KR20210109519A - 항염 요법에 반응할 수 있는 대상체를 식별하기 위한 가용성 trem-1 수준의 용도 - Google Patents

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케빈 카라스코
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아미르 부펜제
루시 졸리
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Abstract

본 발명은 치료법, 특히 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체를 식별하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 치료법, 특히 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 염증 질환, 바람직하게는 급성 염증 질환, 예를 들어 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 식별하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 a) 상기 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 골수 세포-1 상에서 발현되는 가용성 촉발 수용체(sTREM-1)의 수준을 측정하고; b) 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 미리측정된 sTREM-1 값과 비교하고; c) 단계 b)의 미리측정된 sTREM-1 값보다 더 높은 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 갖는 염증 질환, 바람직하게는 급성 염증 질환, 예를 들어 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 치료법, 특히 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 것으로서 식별함을 포함한다.

Description

항염 요법에 반응할 수 있는 대상체를 식별하기 위한 가용성 TREM-1 수준의 용도
본 발명은 인간 대상체(human subject)에서, 특히 치료법(therapy), 특히 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 인간 대상체의 아집단(subpopulation)에서 염증 질환, 바람직하게는 급성 염증 질환의 치료에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 치료법, 특히 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 염증 질환, 바람직하게는 급성 염증 질환, 예를 들어 전신 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome; SIRS), 패혈증(sepsis) 또는 패혈성 쇼크(septic shock)를 앓고 있는 인간 대상체를 식별(identifying)하는 방법에 관한 것이다.
전신 염증 반응 증후군(SIRS)은 전신 염증 및 광범위 조직 손상을 특징으로 한다. SIRS는 감염성 또는 비-감염성 기원의 비특이적인 손상에 대한 반응으로서 발생할 수 있다. 비-감염성 기원의 손상의 예는 비제한적으로 외상, 열 손상, 췌장염, 자가면역 질환 및 수술을 포함한다. 감염성 기원의 손상의 예는 세균 감염 진균 감염 및 바이러스 감염을 포함한다.
패혈증은 감염에 대한 조절장애 숙주 반응에 의해 유발되는 생명-위협적인 기관 기능장애로서 정의된다(Singer et al., JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10). 따라서 패혈증은 감염에 대한 신체 반응이 자신의 조직 및 기관을 손상시킬 때 발생하며, 결국 사례의 30-50%가 사망으로 이어진다(Fleischmann et al., Dtsch Arztebl Int. 2016 Mar 11;113(10):159-66). 더욱이, 다수의 생존자가 패혈증 후에 감각, 피부, 소화, 호흡, 흉통, 신장 및 근골격계 문제의 증가를 보고하는 패혈증-후 증후군을 앓는다(Huang et al., Int J Qual Health Care. 2018 Jun 19). 세계보건기구에 따르면, 패혈증은 매년 전 세계적으로 3천만명이 넘는 사람들이 걸리며, 잠재적으로 6백만명이 사망하는 것으로 추정된다.
패혈성 쇼크는 특별히 심한 순환, 세포 및 대사 이상이 패혈증 단독에 의한 경우보다 더 큰 사망 위험과 연관되는 패혈증의 하위집합으로서 정의된다(Singer et al., JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10). 임상적으로, 패혈성 쇼크 환자는 (i) 평균 혈압을 65 ㎜Hg 이상으로 유지시키기 위해 혈관수축제의 사용을 요하는 적합한 수액 소생 후 지속되는 저혈압을 앓고 있고 (ii) 2 mmol/L을 초과하는 혈청 락테이트 수준을 갖는 패혈증 환자로서 식별될 수 있다(Shankar-Hari et al., JAMA. 2016 Feb 23;315(8):775-87).
현재, 패혈증 또는 패혈성 쇼크에 대한 특별한 원인 치료법은 없다. 따라서 환자 관리는 주로 조기 인식에 의존하며, 이에 의해 적절한 항생제 투여, 필요한 경우 소스 관리 조치, 및 필요할 때 정맥내 수액 및 혈관 활성 약물에 의한 소생을 포함하여 올바른 치료 조치를 신속하게 시작할 수 있다(Cohen et al., Lancet Infect Dis. 2015 May;15(5):581-614). 내독소 및 TLR을 표적화하는 치료법을 포함하여, 치료제를 개발하고자 한 선행의 시도는 실패하였다((Cuvier et al., Br J Clin Pharmacol. 2018 Jun 8).
최근에, 출원인은 TREM-1(골수 세포-1 상에서 발현되는 촉발 수용체(triggering receptor)) 경로를 표적화하는 치료법을 개발하였다. TREM-1은 선천적인 면역세포(단핵세포/대식세포, 호중구, 혈소판, 수지상세포) 및 내피세포에 의해 발현되는 면역수용체이다. TREM-1 활성화는 빠른 호중구 탈과립 및 산화적 폭발과 함께 사이토카인 및 케모카인 생산을 도출한다. TREM-1 기능은 왕성한 면역반응을 촉발하기 위해, 톨-유사 수용체(TLR)를 포함한 병원체 인식 수용체(PRR)와 상승작용함으로써 염증을, 활성화/개시시키보다는, 조절/증폭시키는 것이다. 현저하게, TREM-1 경로는 패혈증 및 패혈성 쇼크의 병태생리학에 관련된다. 따라서 출원인은 TREM-1 억제제, 즉 TREM-1 활성을 억제하는 짧은 TLT-1(TREM-유사 전사물-1) 펩티드를 염증 질환, 특히 급성 염증 질환, 예를 들어 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 치료에 사용할 수 있음을 보였다(WO2011/124685). TLT-1(Trem-유사 전사물-1)은 거핵세포 및 혈소판에 의해 독점적으로 발현되는, TREM 패밀리의 일원인 수용체이다.
그러나, TREM-1 억제제가 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크와 같은 급성 염증 질환의 치료에 최대의 치료 이득을 제공하기 위해서는 여전히, 치료법, 특히 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 급성 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체를 식별할 필요가 있다. 현저하게, 치료법, 특히 TREM-1 활성을 억제하는 TLT-1 펩티드에 반응할 수 있는 염증 질환, 예를 들어 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 식별할 필요가 여전히 있다.
본 발명에 이르러 출원인은 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 가용성(soluble) TREM-1(sTREM-1)의 수준을 측정하고 상기 측정된 sTREM-1의 수준을 미리측정된 sTREM-1 값과 비교하여, TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 식별할 수 있음을 보인다. 특히, 출원인은 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체의 참조 집단(reference population)에서 미리측정된 중간 sTREM-1 수준보다 더 높은 sTREM-1의 순환 수준을 갖는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체가 TREM-1 활성을 억제하는 TLT-1 펩티드의 투여에 보다 더 반응하는 듯하며, 따라서 상기 투여가 이득이 됨을 보인다.
따라서 본 발명은 치료법, 특히 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 염증 질환, 바람직하게는 급성 염증 질환, 예를 들어 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 식별하기 위한 시험관내(in vitro) 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
a) 상기 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 골수 세포-1 상에서 발현되는 가용성 촉발 수용체(sTREM-1)의 수준을 측정하고;
b) 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 미리측정된 sTREM-1 값과 비교하고;
c) 단계 b)의 미리측정된 sTREM-1 값보다 더 높은 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 갖는 염증 질환, 바람직하게는 급성 염증 질환, 예를 들어 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 치료법, 특히 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 것으로서 식별함
을 포함한다.
본 발명은 또한 염증 질환, 바람직하게는 급성 염증 질환, 예를 들어 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 치료가 필요한 대상체에서 상기 치료에 사용하기 위한 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 관한 것으로, 여기에서 상기 대상체의 생물학적 샘플에서 측정되고 미리측정된 sTREM-1 값보다 높은 sTREM-1의 수준은 상기 대상체가 상기 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있음을 가리킨다.
따라서 본 발명은 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체를 식별하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
a) 상기 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 골수 세포-1 상에서 발현되는 가용성 촉발 수용체(sTREM-1)의 수준을 측정하고;
b) 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 미리측정된 sTREM-1 값과 비교하고;
c) 단계 b)의 미리측정된 sTREM-1 값보다 더 높은 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 갖는 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체를 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 것으로서 식별함
을 포함한다.
하나의 구현예에서, 단계 b)의 미리측정된 sTREM-1 값은 참조 집단으로부터 획득된다. 하나의 구현예에서, 참조 집단은 염증 질환, 바람직하게는 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 환자의 집단이다.
하나의 구현예에서, 단계 b)의 미리측정된 sTREM-1 값은 참조 집단의 sTREM-1 중간값(median) 또는 참조 집단의 sTREM-1 3/4분위수(third quartile)이다.
하나의 구현예에서, 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준은 치료법 시작 전, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여전에 측정된 수준이다. 하나의 구현예에서, 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 염증 질환으로 인한 인간 대상체의 진단 또는 입원 이후 처음 24시간내에 측정한다.
하나의 구현예에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플, 혈청 샘플 또는 혈장 샘플이다.
하나의 구현예에서, 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준은 바람직하게는 ELISA, 전기화학발광(ECL)(또한 전기화학발광 면역분석(ECLIA)로서 지칭됨) 또는 효소-연계된 형광 분석(ELFA)에 의해 측정된 단백질 수준이다.
하나의 구현예에서, 치료법은 바람직하게는 TREM-1의 기능, 활성 또는 발현을 억제하는 펩티드; TREM-1 및/또는 sTREM-1, 또는 TREM-1 및/또는 sTREM-1 리간드에 대한 항체; TREM-1의 기능, 활성 또는 발현을 억제하는 소분자(small molecule); TREM-1에 대한 siRNA; TREM-1에 대한 shRNA; TREM-1에 대한 안티센스(antisense) 올리고뉴클레오티드; TREM-1에 대한 리보자임 및 TREM-1에 대한 앱타머(aptamer)로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 TREM-1 억제제의 투여를 포함한다. 하나의 구현예에서, 치료법은 TREM-1 억제제의 투여를 포함하며, 상기 TREM-1 억제제는 TREM-1 리간드를 표적화하는 펩티드, 바람직하게는 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11 및 서열번호 12로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드이다. 하나의 구현예에서, 치료법은 TREM-1 억제제의 투여를 포함하며, 상기 TREM-1 억제제는 서열번호 9에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 펩티드이다.
하나의 구현예에서, 치료법은, 바람직하게는 TREM-1의 기능, 활성 또는 발현을 억제하는 펩티드; TREM-1 및/또는 sTREM-1, 또는 TREM-1 및/또는 sTREM-1 리간드에 대한 항체; TREM-1의 기능, 활성 또는 발현을 억제하는 소분자; TREM-1에 대한 siRNA; TREM-1에 대한 shRNA; TREM-1에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드; TREM-1에 대한 리보자임 및 TREM-1에 대한 앱타머로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 TREM-1 억제제이다. 하나의 구현예에서, 상기 TREM-1 억제제는 TREM-1 리간드를 표적화함으로써 TREM-1의 기능, 활성 또는 발현을 억제하는 펩티드, 바람직하게는 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11 및 서열번호 12로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드이다. 하나의 구현예에서, 상기 TREM-1 억제제는 서열번호 9에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 펩티드이다.
하나의 구현예에서, 염증 질환은 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 패혈증 및 패혈성 쇼크를 포함하는 그룹 중에서 선택되며, 바람직하게 상기 염증 질환은 패혈성 쇼크이다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체는 적어도 2점의 순차 기관 부전 평가(sequential organ failure assessment; SOFA) 점수의 급격한 변화로서 정의되는 기관 기능장애를 앓고 있다.
하나의 구현예에서, 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체는 치료법의 투여 이후에, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여 이후에 순차 기능 부전 평가(SOFA) 점수의 감소를 가질 수 있는 인간 대상체이다. 하나의 구현예에서, 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체는 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여기간내에 또는 상기 투여기간 후에 저혈압 쇼크가 역전될 수 있는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체이며, 여기에서 저혈압 쇼크 역전은 24시간 동안 임의의 혈관수축제 요법의 부재로서 정의된다.
정의
본 발명에서, 하기의 용어는 하기의 의미를 갖는다:
- 숫자에 선행하는 "약"은 상기 숫자의 + 또는 -, 또는 그 이하의 값을 포함한다. 구체적으로, 및 바람직하게, "약"이란 용어가 지칭하는 값 자체가 또한 개시되는 것으로 이해해야 한다.
- "APACHE II"는 "급성 생리학 및 만성 건강 평가 II"를 지칭한다. APACHE II는 중환자실에 입원한 성인 환자의 질병 중증도를 평가하고 예후를 결정하는데 일반적으로 사용되는 채점 시스템이다. APACH II는 12개의 통상적인 생리학적 측정(즉, 변수), 연령 및 이전 건강 상태의 초기 값을 기반으로 0에서 71까지의 점수를 사용하여 질병의 중증도에 대한 일반적인 측정을 제공한다(Knaus et al., Crit Care Med. 1985 Oct;13(10):818-29).
- "APACHE III"는 "급성 생리학 및 만성 건강 평가 III"를 지칭한다. APACHE III는 중환자로 입원한 성인의 병원 사망 위험을 보다 정확하게 예측하기 위해 APACHE II 채점 시스템으로부터 재정의된 채점 시스템이다(Knaus et al., Chest. 1991 Dec;100(6):1619-36). APACHE III 채점 시스템은 APACHE II 채점 시스템에 사용된 변수에 여러 변수가 추가되어 17개의 변수가 0에서 299까지의 점수 범위로 계산된다는 점을 제외하면 APACHE II 채점 시스템과 유사하다.
- "APACHE IV"는 "급성 생리학 및 만성 건강 평가 IV"를 지칭한다. APACHE IV는 단기 사망 위험을 추정하고 중환자실(ICU) 입원 기간을 예측하기 위한 개선되고 업데이트된 모델이다(Zimmerman et al., Crit Care Med. 2006 May;34(5):1297-310). APACHE IV 채점 시스템에서는 다수의 변수, 현저하게는 기계적 환기, 혈전 용해, Glasgow Coma Scale에 대한 진정작용의 영향, 재조정된 Glasgow Coma Scale, PaO2/FiO2 비 및 질병-특이적 하위그룹이 고려된다. APACHE IV는 0에서 286까지의 점수 범위를 사용한다.
- "전기화학발광 면역분석(ECLIA)"은 신호의 검출이 전기화학발광, 즉 전기화학 반응이 광-방출 화학발광 반응에 선행하는 화학발광의 한 형태에 기반하는 면역분석을 지칭한다.
- "수액 요법"은 특히 수-전해질 균형과 관련하여 체액의 부피와 구성을 정상으로 복원 및/또는 유지하는 것을 목적으로 하는 치료법을 의미한다. 따라서 수액 요법은 부피 및/또는 전해질 부족을 교정 및/또는 예방하는 것을 목적으로 한다.
- "면역결핍"은 예를 들어 감염성 질환 또는 암과 싸울 수 있는 정상적인 면역반응을 발생시키는 능력이 손상되었거나 전혀 없는 대상체를 지칭한다. 유사하게, "면역손상된"은 예를 들어 감염성 질환 또는 암과 싸우는 것과 같은 정상적인 면역반응을 발생시키는 능력이 손상된 대상체를 의미한다. "면역억제된"은 특히 면역억제 요법의 투여를 통해 면역계의 활성화 또는 효능이 감소된 대상체를 지칭한다. 예를 들어, 대상체의 면역억제는 PD-1 수준 측정, 순환 IL-7 수준 측정 또는 HLA-DR 측정을 통해 평가될 수 있다.
- "측정하는" 또는 "측정", 또는 대안으로 "검출하는" 또는 "검출"은 인간 대상체의 생물학적 샘플내 주어진 물질, 즉 sTREM-1의 존재, 부재, 분량 또는 양(유효량일 수 있다)을 평가하는 것을 의미한다. 본원에 사용되는 바와 같은 "측정하는" 또는 "측정", 또는 대안으로 "검출하는" 또는 "검출"은 생물학적 샘플 및 인간 대상체내 상기 물질, 즉 sTREM-1의 정성적인 또는 정량적인 농도(예를 들어 혈액 농도 또는 혈장 농도)의 도출을 포함한다.
- 본원에 사용되는 바와 같은 "기관 기능장애 점수" 또는 "기관 기능장애 채점 시스템"은 인간 대상체에서, 현저하게는 입원시, 특히 ICU 또는 응급실 입원시 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체에서 기관 기능장애를 평가하는데 사용되는 점수를 지칭한다. 기관 기능장애 점수의 예는 비제한적으로 SOFA 점수, qSOFA 점수, MODS(다발성 장기부전 점수), P-MODS(소아 다발성 장기부전 점수) 및 LODS(로지스틱 장기부전 시스템)를 포함한다.
- "qSOFA 점수"는 급속 SOFA 점수(또한 quickSOFA로서 공지됨)를 지칭한다. qSOFA 채점 시스템은 3가지 기준: 호흡률 ≥22 호흡/분; 변경된 정신기능(Glasgow coma scale <15); 및 수축기 혈압 ≥100 ㎜Hg에 따른다(Seymour et al., JAMA. 2016 Feb 23;315(8):762-74).
- "분위수(들)"는 (a) 모집단에서 이루어진 관찰/측정을 동일한 크기의 그룹으로 나누는 컷오프 값(들)을 지칭하며, 각각의 그룹은 동일한 백분율의 상기 관찰/측정을 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, "분위수(들)"는 따라서 참조 집단의 각 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 측정된 sTREM-1 수준을 동일한 크기의 그룹으로 나누는 컷오프 sTREM-1 값(들)을 지칭하며, 각각의 그룹은 동일한 백분율의 상기 sTREM-1 수준의 측정을 포함한다. 즉, "분위수(들)"는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 측정된 백분율 미만 또는 초과의 컷오프 sTREM-1 값(들)을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 사용되는 바와 같이, "4분위수"는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준을 4개의 그룹으로 나누는 3개의 컷오프 sTREM-1 값을 지칭하며, 각각의 그룹은 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 25%를 포함한다. "분위수"는 또한 때때로 상기 컷오프값에 의해 그렇게 한정된 그룹을 지칭한다. 예를 들어, "4분위수"는 또한 때때로 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준을 상기와 같이 나누는 3개의 컷오프 sTREM-1 값에 의해 한정된 4개의 그룹을 지칭한다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, "분위수"란 용어는 컷오프 값을 지칭한다.
- "SAPS"는 "단순화된 급성 생리학 점수"를 지칭한다. SAPS는 ICU 환자의 사망 위험을 반영하는 채점 시스템이다. SAPS는 14개의 생물학적 및 임상적 변수에 따른다(Le Gall et al., Crit Care Med. 1984 Nov;12(11):975-7).
- "SAPS II"는 "단순화된 급성 생리학 점수 II"를 지칭한다. SAPS II는 중환자실(ICU)에 입원한 성인 환자의 병원내 사망을 평가하기 위한 채점 시스템이다. SAPS II는 17개의 변수: 12개의 생리학적 변수, 연령, 입원 유형, 및 기저 질환에 관한 3개의 변수를 포함한다(Le Gall et al., JAMA. 1993 Dec 22-29;270(24):2957-63). SAPS II는 0에서 163까지의 점수 범위를 사용한다.
- "SAPS 3"은 "단순화된 급성 생리학 점수 III"를 지칭한다. SAPS 3은 중환자실(ICU)에 입원한 환자의 병원 사망을 예측하기 위한 채점 시스템이다(Metnitz et al., Intensive Care Med. 2005 Oct; 31(10): 1336-1344 and Moreno et al., Intensive Care Med. 2005 Oct;31(10):1345-55). SAPS 3은 20개의 상이한 변수에 기초한다.
- 본원에 사용되는 바와 같은 "중증도 점수" 또는 "중증도 채점 시스템"은 인간 대상체, 현저하게는 ICU 또는 응급실 입원시 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체의 질병의 중증도 및/또는 예후를 평가하는데 사용되는 점수를 지칭한다. 중증도 점수의 예는 비제한적으로 APACHE II 점수, APACHE III 점수, APACHE IV 점수, SAPS 점수, SAPS II 점수 및 SAPS 3 점수를 포함한다.
- 본원에 사용되는 바와 같은 "SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크 치료법"은 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 치료를 위해 상기 치료가 필요한 대상체에게 투여되는 치료법을 지칭한다. 하나의 구현예에서, 상기 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크 치료법은 면역조절 또는 항염 요법이다. 면역조절 또는 항염 요법의 예는 비제한적으로 관문 억제제, 예를 들어 항-PD-1, 항-PD-L1 및 항-CTLA4; TLR(톨-유사 수용체) 억제제; 사이토카인 억제제, 예를 들어 항-사이토카인 또는 항-사이토카인 수용체(예를 들어 인터류킨-1 수용체 길항제의 경우 IL-1RA); G-CSF(과립구-콜로니 자극 인자); IL-7(인터류킨-7); 면역자극제의 억제제, 예를 들어 CD28 길항제 펩티드 및 CD28에 대한 항체, 특히 단클론 항체; 및 세포 요법, 예를 들어 입양세포 요법을 포함한다. 하나의 구현예에서, 상기 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크 치료법은 혈관형성 억제제, 특히 안지오포이에틴-2(Ang-2 또는 Ang2) 억제제이다. 하나의 구현예에서, 상기 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크 치료법은 TREM-1 억제제이다. 하나의 구현예에서, 상기 TREM-1 억제제는 TREM-1 리간드를 표적화하는 펩티드, 바람직하게는 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11 및 서열번호 12로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드이다.
- "쇼크" 또는 "저혈압 쇼크" 또는 "분포성 쇼크"는 기관 기능을 손상시키는 감소되거나 불충분한 관류를 지칭하며 일반적으로 감소된 동맥 혈압과 연관된다. 저혈압 쇼크는 수액 소생에 무반응성일 수 있으며, 동맥 혈압 증가, 유효 조직 관류 복원 및 세포 대사 정상화를 위해 혈관수축제 요법을 요한다.
- 본원에 사용되는 바와 같은 "쇼크 역전" 또는 "저혈압 쇼크 역전"은 적어도 24시간 동안 임의의 혈관수축제 요법 부재로서(즉 혈관수축제 요법이 끝난 다음 24시간내에 혈관수축제 요법을 재시작할 필요가 없는 것으로서) 정의된다. 하나의 구현예에서, 쇼크 역전은 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크 치료법의 투여 기간내에 발생할 수 있다. 하나의 구현예에서, 쇼크 역전은 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크 치료법 투여를 시작한 다음 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 또는 72시간내에 발생할 수 있다. 하나의 구현예에서, 쇼크 역전은 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크 치료법의 투여 기간 후에 발생할 수 있다. 하나의 구현예에서, 쇼크 역전은 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크 치료법 투여가 끝난 다음 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 또는 72시간내에 발생할 수 있다.
- "SOFA 점수"는 기관 기능장애의 존재를 평가하는데 통상적으로 사용되는 순차 기관부전 평가(SOFA) 점수(원래는 패혈증-관련된 기관부전 평가로서 지칭되었다)를 지칭한다. 상기 SOFA 채점 시스템(Vincent et al., Crit Care Med. 1998 Nov;26(11):1793-800)은 호흡계(즉 PaO2/FiO2 (mmHg)); 신경계(즉 Glasgow coma scale); 심혈관계(즉 평균 동맥압 또는 혈관수축제 투여 요구); 간 기능(즉 빌리루빈(㎎/㎗ 또는 μmol/L)); 응고(즉 혈소판수); 및 신장 기능(즉 크레아티닌(㎎/㎗ 또는 μmol/L) 또는 소변량(㎖/d))의 평가에 따른다.
- "표준 치료"는 염증 질환, 특히 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 환자에게 통상적으로 제공되는 치료를 지칭한다. 하나의 구현예에서, 상기 환자는 패혈성 쇼크를 앓고 있으며 상기 표준 치료는 항균 요법, 수액 요법, 혈관수축제 요법, 심혈관 지원, 호흡 지원, 신장 지원, 및 진정 중 적어도 하나를 포함한다.
- "TREM-1"은 "골수세포-1 상에서 발현되는 촉발 수용체"를 지칭한다. TREM-1은 골수세포상에서 현저하게 발현되는 Ig 상과에 속하는 막-결합된 당단백질 수용체이다. TREM-1은 DAP12라 칭하는 어댑터 단백질의 도움으로 하류 신호전달 경로를 활성화한다. TREM-1은 3개의 별개의 도메인: Ig-유사 구조(주로 리간드 결합을 담당한다), 막관통 부분 및 DAP12와 관련된 세포질 꼬리를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 TREM-1 단백질은 서열번호 1(2000년 10월 1일에 최종 변경된 UniProtKB/Swiss-Prot 수납 번호 Q9NP99-1, 및 2005년 11월 22일에 최종 변경된 UniProtKB 수납 번호 Q38L15-1에 상응한다)에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. TREM-1에 대한 다수의 전사물이 공지되어 있다. TREM1-201로서 통상적으로 지칭되는 전사물(전사물 ID 앙상블 ENST00000244709.8)은 서열번호 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 암호화한다. TREM1-202(또한 TREM-1 동형 2로서 공지됨)로서 통상적으로 지칭되는 전사물(앙상블 전사물 ID ENST00000334475.10)은 서열번호 2(UniProtKB/Swiss-Prot 수납 번호 Q9NP99-2에 상응한다)에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 암호화한다. TREM1-207(또한 TREM-1 동형 3으로서 공지됨)로서 통상적으로 지칭되는 전사물(앙상블 전사물 ID ENST00000591620.1)은 서열번호 3(UniProtKB/Swiss-Prot 수납 번호 Q9NP99-3에 상응한다)에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 암호화한다. TREM1-204로서 통상적으로 지칭되는 전사물(앙상블 전사물 ID ENST00000589614.5)은 서열번호 4(UniProtKB/Swiss-Prot 수납 번호 K7EKM5-1에 상응하며, 2013년 1월 9일에 최종 변경되었다)에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 암호화한다.
- "골수세포-1 상에서 발현되는 가용성 촉발 수용체"에 대한 "sTREM-1"은 TREM-1의 막관통 및 세포내 도메인이 없는 TREM-1의 가용성 형태를 지칭한다. 하나의 구현예에서, 따라서 sTREM-1은 TREM-1의 세포외 도메인의 가용성 형태에 상응한다. 상기 가용성 TREM-1은 기질 메탈로프로테이나제에 의한 막-고정된 TREM-1으로부터의 TREM-1 Ig-유사 엑토도메인의 단백질용해 절단에 의해 생성될 수 있다(Gomez-Pina et al., J Immunol. 2007 Sep 15;179(6):4065-73). 하나의 구현예에서, 따라서 sTREM-1은 골수세포, 특히 활성화된 골수세포의 세포막으로부터 떨어져 나온 절두된 TREM-1에 상응한다. sTREM-1은 TREM-1 mRNA의 대체 이어맞추기로부터 생성됨이 또한 제안되었다. TREM-1 이어맞추기 변이체(splice variant)는 Baruah 등(J Immunol. 2015 Dec 15;195(12):5725-31)에 의해 2015년에 특성화되었으며, 1차 및 2차 인간 호중구 과립으로부터 분비되는 것으로 밝혀졌다. 하나의 구현예에서, 따라서 sTREM-1은 TREM-1 이어맞추기 변이체, 특히 서열번호 2에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 암호화하는 TREM1-202(또한 TREM-1 동형 2로서 공지됨)로서 통상적으로 지칭되는 TREM-1 전사물에 상응한다.
- 본원에 사용되는 바와 같은 "sTREM-1 중간값"은 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준을 2개 그룹으로 나누는 상기 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값을 지칭하며, 각각의 그룹은 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 50%를 포함한다.
- 본원에 사용되는 바와 같은 "sTREM-1 3분위수"는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준을 3개 그룹으로 나누는 상기 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값을 지칭하며, 각각의 그룹은 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 1/3을 포함한다. 하나의 구현예에서, 상기 sTREM-1 3분위수는 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 2/3이 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 1/3이 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하는 마지막 sTREM-1 3분위수(즉 상기 sTREM-1 제2 3분위수)이다.
- 본원에 사용되는 바와 같은 "sTREM-1 4분위수"는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준을 4개 그룹으로 나누는 상기 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값을 지칭하며, 각각의 그룹은 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 25%를 포함한다. 하나의 구현예에서, 상기 sTREM-1 4분위수는 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 75%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 25%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하는 마지막 sTREM-1 4분위수(즉 Q3로서 또한 지칭되는 상기 sTREM-1 제3 4분위수)이다.
- 본원에 사용되는 바와 같은 "sTREM-1 5분위수"는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준을 5개 그룹으로 나누는 상기 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값을 지칭하며, 각각의 그룹은 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 20%를 포함한다. 하나의 구현예에서, 상기 sTREM-1 5분위수는 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 80%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 20%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하는 마지막 sTREM-1 5분위수(즉 상기 sTREM-1 제4 5분위수)이다.
- 본원에 사용되는 바와 같은 "sTREM-1 10분위수"는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준을 10개 그룹으로 나누는 상기 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값을 지칭하며, 각각의 그룹은 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 10%를 포함한다. 하나의 구현예에서, 상기 sTREM-1 10분위수는 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 90%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 10%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하는 마지막 sTREM-1 10분위수(즉 상기 sTREM-1 제9 10분위수)이다.
- 본원에 사용되는 바와 같은 "sTREM-1 백분위수"는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준을 상기 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 주어진 백분율에 상응하는 그룹으로 나누는 상기 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값을 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 따라서 sTREM-1 백분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 주어진 백분율이 놓이는 값 아래에서 상기 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값이다. 예를 들어 40번째 백분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 40%가 놓이는 값 아래의 상기 참조 집단으로부터 획득된 sTREM-1 값이다.
- "치료 유효량" 또는 "치료 유효 용량"은 인간 대상체에 대해 현저한 부정적인 또는 불리한 부작용을 유발하지 않으면서, (1) 인간 대상체에서 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 개시를 지연 또는 예방하거나; (2) 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 중증도 또는 발생률을 감소시키거나; (3) 인간 대상체에게 영향을 미치는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 하나 이상의 증상의 진행, 심각화 또는 악화를 느리게하거나 정지시키거나; (4) 인간 대상체에게 영향을 미치는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 증상 개선을 가져오거나; 또는 (5) 인간 대상체에게 영향을 미치는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 치유하는 것을 목적으로 하는 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 양 또는 용량을 지칭한다. 하나의 구현예에서, 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체에게 치료 유효 용량(또는 양)의 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여는 상기 대상체에서 하기 중 적어도 하나의 유도를 목적으로 한다:
○ 저혈압 쇼크의 역전, 바람직하게는 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여 기간 내에 또는 상기 기간 후에, 예를 들어 상기 투여가 끝난 다음 6, 12, 18 또는 24시간에 걸친 상기 역전, 여기에서 저혈압 쇼크 역전은 적어도 24시간 동안 임의의 혈관수축제 요법의 부재로서(즉 혈관수축제 요법이 끝난 다음 24시간내에 혈관수축제 요법을 재시작할 필요가 없는 것으로서) 정의된다.
○ ICU 또는 응급실 입원시 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 대상체의 질병의 중증도 및/또는 예후를 평가하는데 사용되는 중증도 점수, 예를 들어 APACHE II 점수, APACHE III 점수, APACHE IV 점수, SAPS 점수, SAPS II 점수 또는 SAPS 3 점수의 감소;
○ ICU 또는 응급실 입원시 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체에서 기관 기능장애의 존재를 평가하는데 사용되는 기관 기능장애 점수, 예를 들어 SOFA 점수, qSOFA 점수, MODS(다발성 장기부전 점수), P-MODS(소아 다발성 장기부전 점수) 또는 LODS(로지스틱 장기부전 시스템)의 감소;
○ 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 SOFA 점수 및/또는 qSOFA 점수를 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 SOFA 점수 및/또는 qSOFA 점수의 감소; 하나의 구현예에서, 상기 SOFA 점수의 감소는 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 SOFA 점수 및/또는 qSOFA 점수를 참조하여, 특히 치료법의 투여가 시작된 다음 3일째 또는 5일째에, 적어도 1점(또한 -1점의 델타 또는 -1점의 ΔSOFA로서 지칭됨), 바람직하게는 적어도 1.5점의 감소이다;
○ 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 심혈관 지원 요구를 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 심혈관 지원 요구의 감소, 예를 들어 혈관수축제 요법 사용의 감소;
○ 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 호흡 지원 요구를 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 호흡 지원 요구의 감소, 예를 들어 침습적인 기계적 환기(IMV) 사용의 감소;
○ 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 신장 지원 요구를 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 신장 지원 요구의 감소, 예를 들어 연속적인 또는 비연속적인 신장 대체 요법(또한 RRT(예를 들어 투석)로서 지칭됨) 사용의 감소;
○ 재감염 위험성의 감소, 특히 초기 염증 질환, 특히 염증 질환의 원인인 초기 감염 이후 28, 90 또는 365일내에 재감염 위험성의 감소,
○ 재감염의 부재, 특히 초기 염증 질환, 특히 염증 질환의 원인인 초기 감염 이후 28, 90 또는 365일내에 재감염의 부재,
○ 재입원 위험성의 감소, 특히 초기 염증 질환, 특히 염증 질환의 원인인 초기 감염 이후 28, 90 또는 365일내에 재입원 위험성의 감소,
○ 재입원의 부재, 특히 1차 입원 이후 28, 90 또는 365일내에 재입원의 부재,
○ 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여 시작 이후의 생존, 특히 1-년, 2-년, 3-년, 4-년, 5-년, 6-년, 7-년, 8-년, 9-년 또는 10-년 생존 기회의 증가; 하나의 구현예에서, 특히 다중 동반질환을 갖는 대상체에서 생존 기회는 동반질환 지수(Charlson Comorbidity Index)(CCI)로 평가되며 10-년 생존 기회의 증가는 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 CCI를 참조하여, 상기 동반질환 지수의 감소에 상응한다;
○ 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제 투여 시작 이후, 특히 5일, 28일, 90일 또는 365일내에 패혈증-관련 사망 위험성의 감소;
○ 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제 투여 시작 이후, 특히 5일, 28일, 90일 또는 365일내에 모든-원인 사망 위험성의 감소;
○ 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제 투여 시작 이후, 특히 5일, 28일, 90일 또는 365일내에 패혈증-후 또는 쇼크-후 사망 위험성의 감소;
○ 예를 들어 EuroQoL Quality of Life Scale(EQ5D로서 통상적으로 공지됨)로부터 추정된, 생존 및 삶의 질-보정 생존년수(QALY)의 평가를 통해 평가될 수 있는 삶의 질, 특히 패혈증-후 또는 쇼크-후 삶의 질의 증가. 예를 들어, EQ 5D 5L(5-수준 EQ-5D 버전)로부터의 건강-관련 삶의 질(HRQoL) 점수를, 특히 치료법 투여 시작 이후 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 24개월 또는 36개월내에 계산하고 유용성 점수로 전환할 수 있다.
○ 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 염증 마커의 수준을 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 염증 마커, 예를 들어 CRP 또는 IL6, IL-8, IL-10, MCP-1 및 TNF-α) 수준의 감소; 또는
○ 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 내피손상 마커의 수준을 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 내피손상 마커, 예를 들어 Ang-2, VCAM-1, VGEFR-1 및 E-셀렉틴 수준의 감소.
치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 치료 유효량을 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 발병에 앞서; 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 진단에 앞서; ICU 또는 응급실 입원에 앞서; 또는 혈관수축제 요법의 시작에 앞서 예방학적 작용 또는 예방 작용을 위해 투여할 수 있다. 대안으로, 또는 추가로, 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 치료 유효량을 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 발병 후에; 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 진단 후에; ICU 또는 응급실 입원후에; 또는 혈관수축제 요법 시작 후에 치료학적 작용을 위해 투여할 수 있다.
- "TLT-1"은 TREM-유사 전사물-1을 지칭한다. TLT-1은 거핵세포 및 혈소판에 의해서 독점적으로 발현되는 TREM 패밀리의 구성원인 수용체이다. TLT-1은 v-세트 Ig 유형-세포외 도메인, 막관통 영역, 및 면역수용체 티로신 기반 억제 동기(ITIM) 및 폴리프롤린-풍부 도메인을 포함하는 세포질 꼬리를 함유한다.
- "치료하는" 또는 "치료"는 치료학적 치료, 예방학적 또는 예방적 조치, 또는 이 둘 모두를 지칭하며, 여기에서 목적은 표적화된 병적인 상태 또는 질환, 즉 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 예방하거나, 늦추거나(줄이거나) 또는 치유하는 것이다. 본 발명의 하나의 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 치료학적 치료를 지칭한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 예방학적 또는 예방적 치료를 지칭한다. 본 발명의 더욱 또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 예방학적(또는 예방적) 치료 및 치료학적 치료를 모두 지칭한다. 치료가 필요한 사람은 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 이미 앓고 있는 사람뿐만 아니라, 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크가 발생하기 쉬운 사람, 또는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 예방해야 하는 사람을 포함한다. 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체는, 치료 유효량의 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제 투여 후에, 상기 인간 대상체가 하기 중 적어도 하나를 나타내는 경우 성공적으로 "치료된다":
○ 저혈압 쇼크의 역전, 바람직하게는 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여 기간 내에 또는 상기 기간 후에, 예를 들어 상기 투여가 끝난 다음 6, 12, 18 또는 24시간에 걸친 상기 역전, 여기에서 저혈압 쇼크 역전은 적어도 24시간 동안 임의의 혈관수축제 요법의 부재로서(즉 혈관수축제 요법이 끝난 다음 24시간내에 혈관수축제 요법을 재시작할 필요가 없는 것으로서) 정의된다.
○ ICU 또는 응급실 입원시 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 대상체의 질병의 중증도 및/또는 예후를 평가하는데 사용되는 중증도 점수, 예를 들어 APACHE II 점수, APACHE III 점수, APACHE IV 점수, SAPS II 점수 또는 SAPS 3 점수의 감소;
○ ICU 또는 응급실 입원시 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체에서 기관 기능장애의 존재를 평가하는데 사용되는 기관 기능장애 점수, 예를 들어 SOFA 점수, qSOFA 점수, MODS(다발성 장기부전 점수), P-MODS(소아 다발성 장기부전 점수) 또는 LODS(로지스틱 장기부전 시스템)의 감소;
○ 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 SOFA 점수 및/또는 qSOFA 점수를 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 SOFA 점수 및/또는 qSOFA 점수의 감소; 하나의 구현예에서, 상기 SOFA 점수의 감소는 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 SOFA 점수 및/또는 qSOFA 점수를 참조하여, 특히 치료법의 투여가 시작된 다음 3일째 또는 5일째에, 적어도 1점(또한 -1점의 델타 또는 -1점의 ΔSOFA로서 지칭됨), 바람직하게는 적어도 1.5점의 감소이다;
○ 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 심혈관 지원 요구를 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 심혈관 지원 요구의 감소, 예를 들어 혈관수축제 요법 사용의 감소;
○ 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 호흡 지원 요구를 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 호흡 지원 요구의 감소, 예를 들어 침습적인 기계적 환기(IMV) 사용의 감소;
○ 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 신장 지원 요구를 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 신장 지원 요구의 감소, 예를 들어 연속적인 또는 비연속적인 신장 대체 요법(또한 RRT(예를 들어 투석)로서 지칭됨) 사용의 감소;
○ 재감염 위험성의 감소, 특히 초기 염증 질환, 특히 염증 질환의 원인인 초기 감염 이후 28, 90 또는 365일내에 재감염 위험성의 감소,
○ 재감염의 부재, 특히 초기 염증 질환, 특히 염증 질환의 원인인 초기 감염 이후 28, 90 또는 365일내에 재감염의 부재,
○ 재입원 위험성의 감소, 특히 초기 염증 질환, 특히 염증 질환의 원인인 초기 감염 이후 28, 90 또는 365일내에 재입원 위험성의 감소,
○ 재입원의 부재, 특히 1차 입원 이후 28, 90 또는 365일내에 재입원의 부재,
○ 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여 시작 이후의 생존, 특히 1-년, 2-년, 3-년, 4-년, 5-년, 6-년, 7-년, 8-년, 9-년 또는 10-년 생존 기회의 증가; 하나의 구현예에서, 특히 다중 동반질환을 갖는 대상체에서 생존 기회는 동반질환 지수(Charlson Comorbidity Index)(CCI)로 평가되며 10-년 생존 기회의 증가는 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 CCI를 참조하여, 상기 동반질환 지수의 감소에 상응한다;
○ 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제 투여 시작 이후, 특히 5일, 28일, 90일 또는 365일내에 패혈증-관련 사망 위험성의 감소;
○ 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제 투여 시작 이후, 특히 5일, 28일, 90일 또는 365일내에 모든-원인 사망 위험성의 감소;
○ 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제 투여 시작 이후, 특히 5일, 28일, 90일 또는 365일내에 패혈증-후 또는 쇼크-후 사망 위험성의 감소;
○ 예를 들어 EQ5D로부터 추정된, 생존 및 삶의 질-보정 생존년수(QALY)의 평가를 통해 평가될 수 있는 삶의 질, 특히 패혈증-후 또는 쇼크-후 삶의 질의 증가. 예를 들어, EQ 5D 5L로부터의 건강-관련 삶의 질(HRQoL) 점수를, 특히 치료법 투여 시작 이후 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 24개월 또는 36개월내에 계산하고 유용성 점수로 전환할 수 있다.
○ 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 염증 마커의 수준을 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 염증 마커, 예를 들어 CRP 또는 IL6, IL-8, IL-10, MCP-1 및 TNF-α) 수준의 감소;
○ 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 내피손상 마커의 수준을 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 내피손상 마커, 예를 들어 Ang-2, VCAM-1, VGEFR-1 및 E-셀렉틴 수준의 감소.
질병의 성공적인 치료 및 개선을 평가하기 위한 상기 매개변수들은 의사에게 친숙한 통상적인 과정에 의해 쉽게 측정가능하다.
- "TREM-1 억제제"는 TREM-1 기능, 활성 또는 발현을 억제할 수 있는 활성제를 지칭한다. TREM-1 억제제의 예는 비제한적으로 TREM-1의 기능, 활성 또는 발현을 억제하는 펩티드; TREM-1 및/또는 sTREM-1, 또는 TREM-1 및/또는 sTREM-1 리간드에 대한 항체; TREM-1의 기능, 활성 또는 발현을 억제하는 소분자; TREM-1에 대한 siRNA; TREM-1에 대한 shRNA; TREM-1에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드; TREM-1에 대한 리보자임 및 TREM-1에 대한 앱타머를 포함한다.
- "혈관수축제 요법"은 기관 기능을 손상시키는 감소되거나 불충분한 관류로서 정의되는, 쇼크, 즉 저혈압 쇼크의 치료에 사용되는 치료법을 지칭하며 일반적으로 감소된 동맥혈압과 연관된다. 특히, 혈관수축제 요법은 저혈압이 수액 소생에 무반응성인 경우 요구된다. 혈관수축제 요법은 동맥 혈압의 증가 및 적합한 혈압의 유지, 유효 조직 관류 복원 및 세포 대사 정상화를 목적으로 한다. 혈관수축제 요법의 예는 비제한적으로 혈관작용성 카테콜아민 호르몬, 예를 들어 노르에피네프린, 도파민, 에피네프린; 바소프레신; 및/또는 페닐에프린의 투여를 포함한다.
상세한 설명
본 발명은 치료법에 반응할 수 있는 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체를 식별하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
a) 상기 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 골수 세포-1 상에서 발현되는 가용성 촉발 수용체(sTREM-1)의 수준을 측정하고;
b) 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 미리측정된 sTREM-1 값과 비교하고;
c) 단계 b)의 미리측정된 sTREM-1 값보다 더 높은 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 갖는 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체를 치료법에 반응할 수 있는 것으로서 식별함
을 포함한다.
즉, 본 발명은 치료법에 반응할 수 있는 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체를 식별하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이며, 여기에서 미리측정된 sTREM-1 값보다 더 높은 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 측정된 골수세포-1 상에서 발현된 가용성 촉발 수용체(sTREM-1)의 수준은 상기 인간 대상체가 치료법에 반응할 수 있음을 가리킨다.
본 발명은 또한 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체를 선택하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
a) 상기 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 골수 세포-1 상에서 발현되는 가용성 촉발 수용체(sTREM-1)의 수준을 측정하고;
b) 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 미리측정된 sTREM-1 값과 비교하고;
c) 단계 b)의 미리측정된 sTREM-1 값보다 더 높은 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 갖는 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체를 치료법, 특히 TREM-1 억제제에 의한 치료에 대해 선택함
을 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증 질환의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제이며, 여기에서 상기 대상체의 생물학적 샘플에서 측정되고 미리측정된 sTREM-1 값보다 더 높은 sTREM-1의 수준은 상기 인간 대상체가 상기 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있음을 가리킨다.
따라서, 본 발명은 또한 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 것으로서 식별된 인간 대상체에서 염증 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
a) 상기 인간 대상체의 생물학적 샘플을 수득하고 상기 생물학적 샘플에서 골수 세포-1 상에서 발현되는 가용성 촉발 수용체(sTREM-1)의 수준을 측정하며;
b) 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 미리측정된 sTREM-1 값과 비교하고;
c) 단계 b)의 미리측정된 sTREM-1 값보다 더 높은 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 갖는 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체를 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 것으로서 식별함
으로써 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체를 식별하고;
치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제를 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 것으로서 식별된 염증 질환을 앓고 있는 대상체에게 투여하여, 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 것으로서 식별된 인간 대상체에서 염증 질환을 치료함을 포함한다.
TREM-1(골수세포-1 상에서 발현되는 촉발 수용체)은 골수세포상에서 현저하게 발현되는 Ig 상과에 속하는 당단백질 수용체이다. sTREM-1은 TREM-1의 막관통 및 세포내 도메인이 없는 TREM-1의 가용성 형태이다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 출원인은 Nod-유사 수용체(NLR) 및 톨-유사 수용체(TLR)를 포함하여 PRR(병원체 인식 수용체) 관여가 TREM-1 발현의 상향조절 및/또는 그의 동원화 및 세포막에서의 클러스터링을 유도하여, 그의 이량체화 및 다량체화에 이르게 됨을 제시한다. 상기 LNR 및 TLR 활성화는 DAMP(위험 관련 분자 패턴) 또는 PAMP(병원체 관련 분자 패턴)의 연결에 의해 발생할 수 있다. 특히 상기 NLR 및 TLR 활성화는 DAMP(위험 관련 분자 패턴) 및/또는 알라르민의 연결에 의해 멸균 염증 조건하에서 또는 PAMP(병원체 관련 분자 패턴)의 연결에 의해 감염성 조건하에서 발생할 수 있다. 상기 NLR 및 TLR의 활성화는 프로테아제, 특히 메탈로프로테이나제의 상향조절을 유도하며, 이는 차례로, 다수의 표적 중에서, 막-고정된 TREM-1의 단백질분해적 절단을 통해 가용성 TREM-1의 유리를 유도할 것이다(Gomez-Pina et al., J Immunol. 2007 Sep 15;179(6):4065-73). 상기 단백질분해적 절단은 TREM-1 수용체의 이량화체에 따라 변한다. 따라서 sTREM-1은 골수세포의 막으로부터, 특히 활성화된 골수세포로부터 떨어져나오며 sTREM-1 방출은 TREM-1 활성화의 마커이다. 하나의 구현예에서, sTREM-1은 TREM-1의 세포외 도메인의 가용성 형태에 상응한다. 하나의 구현예에서, sTREM-1은 골수세포의 막으로부터, 특히 활성화된 골수세포로부터 떨어져나온 절두된 TREM-1에 상응한다.
sTREM-1은 또한 TREM-1 mRNA의 대체 이어맞추기로부터 생성될 수 있다. TREM-1 이어맞추기 변이체는 Baruah 등(J Immunol. 2015 Dec 15;195(12):5725-31)에 의해 2015년에 특성화되었으며, 1차 및 2차 인간 호중구 과립으로부터 분비되는 것으로 밝혀졌다. 하나의 구현예에서, sTREM-1은 TREM-1 이어맞추기 변이체에 상응한다. 하나의 구현예에서, sTREM-1은 서열번호 2에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 암호화하는 TREM1-202(또한 TREM-1 동형 2로서 공지됨)로서 통상적으로 지칭되는 TREM-1 전사물에 상응한다. 하나의 구현예에서, sTREM-1은 따라서 서열번호 2(MRKTRLWGLLWMLFVSELRAAT KLTEEKYELKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERP
SKNSHPVQVGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFRCSTLSFSWLVDS)에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다.
하나의 구현예에서, sTREM-1은 서열번호 1의 아미노산 21 내지 205에 상응하는, 서열번호 5(ATKLTEEKYELKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQ
VGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFSGTPGSNENSTQNVYKIPPTTTKALCPLYTSPRTVTQAPPKSTADVSTPDSEINLTNVTDIIRVPVFN)에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다.
하나의 구현예에서, sTREM-1은 서열번호 1의 아미노산 31 내지 205에 상응하는, 서열번호 6(LKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDYH
DHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFSGTPGSNENSTQNVYKIPPTTTKALCPLYTSPRTVTQAPPKSTADVSTPDSEINLTNVTDIIRVPVFN)에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다.
하나의 구현예에서, sTREM-1은 서열번호 1의 아미노산 31 내지 137에 상응하는, 서열번호 19(LKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDY
HDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGF)에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 가지며, 200 아미노산 이하, 바람직하게는 185 아미노산 이하의 길이를 갖는다.
또 다른 구현예에서, sTREM-1은 서열번호 2, 서열번호 5 또는 서열번호 6에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 구현예에서, sTREM-1은 서열번호 5 또는 서열번호 6에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다.
하나의 구현예에서, sTREM-1은 서열번호 2의 변이체, 서열번호 5의 변이체 또는 서열번호 6의 변이체이다. 하나의 구현예에서, sTREM-1은 서열번호 5의 변이체 또는 서열번호 6의 변이체이다.
하나의 구현예에서, 서열번호 2, 서열번호 5 또는 서열번호 6의 변이체는 각각 서열번호 2, 서열번호 5 또는 서열번호 6의 아미노산 서열의 적어도 25개의 인접한 아미노산, 바람직하게는 적어도 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 165, 170, 175, 180 또는 185개의 인접한 아미노산을 포함하는 아미노산 서열이다.
또 다른 구현예에서, 서열번호 2, 서열번호 5 또는 서열번호 6의 변이체는 각각 서열번호 2, 서열번호 5 또는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열, 및 서열번호 2, 서열번호 5 또는 서열번호 6의 C-말단 또는 N-말단 중의 추가적인 아미노산이며, 여기에서 추가적인 아미노산의 수는 1 내지 50, 바람직하게는 1 내지 20, 보다 바람직하게는 1 내지 10 아미노산, 예를 들어 C-말단에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 아미노산 및/또는 N-말단에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 아미노산의 범위이다.
또 다른 구현예에서, 서열번호 2, 서열번호 5 또는 서열번호 6의 변이체는 하나 이상의 아미노산 치환(들), 결실(들), 부가(들) 및/또는 삽입(들)을 통해 서열번호 2, 서열번호 5 또는 서열번호 6의 아미노산 서열과 전형적으로 상이한 아미노산 서열이다. 하나의 구현예에서, 상기 치환(들), 결실(들), 부가(들) 및/또는 삽입(들)은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 아미노산에 영향을 미칠 수 있다.
또 다른 구현예에서, 서열번호 2, 서열번호 5 또는 서열번호 6의 변이체는 각각 서열번호 2, 서열번호 5 또는 서열번호 6의 아미노산 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성(identity)을 갖는 적어도 25개 아미노산, 바람직하게는 적어도 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 165, 170, 175, 180 또는 185 아미노산의 아미노산 서열이다.
"동일성" 또는 "동일한(identical)"이란 용어는 2개 이상의 폴리펩티드의 서열간의 관계에 사용될 때, 2개 이상의 아미노산 잔기의 스트링간의 합치수에 의해 결정되는 바와 같은, 폴리펩티드간의 서열 관련성 정도를 지칭한다. "동일성"은 특정한 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램(즉, "알고리즘")에 의해 처리되는 끊김 정렬(존재하는 경우)이 있는 2개 이상의 서열 중 더 작은 서열간의 동일한 합치율을 측정한다. 관련된 폴리펩티드의 동일성은 공지된 방법에 의해 쉽게 계산될 수 있다. 상기와 같은 방법은 비제한적으로 하기의 문헌들에 기재된 것들을 포함한다: Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M. Stockton Press, New York, 1991; 및 Carillo et al., SIAM J. Applied Math. 48, 1073 (1988). 동일성 측정에 바람직한 방법은 검정되는 서열간에 최대의 합치를 제공하도록 설계된다. 동일성 측정 방법은 공개적으로 입수할 수 있는 컴퓨터 프로그램에 기재되어 있다. 2개 서열간의 동일성을 측정하기 위한 바람직한 컴퓨터 프로그램은 GCG 프로그램 패키지, 예를 들어 GAP(Devereux et al., Nucl. Acid. Res. \2, 387 (1984); Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.), BLASTP, BLASTN, 및 FASTA(Altschul et al., J. MoI. Biol. 215, 403-410 (1990))를 포함한다. BLASTX 프로그램은 국립 생물공학 정보 센터(NCBI) 및 다른 출처(BLAST Manual, Altschul et al. NCB/NLM/NIH Bethesda, Md. 20894; 상기 Altschul et al.)로부터 공개적으로 입수가능하다. 주지된 Smith Waterman 알고리즘을 또한 동일성 측정에 사용할 수 있다.
하나의 구현예에서, 서열번호 2, 서열번호 5 또는 서열번호 6의 변이체는 서열번호 1이 아니다.
하나의 구현예에서, sTREM-1은 서열번호 2의 단편, 서열번호 5의 단편 또는 서열번호 6의 단편이다. 하나의 구현예에서, sTREM-1은 서열번호 5의 단편 또는 서열번호 6의 단편이다.
하나의 구현예에서, 서열번호 2, 서열번호 5 또는 서열번호 6의 단편은 각각 서열번호 2, 서열번호 5 또는 서열번호 6의 아미노산 서열의 적어도 25개의 인접한 아미노산, 바람직하게는 적어도 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 165, 170, 175, 180 또는 185개의 인접한 아미노산을 포함하는 아미노산 서열이다.
하나의 구현예에서, sTREM-1은 서열번호 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 막-결합된 TREM-1의, 프로테아제, 바람직하게는 기질 메탈로펩티다제에 의한, 보다 바람직하게는 기질 메탈로프로테이나제 9(MMP9)에 의한 절단에 의해 생성되는 세포외 단편에 상응한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "생물학적 샘플"은 인간 대상체로부터 단리된 생물학적 샘플을 지칭하며, 예로서 및 비제한적으로, 인간 대상체로부터 수득된 체액, 세포 샘플 및/또는 조직 추출물, 예를 들어 균질물 또는 용해된 조직을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체의 생물학적 샘플을 수득함을 포함하지 않는다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체의 생물학적 샘플은 앞서 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플이다. 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 방법에 사용하기 전에 적합한 조건에서 보존할 수 있다.
하나의 구현예에서, 인간 대상체의 생물학적 샘플은 체액 샘플이다. 체액의 예는 비제한적으로 혈액, 혈장, 혈청, 림프, 뇨, 기관지폐포 세척액, 뇌척수액, 땀 또는 임의의 다른 체 분비물 또는 그의 유도체를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "혈액"은 전혈, 혈장, 혈청, 순환 상피세포, 구성성분, 또는 혈액의 임의의 다른 유도체를 포함한다.
하나의 구현예에서, 인간 대상체의 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체의 생물학적 샘플은 전혈 샘플 또는 혈장 샘플이다. 임상 실험실에서 통상적으로 사용되는 혈장 샘플 수득 방법을 사용한다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체의 전혈 샘플 또는 혈장 샘플을 처리하여 혈청 샘플을 수득한다. 임상 실험실에서 통상적으로 사용되는 전혈 샘플 또는 혈장 샘플로부터 혈청 샘플을 수득하는 방법을 사용한다.
또 다른 구현예에서, 인간 대상체의 생물학적 샘플은 조직 추출물이다. 조직 추출물을 조직 생검 및 부검 물질로부터 통상적으로 수득한다.
본 발명에 따라, 본원에 사용되는 바와 같은 "수준"이란 용어는 sTREM-1의 발현 수준을 지칭한다. 이는 한편으로 sTREM-1의 전사 수준 또는 sTREM-1의 번역 수준을 지칭할 수 있다. 상기 발현 수준을 세포내 또는 세포외에서 검출할 수 있다.
TREM-1의 수준을 포인트 오브 케어 검사(POCT) 또는 머리맡(bedside) 검사; 환자 옆 검사; 또는 중앙 실험실 분석으로 측정할 수 있다.
전사 수준 또는 번역 수준과 같은 발현 수준의 측정 방법은 당업자에게 주지되어 있으며, 비제한적으로 RT-PCR, RT-qPCR, 노던 블럿, 하이브리드화 기법, 예를 들어 미세배열 및 이들의 조합의 사용, 예를 들어 비제한적으로 RT-PCR에 의해 수득된 앰플리콘의 하이브리드화, 서열분석, 예를 들어 차세대 DNA 서열분석(NGS) 또는 RNA-seq(또한 "전체 전사체 샷건 서열분석"으로서 공지됨) 등, 면역조직화학, 멀티플렉스 방법(예를 들어 Luminex), 웨스턴 블럿, 효소-연계된 면역흡수 분석(ELISA), 샌드위치 ELISA, 멀티플렉스 ELISA, 전기화학발광(ECL)(또한 전기화학발광 면역분석(ECLIA)으로서 지칭됨)(예를 들어 Elecsys®, Roche Diagnostics), 효소-연계된 형광 분석(ELFA)(예를 들어 VIDAS®, Biomerieux), 형광-연계된 면역흡수 분석(FLISA), 효소 면역분석(EIA), 방사선면역분석(RIA), 유식 세포측정(FACS), 표면 플라스몬 공명(SPR), 생물층 간섭계(BLI), 면역크로마토그래피 분석(ICA)(예를 들어 NEXUS IB10, Sphingotech) 및 질량 분광분석-기반 접근법을 포함한다.
하나의 구현예에 따라, 본원에 사용되는 바와 같은 "수준"이란 용어는 sTREM-1의 분량, 양 또는 농도를 지칭한다. 따라서, 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 측정된 sTREM-1의 수준은 상기 생물학적 샘플 중의 sTREM-1의 분량, 양 또는 농도를 지칭한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준은 단백질 수준, 단백질 분량, 단백질 량 또는 단백질 농도를 지칭한다.
하나의 구현예에 따라, sTREM-1의 수준은 서열번호 2, 서열번호 5 및/또는 서열번호 6, 및/또는 본원에서 상기에 기재된 바와 같은 그의 단편 및/또는 변이체에 제시된 바와 같은 아미노산 서열의 수준을 지칭한다. 하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준은 서열번호 5 및/또는 서열번호 6, 및/또는 본원에서 상기에 기재된 바와 같은 그의 단편 및/또는 변이체에 제시된 바와 같은 아미노산 서열의 수준을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 인간 대상체의 생물학적 샘플은 혈액 샘플이며 상기 생물학적 샘플에서 측정된 sTREM-1의 수준은 상기 인간 대상체의 sTREM-1의 혈중 농도에 상응한다.
하나의 구현예에서, 인간 대상체의 생물학적 샘플은 혈장 샘플이며 상기 생물학적 샘플에서 측정된 sTREM-1의 수준은 상기 인간 대상체의 sTREM-1의 혈장 농도에 상응한다.
하나의 구현예에서, 인간 대상체의 생물학적 샘플은 혈청 샘플이며 상기 생물학적 샘플에서 측정된 sTREM-1의 수준은 상기 인간 대상체의 sTREM-1의 혈청 농도에 상응한다.
본 발명에 따라, sTREM-1의 수준을 당해 분야의 임의의 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다.
상술한 바와 같은 생물학적 샘플 중의 sTREM-1의 수준, 특히 sTREM-1 단백질 수준의 측정 방법은 당업자에게 주지되어 있으며, 비제한적으로 면역조직화학, 멀티플렉스 방법(예를 들어 Luminex), 웨스턴 블럿, 효소-연계된 면역흡수 분석(ELISA), 샌드위치 ELISA, 멀티플렉스 ELISA, 전기화학발광 면역분석(ECLIA)(예를 들어 Elecsys®, Roche Diagnostics), 효소-연계된 형광 분석(ELFA)(예를 들어 VIDAS®, Biomerieux), 형광-연계된 면역흡수 분석(FLISA), 효소 면역분석(EIA), 방사선면역분석(RIA), 유식 세포측정(FACS), 표면 플라스몬 공명(SPR), 생물층 간섭계(BLI), 면역크로마토그래피 분석(ICA)(예를 들어 NEXUS IB10, Sphingotech) 및 질량 분광분석-기반 접근법을 포함한다.
전형적으로, 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 sTREM-1 수준의 측정은 상기 생물학적 샘플을, 상기 생물학적 샘플 중의 sTREM-1과 선택적으로 상호작용할 수 있는 결합 상대와 접촉시킴을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 결합 상대는 항체, 예를 들어 단클론 항체 또는 앱타머이다.
하나의 구현예에서, 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 sTREM-1 수준의 측정은 항체, 예를 들어 다클론 또는 단클론 항체의 사용을 포함한다.
sTREM-1의 검출을 허용하는 항체의 예는 비제한적으로 인간 TREM-1의 Met1-Arg200 아미노산에 대해 발생한 다클론 항체(참조번호 AF1278, R&D Systems), 인간 TREM-1의 Ala21-Asn205에 대해 발생한 단클론 항체(참조번호 MAB1278, R&D Systems), 정제된 항-인간 CD354(TREM-1) 항체(클론 TREM-26, 참조번호 314902, BioLegend), 정제된 항-인간 CD354(TREM-1) 항체(클론 TREM-37, 참조번호 316102, BioLegend), 단클론 마우스 항-인간 sTREM1(클론 15G7, 참조번호 298099, USBio), 마우스 항-인간 TREM1(클론 2E2, 참조번호 134704, USBio)을 포함한다. sTREM-1의 검출을 허용하는 항체의 다른 비제한적인 예는 하기의 특허 또는 특허 출원에 기재된 sTREM-1 및/또는 TREM-1 항체를 포함한다: US2013/150559, US 2013/211050, US　2013/309239, WO2013/120553 및 US8,106,165.
생물학적 샘플에서 sTREM-1 수준의 측정을 위한 상기 언급한 분석 중 일부(예를 들어 웨스턴 블럿, ELISA, 또는 샌드위치 ELISA)는 일반적으로 고체 지지체에의 상대(즉 항체 또는 앱타머)의 결합을 수반한다. 본 발명의 방법의 실시에 사용될 수 있는 고체 지지체는 비제한적으로 지지체, 예를 들어 니트로셀룰로스(예를 들어 니트로셀룰로스 멤브레인 또는 니트로셀룰로스 미세적정 플레이트); 폴리비닐클로라이드(예를 들어 폴리비닐클로라이드 시트, 폴리비닐클로라이드 멤브레인 또는 폴리비닐클로라이드 미세적정 플레이트); 폴리스티렌 라텍스(예를 들어 폴리스티렌 라텍스 비드 또는 폴리스티렌 라텍스 미세적정 플레이트); 폴리비닐리덴 디플루오라이드 또는 PVDF(예를 들어 PVDF 멤브레인); 디아조화 페이퍼; 나일론 멤브레인; 활성화된 비드, 및 자기 반응성 비드를 포함한다.
sTREM-1의 수준을 표준 면역진단 기법, 예를 들어 면역분석, 예를 들어 경쟁, 직접 반응, 또는 샌드위치 유형 분석을 사용하여 측정할 수 있다. 상기와 같은 분석은 비제한적으로 응집 시험; 효소-표지된 및 매개된 면역분석, 예를 들어 ELISA; 비오틴/아비딘 유형 분석; 방사선면역분석; 면역-전기영동; 면역-침전을 포함한다. 따라서 면역분석은 비제한적으로 효소-표지된 및 매개된 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 효소-연계된 형광 분석(ELFA); 비오틴/아비딘 유형 분석; 방사선면역분석; 면역-전기영동; 면역-침전; 전기화학발광 면역분석(ECLIA)을 포함한다.
특정 단백질 식별을 위한 예시적인 생화학적 시험은 표준화된 시험 포맷, 예를 들어 ELISA 시험을 사용하지만, 본원에 제공된 정보를 다른 생화학적 시험의 개발에 적용할 수 있으며 이는 ELISA 시험의 개발로 제한되지 않는다(예를 들어 ELISA 시험의 기재에 대해서 문헌[Molecular Immunology: A Textbook, edited by Atassi et al. Marcel Dekker Inc., New York and Basel 1984]을 참조하시오). 다양한 혈장 구성성분에 대한 상업적인 분석 효소-연계된 면역흡수 분석(ELISA) 키트를 입수할 수 있을 것으로 생각된다.
따라서, ELISA 방법을 생물학적 샘플 중 sTREM-1 수준을 측정하는데 사용할 수 있으며, 여기에서 미세적정 플레이트의 웰을 sTREM-1을 인식하는 적어도 하나의 항체로 코팅한다. 이어서 sTREM-1을 함유하거나 함유하는 것으로 의심되는 생물학적 샘플을 상기 코팅된 웰에 가한다. 항체-sTREM-1 복합체의 형성을 허용하기에 충분한 배양 기간 후에, 상기 플레이트(들)를 세척하여 결합되지 않은 부분을 제거하고 검출가능하게 표지된 2차 결합 분자를 가할 수 있다. 상기 2차 결합 분자를 임의의 포획된 항체-sTREM-1 복합체와 반응하게 하고, 상기 플레이트를 세척하고, 상기 2차 결합 분자의 존재를 당해 분야에 주지된 방법을 사용하여 검출한다.
하나의 구현예에서, 상술한 바와 같은 생물학적 샘플 중 sTREM-1 수준의 측정은 효소-연계된 면역흡수 분석(ELISA), 전기화학발광 면역분석(ECLIA)(예를 들어 Elecsys® Roche Diagnostics) 또는 효소-연계된 형광 분석(ELFA)의 사용을 포함한다.
ELISA 분석의 예는 비제한적으로 TREM-1 Quantikine ELISA 키트(참조번호 DTRM10C, R&D Systems); 인간 TREM-1 DuoSet(참조번호 DY1278B 및 DY1278BE, R&D Systems), sTREM-1 ELISA(참조번호 sTREM-1 ELISA, iQProducts)를 포함한다.
전기화학발광 면역분석(ECLIA)의 예는 Elecsys®(Roche Diagnostics)을 포함한다.
효소-연계된 형광 분석(ELFA)의 예는 VIDAS®(Biomerieux)를 포함한다.
전형적으로, 생물학적 샘플 중 sTREM-1의 수준을 sTREM-1에 특이적인 단클론 항체와 함께, 이중-항체 "샌드위치" 기법에 기반하여 면역측정 분석에 의해 측정할 수 있다. 따라서, 하나의 구현예에서, 상술한 바와 같은 생물학적 샘플 중 sTREM-1 수준의 측정은 샌드위치 ELISA의 사용을 포함한다.
하나의 구현예에 따라, sTREM-1 수준의 측정(면역분석-기반 방법과 함께 또는 상기 방법 없이)은 또한 생물학적 샘플 중에 존재하는 화합물의 분리(즉 sTREM-1의 분리): 화합물의 분자량에 기반한 원심분리; 질량 및 전하에 기반한 전기영동; 소수성에 기반한 HPLC; 크기에 기반한 크기 배제 크로마토그래피; 및 사용된 특정 고체-상에 대한 화합물의 친화성에 기반한 고체-상 친화성을 포함할 수 있다.
일단 분리되었으면, 상기 화합물(즉 sTREM-1)을 상기 화합물에 대해 공지된 "분리 프로파일", 예를 들어 체류 시간에 기반하여 식별하고, 표준 기법을 사용하여 측정할 수 있다. 한편으로, 상기 분리된 화합물(즉 sTREM-1)을 예를 들어 질량 분광계에 의해 검출 및 측정할 수 있다.
하나의 구현예에 따라, sTREM-1의 수준은 핵산 수준, 핵산 분량, 핵산량 또는 핵산 농도를 지칭한다. 하나의 구현예에서, 상기 핵산은 RNA, 바람직하게는 mRNA 또는 cDNA이다.
상술한 바와 같은 생물학적 샘플 중 발현 수준, 특히 sTREM-1 핵산 수준의 측정 방법은 당업자에게 주지되어 있으며, 비제한적으로 PCR, qPCR, RT-PCR, RT-qPCR, 노던 블럿, 하이브리드화 기법, 예를 들어 미세배열의 사용, 및 이들의 조합, 예를 들어 비제한적으로 RT-PCR에 의해 수득된 앰플리콘의 하이브리드화, 서열분석, 예를 들어 차세대 DNA 서열분석(NGS) 또는 RNA-seq(또한 "전체 전사체 샷건 서열분석"으로서 공지됨)를 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 sTREM-1 핵산 수준을 각각 서열번호 13(GTGGTGACCAAGGGGTTC) 및 서열번호 14(AGATGGATGTGGCTGGAAGT)에 제시된 뉴클레오티드 서열을 갖는 순방향 및 역방향 프라이머를 사용하여 측정한다.
하나의 구현예에서, 상기 sTREM-1 핵산 수준을 각각 서열번호 15(GTGACCAAGGGTTTTTCAGG) 및 서열번호 16(ACACCGGAACCCTGATGATA)에 제시된 뉴클레오티드 서열을 갖는 순방향 및 역방향 프라이머를 사용하여 측정한다.
하나의 구현예에서, 상기 sTREM-1 핵산 수준을 각각 서열번호 17(AAAGGCAAGAACGCCTGAC) 및 서열번호 18(GGGACTTTACCAAGAGGGAC)에 제시된 뉴클레오티드 서열을 갖는 순방향 및 역방향 프라이머를 사용하여 측정한다.
하나의 구현예에서, 상술한 바와 같은 생물학적 샘플 중에서 측정된 sTREM-1의 수준은 기준선 수준이다. 즉, sTREM-1의 수준을 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여 시작 전에 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체로부터 수득한 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준을 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 발병후; 인간 대상체의 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 진단후; 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크로 인해 인간 대상체의 입원, 특히 ICU 또는 응급실 입원후; 또는 혈관수축제 요법 시작 후 처음 2시간 내지 처음 48시간, 바람직하게는 처음 2시간 내지 처음 12시간, 처음 12시간 내지 처음 24시간 또는 처음 24시간 내지 처음 48시간내에 상기 인간 대상체로부터 수득한 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준을 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 발병후; 인간 대상체의 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 진단후; 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크로 인해 인간 대상체의 입원, 특히 ICU 또는 응급실 입원후; 또는 혈관수축제 요법 시작 후 처음 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 또는 48시간이내에 상기 인간 대상체로부터 수득한 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준을 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 발병후; 인간 대상체의 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 진단후; 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크로 인해 인간 대상체의 입원, 특히 ICU 또는 응급실 입원후; 또는 혈관수축제 요법 시작 후 처음 2시간 내지 처음 48시간, 바람직하게는 처음 2시간 내지 처음 12시간, 처음 12시간 내지 처음 24시간 또는 처음 24시간 내지 처음 48시간내에 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준을 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 발병후; 인간 대상체의 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 진단후; 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크로 인해 인간 대상체의 입원, 특히 ICU 또는 응급실 입원후; 또는 혈관수축제 요법 시작 후 처음 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 또는 48시간이내에 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준을 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체의 재감염후 처음 2시간 내지 처음 48시간, 바람직하게는 처음 2시간 내지 처음 12시간, 처음 12시간 내지 처음 24시간 또는 처음 24시간 내지 처음 48시간내에 상기 인간 대상체로부터 수득한 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준을 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체의 재감염후 처음 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 또는 48시간이내에 상기 인간 대상체로부터 수득한 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준을 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체의 재감염후 처음 2시간 내지 처음 48시간, 바람직하게는 처음 2시간 내지 처음 12시간, 처음 12시간 내지 처음 24시간 또는 처음 24시간 내지 처음 48시간내에 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준을 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체의 재감염후 처음 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 또는 48시간이내에 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준을 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체의 재입원, 특히 ICU 또는 응급실 재입원후 처음 2시간 내지 처음 48시간, 바람직하게는 처음 2시간 내지 처음 12시간, 처음 12시간 내지 처음 24시간 또는 처음 24시간 내지 처음 48시간내에 상기 인간 대상체로부터 수득한 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준을 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체의 재입원, 특히 ICU 또는 응급실 재입원후 처음 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 또는 48시간이내에 상기 인간 대상체로부터 수득한 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준을 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체의 재입원, 특히 ICU 또는 응급실 재입원후 처음 2시간 내지 처음 48시간, 바람직하게는 처음 2시간 내지 처음 12시간, 처음 12시간 내지 처음 24시간 또는 처음 24시간 내지 처음 48시간내에 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준을 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체의 재입원, 특히 ICU 또는 응급실 재입원후 처음 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 또는 48시간이내에 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준을 패혈성 쇼크의 발병후; 인간 대상체의 패혈성 쇼크의 진단후; 패혈성 쇼크로 인해 인간 대상체의 입원, 특히 ICU 또는 응급실 입원후; 또는 혈관수축제 요법 시작 후 처음 2시간 내지 처음 48시간, 바람직하게는 처음 2시간 내지 처음 12시간, 처음 12시간 내지 처음 24시간 또는 처음 24시간 내지 처음 48시간내에 상기 인간 대상체로부터 수득한 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준을 패혈성 쇼크의 발병후; 인간 대상체의 패혈성 쇼크의 진단후; 패혈성 쇼크로 인해 인간 대상체의 입원, 특히 ICU 또는 응급실 입원후; 또는 혈관수축제 요법 시작 후 처음 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 또는 48시간이내에 상기 인간 대상체로부터 수득한 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준을 패혈성 쇼크의 발병후; 인간 대상체의 패혈성 쇼크의 진단후; 패혈성 쇼크로 인해 인간 대상체의 입원, 특히 ICU 또는 응급실 입원후; 또는 혈관수축제 요법 시작 후 처음 2시간 내지 처음 12시간, 처음 12시간 내지 처음 24시간 또는 처음 24시간 내지 처음 48시간내에 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 수준을 패혈성 쇼크의 발병후; 인간 대상체의 패혈성 쇼크의 진단후; 패혈성 쇼크로 인해 인간 대상체의 입원, 특히 ICU 또는 응급실 입원후; 또는 혈관수축제 요법 시작 후 처음 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 또는 48시간이내에 상술한 바와 같은 생물학적 샘플에서 측정한다.
하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 개인화된 참조 값이다, 즉 미리측정된 sTREM-1 값을 인간 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플을 사용하여 획득한다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 미리측정된 값은 지수 값이거나 또는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크에 대한 하나 이상의 위험 예측 알고리즘 또는 계산된 지수로부터 유래된다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 미리측정된 값은 참조 집단으로부터 획득된다.
본 발명에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값은 예를 들어 유사한 연령 범위를 갖는 대상체, 동일하거나 유사한 민족 그룹의 대상체, 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 증가된 위험과 연계된 만성적인 의학적 상태(예를 들어 심방세동, 암, 만성 신장병, 만성 폐질환, 간경변, 관상동맥 질환, 심부정맥 혈전증, 당뇨병, 이상 지질혈증, 심내막염, 고혈압, 인플루엔자, 말라리아 또는 기타 원생동물 기생충 질환, 심근경색, 신경질환, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 말초 동맥질환, 폐섬유증, 중증 비만 및 뇌졸중)를 갖는 대상체 또는 염증 질환, 예를 들어 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 병력이 있는 대상체를 포함한 집단 연구로부터 유래될 수 있다.
하나의 구현예에 따라, sTREM-1의 미리측정된 값은 실질적으로 건강한 한 명 이상의 인간 대상체의 생물학적 샘플에서의 sTREM-1 수준의 측정으로부터 유래된다. 본원에 사용되는 바와 같이, "실질적으로 건강한 대상체"는 염증 질환, 예를 들어 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크가 있거나 또는 이를 앓은 것으로서 앞서 진단되거나 식별되지 않은 인간 대상체이다. 따라서, 하나의 구현예에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값을 실질적으로 건강한 인간 대상체의 참조 집단으로부터 획득한다.
하나의 구현예에서, "실질적으로 건강한 대상체"는 감염을 앓고 있지 않은 인간 대상체이다.
하나의 구현예에서, 실질적으로 건강한 인간 대상체의 참조 집단으로부터 획득된 sTREM-1의 미리측정된 값은 약 50 pg/㎖ 내지 약 250 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서, 실질적으로 건강한 인간 대상체의 참조 집단으로부터 획득된 sTREM-1의 미리측정된 값은 약 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225 또는 250 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서, 실질적으로 건강한 인간 대상체의 참조 집단으로부터 획득된 sTREM-1의 미리측정된 값은, 특히 효소-연계된 면역흡수 분석(ELISA)을 사용하여 측정된 바와같은, 약 50 pg/㎖ 내지 약 150 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서, 실질적으로 건강한 인간 대상체의 참조 집단으로부터 획득된 sTREM-1의 미리측정된 값은, 특히 효소-연계된 면역흡수 분석(ELISA)을 사용하여 측정된 바와같은, 약 50, 75, 100, 125 또는 150 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서, 실질적으로 건강한 인간 대상체의 참조 집단으로부터 획득된 sTREM-1의 미리측정된 값은, 특히 전기화학발광 면역분석(ECLIA)을 사용하여 측정된 바와같은, 약 150 pg/㎖ 내지 약 250 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서, 실질적으로 건강한 인간 대상체의 참조 집단으로부터 획득된 sTREM-1의 미리측정된 값은, 특히 전기화학발광 면역분석(ECLIA)을 사용하여 측정된 바와같은, 약 150, 175, 200, 225 또는 250 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
또 다른 구현예에 따라, sTREM-1의 미리측정된 값은 염증 질환, 예를 들어 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있거나 또는 앓은 것으로 진단되거나 식별된 한 명 이상의 인간 대상체의 생물학적 샘플 중 sTREM-1 수준의 측정으로부터 유래된다. 따라서, 하나의 구현예에 따라, sTREM-1의 미리측정된 값은 염증 질환, 예를 들어 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있거나 또는 앓은 것으로 진단되거나 식별된 인간 대상체의 참조 집단으로부터 획득된다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 미리측정된 값은 패혈증을 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별된 한 명 이상의 인간 대상체의 생물학적 샘플 중 sTREM-1 수준의 측정으로부터 유래된다. 따라서, 하나의 구현예에서, sTREM-1의 미리측정된 값은 패혈증을 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별된 인간 대상체의 참조 집단으로부터 획득된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 시험관내 방법은 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있는 패혈증을 앓고 있는 인간 대상체를 식별하기 위한 것이며, sTREM-1의 미리측정된 값은 패혈증을 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별된 한 명 이상의 인간 대상체의 생물학적 샘플 중 sTREM-1 수준의 측정으로부터 유래된다. 즉, 하나의 구현예에서, 본 발명의 시험관내 방법은 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있는 패혈증을 앓고 있는 인간 대상체를 식별하기 위한 것이며, sTREM-1의 미리측정된 값은 패혈증을 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별된 한 명 이상의 인간 대상체의 참조 집단으로부터 획득된다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 미리측정된 값은 패혈성 쇼크를 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별된 한 명 이상의 인간 대상체의 생물학적 샘플 중 sTREM-1 수준의 측정으로부터 유래된다. 따라서, 하나의 구현예에서, sTREM-1의 미리측정된 값은 패혈성 쇼크를 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별된 인간 대상체의 참조 집단으로부터 획득된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 시험관내 방법은 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 식별하기 위한 것이며, sTREM-1의 미리측정된 값은 패혈성 쇼크를 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별된 한 명 이상의 인간 대상체의 생물학적 샘플 중 sTREM-1 수준의 측정으로부터 유래된다. 즉, 하나의 구현예에서, 본 발명의 시험관내 방법은 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 식별하기 위한 것이며, sTREM-1의 미리측정된 값은 패혈성 쇼크를 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별된 인간 대상체의 참조 집단으로부터 획득된다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 미리측정된 값은 앞서 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 것으로 진단되었거나 식별되었던 한 명 이상의 인간 대상체의 생물학적 샘플 중 sTREM-1 수준의 측정으로부터 유래된다.
하나의 구현예에서, sTREM-1의 미리측정된 값은 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크가 발생할 위험이 높은 감염을 앓고 있는 한 명 이상의 인간 대상체의 생물학적 샘플 중 sTREM-1 수준의 측정으로부터 유래된다.
본 발명에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값은 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 수학적 알고리즘 및 계산된 지수로부터 획득된 상술한 바와 같은 참조 집단의 통계 분석 및/또는 위험 예측 데이터로부터 유래될 수 있다.
하나의 구현예에 따라, sTREM-1의 미리측정된 값은 통계 및/또는 구조 분류 방법을 사용하여 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된다.
하나의 구현예에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서, 치료법에 반응할 수 있는 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체는 상술한 바와 같은 미리측정된 sTREM-1, 바람직하게는 실질적으로 건강한 인간 대상체의 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1의 적어도 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 5.5배, 6배, 6.5배, 7배, 7.5배, 8배, 8.5배, 9배, 9.5배 또는 10배보다 더 높은 상술한 바와 같이 측정된 sTREM-1 수준을 갖는 인간 대상체이다.
하나의 구현예에서, 치료법에 반응할 수 있는 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체는 상술한 바와 같은 미리측정된 sTREM-1, 바람직하게는 실질적으로 건강한 인간 대상체의 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1의 적어도 1.6배, 1.8배, 2배, 2.2배, 2.4배, 2.6배, 2.8배, 3배, 3.2배, 3.4배, 3.6배, 3.8배, 4배, 4.2배, 4.4배, 4.6배, 4.8배, 5배, 5.2배, 5.4배, 5.6배, 5.8배 또는 6배보다 더 높은 상술한 바와 같이 측정된 sTREM-1 수준을 갖는 인간 대상체이다.
하나의 구현예에서, 치료법에 반응할 수 있는 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체는 상술한 바와 같은 미리측정된 sTREM-1, 바람직하게는 실질적으로 건강한 인간 대상체의 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1의 적어도 2배, 2.1배, 2.2배, 2.3배, 2.4배, 2.5배, 2.6배, 2.7배, 2.8배, 2.9배, 3배, 3.1배, 3.2배, 3.3배, 3.4배, 3.5배, 3.6배, 3.7배, 3.8배, 3.9배 또는 4배보다 더 높은 상술한 바와 같이 측정된 sTREM-1 수준을 갖는 인간 대상체이다.
또 다른 구현예에서, 치료법에 반응할 수 있는 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있거나 또는 앓았던 것으로 진단되거나 식별된 인간 대상체의 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1의 적어도 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2배, 2.1배, 2.2배, 2.3배, 2.4배 또는 2.5배보다 더 높은 상술한 바와 같이 측정된 sTREM-1 수준을 갖는 인간 대상체이다.
하나의 구현예에서, 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 상기 참조 집단의 평균 sTREM-1 수준, 바람직하게는 평균 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다. 또 다른 구현예에서, 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 상기 참조 집단의 중간 sTREM-1 수준, 바람직하게는 평균 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득되며, 여기에서 상기 참조 집단의 각각의 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 측정된 sTREM-1 수준(즉 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준)을 "백분위수"로서 지칭되는 컷오프 값에 의해 같은 크기의 그룹으로 분할하며, 각 그룹은 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 측정된 백분율에 상응한다. 백분위수의 예는 비제한적으로 중간값(참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 50%를 각각 포함하는 2개 그룹을 한정한다), 3분위수 또는 삼분위(참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 1/3을 각각 포함하는 3개 그룹을 한정한다), 4분위수(참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 25%를 각각 포함하는 4개 그룹을 한정한다), 5분위수(참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 20%를 각각 포함하는 5개 그룹을 한정한다), 및 10분위수(참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 10%를 각각 포함하는 10개 그룹을 한정한다)를 포함한다.
본 발명에 따라, "백분위수"는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 측정된 백분율이 놓이는 값 아래 또는 위의 컷오프 sTREM-1 값을 지칭한다. 따라서, 제1 백분위수 아래에 측정된 sTREM-1 수준을 갖는 인간 대상체는 최저 sTREM-1 수준을 갖는 인간 대상체인 반면, 마지막 백분위수 위에 측정된 sTREM-1 수준을 갖는 인간 대상체는 최고의 sTREM-1 수준을 갖는 인간 대상체이다. 예를 들어, 제1 10분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 10%가 놓이는 값 아래 및 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 90%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값이다.
추가로, "백분위수"란 용어는 또한 때때로 상기 컷오프 값에 의해 상기와 같이 한정된 그룹을 지칭한다. 따라서, 본 발명에 적용되는 "백분위수"란 용어는 또한 컷오프 sTREM-1 값에 의해 한정된 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 그룹을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 제1 10분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 최저 10%에 상응하는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 그룹을 지칭할 수 있다. 상응하게, 제10 10분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 최고 10%에 상응하는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 그룹을 지칭할 수 있다. 제1 10분위수에 있는 sTREM-1 값은 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 최저 10%에 포함되는 sTREM-1 값이고 제10 10분위수에 있는 sTREM-1 값은 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 최고 10%에 포함되는 sTREM-1 값이라는 것이다.
하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득되며, 여기에서 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준은 각각이 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 50%에 상응하는 2개의 같은 크기의 그룹으로 분할된다.
본 발명의 상기 구현예에 따라, sTREM-1 중간값은 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 50%가 놓이는 값 아래 및 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 50%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응한다.
따라서, 하나의 구현예에서, 상기 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조집단의 sTREM-1 중간값이다.
상응하게, 하나의 구현예에서, 본 발명은 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 식별하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
a) 상기 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 골수 세포-1 상에서 발현되는 가용성 촉발 수용체(sTREM-1)의 수준을 측정하고;
b) 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 참조 집단 sTREM-1으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값과 비교하고, 상기 미리측정된 sTREM-1 값은 상기 참조 집단의 중간값이며;
c) 단계 b)의 중간값보다 더 높은 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 갖는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있는 것으로서 식별함
을 포함한다.
하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득되며, 여기에서 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준은 각각이 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 1/3에 상응하는 3개의 같은 크기의 그룹으로 분할된다. 상기에 언급한 바와 같이, 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준을 그렇게 분할하는 컷오프 값("분위수")을 "3분위수"(또는 "삼분위")라 칭한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 상기 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단의 sTREM-1 3분위수(또는 삼분위)이다.
본 발명의 상기 구현예에 따라:
- sTREM-1 제1 3분위수(또는 3분위)는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 1/3이 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 2/3이 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하고;
- sTREM-1 제2 3분위수(또는 3분위)는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 2/3이 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 1/3이 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응한다.
하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단의 제2 sTREM-1 3분위수(즉 마지막 sTREM-1 3분위수)이다.
하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득되며, 여기에서 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준은 각각이 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 25%에 상응하는 4개의 같은 크기의 그룹으로 분할된다. 상기에 언급한 바와 같이, 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준을 그렇게 분할하는 컷오프 값("분위수")을 "4분위수"라 칭한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 상기 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단의 sTREM-1 4분위수이다.
본 발명의 상기 구현예에 따라:
- sTREM-1 제1 4분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 25%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 75%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하고;
- sTREM-1 제2 4분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 50%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 50%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하며(따라서 제2 4분위수는 중간값과 등가이다);
- sTREM-1 제3 4분위수(또는 Q3)는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 75%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 25%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응한다.
하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단의 제1 sTREM-1 4분위수(또한 sTREM-1 Q1으로서 지칭됨)이다.
하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단의 제3 sTREM-1 4분위수(또한 sTREM-1 Q3(즉 최종 sTREM-1 4분위수)로서 지칭된다)이다.
상응하게, 하나의 구현예에서, 본 발명은 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 식별하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
a) 상기 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 골수 세포-1 상에서 발현되는 가용성 촉발 수용체(sTREM-1)의 수준을 측정하고;
b) 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 참조 집단 sTREM-1으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값과 비교하고, 상기 미리측정된 sTREM-1 값은 상기 참조 집단의 제3 4분위수이며;
c) 단계 b)의 제3 4분위수보다 더 높은 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 갖는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있는 것으로서 식별함
을 포함한다.
하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득되며, 여기에서 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준은 각각이 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 20%에 상응하는 5개의 같은 크기의 그룹으로 분할된다. 상기에 언급한 바와 같이, 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준을 그렇게 분할하는 컷오프 값("분위수")을 "5분위수"라 칭한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 상기 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단의 sTREM-1 5분위수이다.
본 발명의 상기 구현예에 따라:
- sTREM-1 제1 5분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 20%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 80%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하고;
- sTREM-1 제2 5분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 40%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 60%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하며;
- sTREM-1 제3 5분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 60%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 40%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하고;
- sTREM-1 제4 5분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 80%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 20%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응한다.
하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단의 제2 sTREM-1 5분위수이다.
하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단의 제3 sTREM-1 5분위수(즉 끝에서 제2 sTREM-1 5분위수)이다.
하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단의 제4 sTREM-1 5분위수(즉 최종 sTREM-1 5분위수)이다.
하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득되며, 여기에서 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준은 각각이 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 10%에 상응하는 10개의 같은 크기의 그룹으로 분할된다. 상기에 언급한 바와 같이, 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준을 그렇게 분할하는 컷오프 값("분위수")을 "10분위수"라 칭한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 상기 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단의 sTREM-1 10분위수이다.
본 발명의 상기 구현예에 따라:
- sTREM-1 제1 10분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 10%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 90%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하고;
- sTREM-1 제2 10분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 20%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 80%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하며;
- sTREM-1 제3 10분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 30%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 70%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하고;
- sTREM-1 제4 10분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 40%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 60%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하며;
- sTREM-1 제5 10분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 50%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 50%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하고;
- sTREM-1 제6 10분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 60%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 40%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하며;
- sTREM-1 제7 10분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 70%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 30%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하고;
- sTREM-1 제8 10분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 80%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 20%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응하며;
- sTREM-1 제9 10분위수는 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 90%가 놓이는 값 아래, 및 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 10%가 놓이는 값 위의 sTREM-1 값에 상응한다.
하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단의 제6 sTREM-1 10분위수이다. 하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단의 제7 sTREM-1 10분위수이다. 하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단의 제8 sTREM-1 10분위수(즉 끝에서 제2 sTREM-1 10분위수)이다.
하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단의 제9 sTREM-1 10분위수(즉 최종 sTREM-1 10분위수)이다.
하나의 구현예에서, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득되며, 여기에서 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준은 상기 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준의 주어진 백분율에 상응하는 그룹으로 분할된다. 상기에 언급한 바와 같이, 참조 집단에서 측정된 sTREM-1 수준을 그렇게 분할하는 컷오프 값("분위수")을 "백분위수"라 칭한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 상기 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단의 sTREM-1 백분위수이다.
하나의 구현예에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값은 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득되며, 여기에서 상기 값은 상기 참조 집단에서 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%의 예측된 사망률과 연관된다.
예를 들어, 참조 집단에서 50%의 예측된 사망률과 연관된 미리측정된 sTREM-1 값은 상기 값보다 높은 sTREM-1 수준을 갖는 참조 집단의 대상체에 대해서 사망률이 50%임을 의미한다.
하나의 구현예에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값은 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크에 걸린 환자를 포함하는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득되며, 여기에서 상기 참조 집단에서 첫 번째 감염 또는 첫 번째 입원후 28, 90 또는 365일내에 사망한 대상체의 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과가 상기 미리측정된 sTREM-1 값보다 큰 값을 나타낸다.
하나의 구현예에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 약 20 pg/㎖ 내지 약 6000 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 약 20, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 2950, 3000, 3050, 3100, 3150, 3200, 3250, 3300, 3350, 3400, 3450, 3500, 3550, 3600, 3650, 3700, 3750, 3800, 3850, 3900, 3950, 4000, 4050, 4100, 4150, 4200, 4250, 4300, 4350, 4400, 4450, 4500, 4550, 4600, 4650, 4700, 4750, 4800, 4850, 4900, 4950, 5000, 5050, 5100, 5150, 5200, 5250, 5300, 5350, 5400, 5450, 5500, 5550, 5600, 5650, 5700, 5750, 5800, 5850, 5900, 5950 또는 6000　pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 약 30 pg/㎖ 내지 약 2000 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 약 30, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950 또는 2000 pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 약 50 pg/㎖ 내지 약 1000 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 약 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 520, 540, 560, 580, 600, 620, 640, 660, 680, 700, 720, 740, 760, 780, 800, 820, 840, 860, 880, 900, 920, 940, 960, 980 또는 1000 pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 약 250 pg/㎖ 내지 약 400 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 약 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395 또는 400 pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 약 300 pg/㎖ 내지 약 800 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 약 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795 또는 800 pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 약 350 pg/㎖ 내지 약 600 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 약 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595 또는 600 pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 약 400 pg/㎖ 내지 약 500 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 약 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495 또는 500 pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 약 500 pg/㎖ 내지 약 600 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 약 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595 또는 600 pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 효소-연계된 면역흡수 분석(ELISA)으로 측정된 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
상기에 나타낸 바와 같이, ELISA 분석의 예는 비제한적으로 TREM-1 Quantikine ELISA 키트(참조번호 DTRM10C, R&D Systems); 인간 TREM-1 DuoSet(참조번호 DY1278B 및 DY1278BE, R&D Systems), sTREM-1 ELISA(참조번호 sTREM-1 ELISA, iQProducts)를 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 효소-연계된 면역흡수 분석(ELISA)은 TREM-1 Quantikine ELISA 키트(참조번호 DTRM10C, R&D Systems)이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELISA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 50 pg/㎖ 내지 약 1000 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 전기화학발광 면역분석(ECLIA) 또는 효소-연계된 형광 분석(ELFA)을 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELISA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 520, 540, 560, 580, 600, 620, 640, 660, 680, 700, 720, 740, 760, 780, 800, 820, 840, 860, 880, 900, 920, 940, 960, 980 또는 1000 pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ECLIA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELISA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 300 pg/㎖ 내지 약 800 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ECLIA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELISA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795 또는 800의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ECLIA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELISA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 350 pg/㎖ 내지 약 600 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ECLIA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELISA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595 또는 600의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ECLIA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELISA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 400 pg/㎖ 내지 약 500 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ECLIA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELISA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495 또는 500 pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ECLIA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELISA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 500 pg/㎖ 내지 약 600 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ECLIA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 효소-연계된 면역흡수 분석(ELISA)을 사용하여 측정된 바와 같은 약 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595 또는 600 pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ECLIA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 전기화학발광 면역분석(ECLIA)으로 측정된 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서, 상기 전기화학발광 면역분석(ECLIA)의 예는 Elecsys®(Roche Diagnostics)를 포함한다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 전기화학발광 면역분석(ECLIA)을 사용하여 측정된 바와 같은 약 20 pg/㎖ 내지 약 6000 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 효소-연계된 면역흡수 분석(ELISA) 또는 효소-연계된 형광 분석(ELFA)을 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 20, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 2950, 3000, 3050, 3100, 3150, 3200, 3250, 3300, 3350, 3400, 3450, 3500, 3550, 3600, 3650, 3700, 3750, 3800, 3850, 3900, 3950, 4000, 4050, 4100, 4150, 4200, 4250, 4300, 4350, 4400, 4450, 4500, 4550, 4600, 4650, 4700, 4750, 4800, 4850, 4900, 4950, 5000, 5050, 5100, 5150, 5200, 5250, 5300, 5350, 5400, 5450, 5500, 5550, 5600, 5650, 5700, 5750, 5800, 5850, 5900, 5950 또는 6000 pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 30 pg/㎖ 내지 약 3000 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 30, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 2950 또는 3000　pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 500 pg/㎖ 내지 약 1500 pg/㎖, 바람직하게는 약 800 pg/㎖ 내지 약 1200 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 500　pg/㎖ 내지 약 600 pg/㎖, 약 600　pg/㎖ 내지 약 700 pg/㎖, 약 700　pg/㎖ 내지 약 800 pg/㎖, 약 800　pg/㎖ 내지 약 900 pg/㎖ 또는 약 900　pg/㎖ 내지 약 1000 pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 500, 520, 540, 560, 580, 600, 620, 640, 660, 680, 700, 720, 740, 760, 780, 800, 820, 840, 860, 880, 900, 920, 940, 960, 980, 1000, 1020, 1040, 1060, 1080, 1100, 1120, 1140, 1160, 1180, 1200, 1220, 1240, 1260, 1280, 1300, 1320, 1340, 1360, 1380, 1400, 1420, 1440, 1460, 1480 또는 1500　pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 1000 pg/㎖ 내지 약 2000 pg/㎖, 바람직하게는 약 1200 pg/㎖ 내지 약 1600 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 1000　pg/㎖ 내지 약 1100 pg/㎖, 약 1100　pg/㎖ 내지 약 1200 pg/㎖, 약 1200　pg/㎖ 내지 약 1300 pg/㎖, 약 1300　pg/㎖ 내지 약 1400 pg/㎖, 약 1400　pg/㎖ 내지 약 1500 pg/㎖, 약 1500　pg/㎖ 내지 약 1600　pg/㎖, 약 1600　pg/㎖ 내지 약 1700 pg/㎖, 약 1700　pg/㎖ 내지 약 1800 pg/㎖, 약 1800　pg/㎖ 내지 약 1900 pg/㎖ 또는 약 1900　pg/㎖ 내지 약 2000 pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 1000, 1020, 1040, 1060, 1080, 1100, 1120, 1140, 1160, 1180, 1200, 1220, 1240, 1260, 1280, 1300, 1320, 1340, 1360, 1380, 1400, 1420, 1440, 1460, 1480, 1500, 1520, 1540, 1560, 1580, 1600, 1620, 1640, 1660, 1680, 1700, 1720, 1740, 1760, 1780, 1800, 1820, 1840, 1860, 1880, 1900, 1920, 1940, 1960, 1980 또는 2000　pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에 따라, 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 효소-연계된 형광 분석(ELFA)으로 측정된 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서, 효소-연계된 형광 분석(ELFA)의 예는 VIDAS®(Biomerieux)를 포함한다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 30 pg/㎖ 내지 약 3000 pg/㎖, 바람직하게는 약 300 pg/㎖ 내지 약 2000 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 효소-연계된 면역흡수 분석(ELISA) 또는 전기화학발광 면역분석(ECLIA)을 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 30, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1025, 1050, 1075, 1100, 1125, 1150, 1175, 1200, 1225, 1250, 1275, 1300, 1325, 1350, 1375, 1400, 1425, 1450, 1475, 1500, 1525, 1550, 1575, 1600, 1625, 1650, 1675, 1700, 1725, 1750, 1775, 1800, 1825, 1850, 1875, 1900, 1925, 1950, 1975, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 2950 또는 3000 pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 500 pg/㎖ 내지 약 1500 pg/㎖, 바람직하게는 약 800 pg/㎖ 내지 약 1200 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 500 pg/㎖ 내지 약 600 pg/㎖, 약 600 pg/㎖ 내지 약 700 pg/㎖, 약 700 pg/㎖ 내지 약 800 pg/㎖, 바람직하게는 약 800 pg/㎖ 내지 약 900 pg/㎖ 또는 약 900 pg/㎖ 내지 약 1000 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 500, 520, 540, 560, 580, 600, 620, 640, 660, 680, 700, 720, 740, 760, 780, 800, 820, 840, 860, 880, 900, 920, 940, 960, 980, 1000, 1020, 1040, 1060, 1080, 1100, 1120, 1140, 1160, 1180, 1200, 1220, 1240, 1260, 1280, 1300, 1320, 1340, 1360, 1380, 1400, 1420, 1440, 1460, 1480 또는 1500 pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 1000 pg/㎖ 내지 약 2000 pg/㎖, 바람직하게는 약 1200 pg/㎖ 내지 약 1600 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 1000 pg/㎖ 내지 약 1100 pg/㎖, 약 1100 pg/㎖ 내지 약 1200 pg/㎖, 약 1200 pg/㎖ 내지 약 1300 pg/㎖, 약 1300 pg/㎖ 내지 약 1400 pg/㎖, 약 1400 pg/㎖ 내지 약 1500 pg/㎖, 약 1500 pg/㎖ 내지 약 1600 pg/㎖, 약 1600 pg/㎖ 내지 약 1700 pg/㎖, 약 1700 pg/㎖ 내지 약 1800 pg/㎖, 약 1800 pg/㎖ 내지 약 1900 pg/㎖ 또는 약 1900 pg/㎖ 내지 약 2000 pg/㎖ 범위의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
하나의 구현예에서 미리측정된 sTREM-1 값, 바람직하게는 상술한 바와 같은 참조 집단으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값은 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 약 1000, 1020, 1040, 1060, 1080, 1100, 1120, 1140, 1160, 1180, 1200, 1220, 1240, 1260, 1280, 1300, 1320, 1340, 1360, 1380, 1400, 1420, 1440, 1460, 1480, 1500, 1520, 1540, 1560, 1580, 1600, 1620, 1640, 1660, 1680, 1700, 1720, 1740, 1760, 1780, 1800, 1820, 1840, 1860, 1880, 1900, 1920, 1940, 1960, 1980 또는 2000 pg/㎖의 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 sTREM-1 수준, 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청 수준이다.
상응하게, 하나의 구현예에서, 본 발명은 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 식별하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
a) 상기 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 골수 세포-1 상에서 발현되는 가용성 촉발 수용체(sTREM-1)의 수준을 측정하고;
b) 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 바람직하게는 참조 집단 sTREM-1으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값과 비교하고, 상기 미리측정된 sTREM-1 값은 약 350 pg/㎖ 내지 약 600 pg/㎖ 범위의 혈액 sTREM-1 수준이며;
c) 단계 b)의 미리측정된 sTREM-1 값보다 더 높은 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 갖는 염증 질환, 바람직하게는 급성 염증 질환, 예를 들어 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있는 것으로서 식별함
을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 식별하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
a) 상기 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 골수 세포-1 상에서 발현되는 가용성 촉발 수용체(sTREM-1)의 수준을 측정하고;
b) 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 바람직하게는 참조 집단 sTREM-1으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값과 비교하고, 상기 미리측정된 sTREM-1 값은 효소-연계된 면역흡수 분석(ELISA)을 사용하여 측정된 바와 같은 약 300 pg/㎖ 내지 약 800 pg/㎖, 바람직하게는 약 350 pg/㎖ 내지 약 600 pg/㎖ 범위의 혈중 sTREM-1 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ECLIA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 혈중 sTREM-1 수준이며;
c) 단계 b)의 미리측정된 sTREM-1 값보다 더 높은 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 갖는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있는 것으로서 식별함
을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 식별하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
a) 상기 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 골수 세포-1 상에서 발현되는 가용성 촉발 수용체(sTREM-1)의 수준을 측정하고;
b) 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 바람직하게는 참조 집단 sTREM-1으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값과 비교하고, 상기 미리측정된 sTREM-1 값은 전기화학발광 면역분석(ECLIA)을 사용하여 측정된 바와 같은 약 20 pg/㎖ 내지 약 6000 pg/㎖, 바람직하게는 약 30 pg/㎖ 내지 약 3000 pg/㎖ 범위의 혈중 sTREM-1 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ELFA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 혈중 sTREM-1 수준이며;
c) 단계 b)의 미리측정된 sTREM-1 값보다 더 높은 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 갖는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있는 것으로서 식별함
을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 식별하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
a) 상기 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 골수 세포-1 상에서 발현되는 가용성 촉발 수용체(sTREM-1)의 수준을 측정하고;
b) 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 바람직하게는 참조 집단 sTREM-1으로부터 획득된 미리측정된 sTREM-1 값과 비교하고, 상기 미리측정된 sTREM-1 값은 효소-연계된 형광 분석(ELFA)을 사용하여 측정된 바와 같은 약 30 pg/㎖ 내지 약 3000 pg/㎖, 바람직하게는 약 300 pg/㎖ 내지 약 2000 pg/㎖ 범위의 혈중 sTREM-1 수준, 또는 또 다른 면역분석, 예를 들어 ELISA 또는 ECLIA를 사용하여 측정된 바와 같은 상응하는 혈중 sTREM-1 수준이며;
c) 단계 b)의 미리측정된 sTREM-1 값보다 더 높은 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 갖는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있는 것으로서 식별함
을 포함한다.
하나의 구현예에 따라, 상기 치료법은 면역조절 요법 또는 항염 요법이다.
면역조절 요법 또는 항염 요법의 예는 비제한적으로 관문 억제제, 예를 들어 항-PD-1, 항-PD-L1 및 항-CTLA4; TLR(톨-유사 수용체) 억제제; 사이토카인 억제제, 예를 들어 항-사이토카인 또는 항-사이토카인 수용체(예를 들어 인터류킨-1 수용체 길항제에 대한 IL-1RA); G-CSF(과립구-콜로니 자극 인자); GM-CSF(과립구-대식세포 콜로니-자극 인자); IL-7(인터류킨-7); 면역자극제의 억제제, 예를 들어 CD28 길항제 펩티드 및 항체, 특히 CD28에 대한 항체, 특히 단클론 항체; 및 세포 요법, 예를 들어 입양세포 요법을 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 치료법은 관문 억제제; TLR(톨-유사 수용체) 억제제; 항-사이토카인 또는 항-사이토카인 수용체를 포함한 사이토카인 억제제; G-CSF(과립구-콜로니 자극 인자); IL-7(인터류킨-7); 면역자극제의 억제제; 및 세포 요법으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 즉 하나의 구현예에서, 상기 치료법은 관문 억제제; TLR(톨-유사 수용체) 억제제; 사이토카인 억제제; G-CSF(과립구-콜로니 자극 인자); IL-7(인터류킨-7); GM-CSF(과립구-대식세포 콜로니-자극 인자); 면역자극제의 억제제; 또는 세포 요법 중 적어도 하나의 투여를 포함하거나 또는 상기 투여이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 관문 억제제(CPI, 또한 면역관문 억제제 또는 ICI로서 지칭될 수 있다)는 T 세포상에서 발현된 억제 수용체와 그의 리간드간의 상호작용을 차단하는 화합물을 지칭한다. 관문 억제제는 항체, 특히 단클론 항체, 및 비-항체 억제제, 예를 들어 소분자 억제제를 포함한다.
관문 억제제의 예는 비제한적으로 세포 표면 수용체 PD-1(예정세포사 단백질 1)의 억제제(또한 CD279(분화 클러스터 279)로서 공지됨); 리간드 PD-L1(예정세포사-리간드 1)의 억제제(또한 CD274(분화 클러스터 274) 또는 B7-H1(B7 동족체 1)로서 공지됨); 세포 표면 수용체 CTLA4 또는 CTLA-4의 억제제(세포독성 T-림프구-연관 단백질 4)(또한 CD152(분화 클러스터 152)로서 공지됨); LAG-3(림프구-활성화 유전자 3)의 억제제(또한 CD223(분화 클러스터 223)로서 공지됨); TIM-3(T-세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3)의 억제제(또한 HAVCR2(A형 간염 바이러스 세포 수용체 2) 또는 CD366(분화 클러스터 366)로서 공지됨); TIGIT(Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체)의 억제제(또한 VSIG9(V-세트 및 면역글로불린 도메인-함유 단백질 9) 또는 VSTM3(V-세트 및 막관통 도메인-함유 단백질 3)로서 공지됨); BTLA(B 및 T 림프구 감약제)의 억제제(또한 CD272(분화 클러스터 272)로서 공지됨); CEACAM-1(암배아항원-관련 세포부착 분자 1)의 억제제(또한 CD66a(분화 클러스터 66a)로서 공지됨)를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, TLR 억제제(때때로 또한 TLR 길항제로서 지칭됨)는 TLR 신호전달을 차단하는 화합물을 지칭한다. TLR 억제제는 TLR 리간드의, 수용체에의 결합을 차단함으로써 또는 세포내 신호전달 경로를 차단하여 신호 전달을 중단시킴으로써 작용할 수 있다(Gao et al., Front Physiol. 2017; 8: 508). TLR 억제제는 비제한적으로 소분자 억제제; 항체, 특히 단클론 항체; 올리고뉴클레오티드; 지질-A 유사체; 미세RNA; 및 나노-억제제를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 사이토카인 억제제는 사이토카인의 합성을 감소시키거나, 유리 활성 형태의 그의 농도를 감소시키거나, 특정 수용체와의 상호작용을 차단하거나 사이토카인 수용체의 신호전달을 방해하는 화합물을 지칭한다. 사이토카인 억제제는 비제한적으로 사이토카인에 대한 항체, 특히 단클론 항체(즉 항-사이토카인 항체); 사이토카인 수용체에 대한 항체, 특히 단클론 항체(즉 항-사이토카인 수용체 항체); 사이토카인 수용체 길항제; 및 유인 수용체로서 작용하는 가용성 수용체를 포함한다.
하나의 구현예에 따라, 상기 치료법은 내독소를 억제하거나 제거하고자 하는 치료법(또한 본원에서 항-내독소 요법으로서 지칭됨)이다.
항-내독소 요법의 예는 비제한적으로 내독소 억제제, 예를 들어 항-내독소 항체, 특히 항-내독소 단클론 항체; 재조합 알칼리성 포스파타제, 예를 들어 인간 재조합 AP(recAP); 및 체외순환 중 혈액과, 독소를 흡착하는 물질, 예를 들어 폴리믹신 B 고정화된 섬유 카트리지(PMX-DHP)와의 직접적인 접촉에 의해 독소가 제거되게 하는 혈액관류를 포함한다.
하나의 구현예에 따라, 상기 치료법은 혈관수축제 요법이다. 즉 하나의 구현예에 따라, 상기 치료법은 혈관수축제의 투여를 포함하거나 또는 상기 투여이다.
혈관수축제의 예는 비제한적으로 혈관활성 카테콜아민 호르몬, 예를 들어 노르에피네프린, 도파민, 에피네프린; 바소프레신; 및/또는 페닐에프린의 투여를 포함한다.
하나의 구현예에 따라, 상기 치료법은 혈관형성 억제제, 특히 안지오포이에틴-2(Ang-2 또는 Ang2) 억제제이다. 즉, 하나의 구현예에 따라, 상기 치료법은 혈관형성 억제제, 특히 안지오포이에틴-2(Ang-2 또는 Ang2) 억제제의 투여를 포함하거나 또는 상기 투여이다.
현저하게 안지오포이에틴-1(Ang-1) 및 Tie 2를 포함하는, 안지오포이에틴-Tie 신호전달 시스템은 정상적인 혈관 발생에 필수적인 혈관-특이성 수용체 티로신 키나제 경로이다. 처음에 Ang-2는 Ang-1에 의한 Tie2의 활성화를 억제하는 Ang-1의 길항제로서 식별되었다. 그러나, Ang-2는 혈관 리모델링의 상황에서 Tie2의 길항제인지 작용제인지의 여부가 여전히 불분명하다. 다수의 연구는 Ang-2가 염증-유발된 혈관 리모델링 및 종양 혈관형성 및 성장에 한 역할을 함을 가리킨다(Thurston & Daly, Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Sep 1;2(9):a006550).
본원에 사용되는 바와 같이, Ang-2 억제제(때때로 또한 Ang2 길항제로서 지칭됨)는 Ang-2 신호전달을 차단하는, 현저하게는 Ang-2 및 Tie2 상호작용을 차단하는 화합물을 지칭한다. 따라서, 본 발명에 따르면, Ang-2 억제제는 Ang-2와 결합하는 억제제 및 Tie2와 결합하는 억제제를 포함한다. Ang-2 억제제의 예는 비제한적으로 Ang-2에 대한 항체, 특히 단클론 항체; Ang2-차단 항체(또한 ABA로서 지칭됨)(Han et al., Sci Transl Med. 2016 Apr 20;8(335):335ra55); Ang2-결합 및 Tie2-활성화 항체(또한 ABTAA로서 지칭됨)(Han et al., Sci Transl Med. 2016 Apr 20;8(335):335ra55); 예를 들어 VEGF(혈관내피성장인자) 및 Ang-2를 억제하는 이중특이성 나노바디를 포함한, Ang-2에 대한 나노바디; 억제성 Ang-2 결합 펩티드 및 Ig Fc 도메인의 융합물에 상응하는, Ang-2에 대한 펩티바디; 가용성 리간드-트랩 수용체로서 또한 지칭되는 가용성 유인 수용체; 안티센스 RNA와 같은 올리고뉴클레오티드; 앱타머, 예를 들어 Ang-2를 특이적으로 차단하는 RNA 앱타머를 포함한다.
하나의 구현예에 따라, 상기 치료법은 아드레노메둘린(ADM) 및 아드레노메둘린-표적 요법이다.
아드레노메둘린 및 아드레노메둘린-표적 요법의 예는 비제한적으로 아드레노메둘린(ADM), 예를 들어 ADM의 일시주사 또는 ADM의 연속 주입; 생물 활성 ADM을 인식하는 항체(항-바이오-ADM 항체)를 포함한 ADM 인식 항체(항-ADM 항체), 특히 비-중화 항체를 포함한 단클론 항체, 예를 들어 아드레시주맙을 포함한다.
하나의 구현예에 따라, 상기 치료법은 TREM-1 억제제이다. 즉, 하나의 구현예에 따라, 상기 치료법은 TREM-1 억제제의 투여를 포함하거나 또는 상기 투여이다.
본 발명에 따라, TREM-1 억제제는 TREM-1 기능, 활성 또는 발현을 억제할 수 있는 활성제이다.
하나의 구현예에서, TREM-1 억제제는 TREM-1의 기능, 활성 또는 발현을 억제하는 펩티드; TREM-1 및/또는 sTREM-1, 또는 TREM-1 및/또는 sTREM-1 리간드에 대한 항체; TREM-1의 기능, 활성 또는 발현을 억제하는 소분자; TREM-1에 대한 siRNA; TREM-1에 대한 shRNA; TREM-1에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드; TREM-1에 대한 리보자임 및 TREM-1에 대한 앱타머로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
상응하게, 하나의 구현예에서, 본 발명은 상술한 바와 같은 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 식별하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
a) 상기 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 골수 세포-1 상에서 발현되는 가용성 촉발 수용체(sTREM-1)의 수준을 측정하고;
b) 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 상술한 바와 같은 미리측정된 sTREM-1 값과 비교하고;
c) 단계 b)의 미리측정된 sTREM-1 값보다 더 높은 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 갖는 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 상술한 바와 같은 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있는 것으로서 식별함
을 포함한다.
TREM-1의 기능, 활성 또는 발현을 억제하는 펩티드의 예는 비제한적으로 TREM-1 리간드 표적화 펩티드, 예를 들어 TLT-1 펩티드를 포함한다.
하나의 구현예에서, TREM-1 억제제는 그의 TREM-1 리간드에의 결합을 통해 TREM-1을 억제하는 펩티드이다.
하나의 구현예에서, TREM-1 억제제는 TLT-1 펩티드이다.
하나의 구현예에서, TREM-1 억제제는 서열번호 7(MGLTLLLLLLLGLEGQGIVGSLPEVLQAPVGSSILVQCHYRLQDVKAQKVWCRFLPEGCQPLVSSAVDRRAPAGRRTFLTDLGGGLLQVEMVTLQEEDAGEYGCMVDGARGPQILHRVSLNILPPEEEEETHKIGSLAENAFSDPAGSANPLEPSQDEKSIPLIWGAVLLVGLLVAAVVLFAVMAKRKQGNRLGVCGRFLSSRVSGMNPSSVVHHVSDSGPAAELPLDVPHIRLDSPPSFDNTTYTSLPLDSPSGKPSLPAPSSLPPLPPKVLVCSKPVTYATVIFPGGNKGGGTSCGPAQNPPNNQTPSS)에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 서열번호 7에 제시된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 90% 동일성을 갖는 서열을 갖는 인간 TLT-1으로부터의 6 내지 20 연속 아미노산으로 이루어지는 짧은 TLT-1 펩티드이다.
하나의 구현예에서, TREM-1 억제제는 서열번호 7에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 인간 TLT-1으로부터의 6 내지 20 연속 아미노산으로 이루어지는 짧은 TLT-1 펩티드 또는 그의 기능-보존적 변이체 또는 유도체이다.
하나의 구현예에서, TREM-1 억제제는 6 내지 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 아미노산으로 이루어지고 서열번호 8(LQEEDAGEYGCMVDGAR)(또한 LR17로서 지칭됨), 서열번호 9(LQEEDAGEYGCM)(또한 LR12로서 지칭됨), 서열번호 10(LQEEDA)(또한 LR6-1로서 지칭됨), 서열번호 11(EDAGEY)(또한 LR6-2로서 지칭됨) 또는 서열번호 12(GEYGCM)(또한 LR6-3으로서 지칭됨)에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 각각 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11 또는 서열번호 12에 제시된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 90% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 TLT-1 펩티드이다.
하나의 구현예에서, TREM-1 억제제는 6 내지 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 아미노산으로 이루어지고 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11 또는 서열번호 12에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 TLT-1 펩티드 또는 그의 기능-보존적 변이체 또는 유도체이다.
하나의 구현예에서, TREM-1 억제제는 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11 또는 서열번호 12에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 각각 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11 또는 서열번호 12에 제시된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 90% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 또는 상기 서열로 이루어지는 TLT-1 펩티드이다.
하나의 구현예에서, TREM-1 억제제는 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11 또는 서열번호 12에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하거나 또는 상기 서열로 이루어지는 TLT-1 펩티드 또는 그의 기능-보존적 변이체 또는 유도체이다.
하나의 구현예에서, TREM-1 억제제는 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11 또는 서열번호 12에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 각각 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11 또는 서열번호 12에 제시된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 90% 동일성을 갖는 서열을 갖는 TLT-1 펩티드이다.
하나의 구현예에서, TREM-1 억제제는 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11 또는 서열번호 12에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 TLT-1 펩티드 또는 그의 기능-보존적 변이체 또는 유도체이다.
하나의 구현예에서, TREM-1 억제제는 서열번호 9에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 서열번호 9에 제시된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 90% 동일성을 갖는 서열을 갖는 TLT-1 펩티드(또한 LR12 또는 난지보티드(nangibotide) 또는 모트렘(motrem)으로서 공지됨)이다.
하나의 구현예에서, TREM-1 억제제는 서열번호 9에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 TLT-1 펩티드(또한 LR12 또는 난지보티드 또는 모트렘으로서 공지됨) 또는 그의 기능-보존적 변이체 또는 유도체이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "기능-보존적 변이체"란 용어는 상술한 바와 같은 TLT-1 펩티드로부터 유래된 펩티드를 나타내며, 여기에서 펩티드 중 주어진 아미노산 잔기는, 비제한적으로 유사한 성질을 갖는 아미노산에 의한 아미노산의 교체(예를 들어 유사한 극성, 유사한 수소 결합 능력, 또 다른 산성 또는 염기성 아미노산에 의해 교체된 산성 또는 염기성 아미노산, 또 다른 소수성 아미노산에 의해 교체된 소수성 아미노산, 또 다른 방향족 아미노산에 의해 교체된 방향족 아미노산)를 포함하여, 상기 TLT-1 펩티드의 전반적인 입체형태 및 기능의 변형 없이 변형되었다.
보존된 것으로 나타낸 것들 이외의 아미노산이, 유사한 기능의 임의의 2개 단백질간의 단백질 또는 아미노산 서열 유사성 퍼센트가 변할 수 있고 상기 퍼센트가 정렬 방법에 따라, 예를 들어 클러스터 방법(여기에서 유사성은 MEGALIGN 알고리즘에 기반한다)에 의해 측정된 바와 같이 70% 내지 99%일 수 있도록 단백질 중에서 상이할 수 있음은 통상적으로 공지되어 있다.
"기능-보존적 변이체"는 또한, 예를 들어 BLAST 또는 FASTA 알고리즘에 의해 측정된 바와 같이, 상술한 바와 같은 TLT-1 펩티드와 적어도 20%, 30%, 40%, 50% 또는 60% 아미노산 동일성을 갖고, 상술한 바와 같은 TLT-1 펩티드와 동일하거나 또는 실질적으로 유사한 성질 또는 기능을 갖는 TLT-1 펩티드를 포함한다. 바람직하게 "기능-보존적 변이체"는 상술한 바와 같은 TLT-1 펩티드와 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% 아미노산 동일성을 갖고, 상술한 바와 같은 TLT-1 펩티드와 동일하거나 또는 실질적으로 유사한 성질 또는 기능을 갖는 TLT-1 펩티드를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "유도체"란 용어는 펩티드의 시험관내 또는 생체내 입체형태, 활성, 특이성, 효능 또는 안정성을 변경시키기 위해 달리 변형되는 펩티드 또는 그의 기능-보존적 변이체의 변형을 지칭한다. 예를 들어, 상기 변형은 상기 펩티드에 대한 임의의 유형의 분자의 공유 부착 또는 상기 펩티드의 아미노산 중 어느 하나에의 화학적 화합물(들)의 부가에 의한 변형을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 상술한 바와 같은 TLT-1 펩티드 또는 그의 기능-보존적 변이체 또는 유도체는 D- 또는 L-입체형태를 가질 수 있다.
하나의 구현예에서, 상술한 바와 같은 TLT-1 펩티드 또는 그의 기능-보존적 변이체 또는 유도체의 아미노 단부로부터의 아미노산은 아세틸화된 말단 아미노기를 가지며, 카복실 단부로부터의 아미노산은 아미드화된 말단 카복시기를 갖는다.
또한, 상술한 바와 같은 TLT-1 펩티드 또는 그의 기능-보존적 변이체 또는 유도체는 그의 생물학적 이용효능(안정성 및 지방 가용성 포함) 및 혈액-뇌 장벽 및 상피 조직을 통과하는 그의 능력을 증가시키기 위해 가역적인 화학적 변형을 겪을 수 있다. 상기와 같은 가역적인 화학적 변형의 예는 알콜에 의한 글루타믹 및 아스파틱 아미노산의 카복시기의 에스테르화를 포함하며, 상기에 의해 상기 아미노산의 음전하가 제거되고 그의 소수성이 증가한다. 상기 에스테르화는, 형성된 에스테르 결합이 상기를 가수분해하는 세포내 에스테라제에 의해 인식되어, 상기 전하가 아스파틱 글루타믹 잔기로 복원되므로, 가역적이다. 순 효과는, 내면화된, 탈-에스테르화된 펩티드가 세포막을 횡단할 수 없기 때문에, 세포내 펩티드의 축적이다.
상기와 같은 가역적인 화학적 변형의 또 다른 예는 막 투과성의 증가를 허용하는 추가의 펩티드 서열, 예를 들어 TAT 펩티드 또는 페네트라틴 펩티드의 부가를 포함한다(문헌[Charge-Dependent Translocation of the Trojan. A Molecular View on the Interaction of the Trojan Peptide Penetratin with the 15　Polar Interface of Lipid Bilayers. Biophysical Journal, Volume 87, Issue 1, 1　July　2004, Pages 332-343]을 참조하시오).
상술한 바와 같은 TLT-1 펩티드 또는 그의 기능-보존적 변이체 또는 유도체를 Fmoc 및/또는 Boc-기반 방법에 따라, 통상적인 고상의 화학적 펩티드 합성 방법을 통해 수득할 수 있다(문헌[Pennington, M.W. and Dunn, B.N. (1994). Peptide synthesis protocols. Humana Press, Totowa]을 참조하시오).
한편으로, 상술한 바와 같은 TLT-1 펩티드 또는 그의 기능-보존적 변이체 또는 유도체를 재조합 DNA 기술에 기반한 통상적인 방법을 통해, 예를 들어 간단히, 상기 펩티드를 암호화하는 핵산 서열을 적합한 플라스미드 또는 벡터에 삽입하고, 수용성 세포를 상기 플라스미드 또는 벡터에 대해 형질전환시키고, 상기 세포를 상기 펩티드의 발현을 허용하는 조건하에서 생육하고, 경우에 따라 상기 펩티드를 상기 문제 또는 상기 펩티드를 발현하는 진핵생물 세포에 대한 전문가에게 공지된 통상적인 수단을 통해 단리 및 (임의로) 정제함을 포함하는 방법을 통해 수득할 수 있다. 재조합 DNA 기술의 원리에 대한 리뷰를 예를 들어 문헌["Principles of Gene Manipulation: An Introduction to Genetic Engineering," R.W. Old & S.B. Primrose, published by Blackwell Scientific Publications, 4th Edition (1989)]에서 찾을 수 있다.
하나의 구현예에 따라, TREM-1 억제제는 상술한 바와 같은 TLT-1 펩티드, 특히 서열번호 9에 제시된 바와 같은 아미노산 서열(또한 LR12 또는 난지보티드 또는 모트렘으로서 공지됨), 또는 서열번호 9에 제시된 바와 같은 아미노산 서열과 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 90% 동일성을 갖는 서열을 갖는 TLT-1 펩티드이며, 상기 TLT-1 펩티드를 인간 대상체에게 연속 주입에 의해, 바람직하게는 연속적인 정맥내 주입에 의해, 약 0.1 ㎎/㎏ 체중/시간(㎎/㎏/h) 내지 약 2.5 ㎎/㎏/h, 바람직하게는 약 0.3 ㎎/㎏/h 내지 약 1 ㎎/㎏/h, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.3 ㎎/㎏/h 내지 약 0.9 ㎎/㎏/h 범위의 용량으로 투여해야 한다. 하나의 구현예에서, 상기 TLT-1 펩티드를 인간 대상체에게 연속 주입에 의해, 바람직하게는 연속적인 정맥내 주입에 의해, 약 0.15 g/24h 내지 약 4.5 g/24h, 바람직하게는 약 0.5/24h 내지 약 2 g/24h, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.5 g/24h 내지 약 1.5 g/24h 범위의 용량으로 투여해야 한다.
하나의 구현예에서, 상기 TLT-1 펩티드를 인간 대상체에게 연속 주입에 의해, 바람직하게는 연속적인 정맥내 주입에 의해, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1 ㎎/㎏/h의 용량, 바람직하게는 약 0.3 ㎎/㎏/h의 용량으로 투여해야 한다. 하나의 구현예에서, 상기 TLT-1 펩티드를 인간 대상체에게 연속 주입에 의해, 바람직하게는 연속적인 정맥내 주입에 의해, 약 0.3 ㎎/㎏/h 또는 약 1 ㎎/㎏/h의 용량으로 투여해야 한다. 하나의 구현예에서, 상기 TLT-1 펩티드를 인간 대상체에게 연속 주입에 의해, 바람직하게는 연속적인 정맥내 주입에 의해, 약 0.15, 0.30, 0.45, 0.60, 0.75, 0.90, 1.05, 1.2, 1.35, 1.5, 1.65, 1.8 또는 2 g/24h의 용량으로 투여해야 한다.
하나의 구현예에서, 상기 TLT-1 펩티드를 인간 대상체에게 적어도 24시간 동안 및/또는 기껏해야 5일간 투여해야 한다. 하나의 구현예에서, 상기 TLT-1 펩티드를 인간 대상체에게 24시간, 48시간, 72시간, 96시간 또는 120시간 동안 투여해야 한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 상기 TLT-1 펩티드를 인간 대상체에게 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일 동안 투여해야 한다.
하나의 구현예에서, 상술한 바와 같은 TLT-1 펩티드의 연속 투여는 TLT-1 펩티드의 로딩 용량의 투여가 선행되어야 한다. 하나의 구현예에서, 상기 TLT-1 펩티드의 로딩 용량은 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏ 범위의 용량이다. 하나의 구현예에서, 상기 TLT-1의 로딩 용량은 약 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.665, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75 또는 5 ㎎/㎏의 용량, 바람직하게는 약 1.665 ㎎/㎏ 또는 5 ㎎/㎏의 용량이다. 하나의 구현예에서, 상술한 바와 같은 TLT-1 펩티드의 로딩 용량을 약 15분에 걸쳐, 바람직하게는 정맥내 주사에 의해 투여해야 한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 상기 TLT-1 펩티드의 로딩 용량은 약 2 ㎎/㎏/h 내지 약 20 ㎎/㎏/h 범위의 용량이다. 하나의 구현예에서, 상기 TLT-1 펩티드의 로딩 용량은 약 2, 3, 4, 5, 6, 6.66, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ㎎/㎏/h의 용량, 바람직하게는 6.66 또는 20 ㎎/㎏/h의 용량이다.
하나의 구현예에 따라, 상술한 바와 같은 치료법을 환자 케어 시작후, 특히 혈관수축제 요법 시작후 처음 2시간 내지 처음 24시간내에 투여해야 한다.
하나의 구현예에서, 상술한 바와 같은 치료법을 환자 치료 시작후, 특히 혈관수축제 요법 시작후 처음 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 또는 24시간 이내에 투여해야 한다.
하나의 구현예에서, 대상체는 의료 서비스를 받기를 기다리고 있거나 받고 있거나, 또는 의료 시술 대상체이었거나/이거나/일 예정이거나, 또는 질병, 예를 들어 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 발생 또는 진행에 대해 모니터링되는 인간 환자이다.
하나의 구현예에서, 대상체는 패혈성 쇼크로 입원한 인간 환자이다.
하나의 구현예에서, 대상체는 문서화된 또는 의심되는 감염을 앓고 있다.
하나의 구현예에서, 대상체는 지역사회-획득 감염을 앓고 있다. 하나의 구현예에서, 대상체는 병원-획득 감염을 앓고 있다.
감염의 예는 비제한적으로 호흡기 감염, 복부 감염 및 요로 감염(UTI) 수막염, 심내막염, 피부 감염, 골 감염, 상처 감염, 카테터-관련 혈류 감염, 장치-연관된 감염을 포함한다.
하나의 구현예에서, 대상체는 남성이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 여성이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 임신한 여성이다.
하나의 구현예에서, 대상체는 성인이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 노인이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 아동이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 유아이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 신생아이다.
하나의 구현예에서, 대상체는 면역손상되거나, 면역억제되거나 또는 면역결핍이 아니다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 면역손상되거나, 면역억제되거나 또는 면역결핍이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 면역억제 요법을 받고 있다.
하나의 구현예에서, 대상체는 만성적인 의학적 상태, 예를 들어 심방세동, 암, 만성 신장병, 만성 폐질환, 간경변, 관상동맥 질환, 심부정맥 혈전증, 당뇨병, 이상 지질혈증, 심내막염, 고혈압, 인플루엔자, 말라리아 또는 기타 원생동물 기생충 질환, 심근경색, 신경질환, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 말초 동맥질환, 폐섬유증, 중증 비만 및 뇌졸중에 걸려있다.
하나의 구현예에 따라, 염증 질환은 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 패혈증, 패혈성 쇼크, 패혈증-연관된 기관 기능장애, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 급성 신장 손상(AKI), 췌장염, 염증성 장 질환, 폐렴, 내독소혈증 및 출혈성 쇼크를 포함하거나 이들로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
하나의 구현예에 따라, 염증 질환은 급성 염증 질환이다.
급성 염증 질환의 예는 비제한적으로 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 패혈증, 패혈성 쇼크, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 급성 신장 손상(AKI), 췌장염 및 출혈성 쇼크를 포함한다.
하나의 구현예에서, 급성 염증 질환은 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 패혈증, 패혈성 쇼크, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 급성 신장 손상(AKI), 췌장염 및 출혈성 쇼크를 포함하거나 이들로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
하나의 구현예에 따라, 염증 질환은 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 패혈증, 패혈성 쇼크, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 및 급성 신장 손상(AKI)을 포함하거나 이들로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
하나의 구현예에서, 염증 질환은 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 패혈증 또는 패혈성 쇼크이다.
하나의 구현예에서, 염증 질환은 패혈성 쇼크이다.
전신 염증 반응 증후군(SIRS)은 전신 염증과 광범위 조직 손상을 특징으로 한다. 임상적으로, SIRS는 하기 4개의 기준 중 적어도 2개를 충족시키는 것으로서 정의된다: >38.0℃의 발열 또는 < 36.0℃의 저체온증; >90 박동/분의 빈맥; >20 호흡/분의 빈호흡; 및 >12x109/L의 백혈구증가증 또는 <4x109의 백혈구감소증(Bone et al., Chest. 1992 Jun;101(6):1644-55). SIRS는 감염성 또는 비-감염성 기원의 비특이적인 손상에 대한 반응으로서 발생할 수 있다. 비-감염성 기원의 손상의 예는 비제한적으로 외상, 열 손상, 췌장염, 자가면역 질환 및 수술을 포함한다. 감염성 기원의 손상의 예는 세균 감염(예를 들어 호흡기 감염, 복부 감염 및 요로감염(UTI), 진균 감염(예를 들어 호흡기 감염) 및 바이러스 감염(예를 들어 호흡기 감염)을 포함한다.
상기에 언급한 바와 같이, 패혈증은 감염에 대한 인간 대상체의 조절장애 반응에 의해 유발되는 생명-위협적인 기관 기능장애로서 정의된다(Singer et al., JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10). 패혈증 환자는 문서화된 또는 의심되는 감염 및 기관 기능장애를 앓고 있는 환자로서 임상적으로 식별될 수 있다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에서 기관 기능장애는 기관 기능장애 점수, 즉 인간 대상체에서, 현저하게는 ICU 또는 응급실 입원시 기관 기능장애를 평가하는데 사용되는 점수를 사용하여 식별될 수 있다. 기관 기능장애 점수의 예는 비제한적으로 SOFA 점수, qSOFA 점수, MODS(다발성 장기부전 점수), P-MODS(소아 다발성 장기부전 점수) 및 LODS(로지스틱 장기부전 시스템)를 포함한다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에서 기관 기능장애는 감염의 결과, 2점 이상의 총 SOFA 점수의 급격한 변화로서 식별될 수 있다(Singer et al., JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10). 기준선 SOFA 점수는 기존 기관 기능장애를 갖지 않는 것으로 알려진 환자에서 0인 것으로 추정될 수 있다(Singer et al., JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10).
패혈성 쇼크는 특별히 심한 순환, 세포 및 대사 이상이 패혈증 단독에 의한 경우보다 더 큰 사망 위험과 연관되는 패혈증의 하위집합으로서 정의된다. 따라서, 패혈증은 패혈성 쇼크를 포함한다. 패혈성 쇼크 환자는 임상적으로, 패혈증을 앓고 있고 (i) 적합한 부피 소생에도 불구하고 ≥65 mmHg의 평균 동맥압을 유지시키기 위해 혈관수축제의 사용을 요하는 지속되는 저혈압 및 (ii) >2 mmol/L(18 ㎎/㎗)의 혈청 락테이트 수준을 갖는 환자로서 식별될 수 있다(문헌[Singer et al., JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10]에 기재된 바와 같은 패혈증-3 정의). 이들 기준에 따르면, 병원 사망률은 40%를 초과한다. (Singer et al., JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10).
하나의 구현예에서, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체의 조절장애 반응을 유도하는 감염은 세균, 진균 또는 바이러스 감염이다.
감염의 예는 비제한적으로 호흡기 감염, 복부 감염 및 요로감염(UTI)을 포함한다.
하나의 구현예에 따라, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 중증도 점수, 즉 ICU 또는 응급실 입원시 상기 질병의 중증도 및/또는 예후를 평가하는데 사용되는 점수를 사용하여 평가할 수 있다. 중증도 점수의 예는 비제한적으로 APACHE II 점수, APACHE III 점수, APACHE IV 점수, SAPS 점수, SAPS II 점수 및 SAPS 3 점수를 포함한다.
하나의 구현예에서, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 APACHE II("급성 생리학 및 만성 건강 평가 II"라 지칭됨) 채점 시스템을 사용하여 평가할 수 있다. APACHE II는 중환자실에 입원한 성인 환자의 질병 중증도를 평가하고 예후를 결정하는데 통상적으로 사용된다. APACH II는 12개의 통상적인 생리학적 측정, 연령, 및 질병 중증도의 일반적인 척도를 제공하는 이전 건강 상태의 초기 값을 기반으로 0에서 71까지의 점수를 사용한다(Knaus et al., Crit Care Med. 1985 Oct;13(10):818-29). APACHE II 점수를 중환자실(ICU) 또는 응급실에 입원시 처음 24h 동안 측정할 수 있다. 보다 높은 점수는 보다 높은 예측 사망률과 연관되며, 이때 25의 점수는 50%의 예측 사망률을 나타내고 35를 초과하는 점수는 80%의 예측 사망률을 나타낸다.
하나의 구현예에서, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체는 34 미만의 APACHE II 점수를 갖는다. 하나의 구현예에서, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체는 빈사상태가 아니다.
하나의 구현예에서, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 APACHE III("급성 생리학 및 만성 건강 평가 III"라 지칭됨) 채점 시스템을 사용하여 평가할 수 있다. APACHE III는 중환자로 입원한 성인의 병원 사망 위험을 보다 정확하게 예측하기 위해 APACHE II 채점 시스템으로부터 재정의되었다(Knaus et al., Chest. 1991 Dec;100(6):1619-36).
하나의 구현예에서, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 APACHE IV("급성 생리학 및 만성 건강 평가 IV"라 지칭됨) 채점 시스템을 사용하여 평가할 수 있다. APACHE IV는 단기 사망 위험을 추정하고 중환자실(ICU) 입원 기간을 예측하기 위한 개선되고 업데이트된 모델이다(Zimmerman et al., Crit Care Med. 2006 May;34(5):1297-310). APACHE IV 채점 시스템에서는 더 많은 수의 변수, 현저하게는 기계적 환기, 혈전 용해, Glasgow Coma Scale에 대한 진정작용의 영향, 재조정된 Glasgow Coma Scale, PaO2/FiO2 비 및 질병-특이적 하위그룹이 고려된다. APACHE IV는 0에서 286까지의 점수 범위를 사용한다.
하나의 구현예에서, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 SAPS II("단순화된 급성 생리학 점수 II"라 지칭됨) 채점 시스템을 사용하여 평가할 수 있다. SAPS II는 중환자실(ICU)에 입원한 성인 환자의 병원내 사망을 평가하기 위한 채점 시스템이다. SAPS II는 17개의 변수: 12개의 생리학적 변수, 연령, 입원 유형, 및 기저 질환에 관한 3개의 변수를 포함한다(Le Gall et al., JAMA. 1993 Dec 22-29;270(24):2957-63). SAPS II는 0에서 163까지의 점수 범위를 사용한다.
하나의 구현예에서, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 SAPS 3("단순화된 급성 생리학 점수 III"라 지칭됨) 채점 시스템을 사용하여 평가할 수 있다. SAPS 3은 중환자실(ICU)에 입원한 환자의 병원 사망을 예측하기 위한 채점 시스템이다(Metnitz et al., Intensive Care Med. 2005 Oct; 31(10): 1336-1344 and Moreno et al., Intensive Care Med. 2005 Oct;31(10):1345-55). SAPS 3는 20개의 상이한 변수에 기초한다.
상기에 언급한 바와 같이, 패혈증 또는 패혈성 쇼크와 연관된 기관 기능장애의 존재를 기관 기능장애 점수, 예를 들어 SOFA 점수, qSOFA 점수, MODS(다발성 장기부전 점수), P-MODS(소아 다발성 장기부전 점수) 또는 LODS(로지스틱 장기부전 시스템)를 사용하여 평가할 수 있다.
순차 기관부전 평가(SOFA) 점수(원래는 패혈증-관련된 기관부전 평가로서 지칭되었다, Vincent et al., Intensive Care Med. 1996 Jul;22(7):707-10)는 현저하게는 ICU 또는 응급실 입원시 인간 대상체에서 기관 기능장애를 평가하는데 통상적으로 사용되는 채점 시스템이다. 상기 SOFA 채점 시스템(Vincent et al., Crit Care Med. 1998 Nov;26(11):1793-800)은 순환계(즉 PaO2/FiO2 (mmHg)), 신경계(즉 Glasgow coma scale), 심혈관계(즉 평균 동맥압 또는 혈관수축제의 투여 요구), 간 기능(즉 빌리루빈(㎎/㎗ 또는 μmol/L)), 응고(즉 혈소판수), 신장 기능(즉 크레아티닌(㎎/㎗ 또는 μmol/L) 또는 소변량(㎖/d))의 평가에 따른다.
기준선 SOFA 점수는 감염 발병 전에 기존의(급성 또는 만성) 기관 기능장애를 갖고 있지 않은 것으로 알려진 환자에서는 0인 것으로 추정될 수 있다. 적어도 2점의 SOFA 점수는 감염이 의심되는 종합병원 집단에서 대략 10%의 전체 사망 위험을 반영한다(Singer et al., JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10).
하나의 구현예에서, 인간 대상체는 적어도 2점의 SOFA 점수와 연관된 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있다.
하나의 구현예에서, 인간 대상체는 적어도 2점의 SOFA 점수의 급격한 변화로서 정의되는 기관 기능장애와 연관된 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있다.
패혈증 또는 패혈성 쇼크와 연관된 기관 기능장애의 존재는 또한 급속 SOFA 점수(또한 quickSOFA 또는 qSOFA로서 공지됨)를 사용하여 평가될 수 있다. qSOFA 채점 시스템은 3개의 기준: 호흡률 ≥22 호흡/분; 변경된 정신기능(Glasgow coma scale 점수 <15); 및 수축기 혈압 ≥100 ㎜Hg에 따른다(Seymour et al., JAMA. 2016 Feb 23;315(8):762-74).
하나의 구현예에서, 인간 대상체는 적어도 2점의 qSOFA 점수와 연관된 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있다.
하나의 구현예에서, 인간 대상체는 적어도 2점의 qSOFA 점수의 급격한 변화로서 정의되는 기관 기능장애와 연관된 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있다.
하나의 구현예에 따라, 인간 대상체는 패혈성 쇼크를 앓고 있다.
하나의 구현예에 따라, 인간 대상체는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 바람직하게는 패혈성 쇼크를 앓고 있고 표준 치료를 받고 있다. 표준 치료, 특히 패혈성 쇼크에 대한 표준 치료는 비제한적으로 수액 요법, 상술한 바와 같은 혈관수축제 요법, 심혈관 지원, 호흡 지원(예를 들어 기계적 환기), 신장 지원, 및/또는 진정을 포함할 수 있다. 따라서, 하나의 구현예에서, 상기 인간 대상체는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있고, 수액 요법, 상술한 바와 같은 혈관수축제 요법, 심혈관 지원, 호흡 지원(예를 들어 기계적 환기), 신장 지원, 및/또는 진정을 받고 있다.
본 발명에 따라, 상술한 방법으로 식별된 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체는 상술한 바와 같은 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여에 반응할 수 있다.
하나의 구현예에 따라, 상술한 방법의 목적은 "반응자"인, 즉 상술한 바와 같은 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여에 반응하거나 반응할 수 있는, 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 식별하는 것이다.
환언하면, 본 발명에서, "비-반응자"인, 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체는 상술한 바와 같은 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여에 반응하지 않거나 또는 반응할 수 없는 인간 대상체이다.
하나의 구현예에 따라, 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체에 대해서, 상술한 바와 같은 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여에 대한 반응은 TREM-1 억제제 투여후 발생하는 하기의 발생 중 적어도 하나를 특징으로 한다:
- 저혈압 쇼크의 역전, 바람직하게는 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여 기간 내에 또는 상기 기간 후에, 예를 들어 상기 투여가 끝난 다음 6, 12, 18 또는 24시간에 걸친 상기 역전, 여기에서 쇼크 역전은 적어도 24시간 동안 임의의 혈관수축제 요법의 부재로서(즉 혈관수축제 요법이 끝난 다음 24시간내에 혈관수축제 요법을 재시작할 필요가 없는 것으로서) 정의된다.
- ICU 또는 응급실 입원시 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 대상체의 질병의 중증도 및/또는 예후를 평가하는데 사용되는 중증도 점수, 예를 들어 APACHE II 점수, APACHE III 점수, APACHE IV 점수, SAPS 점수, SAPS II 점수 또는 SAPS 3 점수의 감소;
- ICU 또는 응급실 입원시 염증 질환, 바람직하게는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체에서 기관 기능장애의 존재를 평가하는데 사용되는 기관 기능장애 점수, 예를 들어 SOFA 점수, qSOFA 점수, MODS(다발성 장기부전 점수), P-MODS(소아 다발성 장기부전 점수) 또는 LODS(로지스틱 장기부전 시스템)의 감소;
- 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 SOFA 점수 및/또는 qSOFA 점수를 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 SOFA 점수 및/또는 qSOFA 점수의 감소; 하나의 구현예에서, 상기 SOFA 점수의 감소는 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 SOFA 점수 및/또는 qSOFA 점수를 참조하여, 특히 치료법의 투여가 시작된 다음 3일째 또는 5일째에, 적어도 1점(또한 -1점의 델타 또는 -1점의 ΔSOFA로서 지칭됨), 바람직하게는 적어도 1.5점의 감소이다;
- 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 심혈관 지원 요구를 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 심혈관 지원 요구의 감소, 예를 들어 혈관수축제 요법 사용의 감소;
- 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 호흡 지원 요구를 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 호흡 지원 요구의 감소, 예를 들어 침습적인 기계적 환기(IMV) 사용의 감소;
- 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 신장 지원 요구를 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 신장 지원 요구의 감소, 예를 들어 연속적인 또는 비연속적인 신장 대체 요법(또한 RRT(예를 들어 투석)로서 지칭됨) 사용의 감소;
- 재감염 위험성의 감소, 특히 초기 염증 질환, 특히 염증 질환의 원인인 초기 감염 이후 28, 90 또는 365일내에 재감염 위험성의 감소,
- 재감염의 부재, 특히 초기 염증 질환, 특히 염증 질환의 원인인 초기 감염 이후 28, 90 또는 365일내에 재감염의 부재,
- 재입원 위험성의 감소, 특히 초기 염증 질환, 특히 염증 질환의 원인인 초기 감염 이후 28, 90 또는 365일내에 재감염 위험성의 감소,
- 재입원의 부재, 특히 1차 입원 이후 28, 90 또는 365일내에 재입원의 부재,
- 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여 시작 이후의 생존, 특히 1-년, 2-년, 3-년, 4-년, 5-년, 6-년, 7-년, 8-년, 9-년 또는 10-년 생존 기회의 증가; 하나의 구현예에서, 특히 다중 동반질환을 갖는 대상체에서 생존 기회는 동반질환 지수(Charlson Comorbidity Index)(CCI)로 평가되며 10-년 생존 기회의 증가는 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 CCI를 참조하여, 상기 동반질환 지수의 감소에 상응한다;
- 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제 투여 시작 이후, 특히 5일, 28일, 90일 또는 365일내에 패혈증-관련 사망 위험성의 감소;
- 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제 투여 시작 이후, 특히 5일, 28일, 90일 또는 365일내에 모든-원인 사망 위험성의 감소;
- 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제 투여 시작 이후, 특히 5일, 28일, 90일 또는 365일내에 패혈증-후 또는 쇼크-후 사망 위험성의 감소;
- 예를 들어 EQ5D로부터 추정된, 생존 및 삶의 질-보정 생존년수(QALY)의 평가를 통해 평가될 수 있는 삶의 질, 특히 패혈증-후 또는 쇼크-후 삶의 질의 증가. 예를 들어, EQ 5D 5L로부터의 건강-관련 삶의 질(HRQoL) 점수를, 특히 치료법 투여 시작 이후 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 24개월 또는 36개월내에 계산하고 유용성 점수로 전환할 수 있다.
- 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 염증 마커의 수준을 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 염증 마커, 예를 들어 CRP 또는 IL6, IL-8, IL-10, MCP-1 및 TNF-α) 수준의 감소;
- 바람직하게는 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 내피손상 마커의 수준을 참조하여, 특히 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여가 시작된 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 걸쳐 내피손상 마커, 예를 들어 Ang-2, VCAM-1, VGEFR-1 및 E-셀렉틴 수준의 감소.
하나의 구현예에서, 상술한 바와 같은 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여에 대한 반응할 수 있는, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 바람직하게는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체, 즉 반응자는 바람직하게는 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여 기간 내에 또는 상기 기간 후에, 예를 들어 상기 투여가 끝난 다음 6, 12, 18 또는 24시간에 걸쳐 저혈압 쇼크를 역전시킬 수 있는, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 바람직하게는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체이며, 여기에서 저혈압 쇼크 역전은 24시간 동안 임의의 혈관수축제 요법의 부재로서(즉 혈관수축제 요법이 끝난 다음 24시간내에 혈관수축제 요법을 재시작할 필요가 없는 것으로서) 정의된다.
환언하면, 하나의 구현예에서, 상술한 바와 같은 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여에 대한 반응할 수 없는, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 바람직하게는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체, 즉 비-반응자는 바람직하게는 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 투여 기간 내에 또는 상기 기간 후에, 예를 들어 상기 투여가 끝난 다음 6, 12, 18 또는 24시간에 걸쳐 저혈압 쇼크를 역전시킬 수 없는, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 바람직하게는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체이거나(여기에서 저혈압 쇼크 역전은 24시간 동안 임의의 혈관수축제 요법의 부재로서 정의된다), 또는 치료법, 특히 TREM-1 억제제의 중단 이후 6, 12, 18 또는 24시간 이내에 혈관수축제 요법의 재시작을 요하는, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 바람직하게는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체이다.
하나의 구현예에서, 반응자는 상술한 바와 같은 TREM-1 억제제의 투여에 이어서 그의 순차 기관부전 평가(SOFA) 점수 감소를 가질 수 있는, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체이다.
하나의 구현예에서, 반응자는 상술한 바와 같은 TREM-1 억제제의 투여에 이어서 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 SOFA 점수를 참조하여, 그의 순차 기관부전 평가(SOFA) 점수 감소를 가질 수 있는, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 특히 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 SOFA 점수를 참조하여, TREM-1 억제제의 투여에 이은 SOFA 점수의 차이를 또한 델타 SOFA 점수 또는 ΔSOFA 점수라 칭할 수 있다.
하나의 구현예에서, 반응자는 상술한 바와 같은 TREM-1 억제제의 투여에 이어서, 특히 ICU 또는 응급실 입원시 또는 치료법 투여 시작 전에 평가된 SOFA 점수를 참조하여, 적어도 1점, 바람직하게는 적어도 1.5점까지 그의 SOFA 점수 감소를 가질 수 있는, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체이다.
따라서, 하나의 구현예에서, 반응자는 상술한 바와 같은 TREM-1 억제제의 투여에 이어서 적어도 -1점(마이너스 1점), 바람직하게는 적어도 -1.5점(마이너스 1.5점)의 델타 SOFA 점수(ΔSOFA 점수)를 가질 수 있는, SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체이다.
하나의 구현예에서, 상기 SOFA 점수의 감소, 특히 적어도 1점, 바람직하게는 적어도 1.5점의 감소는 치료법 투여의 시작에 이어서 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일째에, 바람직하게는 치료법 투여의 시작에 이어서 3일 또는 5일째에 평가된 감소이다.
따라서, 하나의 구현예에서, 상기 델타 SOFA 점수(ΔSOFA 점수)는 치료법 투여의 시작에 이어서 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일째에, 바람직하게는 치료법 투여의 시작에 이어서 3일 또는 5일째에 평가된 델타 SOFA 점수이다.
본 출원에 의해, 출원인은 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체의 생물학적 샘플 중 가용성 TREM-1(sTREM-1)의 수준을 측정하고 상기 측정된 sTREM-1의 수준을 미리측정된 sTREM-1 값에 비교하여 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체를 식별할 수 있음을 보인다. 특히, 출원인은 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체의 참조 집단에서 미리측정된 중간 sTREM-1 수준보다 더 높은 순환 수준의 sTREM-1을 갖는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체가, TREM-1 활성을 억제하는 TLT-1 펩티드의 투여에 더 잘 반응하는 듯하며, 따라서 이로부터 이익을 얻음을 보인다.
신속한 환자 치료가 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 대상체의 예후에 중요하다.
sTREM-1의 수준, 특히 sTREM-1 단백질 수준의 측정을 현저하게는 포인트 오브 케어 검사(POCT) 또는 머리맡 검사, 또는 중앙 실험실 분석(환자옆 분석)과 함께 매우 빠르게 수행할 수 있다. 따라서 sTREM-1의 수준을 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크 발병 직후; SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크가 있는 대상체의 진단 직후; 인간 대상체의 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크로 인한 입원, 특히 ICU 또는 응급실 입원 직후; 또는 혈관수축제 요법 시작 직후에 측정할 수 있다.
따라서 결과를 처음 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 또는 24시간내에 입수할 수 있으며, 그후에 바로 치료 계획을 결정할 수 있다.
도 1은 sTREM-1 방출이 TREM-1 이량체화에 의존함을 도시한다. 도 1A는 아이소타입 대조군(밝은 회색)과 비교된 U937(회색) 및 U937-vitD 세포(짙은 회색)상에서의 유식 세포측정에 의한 TREM-1 발현을 도시하는 그래프이다. 도 1B는 공초점 현미경검사에 의한 TREM-1 발현 및 세포핵 염색을 나타내는 일련의 사진이다. 백색 화살표는 LPS와 배양후 U937-vitD 세포의 막에서 TREM-1의 클러스터링 및 이량체화를 가리킨다. 도 1C는 휴지 조건에서 또는 APMA, Pro-MMP9, Act-MMP9 또는 LPS(표시한 대로 100 ng/㎖. LOQ: 정량분석 한계)와 30분 배양후 U937 및 U937-vitD 세포의 상등액 중 sTREM-1 농도를 도시하는 그래프이다.
도 2는 기준선에서 TREM-1이 28-일 사망자수와 상관있음을 도시하는 일련의 그래프이다. 28일 사망자수에 대한 4분위수에 의한 ROC(도 2A) 및 카플란-마이어 플롯(도 2B). 4분위수당 사망률(28일째)은 Q1-Q4에 대해서 각각 12%, 30%, 37% 및 49%이다. 전체 사망률은 32%이다. 최적 컷 포인트는 408 pg/㎖인 것으로 결정되었다.
도 3은 (A) 28-일 사망자수 및 (B) 90-일 사망자수에 대한 기준선에서 sTREM-1(1일째)의 일련의 박스플롯이다. Kruskal-Wallis 검정의 카이2는 각각 28.8 및 29.5(둘 다 p<0.0001)이다.
도 4는 (A) 28-일 사망자수 및 (B) 90-일 사망자수에 대한 2일째 sTREM-1의 일련의 박스플롯이다. Kruskal-Wallis 검정의 카이2는 각각 30.2 및 30.8(둘 다 p<0.0001)이다.
도 5는 (A) 28-일 사망자수 및 (B) 90-일 사망자수에 대한 3일째 sTREM-1의 일련의 박스플롯이다. Kruskal-Wallis 검정의 카이2는 각각 16.9(p=0.0001) 및 19.1(p=0.0002)이다.
도 6은 입원시(RRT adm) 및 ICU 입원 중(RRT 이후) 신장 대체 요법(RRT)에 대한 (A) 1일째, (B) 2일째, (C) 3일째 sTREM-1의 일련의 박스플롯이다. Kruskal-Wallis 검정의 카이2는 각각 54.7(p<0.0001) 및 68.7(p<0.0001) 및 44(p<0.0001)이다.
도 7은 패혈성 쇼크 환자(NCT03158948)에 대한 난지보티드(또한 모트렘으로서 공지됨)의 투여를 평가하는 2단계의 IIa상 임상 시험을 묘사하는 도식이다.
도 8은 각 치료 그룹에서 환자 무작위배정을 묘사하는 도식이다.
도 9는 난지보티드의 약동학을 묘사하는 일련의 그래프이다: (A) 주입 시작(0일째)에서부터 주입 종료(5일째)까지 각 그룹(즉 0.3 ㎎/㎏/h을 수용한 환자, 1.0 ㎎/㎏/h을 수용한 환자 및 3.0 ㎎/㎏/h을 수용한 환자)에서 난지보티드 동역학 및 (B) 주입 종료후 각 그룹(즉 0.3 ㎎/㎏/h을 수용한 환자, 1.0 ㎎/㎏/h을 수용한 환자 및 3.0 ㎎/㎏/h을 수용한 환자)에서 난지보티드 동역학. 원: 0.3 ㎎/㎏/h; 사각형: 1 ㎎/㎏/h; 삼각형: 3 ㎎/㎏/h.
도 10은 (A) 전체 집단, (B) 기준선에서 낮은 sTREM-1(중간 433 pg/㎖ 미만)을 갖는 환자, (C) 기준선에서 높은 sTREM-1(중간 433 pg/㎖ 초과)을 갖는 환자에서 기준선(LOCF) 대 시간 변화에 걸친 SOFA 전개(LOCF)를 묘사하는 일련의 그래프이다.
도 11은 기준선에서 높은 수준의 sTREM-1 (중간 433 pg/㎖ 초과)을 갖는 환자에서 기관 지원 없는 일수(organ support free days)를 묘사하는 일련의 그래프이다: (A) 혈관수축제 없이 살아있는 일수, (B) 침습적인 기계적 환기(IMV) 없이 살아있는 일수, (C) 신장 부전 및 연속 신장 대체 요법(CRRT) 없이 살아있는 일수.
도 12는 "모든"(전체 집단에 상응함), "G1" 하위그룹(기준선에서 낮은 sTREM-1, 즉 중간 433 pg/㎖ 미만을 갖는 환자에 상응함), 및 "G2" 하위그룹(기준선에서 높은 sTREM-1, 즉 중간 433 pg/㎖ 초과를 갖는 환자에 상응함)에서, 3일(A) 및 5일(B)째에 기준선으로부터 Ang-2 농도 변화를 묘사하는 일련의 그래프이다.
도 13은 "모든"(전체 집단에 상응함), "G1" 하위그룹(기준선에서 낮은 sTREM-1, 즉 중간 433 pg/㎖ 미만을 갖는 환자에 상응함), 및 "G2" 하위그룹(기준선에서 높은 sTREM-1, 즉 중간 433 pg/㎖ 초과를 갖는 환자에 상응함)에서, 3일(A) 및 5일(B)째에 기준선으로부터 IL-6 농도 변화를 묘사하는 일련의 그래프이다.
도 14는 (A) 모든 집단, G1 하위그룹(중간 미만의 sTREM-1 기준선을 갖는 환자) 및 G2 하위그룹(중간 초과의 sTREM-1 기준선을 갖는 환자)에서 기준선으로부터 (A) 5/EOI(주입 종료)에서의 sTREM-1 변화; (B) 5일째의 델타 SOFA(5일/EOI 및 기준선 사이의 델타)간의 연관성을 묘사하는 일련의 그래프이다.
실시예
본 발명을 하기의 실시예에 의해 추가로 예시한다.
실시예 1:
물질 및 방법
세포 배양 및 자극
인간 골수단핵세포 세포주 U937(Culture Collections, Public Health England No. 85011440)를 10% 송아지 태아 혈청, 25 mM Hepes, 및 100 U/㎖ 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640 Glutamax(모두 Thermo Fisher Scientific, USA)에서 배양하였다. 일부 실험의 경우, U937 세포를 TREM-1의 상향조절을 유도하기 위해 100 nM의 1,25-디하이드록시비타민 D3(Sigma-Aldrich, USA)가 보충된 동일한 조건하에서 배양하였다(U937-vitD 세포). 분리(shedding) 실험의 경우, Pro-MMP-9를 37℃에서 24h 동안 1 mM APMA와의 예비-배양에 의해 활성화하였다. 세포를 0.5x106 세포/㎖로 시딩하고 37℃에서 30분간 에스케리키아 콜라이 0127:B8(10 ㎍/㎖; Sigma-Aldrich)로부터의 LPS, Pro-MMP-9(1　㎍/㎖; R&D systems, Abingdon, UK), ρ-아미노페닐머큐릭 아세테이트(APMA; 1　mM; Sigma-Aldrich), 및 APMA-활성화된 MMP-9(1　㎍/㎖)로 자극하였다. 세포 상등액을 수집하고 sTREM-1을 인간 TREM-1 Quantikine ELISA Kit(Biotechne, R&D Systems)를 제조사의 설명에 따라 사용하여 측정하였다.
FACS 분석
TREM-1 발현을, 암실에서 4℃에서 30분간 5 ㎕ 알로피코시아닌(APC) 접합된 마우스 단클론 항-인간 TREM-1 또는 상응하는 아이소타입-APC 항체(Miltenyi Biotec, Germany)로 염색후 FACS에 의해 검출하였다. PBS로 2회 세척 후에, 세포를 재현탁시키고 4% 파라포름알데히드로 고정시켰다. Accuri C6 유식 세포계(Becton Dickinson, San Jose, CA, USA)를 분석에 사용하였다.
공초점 현미경검사
세포를 0.3x106 세포/웰로 시딩하고 LabTek 챔버(Thermo Fisher Scientific)상에서 에스케리키아 콜라이 0127:B8로부터의 LPS(1　㎍/㎖; Sigma-Aldrich)로 1h 동안 자극하였다. 자극 후에, 세포를 세척하고 20분간 파라포름알데히드(4%)로 고정시키고 4℃에서 밤새 1차 항체(항-hTREM-1-AF488; Bioss, USA)와의 배양에 앞서 30분간 트리톤 0.1%로 투과화시켰다. 핵을 37℃에서 1h 동안 TO-PRO-3(1 ㎍/㎖; Invitrogen, USA)로 염색하였다. 세척 후에, Vectashield(Vector Laboratories, USA)의 용액을 사용하여 커버슬립을 올려놓았다. 적합화된 필터 세트가 장착되고 순차 스캔 방식으로 획득되는 Leica SP5 공초점 레이저스캐닝 현미경 시스템(Leica, Germany)을 사용하여 공초점 상을 획득하였다.
결과
sTREM-1은 TREM-1 활성화의 마커이다.
우리는 앞서 TREM-1 이량체화가 선천 면역세포상에서의 그의 활성화에 필수적임을 기재하였다(Carrasco et al., Cell Mol Immunol. 2018 Mar 22). 이는 TLR의 초기 관여에 의해 촉발된다. 실제로, 인간 1차 단핵세포 및 호중구의 자극은 막에서 TREM-1의 동원 및 클러스터링을 유도할 수 있었다. 따라서 TREM-1의 이량체성 배열이 수용체의 활성 형태이고, 그의 내인성 리간드에 결합할 수 있으며, 하류 세포내 경로의 활성화를 유도할 수 있는 것으로 식별되었다. 앞서, 메탈로프로테이나제가 그의 긴 막근접 링커의 단백질 분해적 절단을 통해 TREM-1 엑토도메인의 분리를 담당함이 입증되었다(G
Figure pct00001
mez-Pi
Figure pct00002
a et al., J Immunol. 2007 Sep 15;179(6):4065-73). 우리는 여기에서 상기 분리가 TREM-1 이량체화에 필수적임을 입증하였으며, 이는 sTREM-1의 방출이 수용체가 활성 형태인 경우에만 가능함을 암시한다. TREM-1은 휴지 U937 세포상에서 매우 낮은 수준으로 발현되며, 비타민 D가 배양 배지에 첨가되는 경우 상향조절된다(도 1A). TREM-1의 단백질 분해적 절단 및 sTREM-1의 후속 방출이 TREM-1의 활성 형태와 관련되는지의 여부를 조사하기 위해서 우리는 LPS 및/또는 Act-MMP9와 15-분 배양 후, U937 및 U937-vitD 세포의 상등액에서 sTREM-1을 측정하였다. TREM-1 발현은 휴지 U937-vitD 세포의 막에서 확산되었으며, LPS는 상기 막에서 TREM-1의 클러스터링 및 이량체화를 유도할 수 있었다(도 1B, 백색 화살표). LPS 자극이나 활성화된-MMP9(Act-MMP9)의 첨가 없이는 U937 세포의 상등액에서 sTREM-1을 검출할 수 없었다. U937-vitD 세포와 LPS 또는 Act-MMP9 단독과의 배양은 sTREM-1의 방출과 연관되지 않았다. 흥미롭게도, U937-vitD를 LPS 및 Act-MMP9로 공-자극한 조건에서만 U937-vitD 세포에 의해서 sTREM-1이 방출되었다(Erreur　! Source du renvoi introuvable. 도 1C). 이러한 결과는 TREM-1의 MMP9-유도된 단백질 분해적 절단이 TREM-1이 수용체의 활성 형태인 이량체 상태인 경우에만 가능함을 입증한다. 따라서 sTREM-1은 TREM-1 수용체 활성화의 신뢰할만한 생물마커일 수 있다.
실시예 2:
물질 및 방법
sTREM-1 측정: 인간 K 2 -EDTA 혈장에서 sTREM-1의 정량적인 측정을 위한 검증된 ELISA 방법
sTREM-1의 정량적인 측정을 통상적인 분석을 위해 상업적인 키트(Human TREM-1 Quantikine ELISA, BioTechne, R&D Systems) 및 3개 농도 수준: QC 저(101 pg/㎖), QC 중간(532 pg/㎖) 및 QC 고(1080 pg/㎖)의 품질 대조군(QC) 샘플을 사용하여 수행하였다.
예비-연구 분석 정성분석을 수행하여 상기 분석의 실행-내 정밀성 및 정확성을 측정하였다. 예비-연구 분석 정성분석 실행은 교정 표준 및 5개 농도 수준의 QC 샘플(LLOQ(41.3 pg/㎖), 저, 중간, 고 및 ULOQ(1440 pg/㎖)이며, 각각의 QC 샘플을 분석당 6회 처리해야 한다. 각각의 농도 수준에 대해서, 실행-내 부정밀성 및 부정확성의 최종 계산은 상기 6개 값 중 5개 미만을 사용해서는 안 된다. 상기 실행-내 부정밀성은 20%(LLOQ 및 ULOQ에서 25%) 이하이어야 하고 상기 실행-내 부정확성은 ±20%(LLOQ 및 ULOQ에서 25%) 이내이어야 한다. 예비-연구 분석을 통상적인 분석 시작 전에 3회 검증해야 한다.
표준(STD) 샘플을 상기 키트의 Calibrator 희석제 RD5-18 및 인간 TREM-1 표준을 사용하여 매 분석일마다 새로 제조하였다. STD 샘플을 교정 곡선에 10개 점: 3000, 2000, 1000, 750, 500, 250, 125, 62.5, 31.3 및 15.6 pg/㎖을 획득하기 위해 제조하였다. 3000 및 15.6 pg/㎖의 교정 표준을 상기 교정 곡선의 고정점(최저 교정 표준(LCS) 및 보다 높은 교정 표준(HCS))으로서 사용하였다.
100 ㎕의 분석 희석제 RD1-27을 각 웰에 가하였다. 이어서 웰당 50 ㎕의 표준, QC 또는 샘플을 가하였다. 플레이트를 실온에서 미세플레이트 진탕기상에서 450 rpm으로 2시간 동안 배양하였다. 상기 2-시간 배양 후에, 플레이트를 세척 완충제로 3회 수동 세척하고, 200 ㎕의 인간 TREM-1 접합체를 각 웰에 가하였다. 플레이트를 실온에서 미세플레이트 진탕기상에서 450 rpm으로 2시간 보충하여 배양하였다. 세척 후에, 200 ㎕의 기질 용액을 각 웰에 가하였다. 플레이트를 암실에서 실온에서 30분간 배양하였다. 광학 밀도(OD)를 650 ㎚(예비-판독)에서 판독하였으며, HCS의 OD(650 ㎚)가 약 1.0일 때, 50 ㎕의 정지액을 각 웰에 가하였다. 이어서, 30분 이내에 각 웰의 OD(450 ㎚)를 측정하였다.
교정 곡선은 로지스틱 곡선(4-PL) 및 1/y2 가중 인자를 사용하여 광학 밀도 대 교정 표준의 농도를 플롯팅함으로써 획득되었다.
2000 내지 31.3 pg/㎖의 교정 표준을, 역-계산된 부정확성이 ±20%(LCS 및 HCS에서 ±25%) 밖인 경우, 또는 장치 파손의 이유로, 또는 제조나 분석 중 문서화된 문제로 인해, 또는 반복 측정(교정 표준당 n=2 웰)시 농도에 대한 변이 계수(CV%)가 20%를 초과한 경우에만 최종 교정 곡선으로부터 제외시켰다. 상기 교정 표준의 30% 이하를 각각의 일련의 교정 표준으로부터 제외할 수 있으며 최종 교정 곡선은 LCS 및 HCS를 포함하여 적어도 6개의 비-제로 교정 농도 수준을 함유해야 한다. 블랭크(0.00 pg/㎖)(Calibrator 희석제 RD5-18이다)는 교정 곡선의 계산에 사용되지 않았다.
각각의 통상적인 실행은 6개의 QC 샘플(3개의 농도 수준에서 중복해서 n=2)을 포함하였다. 상기 6개의 QC 샘플 중 적어도 4개는 허용 기준내에 있어야 한다(각각의 농도 수준에 대한 허용 기준내에 적어도 하나의 값이 있다). 허용 기준은 하기와 같이 정의되었다: 중복 측정(샘플당 n=2 웰)에서 농도에 대해 계산된 개별적인 부정확성이 공칭값에 비해 ±20% 이내이어야 한다. 반복 측정 농도에 대한 변이 계수(CV%)는 20% 이하여야 한다.
시험 샘플의 반복 측정(시험 샘플당 n=2 웰) 농도에 대한 변이 계수(CV%)가 또한 20% 이하여야 한다.
AdrenOSS 코호트(NCT02393781)에서 sTREM-1의 평가
본 연구는 5개국(프랑스, 벨기에, 네덜란드, 이탈리아 및 독일)의 24개 센터에서 실시한 유럽의 전향적 관찰 다국적 연구인 AdrenOSS 연구(NCT02393781)의 패혈성 쇼크 환자에 대한 보조 연구였다. 환자는 2015년 6월부터 2016년 5월까지 모집되었다. 연구 프로토콜은 지역 윤리 위원회의 승인을 받았으며 Directive 2001/20/EC, 및 Good Clinical Practices(1996년 5월 1일자 I.C.H. 버전 및 2006년 11월 24일의 결정) 및 헬싱키 선언에 따라 수행되었다. 등록된 환자는 18세 이상이었으며 (i) 패혈증 또는 패혈성 쇼크로 ICU에 입원하였거나 (ii) 1차 입원후 24시간 이내에 패혈증 및 패혈성 쇼크 상태로 다른 ICU에서 이송되었다. 환자가 혈관수축제로 치료된 경우, ICU 입원전 1차 입원 후 최대 24시간 이내에 치료가 시작된 경우에만 적격인 것으로 간주되었다. 포함된 환자는 2001년부터 패혈증과 장기 부전에 대한 정의에 기초하여 중증 패혈증 및 패혈성 쇼크로 계층화되었다. 제외 기준은 임신, 식물성 혼수 상태, 전월 중재 시험 참여였다. 연구에 등록하기 전에 모든 환자 또는 합법적인 대리인으로부터 사전 동의를 얻었다. 환자는 현재 지침에 따라 치료를 받았으며 모든 치료 및 절차가 등록되었다. sTREM-1을 기준선(또한 1일째 또는 d1으로서 지칭됨), 2일째(d2) 및 3일째(d3)에 채취한 혈액 샘플에서 측정하였다.
AdrenOSS 코호트에 대한 통계학적 분석
분석을 293명의 패혈성 쇼크 환자에 대해 수행하였다. 인구통계학적 특성 및 기준선 특성은 각 모집단내에서 설명하는 방식으로 요약되었다: 범주형 변수는 분할표(빈도 및 백분율)로 요약되었다. 연속 변수는 평균, 표준 편차, 표준 오차, 중간값, 4분위수 및 범위, 최소값 및 최대값으로 요약되었다. 1일째의 sTREM-1 수준(기준선, 또는 ICU 진입을 독립적으로 참조한다)을 또한 기재하였으며(평균, 표준 편차, 표준 오차, 중간값, 4분위수 및 범위, 최소값 및 최대값) 정의된 바와 같은 모집단 및 하위그룹내에 별도로 기재하였다. 28-일 사망률을 1일째 sTREM-1 수준의 분포의 각 4분위수내에서 추정하였다. 사망까지의 시간을 비례 위험 COX 회귀 모델에서 분석하였다. sTREM-1 1일째 수준으로부터 28-일 사망자수를 예측하기 위해서 95% CI로 ROC 곡선아래면적(AUC)을 계산하였다. 최적의 sTREM-1 컷오프를 i) ROC 공간의 좌측 상단 모서리에 있는 점(0,1)과 ROC 곡선의 임의의 점 사이의 거리 최소화, 및 ii) Youden 지수에 기초하여 추정하였다. 생존자/비-생존자 및 RRT(신장 대체 요법)에 의한 sTREM-1의 박스플롯을 플롯팅하였다. 필요한 경우, sTREM-1 데이터를 로그 변환하였다. 1일째 및 28-일째 사망자수에서 sTREM-1 수준의 연관성을 기준선(1일째)에서 sTREM-1에 대해 조정된 단일변수 및 다중변수 로지스틱 회귀 모델에서 평가하였을 뿐만 아니라 다른 예후 인자(연령, 성별, 심장 동반질환, 비-심장 동반질환 및 락테이트(1일째에 최대 또는 최소), D1에서 SOFA, D1에서 APACHE II, D1에서 SAPS II에 대해 조정하였다.
결과
sTREM-1은 패혈성 쇼크 환자에서 예후 마커이다: AdrenOSS 코호트로부터의 결과
전체 모집단 및 각 sTREM-1 4분위수에서 환자의 인구 통계 및 일반적인 기준 특성을 하기 표 1에 나타낸다. 4개의 sTREM-1 4분위수 그룹(Q1, Q2, Q3 및 Q4)간의 환자에서 기준선 특성, 연령, 성별, BMI(체질량 지수), ICU 입원 유형, 패혈증의 기원, 병력, 및 입원시 생리값에 대해 유의수준 차이가 관찰되지 않았다. 제1 4분위 그룹, 즉 Q1은 제1 4분위값(299 pg/㎖)보다 낮은 sTREM-1 수준을 갖는 환자, 즉 42 내지 299 pg/㎖의 sTREM-1 수준을 갖는 환자를 포함한다. 제2 4분위 그룹, 즉 Q2는 제1 4분위값(299 pg/㎖) 내지 제2 사분위값(497 pg/㎖)의 sTREM-1 수준을 갖는 환자, 즉 299 pg/㎖ 내지 497 pg/㎖의 sTREM-1 수준을 갖는 환자를 포함한다. 제3 4분위 그룹, 즉 Q3은 제2 4분위값(497 pg/㎖) 내지 제3 사분위값(809 pg/㎖)의 sTREM-1 수준을 갖는 환자, 즉 497 pg/㎖ 내지 809 pg/㎖의 sTREM-1 수준을 갖는 환자를 포함한다. 제4 4분위 그룹, 즉 Q4는 제3 4분위값(809 pg/㎖)보다 높은 sTREM-1 수준을 갖는 환자, 즉 809 pg/㎖ 내지 5540 pg/㎖의 sTREM-1 수준을 갖는 환자를 포함한다. 기준선에서 sTREM-1 값과 락테이트 수준, 동맥 pH, 크레아티닌 수준, 우레아 수준 및 PCT 수준간에 현저한 상관성이 존재하였다. sTREM-1 수준은 또한 기준선에서 신장 대체 요법(RRT), SOFA, SAPS II 및 APACHE II 점수뿐만 아니라, 28-일 및 90-일 사망자수와 상관되었다. 28-일 사망률은 사분위수 Q1, Q2, Q3 및 Q4에서 각각 12.2%, 30.1%, 37% 및 49.3%이었다. 전체 사망률은 32%이었다. 이러한 결과는 혈장 sTREM-1의 측정을 통해 평가된, ICU 진입시 TREM-1 경로 활성화의 수준이 패혈성 쇼크 환자에서 합병증과 연관됨을 입증한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
도 2A는 ROC 플롯을 묘사한다. 도 2B는 카플란-마이어 곡선 형태의 시간에 걸친 환자의 생존을 기재한다. 최저 sTREM-1 값을 갖는 환자(Q1 4분위수 그룹)는 최고의 sTREM-1 값을 갖는 환자들(Q2 내지 Q4 4분위수 그룹)보다 양호한 28-일째 생존을 가졌다. sTREM-1 4분위수 그룹내 생존율은 Q1 내지 Q4에서 각각 87.8%, 69.9%, 63%, 및 50.7%이었다. 최적의 컷오프값은 하기 표 2에 나타낸 데이터로부터 사망자수 예측을 위해 408 pg/㎖에서 계산되었다.
컷오프 이동: 최근접 이웃 평가(NNE) 및 카플란-마이어(KM)법에 기초한 최종 시점(28일)에 대한 감도 및 특이성.
컷오프 사분위수 NNE.Sens NNE.Spec sumNNE KM.Sens KM.Spec sumKM
-Inf 0 100 0 100 100 0 100
121 1.7 99.1 2 101.1 98.9 2 100.9
155 3.4 98.3 4.1 102.4 98.9 4.5 103.4
178 5.5 97.5 6.7 104.2 96.8 6.5 103.3
186 7.5 96.6 9.2 105.8 95.7 9 104.7
201 9.6 95.5 11.6 107.1 95.7 12.1 107.8
210 11.3 94.6 13.6 108.2 95.7 14.6 110.3
231 13.7 93.8 16.6 110.4 94.7 17.6 112.3
241 16.4 92.8 20.1 112.9 92.6 20.6 113.2
254 19.1 91.8 23.5 115.3 91.5 24.1 115.6
268 20.8 91.1 25.6 116.7 91.5 26.6 118.1
282 22.5 90.3 27.7 118 91.5 29.1 120.6
296 24.9 89.5 30.7 120.2 90.4 32.2 122.6
307 27 88.7 33.2 121.9 89.4 34.7 124.1
323 28.7 87.9 35.3 123.2 89.4 37.2 126.6
330 30.7 86.7 37.7 124.4 87.2 39.2 126.4
340 33.4 85.1 40.9 126 87.2 43.2 130.4
349 35.5 83.6 43.2 126.8 85.1 45.2 130.3
372 38.2 81.3 46.1 127.4 84 48.7 132.7
380 40.3 79.4 48.2 127.6 81.9 50.8 132.7
396 42.3 77.5 50.3 127.8 79.8 52.8 132.6
409 44 75.7 51.9 127.6 76.6 53.8 130.4
444 46.1 73.1 53.8 126.9 72.3 54.8 127.1
467 48.1 70.4 55.5 125.9 71.3 57.3 128.6
490 49.8 68 57 125 68.1 58.3 126.4
515 51.9 65.3 58.8 124.1 64.9 59.8 124.7
536 53.6 63.2 60.3 123.5 63.8 61.8 125.6
553 56 60.3 62.5 122.8 61.7 64.3 126
577 58 57.9 64.4 122.3 60.6 66.8 127.4
616 60.1 55.7 66.4 122.1 58.5 68.8 127.3
628 61.8 53.8 68 121.8 56.4 70.4 126.8
648 64.5 50.7 70.6 121.3 52.1 72.4 124.5
665 66.2 48.5 72.1 120.6 52.1 74.9 127
690 67.9 46.2 73.6 119.8 50 76.4 126.4
723 70 43.3 75.3 118.6 47.9 78.4 126.3
732 71.7 40.8 76.7 117.5 45.7 79.9 125.6
763 73.4 38.4 78.1 116.5 41.5 80.4 121.9
809 75.1 35.9 79.5 115.4 38.3 81.4 119.7
825 76.8 33.3 80.8 114.1 36.2 82.9 119.1
847 78.8 30.1 82.4 112.5 34 84.9 118.9
866 80.5 27.5 83.8 111.3 33 86.9 119.9
925 82.3 24.8 85.1 109.9 29.8 87.9 117.7
1010 84.6 20.9 86.9 107.8 26.6 89.9 116.5
1100 87.4 16.3 88.9 105.2 21.3 91.5 112.8
1210 91.1 11.7 92.3 104 17 95 112
1300 93.9 8.7 94.9 103.6 10.6 96 106.6
1600 95.6 6.7 96.5 103.2 10.6 98.5 109.1
2100 97.3 4.8 98.1 102.9 7.4 99.5 106.9
2560 99 2.9 99.7 102.6 3.2 100 103.2
sTREM-1 수준과 연령, 성별, 락테이트, 심장 동반 질환, 비-심장 동반 질환, SOFA, SOFA.4, APACHE2, 또는 SAPS2간에 상호작용은 관찰되지 않았다(모든 상호작용 p>0.1). sTREM-1은 28-일 사망자수의 독립적인 예측변수였으며 모든 시험된 공변량에 추가적인 정보를 제공하였다(모두 p<0.001).
28-일 및 90-일 비-생존자는 28-일 및 90-일 생존자의 기준선 sTREM-1 수준과 비교시 기준선에서 현저하게 상승하는 sTREM-1 수준을 나타내었다(도 3A-B). 흥미롭게, 1일째 sTREM-1 값은 2일째 및 3일째 sTREM-1 값(Spearman 순위 상관성 r=0.91(CI: 0.88, 0.93; p<0.001; n=260) 및 Spearman 순위 상관성 r=0.86(CI: 0.81,0.9); p<0.001; n=219))과 상관되었고, 2일째 sTREM-1 값은 3일째 sTREM-1 값(Spearman r=0.96(CI: 0.95,0.97; p<0.001, n=213))과 상관되었다. 2일째 및 3일째 sTREM-1 값은 28-일 및 90-일 생존자에서 2일째 및 3일째 sTREM-1 값에 비해 28-일 및 90-일 비-생존자에서 여전히 상승되는 것으로 밝혀졌다(도 4A-B 및 도 5A-B). 1일째, 2일째 및 3일째 sTREM-1 값은 또한 입원시 및 입원 기간 동안 신장 대체 요법(RRT)과 연관되었다(도 6A-C).
시험된 모든 매개변수 중에서, sTREM-1은 SOFA 점수와 보다 양호하게 상관되는 것으로 나타났다(Spearman 순위 상관성 r=0.42, p<0.001; n=254).
이들 결과는 모두 sTREM-1 수준이 중증도, 신장 대체 요법 및 사망자수와 연관됨을 입증하는 경향이 있다. 따라서 상기 결과는 sTREM-1 수준을 합병증의 위험이 있는 환자의 식별에 신뢰할만한 생물마커로서 사용할 수 있음을 입증한다.
실시예 3:
물질 및 방법
sTREM-1 측정: 인간 K 2 -EDTA 혈장에서 sTREM-1의 정량적인 측정을 위한 검증된 ELISA 방법
sTREM-1의 정량적인 측정을 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다.
패혈성 쇼크 환자(NCT03158948)에서 난지보티드에 의한 IIa상 임상 시험에서 sTREM-1의 평가
본 연구는 4개국(프랑스, 벨기에, 네덜란드 및 스페인)의 14개 센터에서 실시한 유럽의 전향적 관찰 다국적 연구였다. 환자는 2017년 7월부터 2018년 6월까지 모집되었다. 연구는 헬싱키 선언 및 후속 수정안에 명시된 원칙, GCP의 조화에 관한 국제 회의 지침, 국가 약물 및 데이터 보호법 및 기타 적용가능한 규제 요건에 따라 수행되었다.
본 연구는 무작위, 이중맹검, 2-단계, 위약-대조 연구였다. 도 7에 기재된 바와 같이, 연구는 유사한 치료 섭생을 갖는 2 단계로 구성되었으며, 0.3, 1.0 또는 3.0 ㎎/㎏/h의 난지보티드(펩티드 LR12에 상응하며, 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 모트렘으로서 또한 공지되어 있다)가 위약에 대해 시험되었다. 패혈성 쇼크로 진단된 모든 환자가 연구 참여에 고려되었다. 모든 잠재적 연구 환자는 표준 치료 관리 절차를 거쳤다. 패혈증-3 정의(Singer et al, JAMA 2016)에 따른 패혈성 쇼크의 증거를 갖는 환자(즉 패혈증을 앓고 있고 (i) 평균 동맥압을 ≥65 mmHg로 유지하기 위해 혈관수축제를 요하는 저혈압이 지속되며 (ii) 적합한 부피 소생에도 불구하고 혈청 락테이트 수준 >2 mmol/L(18 ㎎/㎗)을 갖는 환자)가 포함에 고려되었다.
제외 기준은 입원기간 현재 패혈성 쇼크(혈관수축제 투여)의 선행 에피소드, 기저 동시 면역억제, 면역억제 요법을 요하는 고형 기관 이식, 알려진 임신, 연장된 QT 증후군(QTc ≥440 ms), 임의의 다른 원인, 예를 들어 위장 출혈과 관련된 저혈압의 쇼크, 진행중인 문서화되거나 의심되는 심내막염, 인공심장판막의 전력, 말기 신경학적 질환, 말기 간경변(Child Pugh Class C), 급성 생리학 및 만성 건강 평가(APACHE) II 점수 ≥34, 만성 투석을 요하는 말기 만성 신장병, >6h/일간 정기적인 가정 산소 요법, 중증 비만(체질량 지수[BMI] ≥40), 최근의 심폐 소생술(입원기간 현재), 빈사상태의 환자 및 사전 동의서를 받기 전에 철저한 주의가 제한된다는 판단이었다.
적격성에 대한 선별 후에, 환자를 치료 아암(arm) 중 하나로 무작위배정하였다. 이어서, 환자는 15분에 걸쳐 5 ㎎/㎏ 로딩 용량의 난지보티드를 수용한 다음 연속적인 난지보티드의 정맥내(i.v.) 주입을 수용하거나 또는 표준 치료 외에 위약을 수용하였다. 연구 약물 치료를 가능한 한 빨리, 그러나 혈관수축제 요법의 시작으로 정의되는 패혈성 쇼크 발병후 24시간 이내에 시작하였다. 환자를 패혈성 쇼크 해결후(혈관수축제 회수로서 정의됨) 12(±2) 시간까지 5일(120시간)의 최대 치료 기간으로 치료하였다.
단계 1은 4명의 환자 코호트(3:1 무작위배정)에서 순차적 설계로 난지보티드 또는 위약의 상승 용량을 조사하기 위해 수행되었다. 코호트의 완료 후에, 안전성 및 PK 데이터를 독립적인 데이터 안전성 모니터링 보드(DSMB)에 의해 리뷰하고 상기 연구를 다음 코호트/단계로 진행할 수 있었다. 단계 2는 3개 용량 이하의 난지보티드 및 위약 그룹을 수반하는 3개 용량의 무작위배정된, 균형의, 병행-그룹 설계를 조사하였다. 단계 1 동안 안전하고 잘 허용되는 것으로 간주된 난지보티드 용량 아암만을 단계 2에서 투여하였다.
난지보티드에 의한 IIa상에 대한 PK 분석 방법
혈중 난지보티드 농도를 생물분석 방법 검증 EMEA/CHMP/EWP/192217/2009, 버전 EMA/275542/2014의 유럽 의약청(EMA) 지침에 따라 검증된 LC-MS/MS 방법에 의해 측정하였다. 펩티드를 10% 트리클로로아세트산 용액(1500 ㎎/㎖, 4℃) 처리 및 원심분리(3500 g, 10분, 4℃)에 의해 혈액 샘플에서 안정화시켜 분석전에 상등액을 수집하고 동결시켰다. 정량분석 하한(LLOQ) 및 정량분석 상한(ULOQ)은 각각 5 ng/㎖ 및 1000 ng/㎖이었다. 표준 곡선은 5 ng/㎖ 내지 1000 ng/㎖의 범위에 걸쳐 선형이었으며 상관성 계수는 0.995 초과였다. +/- 20% LLOQ 및 +/- 15%(ULOQ 이하의 다른 수준) 이내의 실행-내 및 실행-간 정밀성 및 정확성이 난지보티드에 대한 품질 대조군(QC)에 대한 3-실행 검증 동안 성취되었다.
면역원성 평가
혈청 중 항-난지보티드 항체를 기준선, 8일째 및 28일째에 문헌[Shankar et al., J Pharm Biomed Anal. 2008 Dec 15;48(5):1267-81]에 기재된 방법 및 생물공학-유도된 치료 단백질의 면역원성 평가에 대한 EMA 지침(2008년 4월자로 허여된 EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006)에 따라 검증된 간접 ELISA 방법에 의해 평가하였다. 양성으로서 측정된 선별 샘플을 확증 분석을 사용하여 추가로 평가하였으며, 이때 컷 포인트는 거짓 양성 샘플의 0.1%를 갖는 것으로 설정되었다(Shankar et al., J Pharm Biomed Anal. 2008 Dec 15;48(5):1267-81). 상기 방법의 검증은 약물 간섭이 없음을 보였다. 상기 분석의 감도는 0.3125 ㎍/㎖인 것으로 확립되었다.
난지보티드에 의한 IIa상에 대한 통계학적 분석
이상반응(AE)은 MedDRA 사전 버전 18.1을 사용하여 코딩되었다. 치료로 인한 이상반응(TEAE)을 요약하고 나열하였다. 분석을 49명의 패혈성 쇼크 환자에서 수행하였다. 인구 통계학적 특성 및 기준선 특성을 각 모집단 내에서 설명하는 방식으로 요약하였다. 범주형 변수를 분할표(빈도 및 백분율)로 요약하였다. 1일째 sTREM-1 수준을 또한 기재하였다(평균, 표준 편차, 표준 오차, 중간값, 4분위수 및 범위, 최소 및 최대값). 사망률을 빈도 및 백분율로 보고하였다. 연속 종점, 즉 순차 기관 부전 평가(SOFA)의 경우, 누락 데이터를 LOCF(이전 관찰치 적용 분석법)를 사용하여 고려하였다. 사건발생 시간 분석을 위해, 즉 침습적 기계적 환기(IMV) 시간, 연속 신장 대체 요법(CRRT) 기간, 생존, 검열된 데이터 기술을 사용하였다. 또한, 해당 관찰 기간(즉 28일 또는 90일) 동안 최대 한계에서 검열을 사용하여 사건 데이터(생존 제외)에 대한 시간의 감도 분석을 수행하였다. 임의의 혈관수축제, IMV(침습적인 기계적 환기) 또는 CRRT(지속적인 신장 대체 요법) 사용이 없는 생존 일수는 대상체가 살아있고 혈관수축제, IMV 또는 CRRT 치료를 요하지 않는 경우 치료시작(0일째)부터 28-일 방문까지 총 달력 일수로 계산되었다. 하기의 비교를 수행하였다: 각 난지보티드 용량 그룹 대 위약, 모두 합친 난지보티드 용량 대 위약, 및 통상적인 성향 시험을 사용하는 용량-반응. 탐색 복합 종점: 28일째에 살아있고 혈관수축제, IMV 및 CRRT 부재하의 환자의 발병률(수 및 비율)을 치료별로 요약하고 Fisher의 정확한 시험을 사용하여 치료간에 비교하였다. 약역학적 마커의 경우, 로그 변환 데이터를 5일째에 기준선으로부터 또는 주입 종료가 5일 전에 중단된 경우 주입 종료(EOI)로부터 변화 백분율로서 나타내었다. 고 sTREM-1 및 저 sTREM-1 환자는 모집단 중간값, 즉 각각 433 pg/㎖ 미만 및 초과의 ICU 진입시(기준선, 또는 0일째) sTREM-1 혈중 농도를 나타내는 환자로서 정의되었다. "모든 난지보티드"는 0.3, 1 및 3 ㎎/㎏/h 난지보티드-치료된 그룹의 데이터를 통합하여 획득한 분석을 지칭한다.
결과
환자 배정 및 기준선 특성
50명의 환자를 무작위배정하고 49명을 치료하였다(한 명의 환자는 투여전에 사망하였다). 도 8에 도시된 바와 같이, 각 그룹에 12명의 환자를 무작위배정하고 한 명의 추가 환자를 0.3 ㎎/㎏/h 그룹에 더하였다. 모든 중단은 사망에 기인하였다. 36명의 환자가 90일까지 생존하였다. 모든 그룹은 기준선 특성(연령, 성별, 인종, 체중, 키, 및 BMI, 도시 안 됨)에 관하여 충분한 균형을 이루었다. 평균 연령은 64(±13)세였다. 평균적으로, 환자는 치료 시작전에 15시간(3h 내지 24h의 범위) 동안 혈관수축제 사용하에 있었으며 그룹간 유의수준 차이는 없었고; 49명 중 15명의 환자는 3 내지 12h 동안 혈관수축제를 수용한 후에 치료되었다(30.6%). 상기 환자의 인구 통계학적 및 일반적인 기준선 특성을 하기 표 3에 나타낸다.
Figure pct00006
안전성
이상반응(AE)이 치료를 중단시키지 않았다. 심한 이상반응/이상반응(SAE/AE)의 수 및 SAE/AE 환자의 수는 난지보티드 그룹과 위약 그룹간에 필적하였다. 비례적으로, SAE 및 SAE 환자의 수는 위약 그룹에서 더 높았다. 중증 강도를 갖는 AE 및 AE 환자의 수는 치료 그룹간에 필적하였으나, 비례적으로는 위약 그룹에서 더 높았다. 전신 기관 부류에 의한 AE의 수는 치료 그룹간에 필적하였다. 감염 및 심장 질환과 관련된 AE는 난지보티드 그룹에서 비례적으로 더 높았다. 가장 빈번한(>10%) AE는 심방세동, 빈혈, 흉막삼출 및 혈소판감소증이었다. 심방세동 및 혈소판감소증의 발생률은 난지보티드 그룹에서 비례적으로 더 높았다. 명백한 설명없이 예상치못한 심각한 부작용(SUSAR)이 의심되는 2건이 보고되었으며 둘 다 난지보티드 치료 그룹에 속하였다. 난지보티드 치료와 관련하여 명확한 설명은 없었다. 하기 표 4에 도시된 바와 같이, 난지보티드는 3 ㎎/㎏/h까지 안전하고 잘 허용되었다.
치료후 발생한 이상반응(TEAE)
모든 TEAE 위약
N=61 		0.3 mg/kg/h
N=56 		1.0 mg/kg/h
N=56 		3.0 mg/kg/h
N=61 		전체
N=234
모두 중증 강도를 갖는 TEAE 17 (27.9%) 12
(21.4%)		 13
(23.2%)		 8
(13.1%)		 50
(21.4%)
모두 연구 약물과 관련된 TEAE(조사자에 의한) 4
(6.6%)		 0
(0.0%)		 4
(7.1%)		 0
(0.0%)		 8
(3.4%)
모두 심한 TEAE
(사망 포함)		 9 (14.8%) 5
(8.9%)		 3
(5.4%)		 5
(8.2%)		 22
(9.4%)
모두 치료 중단에 이르는 TEAE 0
(0.0%)		 0
(0.0%)		 0
(0.0%)		 0
(0.0%)		 0
(0.0%)
약동학
모든 그룹의 모든 대상체에 대해서, 예비-용량 샘플(난지보티드 주입 시작 전 회수된 혈액 샘플, 즉 기준선 샘플)은 정량적인 난지보티드를 함유하지 않았다. 정맥내 주입 시작으로부터 각 그룹(즉 0.3 ㎎/㎏/h을 받은 환자, 1.0 ㎎/㎏/h을 받은 환자 및 3.0 ㎎/㎏/h을 받은 환자)에서 획득된 시간에 걸친 평균 난지보티드 혈중 농도를 도 9A에 도시한다. 난지보티드는 정맥내 주입의 시작에서 종료까지 선형 양상을 나타내었다. 난지보티드 혈중 농도는 용량에 비례하는 것으로 밝혀졌다. 주입 종료후에, 상기 생성물이 급속히 제거되었으며(도 9B) 이는 앞서 건강한 자원자에서 관찰된 경우와 유사한 약동학의 패턴을 나타내었다. 주입 종료후 2시간째에 혈액에서 약물을 검출할 수 없었으며, 따라서 상기 기간후 지속적인 약물학적 효과는 예견되지 않는다.
사망자수
위약에 대해 난지보티드-치료 그룹에 유리한 사망 환자 비율에 일관된 경향이 존재하였다. 실제로, 28-일째 모든-원인 사망자수는 통합된 난지보티드 그룹에서 14%(5/37)이고 위약 그룹에서 25%(3/12)이었다(하기 표 5 참조).
모집단 전체에서 사망자수
위약
(N=12)		 난지보티드
0.3 ㎎/㎏/h
(N=13)		 난지보티드
0.3 ㎎/㎏/h
(N=12)		 난지보티드
0.3 ㎎/㎏/h
(N=12)		 통합된
난지보티드
(N=37)
28일째 모든-원인 사망자수 사망수 (%) 3 (25%) 2 (15%) 1 (8.3%) 3 (25%) 6 (16%)
p-값 vs. 위약 0.5483 0.2613 1.0000 0.5273
5일째 모든-원인 사망자수 사망수 (%) 2 (17%) 1 (7.7%) 1 (8.3%) 2 (17%) 4 (11%)
p-값 vs. 위약 0.4919 0.5340 1.0000 0.6230
90일째 모든-원인 사망자수 사망수 (%) 3 (25%) 4 (32%) 2 (17%) 4 (33%) 10 (27%)
중간값 초과, 즉 433 pg/㎖ 초과의 기준선 sTREM-1 수준을 갖는 하위그룹에서, 모든 사망은 패혈증과 관련되었다. 상기 그룹에서, 모든 사망은 연구 첫째 주 중에 발생하였다. 5-일 사망자수는 위약 및 난지보티드 그룹에서 각각 40%(2/5) 및 20%(4/20)로서 계산되었다(하기 표 6 참조).
중간값(433 pg/㎖) 초과의 기준선 sTREM-1 수준을 갖는 하위그룹에서 사망자수
위약
(N=5)		 난지보티드
0.3 ㎎/㎏/h
(N=6)		 난지보티드
0.3 ㎎/㎏/h
(N=6)		 난지보티드
0.3 ㎎/㎏/h
(N=8)		 통합된
난지보티드
(N=20)
28일째 패혈증-관련된 사망자수 사망수 (%) 2 (40%) 1 (17%) 1 (17%) 2 (25%) 4 (20%)
p-값 vs 위약 0.3819 0.3819 0.5748 0.3982
5일째 패혈증-관련된 사망자수 사망수 (%) 2 (40%) 1 (17%) 1 (17%) 2 (25%) 4 (20%)
p-값 vs 위약 0.3819 0.3819 0.5748 0.3982
90일째 패혈증-관련된 사망자수 사망수 (%) 2 (40%) 1 (17%) 1 (17%) 2 (25%) 4 (20%)
p-값 vs 위약 0.3819 0.3819 0.5748 0.3982
기관 부전 매개변수
위약 그룹과 비교하여 난지보티드-치료된 그룹간에 임상적 매개변수의 통계학적 유의수준 차이는 관찰되지 않았지만, 난지보티드에 유리한 일관된 수치 경향이 처음 5일 동안 SOFA 점수 감소에서 관찰되었다(위약 그룹에 대해 치료된 그룹에서 추가적인 감소). 예를 들어 하기 표 7에 나타낸 바와 같이, "위약" 그룹과 비교하여 "모든 난지보티드" 그룹에서 SOFA 점수의 차이는 0.3 내지 3 ㎎/㎏/h 용량에서 -1.66(95% CI: -3.73, 0.40) 내지 0.34(95% CI: -1.76, 2.44) 범위로 -0.70(95% CI: -2.41, 1.01)이었다.
Figure pct00007
흥미롭게도, 상기 차이는 기준선 고 sTREM-1 하위그룹(중간값 초과, 즉 433 pg/㎖ 초과의 기준선 sTREM-1 수준을 갖는 환자)에서 더 중요하였다. 실제로, 하기 표 8에 나타낸 바와 같이, "위약" 그룹과 비교하여 "모든 난지보티드" 그룹에서 SOFA 점수의 차이는 0.3 내지 3 ㎎/㎏/h 용량에서 -2.85(95% CI: -5.68, -0.02; p=0.0487) 내지 -0.16(95% CI: -2.80, 2.48) 범위로 -1.5(95% CI: -3.83, 0.84)이었다.
Figure pct00008
환언하면, 상기 차이는 기준선 저 sTREM-1 하위그룹(중간값 미만, 즉 433 pg/㎖ 미만의 기준선 sTREM-1 수준을 갖는 환자)에서 덜 중요하였다. 실제로, 하기 표 9에 나타낸 바와 같이, 5일째에 "위약" 그룹과 비교하여 "모든 난지보티드" 그룹에서 SOFA 점수의 차이는 0.3 내지 3 ㎎/㎏/h 용량에서 -0.71(95% CI: -3.97, 2.54) 내지 0.12(95% CI: -3.70, 3.94) 범위로 -0.18(95% CI: -2.95, 2.59)이었다.
Figure pct00009
뜻밖에도, 도 10에 도시된 바와 같이, 역 용량 반응이 관찰되었으며, 이때 고 용량 그룹 3 ㎎/㎏/h(-0.16, p=0.9007)과 비교하여 저 용량 그룹 0.3 ㎎/㎏/h(-2.85, p=0.0487)에서 보다 현저한 차이가 있다.
이러한 결과는 모집단 전체에서 관찰된 SOFA 점수의 전반적인 치료-관련 감소가 최고의 sTREM-1 기준선 값(중간값 초과, 즉 433 pg/㎖ 초과)을 갖는 환자에서 SOFA 점수의 감소에 의해 구동되고, 저 기준선 sTREM-1 값(중간값 미만, 즉 433 pg/㎖ 미만)을 갖는 환자의 그룹에서는 그룹별 차이가 관찰되지 않았음을 나타낸다.
유사하게, 위약 그룹과 비교하여 난지보티드-치료된 그룹간에 임상적 매개변수의 통계학적 유의수준 차이는 관찰되지 않았지만, 난지보티드에 유리한 일관된 수치 경향이 혈관수축제 사용시, 침습적인 기계적 환기(IMV) 사용시 및 신장 대체 요법(RRT) 사용시 관찰되었다.
기준선 저 sTREM-1 하위그룹에서, "위약" 그룹과 비교하여 "모든 난지보티드" 그룹에서 혈관수축제 부재 생존 일수의 차이는 0.3 내지 3 ㎎/㎏/h 용량에서 2.29(95% CI: -5.30, 9.87; p=0.5369) 내지 0.07(95% CI: -8.83, 8.97; p=0.9868) 범위로 0.64(95% CI: -5.78, 7.07; p=0.8368)이었다. 기준선 고 sTREM-1 하위그룹에서, "위약" 그룹과 비교하여 "모든 난지보티드" 그룹에서 혈관수축제 부재 생존 일수의 차이는 0.3 내지 3 ㎎/㎏/h 용량에서 4.07(95% CI: -10.81, 18.94; p=0.5757) 내지 -0.48(95% CI: -14.48, 13.53; p=0.9444) 범위로 2.94(95% CI: -9.36, 15.25; p=0.6243)이었다.
모집단 전체에서, "위약" 그룹과 비교하여 "모든 난지보티드" 그룹에서 IMV(침습적인 기계적 환기) 부재 생존 일수의 차이는 0.3 내지 3 ㎎/㎏/h 용량에서 2.32(95% CI: -6.75, 11.40; p=0.6091) 내지 -2.08(95% CI: -11.34, 7.17; p=0.6524) 범위로 1.33(95% CI: -6.20, 8.89; p=0.7240)이었다. 기준선 저 sTREM-1 하위그룹에서, "위약" 그룹과 비교하여 "모든 난지보티드" 그룹에서 IMV(침습적인 기계적 환기) 부재 생존 일수의 차이는 0.3 내지 3 ㎎/㎏/h 용량에서 3(95% CI: -7.18, 13.18; p=0.5455) 내지 -6.32(95% CI: -18.25, 5.61; p=0.2823) 범위로 -1.30(95% CI: -9.92, 7.32; p=0.7568)이었다. 기준선 고 sTREM-1 하위그룹에서, "위약" 그룹과 비교하여 "모든 난지보티드" 그룹에서 IMV(침습적인 기계적 환기) 부재 생존 일수의 차이는 0.3 내지 3 ㎎/㎏/h 용량에서 2.63(95% CI: -12.93, 18.20; p=0.7285) 내지 4.30(95% CI: -10.35, 18.95; p=0.5483) 범위로 5.63(95% CI: -7.24, 18.51; p=0.3732)이었다.
모집단 전체에서, "위약" 그룹과 비교하여 "모든 난지보티드" 그룹에서 CRRT(연속적인 신장 대체 요법) 부재 생존 일수의 차이는 0.3 내지 3 ㎎/㎏/h 용량에서 4.10(95% CI: -4.53, 12.73; p=0.3435) 내지 1.50(95% CI: -7.30, 10.30; p=0.7330) 범위로 2.70(95% CI: -4.46, 9.86; p=0.4516)이었다. 기준선 저 sTREM-1 하위그룹에서, "위약" 그룹과 비교하여 "모든 난지보티드" 그룹에서 CRRT(연속적인 신장 대체 요법) 부재 생존 일수의 차이는 0.3 내지 3 ㎎/㎏/h 용량에서 1.43(95% CI: -5.04, 7.90; p=0.6502) 내지 0.89(95% CI: -6.70, 8.48; p=0.8086) 범위로 0.77(95% CI: -4.72, 6.25; p=0.7738)이었다. 기준선 고 sTREM-1 하위그룹에서, "위약" 그룹과 비교하여 "모든 난지보티드" 그룹에서 CRRT(연속적인 신장 대체 요법) 부재 생존 일수의 차이는 0.3 내지 3 ㎎/㎏/h 용량에서 8.67(95% CI: -7.13, 24.46; p=0.2666) 내지 7.37(95% CI: -7.49, 22.24; p=0.3140) 범위로 7.85(95% CI: -5.22, 20.91; p=0.2254)이었다.
도 11에 도시된 바와 같이, 높은 수준의 순환하는 기준선 sTREM-1(중간값 초과, 즉 433 pg/㎖ 초과)을 갖는 환자에서 상기 경향은 확대되었다. 또한, "모든 난지보티드" 그룹에서, 28일째에 살아있으며 어떠한 의학적 지원도 없는 환자의 비율은 "위약" 그룹의 40%에 비해 70%이었다.
마커
내피 손상 마커(Ang-2, VCAM-1, VGEFR-1 및 E-셀렉틴), 염증 마커(IL-8, IL-10, MCP-1, TNF-α 및 IL-10) 및 sTREM-1의 순환 수준이 치료 중 감소하는 경향이 난지보티드-치료된 환자에서 관찰되었으며, Ang-2, IL-6 및 sTREM-1의 경우 고 sTREM-1 기준선 수준을 갖는 환자에서 더 현저하였다. 예를 들어, 모집단 전체에서 Ang-2 수준에 대해 명백한 치료 효과가 관찰되지 않은 경우, 모집단 전체 "모든" 및 "G1" 하위그룹(즉 중간값 433 pg/㎖ 미만의 기준선 sTREM-1을 갖는 환자)과 비교하여 "G2" 하위그룹(즉 중간값 433 pg/㎖ 초과의 기준선 sTREM-1을 갖는 환자)에서 보다 현저한 감소 경향이 관찰되었다(도 12 참조). 도 13에 도시된 바와 같이, IL-6 수준에 대해 동일한 경향이 관찰되었다.
효능 마커로서 sTREM-1
포함 생물마커로서의 가치 외에, sTREM-1은 또한 본 IIa상 연구에서 난지보티드 효능에 대한 마커로서 평가되었다. 시간에 따른 sTREM-1의 동역학에 대한 난지보티드 치료의 영향을 평가하였다. 도 14A에 도시된 바와 같이, 모집단 전체에서 시간에 따른 명백한 변화는 관찰되지 않았으나, 고 기준선 sTREM-1 값을 갖는 환자의 하위그룹에서 sTREM-1의 감소 경향이 관찰되었다. 흥미롭게, 최고의 sTREM-1 변화를 갖는 환자는 5일째/EOI(주입 종료)에 최고의 SOFA 감소를 나타내었다(도 14B).
결론
난지보티드는 패혈성 쇼크 환자에서 안전하고 충분히-허용됨이 입증되었다. 상기 소규모 실험 연구에서, 난지보티드 그룹에서 현저하지 않은 보다 낮은 사망자수가 관찰되었다. 현저하게, 임상 매개변수 및 사망자수는 높은 순환 수준의 기준선 sTREM-1을 갖는 환자에서 보다 분명한 난지보티드의 이로운 효과에 대한 경향을 나타내었다.
패혈성 쇼크 환자의 예후 마커로서 sTREM-1의 용도에 관한 매우 다양하고 논란의 여지가 있는 결과가 공개되었다. 이는 부분적으로, 검증되고 재현가능한 정량분석의 부족에 기인할 수 있다. 우리는 유럽 의약청 지침: Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) (2011), Guideline on bioanalytical method validation EMEA/CHMP/EWP/192217/2009 Rev. 1 Corr. 2에 따라 상기와 같은 방법을 검증하였다. 상기 검증된 방법은 상기에 기재되어 있으며(물질 및 방법 참조), 2개의 독립적인 임상 코호트(AdrenOSS 코호트 및 난지보티드에 의한 IIa상 임상 연구로부터의 코호트)에서 sTREM-1 수준의 후향적 측정에 사용되었다.
흥미롭게, 하기 표 10에 나타낸 바와 같이, 이들 2개의 293 및 49명 환자의 독립적인 유럽 코호트에서 필적할만한 데이터가 획득되었다.
Figure pct00010
기준선 sTREM-1 값은 28-일 사망자수와 연관되었다: 12% 및 8% 사망률이 sTREM-1 4분위수 Q1 하위그룹에서 관찰되었고, 49% 및 42% 사망률이 sTREM-1 4분위수 Q4 하위그룹에서 관찰되었다. 중간값은 AdrenOSS 코호트에서 497 pg/㎖이었고, 난지보티드에 의한 IIa상에서 433 pg/㎖이었으며, 이때 min/max 값(pg/㎖)은 각각 42/5540 및 154/1960 pg/㎖이었고, 이는 상기 2개 코호트간 유사한 분포를 암시한다.
이러한 결과는 상이한 코호트간에 신뢰할만한 데이터의 수집을 위해서 검증된 방법이 필요함을 입증한다. 상기 결과는 또한 상기와 같은 방법에 의해, 참조 집단으로부터의 참조 값을 미리측정된 sTREM-1 값의 유도에 사용할 수 있으며, 이를 추후의 연구에 사용할 수 있음을 입증한다.
전반적으로, 상기 연구는 난지보티드 투여전 환자 선택을 위한 sTREM-1 수준 평가의 가치를 평가하는 것을 목적으로 하였다. 실제로, 문헌의 불일치 데이터는 저 기준선 sTREM-1 값이 합병증과 연관되었다는 이전의 임상 데이터(Gibot et al., Crit Care Med. 2005 Apr;33(4):792-6.)에도 불구하고 고 sTREM-1 기준선 값이 합병증과 연관됨을 보였다(Charles et al., BMC Infect Dis. 2016 Oct 12;16(1):559). 따라서, sTREM-1 값이 중증도 및 임상 결과와 연관되었는지의 여부는 여전히 불명확한 채로 있다. sTREM-1 방출 기전도 또한 불명확하였다.
상기 연구에서, 우리는 sTREM-1 방출이 TREM-1 활성화에 의존함을 최초로 입증하였다. 따라서, sTREM-1을 TREM-1 경로 활성화의 신뢰할 수 있는 대용물로서 사용할 수 있다. 따라서, 상기는 항-TREM-1 치료학적 접근, 예를 들어 난지보티드(서열번호 9에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는, 펩티드 LR12에 상응하는)가 가장 유익할 듯한 환자를 식별할 수 있게 한다.
우리는 또한 상기 지침에 따라 검증된 방법에 의해, 2개의 독립적인 코호트를 사용하여, 고 sTREM-1 값이 패혈성 쇼크 환자의 중증도 및 사망자수와 상관있음을 입증하였다. 따라서, 우리는 sTREM-1이 중증도의 신뢰할만한 생물마커이고, 합병증의 위험이 있는 환자를 식별하게 할 수 있음을 입증하였다. 실제로, 기준선 sTREM-1 혈중 농도, 즉 패혈성 쇼크 진단후 24시간이내의 상기 농도가 중증도와 상관있음을 발견하였다.
우리는 또한 패혈성 쇼크 환자에서 난지보티드의 안전성 및 내약성을 평가하는 IIa상 임상 시험에서 하위그룹 분석을 수행하였으며, 여기에서 난지보티드의 효능을 미리측정된 sTREM-1 값(본원에서 중간값으로서 정의됨) 미만의 기준선 sTREM-1 값을 갖는 환자와, 상기 미리측정된 sTREM-1 값 초과의 기준선 sTREM-1 값을 갖는 환자간에 비교하였다. 우리는 난지보티드 효능이 상기 미리측정된 sTREM-1 값 초과, 즉 중간값 초과(433 pg/㎖ 초과)의 기준선 sTREM-1을 갖는 환자에서 더 현저함을 입증하였다. 이는 약역학적 매개변수(내피 및 염증 생물마커), 의학적 지원(IMV, CRRT, 혈관수축제)의 사용, 및 SOFA 점수상에서 관찰되었다.
상기 미리측정된 sTREM-1 값 미만의 기준선 sTREM-1 수준을 갖는 환자에서 난지보티드의 보다 낮은 약물학적 활성은 독성 및 부작용에 의해 설명될 수 없는데, 그 이유는 난지보티드가 시험된 모든 용량에서 잘-허용되었고 난지보티드 치료와 관련된 이상반응이 최고 용량에서 관찰되지 않았기 때문이다. 항-난지보티드 항체가 환자의 혈청에서 발견되지 않았으며, 이는 또한 상기 환자에서 이러한 명백한 보다 낮은 약물학적 활성이, 난지보티드를 억제할 수 있었던 항-난지보티드 중화 항체의 존재와 관련될 수 없음을 가리킨다. 난지보티드의 혈중 농도는 상기 용량과 비례하고 이전에 건강한 자원자에게서 관찰된 것과 동일한 범위내에 있었으며, 이는 그룹간 차이를 또한 설명했을 수도 있는 환자에서의 난지보티드의 비정상적인 약동학적 프로파일이 없음을 의미한다. 생성물은 주입 종료후에 신속히 제거되었으며, 이는 또한 지속적인 약물학적 활성이 상기 차이를 설명할 수 없음을 의미한다.
종합적으로, 상기 결과는 sTREM-1이 환자 포함 및 TREM-1 억제제(예를 들어 난지보티드) 투여에 신뢰할만한 동반 진단 마커 임을 입증한다.
SEQUENCE LISTING <110> INOTREM DERIVE Marc OLIVIER Aurelie CARRASCO Kevin KOCH Martin SALCEDO-MAGGUILLI Margarita BOUFENZER Amir JOLLY Lucie GARAUD Jean-Jacques <120> USE OF SOLUBLE TREM-1 LEVELS FOR IDENTIFYING SUBJECTS SUSCEPTIBLE TO RESPOND TO AN ANTI-INFLAMMATORY THERAPY <130> IPA210381-FR <160> 19 <170> BiSSAP 1.3.6 <210> 1 <211> 234 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Arg Lys Thr Arg Leu Trp Gly Leu Leu Trp Met Leu Phe Val Ser 1 5 10 15 Glu Leu Arg Ala Ala Thr Lys Leu Thr Glu Glu Lys Tyr Glu Leu Lys 20 25 30 Glu Gly Gln Thr Leu Asp Val Lys Cys Asp Tyr Thr Leu Glu Lys Phe 35 40 45 Ala Ser Ser Gln Lys Ala Trp Gln Ile Ile Arg Asp Gly Glu Met Pro 50 55 60 Lys Thr Leu Ala Cys Thr Glu Arg Pro Ser Lys Asn Ser His Pro Val 65 70 75 80 Gln Val Gly Arg Ile Ile Leu Glu Asp Tyr His Asp His Gly Leu Leu 85 90 95 Arg Val Arg Met Val Asn Leu Gln Val Glu Asp Ser Gly Leu Tyr Gln 100 105 110 Cys Val Ile Tyr Gln Pro Pro Lys Glu Pro His Met Leu Phe Asp Arg 115 120 125 Ile Arg Leu Val Val Thr Lys Gly Phe Ser Gly Thr Pro Gly Ser Asn 130 135 140 Glu Asn Ser Thr Gln Asn Val Tyr Lys Ile Pro Pro Thr Thr Thr Lys 145 150 155 160 Ala Leu Cys Pro Leu Tyr Thr Ser Pro Arg Thr Val Thr Gln Ala Pro 165 170 175 Pro Lys Ser Thr Ala Asp Val Ser Thr Pro Asp Ser Glu Ile Asn Leu 180 185 190 Thr Asn Val Thr Asp Ile Ile Arg Val Pro Val Phe Asn Ile Val Ile 195 200 205 Leu Leu Ala Gly Gly Phe Leu Ser Lys Ser Leu Val Phe Ser Val Leu 210 215 220 Phe Ala Val Thr Leu Arg Ser Phe Val Pro 225 230 <210> 2 <211> 150 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Arg Lys Thr Arg Leu Trp Gly Leu Leu Trp Met Leu Phe Val Ser 1 5 10 15 Glu Leu Arg Ala Ala Thr Lys Leu Thr Glu Glu Lys Tyr Glu Leu Lys 20 25 30 Glu Gly Gln Thr Leu Asp Val Lys Cys Asp Tyr Thr Leu Glu Lys Phe 35 40 45 Ala Ser Ser Gln Lys Ala Trp Gln Ile Ile Arg Asp Gly Glu Met Pro 50 55 60 Lys Thr Leu Ala Cys Thr Glu Arg Pro Ser Lys Asn Ser His Pro Val 65 70 75 80 Gln Val Gly Arg Ile Ile Leu Glu Asp Tyr His Asp His Gly Leu Leu 85 90 95 Arg Val Arg Met Val Asn Leu Gln Val Glu Asp Ser Gly Leu Tyr Gln 100 105 110 Cys Val Ile Tyr Gln Pro Pro Lys Glu Pro His Met Leu Phe Asp Arg 115 120 125 Ile Arg Leu Val Val Thr Lys Gly Phe Arg Cys Ser Thr Leu Ser Phe 130 135 140 Ser Trp Leu Val Asp Ser 145 150 <210> 3 <211> 225 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Arg Lys Thr Arg Leu Trp Gly Leu Leu Trp Met Leu Phe Val Ser 1 5 10 15 Glu Leu Arg Ala Ala Thr Lys Leu Thr Glu Glu Lys Tyr Glu Leu Lys 20 25 30 Glu Gly Gln Thr Leu Asp Val Lys Cys Asp Tyr Thr Leu Glu Lys Phe 35 40 45 Ala Ser Ser Gln Lys Ala Trp Gln Ile Ile Arg Asp Gly Glu Met Pro 50 55 60 Lys Thr Leu Ala Cys Thr Glu Arg Pro Ser Lys Asn Ser His Pro Val 65 70 75 80 Gln Val Gly Arg Ile Ile Leu Glu Asp Tyr His Asp His Gly Leu Leu 85 90 95 Arg Val Arg Met Val Asn Leu Gln Val Glu Asp Ser Gly Leu Tyr Gln 100 105 110 Cys Val Ile Tyr Gln Pro Pro Lys Glu Pro His Met Leu Phe Asp Arg 115 120 125 Ile Arg Leu Val Val Thr Lys Gly Phe Ser Gly Thr Pro Gly Ser Asn 130 135 140 Glu Asn Ser Thr Gln Asn Val Tyr Lys Ile Pro Pro Thr Thr Thr Lys 145 150 155 160 Ala Leu Cys Pro Leu Tyr Thr Ser Pro Arg Thr Val Thr Gln Ala Pro 165 170 175 Pro Lys Ser Thr Ala Asp Val Ser Thr Pro Asp Ser Glu Ile Asn Leu 180 185 190 Thr Asn Val Thr Asp Ile Ile Arg Tyr Ser Phe Gln Val Pro Gly Pro 195 200 205 Leu Val Trp Thr Leu Ser Pro Leu Phe Pro Ser Leu Cys Ala Glu Arg 210 215 220 Met 225 <210> 4 <211> 250 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Arg Lys Thr Arg Leu Trp Gly Leu Leu Trp Met Leu Phe Val Ser 1 5 10 15 Glu Leu Arg Ala Ala Thr Lys Leu Thr Glu Glu Lys Tyr Glu Leu Lys 20 25 30 Glu Gly Gln Thr Leu Asp Val Lys Cys Asp Tyr Thr Leu Glu Lys Phe 35 40 45 Ala Ser Ser Gln Lys Ala Trp Gln Ile Ile Arg Asp Gly Glu Met Pro 50 55 60 Lys Thr Leu Ala Cys Thr Glu Arg Pro Ser Lys Asn Ser His Pro Val 65 70 75 80 Gln Val Gly Arg Ile Ile Leu Glu Asp Tyr His Asp His Gly Leu Leu 85 90 95 Arg Val Arg Met Val Asn Leu Gln Val Glu Asp Ser Gly Leu Tyr Gln 100 105 110 Cys Val Ile Tyr Gln Pro Pro Lys Glu Pro His Met Leu Phe Asp Arg 115 120 125 Ile Arg Leu Val Val Thr Lys Gly Phe Ser Gly Thr Pro Gly Ser Asn 130 135 140 Glu Asn Ser Thr Gln Asn Val Tyr Lys Ile Pro Pro Thr Thr Thr Lys 145 150 155 160 Ala Leu Cys Pro Leu Tyr Thr Ser Pro Arg Thr Val Thr Gln Ala Pro 165 170 175 Pro Lys Ser Thr Ala Asp Val Ser Thr Pro Asp Ser Glu Ile Asn Leu 180 185 190 Thr Asn Val Thr Asp Ile Ile Arg Glu Lys Ser Met Thr Phe Gly Ile 195 200 205 Arg Arg Leu Asp Val Glu Ser His Pro Leu Pro Pro Leu His Thr Gly 210 215 220 His Phe Arg Ile Ser Gln Phe Phe Ser Gln Ala Gly Thr Gln Ser Leu 225 230 235 240 His Ser Cys Tyr Lys Gly Lys Pro Thr Pro 245 250 <210> 5 <211> 185 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Ala Thr Lys Leu Thr Glu Glu Lys Tyr Glu Leu Lys Glu Gly Gln Thr 1 5 10 15 Leu Asp Val Lys Cys Asp Tyr Thr Leu Glu Lys Phe Ala Ser Ser Gln 20 25 30 Lys Ala Trp Gln Ile Ile Arg Asp Gly Glu Met Pro Lys Thr Leu Ala 35 40 45 Cys Thr Glu Arg Pro Ser Lys Asn Ser His Pro Val Gln Val Gly Arg 50 55 60 Ile Ile Leu Glu Asp Tyr His Asp His Gly Leu Leu Arg Val Arg Met 65 70 75 80 Val Asn Leu Gln Val Glu Asp Ser Gly Leu Tyr Gln Cys Val Ile Tyr 85 90 95 Gln Pro Pro Lys Glu Pro His Met Leu Phe Asp Arg Ile Arg Leu Val 100 105 110 Val Thr Lys Gly Phe Ser Gly Thr Pro Gly Ser Asn Glu Asn Ser Thr 115 120 125 Gln Asn Val Tyr Lys Ile Pro Pro Thr Thr Thr Lys Ala Leu Cys Pro 130 135 140 Leu Tyr Thr Ser Pro Arg Thr Val Thr Gln Ala Pro Pro Lys Ser Thr 145 150 155 160 Ala Asp Val Ser Thr Pro Asp Ser Glu Ile Asn Leu Thr Asn Val Thr 165 170 175 Asp Ile Ile Arg Val Pro Val Phe Asn 180 185 <210> 6 <211> 175 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Leu Lys Glu Gly Gln Thr Leu Asp Val Lys Cys Asp Tyr Thr Leu Glu 1 5 10 15 Lys Phe Ala Ser Ser Gln Lys Ala Trp Gln Ile Ile Arg Asp Gly Glu 20 25 30 Met Pro Lys Thr Leu Ala Cys Thr Glu Arg Pro Ser Lys Asn Ser His 35 40 45 Pro Val Gln Val Gly Arg Ile Ile Leu Glu Asp Tyr His Asp His Gly 50 55 60 Leu Leu Arg Val Arg Met Val Asn Leu Gln Val Glu Asp Ser Gly Leu 65 70 75 80 Tyr Gln Cys Val Ile Tyr Gln Pro Pro Lys Glu Pro His Met Leu Phe 85 90 95 Asp Arg Ile Arg Leu Val Val Thr Lys Gly Phe Ser Gly Thr Pro Gly 100 105 110 Ser Asn Glu Asn Ser Thr Gln Asn Val Tyr Lys Ile Pro Pro Thr Thr 115 120 125 Thr Lys Ala Leu Cys Pro Leu Tyr Thr Ser Pro Arg Thr Val Thr Gln 130 135 140 Ala Pro Pro Lys Ser Thr Ala Asp Val Ser Thr Pro Asp Ser Glu Ile 145 150 155 160 Asn Leu Thr Asn Val Thr Asp Ile Ile Arg Val Pro Val Phe Asn 165 170 175 <210> 7 <211> 311 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Met Gly Leu Thr Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Leu Glu Gly Gln 1 5 10 15 Gly Ile Val Gly Ser Leu Pro Glu Val Leu Gln Ala Pro Val Gly Ser 20 25 30 Ser Ile Leu Val Gln Cys His Tyr Arg Leu Gln Asp Val Lys Ala Gln 35 40 45 Lys Val Trp Cys Arg Phe Leu Pro Glu Gly Cys Gln Pro Leu Val Ser 50 55 60 Ser Ala Val Asp Arg Arg Ala Pro Ala Gly Arg Arg Thr Phe Leu Thr 65 70 75 80 Asp Leu Gly Gly Gly Leu Leu Gln Val Glu Met Val Thr Leu Gln Glu 85 90 95 Glu Asp Ala Gly Glu Tyr Gly Cys Met Val Asp Gly Ala Arg Gly Pro 100 105 110 Gln Ile Leu His Arg Val Ser Leu Asn Ile Leu Pro Pro Glu Glu Glu 115 120 125 Glu Glu Thr His Lys Ile Gly Ser Leu Ala Glu Asn Ala Phe Ser Asp 130 135 140 Pro Ala Gly Ser Ala Asn Pro Leu Glu Pro Ser Gln Asp Glu Lys Ser 145 150 155 160 Ile Pro Leu Ile Trp Gly Ala Val Leu Leu Val Gly Leu Leu Val Ala 165 170 175 Ala Val Val Leu Phe Ala Val Met Ala Lys Arg Lys Gln Gly Asn Arg 180 185 190 Leu Gly Val Cys Gly Arg Phe Leu Ser Ser Arg Val Ser Gly Met Asn 195 200 205 Pro Ser Ser Val Val His His Val Ser Asp Ser Gly Pro Ala Ala Glu 210 215 220 Leu Pro Leu Asp Val Pro His Ile Arg Leu Asp Ser Pro Pro Ser Phe 225 230 235 240 Asp Asn Thr Thr Tyr Thr Ser Leu Pro Leu Asp Ser Pro Ser Gly Lys 245 250 255 Pro Ser Leu Pro Ala Pro Ser Ser Leu Pro Pro Leu Pro Pro Lys Val 260 265 270 Leu Val Cys Ser Lys Pro Val Thr Tyr Ala Thr Val Ile Phe Pro Gly 275 280 285 Gly Asn Lys Gly Gly Gly Thr Ser Cys Gly Pro Ala Gln Asn Pro Pro 290 295 300 Asn Asn Gln Thr Pro Ser Ser 305 310 <210> 8 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TLT-1 peptide <400> 8 Leu Gln Glu Glu Asp Ala Gly Glu Tyr Gly Cys Met Val Asp Gly Ala 1 5 10 15 Arg <210> 9 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TLT-1 peptide <400> 9 Leu Gln Glu Glu Asp Ala Gly Glu Tyr Gly Cys Met 1 5 10 <210> 10 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TLT-1 peptide <400> 10 Leu Gln Glu Glu Asp Ala 1 5 <210> 11 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TLT-1 peptide <400> 11 Glu Asp Ala Gly Glu Tyr 1 5 <210> 12 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TLT-1 peptide <400> 12 Gly Glu Tyr Gly Cys Met 1 5 <210> 13 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 13 gtggtgacca aggggttc 18 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 14 agatggatgt ggctggaagt 20 <210> 15 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 15 gtgaccaagg gtttttcagg 20 <210> 16 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 16 acaccggaac cctgatgata 20 <210> 17 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 17 aaaggcaaga acgcctgac 19 <210> 18 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 18 gggactttac caagagggac 20 <210> 19 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Leu Lys Glu Gly Gln Thr Leu Asp Val Lys Cys Asp Tyr Thr Leu Glu 1 5 10 15 Lys Phe Ala Ser Ser Gln Lys Ala Trp Gln Ile Ile Arg Asp Gly Glu 20 25 30 Met Pro Lys Thr Leu Ala Cys Thr Glu Arg Pro Ser Lys Asn Ser His 35 40 45 Pro Val Gln Val Gly Arg Ile Ile Leu Glu Asp Tyr His Asp His Gly 50 55 60 Leu Leu Arg Val Arg Met Val Asn Leu Gln Val Glu Asp Ser Gly Leu 65 70 75 80 Tyr Gln Cys Val Ile Tyr Gln Pro Pro Lys Glu Pro His Met Leu Phe 85 90 95 Asp Arg Ile Arg Leu Val Val Thr Lys Gly Phe 100 105

Claims (15)

  1. 치료법(therapy), 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체(human subject)를 식별(identifying)하기 위한 시험관내(in vitro) 방법으로서,
    a) 인간 대상체의 생물학적 샘플에서 골수 세포-1 상에서 발현되는 가용성 촉발 수용체(Triggering Receptor)(sTREM-1)의 수준을 측정하고;
    b) 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 미리측정된 sTREM-1 값과 비교하고;
    c) 단계 b)의 미리측정된 sTREM-1 값보다 더 높은 단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을 갖는 염증 질환을 앓고 있는 인간 대상체를 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 것으로서 식별함
    을 포함하는 시험관내 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    단계 b)의 미리측정된 sTREM-1 값이 참조 집단(reference population)으로부터 획득되는 시험관내 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    참조 집단이 염증 질환, 바람직하게는 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 패혈증(sepsis) 또는 패혈성 쇼크(septic shock)를 앓고 있는 인간 환자의 집단인 시험관내 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    단계 b)의 미리측정된 sTREM-1 값이 참조 집단의 sTREM-1 중간값(median) 또는 참조 집단의 sTREM-1 3/4분위수(third quartile)인 시험관내 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준이 치료법 시작 전, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여 전에 측정된 수준인 시험관내 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준을, 염증 질환으로 인한 인간 대상체의 진단 또는 입원 이후 처음 24시간내에 측정하는 시험관내 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    생물학적 샘플이 혈액 샘플, 혈청 샘플 또는 혈장 샘플인 시험관내 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 a)에서 측정된 sTREM-1의 수준이 바람직하게는 ELISA, 전기화학발광 면역분석(ECLIA) 또는 효소-연계된 형광 분석(ELFA)에 의해 측정된, 단백질 수준인 시험관내 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료법이 TREM-1의 기능, 활성 또는 발현을 억제하는 펩티드; TREM-1 및/또는 sTREM-1, 또는 TREM-1 및/또는 sTREM-1 리간드에 대한 항체; TREM-1의 기능, 활성 또는 발현을 억제하는 소분자(small molecule); TREM-1에 대한 siRNA; TREM-1에 대한 shRNA; TREM-1에 대한 안티센스(antisense) 올리고뉴클레오티드; TREM-1에 대한 리보자임 및 TREM-1에 대한 앱타머(aptamer)로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 TREM-1 억제제인 시험관내 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    TREM-1 억제제가, TREM-1 리간드를 표적화함으로써 TREM-1의 기능, 활성 또는 발현을 억제하는 펩티드, 바람직하게는 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11 및 서열번호 12로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드인 시험관내 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    TREM-1 억제제가 서열번호 9에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 펩티드인 시험관내 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증 질환이 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 패혈증 및 패혈성 쇼크를 포함하는 그룹 중에서 선택되며, 바람직하게는 상기 염증 질환이 패혈성 쇼크인 시험관내 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    인간 대상체가 적어도 2점의 순차 기관 부전 평가(sequential organ failure assessment; SOFA) 점수의 급격한 변화로서 정의되는 기관 기능장애를 앓고 있는 시험관내 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 SIRS, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체가, 치료법의 투여 이후에, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여 이후에 순차 기능 부전 평가(SOFA) 점수의 감소를 가질 수 있는 인간 대상체인 시험관내 방법.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제에 반응할 수 있는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체가, 치료법, 바람직하게는 TREM-1 억제제의 투여기간 내에 또는 상기 투여기간 후에 저혈압 쇼크가 역전될 수 있는 패혈성 쇼크를 앓고 있는 인간 대상체이며, 여기에서 저혈압 쇼크 역전이 24시간 동안 임의의 혈관수축제 요법의 부재로서 정의되는 시험관내 방법.
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