizada por inflamação sistêmica e lesão tecidual generalizada. SIRS pode ocorrer como uma resposta a uma injúria inespecífica de origem infecciosa ou não infecciosa. Exemplos de injúrias de origem não infecciosa incluem, sem serem limitadas a, trauma, lesão térmica, pancreatite, distúrbios autoimunes e cirurgia. Exemplos de injúrias de origem infecciosa incluem infecções bacterianas, infecções fúngicas e infecções virais.

[003] Sepse é definida como uma disfunção dos órgãos potencialmente letal causada por uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção (Singer et al., JAMA. 23 Fev 2016; 315(8):801-10). Sepse surge, portanto, quando a resposta do corpo à uma infecção prejudica seus próprios tecidos e órgãos, eventualmente levando à morte em 30 a 50% dos casos (Fleischmann et al., Dtsch Arztebl Int. 11 Mar 2016;113(10):159-66). Além disso, muitos sobreviventes sofrem de síndrome pós-sepse, relatando um aumento em problemas sensoriais, tegumentares, digestivos, respiratórios, de dor torácica, renais e musculoesqueléticos depois da sepse (Huang et al., Int J Qual Health Care. 19 Jun 2018). De acordo com a Organização Mundial da Saúde, estima-se que a sepse afete mais do que 30 milhões de pessoas por todo o mundo a cada ano, potencialmente levando a 6 milhões de mortes.

[004] Choque séptico é definido como um subconjunto de sepse em que anormalidades circulatórias, celulares e metabólicas particularmente profundas são associadas com um maior risco de mortalidade do que com apenas a sepse. (Singer et al., JAMA. 23 Fev 2016;315(8):801-10). Clinicamente, pacientes com choque séptico podem ser identificados como pacientes com sepse (i) que sofrem de hipotensão que persiste depois de ressuscitação volêmica adequada requerendo o uso de vasopressores para manter a pressão arterial média de 65 mm Hg ou maior e (ii) que possuem um nível de lactato sérico maior do que 2 mmol/L (Shankar-Hari et al., JAMA. 23 Fev 2016;315(8):775-87).

[005] Atualmente, não existe nenhum tratamento causal específico para sepse ou choque séptico. O manejo de pacientes, depende assim, principalmente do reconhecimento precoce, permitindo que medidas terapêuticas corretas sejam iniciadas rapidamente, incluindo administração de antibióticos apropriados, medidas de controle de origem quando necessário, e ressuscitação volêmica intravenosa e fármacos vasoativos quando necessário (Cohen et al., Lancet Infect Dis. Maio de 2015;15(5):581-614). Tentativas prévias de desenvolver tratamentos falharam, incluindo terapias que têm como alvo as endotoxinas e TLRs (Cuvier et al., Br J Clin Pharmacol. 8 Jun 2018).

[006] Recentemente, o Requerente desenvolveu uma terapia que tem como alvo a via de TREM-1 (receptor desencadeador expresso em células mieloides-1). TREM-1 é um imunorreceptor expresso por células imunes inatas

(monócitos/macrófagos, neutrófilos, plaquetas, células dendríticas,) e células endoteliais. A ativação de TREM-1 leva à produção de citocinas e quimiocinas junto com rápida desgranulação de neutrófilo e explosão oxidativa. A função de TREM-1 é modular/amplificar, ao invés de ativar/iniciar, a inflamação por sinergia com receptores de reconhecimento de patógeno (PRRs), incluindo receptores do tipo Toll (TLRs), de modo a desencadear uma resposta imune exuberante. Notavelmente, a via de TREM-1 está envolvida na fisiopatologia de sepse e choque séptico. O Requerente assim mostrou que inibidores de TREM- 1, isto é, peptídeos curtos de TLT-1 (transcrito-1 do tipo TREM) que inibem a atividade de TREM-1, podem ser usados no tratamento de distúrbios inflamatórios, em particular distúrbios inflamatórios agudos tais como síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sepse ou choque séptico (WO2011/124685). TLT-1 (Transcrito-1 do tipo Trem) é um receptor, membro da família TREM, exclusivamente expresso por megacariócitos e plaquetas.

[007] Entretanto, para que o inibidor de TREM-1 forneça o melhor benefício terapêutico no tratamento de um distúrbio inflamatório agudo tal como SIRS, sepse ou choque séptico, existe ainda uma necessidade de identificar os indivíduos humanos que sofrem de um distúrbio inflamatório agudo suscetível a responder a uma terapia, em particular a um inibidor de TREM-1. Notavelmente, existe ainda uma necessidade de identificar os indivíduos humanos que sofrem de um distúrbio inflamatório agudo tal como SIRS, sepse ou choque séptico suscetível a responder a uma terapia, em particular a um peptídeo de TLT-1 que inibe a atividade de TREM-1.

[008] O Requerente agora mostra que medir o nível de TREM-1 solúvel (sTREM-1) em uma amostra biológica de indivíduos humanos que sofrem de choque séptico e comparar seu nível medido de sTREM-1 a um valor de sTREM- 1 predeterminado permite identificar os indivíduos humanos que sofrem de choque séptico suscetíveis a responder a um inibidor de TREM-1. Em particular, o Requerente mostra que indivíduos humanos que sofrem de choque séptico com um nível circulatório de sTREM-1 mais alto do que o nível de sTREM-1 mediano predeterminado em uma população de referência de indivíduos humanos que sofrem de choque séptico são mais prováveis a responder, e assim se beneficiam da administração de um peptídeo de TLT-1 que inibe a atividade de TREM-1.

[009] A presente invenção assim se refere a um método in vitro para identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente um distúrbio inflamatório agudo tal como SIRS, sepse ou choque séptico, suscetível a responder a uma terapia, em particular a um inibidor de TREM-1, o referido método compreendendo: a) medir o nível de receptores desencadeadores expressos em células mieloides-1 solúveis (sTREM-1) em uma amostra biológica do indivíduo humano; b) comparar o nível medido de sTREM-1 na etapa a) a um valor de sTREM- 1 predeterminado; c) identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente um distúrbio inflamatório agudo tal como SIRS, sepse ou choque séptico com um nível medido de sTREM-1 na etapa a) mais alto do que o valor de sTREM-1 predeterminado da etapa b) como suscetível a responder a uma terapia, em particular a um inibidor de TREM-1.

[010] A presente invenção também se refere a uma terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, para o uso no tratamento de um distúrbio inflamatório, preferencialmente um distúrbio inflamatório agudo tal como SIRS, sepse ou choque séptico, em um indivíduo em necessidade da mesma, em que um nível medido de sTREM-1 em uma amostra biológica do indivíduo e mais alto do que um valor de sTREM-1 predeterminado indica que o indivíduo é suscetível a responder à terapia, preferencialmente ao inibidor de TREM-1.

SUMÁRIO

[011] A presente invenção, portanto, se refere a um método in vitro para identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório suscetível a responder a uma terapia, preferencialmente a um inibidor de TREM- 1, o referido método compreendendo: a) medir o nível de Receptores Desencadeadores Expressos em Células Mieloides-1 solúveis (sTREM-1) em uma amostra biológica do indivíduo humano; b) comparar o nível medido de sTREM-1 na etapa a) a um valor de sTREM- 1 predeterminado; c) identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório com um nível medido de sTREM-1 na etapa a) mais alto do que o valor de sTREM- 1 predeterminado da etapa b) como suscetível a responder a uma terapia, preferencialmente a um inibidor de TREM-1.

[012] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado da etapa b) é obtido a partir de uma população de referência. Em uma modalidade, a população de referência é uma população de pacientes humanos que sofrem de um distúrbio inflamatório, preferencialmente síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sepse ou choque séptico.

[013] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado da etapa b) é a mediana de sTREM-1 na população de referência ou o terceiro quartil de sTREM-1 na população de referência.

[014] Em uma modalidade, o nível medido de sTREM-1 na etapa a) é um nível medido antes do começo da terapia, preferencialmente antes da administração de um inibidor de TREM-1. Em uma modalidade, o nível medido de sTREM-1 na etapa a) é medido dentro das primeiras 24 horas após o diagnóstico ou a hospitalização do indivíduo humano para um distúrbio inflamatório.

[015] Em uma modalidade, a amostra biológica é uma amostra de sangue, uma amostra de soro ou uma amostra de plasma.

[016] Em uma modalidade, o nível medido de sTREM-1 na etapa a) é um nível proteico, preferencialmente medido por ELISA, eletroquimioluminescência (ECL) também referida como imunoensaio por eletroquimioluminescência (ECLIA) ou ensaio enzimático fluorescente (ELFA).

[017] Em uma modalidade, a terapia compreende a administração de um inibidor de TREM-1, preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em peptídeos que inibem a função, atividade ou expressão de TREM-1; anticorpos direcionados a TREM-1 e/ou sTREM-1, ou ligante de TREM-1 e/ou sTREM-1; moléculas pequenas que inibem a função, atividade ou expressão de TREM-1; siRNAs direcionados a TREM-1; shRNAs direcionados a TREM-1; oligonucleotídeo antissenso direcionado a TREM-1; ribozimas direcionadas a TREM-1 e aptâmeros direcionados a TREM-1. Em uma modalidade, a terapia compreende a administração de um inibidor de TREM-1, o referido inibidor de TREM-1 sendo um peptídeo que tem como alvo o ligante sTREM-1, preferencialmente um peptídeo tendo uma sequência de aminoácido selecionada a partir do grupo que consiste em SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, e SEQ ID NO: 12. Em uma modalidade, a terapia compreende a administração de um inibidor de TREM-1, o referido inibidor de TREM-1 sendo um peptídeo que tem uma sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 9.

[018] Em uma modalidade, a terapia é um inibidor de TREM-1, preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em peptídeos que inibem a função, atividade ou expressão de TREM-1; anticorpos direcionados a

TREM-1 e/ou sTREM-1, ou ligante de TREM-1 e/ou sTREM-1; moléculas pequenas que inibem a função, atividade ou expressão de TREM-1; siRNAs direcionados a TREM-1; shRNAs direcionados a TREM-1; oligonucleotídeo antissenso direcionado a TREM-1; ribozimas direcionadas a TREM-1 e aptâmeros direcionados a TREM-1. Em uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é um peptídeo que inibe a função, atividade ou expressão de TREM-1 por ter como alvo o ligante TREM-1, preferencialmente um peptídeo tendo uma sequência de aminoácido selecionada a partir do grupo consistindo na SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, e SEQ ID NO: 12. Em uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é um peptídeo tendo uma sequência de aminoácido conforme definido na SEQ ID NO: 9.

[019] Em uma modalidade, o distúrbio inflamatório é selecionado a partir do grupo compreendendo síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sepse e choque séptico, preferencialmente o distúrbio inflamatório é choque séptico. Em uma modalidade, o indivíduo humano está sofrendo de uma disfunção dos órgãos definida como uma mudança aguda em sua pontuação de Avaliação Sequencial de Falência de Órgãos (SOFA) de pelo menos 2 pontos.

[020] Em uma modalidade, um indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico suscetível a responder a uma terapia, preferencialmente a um inibidor de TREM-1, é um indivíduo humano suscetível a ter uma diminuição na sua pontuação de Avaliação Sequencial de Falência de Órgãos (SOFA) após a administração da terapia, preferencialmente após a administração de um inibidor de TREM-1. Em uma modalidade, um indivíduo humano que sofre de choque séptico suscetível a responder a uma terapia, preferencialmente a um inibidor de TREM-1, é um indivíduo humano que sofre de choque séptico suscetível a reverter um choque hipotensivo dentro ou depois do período de administração da terapia, preferencialmente de um inibidor de TREM-1, em que uma reversão do choque hipotensivo é definida como a ausência de qualquer terapia vasopressora durante 24 horas.

DEFINIÇÕES

[021] Na presente invenção, os seguintes termos têm os seguintes significados:

[022] - “Cerca de” precedendo uma figura abrange mais ou menos 10%, ou menos, do valor da referida figura. Deve ser entendido que o valor ao qual o termo “cerca de” se refere é, por si só, também especificamente, e preferencialmente, revelado.

[023] - “APACHE II” se refere a “Avaliação Fisiológica Aguda e de Saúde Crônica II”. APACHE II é um sistema de pontuação comumente usado para avaliar a gravidade da doença em pacientes adultos admitidos em unidades de terapia intensiva e determinar seu prognóstico. APACHE II usa uma pontuação variando de 0 a 71 que é baseada nos valores iniciais de 12 medições psicológicas de rotina (isto é, variáveis), idade, e estado de saúde prévio para fornecer uma medida geral da gravidade da doença (Knaus et al., Crit Care Med. Out 1985;13(10):818- 29).

[024] - “APACHE III” se refere a “Avaliação Fisiológica Aguda e de Saúde Crônica III”. APACHE III é um sistema de pontuação que foi redefinido a partir do sistema de pontuação APACHE II de modo a prever mais exatamente o risco de mortalidade hospitalar para adultos hospitalizados criticamente doentes (Knaus et al., Chest. Dez 1991;100(6):1619-36). O sistema de pontuação APACHE III é similar ao sistema de pontuação APACHE II, exceto que várias variáveis foram adicionadas àqueles usados no sistema de pontuação APACHE II de modo que 17 variáveis são computadas em uma pontuação variando de 0 a 299.

[025] - “APACHE IV” se refere a “Avaliação Fisiológica Aguda e de Saúde Crônica IV”. APACHE IV é um modelo melhorado e atualizado para estimar o risco de mortalidade a curto prazo bem como prever o tempo de permanência em unidade de terapia intensiva (UTI) (Zimmerman et al., Crit Care Med. Mai 2006;34(5):1297-310). No sistema de pontuação APACHE IV, um maior número de variáveis é considerado, notavelmente, ventilação mecânica, trombólise, impacto da sedação sobre Escala de Coma de Glasgow, Escala de Coma de Glasgow reescalonada, razão de PaO2/FiO2 e subgrupos específicos da doença. APACHE IV usa uma pontuação que varia na faixa de 0 a 286.

[026] - “Imunoensaio por eletroquimioluminescência (ECLIA)” se refere a um imunoensaio em que a detecção do sinal é baseada em eletroquimioluminescência, isto é, uma forma de quimioluminescência em que a reação quimioluminescente de emissão de luz é precedida por uma reação eletroquímica.

[027] - “Fluidoterapia” se refere a uma terapia que visa restaurar e/ou manter o volume e a composição dos fluidos corporais ao normal, em particular com respeito ao equilíbrio hidroeletrolítico. Fluidoterapia, portanto, visa corrigir e/ou impedir o déficit de volume e/ou eletrólito.

[028] - “Imunodeficiente” se refere a um indivíduo cuja capacidade de desenvolver uma resposta imune normal, por exemplo para combater uma doença infecciosa ou um câncer, é comprometida ou está inteiramente ausente. Similarmente, “imunocomprometido” se refere a um indivíduo cuja capacidade de desenvolver uma resposta imune normal, por exemplo para combater uma doença infecciosa ou um câncer, é comprometida. “Imunossuprimido” se refere a um indivíduo no qual a ativação ou a eficácia do sistema imune é reduzida, notavelmente através da administração de uma terapia imunossupressora. Por exemplo, a imunossupressão em um indivíduo pode ser avaliada através da medida do nível de PD-1, da medida do nível circulatório de IL-7, ou da medida de HLA-DR.

[029] - “Medir” ou “medição”, ou alternativamente “detectar” ou “detecção”, significa avaliar a presença, ausência, soma ou quantidade (que pode ser uma quantidade eficaz) de uma dada substância, isto é, sTREM-1, dentro de uma amostra biológica de um indivíduo humano. “Medir” ou “medição”, ou alternativamente “detectar” ou “detecção” como usado na presente invenção incluem a derivação da concentração qualitativa ou quantitativa da referida substância, isto é, sTREM-1, dentro da amostra biológica e dentro do indivíduo humano (por exemplo, concentração sanguínea ou concentração plasmática).

[030] - “Pontuação de disfunção dos órgãos” ou “sistema de pontuação de disfunção dos órgãos” como usado na presente invenção se refere a uma pontuação usada para avaliar a disfunção dos órgãos em um indivíduo humano, notavelmente em um indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico, após a hospitalização, em particular após a admissão em UTI ou unidade de emergência. Exemplos de pontuações de disfunção dos órgãos incluem, sem serem limitados, à pontuação de SOFA, à pontuação de qSOFA, ao MODS (Pontuação de Disfunção Múltipla de Órgãos), ao P-MODS (Pontuação de Disfunção Múltipla de Órgãos Pediátrica) e ao LODS (Logística de Disfunção de Órgãos e Sistemas).

[031] - “Pontuação de qSOFA” se refere à pontuação de SOFA rápido (também conhecido como quickSOFA). O sistema de pontuação de qSOFA depende de três critérios: taxa respiratória ≥22 respirações/min; alteração do estado mental (escala de coma de Glasgow<15); e pressão arterial sistólica ≥100 mm Hg (Seymour et al., JAMA. 23 Fev 2016;315(8):762-74).

[032] - “Quantil(s)” se refere a (aos) valor(es) de corte dividindo as observações/medidas feitas em uma população em grupos igualmente classificados, cada grupo compreendendo uma porcentagem igual das referidas observações/medidas. Como usado na presente invenção, “quantil(s)”, portanto, se referem ao valor de corte de sTREM-1(s) dividindo o nível medido de sTREM-1 em uma amostra biológica de cada um dos indivíduos humanos de uma população de referência em grupos igualmente classificados, cada um compreendendo uma porcentagem igual das referidas medidas do nível de sTREM-1. Em outras palavras, “quantil(s)” se refere ao valor de corte de sTREM- 1(s) abaixo ou acima que se encontra em uma porcentagem determinada dos níveis medidos de sTREM-1 em uma população de referência. Por exemplo, como usado na presente invenção, “quartis” se referem aos três valores de corte de sTREM-1 dividindo o nível medido de sTREM-1 em uma população de referência em quatro grupos, cada um compreendendo 25% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência. Deve ser observado que “quantis” também podem, algumas vezes, se referir aos grupos assim definidos pelo referido valor de corte. Por exemplo, “quartis” também podem, algumas vezes, se referir aos quatro grupos definidos pelos três valores de corte de sTREM-1 dividindo assim o nível medido de sTREM-1 em uma população de referência. Entretanto, como usado na presente invenção e a menos que de outro modo especificado, o termo “quantil” se refere a um valor de corte.

[033] - “SAPS” se refere a “Pontuação Fisiológica Aguda Simplificada”. SAPS é um sistema de pontuação que reflete o risco de morte em pacientes de UTI. SAPS depende de 14 variáveis biológicas e clínicas (Le Gall et al., Crit Care Med. Nov 1984; 12(11): 975-7).

[034] - “SAPS II” se refere a “Pontuação Fisiológica Aguda Simplificada II”. SAPS II é um sistema de pontuação para estimar a mortalidade hospitalar em pacientes adultos admitidos à unidade de terapia intensiva (UTI). SAPS II incluem 17 variáveis: 12 variáveis fisiológicas, idade, tipo de admissão, e 3 variáveis em relação às doenças subjacentes (Le Gall et al., JAMA. 22-29 Dez

1993;270(24):2957-63). SAPS II usa uma pontuação variando de 0 a 163.

[035] - “SAPS 3” se refere a “Pontuação Fisiológica Aguda Simplificada III”. SAPS 3 é um sistema de pontuação para prever a mortalidade hospitalar de pacientes admitidos à unidade de terapia intensiva (UTI) (Metnitz et al., Intensive Care Med Out 2005;31(10):1336-1344 e Moreno et al., Intensive Care Med. Out 2005;31(10):1345-55). SAPS 3 é baseado em 20 variáveis diferentes.

[036] - “Pontuação de gravidade” ou “sistema de pontuação de gravidade” como usado na presente invenção se refere a uma pontuação usada para avaliar a gravidade da doença e/ou o prognóstico de indivíduos humanos, notavelmente de indivíduos humanos que sofrem de SIRS, sepse ou choque séptico, após a admissão em UTI ou unidade de emergência. Exemplos de pontuações de gravidade incluem, sem serem limitados, à pontuação APACHE II, à pontuação APACHE III, à pontuação APACHE IV, à pontuação SAPS, à pontuação SAPS II e à pontuação SAPS 3.

[037] - “Terapia contra SIRS, sepse ou choque séptico” como usado na presente invenção se refere a uma terapia administrada a um indivíduo em necessidade da mesma para o tratamento de SIRS, sepse ou choque séptico. Em uma modalidade, a terapia contra SIRS, sepse ou choque séptico é uma terapia imunomoduladora ou uma terapia anti-inflamatória. Exemplos de terapias imunomoduladoras ou anti-inflamatórias incluem, sem serem limitados a, inibidores de ponto de verificação tais como anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA4; inibidores de TLR (receptores do tipo Toll); inibidores de citocina tais como anti- citocina ou receptores anti-citocina (por exemplo IL-1RA como antagonista do receptor de interleucina-1); G-CSF (fator estimulante de colônia de granulócito); IL-7 (interleucina-7); inibidores de imunoestimulantes tais como peptídeos e anticorpos antagonistas de CD28, em particular anticorpos monoclonais, contra CD28; e terapias celulares tais como terapias celulares adotivas. Em uma modalidade, a terapia contra SIRS, sepse ou choque séptico é um inibidor de angiogênese, em particular um inibidor de angiopoietina-2 (Ang-2 ou Ang2). Em uma modalidade, a terapia contra SIRS, sepse ou choque séptico é um inibidor de TREM-1. Em uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é um peptídeo que tem como alvo o ligante TREM-1, preferencialmente um peptídeo tendo uma sequência de aminoácido selecionada a partir do grupo que consiste na SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, e SEQ ID NO: 12.

[038] - “Choque” ou “choque hipotensivo” ou “choque distributivo” se refere a uma perfusão diminuída ou insuficiente que prejudica a função orgânica e é geralmente associada com pressão arterial diminuída. Um choque hipotensivo pode ser não responsivo à ressuscitação volêmica e requer uma terapia vasopressora para aumentar a pressão arterial, restaurar a perfusão tecidual eficaz e normalizar o metabolismo celular.

[039] - “Reversão de choque” ou “reversão do choque hipotensivo” como usado na presente invenção é definida como a ausência de qualquer terapia vasopressora durante pelo menos 24 horas (isto é, não necessitando reiniciar uma terapia vasopressora nas 24 horas após o final de uma terapia vasopressora). Em uma modalidade, a reversão de choque pode ocorrer dentro do período de administração da terapia contra SIRS, sepse ou choque séptico. Em uma modalidade, a reversão de choque pode ocorrer 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 ou 72 horas após o início da administração da terapia contra SIRS, sepse ou choque séptico. Em uma modalidade, a reversão de choque pode ocorrer depois do período de administração da terapia contra SIRS, sepse ou choque séptico. Em uma modalidade, a reversão de choque pode ocorrer 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 ou 72 horas após o final da administração da terapia contra SIRS, sepse ou choque séptico.

[040] - “Pontuação de SOFA” se refere à pontuação de Avaliação Sequencial de Falência de Órgãos (SOFA) (originalmente referido como a Avaliação de Falência Orgânica Relacionada à Sepse) que é comumente usado para avaliar a presença de disfunção dos órgãos . O sistema de pontuação de SOFA (Vincent et al., Crit Care Med. Nov 1998;26(11): 1793-800) depende da avaliação do sistema respiratório (isto é, PaO2/FiO2 (mmHg)); do sistema nervoso (isto é, escala de coma de Glasgow); do sistema cardiovascular (isto é, pressão arterial média ou administração necessária de vasopressores); da função hepática (isto é, bilirrubina (mg/dL ou µmol/L)); de coagulação (isto é, contagem de plaquetas); e da função renal (isto é, creatinina (mg/dL ou µmol/L) ou diurese (mL/d)).

[041] - “Padrão de cuidado” se refere ao cuidado rotineiramente fornecido a um paciente que sofre de um distúrbio inflamatório, em particular síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sepse ou choque séptico. Em uma modalidade, o paciente está sofrendo de um choque séptico e o padrão de cuidado inclui pelo menos uma terapia antimicrobiana, fluidoterapia, terapia vasopressora, suporte cardiovascular, suporte respiratório, suporte renal, e sedação.

[042] - “TREM-1” se refere a “receptores desencadeadores expressos em células mieloides-1”. TREM-1 é um receptor de glicoproteína ligado à membrana que pertence à superfamília de Ig que é notavelmente expressa em células mieloides. TREM-1 ativa vias de sinalização a jusante com a ajuda de uma proteína adaptadora chamada DAP12. TREM-1 compreende três domínios distintos: uma estrutura semelhante a Ig (responsável principalmente pela ligação ao ligante), uma parte transmembranar e uma cauda citoplasmática que se associa com DAP12. A menos que especificado de outro modo, a proteína de TREM-1 tem uma sequência de aminoácido conforme apresentado na SEQ ID NO: 1, correspondendo ao número de acesso de UniProtKB/Swiss-Prot Q9NP99- 1, última modificação em 1 de outubro de 2000 e ao número de acesso

UniProtKB Q38L15-1, última modificação em 22 de novembro de 2005. Vários transcritos são conhecidos para TREM-1. O transcrito comumente referido como TREM1-201 (conjunto de ID do transcrito ENST00000244709.8) codifica uma sequência de aminoácido conforme apresentado na SEQ ID NO: 1. O transcrito comumente referido como TREM1-202, também conhecido como isoforma 2 de TREM-1 (conjunto de ID do transcrito ENST00000334475.10) codifica uma sequência de aminoácido conforme apresentado na SEQ ID NO: 2 (correspondendo ao número de acesso de UniProtKB/Swiss-Prot Q9NP99-2). O transcrito comumente referido como TREM1-207, também conhecido como isoforma 3 de TREM-1 (conjunto de ID do transcrito ENST00000591620.1) codifica uma sequência de aminoácido conforme apresentado na SEQ ID NO: 3 (correspondendo ao número de acesso de UniProtKB/Swiss-Prot Q9NP99-3). O transcrito comumente referido como TREM1-204 (conjunto de ID do transcrito ENST00000589614.5) codifica uma sequência de aminoácido conforme apresentado na SEQ ID NO: 4 (correspondendo ao número de acesso de UniProtKB/Swiss-Prot K7EKM5-1, última modificação 9 de janeiro de 2013).

[043] - “sTREM-1”, para “receptores desencadeadores expressos em células mieloides-1 solúveis”, se refere a uma forma solúvel de TREM-1 sem os domínios transmembranares e intracelulares de TREM-1. Em uma modalidade, sTREM-1 corresponde assim à forma solúvel do domínio extracelular de TREM-

1. O TREM-1 solúvel pode ser gerado por clivagem proteolítica de ectodomínio semelhante a Ig de TREM-1 a partir do TREM-1 ancorado em membrana por metaloproteinases de matriz (Gomez-Pina et al., J Immunol. 15 Set 2007;179(6):4065 - 73). Em uma modalidade, sTREM-1 corresponde, portanto, a um TREM-1 truncado eliminado da membrana de células mieloides, em particular de células mieloides ativados. Também foi sugerido que sTREM-1 resulta de um splicing alternativo de mRNA de TREM-1. Uma variante de splice de TREM-1 foi caracterizada em 2015 por Baruah et al. (J Immunol. 15 Dez 2015;195(12):5725-31), e foi descoberta ser secretada de grânulos de neutrófilo humano primários e secundários. Em uma modalidade, sTREM-1 corresponde assim a uma variante de splice de TREM-1, em particular ao transcrito de TREM- 1 comumente referido como TREM1-202, também conhecido como isoforma 2 de TREM-1, que codifica uma sequência de aminoácido conforme apresentado na SEQ ID NO: 2.

[044] - “Mediana de sTREM-1” conforme usado na presente invenção se refere a um valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência dividindo os níveis medidos de sTREM-1 na referida população de referência em dois grupos, cada um compreendendo 50% dos níveis medidos de sTREM-1 na referida população de referência.

[045] - “Tercis de sTREM-1” conforme usado na presente invenção se referem a valores de sTREM-1 predeterminados obtidos a partir de uma população de referência dividindo os níveis medidos de sTREM-1 na referida população de referência em três grupos, cada um compreendendo um terço dos níveis medidos de sTREM-1 na referida população de referência. Em uma modalidade, o tercil de sTREM-1 é o último tercil de sTREM-1 (isto é, o segundo tercil de sTREM-1), correspondendo ao valor de sTREM-1 abaixo do qual dois terços dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual um terço dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontra.

[046] - “Quartis de sTREM-1” conforme usado na presente invenção se refere a valores de sTREM-1 predeterminados obtidos a partir de uma população de referência dividindo os níveis medidos de sTREM-1 na referida população de referência em quatro grupos, cada um compreendendo 25% dos níveis medidos de sTREM-1 na referida população de referência. Em uma modalidade, o quartil de sTREM-1 é o último quartil de sTREM-1 (isto é, o terceiro quartil de sTREM-1 também referido como Q3), correspondendo ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 75% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 25% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram.

[047] - “Quintis de sTREM-1” conforme usado na presente invenção se referem a valores de sTREM-1 predeterminados obtidos a partir de uma população de referência dividindo os níveis medidos de sTREM-1 na referida população de referência em cinco grupos, cada um compreendendo 20% dos níveis medidos de sTREM-1 na referida população de referência. Em uma modalidade, o quintil de sTREM-1 é o último quintil de sTREM-1 (isto é, o quarto quintil de sTREM-1), correspondendo ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 80% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 20% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram.

[048] - “Decis de sTREM-1” conforme usado na presente invenção se referem a valores de sTREM-1 predeterminados obtidos a partir de uma população de referência dividindo os níveis medidos de sTREM-1 na referida população de referência em dez grupos, cada um compreendendo 10% dos níveis medidos de sTREM-1 na referida população de referência. Em uma modalidade, o decil de sTREM-1 é o último decil de sTREM-1 (isto é, o nono decil de sTREM-1), correspondendo ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 90% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 10% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram.

[049] - “Percentis de sTREM-1” conforme usado na presente invenção se referem a um valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência dividindo os níveis medidos de sTREM-1 na referida população de referência em grupos correspondendo a uma porcentagem dada dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência. Como usado na presente invenção, um percentil de sTREM-1 é assim um valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência abaixo do qual uma porcentagem dada dos níveis medidos de sTREM-1 na referida população de referência se encontra. Por exemplo, o 40º percentil é o valor de sTREM-1 obtido a partir de uma população de referência abaixo do qual 40% dos níveis medidos de sTREM-1 na referida população de referência se encontram.

[050] - “Quantidade terapeuticamente eficaz” ou “dose terapeuticamente eficaz” se refere à quantidade ou dose de terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, que visa, sem causar efeitos colaterais negativos ou adversos significativos ao indivíduo humano, (1) retardar ou impedir o início de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, no indivíduo humano; (2) reduzir a gravidade ou incidência de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; (3) desacelerar ou parar a progressão, agravamento, ou deterioração de um ou mais sintomas de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, que afeta o indivíduo humano; (4) provocar melhorias dos sintomas de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, que afeta o indivíduo humano; ou (5) curar um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, que afeta o indivíduo humano. Em uma modalidade, a administração de uma dose terapeuticamente eficaz (ou quantidade) de uma terapia, preferencialmente de inibidor de TREM-1, a um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, visa induzir no referido indivíduo pelo menos um dos seguintes:

○ uma reversão de um choque hipotensivo, preferencialmente dentro ou depois do período de administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, por exemplo acima das 6, 12, 18 ou 24 horas após o final da referida administração, em que uma reversão do choque hipotensivo é definida como a ausência de qualquer terapia vasopressora durante pelo menos 24 horas (isto é, não necessitando reiniciar uma terapia vasopressora nas 24 horas após o final de uma terapia vasopressora); ○ uma diminuição de uma pontuação de gravidade usada para avaliar a gravidade da doença e/ou o prognóstico de indivíduos que sofrem de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, após a admissão em UTI ou unidade de emergência, tal como a pontuação APACHE II, a pontuação APACHE III, a pontuação APACHE IV, a pontuação SAPS, a pontuação SAPS II ou a pontuação SAPS 3; ○ uma diminuição de uma pontuação de disfunção dos órgãos usada para avaliar a presença de disfunção dos órgãos em um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, após a admissão em UTI ou unidade de emergência, tal como a pontuação de SOFA, a pontuação de qSOFA, o MODS (Pontuação de Disfunção Múltipla de Órgãos), o P-MODS (Pontuação de Disfunção Múltipla de Órgãos Pediátrica) ou o LODS (Logística de Disfunção de Órgãos e Sistemas); ○ uma diminuição da pontuação de SOFA e/ou da pontuação de qSOFA, em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência à pontuação de SOFA e/ou à pontuação de qSOFA avaliados após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia; em uma modalidade, a referida diminuição da pontuação de SOFA é uma diminuição de pelo menos 1 ponto (também referido como um delta de -1 ponto ou ΔSOFA de -1 ponto), preferencialmente de pelo menos 1,5 ponto, em particular no dia 3 ou no dia 5 após o início da administração da terapia, preferencialmente com referência à pontuação de SOFA e/ou à pontuação de qSOFA avaliados após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia; ○ uma diminuição na necessidade de suporte cardiovascular, por exemplo uma diminuição no uso de terapia vasopressora, em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência à necessidade de suporte cardiovascular após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia; ○ uma diminuição na necessidade de suporte respiratório, por exemplo uma diminuição no uso de ventilação mecânica invasiva (IMV), em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência à necessidade de suporte respiratório após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia; ○ uma diminuição na necessidade de suporte renal, por exemplo uma diminuição no uso de terapia de substituição renal contínua ou descontínua também referida como RRT (por exemplo, diálise), em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência à necessidade de suporte renal após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia; ○ uma diminuição no risco de reinfecção, em particular uma diminuição no risco de reinfecção nos 28, 90 ou 365 dias após o distúrbio inflamatório inicial, em particular a infecção inicial responsável por um distúrbio inflamatório;

○ uma ausência de reinfecção, em particular uma ausência de reinfecção nos 28, 90 ou 365 dias após o distúrbio inflamatório inicial, em particular a infecção inicial responsável por um distúrbio inflamatório; ○ uma diminuição no risco de re-hospitalização, em particular uma diminuição no risco de re-hospitalização nos 28, 90 ou 365 dias após o distúrbio inflamatório inicial, em particular a infecção inicial responsável por um distúrbio inflamatório; ○ uma ausência de re-hospitalização, em particular uma ausência de re- hospitalização nos 28, 90 ou 365 dias após a primeira hospitalização; ○ um aumento na chance de sobrevivência, em particular sobrevivência de 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, 6 anos, 7 anos, 8 anos, 9 anos ou 10 anos, após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1; em uma modalidade, a chance de sobrevivência, em particular em um indivíduo com comorbidades múltiplas, é avaliada com o Índice de Comorbidade de Charlson (CCI) e um aumento na chance de sobrevivência de 10 anos corresponde a uma diminuição do Índice de Comorbidade de Charlson, preferencialmente com referência ao CCI avaliado após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia; ○ uma diminuição no risco de morte relacionada à sepse, em particular no dia 5, dia 28, dia 90 ou dia 365 após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1; ○ uma diminuição no risco da morte por todas as causas, em particular no dia 5, dia 28, dia 90 ou dia 365 após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1; ○ uma diminuição no risco de morbidez pós-sepse ou pós-choque, em particular no dia 5, dia 28, dia 90 ou dia 365 após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1;

○ um aumento na qualidade de vida, em particular na qualidade de vida pós-sepse ou pós-choque que pode ser avaliada por exemplo através de uma avaliação da sobrevivência e anos de vida ajustados pela qualidade (QALYs), estimados a partir da Escala de Qualidade de Vida EuroQoL comumente conhecida como EQ5D. Por exemplo, pontuações de qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) a partir do EQ 5D 5L (versão de EQ-5D de 5 níveis) podem ser calculados e convertidos a pontuações de utilidade, em particular em 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses ou 36 meses após o início da administração da terapia; ○ uma diminuição no nível de um marcador inflamatório, tal como, por exemplo, CRP ou IL6, IL-8, IL-10, MCP-1 e TNF-α), em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência ao nível avaliado após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia; ou ○ uma diminuição no nível de um marcador de lesão endotelial, tal como, por exemplo, Ang-2, VCAM-1, VGEFR-1 e E-selectina, em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência ao nível avaliado após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia.

[051] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, pode ser administrada para uma ação profilática ou preventiva antes do início de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; antes do diagnóstico de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; antes da admissão à UTI ou unidade de emergência; ou antes do início da terapia vasopressora. Alternativamente, ou adicionalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, pode ser administrada para uma ação terapêutica depois do início de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; depois do diagnóstico de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; depois da admissão à UTI ou unidade de emergência; ou depois do início da terapia vasopressora.

[052] - “TLT-1” se refere a transcrito-1 do tipo TREM. TLT-1 é um receptor, membro da família de TREM, exclusivamente expresso por megacariócitos e plaquetas. TLT-1 contém um domínio extracelular do tipo Ig de ajuste v, uma região transmembranar e uma cauda citoplasmática que compreende um motivo de inibição do imunorreceptor baseado em tirosina (ITIM) e um domínio rico em poliprolina.

[053] - “Tratar” ou “tratamento” se refere a tratamento terapêutico, a medidas profiláticas ou preventivas, ou a ambos, em que o objetivo é impedir, desacelerar (diminuir) ou curar a condição ou distúrbio patológicos alvos, isto é, um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico. Em uma modalidade, da presente invenção, “tratar” ou “tratamento” se refere a um tratamento terapêutico. Em uma outra modalidade da presente invenção, “tratar” ou “tratamento” se refere a um tratamento profilático ou preventivo. Ainda em uma outra modalidade da presente invenção, “tratar” ou “tratamento” se refere tanto a um tratamento profilático (ou preventivo) quanto a um tratamento terapêutico. Aqueles em necessidade de tratamento incluem aqueles que já sofrem de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, bem como aqueles propensos a desenvolver um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, ou aqueles em que um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico deve ser prevenido.

Um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, é “tratado” com êxito se, depois de ser administrado uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, o indivíduo humano mostra pelo menos um dos seguintes: ○ uma reversão de um choque hipotensivo, preferencialmente dentro ou depois do período de administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, por exemplo acima das 6, 12, 18 ou 24 horas após o final da referida administração, em que uma reversão do choque hipotensivo é definida como a ausência de qualquer terapia vasopressora durante pelo menos 24 horas (isto é, não necessitando reiniciar uma terapia vasopressora nas 24 horas após o final de uma terapia vasopressora); ○ uma diminuição de uma pontuação de gravidade usada para avaliar a gravidade da doença e/ou o prognóstico de indivíduos que sofrem de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico após a admissão em UTI ou unidade de emergência, tal como a pontuação APACHE II, a pontuação APACHE III, a pontuação APACHE IV, a pontuação SAPS II ou a pontuação SAPS 3; ○ uma diminuição de uma pontuação de disfunção dos órgãos usada para avaliar a presença de disfunção dos órgãos em um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico após a admissão em UTI ou unidade de emergência, tal como a pontuação de SOFA, a pontuação de qSOFA, o MODS (Pontuação de Disfunção Múltipla de Órgãos), o P-MODS (Pontuação de Disfunção Múltipla de Órgãos Pediátrica) ou o LODS (Logística de Disfunção de Órgãos e Sistemas); ○ uma diminuição da pontuação de SOFA e/ou da pontuação de qSOFA, em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração de terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência à pontuação de SOFA e/ou à pontuação de qSOFA avaliados após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia; em uma modalidade, a referida diminuição da pontuação de SOFA é uma diminuição de pelo menos 1 ponto (também referida como um delta de -1 ponto ou ΔSOFA de -1 ponto), preferencialmente de pelo menos 1,5 ponto, em particular no dia 3 ou no dia 5 após o início da administração da terapia, preferencialmente com referência à pontuação de SOFA e/ou à pontuação de qSOFA avaliados após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia; ○ uma diminuição na necessidade de suporte cardiovascular, por exemplo uma diminuição no uso de terapia vasopressora, em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência à necessidade de suporte cardiovascular após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia; ○ uma diminuição na necessidade de suporte respiratório, por exemplo uma diminuição no uso de ventilação mecânica invasiva (IMV), em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência à necessidade de suporte respiratório após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia; ○ uma diminuição na necessidade de suporte renal, por exemplo uma diminuição no uso de terapia de substituição renal contínua ou descontínua também referida como RRT (por exemplo, diálise), em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência à necessidade de suporte renal após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia; ○ uma diminuição no risco de reinfecção, em particular uma diminuição no risco de reinfecção nos 28, 90 ou 365 dias após o distúrbio inflamatório inicial, em particular a infecção inicial responsável por um distúrbio inflamatório; ○ uma ausência de reinfecção, em particular uma ausência de reinfecção nos 28, 90 ou 365 dias após o distúrbio inflamatório inicial, em particular a infecção inicial responsável por um distúrbio inflamatório; ○ uma diminuição no risco de re-hospitalização, em particular uma diminuição no risco de reinfecção nos 28, 90 ou 365 dias após o distúrbio inflamatório inicial, em particular a infecção inicial responsável por um distúrbio inflamatório; ○ uma ausência de re-hospitalização, em particular uma ausência de re- hospitalização nos 28, 90 ou 365 dias após a primeira hospitalização; ○ um aumento na chance de sobrevivência, em particular sobrevivência de 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, 6 anos, 7 anos, 8 anos, 9 anos ou 10 anos, após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1; em uma modalidade, a chance de sobrevivência, em particular em um indivíduo com comorbidades múltiplas, é avaliada com o Índice de Comorbidade de Charlson (CCI) e um aumento na chance de sobrevivência de 10 anos corresponde a uma diminuição do Índice de Comorbidade de Charlson, preferencialmente com referência ao CCI avaliado após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia; ○ uma diminuição no risco de morte relacionada à sepse, em particular no dia 5, dia 28, dia 90 ou dia 365 após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1; ○ uma diminuição no risco da morte por todas as causas, em particular no dia 5, dia 28, dia 90 ou dia 365 após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1; ○ uma diminuição no risco de morbidez pós-sepse ou pós-choque, em particular no dia 5, dia 28, dia 90 ou dia 365 após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1; ○ um aumento na qualidade de vida, em particular na qualidade de vida pós-sepse ou pós-choque, que pode ser avaliada por exemplo através de uma avaliação de sobrevivência e anos de vida ajustados para qualidade (QALYs), estimados a partir do EQ5D. Por exemplo, pontuações de qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) a partir do EQ 5D 5L podem ser calculadas e convertidas a pontuações de utilidade, em particular em 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses ou 36 meses após o início da administração da terapia; ○ uma diminuição no nível de um marcador inflamatório, tal como, por exemplo, CRP ou IL6, IL-8, IL-10, MCP-1 e TNF-α), em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência ao nível avaliado após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia; ou ○ uma diminuição no nível de um marcador de lesão endotelial, tal como, por exemplo, Ang-2, VCAM-1, VGEFR-1 e E-selectina, em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência ao nível avaliado após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia.

[054] Os parâmetros acima para avaliar o tratamento bem-sucedido e a melhoria na doença são facilmente mensuráveis por procedimentos de rotina familiares a um médico.

[055] - “Inibidor de TREM-1” se refere a um agente ativo capaz de inibir a função, atividade ou expressão de TREM-1. Exemplos de inibidores de TREM-1 incluem, sem serem limitados a, peptídeos que inibem a função, atividade ou expressão de TREM-1; anticorpos direcionados a TREM-1 e/ou sTREM-1, ou ligante de TREM-1 e/ou sTREM-1; moléculas pequenas que inibem a função, atividade ou expressão de TREM-1; siRNAs direcionados a TREM-1; shRNAs direcionados a TREM-1; oligonucleotídeo antissenso direcionado a TREM-1; ribozimas direcionadas a TREM-1 e aptâmeros direcionados a TREM-1.

[056] - “Terapia vasopressora” se refere a uma terapia usada no tratamento de choque, isto é, choque hipotensivo, definido como uma perfusão diminuída ou insuficiente que prejudica a função orgânica e está geralmente associada com pressão arterial diminuída. Em particular, terapia vasopressora é necessária quando a hipotensão é não responsiva à ressuscitação volêmica. Terapia vasopressora visa aumentar a pressão arterial e manter uma pressão arterial adequada, restaurar com eficácia a perfusão tecidual e normalizar o metabolismo celular. Exemplos de terapias vasopressoras incluem, sem serem limitadas a, administração de hormônios vasoativos de catecolamina tais como norepinefrina, dopamina, epinefrina; vasopressina; e/ou fenilefrina.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[057] A presente invenção se refere a um método in vitro para identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório suscetível a responder a uma terapia, o referido método compreendendo: a) medir o nível de receptores desencadeadores expressos em células mieloides-1 solúveis (sTREM-1) em uma amostra biológica do indivíduo humano; b) comparar o nível medido de sTREM-1 na etapa a) a um valor de sTREM- 1 predeterminado;

c) identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório com um nível medido de sTREM-1 na etapa a) mais alto do que o valor de sTREM- 1 predeterminado da etapa b) como suscetível a responder a uma terapia.

[058] Em outras palavras, a presente invenção se refere a um método in vitro para identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório suscetível a responder a uma terapia, em que um nível de Receptores Desencadeadores Expressos em Células Mieloides-1 solúveis (sTREM-1) medido em uma amostra biológica do indivíduo humano mais alto do que um valor de sTREM-1 predeterminado indica que o indivíduo humano é suscetível a responder a uma terapia.

[059] A presente invenção também se refere a um método in vitro para selecionar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, para o tratamento com uma terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, o referido método compreendendo: a) medir o nível de receptores desencadeadores expressos em células mieloides-1 solúveis (sTREM-1) em uma amostra biológica do indivíduo humano; b) comparar o nível medido de sTREM-1 na etapa a) a um valor de sTREM- 1 predeterminado; c) selecionar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório com um nível medido de sTREM-1 na etapa a) mais alto do que o valor de sTREM- 1 predeterminado da etapa b) para o tratamento com uma terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1.

[060] Um outro objetivo da invenção é uma terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, para o uso no tratamento de um distúrbio inflamatório em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que um nível medido de sTREM-1 em uma amostra biológica do indivíduo e mais alto do que um valor de sTREM- 1 predeterminado indica que o indivíduo é suscetível a responder à terapia,

preferencialmente ao inibidor de TREM-1.

[061] Assim, a presente invenção também se refere a um método para tratar um distúrbio inflamatório em um indivíduo humano identificado como suscetível a responder a uma terapia, preferencialmente a um inibidor de TREM- 1, o referido método compreendendo: identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório suscetível a responder a uma terapia, preferencialmente a um inibidor de TREM- 1: a) obtendo-se uma amostra biológica do indivíduo humano e medir o nível de receptores desencadeadores expressos em células mieloides-1 solúveis (sTREM-1) na referida amostra biológica; b) comparando-se o nível medido de sTREM-1 na etapa a) a um valor de sTREM-1 predeterminado; e c) identificando-se um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório com um nível medido de sTREM-1 na etapa a) mais alto do que o valor de sTREM-1 predeterminado da etapa b) como suscetível a responder a uma terapia, preferencialmente a um inibidor de TREM-1; administrar uma terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, ao indivíduo que sofre de um distúrbio inflamatório identificado como suscetível a responder a uma terapia, preferencialmente a um inibidor de TREM-1, tratando desse modo um distúrbio inflamatório em um indivíduo humano identificado como suscetível a responder a uma terapia, preferencialmente a um inibidor de TREM-1.

[062] TREM-1 (receptor desencadeador expresso em células mieloides-1) é um receptor de glicoproteína que pertence à superfamília de Ig que é expresso notavelmente em células mieloides. sTREM-1 é uma forma solúvel de TREM-1 sem os domínios transmembranares e intracelulares de TREM-1. Sem desejar estar ligado a uma teoria, o Requerente sugeriu que o engajamento de PRRs (Receptores de Reconhecimento de Patógeno), incluindo receptores do tipo Nod (NLRs) e receptores do tipo Toll (TLRs), induz a supra-regulação de expressão de TREM-1 e/ou sua mobilização e agrupamento na membrana celular, que leva à sua dimerização e multimerização. A referida ativação de NLRs e TLRs pode ocorrer por ligação de DAMPs (Padrões Moleculares Associados a Risco) ou PAMPs (Padrões Moleculares Associados a Patógeno). Em particular a referida ativação de NLRs e TLRs pode ocorrer sob condições inflamatórias estéreis por ligação de DAMPs (Padrões Moleculares Associados a Risco) e/ou alarminas, ou sob condições infecciosas por ligação de PAMPs (Padrões Moleculares Associados a Patógeno). Esta ativação de NLRs e TLRs induz a supra-regulação de proteases, em particular de metaloproteinases, que por sua vez, entre vários marcadores, induzirá a liberação de um TREM-1 solúvel através de clivagem proteolítica de TREM-1 ancorado em membrana (Gomez-Pina et al., J Immunol. 15 Set 2007;179(6):4065-73). A referida clivagem proteolítica depende da dimerização do receptor de TREM-1. sTREM-1 é, portanto, eliminado da membrana de células mieloides, em particular de células mieloides ativados e a liberação de sTREM-1 é um marcador da ativação de TREM-1. Em uma modalidade, sTREM-1 corresponde à forma solúvel do domínio extracelular de TREM-1. Em uma modalidade, sTREM-1 corresponde a um TREM-1 truncado eliminado da membrana de células mieloides, em particular de células mieloides ativados.

[063] sTREM-1 também pode resultar de um splicing alternativo de mRNA de TREM-1. Uma variante de splice de TREM-1 foi caracterizada em 2015 por Baruah et al., (J Immunol. 15 Dez 2015;195(12):5725-31) e foi descoberto ser secretado a partir de grânulos de neutrófilo humano primários e secundários. Em uma modalidade, sTREM-1 corresponde a uma variante de splice de TREM-

1. Em uma modalidade, sTREM-1 corresponde ao transcrito de TREM-1 comumente referido como TREM1-202, também conhecido como isoforma 2 de TREM-1, que codifica uma sequência de aminoácido conforme apresentado na SEQ ID NO: 2. Em uma modalidade, sTREM-1, portanto, tem uma sequência de aminoácido conforme apresentado na SEQ ID NO: 2 (MRKTRLWGLLWMLFVSELRAATKLTEEKYELKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIR

DGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQP PKEPHMLFDRIRLVVTKGFRCSTLSFSWLVDS).

[064] Em uma modalidade, sTREM-1 tem uma sequência de aminoácido conforme apresentado na SEQ ID NO: 5 (ATKLTEEKYELKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPV

QVGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFSGT

PGSNENSTQNVYKIPPTTTKALCPLYTSPRTVTQAPPKSTADVSTPDSEINLTNVTDIIRVPV FN), correspondendo aos aminoácidos 21 a 205 da SEQ ID NO: 1.

[065] Em uma outra modalidade, sTREM-1 tem uma sequência de aminoácido conforme apresentado na SEQ ID NO: 6 (LKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDY

HDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFSGTPGSNENSTQ NVYKIPPTTTKALCPLYTSPRTVTQAPPKSTADVSTPDSEINLTNVTDIIRVPVFN), correspondendo aos aminoácidos 31 a 205 da SEQ ID NO: 1.

[066] Em uma outra modalidade, sTREM-1 compreende uma sequência de amino conforme apresentado na SEQ ID NO: 19 (LKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDY HDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGF), correspondendo aos aminoácidos 31 a 137 da SEQ ID NO: 1, e tem um comprimento de 200 aminoácidos ou menos, preferencialmente de 185 aminoácidos ou menos.

[067] Em uma outra modalidade, sTREM-1 tem uma sequência de aminoácido conforme apresentado na SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO:

6. Em uma outra modalidade, sTREM-1 tem uma sequência de aminoácido conforme apresentado na SEQ ID NO: 5 ou na SEQ ID NO: 6.

[068] Em uma modalidade, sTREM-1 é uma variante da SEQ ID NO: 2, uma variante da SEQ ID NO: 5 ou uma variante da SEQ ID NO: 6. Em uma modalidade, sTREM-1 é uma variante da SEQ ID NO: 5 ou uma variante da SEQ ID NO: 6.

[069] Em uma modalidade, uma variante da SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 6 é uma sequência de aminoácido compreendendo pelo menos 25 aminoácidos contíguos, preferencialmente pelo menos 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 165, 170, 175, 180 ou 185 aminoácidos contíguos da sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 6, respectivamente.

[070] Em uma outra modalidade, uma variante da SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 6 é uma sequência de aminoácido compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 6, respectivamente, e aminoácidos adicionais em C-terminal ou em N-terminal da SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 6, em que o número de aminoácidos adicionais varia na faixa de 1 a 50, preferencialmente de 1 a 20, mais preferencialmente de 1 a 10 aminoácidos, tal como, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 aminoácidos em C-terminal e/ou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 aminoácidos em N-terminal.

[071] Em uma outra modalidade, uma variante da SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 6 é uma sequência de aminoácido que normalmente difere da sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 6 através de uma ou mais substituições, deleções, adições e/ou inserções de aminoácido. Em uma modalidade, a(s) referida(s) substituição(ões), deleção(ões), adição(ões) e/ou inserção(ões) podem afetar 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 aminoácidos.

[072] Em uma outra modalidade, uma variante da SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 6 é uma sequência de aminoácido de pelo menos 25 aminoácidos, preferencialmente de pelo menos 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 165, 170, 175, 180 ou 185 aminoácidos tendo pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, ou pelo menos 96%, 97%, 98%, 99% ou mais de identidade com a sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 6, respectivamente.

[073] O termo “identidade” ou “idêntico”, quando usado em uma relação entre as sequências de dois ou mais polipeptídeos, se refere ao grau de afinidade da sequência entre polipeptídeos, como determinado pelo número de correspondências entre fitas de dois ou mais resíduos de aminoácido. “Identidade” mede a porcentagem de correspondências idênticas entre a menor de duas ou mais sequências com alinhamentos de intervalo (se algum) dirigida por um modelo matemático específico ou programa de computador (isto é, “algoritmos”). A identidade de polipeptídeos relacionados pode ser facilmente calculada por métodos conhecidos. Tais métodos incluem, mas não são limitados àqueles descritos em Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Griffin, A. M., e Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. e Devereux, J., eds., M. Stockton Press, New York, 1991; e Carillo et al., SIAM J. Applied Math. 48, 1073 (1988). Os métodos preferidos para determinar a identidade são designados para fornecer a maior correspondência entre as sequências testadas. Os métodos para determinar a identidade são descritos em programas de computador publicamente disponíveis. Os métodos de programa de computador preferidos para determinar a identidade entre duas sequências incluem o pacote de programa GCG, incluindo GAP (Devereux et al., Nucl. Acid. Res. \2, 387 (1984); Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.), BLASTP, BLASTN, e FASTA (Altschul et al., J. MoI. Biol. 215, 403- 410 (1990)). O programa BLASTX está publicamente disponível no Centro Nacional de Informações Biotecnológicas (NCBI) e outras fontes (BLAST Manual, Altschul et al. NCB/NLM/NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul et al., supra). O conhecido algoritmo de Smith Waterman também pode ser usado para determinar a identidade.

[074] Em uma modalidade, a variante da SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 6 não é a SEQ ID NO: 1.

[075] Em uma modalidade, sTREM-1 é um fragmento da SEQ ID NO: 2, um fragmento da SEQ ID NO: 5 ou um fragmento da SEQ ID NO: 6. Em uma modalidade, sTREM-1 é um fragmento da SEQ ID NO: 5 ou um fragmento da SEQ ID NO: 6.

[076] Em uma modalidade, um fragmento da SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 6 é uma sequência de aminoácido compreendendo pelo menos 25 aminoácidos contíguos, preferencialmente de pelo menos 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 165, 170, 175, 180 ou 185 aminoácidos contíguos da sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 6, respectivamente.

[077] Em uma modalidade, sTREM-1 corresponde ao fragmento extracelular gerado por clivagem do TREM-1 ligado à membrana tendo uma sequência de aminoácido conforme apresentado na SEQ ID NO: 1 por uma protease, preferencialmente uma metalopeptidase de matriz, mais preferencialmente pela metaloproteinase de matriz 9 (MMP9).

[078] Como usado na presente invenção, “amostra biológica” se refere a uma amostra biológica isolada de um indivíduo humano e pode incluir, por via de exemplo e não limitação, fluidos corpóreos, amostras celulares e/ou extratos teciduais tais como homogeneizados ou tecido solubilizado obtido a partir de um indivíduo humano.

[079] Em uma modalidade, o método da invenção não compreende obter uma amostra biológica de um indivíduo. Em uma modalidade, a amostra biológica do indivíduo humano é uma amostra biológica previamente obtida do indivíduo humano. A referida amostra biológica pode ser conservada em condições adequadas antes de ser usada no método da invenção.

[080] Em uma modalidade, a amostra biológica do indivíduo humano é uma amostra de fluido corporal. Exemplos de fluidos corporais incluem, sem serem limitados a, sangue, plasma, soro, linfa, urina, fluido do lavado broncoalveolar, fluido cerebrospinal, suor ou qualquer outra secreção corpórea ou derivado dos mesmos.

[081] Como usado na presente invenção, “sangue” inclui sangue total, plasma, soro, células epiteliais circulantes, constituintes, ou qualquer outro derivado de sangue.

[082] Em uma modalidade, a amostra biológica do indivíduo humano é uma amostra de sangue. Em uma modalidade, a amostra biológica do indivíduo humano é uma amostra de sangue total ou uma amostra de plasma. Métodos para obter uma amostra de plasma são rotineiramente usados em laboratórios clínicos. Em uma modalidade, a amostra de sangue total ou a amostra de plasma do indivíduo humano é processada para obter uma amostra de soro. Métodos para obter uma amostra de soro de uma amostra de sangue total ou uma amostra de plasma são rotineiramente usados em laboratórios clínicos.

[083] Em uma outra modalidade, a amostra biológica do indivíduo humano é um extrato tecidual. Extratos teciduais são obtidos rotineiramente a partir de biópsia tecidual e material de autópsia.

[084] De acordo com a presente invenção, o termo “nível” como usado na presente invenção se refere ao nível de expressão de sTREM-1. Ele pode se referir alternativamente ao nível de transcrição de sTREM-1 ou ao nível de tradução de sTREM-1. O nível de expressão pode ser detectado intracelularmente ou extracelularmente.

[085] O nível de TREM-1 pode ser medido com um teste no ponto-de- atendimento (POCT) ou teste de cabeceira; com um teste próximo ao paciente; ou com um ensaio laboratorial central.

[086] Métodos para medir o nível de expressão tal como um nível de transcrição ou um nível de tradução são bem conhecidos ao técnico no assunto e incluem, mas não são limitados a, RT-PCR, RT-qPCR, Northern Blot, técnicas de hibridização tais como, por exemplo, uso de microarranjos, e combinação dos mesmos incluindo mas não limitadas a, hibridização de amplicons obtidos por RT-PCR, sequenciamento tal como, por exemplo, sequenciamento de DNA de nova geração (NGS) ou RNA-seq (também conhecido como “Sequenciamento Shotgun de Transcriptoma Inteiro”) e semelhantes, imuno-histoquímica, métodos Multiplex (tal como Luminex), western blot, ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA), ELISA sanduíche, ELISA multiplex, eletroquimioluminescência (ECL) também referida como imunoensaio por eletroquimioluminescência (ECLIA) (tal como Elecsys®, Roche Diagnostics), ensaio enzimático fluorescente (ELFA) (tal como VIDAS®, Biomérieux), ensaio de imunoabsorção fluorescente (FLISA), imunoensaio enzimático (EIA), radioimunoensaio (RIA), citometria de fluxo (FACS), ressonância plasmônica de superfície (SPR), interferometria de biocamada (BLI), ensaio imunocromatográfico (ICA) (tal como NEXUS IB10, Sphingotech) e abordagens com base em espectrometria de massa.

[087] De acordo com uma modalidade, o termo “nível” como usado na presente invenção se refere à soma, quantidade ou concentração de sTREM-1. Assim, o nível medido de sTREM-1 em uma amostra biológica de um indivíduo humano se refere à soma, quantidade ou concentração de sTREM-1 na referida amostra biológica.

[088] De acordo com uma modalidade, o nível de sTREM-1 se refere a um nível proteico, uma soma proteica, uma quantidade proteica ou uma concentração proteica.

[089] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 se refere ao nível das sequências de aminoácido conforme apresentado na SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5 e/ou SEQ ID NO: 6, e/ou fragmentos e/ou variantes das mesmas conforme descrito acima. Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 se refere ao nível das sequências de aminoácido conforme apresentado na SEQ ID NO: 5 e/ou SEQ ID NO: 6, e/ou fragmentos e/ou variantes das mesmas conforme descrito acima.

[090] Em uma modalidade, a amostra biológica de um indivíduo humano é uma amostra de sangue e o nível medido de sTREM-1 na referida amostra biológica corresponde à concentração sanguínea de sTREM-1 do referido indivíduo humano.

[091] Em uma modalidade, a amostra biológica de um indivíduo humano é uma amostra de plasma e o nível medido de sTREM-1 na referida amostra biológica corresponde à concentração plasmática de sTREM-1 do referido indivíduo humano.

[092] Em uma modalidade, a amostra biológica de um indivíduo humano é uma amostra de soro e o nível medido de sTREM-1 na referida amostra biológica corresponde à concentração sérica de sTREM-1 do referido indivíduo humano.

[093] De acordo com a invenção, o nível de sTREM-1 pode ser medido por qualquer método conhecido no estado da técnica.

[094] Métodos para medir o nível de sTREM-1, em particular um nível proteico de sTREM-1, em uma amostra biológica conforme descrito acima são bem conhecidos ao técnico no assunto e incluem, sem serem limitados a, imuno- histoquímica, métodos Multiplex (tal como Luminex), western blot, ensaio de imunoabsorção enzimático (ELISA), ELISA sanduíche, ELISA multiplex, imunoensaio por eletroquimioluminescência (ECLIA) (tal como Elecsys®, Roche Diagnostics), ensaio enzimático fluorescente (ELFA) (tal como VIDAS®, Biomérieux), ensaio de imunoabsorção fluorescente (FLISA), imunoensaio enzimático (EIA), radioimunoensaio (RIA), citometria de fluxo (FACS) ressonância plasmônica de superfície (SPR), interferometria de biocamada (BLI), ensaio imunocromatográfico (ICA) (tal como NEXUS IB10, Sphingotech) e abordagens com base em espectrometria de massa.

[095] Normalmente, medir o nível de sTREM-1 em uma amostra biológica, conforme descrito acima, pode compreender o contato da amostra biológica com um ligante capaz de interagir seletivamente com sTREM-1 na amostra biológica. Em uma modalidade, o ligante é um anticorpo, tal como, por exemplo, um anticorpo monoclonal ou um aptâmero.

[096] Em uma modalidade, medir o nível de sTREM-1 em uma amostra biológica conforme descrito acima compreende o uso de um anticorpo, tal como um anticorpo policlonal ou monoclonal.

[097] Exemplos de anticorpos que permitem a detecção de sTREM-1 incluem, sem serem limitados, ao anticorpo policlonal direcionado contra os aminoácidos Met1-Arg200 de TREM-1 humana (referência AF1278 da R&D Systems), ao anticorpo monoclonal direcionado contra Ala21-Asn205 de TREM- 1 humano (referência MAB1278 da R&D Systems), ao anticorpo anti-humano de CD354 purificado (TREM-1) (clone TREM-26, referência 314902 da BioLegend), ao anticorpo anti-humano de CD354 purificado (TREM-1) (clone TREM-37, referência 316102 da BioLegend), ao sTREM1 monoclonal anti-humano de camundongo (clone 15G7, referência 298099 da USBio), ao TREM1 anti-humano de camundongo (clone 2E2, referência 134704 da USBio). Outros exemplos não limitativos de anticorpos que permitem a detecção de sTREM-1 incluem anticorpos de sTREM-1 e/ou TREM-1 descritos nas patentes ou pedidos de patente seguintes: US2013/150559, US 2013/211050, US 2013/309239, WO2013/120553 e US 8,106,165.

[098] Alguns dos ensaios anteriormente mencionados para medir o nível de sTREM-1 em uma amostra biológica (tal como, por exemplo, western blot, ELISA, ou ELISA sanduíche) geralmente envolvem a ligação do ligante (isto é, um anticorpo ou um aptâmero) a um suporte sólido. Suportes sólidos que podem ser usados na prática do método da invenção incluem, sem serem limitados a, suportes tais como nitrocelulose (por exemplo, membranas de nitrocelulose ou placas microtituladoras de nitrocelulose); polivinilcloreto (por exemplo, folhas de polivinilcloreto, membranas de polivinilcloreto ou placas microtituladoras de polivinilcloreto); látex de poliestireno (por exemplo, esferas de látex de poliestireno ou placas microtituladoras de látex de poliestireno); difluoreto de polivinilideno ou PVDF (por exemplo, membranas de PVDF); papel diazotado; membranas de náilon; pérolas ativadas, e pérolas magneticamente responsivas.

[099] O nível de sTREM-1 pode ser medido usando-se técnicas imunodiagnósticas padrão, incluindo imunoensaios tais como ensaios de competição, reação direta, ou do tipo sanduíche. Tais ensaios incluem, mas não são limitados à, testes de aglutinação; imunoensaios mediados e rotulados com enzima, tais como ELISAs; ensaios do tipo biotina/avidina; radioimunoensaios; imunoeletroforese; imunoprecipitação. Imunoensaios assim incluem, sem serem limitados a, imunoensaios mediados e marcados com enzima, tais como ELISAs ou ensaios enzimáticos fluorescentes (ELFA); ensaios do tipo biotina/avidina; radioimunoensaios; imunoeletroforese; imunoprecipitação;

imunoensaio por eletroquimioluminescência (ECLIA).

[0100] Um teste bioquímico exemplar para identificar proteínas específicas emprega um formato de teste padronizado, tal como teste ELISA, embora a informação fornecida nesta invenção pode se aplicar ao desenvolvimento de outros testes bioquímicos e não é limitado ao desenvolvimento de um teste ELISA (vide, para exemplo Molecular Immunology: A Textbook, editado por Atassi et al. Marcel Dekker Inc., New York e Basel 1984, para uma descrição de testes ELISA). Entende-se que kits de ensaio comercial de ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) para vários constituintes plasmáticos estão disponíveis.

[0101] Portanto, o método ELISA pode ser usado para medir o nível de sTREM-1 em uma amostra biológica, em que os poços de uma placa microtituladora são revestidos com pelo menos um anticorpo que reconhece sTREM-1. Uma amostra biológica contendo ou suspeita de conter sTREM-1 é adicionada posteriormente aos poços revestidos. Depois de um período de incubação suficiente para permitir a formação de complexos de anticorpo- sTREM-1, a(s) placa(s) podem ser lavadas para remover porções não ligadas e uma molécula de ligação secundária detectavelmente marcada adicionada. A molécula de ligação secundária é deixada reagir com quaisquer complexos de anticorpo-sTREM-1 capturados, a placa lavada e a presença da molécula de ligação secundária detectada usando métodos bem conhecidos no estado da técnica.

[0102] Em uma modalidade, medir o nível de sTREM-1 em uma amostra biológica conforme descrito acima compreende o uso de um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA), um imunoensaio por eletroquimioluminescência (ECLIA) (tal como Elecsys® Roche Diagnostics) ou um ensaio enzimático fluorescente (ELFA).

[0103] Exemplos de ensaios ELISA incluem, sem serem limitados, ao kit Quantikine ELISA de TREM-1 (referência DTRM10C da R&D Systems); ao DuoSet de TREM-1 humano (referências DY1278B e DY1278BE da R&D Systems), ao ELISA de sTREM-1 (referência sTREM-1 ELISA da iQProducts).

[0104] Exemplos de imunoensaios por eletroquimioluminescência (ECLIAs) incluem Elecsys® (Roche Diagnostics).

[0105] Exemplos de ensaios enzimáticos fluorescentes (ELFAs) incluem VIDAS® (Biomérieux).

[0106] Normalmente, o nível de sTREM-1 em uma amostra biológica pode ser medido por um ensaio imunométrico com base em uma técnica “sanduíche” de anticorpo duplo, com um anticorpo monoclonal específico para sTREM-1. Assim, em uma modalidade, medir o nível de sTREM-1 em uma amostra biológica conforme descrito acima compreende o uso de ELISA sanduíche.

[0107] De acordo com uma modalidade, medir o nível de sTREM-1 (com ou sem métodos baseados em imunoensaio) também podem incluir a separação dos compostos presentes na amostra biológica (isto é, separação de sTREM-1): centrifugação baseada no peso molecular do composto; eletroforese baseada em massa e carga; HPLC baseada em hidrofobicidade; cromatografia de exclusão por tamanho baseada em tamanho; e afinidade de fase sólida baseada na afinidade do composto pela fase sólida em particular que é usada.

[0108] Uma vez separados, os referidos compostos (isto é, sTREM-1) podem ser identificados com base no “perfil de separação” conhecido, por exemplo, tempo de retenção, para este composto e medido usando técnicas padrão. Alternativamente, os compostos separados (isto é, sTREM-1) podem ser detectados e medidos por, por exemplo, um espectrômetro de massa.

[0109] De acordo com uma modalidade, o nível de sTREM-1 se refere a um nível de ácido nucleico, uma quantidade de ácido nucleico, um valor de ácido nucleico ou uma concentração de ácido nucleico. Em uma modalidade, o ácido nucleico é um RNA, preferencialmente um mRNA, ou um cDNA.

[0110] Métodos para medir o nível de expressão, em particular um nível de ácido nucleico de sTREM-1, em uma amostra biológica conforme descrito acima são bem conhecidos ao técnico no assunto e incluem, sem serem limitados a, PCR, qPCR, RT-PCR, RT-qPCR, Northern Blot, técnicas de hibridização tais como, por exemplo, uso de microarranjos, e combinação dos mesmos incluindo mas não limitados a, hibridização de amplicons obtidos por RT-PCR, sequenciamento tal como, por exemplo, sequenciamento de DNA de nova geração (NGS) ou RNA-seq (também conhecido como “Sequenciamento Shotgun de Transcriptoma Inteiro”).

[0111] Em uma modalidade, o nível de ácido nucleico de sTREM-1 é medido usando os iniciadores senso e antissenso tendo uma sequência de nucleotídeo apresentada na SEQ ID NO: 13 (GTGGTGACCAAGGGGTTC) e SEQ ID NO: 14 (AGATGGATGTGGCTGGAAGT), respectivamente.

[0112] Em uma modalidade, o nível de ácido nucleico de sTREM-1 é medido usando os iniciadores senso e antissenso tendo uma sequência de nucleotídeo apresentada na SEQ ID NO: 15 (GTGACCAAGGGTTTTTCAGG) e SEQ ID NO: 16 (ACACCGGAACCCTGATGATA), respectivamente.

[0113] Em uma modalidade, o nível de ácido nucleico de sTREM-1 é medido usando os iniciadores sendo e antissenso tendo uma sequência de nucleotídeo apresentada na SEQ ID NO: 17 (AAAGGCAAGAACGCCTGAC) e SEQ ID NO: 18 (GGGACTTTACCAAGAGGGAC), respectivamente

[0114] Em uma modalidade, o nível medido de sTREM-1 em uma amostra biológica conforme descrito acima é um nível de valor basal. Em outras palavras, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima obtida do indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório antes do começo de uma administração de uma terapia, preferencialmente de um inibidor de TREM-1.

[0115] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima obtida do indivíduo humano entre as primeiras 2 horas e as primeiras 48 horas, preferencialmente entre as primeiras 2 horas e as primeiras 12 horas, entre as primeiras 12 horas e as primeiras 24 horas ou entre as primeiras 24 horas e as primeiras 48 horas, após o início de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; após o diagnóstico do indivíduo humano com um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; após a hospitalização, em particular a admissão em UTI ou unidade de emergência, do indivíduo humano para um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; ou após o início de terapia vasopressora.

[0116] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima obtida do indivíduo humano dentro das primeiras 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 ou 48 horas após o início de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; após o diagnóstico do indivíduo humano com um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; após a hospitalização, em particular a admissão em UTI ou unidade de emergência, do indivíduo humano para um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; ou após o início da terapia vasopressora.

[0117] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima entre as primeiras 2 horas e as primeiras 48 horas, preferencialmente entre as primeiras 2 horas e as primeiras 12 horas, entre as primeiras 12 horas e as primeiras 24 horas ou entre as primeiras 24 horas e as primeiras 48 horas, após o início de um distúrbio inflamatório,

preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; após o diagnóstico do indivíduo humano com um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; após a hospitalização, em particular a admissão em UTI ou unidade de emergência, do indivíduo humano para um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; ou após o início da terapia vasopressora.

[0118] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima dentro das primeiras 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 ou 48 horas após o início de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; após o diagnóstico do indivíduo humano com um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; após a hospitalização, em particular a admissão em UTI ou unidade de emergência, do indivíduo humano para um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico; ou após o início da terapia vasopressora.

[0119] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima obtida do indivíduo humano entre as primeiras 2 horas e as primeiras 48 horas, preferencialmente entre as primeiras 2 horas e as primeiras 12 horas, entre as primeiras 12 horas e as primeiras 24 horas ou entre as primeiras 24 horas e as primeiras 48 horas, após uma reinfecção do indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico.

[0120] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima obtida do indivíduo humano dentro das primeiras 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 ou 48 horas após uma reinfecção do indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico.

[0121] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima entre as primeiras 2 horas e as primeiras 48 horas, preferencialmente entre as primeiras 2 horas e as primeiras 12 horas, entre as primeiras 12 horas e as primeiras 24 horas ou entre as primeiras 24 horas e as primeiras 48 horas, após uma reinfecção do indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico.

[0122] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima dentro das primeiras 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 ou 48 horas após uma reinfecção do indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico.

[0123] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima obtida do indivíduo humano entre as primeiras 2 horas e as primeiras 48 horas, preferencialmente entre as primeiras 2 horas e as primeiras 12 horas, entre as primeiras 12 horas e as primeiras 24 horas ou entre as primeiras 24 horas e as primeiras 48 horas, após uma re- hospitalização, em particular uma readmissão à UTI ou unidade de emergência, do indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico.

[0124] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima obtida do indivíduo humano dentro das primeiras 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 ou 48 horas após uma re- hospitalização, em particular uma readmissão à UTI ou unidade de emergência, do indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico.

[0125] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima entre as primeiras 2 horas e as primeiras 48 horas, preferencialmente entre as primeiras 2 horas e as primeiras 12 horas, entre as primeiras 12 horas e as primeiras 24 horas ou entre as primeiras 24 horas e as primeiras 48 horas, após uma re-hospitalização, em particular uma readmissão à UTI ou unidade de emergência, do indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico.

[0126] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima dentro das primeiras 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 ou 48 horas após uma re-hospitalização, em particular uma readmissão à UTI ou unidade de emergência, do indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico.

[0127] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima obtida do indivíduo humano entre as primeiras 2 horas e as primeiras 48 horas, preferencialmente entre as primeiras 2 horas e as primeiras 12 horas, entre as primeiras 12 horas e as primeiras 24 horas ou entre as primeiras 24 horas e as primeiras 48 horas após o início de choque séptico; após o diagnóstico do indivíduo humano para choque séptico; após a hospitalização, em particular a admissão à UTI ou unidade de emergência, do indivíduo humano para choque séptico; ou após o início da terapia vasopressora.

[0128] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima obtida do indivíduo humano dentro das primeiras 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 ou 48 horas após o início de choque séptico; após o diagnóstico do indivíduo humano para choque séptico; após a hospitalização, em particular a admissão à UTI ou unidade de emergência, do indivíduo humano para choque séptico; ou após o início da terapia vasopressora.

[0129] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima entre as primeiras 2 horas e as primeiras 12 horas, as primeiras 12 horas e as primeiras 24 horas ou entre as primeiras 24 horas e as primeiras 48 horas após o início de choque séptico; após o diagnóstico do indivíduo humano para choque séptico; após a hospitalização, em particular a admissão à UTI ou unidade de emergência, do indivíduo humano para choque séptico; ou após o início da terapia vasopressora.

[0130] Em uma modalidade, o nível de sTREM-1 é medido em uma amostra biológica conforme descrito acima dentro das primeiras 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 ou 48 horas após o início de choque séptico; após o diagnóstico do indivíduo humano para choque séptico; após a hospitalização, em particular a admissão à UTI ou unidade de emergência, do indivíduo humano para choque séptico; ou após o início da terapia vasopressora.

[0131] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é um valor de referência personalizado, isto é, o valor de sTREM-1 predeterminado é obtido usando uma amostra biológica obtida do indivíduo humano.

[0132] Em uma modalidade, o valor predeterminado de sTREM-1 é um valor de índice ou é derivado de um ou mais algoritmos de previsão de risco ou índices computados para um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico.

[0133] Em uma modalidade, o valor predeterminado de sTREM-1 é obtido a partir de uma população de referência.

[0134] De acordo com a presente invenção, o valor de sTREM-1 predeterminado pode ser derivado de estudos populacionais, incluindo, por exemplo, indivíduos tendo uma faixa de idade similar, indivíduos no mesmo grupo étnico ou similar, indivíduos tendo uma condição médica crônica associada a um risco aumentado de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico (tal como fibrilação atrial,

câncer, doença renal crônica, doença pulmonar crônica, cirrose, doença arterial coronariana, trombose venosa profunda, diabetes, dislipidemia, endocardite, hipertensão, gripe, malária ou qualquer outra doença parasítica por protozoário, infarto do miocárdio, doença neurológica, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença arterial periférica, fibrose pulmonar, obesidade grave e derrame) ou indivíduos com um histórico de um distúrbio inflamatório tal como SIRS, sepse ou choque séptico.

[0135] De acordo com uma modalidade, o valor predeterminado de sTREM-1 é derivado da medida do nível de sTREM-1 em uma amostra biológica de um ou mais indivíduos humanos que são substancialmente saudáveis. Como usado na presente invenção, um “indivíduo substancialmente saudável” é um indivíduo humano que não foi previamente diagnosticado ou identificado como tendo ou sofrendo de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico. Assim, de acordo com uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é obtido a partir de uma população de referência de indivíduos humanos que são substancialmente saudáveis.

[0136] Em uma modalidade, um “indivíduo substancialmente saudável” é um indivíduo humano que não sofre de uma infecção.

[0137] De acordo com uma modalidade, o valor predeterminado de sTREM-1 obtido a partir de uma população de referência de indivíduos humanos que são substancialmente saudáveis é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 50 pg/mL a cerca de 250 pg/mL.

[0138] Em uma modalidade, o valor predeterminado de sTREM-1 obtido a partir de uma população de referência de indivíduos humanos que são substancialmente saudáveis é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225 ou 250 pg/mL.

[0139] Em uma modalidade, o valor predeterminado de sTREM-1 obtido a partir de uma população de referência de indivíduos humanos que são substancialmente saudáveis é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 50 pg/mL a cerca de 150 pg/mL, em particular como determinado usando um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA).

[0140] Em uma modalidade, o valor predeterminado de sTREM-1 obtido a partir de uma população de referência de indivíduos humanos que são substancialmente saudáveis é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 50, 75, 100, 125 ou 150 pg/mL, em particular como determinado usando um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA).

[0141] Em uma modalidade, o valor predeterminado de sTREM-1 obtido a partir de uma população de referência de indivíduos humanos que são substancialmente saudáveis é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 150 pg/mL a cerca de 250 pg/mL, em particular como determinado usando um imunoensaio por eletroquimioluminescência (ECLIA).

[0142] Em uma modalidade, o valor predeterminado de sTREM-1 obtido a partir de uma população de referência de indivíduos humanos que são substancialmente saudáveis é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 150, 175, 200, 225 ou 250 pg/mL, em particular como determinado usando um imunoensaio por eletroquimioluminescência (ECLIA).

[0143] De acordo com uma outra modalidade, o valor predeterminado de sTREM-1 é derivado da medida do nível de sTREM-1 em uma amostra biológica de um ou mais indivíduos humanos diagnosticados ou identificados como sofrendo, ou tendo sofrido, de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico. Assim, de acordo com uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é obtido a partir de uma população de referência de indivíduos humanos diagnosticados ou identificados como sofrendo, ou tendo sofrido, um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico.

[0144] Em uma modalidade, o valor predeterminado de sTREM-1 é derivado da medida do nível de sTREM-1 em uma amostra biológica de um ou mais indivíduos humanos diagnosticados ou identificados como sofrendo de sepse. Assim, em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é obtido a partir de uma população de referência de indivíduos humanos diagnosticados ou identificados como sofrendo de sepse.

[0145] Em uma modalidade, o método in vitro da invenção é para identificar um indivíduo humano que sofre de sepse suscetível a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, e o valor predeterminado de sTREM-1 é derivado da medida do nível de sTREM-1 em uma amostra biológica de um ou mais indivíduos humanos diagnosticados ou identificados como sofrendo de sepse. Em outras palavras, em uma modalidade, o método in vitro da invenção é para identificar um indivíduo humano que sofre de sepse suscetível a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, e o valor de sTREM-1 predeterminado é obtido a partir de uma população de referência de indivíduos humanos diagnosticados ou identificados como sofrendo de sepse.

[0146] Em uma modalidade, o valor predeterminado de sTREM-1 é derivado da medida do nível de sTREM-1 em uma amostra biológica de um ou mais indivíduos humanos diagnosticados ou identificados como sofrendo de choque séptico. Assim, em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é obtido a partir de uma população de referência de indivíduos humanos diagnosticados ou identificados como sofrendo de choque séptico.

[0147] Em uma modalidade, o método in vitro da invenção é para identificar um indivíduo humano que sofre de choque séptico suscetível a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, e o valor predeterminado de sTREM-1 é derivado da medida do nível de sTREM-1 em uma amostra biológica de um ou mais indivíduos humanos diagnosticados ou identificados como sofrendo de choque séptico. Em outras palavras, em uma modalidade, o método in vitro da invenção é para identificar um indivíduo humano que sofre de choque séptico suscetível a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, e o valor de sTREM-1 predeterminado é obtido a partir de uma população de referência de indivíduos humanos diagnosticados ou identificados como sofrendo de choque séptico.

[0148] Em uma modalidade, o valor predeterminado de sTREM-1 é derivado da medida do nível de sTREM-1 em uma amostra biológica de um ou mais indivíduos humanos que foram previamente diagnosticados ou identificados como sofrendo de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico.

[0149] Em uma modalidade, o valor predeterminado de sTREM-1 é derivado da medida do nível de sTREM-1 em uma amostra biológica de um ou mais indivíduos humanos que sofrem de uma infecção e que apresentam alto risco de desenvolver um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico.

[0150] De acordo com a presente invenção, o valor de sTREM-1 predeterminado pode ser derivado de análises estatísticas e/ou dados de previsão de risco de uma população de referência conforme descrito acima, obtidos a partir de algoritmos matemáticos e índices computados de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico.

[0151] De acordo com uma modalidade, o valor predeterminado de sTREM-1 é obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima usando um método de classificação estatística e/ou estrutural.

[0152] De acordo com uma modalidade, o valor predeterminado de sTREM-1, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM- 1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico.

[0153] Em uma modalidade, um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório suscetível a responder a uma terapia é um indivíduo humano com um nível medido de sTREM-1 conforme descrito acima, mais alto do que pelo menos 1,5 vezes, 2 vezes, 2,5 vezes, 3 vezes, 3,5 vezes, 4 vezes, 4,5 vezes, 5 vezes, 5,5 vezes, 6 vezes, 6,5 vezes, 7 vezes, 7,5 vezes, 8 vezes, 8,5 vezes, 9 vezes, 9,5 vezes ou 10 vezes o sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência de indivíduos humanos que são substancialmente saudáveis, conforme descrito acima.

[0154] Em uma modalidade, um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório suscetível a responder a uma terapia é um indivíduo humano com um nível medido de sTREM-1 conforme descrito acima mais alto do que pelo menos 1,6 vezes, 1,8 vezes, 2 vezes, 2,2 vezes, 2,4 vezes, 2,6 vezes, 2,8 vezes, 3 vezes, 3,2 vezes, 3,4 vezes, 3,6 vezes, 3,8 vezes, 4 vezes, 4,2 vezes, 4,4 vezes, 4,6 vezes, 4,8 vezes, 5 vezes, 5,2 vezes, 5,4 vezes, 5,6 vezes, 5,8 vezes ou 6 vezes o sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência de indivíduos humanos que são substancialmente saudáveis, conforme descrito acima.

[0155] Em uma modalidade, um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório suscetível a responder a uma terapia é um indivíduo humano com um nível medido de sTREM-1 conforme descrito acima mais alto do que pelo menos 2 vezes, 2,1 vezes, 2,2 vezes, 2,3 vezes, 2,4 vezes, 2,5 vezes, 2,6 vezes, 2,7 vezes, 2,8 vezes, 2,9 vezes, 3 vezes, 3,1 vezes, 3,2 vezes, 3,3 vezes, 3,4 vezes, 3,5 vezes, 3,6 vezes, 3,7 vezes, 3,8 vezes, 3,9 vezes ou 4 vezes o sTREM- 1 predeterminado, preferencialmente o sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência de indivíduos humanos que são substancialmente saudáveis, conforme descrito acima.

[0156] Em uma outra modalidade, um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório suscetível a responder a uma terapia é um indivíduo humano com um nível medido de sTREM-1 conforme descrito acima mais alto do que pelo menos 1,1 vezes, 1,2 vezes, 1,3 vezes, 1,4 vezes, 1,5 vezes, 1,6 vezes, 1,7 vezes, 1,8 vezes, 1,9 vezes, 2 vezes, 2,1 vezes, 2,2 vezes, 2,3 vezes, 2,4 vezes ou 2,5 vezes o sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência de indivíduos humanos diagnosticados ou identificados como sofrendo, ou tendo sofrido, de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico.

[0157] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é o nível médio de sTREM-1, preferencialmente o nível médio sanguíneo, plasmático ou sérico, da referida população de referência. Em uma outra modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é o nível mediano de sTREM-1, preferencialmente o nível médio sanguíneo, plasmático ou sérico, da referida população de referência.

[0158] De acordo com uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, em que os níveis medidos de sTREM-1 em uma amostra biológica de cada um dos indivíduos humanos da população de referência (isto é, os níveis medidos de sTREM-1 na população de referência) são divididos em grupos igualmente classificados por valores de corte referidos como “quantis”, cada grupo correspondendo a uma porcentagem determinada dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência. Exemplos de quantis incluem, sem serem limitados a, à mediana (definindo 2 grupos, cada um compreendendo 50% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência), aos tercis (definindo 3 grupos, cada um compreendendo um terço dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência), aos quartis (definindo 4 grupos, cada um compreendendo 25% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência), os quintis (definindo 5 grupos, cada um compreendendo 20% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência) e os decis (definindo 10 grupos, cada um compreendendo 10% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência).

[0159] De acordo com a presente invenção, “quantis” se referem aos valores de corte de sTREM-1 abaixo ou acima dos quais se encontra uma porcentagem determinada dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência. Portanto, os indivíduos humanos com um nível medido de sTREM-1 abaixo do primeiro quantil são os indivíduos humanos com os níveis de sTREM- 1 mais baixos, enquanto os indivíduos humanos com um nível medido de sTREM- 1 acima do último quantil são os indivíduos humanos com os níveis de sTREM-1 mais altos. Por exemplo, o 1º decil é o valor de sTREM-1 abaixo do qual 10% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 90% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram.

[0160] Adicionalmente, o termo “quantis” também pode, algumas vezes, se referir ao grupo assim definido pelo referido valor de corte. Portanto, aplicado à presente invenção, o termo “quantis” também pode se referir aos grupos de níveis medidos de sTREM-1 na população de referência definida pelo valor de corte de sTREM-1. Por exemplo, o 1º decil pode se referir ao grupo de níveis medidos de sTREM-1 na população de referência correspondendo aos 10% de níveis mais baixos de sTREM-1 medidos na população de referência. Consequentemente, o 10º decil se refere ao grupo de níveis medidos de sTREM- 1 na população de referência correspondendo aos 10% de níveis mais altos de sTREM-1 medidos na população de referência. Conclui-se que um valor de sTREM-1 que está no 1º decil é um valor de sTREM-1 compreendido nos 10% de níveis mais baixos de sTREM-1 medidos na população de referência e que um valor de sTREM-1 que está no 10º decil é um valor de sTREM-1 compreendido nos 10% de níveis mais altos de sTREM-1 medidos na população de referência.

[0161] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, em que os níveis medidos de sTREM-1 na população de referência são divididos em dois grupos igualmente classificados cada um correspondendo aos 50% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência.

[0162] De acordo com esta modalidade da presente invenção, a mediana de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 50% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 50% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram.

[0163] Assim, em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é a mediana de sTREM-1 de uma população de referência conforme descrito acima.

[0164] Consequentemente, em uma modalidade, a presente invenção se refere a um método in vitro para identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, suscetível a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, o referido método compreendendo: a) medir o nível de Receptores Desencadeadores Expressos em Células Mieloides-1 solúveis (sTREM-1) em uma amostra biológica do indivíduo humano; b) comparar o nível medido de sTREM-1 na etapa a) a um valor de sTREM- 1 predeterminado obtido a partir de um sTREM-1 da população de referência, o referido valor de sTREM-1 predeterminado sendo a mediana da referida população de referência; c) identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico com um nível medido de sTREM-1 na etapa a) mais alto do que a mediana da etapa b) como suscetível a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1.

[0165] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, em que os níveis medidos de sTREM-1 na população de referência são divididos em três grupos igualmente classificados cada um correspondendo a um terço dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência. Como mencionado acima, os valores de corte (“quantis”) que dividem, assim, os níveis medidos de sTREM-1 na população de referência são chamada “tercis”. Assim, em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é um tercil de sTREM-1 de uma população de referência conforme descrito acima.

[0166] De acordo com esta modalidade da presente invenção: - o primeiro tercil de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual um terço dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontra e acima do qual dois terços dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram; e - o segundo tercil de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual dois terços dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual um terço dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontra.

[0167] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é o segundo tercil de sTREM-1 (isto é, o último tercil de sTREM-1) de uma população de referência conforme descrito acima.

[0168] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, em que os níveis medidos de sTREM-1 na população de referência são divididos em quatro grupos igualmente classificados cada um correspondendo a 25% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência. Como mencionado acima, os valores de corte (“quantis”) que dividem, assim, os níveis medidos de sTREM-1 na população de referência são chamados “quartis”. Assim, em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é um quartil de sTREM-1 de uma população de referência conforme descrito acima.

[0169] De acordo com esta modalidade da presente invenção: - o primeiro quartil de sTREM-1 (ou Q1) corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 25% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 75% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram; - o segundo quartil de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 50% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 50% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram (o segundo quartil é, portanto, equivalente à mediana); - o terceiro quartil de sTREM-1 (ou Q3) corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 75% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 25% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram.

[0170] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é o primeiro quartil de sTREM-1 também referido como Q1 de sTREM-1 de uma população de referência conforme descrito acima.

[0171] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é o terceiro quartil de sTREM-1 também referido como Q3 de sTREM-1 (isto é, o último quartil de sTREM-1) de uma população de referência conforme descrito acima.

[0172] Consequentemente, em uma modalidade, a presente invenção se refere a um método in vitro para identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, suscetível a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, o referido método compreendendo: a) medir o nível de Receptores Desencadeadores Expressos em Células Mieloides-1 solúveis (sTREM-1) em uma amostra biológica do indivíduo humano; b) comparar o nível medido de sTREM-1 na etapa a) a um valor de sTREM- 1 predeterminado obtido a partir de um sTREM-1 da população de referência, o referido valor de sTREM-1 predeterminado sendo o terceiro quartil da referida população de referência; c) identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico com um nível medido de sTREM-1 na etapa a) mais alto do que o terceiro quartil da etapa b) como suscetível a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1.

[0173] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, em que os níveis medidos de sTREM-1 na população de referência são divididos em cinco grupos igualmente classificados cada um correspondendo a 20% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência. Como mencionado acima, os valores de corte (“quantis”) que dividem, assim, os níveis medidos de sTREM-1 na população de referência são chamados “quintis”. Assim, em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é um quintil de sTREM-1 de uma população de referência conforme descrito acima.

[0174] De acordo com esta modalidade da presente invenção: - o primeiro quintil de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 20% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 80% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram; - o segundo quintil de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 40% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 60% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram; - o terceiro quintil de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 60% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 40% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram; e - o quarto quintil de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 80% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 20% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram.

[0175] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é o segundo quintil de sTREM-1 de uma população de referência conforme descrito acima.

[0176] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é o terceiro quintil de sTREM-1 (isto é, o penúltimo quintil de sTREM-1) de uma população de referência conforme descrito acima.

[0177] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é o quarto quintil de sTREM-1 (isto é, o último quintil de sTREM-1) de uma população de referência conforme descrito acima.

[0178] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, em que os níveis medidos de sTREM-1 na população de referência são divididos em dez grupos igualmente classificados cada um correspondendo a 10% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência. Como mencionado acima, os valores de corte (“quantis”) que dividem, assim, os níveis medidos de sTREM-1 na população de referência são chamados “decis”. Assim, em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é um decil de sTREM-1 de uma população de referência conforme descrito acima.

[0179] De acordo com esta modalidade da presente invenção: - o primeiro decil de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 10% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 90% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram; - o segundo decil de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 20% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 80% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram; - o terceiro decil de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 30% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 70% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram; - o quarto decil de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 40% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 60% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram; - o quinto decil de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 50% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 50% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram; - o sexto decil de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 60% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 40% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram; - o sétimo decil de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 70% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 30% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram; - o oitavo decil de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 80% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 20% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram; - o nono decil de sTREM-1 corresponde ao valor de sTREM-1 abaixo do qual 90% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram e acima do qual 10% dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência se encontram.

[0180] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é o sexto decil de sTREM-1 de uma população de referência conforme descrito acima. Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é o sétimo decil de sTREM-1 de uma população de referência conforme descrito acima. Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é o oitavo decil de sTREM-1 (isto é, o penúltimo decil de sTREM-1) de uma população de referência conforme descrito acima.

[0181] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é o nono decil de sTREM-1 (isto é, o último decil de sTREM-1) de uma população de referência conforme descrito acima.

[0182] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, em que os níveis medidos de sTREM-1 na população de referência são divididos em grupos correspondendo a uma porcentagem dada dos níveis medidos de sTREM-1 na população de referência. Como mencionado acima, os valores de corte (“quantis”) dividindo assim os níveis medidos de sTREM-1 na população de referência são chamados “percentis”. Assim, em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é um percentil de sTREM-1 de uma população de referência conforme descrito acima.

[0183] De acordo com uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, em que o referido valor está associado a uma taxa de mortalidade prevista na população de referência de 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, ou 95%.

[0184] Por exemplo, um valor de sTREM-1 predeterminado associado a uma taxa de mortalidade prevista na população de referência de 50% significa que para indivíduos da população de referência tendo um nível de sTREM-1 mais alto do que o referido valor, a taxa de mortalidade é de 50%.

[0185] De acordo com uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado é obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima e compreendendo pacientes afetados com SIRS, sepse ou choque séptico, em que, na referida população de referência, mais do que 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, ou 95% dos indivíduos que morrem nos 28, 90 ou 365 dias após a primeira infecção ou a primeira hospitalização apresentam um valor mais alto do que o referido o valor de sTREM-1 predeterminado.

[0186] De acordo com uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 20 pg/mL a cerca de 6000 pg/mL.

[0187] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 20, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 2950, 3000, 3050, 3100, 3150, 3200, 3250, 3300, 3350, 3400, 3450, 3500, 3550, 3600, 3650, 3700, 3750, 3800, 3850, 3900, 3950, 4000, 4050, 4100, 4150, 4200, 4250, 4300, 4350, 4400, 4450, 4500, 4550, 4600, 4650, 4700, 4750,

4800, 4850, 4900, 4950, 5000, 5050, 5100, 5150, 5200, 5250, 5300, 5350, 5400, 5450, 5500, 5550, 5600, 5650, 5700, 5750, 5800, 5850, 5900, 5950 ou 6000 pg/mL.

[0188] De acordo com uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 30 pg/mL a cerca de 2000 pg/mL.

[0189] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 30, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950 ou 2000 pg/mL.

[0190] De acordo com uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 50 pg/mL a cerca de 1000 pg/mL.

[0191] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 520, 540, 560, 580, 600, 620, 640, 660, 680, 700, 720, 740, 760,

780, 800, 820, 840, 860, 880, 900, 920, 940, 960, 980 ou 1000 pg/mL.

[0192] De acordo com uma outra modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 250 pg/mL a cerca de 400 pg/mL.

[0193] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395 ou 400 pg/mL.

[0194] De acordo com uma outra modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 300 pg/mL a cerca de 800 pg/mL.

[0195] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780,

785, 790, 795 ou 800 pg/mL.

[0196] De acordo com uma outra modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 350 pg/mL a cerca de 600 pg/mL.

[0197] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595 ou 600 pg/mL.

[0198] De acordo com uma outra modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 400 pg/mL a cerca de 500 pg/mL.

[0199] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495 ou 500 pg/mL.

[0200] De acordo com uma outra modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 500 pg/mL a cerca de 600 pg/mL.

[0201] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595 ou 600 pg/mL.

[0202] De acordo com uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, determinado com um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA).

[0203] Como indicado acima, exemplos de ensaios ELISA incluem, sem serem limitados, ao kit Quantikine ELISA de TREM-1 (referência DTRM10C da R&D Systems); ao DuoSet de TREM-1 humano (referências DY1278B e DY1278BE da R&D Systems), ao ELISA de sTREM-1 (referência ELISA de sTREM-1 da iQProducts).

[0204] Em uma modalidade, o ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) é o kit Quantikine ELISA de TREM-1 (referência DTRM10C da R&D Systems).

[0205] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 50 pg/mL a cerca de 1000 pg/mL como determinado usando um ELISA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo,

plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um imunoensaio por eletroquimioluminescência (ECLIA) ou um ensaio de fluorescência ligado à enzima (ELFA).

[0206] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 520, 540, 560, 580, 600, 620, 640, 660, 680, 700, 720, 740, 760, 780, 800, 820, 840, 860, 880, 900, 920, 940, 960, 980 ou 1000 pg/mL, como determinado usando um ELISA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ECLIA ou um ELFA.

[0207] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 300 pg/mL a cerca de 800 pg/mL como determinado usando um ELISA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ECLIA ou um ELFA.

[0208] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380,

385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795 ou 800 pg/mL como determinado usando um ELISA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ECLIA ou um ELFA.

[0209] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 350 pg/mL a cerca de 600 pg/mL como determinado usando um ELISA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ECLIA ou um ELFA.

[0210] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595 ou 600 pg/mL como determinado usando um ELISA, ou um nível de sTREM- 1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ECLIA ou um

ELFA.

[0211] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 400 pg/mL a cerca de 500 pg/mL como determinado usando um ELISA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ECLIA ou um ELFA.

[0212] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495 ou 500 pg/mL como determinado usando um ELISA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ECLIA ou um ELFA.

[0213] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 500 pg/mL a cerca de 600 pg/mL como determinado usando um ELISA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ECLIA ou um ELFA.

[0214] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado,

preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595 ou 600 pg/mL como determinado usando um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA), ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ECLIA ou um ELFA.

[0215] De acordo com uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, determinado com um imunoensaio por eletroquimioluminescência (ECLIA).

[0216] Como indicado acima, exemplos de imunoensaios por eletroquimioluminescência (ECLIAs) incluem Elecsys® (Roche Diagnostics).

[0217] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 20 pg/mL a cerca de 6000 pg/mL como determinado usando um imunoensaio por eletroquimioluminescência (ECLIA), ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) ou um ensaio enzimático fluorescente (ELFA).

[0218] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1,

preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 20, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 2950, 3000, 3050, 3100, 3150, 3200, 3250, 3300, 3350, 3400, 3450, 3500, 3550, 3600, 3650, 3700, 3750, 3800, 3850, 3900, 3950, 4000, 4050, 4100, 4150, 4200, 4250, 4300, 4350, 4400, 4450, 4500, 4550, 4600, 4650, 4700, 4750, 4800, 4850, 4900, 4950, 5000, 5050, 5100, 5150, 5200, 5250, 5300, 5350, 5400, 5450, 5500, 5550, 5600, 5650, 5700, 5750, 5800, 5850, 5900, 5950 ou 6000 pg/mL como determinado usando um ECLIA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ELFA.

[0219] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 30 pg/mL a cerca de 3000 pg/mL como determinado usando um ECLIA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ELFA.

[0220] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 30, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850,

900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 2950 ou 3000 pg/mL como determinado usando um ECLIA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ELFA.

[0221] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 500 pg/mL a cerca de 1500 pg/mL, preferencialmente de cerca de 800 pg/mL a cerca de 1200 pg/mL, como determinado usando um ECLIA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ELFA.

[0222] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 500 pg/mL a cerca de 600 pg/mL, de cerca de 600 pg/mL a cerca de 700 pg/mL, de cerca de 700 pg/mL a cerca de 800 pg/mL, de cerca de 800 pg/mL a cerca de 900 pg/mL ou de cerca de 900 pg/mL a cerca de 1000 pg/mL como determinado usando um ECLIA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ELFA.

[0223] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado,

preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 500, 520, 540, 560, 580, 600, 620, 640, 660, 680, 700, 720, 740, 760, 780, 800, 820, 840, 860, 880, 900, 920, 940, 960, 980, 1000, 1020, 1040, 1060, 1080, 1100, 1120, 1140, 1160, 1180, 1200, 1220, 1240, 1260, 1280, 1300, 1320, 1340, 1360, 1380, 1400, 1420, 1440, 1460, 1480 ou 1500 pg/mL como determinado usando um ECLIA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ELFA.

[0224] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 1000 pg/mL a cerca de 2000 pg/mL, preferencialmente de cerca de 1200 pg/mL a cerca de 1600 pg/mL, como determinado usando um ECLIA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ELFA.

[0225] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 1000 pg/mL a cerca de 1100 pg/mL, de cerca de 1100 pg/mL a cerca de 1200 pg/mL, de cerca de 1200 pg/mL a cerca de 1300 pg/mL, de cerca de 1300 pg/mL a cerca de 1400 pg/mL, de cerca de 1400 pg/mL a cerca de 1500 pg/mL, de cerca de 1500 pg/mL a cerca de 1600 pg/mL, de cerca de 1600 pg/mL a cerca de 1700 pg/mL, de cerca de 1700 pg/mL a cerca de 1800 pg/mL, de cerca de 1800 pg/mL a cerca de 1900 pg/mL ou de cerca de 1900 pg/mL a cerca de 2000 pg/mL como determinado usando um ECLIA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ELFA.

[0226] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 1000, 1020, 1040, 1060, 1080, 1100, 1120, 1140, 1160, 1180, 1200, 1220, 1240, 1260, 1280, 1300, 1320, 1340, 1360, 1380, 1400, 1420, 1440, 1460, 1480, 1500, 1520, 1540, 1560, 1580, 1600, 1620, 1640, 1660, 1680, 1700, 1720, 1740, 1760, 1780, 1800, 1820, 1840, 1860, 1880, 1900, 1920, 1940, 1960, 1980 ou 2000 pg/mL como determinado usando um ECLIA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ELFA.

[0227] De acordo com uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, determinado com um ensaio enzimático fluorescente (ELFA).

[0228] Como indicado acima, exemplos de ensaios enzimáticos fluorescentes (ELFA) incluem VIDAS® (Biomérieux).

[0229] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 30 pg/mL a cerca de 3000 pg/mL, preferencialmente de cerca de 300 pg/mL a cerca de 2000 pg/mL, como determinado usando um ELFA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) ou um imunoensaio por eletroquimioluminescência (ECLIA).

[0230] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 30, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1025, 1050, 1075, 1100, 1125, 1150, 1175, 1200, 1225, 1250, 1275, 1300, 1325, 1350, 1375, 1400, 1425, 1450, 1475, 1500, 1525, 1550, 1575, 1600, 1625, 1650, 1675, 1700, 1725, 1750, 1775, 1800, 1825, 1850, 1875, 1900, 1925, 1950, 1975, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 2950 ou 3000 pg/mL como determinado usando um ELFA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ECLIA.

[0231] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 500 pg/mL a cerca de 1500 pg/mL, preferencialmente de cerca de 800 pg/mL a cerca de 1200 pg/mL, como determinado usando um ELFA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ECLIA.

[0232] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 500 pg/mL a cerca de 600 pg/mL, de cerca de 600 pg/mL a cerca de 700 pg/mL, de cerca de 700 pg/mL a cerca de 800 pg/mL, de cerca de 800 pg/mL a cerca de 900 pg/mL ou de cerca de 900 pg/mL a cerca de 1000 pg/mL como determinado usando um ELFA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ECLIA.

[0233] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 500, 520, 540, 560, 580, 600, 620, 640, 660, 680, 700, 720, 740, 760, 780, 800, 820, 840, 860, 880, 900, 920, 940, 960, 980, 1000, 1020, 1040, 1060, 1080, 1100, 1120, 1140, 1160, 1180, 1200, 1220, 1240, 1260, 1280, 1300, 1320, 1340, 1360, 1380, 1400, 1420, 1440, 1460, 1480 ou 1500 pg/mL como determinado usando um ELFA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ECLIA.

[0234] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 1000 pg/mL a cerca de 2000 pg/mL, preferencialmente de cerca de 1200 pg/mL a cerca de 1600 pg/mL, como determinado usando um ELFA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ECLIA.

[0235] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, variando de cerca de 1000 pg/mL a cerca de 1100 pg/mL, de cerca de 1100 pg/mL a cerca de 1200 pg/mL, de cerca de 1200 pg/mL a cerca de 1300 pg/mL, de cerca de 1300 pg/mL a cerca de 1400 pg/mL, de cerca de 1400 pg/mL a cerca de 1500 pg/mL, de cerca de 1500 pg/mL a cerca de 1600 pg/mL, de cerca de 1600 pg/mL a cerca de 1700 pg/mL, de cerca de 1700 pg/mL a cerca de 1800 pg/mL, de cerca de 1800 pg/mL a cerca de 1900 pg/mL ou de cerca de 1900 pg/mL a cerca de 2000 pg/mL como determinado usando um ELFA, ou um nível de sTREM-1 correspondente, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ECLIA.

[0236] Em uma modalidade, o valor de sTREM-1 predeterminado, preferencialmente o valor de sTREM-1 predeterminado obtido a partir de uma população de referência conforme descrito acima, é um nível de sTREM-1, preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico, de cerca de 1000, 1020, 1040, 1060, 1080, 1100, 1120, 1140, 1160, 1180, 1200, 1220, 1240, 1260, 1280, 1300, 1320, 1340, 1360, 1380, 1400, 1420, 1440, 1460, 1480, 1500, 1520, 1540, 1560, 1580, 1600, 1620, 1640, 1660, 1680, 1700, 1720, 1740, 1760, 1780, 1800, 1820, 1840, 1860, 1880, 1900, 1920, 1940, 1960, 1980 ou 2000 pg/mL como determinado usando um ELFA, ou um nível de sTREM-1 correspondente,

preferencialmente um nível sanguíneo, plasmático ou sérico como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ECLIA.

[0237] Consequentemente, em uma modalidade, a presente invenção se refere a um método in vitro para identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, suscetível a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, o referido método compreendendo: a) medir o nível de Receptores Desencadeadores Expressos em Células Mieloides-1 solúveis (sTREM-1) em uma amostra biológica do indivíduo humano; b) comparar o nível medido de sTREM-1 na etapa a) a um valor de sTREM- 1 predeterminado, preferencialmente obtido a partir de um sTREM-1 da população de referência, o referido valor de sTREM-1 predeterminado sendo um nível sanguíneo de sTREM-1 variando de cerca de 350 pg/mL a cerca de 600 pg/mL; c) identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, com um nível medido de sTREM-1 na etapa a) mais alto do que o valor de sTREM-1 predeterminado da etapa b) como suscetível a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1.

[0238] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a um método in vitro para identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, suscetível a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, o referido método compreendendo: a) medir o nível de Receptores Desencadeadores Expressos em Células Mieloides-1 solúveis (sTREM-1) em uma amostra biológica do indivíduo humano; b) comparar o nível medido de sTREM-1 na etapa a) a um valor de sTREM-

1 predeterminado, preferencialmente obtido a partir de um sTREM-1 da população de referência, o referido valor de sTREM-1 predeterminado sendo um nível sanguíneo de sTREM-1 variando de cerca de 300 pg/mL a cerca de 800 pg/mL, preferencialmente de cerca de 350 pg/mL a cerca de 600 pg/mL, como determinado usando um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA), ou um nível sanguíneo de sTREM-1 correspondente como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ECLIA ou um ELFA; c) identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, com um nível medido de sTREM-1 na etapa a) mais alto do que o valor de sTREM-1 predeterminado da etapa b) como suscetível a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1.

[0239] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a um método in vitro para identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, suscetível a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, o referido método compreendendo: a) medir o nível de Receptores Desencadeadores Expressos em Células Mieloides-1 solúveis (sTREM-1) em uma amostra biológica do indivíduo humano; b) comparar o nível medido de sTREM-1 na etapa a) a um valor de sTREM- 1 predeterminado, preferencialmente obtido a partir de um sTREM-1 da população de referência, o referido valor de sTREM-1 predeterminado sendo um nível sanguíneo de sTREM-1 variando de cerca de 20 pg/mL a cerca de 6000 pg/mL, preferencialmente de cerca de 30 pg/mL a cerca de 3000 pg/mL, como determinado usando um imunoensaio por eletroquimioluminescência (ECLIA), ou um nível sanguíneo de sTREM-1 correspondente como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ELFA;

c) identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, com um nível medido de sTREM-1 na etapa a) mais alto do que o valor de sTREM-1 predeterminado da etapa b) como suscetível a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1.

[0240] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a um método in vitro para identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, suscetível a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, o referido método compreendendo: a) medir o nível de Receptores Desencadeadores Expressos em Células Mieloides-1 solúveis (sTREM-1) em uma amostra biológica do indivíduo humano; b) comparar o nível medido de sTREM-1 na etapa a) a um valor de sTREM- 1 predeterminado, preferencialmente obtido a partir de um sTREM-1 da população de referência, o referido valor de sTREM-1 predeterminado sendo um nível sanguíneo de sTREM-1 variando de cerca de 30 pg/mL a cerca de 3000 pg/mL, preferencialmente de cerca de 300 pg/mL a cerca de 2000 pg/mL, como determinado usando um ensaio enzimático fluorescente (ELFA), ou um nível sanguíneo de sTREM-1 correspondente como determinado usando um outro imunoensaio, tal como um ELISA ou um ECLIA; c) identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, com um nível medido de sTREM-1 na etapa a) mais alto do que o valor de sTREM-1 predeterminado da etapa b) como suscetível a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1.

[0241] De acordo com uma modalidade, a terapia é uma terapia imunomoduladora ou uma terapia anti-inflamatória.

[0242] Exemplos de terapias imunomoduladoras ou terapias anti- inflamatórias incluem, sem serem limitados a, inibidores de ponto de verificação tais como anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA4; inibidores de TLR (receptores do tipo Toll); inibidores de citocina tais como anti-citocina ou receptores anti- citocina (por exemplo IL-1RA para antagonista do receptor de interleucina-1); G- CSF (fator estimulante de colônia de granulócito); GM-CSF (fator estimulante de colônia de granulócito-macrófago); IL-7 (interleucina-7); inibidores de imunoestimulantes tais como peptídeos e anticorpos antagonistas de CD28, em particular anticorpos monoclonais contra CD28; e terapias celulares tais como terapias celulares adotivas.

[0243] Em uma modalidade, a terapia é selecionada a partir do grupo consistindo em inibidores de ponto de verificação; inibidores de TLR (receptores do tipo Toll); inibidores de citocina incluindo anti-citocina ou receptores anti- citocina; G-CSF (fator estimulante de colônia de granulócito); IL-7 (interleucina- 7); inibidores de imunoestimulantes; e terapias celulares. Em outras palavras, em uma modalidade, a terapia compreende ou consiste na administração de pelo menos um de um inibidor de ponto de verificação; um inibidor de TLR (receptores do tipo Toll); um inibidor de citocina; G-CSF (fator estimulante de colônia de granulócito); IL-7 (interleucina-7); GM-CSF (fator estimulante de colônia de granulócito-macrófago); um inibidor de imunoestimulantes; ou uma terapia celular.

[0244] Como usado na presente invenção, inibidores de ponto de verificação (CPI, que também podem ser referidos como inibidores imunes de ponto de verificação ou ICI) se referem a compostos que bloqueiam as interações entre receptores inibitórios expressos em células T e seus ligantes. Inibidores de ponto de verificação incluem anticorpos, em particular anticorpos monoclonais, e inibidores que não são anticorpo tais como inibidores de pequenas moléculas.

[0245] Exemplos de inibidores de ponto de verificação incluem, sem serem limitados a, inibidores do receptor de superfície celular PD-1 (proteína 1 de morte celular programada), também conhecidos como CD279 (agrupamento de diferenciação 279); inibidores do ligante PD-L1 (ligante 1 de morte programada), também conhecidos como CD274 (agrupamento de diferenciação 274) ou B7-H1 (homólogo 1 de B7); inibidores do receptor de superfície celular CTLA4 ou CTLA- 4 (proteína 4 associada a linfócito T citotóxico), também conhecidos como CD152 (agrupamento de diferenciação 152); inibidores de LAG-3 (gene 3 de ativação linfocitária), também conhecidos como CD223 (agrupamento de diferenciação 223); inibidores de TIM-3 (domínios de mucina e imunoglobulina de célula T), também conhecidos como HAVCR2 (receptor celular de vírus da hepatite A2) ou CD366 (agrupamento de diferenciação 366); inibidores de TIGIT (imunorreceptor de célula T com domínios de Ig e ITIM), também conhecidos como VSIG9 (Proteína 9 com domínios de imunoglobulina e de ajuste V) ou VSTM3 (Proteína 3 Contendo com domínios transmembranares e de ajuste V); inibidores de BTLA (atenuador de linfócitos B e T), também conhecidos como CD272 (agrupamento de diferenciação 272); inibidores de CEACAM-1 (molécula 1 de adesão celular relacionada a antígeno carcinoembrionário) também conhecidos como CD66a (agrupamento de diferenciação 66a).

[0246] Como usado na presente invenção, inibidores de TLR (algumas vezes também referidos como antagonistas de TLR) se referem a compostos que bloqueiam a sinalização de TLR. Inibidores de TLR podem agir bloqueando a ligação de ligantes de TLR ao receptor ou bloqueando as vias de sinalização intracelular para parar a transdução de sinal (Gao et al., Front Physiol.2017;8:508). Inibidores de TLR incluem, sem serem limitados a, inibidores de moléculas pequenas; anticorpos, em particular anticorpos monoclonais; oligonucleotídeos; análogos de lipídeo-A; micro Nas; e nanoinibidores.

[0247] Como usado na presente invenção, inibidores de citocina se referem a compostos que diminuem a síntese de citocinas, diminuem sua concentração na forma ativa livre, bloqueiam sua interação com receptores específicos ou interferem com a sinalização de receptores de citocina. Inibidores de citocina incluem, sem serem limitados a, anticorpos, em particular anticorpos monoclonais contra citocinas (isto é, anticorpos anti-citocina); anticorpos, em particular anticorpos monoclonais contra receptores de citocina (isto é, anticorpos de receptor anti-citocina); antagonistas do receptor de citocina; e receptores solúveis que agem como receptores de engodo.

[0248] De acordo com uma modalidade, a terapia é uma terapia que busca inibir ou remover endotoxinas, também referida aqui como terapia antiendotoxina.

[0249] Exemplos de terapias anti-endotoxina incluem, sem serem limitados a, inibidores de endotoxina tais como anticorpos anti-endotoxina, em particular anticorpos monoclonais anti-endotoxina; fosfatase alcalina recombinante, tal como, por exemplo, AP recombinante humana (recAP); e hemoperfusão que permite a remoção de uma toxina por contato direto do sangue em uma circulação extracorpórea com um material que adsorve a toxina, tal como, por exemplo, cartucho de fibra imobilizado com polimixina B (PMX- DHP).

[0250] De acordo com uma modalidade, a terapia é uma terapia vasopressora. Em outras palavras, de acordo com uma modalidade, a terapia compreende ou consiste na administração de um vasopressor.

[0251] Exemplos de terapias vasopressoras incluem, sem limitação, a administração de hormônios vasoativos de catecolamina tais como norepinefrina, dopamina, epinefrina; vasopressina; e/ou fenilefrina.

[0252] De acordo com uma modalidade, a terapia é um inibidor de angiogênese, em particular um inibidor de angiopoietina-2 (Ang-2 ou Ang2). Em outras palavras, de acordo com uma modalidade, a terapia compreende ou consiste na administração de um inibidor de angiogênese, em particular um inibidor de angiopoietina-2 (Ang-2 ou Ang2).

[0253] O sistema de sinalização de angiopoietina-Tie, compreendendo notavelmente angiopoetina-1 (Ang-1) e Tie 2, é uma via de tirosina quinase de receptor específico da célula endotelial que é essencial para o desenvolvimento vascular normal. Inicialmente Ang-2 foi identificado como um antagonista de Ang-1, inibindo a ativação de Tie2 por Ang-1. Entretanto, permanece incerto se Ang-2 é um antagonista ou agonista de Tie2 em ambientes de remodelagem vascular. Vários estudos indicam que Ang-2 desempenha um papel na remodelagem vascular induzida por inflamação e na angiogênese e crescimento tumorais (Thurston & Daly, Cold Spring Harb Perspect Med. 1 set 2012;2(9):a006550).

[0254] Como usado na presente invenção, inibidores de Ang-2 (algumas vezes também referidos como antagonistas de Ang2) se referem a compostos que bloqueiam a sinalização de Ang-2, notavelmente que bloqueiam a interação de Ang-2 e Tie2. De acordo com a invenção, inibidores de Ang-2 incluem, portanto, inibidores que se ligam a Ang-2 e inibidores que se ligam a Tie2. Exemplos de inibidores de Ang-2 incluem, sem serem limitados, a anticorpos, em particular anticorpos monoclonais contra Ang-2; Anticorpo de Bloqueio de Ang2 também referido como ABA (Han et al., Sci Transl Med. 20 abr 2016; 8(335): 335ra55); Anticorpo de Ligação de Ang2 e Ativação de Tie2 também referido como ABTAA (Han et al., Sci Transl Med. 20 abr 2016;8(335):335ra55); nanocorpos contra Ang-2, incluindo nanocorpos bioespecíficos que inibem, por exemplo, VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) e Ang-2; pepticorpos contra Ang-2, correspondendo à fusão de um peptídeo inibitório de ligação a Ang-2 e um domínio Fc de Ig; receptores de engodo solúveis também referidos como receptores solúveis de armadilha de ligante; oligonucleotídeos tais como RNAs antissenso; aptâmeros tais como aptâmeros de RNA que bloqueiam especificamente Ang-2.

[0255] De acordo com uma modalidade, a terapia é uma terapia com adrenomedulina (ADM) e marcada com adrenomedulina.

[0256] Exemplos de terapias com adrenomedulina e marcadas com adrenomedulina incluem, sem serem limitados a, adrenomedulina (ADM) tal como, por exemplo, um bolus de ADM ou uma infusão contínua de ADM; anticorpos que reconhecem ADM (anticorpos anti-AMD) incluindo anticorpos que reconhecem a ADM biologicamente ativa (anticorpos anti-bio-ADM), em particular anticorpos monoclonais, incluindo anticorpos não neutralizantes tal como Adrecizumabe.

[0257] De acordo com uma modalidade, a terapia é um inibidor de TREM-

1. Em outras palavras, de acordo com uma modalidade, a terapia compreende ou consiste na administração de um inibidor de TREM-1.

[0258] De acordo com a presente invenção, um inibidor de TREM-1 é um agente ativo capaz de inibir a função, atividade ou expressão de TREM-1.

[0259] Em uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é selecionado a partir do grupo consistindo em peptídeos que inibem a função, atividade ou expressão de TREM-1; anticorpos direcionados a TREM-1 e/ou sTREM-1, ou ligante de TREM- 1 e/ou sTREM-1; moléculas pequenas que inibem a função, atividade ou expressão de TREM-1; siRNAs direcionados a TREM-1; shRNAs direcionados a TREM-1; oligonucleotídeo antissenso direcionado a TREM-1; ribozimas direcionadas a TREM-1 e aptâmeros direcionados a TREM-1.

[0260] Consequentemente, em uma modalidade, a presente invenção se refere a um método in vitro para identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, suscetível a responder a uma administração de um inibidor de TREM-1 conforme descrito acima, o referido método compreendendo: a) medir o nível de Receptores Desencadeadores Expressos em Células Mieloides-1 solúveis (sTREM-1) em uma amostra biológica do indivíduo humano; b) comparar o nível medido de sTREM-1 na etapa a) a um valor de sTREM- 1 predeterminado conforme descrito acima; c) identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico com um nível medido de sTREM-1 na etapa a) mais alto do que o valor de sTREM-1 predeterminado da etapa b) como suscetível a responder a uma administração de um inibidor de TREM-1 conforme descrito acima.

[0261] Exemplos de peptídeos que inibem a função, atividade ou expressão de TREM-1 incluem, sem serem limitados a, peptídeos direcionados ao ligante TREM-1, tal como, por exemplo, peptídeos de TLT-1.

[0262] Em uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é um peptídeo que inibe TREM-1 através de sua ligação ao ligante de TREM-1.

[0263] Em uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é um peptídeo de TLT-

1.

[0264] Em uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é um peptídeo curto de TLT-1 consistindo entre 6 e 20 aminoácidos consecutivos do TLT-1 humano tendo uma sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 7 (MGLTLLLLLLLGLEGQGIVGSLPEVLQAPVGSSILVQCHYRLQDVKAQKVWCRFLPEGCQ

PLVSSAVDRRAPAGRRTFLTDLGGGLLQVEMVTLQEEDAGEYGCMVDGARGPQILHRV SLNILPPEEEEETHKIGSLAENAFSDPAGSANPLEPSQDEKSIPLIWGAVLLVGLLVAAVVLF AVMAKRKQGNRLGVCGRFLSSRVSGMNPSSVVHHVSDSGPAAELPLDVPHIRLDSPPSF

DNTTYTSLPLDSPSGKPSLPAPSSLPPLPPKVLVCSKPVTYATVIFPGGNKGGGTSCGPAQ NPPNNQTPSS) ou uma sequência tendo pelo menos 60, 65, 70, 75, 80, 85 ou 90% de identidade com a sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO:

7.

[0265] Em uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é um peptídeo curto de TLT-1 consistindo entre 6 e 20 aminoácidos consecutivos do TLT-1 humano tendo uma sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 7 ou uma variante conservativa de função ou derivado da mesma.

[0266] Em uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é um peptídeo de TLT-1 consistindo em 6 a 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 aminoácidos e compreendendo uma sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 8 (LQEEDAGEYGCMVDGAR) também referida como LR17, SEQ ID NO: 9 (LQEEDAGEYGCM) também referida como LR12, SEQ ID NO: 10 (LQEEDA) também referida como LR6-1, SEQ ID NO: 11 (EDAGEY) também referida como LR6-2, ou SEQ ID NO: 12 (GEYGCM) também referida como LR6-3, ou uma sequência tendo pelo menos 60, 65, 70, 75, 80, 85 ou 90% de identidade com a sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, ou SEQ ID NO: 12, respectivamente.

[0267] Em uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é um peptídeo de TLT-1 consistindo em 6 a 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 aminoácidos e compreendendo uma sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, ou SEQ ID NO: 12 ou uma variante conservativa de função ou derivado da mesma.

[0268] Em uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é um peptídeo de TLT-1 compreendendo ou consistindo em uma sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, ou

SEQ ID NO: 12 ou uma sequência tendo pelo menos 60, 65, 70, 75, 80, 85 ou 90% de identidade com a sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, ou SEQ ID NO: 12, respectivamente.

[0269] Em uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é um peptídeo de TLT-1 compreendendo ou consistindo em uma sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, ou SEQ ID NO: 12 ou uma variante conservativa de função ou derivado da mesma.

[0270] Em uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é um peptídeo de TLT-1 tendo uma sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, ou SEQ ID NO: 12 ou uma sequência tendo pelo menos 60, 65, 70, 75, 80, 85 ou 90% de identidade com a sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, ou SEQ ID NO: 12, respectivamente.

[0271] Em uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é um peptídeo de TLT-1 tendo uma sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, ou SEQ ID NO: 12 ou uma variante conservativa de função ou derivado da mesma.

[0272] Em uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é um peptídeo de TLT-1 tendo uma sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 9, também conhecida como LR12 ou nangibotida ou motrem, ou uma sequência tendo pelo menos 60, 65, 70, 75, 80, 85 ou 90% de identidade com a sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 9.

[0273] Em uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é um peptídeo de TLT-1 tendo uma sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 9, também conhecido como LR12 ou nangibotida ou motrem, ou uma variante conservativa de função ou derivado da mesma.

[0274] Como usado na presente invenção, o termo “variantes conservativas de função” denota peptídeos derivados dos peptídeos de TLT-1 conforme descrito acima, em que um dado resíduo de aminoácido em um peptídeo foi mudado sem alterar a conformação e função globais dos referidos peptídeos de TLT-1, incluindo, mas não limitadas a, substituição de um aminoácido por um tendo propriedades similares (tal como, por exemplo, polaridade similar, potencial similar de ligação de hidrogênio, aminoácido ácido ou básico substituído por um outro aminoácido ácido ou básico, aminoácido hidrofóbico substituído por um outro aminoácido hidrofóbico, aminoácido aromático substituído por um outro aminoácido aromático).

[0275] É comumente conhecido que aminoácidos exceto aqueles indicados como conservados podem diferir em uma proteína de modo que a porcentagem de similaridade de proteína ou sequência de aminoácido entre quaisquer duas proteínas de função similar pode variar e pode ser, por exemplo, de 70% a 99% como determinado de acordo com um método de alinhamento tal como pelo Método de Agrupamento, em que a similaridade é baseada no algoritmo MEGALIGN.

[0276] Uma “variante conservativa de função” também inclui peptídeos de TLT-1 que têm pelo menos 20%, 30%, 40%, 50%, ou 60% de identidade de aminoácido com os peptídeos de TLT-1 conforme descrito acima, por exemplo como determinado por algoritmos BLAST ou FASTA, e que têm as mesmas propriedades ou funções ou substancialmente similares como os peptídeos de TLT-1 conforme descrito acima. Preferencialmente “variantes conservativas de função” incluem peptídeos de TLT-1 que têm pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% ou 90% de identidade de aminoácido com os peptídeos de TLT-1 conforme descrito acima e que têm as mesmas propriedades ou funções ou substancialmente similares como os peptídeos de TLT-1 conforme descrito acima.

[0277] Como usado na presente invenção, o termo “derivado” se refere a uma variação de um peptídeo ou de uma variante conservativa de função da mesma que é de outro modo modificada de modo a alterar a conformação, atividade, especificidade, eficácia ou estabilidade in vitro ou in vivo do peptídeo. Por exemplo, a referida variação pode abranger modificação por ligação covalente de qualquer tipo de molécula ao peptídeo ou por adição de composto(s) químico(s) a qualquer um dos aminoácidos do peptídeo.

[0278] Em uma modalidade, o peptídeo de TLT-1 ou variantes conservativas de função ou derivados do mesmo conforme descrito acima podem ter configuração D ou L.

[0279] Em uma modalidade, o aminoácido da extremidade amino do peptídeo de TLT-1 ou variante conservativa de função ou derivado dos mesmos conforme descrito acima tem um grupo amino terminal acetilado, e o aminoácido da extremidade carboxila tem um grupo carbóxi terminal amidado.

[0280] Além disso, o peptídeo de TLT-1 ou variante conservativa de função ou derivado dos mesmos conforme descrito acima podem passar por modificações químicas reversíveis de modo a aumentar sua biodisponibilidade (incluindo estabilidade e solubilidade lipídica) e sua capacidade de passar pela barreira hematoencefálica e tecido epitelial. Exemplos de tais modificações químicas reversíveis incluem esterificação dos grupos carbóxi de aminoácidos glutâmicos e aspárticos com um álcool, removendo desse modo, a carga negativa do aminoácido e aumentando sua hidrofobicidade. Esta esterificação é reversível, visto que a ligação éster formada é reconhecida por esterases intracelulares que a hidrolisam, restaurando a carga aos resíduos aspárticos e glutâmicos. O efeito líquido é um acúmulo de peptídeo intracelular, visto que o peptídeo desesterificado, internalizado não pode cruzar a membrana celular.

[0281] Um outro exemplo de tais modificações químicas reversíveis inclui a adição de uma sequência de peptídeo adicional, que permite o aumento da permeabilidade de membrana, tal como um peptídeo de TAT ou peptídeo de Penetratina (vide Charge-Dependent Translocation of the Trojan. A Molecular View on the Interaction of the Trojan Peptide Penetratin with the 15 Polar Interfacea of Lipid Bilayers. Biophysical Journal, Volume 87, Issue 1, 1 Jul 2004,páginas 332 a 343).

[0282] Os peptídeos de TLT-1 ou variantes conservativas de função ou derivados dos mesmos conforme descrito acima podem ser obtidos através de métodos convencionais de síntese química de peptídeo de fase sólida, seguindo a metodologia com base em Fmoc e/ou Boc (vide Pennington, M.W. e Dunn, B.N. (1994). Peptide synthesis protocols. Humana Press, Totowa.).

[0283] Alternativamente, os peptídeos de TLT-1 ou variantes conservativas de função ou derivados conforme descrito acima podem ser obtidos através de métodos convencionais baseados em tecnologia de DNA recombinante, por exemplo, através de um método que, resumidamente, inclui inserir a sequência de ácido nucleico que codifica o peptídeo em um plasmídeo ou vetor apropriado, transformando células competentes para o referido plasmídeo ou vetor, e cultivando as referidas células sob condições que permitem a expressão do peptídeo e, se desejado, isolando e (opcionalmente) purificando o peptídeo através de meios convencionais conhecidos aos técnicos no assunto ou células eucarióticas que expressam o peptídeo. Uma revisão dos princípios de tecnologia de DNA recombinante pode ser encontrada, por exemplo, no compêndio intitulado “Principles of Gene Manipulation: An Introduction to Genetic Engineering,” R.W. Old & S.B. Primrose, publicado por Blackwell Scientific Publications, 4a Edição (1989).

[0284] De acordo com uma modalidade, o inibidor de TREM-1 é um peptídeo de TLT-1 conforme descrito acima, em particular um peptídeo de TLT- 1 tendo uma sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 9, também conhecido como LR12 ou nangibotida ou motrem, ou uma sequência tendo pelo menos 60, 65, 70, 75, 80, 85 ou 90% de identidade com a sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 9, e o referido peptídeo de TLT- 1 deve ser administrado ao indivíduo humano por infusão contínua, preferencialmente por infusão intravenosa contínua, em uma dose variando de cerca de 0,1 mg por kg de peso corporal por hora (mg/kg/h) a cerca de 2,5 mg/kg/h, preferencialmente de cerca de 0,3 mg/kg/h a cerca de 1 mg/kg/h, ainda mais preferencialmente de cerca de 0,3 mg/kg/h a cerca de 0,9 mg/kg/h. Em uma modalidade, o referido peptídeo de TLT-1 deve ser administrado ao indivíduo humano por infusão contínua, preferencialmente por infusão intravenosa contínua, em uma dose variando de cerca de 0,15 g/24h a cerca de 4,5 g/24h, preferencialmente de cerca de 0,5 g/24h a cerca de 2 g/24h, ainda mais preferencialmente de cerca de 0,5 g/24h a cerca de 1,5 g/24h.

[0285] Em uma modalidade, o referido peptídeo de TLT-1 deve ser administrado ao indivíduo humano por infusão contínua, preferencialmente por infusão intravenosa contínua, em uma dose de cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 ou 1 mg/kg/h, preferencialmente em uma dose de cerca de 0,3 mg/kg/h. Em uma modalidade, o referido peptídeo de TLT-1 deve ser administrado ao indivíduo humano por infusão contínua, preferencialmente por infusão intravenosa contínua, em uma dose de cerca de 0,3 mg/kg/h ou cerca de 1 mg/kg/h. Em uma modalidade, o referido peptídeo de TLT-1 deve ser administrado ao indivíduo humano por infusão contínua, preferencialmente por infusão intravenosa contínua, em uma dose de cerca de 0,15, 0,30, 0,45, 0,60, 0,75, 0,90, 1,05, 1,2, 1,35, 1,5, 1,65, 1,8 ou 2 g/24h.

[0286] Em uma modalidade, o referido peptídeo de TLT-1 deve ser administrado ao indivíduo humano por pelo menos 24 horas e/ou por no máximo 5 dias. Em uma modalidade, o referido peptídeo de TLT-1 deve ser administrado ao indivíduo humano por 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas ou 120 horas. Assim, em uma modalidade, o referido peptídeo de TLT-1 deve ser administrado ao indivíduo humano por 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias ou 5 dias.

[0287] Em uma modalidade, a administração contínua de um peptídeo de TLT-1 conforme descrito acima deve ser precedida pela administração de uma dose de ataque de peptídeo de TLT-1. Em uma modalidade, a dose de ataque de peptídeo de TLT-1 é uma dose variando de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg. Em uma modalidade, a dose de ataque de TLT-1 é uma dose de cerca de 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,665, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 4,25, 4,5, 4,75 ou 5 mg/kg, preferencialmente uma dose de cerca de 1,665 mg/kg ou 5 mg/kg. Em uma modalidade, a dose de ataque de peptídeo de TLT-1 conforme descrito acima deve ser administrada durante cerca de 15 min, preferencialmente por injeção intravenosa. Assim, em uma modalidade, a dose de ataque de peptídeo de TLT-1 é uma dose variando de cerca de 2 mg/kg/h a cerca de 20 mg/kg/h. Em uma modalidade, a dose de ataque de peptídeo de TLT- 1 é uma dose de cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 6,66, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 mg/kg/h, preferencialmente em uma dose de 6,66 ou 20 mg/kg/h.

[0288] De acordo com uma modalidade, a terapia conforme descrito acima deve ser administrada entre as primeiras 2 horas e as primeiras 24 horas após o início do atendimento ao paciente, em particular após o início da terapia vasopressora.

[0289] Em uma modalidade, a terapia conforme descrito acima deve ser administrada dentro das primeiras 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 ou 24 horas após o início do atendimento ao paciente, em particular após o início da terapia vasopressora.

[0290] Em uma modalidade, o indivíduo é um paciente humano que está à espera do recebimento de, ou está recebendo, atendimento médico ou foi/é/será o indivíduo de um procedimento médico ou é monitorado quanto ao desenvolvimento ou progressão de uma doença, tal como um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico.

[0291] Em uma modalidade, o indivíduo é um paciente humano que está hospitalizado com choque séptico.

[0292] Em uma modalidade, o indivíduo está sofrendo de uma infecção documentada ou suspeita.

[0293] Em uma modalidade, o indivíduo está sofrendo de uma infecção adquirida na comunidade. Em uma modalidade, o indivíduo está sofrendo de uma infecção adquirida no hospital.

[0294] Exemplos de infecções incluem, sem serem limitados a, infecções respiratórias, infecções abdominais e infecções do trato urinário (UTIs), meningite, endocardite, infecções cutâneas, infecções ósseas, infecções de feridas, infecções da corrente sanguínea relacionadas a cateter, infecções associadas a dispositivos.

[0295] Em uma modalidade, o indivíduo é um homem. Em uma outra modalidade, o indivíduo é uma mulher.

[0296] Em uma modalidade, o indivíduo é uma mulher grávida.

[0297] Em uma modalidade, o indivíduo é um adulto. Em uma modalidade, o indivíduo é um indivíduo idoso. Em uma modalidade, o indivíduo é uma criança. Em uma modalidade, o indivíduo é um bebê. Em uma modalidade, o indivíduo é um recém-nascido.

[0298] Em uma modalidade, o indivíduo não é imunocomprometido, imunossuprimido ou imunodeficiente. Em uma outra modalidade, o indivíduo é imunocomprometido, imunossuprimido ou imunodeficiente. Em uma outra modalidade, o indivíduo está recebendo uma terapia imunossupressora.

[0299] Em uma modalidade, o indivíduo é afligido com uma condição médica crônica tal como fibrilação atrial, câncer, doença renal crônica, doença pulmonar crônica, cirrose, doença arterial coronariana, trombose venosa profunda, diabetes, dislipidemia, endocardite, hipertensão, gripe, malária ou qualquer outra doença parasítica por protozoário, infarto do miocárdio, doença neurológica, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença arterial periférica, fibrose pulmonar, obesidade grave e derrame.

[0300] De acordo com uma modalidade, o distúrbio inflamatório é selecionado a partir do grupo compreendendo ou consistindo em síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sepse, choque séptico, disfunção dos órgãos associada à sepse, síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS), síndrome respiratória aguda grave (SARS), lesão renal aguda (AKI), pancreatite, doença inflamatória intestinal, pneumonia, endotoxemia e choque hemorrágico.

[0301] De acordo com uma modalidade, o distúrbio inflamatório é um distúrbio inflamatório agudo.

[0302] Exemplos de distúrbios inflamatórios agudos incluem, sem serem limitados a, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sepse, choque séptico, síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS), lesão renal aguda (AKI), pancreatite e choque hemorrágico.

[0303] Em uma modalidade, o distúrbio inflamatório agudo é selecionado a partir do grupo compreendendo ou consistindo em síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sepse, choque séptico, síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS), lesão renal aguda (AKI), pancreatite e choque hemorrágico.

[0304] De acordo com uma modalidade, o distúrbio inflamatório é selecionado a partir do grupo compreendendo ou consistindo em síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sepse, choque séptico, síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS) e lesão renal aguda (AKI).

[0305] Em uma modalidade, o distúrbio inflamatório é síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sepse ou choque séptico.

[0306] Em uma modalidade, o distúrbio inflamatório é choque séptico.

[0307] Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) é caracterizada por inflamação sistêmica e lesão tecidual generalizada. Clinicamente, SIRS é definida como satisfazendo pelo menos dois dos quatro critérios seguintes: febre > 38,0°C ou hipotermia < 36,0°C; taquicardia > 90 batimentos/minuto; taquipneia > 20 respirações/minuto; e leucocitose > 12×109/L ou leucopenia < 4×109/L (Bone et al., Chest. Jun 1992;101(6):1644-55). SIRS pode ocorrer como uma resposta a uma injúria não específica de origem infecciosa ou não infecciosa. Exemplos de injúrias de origem não infecciosa incluem, sem serem limitados a, trauma, lesão térmica, pancreatite, distúrbios autoimunes e cirurgia. Exemplos de injúrias de origem infecciosa incluem infecções bacterianas (por exemplo, infecções respiratórias, infecções abdominais e infecções do trato urinário (UTIs), infecções fúngicas (por exemplo, infecções respiratórias) e infecções virais (por exemplo, infecções respiratórias).

[0308] Como mencionado acima, sepse é definida como uma disfunção dos órgãos potencialmente letal causada por uma resposta desregulada do indivíduo humano à infecção (Singer et al., JAMA. 23 fev 2016;315(8):801-10). Pacientes com sepse podem ser clinicamente identificados como pacientes que sofrem de uma infecção documentada ou suspeita e de uma disfunção dos órgãos. Em uma modalidade, disfunção dos órgãos em um indivíduo humano pode ser identificada usando uma pontuação de disfunção dos órgãos, isto é, uma pontuação usada para avaliar a disfunção dos órgãos em um indivíduo humano,

notavelmente após a admissão em UTI ou unidade de emergência. Exemplos de pontuações de disfunção dos órgãos incluem, sem serem limitados a, a pontuação de SOFA, a pontuação de qSOFA, o MODS (Pontuação de Disfunção Múltipla de Órgãos), o P-MODS (Pontuação de Disfunção Múltipla de Órgãos Pediátrica) e o LODS (Logística de Disfunção de Órgãos e Sistemas). Em uma modalidade, a disfunção dos órgãos em um indivíduo humano pode ser identificada como uma mudança aguda na pontuação de SOFA total de 2 pontos ou maior, consequente à infecção (Singer et al., JAMA. 23 fev 2016;315(8):801- 10). A pontuação de SOFA de valor basal pode ser considerado como zero em pacientes não conhecidos como tendo disfunção dos órgãos preexistente (Singer et al., JAMA. 23 fev 2016;315(8):801-10).

[0309] Choque séptico é definido como um subconjunto de sepse, em que anormalidades circulatórias, celulares, e metabólicas particularmente profundas são associadas com um maior risco de mortalidade do que com apenas a sepse. Assim, sepse abrange choque séptico. Pacientes com choque séptico podem ser clinicamente identificados como pacientes que sofrem de sepse e tendo (i) hipotensão persistente que necessita de vasopressores para manter sua pressão arterial média ≥65 mm Hg apesar de ressuscitação volêmica adequada e (ii) um nível de lactato sérico >2 mmol/L (18 mg/dL) (definição de Sepse-3 conforme descrito em Singer et al., JAMA. 23 fev 2016;315(8):801-10). Com estes critérios, a mortalidade hospitalar é superior a 40%. (Singer et al., JAMA. 23 fev 2016;315(8):801-10).

[0310] Em uma modalidade, a infecção que induz a resposta desregulada do indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico é uma infecção bacteriana, fúngica ou viral.

[0311] Exemplos de infecções incluem, sem serem limitados a, infecções respiratórias, infecções abdominais e infecções do trato urinário (UTIs).

[0312] De acordo com uma modalidade, o indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico pode ser avaliado usando uma pontuação de gravidade, isto é, uma pontuação usada para avaliar a gravidade da doença e/ou o prognóstico após a admissão em UTI ou unidade de emergência. Exemplos de pontuações de gravidade incluem, sem serem limitados, à pontuação APACHE II, à pontuação APACHE III, à pontuação APACHE IV, à pontuação SAPS, à pontuação SAPS II e à pontuação SAPS 3.

[0313] Em uma modalidade, o indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico pode ser avaliado usando o sistema de pontuação de APACHE II (referindo-se à “Avaliação fisiológica aguda e de saúde crônica II”). APACHE II é comumente usado para avaliar a gravidade de doença em pacientes adultos admitidos em unidades de terapia intensiva e determinar seu prognóstico. APACHE II usa uma pontuação variando de 0 a 71 que é baseada nos valores iniciais de 12 medições psicológicas de rotina, idade, e estado de saúde prévio para fornecer uma medida geral de gravidade de doença (Knaus et al., Crit Care Med. Out 1985;13(10):818-29). A pontuação de APACHE II pode ser determinado durante as primeiras 24 h após a admissão em unidade de terapia intensiva (UTI) ou unidade de emergência. Uma pontuação mais alta é associada com uma mortalidade prevista mais alta, com uma pontuação de 25 representando uma mortalidade prevista de 50% e uma pontuação de mais de 35 representando uma mortalidade prevista de 80%.

[0314] Em uma modalidade, o indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico tem uma pontuação de APACHE II mais baixa do que 34. Em uma modalidade, o indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico não é moribundo.

[0315] Em uma modalidade, o indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico pode ser avaliado usando o sistema de pontuação de APACHE

III (referindo-se à “Avaliação fisiológica aguda e de saúde crônica” III). APACHE III foi redefinido a partir do sistema de pontuação de APACHE II de modo a prever mais exatamente o risco de mortalidade hospitalar para adultos hospitalizados criticamente doentes (Knaus et al., Chest. Dez 1991;100(6):1619-36).

[0316] Em uma modalidade, o indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico pode ser avaliado usando o sistema de pontuação de APACHE IV (referindo-se à “Avaliação fisiológica aguda de saúde crônica IV”). APACHE IV é um modelo melhorado e atualizado para estimar o risco de mortalidade a curto prazo bem como prever o tempo de permanência em unidade de terapia intensiva (UTI) (Zimmerman et al., Crit Care Med. Mai 2006;34(5):1297-310). No sistema de pontuação de APACHE IV, um maior número de variáveis é considerado, notavelmente ventilação mecânica, trombólise, impacto da sedação sobre a Escala de Coma de Glasgow, Escala de Coma de Glasgow reescalonada, razão de PaO2/FiO2 e subgrupos específicos da doença. APACHE IV usa uma pontuação variando de 0 a 286.

[0317] Em uma modalidade, o indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico pode ser avaliado usando o sistema de pontuação de SAPS II (referindo-se ao “Pontuação fisiológico agudo simplificado II”). SAPS II é um sistema de pontuação para estimar a mortalidade hospitalar em pacientes adultos admitidos à unidade de terapia intensiva (UTI). SAPS II incluem 17 variáveis: 12 variáveis fisiológicas, idade, tipo de admissão, e 3 variáveis com respeito a doenças subjacentes (Le Gall et al., JAMA. 22-29 dez 1993;270(24):2957-63). SAPS II usa uma pontuação variando de 0 a 163.

[0318] Em uma modalidade, o indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico pode ser avaliado usando o sistema de pontuação de SAPS 3 (referindo-se ao “Pontuação fisiológico agudo simplificado III”). SAPS 3 é um sistema de pontuação para prever a mortalidade hospitalar de pacientes admitidos à unidade de terapia intensiva (UTI) (Metnitz et al., Intensive Care Med. Out 2005;31(10):1336-1344 e Moreno et al., Intensive Care Med. Out 2005;31(10):1345-55). SAPS 3 é baseado em 20 variáveis diferentes.

[0319] Como mencionado acima, a presença de disfunção dos órgãos associada com sepse ou choque séptico pode ser avaliada usando uma pontuação de disfunção dos órgãos tal como a pontuação de SOFA, a pontuação de qSOFA, o MODS (Pontuação de Disfunção Múltipla de Órgãos), o P-MODS (Pontuação de Disfunção Múltipla de Órgãos Pediátrica) ou o LODS (Logística de Disfunção de Órgãos e Sistemas).

[0320] A pontuação de Avaliação Sequencial de Falência de Órgãos (SOFA) (originalmente referida como a Avaliação de Falência Orgânica Relacionada à Sepse, Vincent et al., Intensive Care Med. Jul 1996;22(7):707-10) é um sistema de pontuação comumente usado para avaliar a disfunção dos órgãos em um indivíduo humano notavelmente após a admissão em UTI ou unidade de emergência. O sistema de pontuação de SOFA (Vincent et al., Crit Care Med. Nov 1998;26(11):1793-800) depende da avaliação do sistema respiratório (isto é, PaO2/FiO2 (mmHg)), do sistema nervoso (isto é, escala de coma de Glasgow), do sistema cardiovascular (isto é, pressão arterial média ou administração necessária de vasopressores), da função hepática (isto é, bilirrubina (mg/dL ou µmol/L)), coagulação (isto é, contagem de plaquetas), da função renal (isto é, creatinina (mg/dL ou µmol/L) ou diurese (mL/d)).

[0321] O valor basal da pontuação de SOFA pode ser considerado como zero em pacientes não conhecidos como tendo disfunção dos órgãos (aguda ou crônica) preexistente antes do início de infecção. Uma pontuação de SOFA de pelo menos 2 pontos reflete um risco de mortalidade global de aproximadamente 10% em uma população hospitalar geral com suspeita de infecção (Singer et al., JAMA. 23 fev 2016;315(8):801-10).

[0322] Em uma modalidade, o indivíduo humano está sofrendo de SIRS, sepse ou choque séptico associados a uma pontuação de SOFA de pelo menos 2 pontos.

[0323] Em uma modalidade, o indivíduo humano está sofrendo de SIRS, sepse ou choque séptico associados a uma disfunção dos órgãos definida como uma mudança aguda em sua pontuação de SOFA de pelo menos 2 pontos.

[0324] A presença de disfunção dos órgãos associada com sepse ou choque séptico também pode ser avaliada usando a pontuação de SOFA rápido (também referido como quickSOFA ou qSOFA). O sistema de pontuação de qSOFA depende de três critérios: taxa respiratória ≥ 22 respirações/min; alteração do estado mental (escala de coma de Glasgow < 15); e pressão arterial sistólica ≥ 100 mm Hg (Seymour et al., JAMA. 23 fev 2016;315(8):762-74).

[0325] Em uma modalidade, o indivíduo humano está sofrendo de SIRS, sepse ou choque séptico associados a uma pontuação de qSOFA de pelo menos 2 pontos.

[0326] Em uma modalidade, o indivíduo humano está sofrendo de SIRS, sepse ou choque séptico associados a uma disfunção dos órgãos definida como uma mudança aguda em sua pontuação de qSOFA de pelo menos 2 pontos.

[0327] De acordo com uma modalidade, o indivíduo humano está sofrendo de choque séptico.

[0328] De acordo com uma modalidade, o indivíduo humano está sofrendo de SIRS, sepse ou choque séptico, preferencialmente choque séptico, e recebendo o padrão de cuidado. O padrão de cuidado, em particular o padrão de cuidado para choque séptico, pode incluir, sem ser limitado a, fluidoterapia, terapia vasopressora conforme descrito acima, suporte cardiovascular, suporte respiratório (tal como ventilação mecânica), suporte renal e/ou sedação. Assim, em uma modalidade, o indivíduo humano está sofrendo de SIRS, sepse ou choque séptico, preferencialmente choque séptico, e recebendo fluidoterapia, terapia vasopressora conforme descrito acima, suporte cardiovascular, suporte respiratório (tal como ventilação mecânica), suporte renal e/ou sedação.

[0329] De acordo com a presente invenção, os indivíduos humanos que sofrem de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico identificado com o método conforme descrito acima são suscetíveis a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1; conforme descrito acima.

[0330] De acordo com uma modalidade, o objetivo do método descrito acima é identificar indivíduos humanos que sofrem de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico que são “responsivos”, isto é, que respondem ou são suscetíveis a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, conforme descrito acima.

[0331] Reciprocamente, na presente invenção, indivíduos humanos que sofrem de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, que são “não-responsivos” são indivíduos humanos que não respondem ou não são suscetíveis a responder a uma administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, conforme descrito acima.

[0332] De acordo com uma modalidade, para um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico, uma resposta à administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, conforme descrito acima é caracterizada por pelo menos uma das ocorrências seguintes depois da administração do inibidor de TREM-1:

[0333] - uma reversão de um choque hipotensivo, preferencialmente dentro ou depois do período de administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, por exemplo acima das 6, 12, 18 ou 24 horas após o final da referida administração, em que uma reversão de choque é definida como a ausência de qualquer terapia vasopressora durante 24 horas (isto é, não necessitando reiniciar uma terapia vasopressora nas 24 horas após o final de uma terapia vasopressora);

[0334] - uma diminuição de uma pontuação de gravidade usado para avaliar a gravidade da doença e/ou o prognóstico de um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico após a admissão em UTI ou unidade de emergência, tal como a pontuação APACHE II, a pontuação APACHE III, a pontuação APACHE IV, a pontuação SAPS, a pontuação SAPS II ou a pontuação SAPS 3;

[0335] - uma diminuição de uma pontuação de disfunção dos órgãos usada para avaliar a presença de disfunção dos órgãos em um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório, preferencialmente SIRS, sepse ou choque séptico após a admissão em UTI ou unidade de emergência, tal como a pontuação de SOFA, a pontuação de qSOFA, o MODS (Pontuação de Disfunção Múltipla de Órgãos), o P-MODS (Pontuação de Disfunção Múltipla de Órgãos Pediátrica) ou o LODS (Logística de Disfunção de Órgãos e Sistemas);

[0336] - uma diminuição da pontuação SOFA e/ou da pontuação qSOFA, em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência à pontuação SOFA e/ou à pontuação qSOFA avaliados após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia; em uma modalidade, a referida diminuição da pontuação SOFA é uma diminuição de pelo menos 1 ponto (também referida como um delta de -1 ponto ou ΔSOFA de -1 ponto), preferencialmente de pelo menos 1,5 ponto, em particular no dia 3 ou no dia 5 após o início da administração da terapia, preferencialmente com referência à pontuação SOFA e/ou à pontuação qSOFA avaliados após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia;

[0337] - uma diminuição na necessidade de suporte cardiovascular, por exemplo uma diminuição no uso de terapia vasopressora, em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência à necessidade de suporte cardiovascular após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia;

[0338] - uma diminuição na necessidade de suporte respiratório, por exemplo uma diminuição no uso de ventilação mecânica invasiva (IMV), em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência à necessidade de suporte respiratório após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia;

[0339] - uma diminuição na necessidade de suporte renal, por exemplo uma diminuição no uso de terapia de substituição renal contínua ou descontínua também referida como RRT (por exemplo, diálise), em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência à necessidade de suporte renal após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia;

[0340] - uma diminuição no risco de reinfecção, em particular uma diminuição no risco de reinfecção nos 28, 90 ou 365 dias após o distúrbio inflamatório inicial, em particular a infecção inicial responsável por um distúrbio inflamatório;

[0341] - uma ausência de reinfecção, em particular uma ausência de reinfecção nos 28, 90 ou 365 dias após o distúrbio inflamatório inicial, em particular a infecção inicial responsável por um distúrbio inflamatório;

[0342] - uma diminuição no risco de re-hospitalização, em particular uma diminuição no risco de reinfecção nos 28, 90 ou 365 dias após o distúrbio inflamatório inicial, em particular a infecção inicial responsável por um distúrbio inflamatório;

[0343] - uma ausência de re-hospitalização, em particular uma ausência de re-hospitalização nos 28, 90 ou 365 dias após a primeira hospitalização;

[0344] - um aumento na chance de sobrevivência, em particular sobrevivência de 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, 6 anos, 7 anos, 8 anos, 9 anos ou 10 anos, após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1; Em uma modalidade, a chance de sobrevivência, em particular em um indivíduo com comorbidades múltiplas, é avaliado com o Índice de Comorbidade de Charlson (CCI) e um aumento na chance de sobrevivência de 10 anos corresponde a uma diminuição do Índice de Comorbidade de Charlson, preferencialmente com referência ao CCI avaliado após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia;

[0345] - uma diminuição no risco de morte relacionada à sepse, em particular no dia 5, dia 28, dia 90 ou dia 365 após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1;

[0346] - uma diminuição no risco da morte por todas as causas, em particular no dia 5, dia 28, dia 90 ou dia 365 após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1;

[0347] - uma diminuição no risco de morbidez pós-sepse ou pós-choque, em particular no dia 5, dia 28, dia 90 ou dia 365 após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1;

[0348] - um aumento na qualidade de vida, em particular na qualidade de vida pós-sepse ou pós-choque que pode ser avaliada, por exemplo, através de uma avaliação de sobrevivência e anos de vida ajustados para qualidade (QALYs),

estimada a partir do EQ5D. Por exemplo, pontuações de qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) a partir do EQ 5D 5L podem ser calculados e convertidos a pontuações de utilidade, em particular em 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses ou 36 meses após o início da administração da terapia;

[0349] - uma diminuição no nível de um marcador inflamatório, tal como, por exemplo, CRP ou IL6, IL-8, IL-10, MCP-1 e TNF-α), em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência ao nível avaliado após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia; ou

[0350] - uma diminuição no nível de um marcador de lesão endotelial, tal como, por exemplo, Ang-2, VCAM-1, VGEFR-1 e E-selectina, em particular acima dos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início da administração da terapia, preferencialmente um inibidor de TREM-1, preferencialmente com referência ao nível avaliado após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia.

[0351] Em uma modalidade, um indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico, preferencialmente choque séptico, suscetível a responder à administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, conforme descrito acima, isto é, um responsivo, é um indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico, preferencialmente choque séptico, suscetível a reverter um choque hipotensivo, preferencialmente dentro ou depois do período de administração da terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, por exemplo acima das 6, 12, 18 ou 24 horas após o final da referida administração, em que uma reversão do choque hipotensivo é definida como a ausência de qualquer terapia vasopressora durante 24 horas (isto é, não necessitando reiniciar uma terapia vasopressora nas 24 horas após o final de uma terapia vasopressora).

[0352] Reciprocamente, em uma modalidade, um indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico, preferencialmente choque séptico, não suscetível a responder à administração de uma terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, conforme descrito acima, isto é, um não-responsivo, é um indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico preferencialmente choque séptico, incapaz de reverter um choque hipotensivo, preferencialmente dentro ou depois do período de administração da terapia, em particular de um inibidor de TREM-1, por exemplo acima das 6, 12, 18 ou 24 horas após o final da referida administração, em que uma reversão do choque hipotensivo é definida como a ausência de qualquer terapia vasopressora durante 24 horas, ou é um indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico, preferencialmente choque séptico, que necessita do reinício de uma terapia vasopressora dentro das 6, 12, 18 ou 24 horas após a retirada da terapia, em particular de um inibidor de TREM-1.

[0353] Em uma modalidade, um responsivo é um indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico, que após a administração de um inibidor de TREM-1 conforme descrito acima, é suscetível a ter uma diminuição na sua pontuação de Avaliação Sequencial de Falência de Órgãos (SOFA).

[0354] Em uma modalidade, um responsivo é um indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico, que após a administração de um inibidor de TREM-1 conforme descrito acima, é suscetível a ter uma diminuição na sua pontuação de Avaliação Sequencial de Falência de Órgãos (SOFA) com referência à pontuação de SOFA avaliado após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia.

[0355] Como usado na presente invenção, a diferença na pontuação de

SOFA após a administração de um inibidor de TREM-1, em particular com referência à pontuação de SOFA avaliado após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia, também pode ser referido como a pontuação de delta SOFA ou pontuação de ΔSOFA.

[0356] Em uma modalidade, um responsivo é um indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico, que após a administração de um inibidor de TREM-1 conforme descrito acima, é suscetível a ter uma diminuição na sua pontuação de SOFA em pelo menos 1 ponto, preferencialmente em pelo menos 1,5 ponto, em particular com referência à pontuação de SOFA avaliado após a admissão em UTI ou unidade de emergência ou antes do início da administração da terapia.

[0357] Assim, em uma modalidade, um responsivo é um indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico, que após a administração de um inibidor de TREM-1 conforme descrito acima, é suscetível a ter uma pontuação de delta SOFA (Pontuação de ΔSOFA) de pelo menos -1 ponto (menos 1 ponto), preferencialmente pelo menos -1,5 ponto (menos 1,5 ponto).

[0358] Em uma modalidade, a referida diminuição da pontuação de SOFA, em particular a diminuição em pelo menos 1 ponto, preferencialmente pelo menos 1,5 ponto, é a diminuição avaliada no dia 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 após o início da administração da terapia, preferencialmente no dia 3 ou no dia 5 após o início da administração da terapia.

[0359] Assim, em uma modalidade, a referida pontuação de delta SOFA (Pontuação de ΔSOFA) é a pontuação de delta SOFA avaliada no dia 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 após o início da administração da terapia, preferencialmente no dia 3 ou no dia 5 após o início da administração da terapia.

[0360] Com o presente pedido, o Requerente mostra que medir o nível de TREM-1 solúvel (sTREM-1) em uma amostra biológica de indivíduos humanos que sofrem de choque séptico e comparar seu nível medido de sTREM-1 a um valor de sTREM-1 predeterminado permite identificar os indivíduos humanos que sofrem de choque séptico suscetível a responder a um inibidor de TREM-1. Em particular, o Requerente mostra que indivíduos humanos que sofrem de choque séptico com um nível circulatório de sTREM-1 mais alto do que o nível de sTREM-1 mediano predeterminado em uma população de referência de indivíduos humanos que sofrem de choque séptico são mais prováveis a responder, e assim se beneficiar, à administração de um peptídeo de TLT-1 que inibe a atividade de TREM-1.

[0361] Um pronto atendimento ao paciente é crítico para o prognóstico de indivíduos que sofrem de SIRS, sepse ou choque séptico.

[0362] Medir o nível de sTREM-1, em particular o nível de proteína de sTREM-1, pode ser realizado muito rapidamente, notavelmente com um teste de ponto-de-atendimento (POCT) ou teste de cabeceira, ou com um ensaio laboratorial central (ensaio próximo ao paciente). O nível de sTREM-1 pode, assim, ser medido logo após o início de SIRS, sepse ou choque séptico; após o diagnóstico do indivíduo humano com SIRS, sepse ou choque séptico; após a hospitalização, em particular a admissão em UTI ou unidade de emergência, do indivíduo humano para SIRS, sepse ou choque séptico; ou após o início da terapia vasopressora. Resultados podem estar, assim, disponíveis dentro das primeiras 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 ou 24 horas, e um plano de cuidado pode ser decidido imediatamente a seguir.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0363] A Figura 1 mostra que a liberação de sTREM-1 depende da dimerização de TREM-1. A Figura 1A é um gráfico que mostra a expressão de TREM-1 por citometria de fluxo em células U937 (cinza) e U937-vitD (cinza escuro) comparado ao controle de isótipo (cinza claro). A Figura 1B é um conjunto de fotografias que mostram a expressão de TREM-1 e o tingimento de núcleos celulares por microscopia confocal. Setas brancas indicam o agrupamento e a dimerização de TREM-1 na membrana de células U937-vitD depois da incubação com LPS. A Figura 1C é um gráfico que mostra a concentração de sTREM-1 no sobrenadante de células U937 e U937-vitD depois de 30 minutos de incubação em condições de repouso ou com APMA, Pro- MMP9, Age-MMP9 ou LPS (100 ng/mL como indicado. LOQ: Limite de Quantificação.

[0364] A Figura 2 é um conjunto de gráficos que mostram que TREM-1 no valor basal está correlacionado à mortalidade no dia 28. ROC (Figura 2A) e gráfico de Kaplan-Meier (Figura 2B) em quartis para a mortalidade no dia 28. Taxas de mortalidade (no dia 28) por quartil são 12%, 30%, 37% e 49% para Q1 a Q4, respectivamente. A taxa de mortalidade global é 32%. O ponto de corte ótimo foi determinado como sendo em 408 pg/mL.

[0365] A Figura 3 é um conjunto de diagramas de caixa de sTREM-1 no valor basal (dia 1) para (A) mortalidade no dia 28 e (B) mortalidade no dia 90. Qui2 do teste de Kruskal-Wallis é 28,8 e 29,5, respectivamente (ambos com p <0,0001).

[0366] A Figura 4 é um conjunto de diagramas de caixa de sTREM-1 no dia 2 para (A) mortalidade no dia 28 e (B) mortalidade no dia 90. Qui2 do teste de Kruskal-Wallis é 30,2 e 30,8, respectivamente (ambos com p<0,0001).

[0367] A Figura 5 é um conjunto de diagramas de caixa de sTREM-1 no dia 3 para (A) mortalidade no dia 28 e (B) mortalidade no dia 90. Qui2 do teste de Kruskal-Wallis é 16,9 (p=0,0001) e 19,1 (p=0,0002).

[0368] A Figura 6 é um conjunto de diagramas de caixa de sTREM-1 em (A) dia 1, (B) dia 2, (C) dia 3 para terapia de substituição renal (RRT) na admissão (adm de RRT) e durante a permanência na UTI (RRT depois). Qui2 do teste de

Kruskal-Wallis é 54,7 (p<0,0001) e 68,7 (p<0,0001) e 44 (p<0,0001) respectivamente.

[0369] A Figura 7 é um esquema que descreve os dois estágios do estudo clínico de fase IIa avaliando a administração de nangibotida (também conhecido como motrem) a pacientes com choque séptico (NCT03158948).

[0370] A Figura 8 é um esquema que descreve a randomização de pacientes em cada grupo de tratamento.

[0371] A Figura 9 é um conjunto de gráficos que descrevem a farmacocinética de nangibotida: (A) cinética de nangibotida em cada grupo (isto é, pacientes que receberam 0,3 mg/kg/h, pacientes que receberam 1,0 mg/kg/h e pacientes que receberam 3,0 mg/kg/h) no início da infusão (dia 0) ao final da infusão (dia 5) e (B) cinética de nangibotida em cada grupo (isto é, pacientes que receberam 0,3 mg/kg/h, pacientes que receberam 1,0 mg/kg/h e pacientes que receberam 3,0 mg/kg/h) depois do final da infusão. Círculos: 0,3 mg/kg/h; quadrados: 1 mg/kg/h; triângulos: 3 mg/kg/h.

[0372] A Figura 10 é um conjunto de gráficos que descrevem a evolução de SOFA ao longo da mudança versus valor basal (LOCF) (A) na população total, (B) pacientes com sTREM-1 baixo no valor basal (abaixo da mediana 433 pg/mL), (C) pacientes com sTREM-1 alto no valor basal (acima da mediana 433 pg/mL).

[0373] A Figura 11 é um conjunto de gráficos que descrevem dias livres de suporte de órgãos em pacientes com níveis altos de sTREM-1 no valor basal (acima da mediana 433 pg/mL): (A) dias vivo e livres de vasopressores, (B) dias vivo e livres de ventilação mecânica invasiva (IMV), (C) dias vivo e livres de insuficiência renal e terapia de substituição renal contínua (CRRT).

[0374] A Figura 12 é um conjunto de gráficos que descrevem a mudança de concentração de Ang-2 do valor basal no dia 3 (A) e dia 5 (B), em “todos” (correspondendo à população total), no subgrupo “G1” (correspondendo aos pacientes com sTREM-1 baixo em relação ao valor basal, isto é, abaixo da mediana 433 pg/mL), e no subgrupo “G2” (correspondendo aos pacientes com sTREM-1 alto em relação ao valor basal, isto é, acima da mediana 433 pg/mL).

[0375] A Figura 13 é um conjunto de gráficos que descrevem a mudança de concentração de IL-6 do valor basal no Dia 3 (A) e Dia 5 (B), em “todos” (correspondendo à população total), no subgrupo de “G1” (correspondendo aos pacientes com sTREM-1 baixo em relação ao valor basal, isto é, abaixo da mediana 433 pg/mL), e no subgrupo “G2” (correspondendo aos pacientes com sTREM-1 alto em relação ao valor basal, isto é, acima da mediana 433 pg/mL).

[0376] A Figura 14 é um conjunto de gráficos que descrevem: (A) a mudança de sTREM-1 no dia 5/EOI (final da infusão) do valor basal em toda população, no subgrupo G1 (pacientes com valor basal de sTREM-1 abaixo da mediana) e no subgrupo G2 (pacientes com valor basal de sTREM-1 acima da mediana); (B) a associação entre delta SOFA no dia 5 (delta entre o dia 5/EOI e o valor basal).

EXEMPLOS

[0377] A presente invenção é ilustrada ainda pelos exemplos seguintes. Exemplo 1: Materiais e métodos Cultura e estimulação celulares

[0378] As linhagens de células mielomonocíticas humanas U937 (Culture Collections, Public Health England Nº 85011440) foram cultivadas em RPMI 1640 Glutamax suplementado com 10% de soro fetal bovino, 25 mM de Hepes, e 100 U/mL de penicilina e estreptomicina (todos da Thermo Fisher Scientific, USA). Para alguns experimentos, células U937 foram cultivadas sob as mesmas condições suplementadas com 100 nM de 1,25-diidroxivitamina D3 (Sigma- Aldrich, USA) para induzir a supra-regulação de TREM-1 (células U937-vitD). Para experimentos de propagação, Pro-MMP-9 foi ativado por pré-incubação com 1 mM de APMA por 24h a 37°C. As células foram semeadas em 0,5x106 células/mL e estimuladas com LPS de Escherichia coli 0127:B8 (10 μg/mL; Sigma-Aldrich), Pro-MMP-9 (1 μg/mL; R&D Systems, Abingdon, UK), acetato ρ- aminofenilmercúrico (APMA; 1 mM; Sigma-Aldrich), e MMP-9 ativado com APMA (1 μg/mL) a 37°C por 30 min. Os sobrenadantes celulares foram coletados e sTREM-1 foi medido usando o Kit ELISA DE TREM-1 humano Quantikine (Biotechne, R&D Systems) de acordo com as instruções do fabricante. Análise de FACS

[0379] A expressão de TREM-1 foi detectada por FACS depois do tingimento com 5 μL de TREM-1 anti-humano monoclonal de camundongo conjugado à aloficocianina (APC) ou dos anticorpos de isótipo-APC correspondentes (Miltenyi Biotec, Alemanha) por 30 min a 4°C na escuridão. Depois da lavagem com PBS duas vezes, as células foram re-suspendidas e fixadas com 4% de paraformaldeído. Citômetro de fluxo Accuri C6 (Becton Dickinson, San Jose, CA, USA) foi usado para a análise. Microscopia confocal

[0380] As células foram semeadas em 0,3x106 células/poço e estimuladas com LPS de Escherichia coli 0127:B8 (1 μg/mL; Sigma-Aldrich) em câmaras LabTek (Thermo Fisher Scientific) por 1h. Depois da estimulação, as células foram lavadas e fixadas com paraformaldeído (4%) por 20 min e permeabilizadas com Triton a 0,1% por 30 min antes da incubação com os anticorpos primários (anti- hTREM-1-AF488; Bioss, USA) a 4°C durante a noite. Os núcleos foram tingidos com TO-PRO-3 (1 μg/mL; Invitrogen, USA) por 1h a 37°C. Depois da lavagem, as lamínulas foram montadas usando uma solução de Vectashield (Vector Laboratories, USA). Imagens confocais foram obtidas usando um sistema de microscópio confocal de varredura a laser Leica SP5 (Leica, Alemanha) equipado com conjuntos de filtro apropriados e adquirido em modo de varredura sequencial. Resultados sTREM-1 é um marcador da ativação de TREM-1.

[0381] Nós previamente descrevemos que a dimerização de TREM-1 é essencial para sua ativação em células imunes inatas (Carrasco et al., Cell Mol Immunol. 2018 Mar 22). Ela é desencadeada pelo engajamento inicial de TLRs. De fato, a estimulação de monócitos primários e neutrófilos humanos foi capaz de induzir a mobilização e o agrupamento de TREM-1 na membrana. A configuração dimérica de TREM-1 foi, portanto, identificada como sendo a conformação ativa do receptor, capaz de ligar ao seu ligante endógeno e capaz de induzir a ativação da via intracelular a jusante. Foi previamente demonstrado que metaloproteinases são responsáveis pela propagação do ectodomínio de TREM-1 através de clivagem proteolítica de seu ligante longo de justamembrana (Gómez-Piña et al., J Immunol. 15 set 2007;179(6):4065-73). Nós demonstramos que esta propagação necessita da dimerização de TREM-1, sugerindo que a liberação de sTREM-1 é apenas possível quando o receptor está em sua conformação ativa. TREM-1 é expresso em níveis muito baixos em células U937 em repouso, e ele é supra-regulado quando vitamina D é adicionada ao meio de cultura (Figura 1A). Para investigar se a clivagem proteolítica de TREM-1 e liberação subsequente de sTREM-1 estavam ligadas à conformação ativa de TREM-1, medimos sTREM-1 no sobrenadante de células U937 e U937-vitD, depois da incubação de 15 min com LPS e/ou Age-MMP9. A expressão de TREM- 1 foi difusa na membrana de células U937-vitD em repouso, e LPS foi capaz de induzir o agrupamento e a dimerização de TREM-1 na membrana (Figura 1B, setas brancas). Nenhum sTREM-1 foi detectável no sobrenadante de células U937, nem depois da estimulação de LPS nem da adição de MMP9 ativado

(MMP9-ativo). A incubação de células U937-vitD com LPS ou apenas MMP9-ativo não foi associada com uma liberação de sTREM-1. Interessantemente, sTREM-1 foi liberado por células U937-vitD apenas na condição onde U937-vitD foram co- estimuladas com LPS e MMP9-ativo (Figura 1C). Estes resultados confirmam que a clivagem proteolítica induzida por MMP9 de TREM-1 é apenas possível quando TREM-1 está em seu estado dimérico, que é a conformação ativa do receptor. sTREM-1 pode, assim, ser um biomarcador confiável da ativação do receptor de TREM-1. Exemplo 2: Materiais e métodos Medições de sTREM-1: método ELISA validado para a determinação quantitativa de sTREM-1 em plasma de K2-EDTA humano

[0382] A determinação quantitativa de sTREM-1 foi realizada usando um kit comercial (ELISA de TREM-1 humano Quantikine, BioTechne, R&D Systems) e amostras de controle de qualidade (QC) em 3 níveis de concentração: Baixo QC (101 pg/mL), Médio QC (532 pg/mL) e Alto QC (1080 pg/mL) para ensaio de rotina.

[0383] Uma qualificação de ensaio pré-estudo foi realizada para determinar a precisão e exatidão intra-corrida do ensaio. Uma corrida de qualificação de ensaio pré-estudo consiste em padrões de calibração e amostras de QC em 5 níveis de concentração (LLOQ (41,3 pg/mL), Baixo, Médio, Alto e ULOQ (1440 pg/mL), cada uma das amostras de QC deve ser tratada em sextuplicata por ensaio. Para cada nível de concentração, o cálculo final de imprecisão e inexatidão intra-corrida não deve usar menos do que 5 dos 6 valores. A imprecisão intra-corrida deve ser menor do que ou igual a 20% (25% no LLOQ e ULOQ) e a inexatidão intra-corrida deve estar dentro de ±20% (25% no LLOQ e ULOQ). Ensaios pré-estudo devem ser validados 3 vezes antes de iniciar os ensaios de rotina.

[0384] Amostras padrão (STD) eram frescas, preparadas a cada dia de análise usando o Diluente Calibrador RD5-18 e o padrão humano de TREM-1 do kit. Amostras STD foram preparadas para obter 10 pontos na curva de calibração: 3000, 2000, 1000, 750, 500, 250, 125, 62,5, 31,3 e 15,6 pg/mL. Padrões de calibração em 3000 e 15,6 pg/mL foram usados como pontos de ancoragem (padrão de calibração mais baixo (LCS) e padrão de calibração mais alto (HCS) da curva de calibração.

[0385] 100 μL de Diluente de ensaio RD1-27 foram adicionados a cada poço. 50 μL de Padrão, QC ou Amostras foram adicionados posteriormente por poço. As placas são incubadas por 2 horas à temperatura ambiente em um agitador de microplaca à 450 rpm. Depois desta incubação de 2 horas, as placas foram manualmente lavadas 3 vezes com Tampão de Lavagem, e 200 μL de TREM-1 humano conjugado foram adicionados a cada poço. As placas foram incubadas por 2 horas suplementares à temperatura ambiente em um agitador de microplaca à 450 rpm. Depois da lavagem, 200 μL de Solução de Substrato foram adicionados a cada poço. As placas foram incubadas por 30 minutos à temperatura ambiente na escuridão. A Densidade Óptica (OD) foi lida em 650 nm (pré-leitura), e quando o OD (650 nm) de HCS era cerca de 1,0, 50 μL de Solução de Parada foram adicionados a cada poço. Em seguida, foi medido o OD (450 nm) de cada poço dentro de 30 minutos.

[0386] A curva de calibração foi obtida plotando-se a densidade óptica versus as concentrações dos padrões de calibração, usando a curva logística (4- PL) e fator de pesagem 1/y2.

[0387] Padrões de calibração de 2000 a 31,3pg/mL foram excluídos da curva de calibração final apenas se a inexatidão retrocalculada estava fora de ±20% (±25% do LCS e HCS), ou por razões de falha instrumental, ou por um problema documentado durante a preparação ou ensaio, ou se o coeficiente de variação (CV%) em concentração na determinação da réplica (n=2 poços por padrão de calibração) foi mais alto do que 20%. Não mais do que 30% destes padrões de calibração pode ser excluído de cada série de padrões de calibração e a curva de calibração final deve conter pelo menos 6 níveis de concentração de calibração que não zero incluindo o LCS e o HCS. O branco (0,00 pg/mL), que consistiu em Diluente Calibrador RD5-18, não foi usado para o cálculo da curva de calibração.

[0388] Cada corrida de rotina incluiu 6 amostras de QC (n=2 em duplicata em 3 níveis de concentração). Pelo menos 4 das 6 amostras de QC devem estar dentro de critérios de aceitação (com pelo menos um valor dentro de critérios de aceitação para cada nível de concentração). Critérios de aceitação foram definidos como segue: a inexatidão individual calculada na concentração a partir da determinação da duplicata (n=2 poços por amostra) deve estar dentro de ±20% comparado ao valor nominal. O coeficiente de variação (CV%) na concentração de determinação da réplica deve ser menor do que ou igual a 20%.

[0389] O coeficiente de variação (CV%) na concentração da determinação da réplica (n=2 poços por amostra de teste) de amostras de teste também deve ser menor do que ou igual a 20%. Avaliação de sTREM-1 no coorte de AdrenOSS (NCT02393781)

[0390] Este estudo foi uma investigação ancilar de pacientes com choque séptico do estudo AdrenOSS (NCT02393781), um estudo Europeu prospectivo, observacional e multinacional em 24 centros de 5 países (França, Bélgica, Holanda, Itália e Alemanha). Os pacientes foram recrutados de Junho de 2015 a Maio de 2016. O protocolo de estudo foi aprovado pelos comitês éticos locais e conduzido de acordo com a Diretiva 2001/20/EC, bem como Boas Práticas Clínicas (I.C.H. versão 4 de 1 de maio de 1996 e Decisão de 24 de novembro de

2006) e a Declaração de Helsinki. Os pacientes que foram inscritos tinham 18 anos ou mais e foram (i) admitidos na UTI por sepse ou choque séptico ou (ii) transferidos de uma outra UTI no estado de sepse e choque séptico dentro de menos do que 24 horas depois da admissão primária. Se pacientes foram tratados com vasopressores, eles foram considerados elegíveis apenas se o tratamento foi iniciado dentro de um máximo de 24 horas depois da admissão primária antes da admissão em UTI. Quando pacientes foram incluídos, eles foram estratificados por sepse e choque séptico grave baseados nas definições para sepse e falência de órgão de 2001. Critérios de exclusão foram gravidez, coma vegetativo, e participação em um ensaio de intervenção no mês precedente. Consentimento informado foi obtido a partir de todos os pacientes ou seus representantes legítimos antes da inscrição no estudo. Os pacientes foram tratados de acordo com as diretrizes atuais, e todos os tratamentos e procedimentos foram registrados. sTREM-1 foi medido em amostras de sangue retiradas do valor basal (também referido como dia 1 ou d1), dia 2 (d2) e dia 3 (d3). Análise estatística para o coorte de AdrenOSS

[0391] A análise foi realizada em 293 pacientes com choque séptico. As características demográficas e de valores basais são resumidas em uma forma descritiva dentro de cada população: variáveis categóricas foram resumidas por tabelas de contingência (frequências e porcentagens). Variáveis contínuas foram resumidas por sua média, desvio padrão, erro padrão, mediana, quartis e faixa, valores mínimos e máximos. Níveis de sTREM-1 no dia 1 (independentemente referindo-se aos valores basais, ou entrada na UTI) também foram descritos (média, desvio padrão, erro padrão, mediana, quartis e faixa, valores mínimos e máximos) e separadamente dentro da população e subgrupos como definidos. As taxas de mortalidade no dia 28 foram estimadas dentro de cada quartil da distribuição de níveis de sTREM-1 no dia 1. A hora da morte foi analisada em um modelo de regressão de COX de risco proporcional. Uma Área Sob a Curva (AUC) de ROC com IC 95% para prever a mortalidade no dia 28 a partir dos níveis do dia 1 de sTREM-1 foi calculada. Um corte de sTREM-1 ótimo foi estimado com base i) na minimização da distância entre o ponto (0,1) no canto superior à esquerda do espaço de ROC e qualquer ponto na curva de ROC e ii) no índice de Youden. Diagramas de caixa de sTREM-1 por sobrevivente/não-sobrevivente e RRT (terapia de substituição renal) foram plotados. Quando necessário, dados de sTREM-1 foram transformados em log. A associação de níveis de sTREM-1 no dia 1 e mortalidade no dia 28 foi avaliada em modelos de regressão logística univariáveis e multivariáveis ajustados para sTREM-1 em valores basais (dia 1) bem como ajustados para outros fatores de prognóstico (idade, sexo, comorbidades cardíacas, comorbidades não cardíacas e lactato (máximo ou mínimo no dia 1), SOFA em D1, APACHE II em D1, SAPS II em D1. Resultados sTREM-1 é um marcador de prognóstico em pacientes com choque séptico: resultados do coorte de AdrenOSS

[0392] As características demográficas e de valores basais gerais de pacientes na população total, e em cada um dos quartis de sTREM-1 são descritas na Tabela 1 abaixo. Não foram observadas diferenças significativas em pacientes entre os quatro grupos de quartil de sTREM-1 (Q1, Q2, Q3 e Q4) para características basais, idade, sexo, IMC (Índice de Massa Corporal), tipo de admissão em UTI, origem de sepse, histórico médico, e valores fisiológicos na admissão. O grupo de primeiro quartil, isto é, Q1, compreende pacientes que tinham um nível de sTREM-1 mais baixo do que o valor de primeiro quartil (299 pg/mL), isto é, pacientes que tinham um nível de sTREM-1 entre 42 e 299 pg/mL. O grupo de segundo quartil, isto é, Q2, compreende pacientes que tinham um nível de sTREM-1 entre o valor do primeiro quartil (299 pg/mL) e o valor do segundo quartil (497 pg/mL), isto é, pacientes que tinham um nível de sTREM-1 entre 299 pg/mL e 497 pg/mL.

O grupo de terceiro quartil, isto é, Q3, compreende pacientes que tinham um nível de sTREM-1 entre o valor do segundo quartil (497 pg/mL) e o valor do terceiro quartil (809 pg/mL), isto é, pacientes que tinham um nível de sTREM-1 entre 497 pg/mL e 809 pg/mL.

O grupo de quarto quartil, isto é, Q4, compreende pacientes que tinham um nível de sTREM-1 mais alto do que o valor do terceiro quartil (809 pg/mL), isto é, pacientes que tinham um nível de sTREM-1 entre 809 pg/mL e 5540 pg/mL.

Houve uma correlação significativa entre valores de sTREM-1 e níveis de lactato, pH arterial, níveis de creatinina, níveis de ureia e níveis de PCT nos valores basais.

Níveis de sTREM-1 também foram correlacionados com pontuações de terapia de substituição renal (RRT), SOFA, SAPS II e APACHE II nos valores basais, bem como com mortalidade no dia 28 e no dia 90. As taxas de mortalidade no dia 28 foram 12,2%, 30,1%, 37% e 49,3% nos quartis Q1, Q2, Q3 e Q4, respectivamente.

A taxa de mortalidade global foi 32%. Estes resultados confirmam que o nível da via de ativação de TREM-1 na entrada na UTI, avaliado através da medição de sTREM-1 plasmático, está associado a um desfecho mais complicado em pacientes com choque séptico.

Tabela 1: Características demográficas e gerais, comorbidades, medicações crônicas, sinais clínicos na admissão de pacientes do coorte de AdrenOSS.

SOFA.4 = pontuação de SOFA sem componente hepático e do SNC Q1 sTREM-1 Q2 sTREM-1 Q3 sTREM-1 Q4 sTREM-1 todos (42,299] (299,497] (497,809] (809,5540] valor de p Características n=293 n=74 n=73 n=73 n=73 sTREM-1 na 497 [299 - 809] admissão (pg/mL) Idade (ano) 67,2 [57,8 - 77,1] 63,2 [52,5 - 70,0] 69,8 [60,0 - 76,4] 69,9 [58,7 - 81,1] 66,7 [60,4 - 77,1] 0,0055 Mulheres (Nº %) 106 (36,2) 22 (29,7) 27 (37) 28 (38,4) 29 (39,7) 0,5931 Índice de Massa 25,9 [23,0 - 30,4] 25,9 [22,9 - 29,6] 25,4 [22,5 - 29,0] 26,7 [23,3 - 30,0] 28,4 [23,9 - 33,3] 0,1056 Corporal (kg/m2) Tipo de admissão 0,1452

123/156 em UTI: Médica 215 (73,4) 55 (74,3) 53 (72,6) 54 (74) 53 (72,6) Cirúrgica - procedimento de 67 (22,9) 19 (25,7) 14 (19,2) 15 (20,5) 19 (26) emergência Cirúrgica - procedimento 11 (3,8) 0 (0) 6 (8,2) 4 (5,5) 1 (1,4) eletivo Origem da sepse: 0,4141 Pulmão 81 (27,6) 26 (35,1) 24 (32,9) 16 (21,9) 15 (20,5) Corrente sanguínea 40 (13,7) 5 (6,8) 8 (11) 14 (19,2) 13 (17,8) Trato urinário 50 (17,1) 9 (12,2) 13 (17,8) 14 (19,2) 14 (19,2) Cateter 19 (6,5) 4 (5,4) 4 (5,5) 8 (11) 3 (4,1) Peritonite 17 (5,8) 4 (5,4) 3 (4,1) 6 (8,2) 4 (5,5) Endocardite 18 (6,1) 6 (8,1) 4 (5,5) 3 (4,1) 5 (6,8) Infecção do ducto 4 (1,4) 1 (1,4) 1 (1,4) 2 (2,7) 0 (0)

biliar SNC 3 (1) 2 (2,7) 0 (0) 0 (0) 1 (1,4) Outro 61 (20,8) 17 (23) 16 (21,9) 10 (13,7) 18 (24,7) Histórico médico OU doenças específicas (COPD, DMII, imunodisfunção, insuficiência renal crônica, doença cardíaca isquêmica ou congestiva) qualquer comorbidade 213 (72,7) 47 (63,5) 49 (67,1) 59 (80,8) 58 (79,5) 0,0386 cardíaca (sim) qualquer comorbidade não 226 (77,1) 56 (75,7) 59 (80,8) 56 (76,7) 55 (75,3) 0,8513 cardíaca (sim) qualquer medicação 204 (69,6) 51 (68,9) 53 (72,6) 52 (71,2) 48 (65,8) 0,8182 crônica (sim)

124/156 Valores fisiológicos na admissão 37,15[36,27 - Temperatura (°C) 37,1 [36,1 - 38] 37,4 [36,6 - 38,3] 37,1 [36,3 - 37,9] 36,6 [35,8 - 37,4] 0,0052 37,92] Pressão arterial média (mmHg) 103[89,25 - 124,75] 106,5[92 - 135,75] 106 [92,5 - 120] 102 [85 - 118] 100 [83 - 125,5] 0,3179 Frequência cardíaca (bpm) 56 [46 - 68] 61,5 [48 - 71,75] 56 [48 - 68] 54 [45 - 68] 53 [43,75 - 65] 0,2095 Pressão venosa central (mmHg) 71 [60 - 84] 72,5 [65 - 93] 73 [64 - 82] 71,5 [56 - 79,75] 66 [58 - 82,5] 0,0636 Pontuação de Glasgow 21 [18 - 26,5] 21 [18 - 27] 22 [17,75 - 27] 21 [18 - 26] 22 [18 - 26] 0,9260 Equilíbrio hídrico (mL) 105 [92 - 121,25] 109,5 [95 - 124,5] 99,5 [92 - 116,25] 105 [86 - 124] 105 [86 - 121] 0,5021 225,5[134,5 - 179,5[132,25 - PaO2/FiO2 205 [128 - 326] 217 [123 - 354] 228,5[121,5 - 330,5] 0,5418 287,75] 294,75]

Valores laboratoriais na admissão Lactato (mmol/L) 3,0 [2,0 - 5,2] 2,5 [1,5 - 3,4] 2,7 [2,0 - 4,7] 3,5 [2,0 - 5,7] 4,2 [2,7 - 9,7] <0,0001 pH arterial 7,35 [7,27 - 7,42] 7,4 [7,33 - 7,46] 7,36 [7,29 - 7,43] 7,32 [7,26 - 7,4] 7,29 [7,18 - 7,38] <0,0001 Bilirrubina (µmol/L) 11 [6 - 21] 10,5 [7 - 18,25] 11 [7 - 22,5] 10 [6 - 19] 12 [6 - 21,5] 0,9628 Plaquetas (109/L) 190 [114 - 269] 186 [108,25 - 251] 210 [122 - 287] 191 [123 - 239] 159 [107 - 291] 0,6676 Creatinina (mg/dL) 1,65 [1,06 - 2,72] 0,93 [0,68 - 1,3] 1,4 [1,06 - 1,96] 2,08 [1,53 - 3,27] 2,66 [1,79 - 4,21] <0,0001 64,26 [44,44 - BUN ou Ureia (mg/dL) 72 [45,65 - 120] 52,25 [33,03 - 67,2] 92 [60,06 - 130,93] 111,11 [60,66 - 149] <0,0001 102,1] Hematócrito (%) 34 [29 - 38] 32 [28 - 36] 32,5 [28,75 - 37] 35 [29 - 39] 34 [29 - 39] 0,1827

125/156 Contagem de glóbulos brancos 12550 [6270 - 10940 [6467 - 12000 [7135 - 11945 [5135 - 14600 [8300 - 0,2185 (por mm3) 18700] 16827] 17000] 18287] 22120] Troponina T, máximo no dia 1 55 [25 - 232,5] 37,86 [17,25 - 160] 33,5 [20,75 - 160,5] 54 [39 - 200,5] 133,1 [68 - 245,5] 0,1605 63,1 [31,55 - 232,95 [113,72 - 84,7 [39,28 - Troponina I, máximo no dia 1 130 [48,5 - 395,5] 175 [52,5 - 381,57] 0,1402 192,45] 612,02] 583,25] PCT, máximo no dia 1 (ng/mL) 17,66 [4,49 - 66,61] 8,03 [2,59 - 25,88] 7,51 [3,92 - 24] 31 [8,42 - 84] 57 [17,62 - 113,5] <0,0001 210,3 [102,25 - 1639 [1260,05 - BNP, máximo no dia 1 383 [112 - 1262] 179,8 [87 - 257] 376,2 [138,5 - 881] 0,0091 580,25] 2208,85] 7957 [2764 - 5428 [2783 - 11108 [7209 - NT-proBNP, máximo no dia 1 4162 [519 - 10203] 9757 [4170 - 19402] 0,0399 16926] 13924] 22440] Suporte de órgãos na admissão

Ventilação mecânica: 0,1110 invasiva 149 (50,9) 34 (45,9) 34 (46,6) 36 (49,3) 45 (61,6) não invasiva 47 (16) 8 (10,8) 12 (16,4) 14 (19,2) 13 (17,8) nenhuma 97 (33,1) 32 (43,2) 27 (37) 23 (31,5) 15 (20,5) Terapia de substituição renal 38 (13) 1 (1,4) 5 (6,8) 9 (12,3) 23 (31,5) <0,0001 (sim) Pontuações de disfunção dos órgãos SOFA (pontos) 9 [7 - 11] 7 [6 - 10] 9 [7 - 11] 10 [8,5 - 12] 11 [9 - 13] <0,0001 SOFA.4 (pontos) 8 [7 - 10] 7 [6 - 8,75] 8 [6 - 9] 9 [7 - 10] 10 [8 - 11] <0,0001

126/156 SAPS2 (pontos) 58 [46 - 71] 52 [42,25 - 60] 55 [44 - 69] 59 [48 - 71] 65 [57 - 77] <0,0001 APACHE 2 (pontos) 18 [13 - 22] 15 [11 - 18,75] 15 [12 - 20] 18 [15 - 23] 21 [17 - 24] <0,0001 Mortalidade (%) mortes no dia 28 94 (32,1) 9 (12,2) 22 (30,1) 27 (37) 36 (49,3) <0,0001 mortes no dia 90 116 (39,6) 14 (18,9) 24 (32,9) 36 (49,3) 42 (57,5) <0,0001 * valor de p a partir de teste de Kruskal-Wallis ou Qui2 não paramétrico, respectivamente.

[0393] A Figura 2A descreve o gráfico de ROC.

A Figura 2B descreve a sobrevivência dos pacientes ao longo do tempo na forma de uma Curva de Kaplan-Meier.

Pacientes com os valores de sTREM-1 mais baixos (grupo de quartil Q1) tiveram uma melhor sobrevivência no dia 28 do que pacientes com os valores de sTREM-1 mais altos (grupos de quartil Q2 a Q4). As taxas de sobrevivência dentro dos grupos de quartil de sTREM-1 foram 87,8%, 69,9%, 63%, e 50,7% de Q1 a Q4, respectivamente.

Um valor de corte ótimo foi calculado em 408 pg/mL para prever a mortalidade a partir dos dados apresentados na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2: Alteração de corte: sensibilidade e especificidade para o último ponto no tempo (28 dias) baseadas na Estimação do Vizinho Mais Próximo (NNE) e método de Kaplan-Meier (KM). Corte Quantil NNE.Sens NNE.Espec sumNNE KM.Sens KM.Espec sumKM -Inf 0 100 0 100 100 0 100 121 1,7 99,1 2 101,1 98,9 2 100,9 155 3,4 98,3 4,1 102,4 98,9 4,5 103,4 178 5,5 97,5 6,7 104,2 96,8 6,5 103,3 186 7,5 96,6 9,2 105,8 95,7 9 104,7 201 9,6 95,5 11,6 107,1 95,7 12,1 107,8 210 11,3 94,6 13,6 108,2 95,7 14,6 110,3 231 13,7 93,8 16,6 110,4 94,7 17,6 112,3 241 16,4 92,8 20,1 112,9 92,6 20,6 113,2 254 19,1 91,8 23,5 115,3 91,5 24,1 115,6 268 20,8 91,1 25,6 116,7 91,5 26,6 118,1 282 22,5 90,3 27,7 118 91,5 29,1 120,6 296 24,9 89,5 30,7 120,2 90,4 32,2 122,6 307 27 88,7 33,2 121,9 89,4 34,7 124,1 323 28,7 87,9 35,3 123,2 89,4 37,2 126,6 330 30,7 86,7 37,7 124,4 87,2 39,2 126,4

340 33,4 85,1 40,9 126 87,2 43,2 130,4 349 35,5 83,6 43,2 126,8 85,1 45,2 130,3 372 38,2 81,3 46,1 127,4 84 48,7 132,7 380 40,3 79,4 48,2 127,6 81,9 50,8 132,7 396 42,3 77,5 50,3 127,8 79,8 52,8 132,6 409 44 75,7 51,9 127,6 76,6 53,8 130,4 444 46,1 73,1 53,8 126,9 72,3 54,8 127,1 467 48,1 70,4 55,5 125,9 71,3 57,3 128,6 490 49,8 68 57 125 68,1 58,3 126,4 515 51,9 65,3 58,8 124,1 64,9 59,8 124,7 536 53,6 63,2 60,3 123,5 63,8 61,8 125,6 553 56 60,3 62,5 122,8 61,7 64,3 126 577 58 57,9 64,4 122,3 60,6 66,8 127,4 616 60,1 55,7 66,4 122,1 58,5 68,8 127,3 628 61,8 53,8 68 121,8 56,4 70,4 126,8 648 64,5 50,7 70,6 121,3 52,1 72,4 124,5 665 66,2 48,5 72,1 120,6 52,1 74,9 127 690 67,9 46,2 73,6 119,8 50 76,4 126,4 723 70 43,3 75,3 118,6 47,9 78,4 126,3 732 71,7 40,8 76,7 117,5 45,7 79,9 125,6 763 73,4 38,4 78,1 116,5 41,5 80,4 121,9 809 75,1 35,9 79,5 115,4 38,3 81,4 119,7 825 76,8 33,3 80,8 114,1 36,2 82,9 119,1 847 78,8 30,1 82,4 112,5 34 84,9 118,9 866 80,5 27,5 83,8 111,3 33 86,9 119,9 925 82,3 24,8 85,1 109,9 29,8 87,9 117,7 1010 84,6 20,9 86,9 107,8 26,6 89,9 116,5 1100 87,4 16,3 88,9 105,2 21,3 91,5 112,8 1210 91,1 11,7 92,3 104 17 95 112 1300 93,9 8,7 94,9 103,6 10,6 96 106,6 1600 95,6 6,7 96,5 103,2 10,6 98,5 109,1

2100 97,3 4,8 98,1 102,9 7,4 99,5 106,9 2560 99 2,9 99,7 102,6 3,2 100 103,2

[0394] Nenhuma interação foi observada entre o nível de sTREM-1 e idade, sexo, lactato, comorbidades cardíacas, comorbidades não cardíacas, SOFA, SOFA.4, APACHE2, ou SAPS2 (todas as interações p> 0,1). sTREM-1 foi um indicador independente de mortalidade no dia 28 e forneceu informação adicional a todas as covariáveis testadas (todos p < 0,001).

[0395] Os não sobreviventes do dia 28 e dia 90 mostraram níveis de sTREM-1 que estavam significativamente elevados em relação aos valores basais quando comparados aos níveis de sTREM-1 nos valores basais dos sobreviventes do dia 28 e dia 90 (Figura 3A-B). Interessantemente, valores de sTREM-1 no dia 1 foram correlacionados com valores de sTREM-1 no dia 2 e dia 3 (correlação de Spearman r=0,91 (CI: 0,88, 0,93; p<0,001; n=260) e correlação de Spearman r=0,86 (CI: 0,81,0,9); p<0,001; n=219)), e valores de sTREM-1 no dia 2 foram correlacionados com valores de sTREM-1 no dia 3 (Spearman r=0,96 (CI: 0,95,0,97; p<0,001, n=213)). Valores de sTREM-1 no dia 2 e dia 3 ainda foram encontrados elevados nos não sobreviventes do dia 28 e dia 90 quando comparado aos valores de sTREM-1 no dia 2 e dia 3 em sobreviventes do dia 28 e dia 90 (Figura 4A-B e Figura 5A-B). Valores de sTREM-1 no dia 1, dia 2 e dia 3 também foram associados com terapia de substituição renal (RRT) na admissão e durante o tempo de permanência (Figura 6A-C).

[0396] Entre todos os parâmetros testados, sTREM-1 mostrou ser mais bem correlacionado à pontuação de SOFA (correlação de Spearman r=0,42, p<0,001; n=254).

[0397] Todos estes resultados tendem a demonstrar que o nível de sTREM- 1 está associado à gravidade, terapia de substituição renal e mortalidade. Estes resultados, portanto, confirmam que o nível de sTREM-1 pode ser usado como um biomarcador confiável para a identificação de pacientes com risco de desfecho complicado. Exemplo 3: Materiais e métodos Medições de sTREM-1: método ELISA validado para a determinação quantitativa de sTREM-1 em plasma de K2-EDTA humano

[0398] A determinação quantitativa de sTREM-1 foi realizada usando o método descrito no Exemplo 2. Avaliação de sTREM-1 em um estudo clínico de fase IIa com nangibotida em pacientes com choque séptico (NCT03158948)

[0399] Este foi um estudo europeu prospectivo, observacional e multinacional em 14 centros de 4 países (França, Bélgica, Holanda e Espanha). Pacientes foram recrutados de Julho de 2017 a Junho de 2018. O estudo foi conduzido de acordo com os princípios apresentados na Declaração de Helsinki e emendas subsequentes, como Diretrizes da Conferência Internacional sobre Harmonização sobre Boas Práticas Clínicas, bem como os requisitos de leis de proteção nacional de fármaco e dados e outros requisitos reguladores aplicáveis.

[0400] Este foi um estudo randomizado, duplo-cego, de dois estágios, controlado por placebo. Conforme descrito na Figura 7, o estudo foi composto de 2 estágios com um regime de tratamento similar, em que 0,3, 1,0 ou 3,0 mg/kg/h de nangibotida (que corresponde ao peptídeo LR12, tendo uma sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 9, também conhecido como motrem) foi testado versus placebo. Todos os pacientes com um diagnóstico de choque séptico foram considerados para participação no estudo. Todos os pacientes potenciais do estudo foram submetidos ao manejo de de cuidado padrão. Pacientes com evidência de choque séptico de acordo com a definição de Sepse-3 (Singer et al, JAMA 2016) foram considerados para inclusão (isto é, pacientes que sofrem de sepse e tendo (i) hipotensão persistente que necessitam de vasopressores para manter sua pressão arterial média ≥65 mm Hg e (ii) um nível de lactato sérico >2 mmol/L (18mg/dL) apesar de ressuscitação volêmica adequada).

[0401] Critérios de exclusão foram episódios prévios de choque séptico (administração de vasopressor) dentro da internação corrente, imunodepressão concomitante subjacente, transplante de órgão sólido que necessita terapia imunossupressora, gravidez conhecida, síndrome do QT prolongado (QTc ≥ 440 ms), choque de qualquer outra causa, por exemplo, hipotensão relacionada à hemorragia gastrointestinal, endocardite contínua documentada ou suspeita, histórico de válvulas cardíacas protéticas, doença neurológica de estágio final, cirrose de estágio final (Child Pugh Classe C), pontuação de Avaliação fisiológica aguda e de saúde crônica (APACHE) II ≥ 34, doença renal crônica de estágio final que necessita diálise crônica, oxigenoterapia domiciliar em uma base regular por > 6 h/dia, obesidade grave (Índice de Massa Corporal [IMC] ≥ 40), ressuscitação cardiopulmonar recente (dentro da internação corrente), pacientes moribundos e decisão de limitar todo o cuidado tomado antes de obter consentimento informado.

[0402] Depois da triagem quanto à elegibilidade, os pacientes foram randomizados a um dos braços de tratamento. Depois, eles receberam uma dose de ataque de 5 mg/kg de nangibotida durante 15 minutos seguido por uma infusão intravenosa (i.v.) contínua de nangibotida ou um placebo correspondente no topo do padrão de cuidado. O tratamento com o fármaco do estudo foi iniciado tão cedo quanto possível, mas não mais tarde do que 24 horas depois do início do choque séptico, definido pelo início da terapia vasopressora. Pacientes foram tratados até 12 (±2) horas depois da resolução de seu choque séptico (definido como retirada do vasopressor) com uma duração de tratamento máxima de 5 dias (120 horas).

[0403] O Estágio 1 foi realizado para investigar doses ascendentes de nangibotida ou placebo em um projeto sequencial em coortes de 4 pacientes (randomização 3:1). Depois da conclusão de um coorte, dados de segurança e PK foram revisados por um comitê independente de monitoramento de segurança de dados (DSMB) e o estudo pode progredir para o coorte/estágio seguinte. O Estágio 2 investigou 3 doses de nangibotida em um projeto randomizado, equilibrado, de grupo paralelo envolvendo até 3 doses de nangibotida e um braço de placebo. Apenas braços de dose de nangibotida considerados como seguros e bem tolerados durante o Estágio 1 foram administrados no Estágio 2. Método analítico PK para fase IIa com nangibotida

[0404] Concentrações sanguíneas de nangibotida foram determinadas por um método validado de LC-MS/MS de acordo com diretrizes da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para validação do método bioanalítico EMEA/CHMP/EWP/192217/2009, versão EMA/275542/2014. O peptídeo foi estabilizado nas amostras de sangue por tratamento com uma solução de ácido tricloroacético a 10% (1500 mg/mL, 4°C) e centrifugação (3500 g, 10 min, 4°C) para coletar e congelar o sobrenadante antes da análise. O Limite de Quantificação inferior (LLOQ) e o Limite de Quantificação superior (ULOQ) foram 5 ng/mL e 1000 ng/mL, respectivamente. A curva padrão foi linear acima da faixa de 5 ng/mL a 1000 ng/mL com um coeficiente de correlação maior do que 0,995. A precisão e a exatidão inter e intra-corridas dentro de +/- 20% LLOQ e +/- 15% (outros níveis até ULOQ) foram obtidas durante uma validação de 3 corridas para controles de qualidade (QCs) para nangibotida. Avaliações de imunogenicidade

[0405] Anticorpos anti-nangibotida no soro foram avaliados em valores basais, no dia 8 e dia 28, por um método ELISA indireto validado de acordo com os métodos descrito por Shankar et al. (J Pharm Biomed Anal. 15 dez 2008;48(5):1267-81) e diretriz de EMA em avaliação de imunogenicidade de proteínas terapêuticas derivadas da biotecnologia (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 concedido em abril de 2008). Amostras de triagem determinadas como positivas foram avaliadas ainda usando o ensaio confirmatório onde o ponto de corte foi estabelecido como tendo 0,1% de amostras falso-positivas (Shankar et al., J Pharm Biomed Anal. 15 dez 2008;48(5):1267-81). A validação do método não mostrou nenhuma interferência do fármaco. A sensibilidade do ensaio foi estabelecida como 0,3125 μg/mL. Análise estatística para a fase IIa com nangibotida

[0406] Eventos adversos (AEs) foram codificados usando o dicionário MedDRA versão 18.1. Eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) foram resumidos e listados. A análise foi realizada em 49 pacientes com choque séptico. As características demográficas e de valores basais foram resumidas em uma forma descritiva dentro de cada população: variáveis categóricas foram resumidas por tabelas de contingência (frequências e porcentagens). Níveis de sTREM-1 no dia 1 também foram descritos (média, desvio padrão, erro padrão, mediana, quartis e faixa, valores mínimos e máximos). Taxas de mortalidade foram relatadas por frequência e porcentagem. Para pontos finais contínuos, isto é, a Avaliação Sequencial de Falência de Órgãos (SOFA), dados perdidos foram imputados usando LOCF (Última observação com desfechos clínicos). Para análises de tempo até o evento, isto é, duração da ventilação mecânica invasiva (IMV), duração da terapia de substituição renal contínua (CRRT), sobrevivência e técnicas de dados censurados foram utilizadas. Além disso, uma análise de sensibilidade de dados de tempo até o evento (exceto sobrevivência) foi realizada usando censura no limite máximo durante o período de observação correspondente (isto é, dia 28 ou dia 90). O número de dias vivo e livres de uso de qualquer vasopressor, IMV (Ventilação Mecânica Invasiva) ou CRRT (Terapia de substituição renal contínua) foi calculado como o número total de dias corridos do início do tratamento (dia 0) até a visita do dia 28 quando um indivíduo está vivo e não requer qualquer tratamento com vasopressor, IMV ou CRRT. As seguintes comparações foram feitas: cada braço de dose de nangibotida com placebo, todas as doses de nangibotida combinadas versus placebo, e resposta de dose usando um teste de tendência ordinal. Desfecho exploratório compositório: incidência (número e proporção) de pacientes vivos no dia 28 e livres de vasopressor, livres de IMV e livres de CRRT foi resumida por tratamento e comparada entre os tratamentos com um teste exato de Fisher. Para marcadores farmacodinâmicos, dados transformados em log foram representados como porcentagem de mudança a partir do valor basal no dia 5 ou Final da infusão (EOI) se o final da infusão foi interrompido antes do dia 5. Pacientes com sTREM-1 alto e sTREM-1 baixo foram definidos como pacientes que exibiram uma concentração sanguínea de sTREM-1 na entrada na UTI (valor basal, ou dia 0) abaixo e acima da mediana da população, isto é, 433 pg/mL, respectivamente. “Todo o nangibotida” se refere a análises obtidas combinando- se os dados de grupos tratados com nangibotida a 0,3, 1 e 3 mg/kg/h. Resultados Disposição do paciente e características de valor basal

[0407] 50 pacientes foram randomizados e 49 tratados (um paciente morreu antes da dosagem). Como mostrado na Figura 8, doze pacientes foram randomizados em cada grupo e um paciente adicional foi adicionado ao grupo de 0,3 mg/kg/h. Todas as descontinuações foram devido à morte. Trinta e seis pacientes sobreviveram até o dia 90. Todos os grupos foram bem equilibrados em termos de características de valor basal (idade, sexo, raça, peso, altura, e IMC não mostrado). A idade média foi 64 (± 13). Em média, os pacientes estavam sob vasopressores por 15 horas (variando de 3h a 24h) antes de iniciar o tratamento sem nenhuma diferença significativa entre os grupos; 15 pacientes de 49 foram tratados depois de receber vasopressores entre 3 e 12h (30,6%). As características demográficas e gerais de valor basal dos pacientes são descritas na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3: Características demográficas e de valor basal de pacientes da fase IIa com nangibotida Placebo 0,3 mg/kg/h 1,0 mg/kg/h 3,0 mg/kg/h Total N=12 N=13 N=12 N=12 N=49 Número (%) de infecção primária na triagem Bacteriana Gram-positiva 2 (16,7%) 5 (38,5%) 3 (23,1%) 6 (50,0%) 18 (36,7%) Bacteriana Gram-negativa 4 (33,3%) 5 (38,5%) 6 (50,0%) 1 (8,3%) 16 (32,7%) Viral - - - 1 (8,3%) 1 (2,0%) Desconhecida1 5 (41,7%) 3 (23,1%) - 2 (16,7%) 10 (20,4%)

136/156 Outro2 1 (8,3%) - 1 (8,3%) 2 (16,7%) 4 (8,2%) Número (%) do local da infecção Cavidade Abdominal 5 (41,7%) 8 (61,5%) 4 (33,3%) 4 (33,3%) 21 (42,9%) Pulmão 6 (50,0%) 5 (38,5%) 6 (50,0%) 8 (66,7%) 25 (51,0%) Trato urinário 1 (8,3%) - 2 (16,7%) - 3 (6,1%) Duração do vasopressor em média de horas 16,4 (6,3) 16,9 (6,5) 14,2 (4,8) 13,4 (5,9) 15,3 (5,9) (SD) Número (%) de IMV 9 (75,0%) 10 (76,9%) 11 (91,7%) 9 (75%) 39 (79,6%) Número (%) de CRRT - 2 (15,4%) 2 (16,7%) 1 (8,3%) 5 (10,2%) Média de APACHE II, (SD) 22,3 (7,8) 22,5 (4,9) 25,1 (9,2) 24,4 (5,6) 23,6 (6,9) Média de SOFA (SD) 10,1 (3,6) 9,7 (3,0) 10,9 (3,6) 10,2 (2,6) 10,2 (3.) Média de lactato3, mmol/L (SD) 3,9 (2,5) 4,0 (2,4) 4,3 (1,8) 3,6 (1,4) 4,0 (2,0)

Média de NED3, µg/kg/min (SD) 0,4 (0,4) 0,4 (0,6) 0,4 (0,3) 0,8 (0,6) 0,5 (0,5) 1 De infecções desconhecidas primárias (10 pacientes), durante o estudo 4 pacientes tiveram culturas negativas (3 em placebo e 1 em 3 mg/kg/h); 3 tiveram infecções mistas (1 em placebo, 1 em 0,3 mg/kg/h e 1 em 3 mg/kg/h); 1 teve uma infecção gram-positiva (placebo); e 2 tiveram uma infecção gram-negativa (2 em 0,3 mg/kg/h). 2 Dois corresponderam a 1 infecção viral e gram-negativa (placebo); 1 infecção viral e gram-positiva (1 mg/kg/h); 1 infecção gram-positiva e gram-negativa mista (3 mg/kg/h) e 1 paciente classificado erroneamente tendo uma infecção gram- positiva (3 mg/kg/h).

137/156 3 Dados do banco de dados do Centro de Coordenação Clínica. IMV: ventilação mecânica invasiva; CRRT: terapia de substituição renal contínua; NED: dose equivalente de norepinefrina.

Segurança

[0408] Nenhum evento adverso (AEs) levou à suspensão do tratamento. O número de eventos adversos graves/eventos adversos (SAEs/AEs) e o número de pacientes com SAEs/AEs foram comparados entre os grupos de nangibotida e o grupo de placebo. Proporcionalmente, o número de SAEs e pacientes com SAEs foi mais alto no grupo de placebo. O número de AEs e pacientes com AEs com uma intensidade grave foi comparado entre os grupos de tratamento mas proporcionalmente mais alto no grupo de placebo. Os números de AEs por classes de órgãos do sistema foram comparados entre os grupos de tratamento. AEs relacionados a infecções e distúrbios cardíacos foram proporcionalmente mais altos nos grupos de nangibotida. Os AEs mais frequentes (>10%) foram fibrilação atrial, anemia, efusão pleural e trombocitopenia. A incidência de fibrilação atrial e trombocitopenia foi proporcionalmente mais alta nos grupos de nangibotida. Duas reações adversas graves e inesperadas (SUSARs) sem explanação óbvia foram relatadas e foram ambas no grupo tratado com nangibotida. Não houve nenhuma explanação definitiva apontando para a relação ao tratamento com nangibotida. Como mostrado na Tabela 4 abaixo, nangibotida foi seguro e bem tolerado até 3 mg/kg/h. Tabela 4: Eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) Todos os TEAEs Placebo 0,3 mg/kg/h 1,0 mg/kg/h 3,0 mg/kg/h Total N=61 N=56 N=56 N=61 N=234 Todos os TEAEs com 17 12 13 8 50 intensidade grave (27,9%) (21,4%) (23,2%) (13,1%) (21,4%) Todos os TEAEs relacionados ao 4 0 4 0 8 fármaco de estudo (6,6%) (0,0%) (7,1%) (0,0%) (3,4%) (pelo investigador) Todos os TEAEs 5 3 5 22 9 (14,8%) graves (8,9%) (5,4%) (8,2%) (9,4%)

(incluindo morte) Todos os TEAEs levando à suspensão 0 0 0 0 0 (0,0%) (0,0%) (0,0%) (0,0%) (0,0%) do tratamento Farmacocinética

[0409] Para todos os indivíduos em todos os grupos, a amostra pré-dose (amostra de sangue retirada antes do início da infusão de nangibotida, isto é, amostra de valor basal) não continham nangibotida quantificável. Concentrações sanguíneas médias de nangibotida ao longo do tempo obtidas a partir de cada grupo (isto é, pacientes que receberam 0,3 mg/kg/h, pacientes que receberam 1,0 mg/kg/h e que receberam 3,0 mg/kg/h) a partir do início da infusão intravenosa são mostradas na Figura 9A. Nangibotida mostrou um comportamento linear do início ao fim da infusão intravenosa. A concentração sanguínea de nangibotida foi considerada proporcional à dose. Depois do fim da infusão, o produto foi prontamente removido (Figura 9B) e mostrou um padrão farmacocinético similar àquele previamente observado em voluntários saudáveis. Nenhum fármaco foi detectado no sangue 2 horas depois do fim da infusão, portanto nenhum efeito farmacológico residual é previsto depois deste período. Mortalidade

[0410] Houve uma tendência compatível na proporção de pacientes mortos em favor de grupos tratados com nangibotida versus placebo. De fato, a mortalidade por todas as causas no dia 28 foi 14% (5/37) em grupos de nangibotida combinados e 25% (3/12) em grupo de placebo (vide Tabela 5 abaixo). Tabela 5: Mortalidade na população total Placebo Nangibotida Nangibotida Nangibotida Nangibotida (N=12) 0,3 0,3 0,3 combinado mg/kg/h mg/kg/h mg/kg/h (N=37) (N=13) (N=12) (N=12) Número de morte 3 (25%) 2 (15%) 1 (8,3%) 3 (25%) 6 (16%) Mortalidade por (%) todas as causas valor de p em 28 dias vs. 0,5483 0,2613 1,0000 0,5273 Placebo Número de morte 2 (17%) 1 (7,7%) 1 (8,3%) 2 (17%) 4 (11%) Mortalidade por (%) todas as causas valor de p em 5 dias vs. 0,4919 0,5340 1,0000 0,6230 Placebo Mortalidade por Número todas as causas de morte 3 (25%) 4 (32%) 2 (17%) 4 (33%) 10 (27%) em 90 dias (%)

[0411] No subgrupo com níveis de sTREM-1 em valor basal acima da mediana, isto é, acima de 433 pg/mL, todas as mortes foram relacionadas à sepse. Neste grupo, todas as mortes ocorreram durante a primeira semana do estudo. A mortalidade no dia 5 foi calculada como 40% (2/5) e 20% (4/20) em grupos de placebo e nangibotida, respectivamente (vide Tabela 6 abaixo). Tabela 6: Mortalidade no subgrupo com níveis de sTREM-1 em valor basal acima da mediana (433 pg/mL) Nangibotida Nangibotida Nangibotida Nangibotida Placebo 0,3 0,3 0,3 combinado (N=5) mg/kg/h mg/kg/h mg/kg/h (N=20) (N=6) (N=6) (N=8) Mortalidade Número 2 (40%) 1 (17%) 1 (17%) 2 (25%) 4 (20%) relacionada à de morte sepse em 28 dias (%) valor de p vs 0,3819 0,3819 0,5748 0,3982 Placebo Número de morte 2 (40%) 1 (17%) 1 (17%) 2 (25%) 4 (20%) Mortalidade (%) relacionada à valor de p sepse em 5 dias vs 0,3819 0,3819 0,5748 0,3982 Placebo Número de morte 2 (40%) 1 (17%) 1 (17%) 2 (25%) 4 (20%) Mortalidade (%) relacionada à valor de p sepse em 90 dias vs 0,3819 0,3819 0,5748 0,3982 Placebo Parâmetros de falência de órgão

[0412] Embora nenhuma diferença estatisticamente significativa tenha sido observada em parâmetros clínicos entre grupos tratados com nangibotida em comparação ao grupo de placebo, uma tendência numérica compatível em favor de nangibotida foi observada na diminuição da pontuação de SOFA durante os primeiros 5 dias (diminuição adicional em grupos tratados versus grupo de placebo). Por exemplo, como mostrado na Tabela 7 abaixo, a diferença em pontuação de SOFA no grupo com “todo nangibotida” como comparado ao grupo de “placebo” foi -0,70 (95% CI: -2,41, 1,01), variando de -1,66 (95% CI: - 3,73, 0,40) a 0,34 (95% CI: -1,76, 2,44) a partir de doses de 0,3 a 3 mg/kg/h.

Tabela 7: Evolução de pontuação de SOFA e diferença entre braços de tratamento e placebo na população total Comparação vs. placebo Diferença Intervalo de valor de p Resposta de dose de Dia Tratamento LSMean (SE) estimada (SE) confiança de 95% vs. placebo valor de p Dia 1 Placebo -0,92 (0,54) Nangibotida 0,3 mg/kg/h -0,65 (0,52) 0,26 (0,75) (-1,25, 1,78) 0,7273 Nangibotida 1,0 mg/kg/h -0,39 (0,54) 0,53 (0,77) (-1,01, 2,07) 0,4926 Nangibotida 3,0 mg/kg/h -0,33 (0,54) 0,59 (0,76) (-0,95, 2,13) 0,4454

142/156 Todo nangibotida -0,45 (0,31) 0,46 (0,62) (-0,79, 1,71) 0,4628 0,4049 Dia 2 Placebo -1,33 (0,65) Nangibotida 0,3 mg/kg/h -2,27 (0,63) -0,94 (0,91) (-2,76, 0,89) 0,3079 Nangibotida 1,0 mg/kg/h -1,97 (0,65) -0,64 (0,92) (-2,50, 1,22) 0,4941 Nangibotida 3,0 mg/kg/h -0,91 (0,65) 0,42 (0,92) (-1,44, 2,28) 0,6497

Todo nangibotida -1,72 (0,37) -0,38 (0,75) (-1,90, 1,13) 0,6118 0,5942

Dia 3 Placebo -1,25 (0,70) Nangibotida 0,3 mg/kg/h -2,67 (0,68) -1,42 (0,98) (-3,40, 0,55) 0,1534 Nangibotida 1,0 mg/kg/h -1,87 (0,71) -0,62 (1,00) (-2,63, 1,39) 0,5363 Nangibotida 3,0 mg/kg/h -0,91 (0,70) 0,34 (1,00) (-1,67, 2,35) 0,7337 Todo nangibotida -1,82 (0,40) -0,57 (0,81) (-2,20, 1,07) 0,4872 0,5652

Dia 4 Placebo -1,41 (0,69) Nangibotida 0,3 mg/kg/h -2,91 (0,67) -1,50 (0,96) (-3,44, 0,45) 0,1280 Nangibotida 1,0 mg/kg/h -1,95 (0,70) -0,53 (0,98) (-2,51, 1,45) 0,5912 Nangibotida 3,0 mg/kg/h -1,16 (0,69) 0,26 (0,98) (-1,72, 2,23) 0,7931 Todo nangibotida -2,00 (0,40) -0,59 (0,80) (-2,20, 1,02) 0,4640 0,5772 Dia 5 Placebo -1,25 (0,74) Nangibotida 0,3 mg/kg/h -2,91 (0,71) -1,66 (1,03) (-3,73, 0,40) 0,1115 Nangibotida 1,0 mg/kg/h -2,03 (0,74) -0,78 (1,04) (-2,88, 1,32) 0,4594 Nangibotida 3,0 mg/kg/h -0,90 (0,74) 0,34 (1,04) (-1,76, 2,44) 0,7441

143/156 Todo nangibotida -1,95 (0,42) -0,70 (0,85) (-2,41, 1,01) 0,4133 0,5645

[0413] Interessantemente, estas diferenças foram mais importantes no subgrupo de sTREM-1 de valor basal alto (pacientes com um nível de sTREM-1 em valor basal acima da mediana, isto é, acima de 433 pg/mL). De fato, como mostrado na Tabela 8 abaixo, a diferença em pontuação de SOFA no grupo com “todo nangibotida” quando comparado ao grupo de “placebo” foi -1,5 (95% CI: - 3,83, 0,84), variando de -2,85 (95% CI: -5,68, -0,02; p=0,0487) a -0,16 (95% CI: - 2,80, 2,48) a partir de doses de 0,3 a 3 mg/kg/h.

Tabela 8: Evolução da pontuação de SOFA e diferença entre braços de tratamento e placebo em pacientes com sTREM- 1 alto em valor basal Comparação vs. placebo Dia Tratamento Diferença Intervalo de confiança valor de p vs.

Resposta de dose de LSMean (SE) estimada (SE) de 95% placebo valor de p Dia 1 Placebo 0,02 (0,66) Nangibotida 0,3 mg/kg/h 0,16 (0,60) 0,14 (0,90) (-1,73, 2,01) 0,8793 Nangibotida 1,0 mg/kg/h -0,50 (0,59) -0,52 (0,89) (-2,37, 1,33) 0,5655 Nangibotida 3,0 mg/kg/h -0,38 (0,51) -0,40 (0,84) (-2,14, 1,35) 0,6415

145/156 Todo nangibotida -0,24 (0,33) -0,26 (0,74) (-1,80, 1,29) 0,7306 0,4930 Dia 2 Placebo -0,37 (0,89) Nangibotida 0,3 mg/kg/h -1,52 (0,80) -1,14 (1,21) (-3,66, 1,38) 0,3566 Nangibotida 1,0 mg/kg/h -2,00 (0,80) -1,63 (1,19) (-4,12, 0,87) 0,1887 Nangibotida 3,0 mg/kg/h -0,50 (0,69) -0,13 (1,13) (-2,49, 2,23) 0,9094 Todo nangibotida -1,34 (0,44) -0,97 (1,00) (-3,05, 1,12) 0,3450 0,8084 Dia 3 Placebo -0,09 (0,98) Nangibotida 0,3 mg/kg/h -2,73 (0,89) -2,64 (1,34) (-5,43, 0,16) 0,0631 Nangibotida 1,0 mg/kg/h -2,00 (0,89) -1,90 (1,32) (-4,67, 0,86) 0,1655 Nangibotida 3,0 mg/kg/h -0,39 (0,77) -0,30 (1,25) (-2,91, 2,31) 0,8128

Todo nangibotida -1,71 (0,49) -1,61 (1,11) (-3,92, 0,69) 0,1601 0,9662 Dia 4 Placebo -0,52 (1,03) Nangibotida 0,3 mg/kg/h -3,22 (0,94) -2,70 (1,41) (-5,63, 0,24) 0,0697 Nangibotida 1,0 mg/kg/h -1,83 (0,93) -1,31 (1,39) (-4,21, 1,59) 0,3558 Nangibotida 3,0 mg/kg/h -0,51 (0,81) 0,00 (1,31) (-2,74, 2,75) 0,9976 Todo nangibotida -1,85 (0,52) -1,34 (1,16) (-3,76, 1,09) 0,2639 0,7397 Dia 5 Placebo -0,35 (1,00) Nangibotida 0,3 mg/kg/h -3,20 (0,90) -2,85 (1,36) (-5,68, -0,02) 0,0487 Nangibotida 1,0 mg/kg/h -1,83 (0,90) -1,48 (1,34) (-4,28), 1,31) 0,2813

146/156 Nangibotida 3,0 mg/kg/h -0,51 (0,78) -0,16 (1,27) (-2,80, 2,48) 0,9007 Todo nangibotida -1,85 (0,50) -1,50 (1,12) (-3,83, 0,84) 0,1963 0,8270

[0414] Reciprocamente, estas diferenças foram menos importantes no subgrupo de sTREM-1 baixo de valor basal (pacientes com um nível de sTREM-1 em valor basal abaixo da mediana, isto é, abaixo de 433 pg/mL). De fato, como mostrado na Tabela 9 abaixo, a diferença em pontuação de SOFA no grupo com “todo nangibotida” quando comparado ao grupo de “placebo” no dia 5 foi - 0,18 (95% CI: -2,95, 2,59), variando de -0,71 (95% CI: -3,97, 2,54) a 0,12 (95% CI: -3,70, 3,94) a partir de doses de 0,3 a 3 mg/kg/h.

Tabela 9: Evolução da pontuação de SOFA e diferença entre braços de tratamento e placebo em pacientes com sTREM- 1 baixo em valor basal Comparação vs. placebo Dia Tratamento Diferença Intervalo de confiança valor de p vs.

Resposta de dose de LSMean (SE) estimada (SE) de 95% placebo valor de p Dia 1 Placebo -1,68 (0,80) Nangibotida 0,3 mg/kg/h -1,40 (0,80) 0,29 (1,13) (-2,09, 2,66) 0,8036 Nangibotida 1,0 mg/kg/h -0,01 (0,88) 1,67 (1,20) (-0,85, 4,19) 0,1814 Nangibotida 3,0 mg/kg/h -0,35 (1,06) 1,33 (1,33) (-1,45, 4,11) 0,3285

148/156 Todo nangibotida -,059 (0,53) 1,10 (0,96) (-0,92, 3,11) 0,2692 0,2117 Dia 2 Placebo -2,13 (0,92) Nangibotida 0,3 mg/kg/h -2,99 (0,92) -0,86 (1,30) (-3,58, 1,87) 0,5181 Nangibotida 1,0 mg/kg/h -1,62 (1,02) 0,51 (1,38) (-2,39, 3,40) 0,7189 Nangibotida 3,0 mg/kg/h -1,87 (1,22) 0,26 (1,53) (-2,93, 3,46) 0,8653 Todo nangibotida -2,16 (0,61) -0,03 (1,11) (-2,35, 2,29) 0,9789 0,6582 Dia 3 Placebo -2,11 (1,02) Nangibotida 0,3 mg/kg/h -2,68 (1,02) -0,57 (1,44) (-3,59, 2,45) 0,6963 Nangibotida 1,0 mg/kg/h -1,51 (1,13) 0,61 (1,53) (-2,60, 3,81) 0,6971 Nangibotida 3,0 mg/kg/h -2,10 (1,35) 0,01 (1,69) (-3,53, 3,55) 0,9950

Todo nangibotida -2,10 (0,67) 0,02 (1,23) (-2,55, 2,58) 0,9903 0,8219 Dia 4 Placebo -2,13 (0,94) Nangibotida 0,3 mg/kg/h -2,70 (0,94) -0,57 (1,32) (-3,34, 2,20) 0,6709 Nangibotida 1,0 mg/kg/h -1,79 (1,03) 0,34 (1,41) (-2,61, 3,29) 0,8122 Nangibotida 3,0 mg/kg/h -2,62 (1,24) -0,49 (1,55) (-3,74, 2,76) 0,7569 Todo nangibotida -2,37 (0,62) -0,24 (1,13) (-2,60, 2,12) 0,8335 0,9109 Dia 5 Placebo -1,99 (1,10) Nangibotida 0,3 mg/kg/h -2,71 (1,10) -0,71 (1,56) (-3,97, 2,54) 0,6513 Nangibotida 1,0 mg/kg/h -1,93 (1,21) 0,06 (1,65) (-3,40, 3,53) 0,9692

149/156 Nangibotida 3,0 mg/kg/h -1,87 (1,46) 0,12 (-1,82) (-3,70, 3,94) 0,9480 Todo nangibotida -2,17 (0,73) -0,18 (1,32) (-2,95, 2,59) 0,8954 0,8441

[0415] Inesperadamente, como mostrado na Figura 10, uma dose de resposta inversa foi observada, com uma diferença mais pronunciada no grupo de dose baixa 0,3 mg/kg/h (-2,85, p=0,0487) quando comparado ao grupo de dose alta 3 mg/kg/h (-0,16, p=0,9007).

[0416] Estes resultados mostram que a diminuição relacionada ao tratamento global em pontuação de SOFA observada na população total foi impulsionada por uma diminuição em pontuação de SOFA em pacientes com os valores de valor basal de sTREM-1 mais altos (acima da mediana, isto é, acima de 433 pg/mL), e nenhum grupo intermediário foi observado em grupos de pacientes com valores de sTREM-1 de valor basal baixo (abaixo da mediana, isto é, abaixo de 433 pg/mL).

[0417] Similarmente, embora nenhuma diferença estatisticamente significativa tenha sido observada em parâmetros clínicos entre grupos tratados com nangibotida em comparação ao grupo de placebo, uma tendência numérica compatível em favor de nangibotida foi observada no uso de vasopressor, no uso de ventilação mecânica invasiva (IMV) e no uso de terapia de substituição renal (RRT).

[0418] No subgrupo de sTREM-1 de valor basal baixo, a diferença no número de dias vivo e livres de vasopressor no grupo com “todo nangibotida” quando comparado ao grupo de “placebo” foi 0,64 (95% CI: -5,78, 7,07; p=0,8368), variando de 2,29 (95% CI: -5,30, 9,87; p=0,5369) a 0,07 (95% CI: -8,83, 8,97; p=0,9868) a partir de doses de 0,3 a 3 mg/kg/h. No subgrupo de sTREM-1 de valor basal alto, a diferença no número de dias vivo e livres de vasopressor no grupo com “todo nangibotida” quando comparado ao grupo de “placebo” foi 2,94 (95% CI: -9,36, 15,25; p=0,6243), variando de 4,07 (95% CI: -10,81, 18,94; p=0,5757) a -0,48 (95% CI: -14,48, 13,53; p=0,9444) a partir de doses de 0,3 a 3 mg/kg/h.

[0419] Na população total, a diferença no número de dias vivo e livres de IMV (ventilação mecânica invasiva) no grupo com “todo nangibotida” quando comparado ao grupo de “placebo” foi 1,33 (95% CI: -6,20, 8,89; p=0,7240), variando de 2,32 (95% CI: -6,75, 11,40; p=0,6091) a -2,08 (95% CI: -11,34, 7,17; p=0,6524) a partir de doses de 0,3 a 3 mg/kg/h. No subgrupo de sTREM-1 de valor basal baixo, a diferença no número de dias vivo e livres de IMV (ventilação mecânica invasiva) no grupo com “todo nangibotida” quando comparado ao grupo de “placebo” foi -1,30 (95% CI: -9,92, 7,32; p=0,7568), variando de 3 (95% CI: -7,18, 13,18; p=0,5455) a -6,32 (95% CI: -18,25, 5,61; p=0,2823) a partir de doses de 0,3 a 3 mg/kg/h. No subgrupo de sTREM-1 de valor basal alto, a diferença no número de dias vivo e livres de IMV (ventilação mecânica invasiva) no grupo com “todo nangibotida” quando comparado ao grupo de “placebo” foi 5,63 (95% CI: -7,24, 18,51; p=0,3732), variando de 2,63 (95% CI: -12,93, 18,20; p=0,7285) a 4,30 (95% CI: -10,35, 18,95; p=0,5483) a partir de doses de 0,3 a 3 mg/kg/h.

[0420] Na população total, a diferença no número de dias vivo e livres de CRRT (terapia de substituição renal contínua) no grupo com “todo nangibotida” quando comparado ao grupo de “placebo” foi 2,70 (95% CI: -4,46, 9,86; p=0,4516), variando de 4,10 (95% CI: -4,53, 12,73; p=0,3435) a 1,50 (95% CI: - 7,30, 10,30; p=0,7330) a partir de doses de 0,3 a 3 mg/kg/h. No subgrupo de sTREM-1 de valor basal baixo, a diferença no número de dias vivo e livres de CRRT (terapia de substituição renal contínua) no grupo com “todo nangibotida” quando comparado ao grupo de “placebo” foi 0,77 (95% CI: -4,72, 6,25; p=0,7738), variando de 1,43 (95% CI: -5,04, 7,90; p=0,6502) a 0,89 (95% CI: -6,70, 8,48; p=0,8086) a partir de doses de 0,3 a 3 mg/kg/h. No subgrupo de sTREM-1 de valor basal alto, a diferença no número de dias vivo e livres de CRRT (terapia de substituição renal contínua) no grupo com “todo nangibotida” quando comparado ao grupo de “placebo” foi 7,85 (95% CI: -5,22, 20,91; p=0,2254), variando de 8,67 (95% CI: -7,13, 24,46; p=0,2666) a 7,37 (95% CI: -7,49, 22,24; p=0,3140) a partir de doses de 0,3 a 3 mg/kg/h.

[0421] Como mostrado na Figura 11, estas tendências foram magnificadas em pacientes com níveis altos de sTREM-1 circulante em valor basal (acima da mediana, isto é, acima de 433 pg/mL). Além disso, no grupo com “todo nangibotida”, a proporção de pacientes que estavam vivos e livres de qualquer suporte médico no dia 28 foi 70% versus 40% no grupo “placebo”. Marcadores

[0422] Uma tendência para uma diminuição durante o tratamento em níveis circulantes de marcadores de lesão endotelial (Ang-2, VCAM-1, VGEFR-1 e E-selectina), marcadores inflamatórios (IL-8, IL-10, MCP-1, TNF-α e IL-10) e sTREM-1 foi observada em pacientes tratados com nangibotida, sendo mais pronunciada em pacientes com um nível de sTREM-1 alto em valor basal para Ang-2, IL-6 e sTREM-1. Por exemplo, quando nenhum efeito de tratamento aparente foi observado no nível de Ang-2 na população total, uma tendência para uma diminuição mais pronunciada foi observada no subgrupo de “G2” (isto é, pacientes com sTREM-1 de valor basal acima da mediana de 433 pg/mL) quando comparado à população total “todos” e ao subgrupo de “G1” (isto é, pacientes com sTREM-1 de valor basal abaixo da mediana de 433 pg/mL) (ver a Figura 12). Como mostrado na Figura 13, a mesma tendência foi observada para o nível de IL-6. sTREM-1 como um marcador de eficácia

[0423] Além de seu valor como um biomarcador de inclusão, sTREM-1 também foi avaliado como um marcador para a eficácia de nangibotida neste estudo de fase IIa. O impacto do tratamento com nangibotida sobre a cinética de sTREM-1 ao longo do tempo foi avaliado. Como mostrado na Figura 14A, não houve nenhuma mudança aparente ao longo do tempo observada na população total, entretanto uma tendência para uma diminuição em sTREM-1 foi observada no subgrupo de pacientes com valores de sTREM-1 de valor basal alto. Interessantemente, pacientes com a mudança mais alta de sTREM-1 exibiram a diminuição de SOFA mais alta no dia 5/EOI (fim da infusão) (Figura 14B). Conclusão

[0424] Nangibotida mostrou ser seguro e bem tolerado em pacientes com choque séptico. Neste pequeno estudo exploratório, uma mortalidade mais baixa não significativa foi observada no grupo de nangibotida. Visivelmente, parâmetros clínico e mortalidade mostraram uma tendência mais clara para um efeito benéfico de nangibotida em pacientes com um alto nível de sTREM-1 circulante em valor basal.

[0425] Resultados altamente variáveis e controversos foram publicados sobre o uso de sTREM-1 como um marcador de prognóstico em pacientes com choque séptico. Isto pode ser parcialmente devido à falta de ensaio quantitativo validado e reproduzível. Nós validamos este método, de acordo com o Guia da Agência Europeia de Medicamentos: Comitê de Produtos Médicos para Uso Humano (CHMP) (2011), Guia para a Validação de Métodos Bioanalíticos EMEA/CHMP/EWP/192217/2009 Rev. 1 Corr. 2. O método validado é descrito acima (ver Materiais e Métodos), e foi usado para as medições retrospectivas de níveis de sTREM-1 nos dois coortes clínicos independentes (coorte de AdrenOSS e o coorte do estudo clínico de fase IIa com nangibotida).

[0426] Interessantemente, como mostrado na Tabela 10 abaixo, dados comparáveis foram obtidos nestes dois coortes europeus independentes de 293 e 49 pacientes. Tabela 10: sTREM-1 descritivo geral no coorte de AdrenOSS e no estudo clínico de fase IIa com nangibotida

AdrenOSS Amostras Mediana Q1 Q2 Q3 Q4 sTREM-1 Junho de 2015 a 1110 226 372 635 (pg/mL) [min, maio de 2016 497 [810, [42, 299] [300, 497] [500,809] max] N= 293 pacientes 5540] Mortalidade por todas as causas em 28 dias (%) 12 30 37 49 Nangibotida Amostras Mediana Q1 Q2 Q3 Q4 de Fase IIa sTREM-1 Julho de 2017 a 990 250 354 552 (pg/mL) [min, março de 2018 433 [719, [154, 302] [304, 412] [433, 693] max] N= 49 pacientes 1960] Mortalidade por todas as causas em 28 dias (%) 8 17 8 42

[0427] Valores de sTREM-1 em valor basal foram associados com a mortalidade no dia 28: taxas de mortalidade de 12% e 8% foram observadas no subgrupo de quartil de Q1 de sTREM-1, e taxas de mortalidade de 49% e 42% foram observadas no subgrupo de quartil de Q4 de sTREM-1. Os valores de mediana foram 497 pg/mL no coorte de AdrenOSS, e 433 pg/mL na fase IIa com nangibotida, com valores min/max (em pg/mL) em 42/5540 e 154/1960 pg/mL, respectivamente, que sugerem uma distribuição similar entre os dois coortes.

[0428] Estes resultados confirmam a necessidade de um método validado para a coleta de dados confiáveis entre diferentes coortes. Eles também confirmam que, com este método, um valor basal de uma população de referência pode ser usado para a derivação de um valor de sTREM-1 predeterminado, que pode ser usado em estudos adicionais.

[0429] No geral, este estudo visou avaliar o valor da avaliação do nível de sTREM-1 para a seleção de pacientes antes da administração de nangibotida. De fato, dados discordantes da literatura mostraram que valores de sTREM-1 altos em valor basal foram associados a um desfecho complicado (Charles et al., BMC

Infect Dis. 12 out 2016;16(1):559) apesar de dados clínicos prévios onde valores de sTREM-1 baixos em valor basal estarem associados a um desfecho complicado (Gibot et al., Crit Care Med. Abr 2005;33(4):792-6.). Portanto, não ficou claro se os valores de sTREM-1 estavam associados à gravidade e ao desfecho clínico. O mecanismo de liberação de sTREM-1 também não esteve suficientemente claro.

[0430] Neste estudo, nós demonstramos pela primeira vez que a liberação de sTREM-1 depende da ativação de TREM-1. Portanto, sTREM-1 pode ser usado como um substituto confiável da ativação da via de TREM-1. Isto pode, portanto, permitir identificar pacientes que provavelmente se beneficiariam de uma abordagem terapêutica anti-TREM-1 tal como nangibotida (correspondendo ao peptídeo LR12, tendo uma sequência de aminoácido como apresentado na SEQ ID NO: 9).

[0431] Nós também demonstramos, com um método validado de acordo com as diretrizes, que valores de sTREM-1 altos foram correlacionados com a gravidade e a mortalidade em pacientes com choque séptico, usando dois coortes independentes. Portanto, nós confirmamos que sTREM-1 é um biomarcador confiável de gravidade, e pode permitir a identificação de pacientes em risco de resultado complicado. De fato, a concentração sanguínea de sTREM- 1 de valor basal, isto é, dentro de 24 horas após o diagnóstico de choque séptico, foi descoberta estar correlacionada com a gravidade.

[0432] Nós também realizamos uma análise de subgrupo no estudo clínico de fase IIa avaliando a segurança e a tolerabilidade de nangibotida em pacientes com choque séptico, em que a eficácia de nangibotida foi comparada entre pacientes com valores de sTREM-1 de valor basal abaixo de um valor de sTREM- 1 predeterminado, aqui definido como a mediana, e pacientes com valores de sTREM-1 de valor basal acima deste valor de sTREM-1 predeterminado. Nós confirmamos que a eficácia de nangibotida foi mais pronunciada em pacientes com sTREM-1 de valor basal acima do valor de sTREM-1 predeterminado, isto é, acima da mediana (acima de 433 pg/mL). Isto foi observado em parâmetros farmacodinâmicos (biomarcadores endoteliais e inflamatórios), no uso de suporte médico (IMV, CRRT, vasopressores), e na pontuação de SOFA.

[0433] A atividade farmacológica mais baixa de nangibotida em pacientes com um nível de sTREM-1 de valor basal abaixo do valor de sTREM-1 predeterminado não pode ser explicada por toxicidade e efeitos colaterais, visto que nangibotida foi bem tolerado em todas as doses testadas, e nenhum evento adverso relacionado ao tratamento com nangibotida foi observado na dose mais alta. Nenhum anticorpo anti-nangibotida foi encontrado no soro de pacientes, o que também indica que esta atividade farmacológica mais baixa aparente nestes pacientes não pode estar relacionada à presença de anticorpos neutralizantes anti-nangibotida que teriam sido capazes de inibir nangibotida. As concentrações sanguíneas de nangibotida foram proporcionais à dose, e dentro da mesma faixa previamente observada em voluntários saudáveis, o que significa que não houve nenhum perfil farmacocinético anormal de nangibotida em pacientes o que também pode ter explicado as diferenças em grupos intermediários. O produto foi prontamente removido depois do fim da infusão, o que também significa que nenhuma atividade farmacológica residual pode explicar estas diferenças.

[0434] No geral, estes resultados confirmam que sTREM-1 é um marcador de diagnóstico concomitante confiável para inclusão do paciente e para administração de inibidor de TREM-1 (por exemplo, nangibotida).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método in vitro para identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório suscetível a responder a uma terapia, preferencialmente a um inibidor de TREM-1, caracterizado pelo fato de que compreende: a) medir o nível de receptores desencadeadores expressos em células mielóides-1 solúveis (sTREM-1) em uma amostra biológica do indivíduo humano; b) comparar o nível de sTREM-1 medido na etapa a) a um valor de sTREM- 1 predeterminado; c) identificar um indivíduo humano que sofre de um distúrbio inflamatório com um nível de sTREM-1 medido na etapa a) mais alto do que o valor de sTREM- 1 predeterminado da etapa b) como suscetível a responder a uma terapia, preferencialmente a um inibidor de TREM-1.

2. Método in vitro de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o valor de sTREM-1 predeterminado da etapa b) é obtido a partir de uma população de referência.

3. Método in vitro de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a população de referência é uma população de pacientes humanos que sofrem de um distúrbio inflamatório, preferencialmente síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sepse ou choque séptico.

4. Método in vitro de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o valor de sTREM-1 predeterminado da etapa b) é a mediana de sTREM-1 na população de referência ou o terceiro quartil de sTREM-1 na população de referência.

5. Método in vitro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o nível de sTREM-1 medido na etapa a) é um nível medido antes do começo da terapia, preferencialmente antes da administração de um inibidor de TREM-1.

6. Método in vitro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o nível de sTREM-1 medido na etapa a) é medido dentro das primeiras 24 horas após o diagnóstico ou a hospitalização do indivíduo humano para um distúrbio inflamatório.

7. Método in vitro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a amostra biológica é uma amostra de sangue, uma amostra de soro ou uma amostra de plasma.

8. Método in vitro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o nível de sTREM-1 medido na etapa a) é um nível proteico, preferencialmente medido por ELISA, imunoensaio por eletroquimioluminescência (ECLIA) ou ensaio fluorescente ligado à enzima (ELFA).

9. Método in vitro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a terapia é um inibidor de TREM-1 selecionado a partir do grupo que consiste em peptídeos que inibem a função, atividade ou expressão de TREM-1; anticorpos direcionados a TREM-1 e/ou sTREM-1, ou ligante de TREM-1 e/ou sTREM-1; moléculas pequenas que inibem a função, atividade ou expressão de TREM-1; siRNAs direcionados a TREM-1; shRNAs direcionados a TREM-1; oligonucleotídeo anti-sentido direcionados a TREM-1; ribozimas direcionadas a TREM-1 e aptâmeros direcionados a TREM-1.

10. Método in vitro de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o inibidor de TREM-1 é um peptídeo que inibe a função, atividade ou expressão de TREM-1 marcando o ligante de TREM-1, preferencialmente um peptídeo que possui uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, e SEQ ID NO: 12.

11. Método in vitro de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o inibidor de TREM-1 é um peptídeo tendo uma sequência de aminoácidos conforme apresentada na SEQ ID NO: 9.

12. Método in vitro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o distúrbio inflamatório é selecionado a partir do grupo compreendendo síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sepse e choque séptico, preferencialmente o distúrbio inflamatório é choque séptico.

13. Método in vitro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano está sofrendo de uma disfunção orgânica definida como uma mudança aguda em sua pontuação da avaliação sequencial de falência de órgãos (SOFA) de pelo menos 2 pontos.

14. Método in vitro de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que um indivíduo humano que sofre de SIRS, sepse ou choque séptico suscetível a responder a uma terapia, preferencialmente a um inibidor de TREM-1, é um indivíduo humano suscetível a ter sua diminuição na pontuação da avaliação sequencial de falência de órgãos (SOFA) após a administração da terapia, preferencialmente após a administração de um inibidor de TREM-1.

15. Método in vitro de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que um indivíduo humano que sofre de choque séptico suscetível a responder a uma terapia, preferencialmente a um inibidor de TREM-1, é um indivíduo humano que sofre de choque séptico suscetível a reverter um choque hipotensivo dentro ou depois do período de administração da terapia, preferencialmente de um inibidor de TREM-1, em que uma reversão do choque hipotensivo é definida como a ausência de qualquer terapia vasopressora durante 24 horas.