ES2620774T3 - Inhibidores de quinasa mTOR para indicaciones oncológicas y enfermedades asociadas con la ruta mTOR/PI3K/AKT - Google Patents

Inhibidores de quinasa mTOR para indicaciones oncológicas y enfermedades asociadas con la ruta mTOR/PI3K/AKT Download PDF

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Patrick Papa
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Sabita Sankar
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Graziella Shevlin
Lida Tehrani
Weiming Xu
Jingjing Zhao
Jason Parnes
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (II):**Fórmula** o una sal, clatrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es piridilo sustituido; R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir; y R3 es alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir; donde el término "sustituido" denota una sustitución con cualquiera de los sustituyentes recitados en las reivindicaciones subsiguientes o con halógeno; alquilo; hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; urea; uretano; oxima; hidroxil amina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxígeno (>=O); B(OH)2, O(alquil)aminocarbonilo; cocloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado; heterociclilo; que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado; arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico condensado o no condensado; ariloxi; aralquiloxi; heterocicliloxi o heterociclil alcoxi.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de quinasa mTOR para indicaciones oncologicas y enfermedades asociadas con la ruta mTOR/PI3K/AKT
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional U.S. No. 61/108.627, presentada el 27 de octubre de 2008.
1. Campo
En la presente memoria se proporcionan determinados compuestos de heteroarilo, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de uno o mas de dichos compuestos y compuestos y composiciones de la invencion para uso en metodos para tratar o prevenir cancer, afecciones inflamatorias, afecciones inmunologicas, afecciones metabolicas y afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibicion de una ruta de quinasa.
2. Antecedentes
La conexion entre una fosforilacion de protema anormal y la causa o la consecuencia de enfermedades se conoce desde hace mas de 20 anos. Por consiguiente, las protema quinasas se han convertido en un grupo muy importante de dianas farmacologicas. Vease Cohen, Nature, 1: 309-315 (2002). Se han usado clmicamente varios inhibidores de protema quinasa en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, tales como cancer y enfermedades inflamatorias cronicas, que incluyen diabetes y apoplejfa. Vease Cohen, Eur. J. Biochem., 268: 5001-5010 (2001).
Las protema quinasas son un familia grande y diversa de enzimas que catalizan la fosforilacion de protemas y que desempenan un papel cntico en la senalizacion celular. Las protema quinasas pueden ejercer efectos reguladores positivos o negativos, dependiendo de su protema diana. Las protema quinasas estan implicadas en rutas de senalizacion espedficas que regulan funciones celulares tales como, aunque sin limitacion, el metabolismo, la progresion del ciclo celular, la adhesion celular, la funcion vascular, la apoptosis y la angiogenesis. Las malfunciones de la senalizacion celular se han asociado a muchas enfermedades, de las cuales las mas caracterizadas incluyen el cancer y la diabetes. La regulacion de la transduccion de senal por citocinas y la asociacion de moleculas de senal con proto-oncogenes y genes supresores de tumor esta bien documentada. De forma similar, se ha demostrado la conexion entre la diabetes y afecciones relacionadas, y niveles desregulados de protema quinasas. Vease, p.ej., Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000). Las infecciones vmcas y las afecciones relacionadas con las mismas tambien se han asociado a la regulacion de protema quinasas. Park et al., Cell 101(7): 777-787 (2000).
Las protema quinasas se pueden dividir en grupos amplios en base a la identidad de aminoacido(s) a los que estan dirigidas (serina/treonina, tirosina, lisina e histidina). Por ejemplo, las tirosina quinasas incluyen tirosina quinasas de receptor (RTKs), tales como factores de crecimiento y tirosina quinasas no de receptor, tales como la familia de quinasas src. Tambien hay protema quinasas dualmente espedficas que estan dirigidas tanto a tirosina como a serina/treonina, tales como las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) y las protema quinasas activadas por mitogeno (MAPKs).
Puesto que las protema quinasas regulan casi todos los procesos celulares, incluyendo el metabolismo, la proliferacion celular y la supervivencia celular, son dianas atractivas para la intervencion terapeutica en varios estados de enfermedad. Por ejemplo, el control del ciclo celular y la angiogenesis, donde las protema quinasas desempenan un papel fundamental, son procesos celulares asociados a condiciones de enfermedad tales como, aunque sin limitacion, enfermedades inflamatorias, angiogenesis anormales y enfermedades relacionadas con las mismas, aterosclerosis, degeneracion macular, diabetes, obesidad y dolor.
Las protema quinasas se han convertido en dianas atractivas para el tratamiento de canceres. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93: 79-98 (2002). Se ha propuesto que la implicacion de las protema quinasas en el desarrollo de malignidades humanas se puede producir mediante:
(1) trasposiciones genomicas (p.ej., BCR-ABL en leucemia mielogena cronica), (2) mutaciones que conducen a actividad de quinasa constitutivamente activa, tal como leucemia mielogena y tumores gastrointestinales, (3) desregulacion de la actividad de quinasa por activacion de oncogenes o perdida de funciones supresoras de tumor, tal como en canceres con rAs oncogenico, (4) desregulacion de actividad de quinasa por sobre-expresion, como en el caso de EGFR y (5) expresion ectopica de factores de crecimiento que pueden contribuir al desarrollo y el mantenimiento del fenotipo neoplasico. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93: 79-98 (2002). El documento WO 2008/051493 se refiere a determinados compuestos de heteroarilo y a su uso en el tratamiento o la prevencion de varias enfermedades por inhibicion de un mecanismo de quinasa.
La elucidacion de la complejidad de las rutas de protema quinasa y la complejidad de la relacion y la interaccion entre las diversas protema quinasas y rutas de quinasa resalta la importancia del desarrollo de agentes farmacologicos capaces de actuar como moduladores, reguladores o inhibidores de protema quinasa que presenten una actividad beneficiosa sobre multiples quinasas o multiples rutas de quinasa. Por consiguiente, sigue existiendo una necesidad de nuevos moduladores de quinasa.
La protema denominada mTOR (diana de mamnfero de la rapamicina), que tambien se denomina FRAP, RAFTI o RAPT1), es una protema quinasa Ser/Thr de 2549 aminoacidos, que se ha demostrado que es una de las protemas mas cnticas en la ruta mTOR/PI3K/Akt que regula el crecimiento y la proliferacion celular. Georgakis y Younes, Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006). Los mTOR existen dentro de dos complejos, mTORCI y 5 mTORC2. El mTORC1 es sensible a analogos de rapamicina (tales como temsirolimus o everolimus) y el mTORC2 es ampliamente insensible a rapamicina. Varios inhibidores de mTOR han sido, o estan siendo, evaluados en ensayos clmicos para el tratamiento del cancer. El temsirolimus fue aprobado para uso en el carcinoma de celula renal en 2007 y el everolimus se aprobo en 2009 para pacientes de carcinoma de celula renal que han progresado con inhibidores de receptor de factor de crecimiento endotelial vascular. Adicionalmente, el sirolimus fue aprobado 10 en 1999 para la profilaxis de rechazo de trasplante renal. El interesante aunque limitado exito de estos compuestos mTORC1 demuestra la utilidad de los inhibidores de mTOR en el tratamiento de cancer y rechazo de trasplantes y el creciente potencial de compuestos con actividad inhibidora tanto de mTORC1 como de mTORC2.
La citacion o la identificacion de cualquier referencia en la Seccion 2 de esta solicitud no deben considerarse como una admision de que la referencia es una tecnica anterior de la presente solicitud.
15 3. Sumario
Se describen en la presente memoria compuestos que tienen la siguiente formula (I):
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y sales, clatratos, solvatos, tautomeros, estereoisomeros y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos, donde R1-R4 son tal como se definen en la presente memoria.
20 En la presente memoria se proporcionan compuestos que tienen la siguiente formula (II):
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(II)
y sales, clatratos, solvatos, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, donde R1, R2 y R son como se definen en las reivindicaciones.
Los compuestos de formula (I) y (II), o las sales, clatratos, solvatos, hidratos, estereoisomeros, tautomeros o 25 profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos (referidos todos ellos en la presente memoria como “Compuestos de heteroarilo”), son utiles para tratar o prevenir cancer, afecciones inflamatorias, afecciones inmunologicas, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurologicos, enfermedades relacionadas con la edad y afecciones cardiovasculares, y afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibicion de una ruta de quinasa. La ruta de quinasa puede ser la ruta mTOR/PI3K/Akt. La ruta de quinasa tambien puede ser 30 las rutas PI3Ka, PI3KP, PI3K5, KDR, GSK3a, GSK3p, ATM, ATR, cFMS y/o la ruta DNA-PK.
Ademas, se proporcionan aqrn composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Heteroarilo como se define en las reivindicaciones y composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Heteroarilo como se define en las reivindicaciones y un vetuculo o portador farmaceuticamente aceptable. Las composiciones son utiles para tratamiento o prevencion de cancer, afecciones inflamatorias, 35 afecciones inmunologicas, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurologicos, enfermedades relacionadas con la edad, o afecciones cardiovasculares y afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibicion de una ruta de quinasa, en una realizacion, la ruta mTOR/PI3K/Akt.
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Ademas se proporcionan en la presente memoria compuestos y composiciones de la invencion para uso en metodos de tratamiento o prevencion de cancer, afecciones inflamatorias, afecciones inmunologicas, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurologicos, enfermedades relacionadas con la edad, o afecciones cardiovasculares y afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibicion de una ruta de quinasa, en una realizacion la ruta mTOR/PI3K/Akt.
Tambien se proporcionan en la presente memoria compuestod y composiciones de la invencion para uso en metodos para inhibir una quinasa en una celula que expresa dicha quinasa, que comprenden poner en contacto la celula con una cantidad eficaz de un Compuesto de Heteroarilo como se describe aqm. En una realizacion, la quinasa es mTOR, DNA-PK o PI3K, o una combinacion de las mismas.
Las presentes realizaciones se pueden entender mas completamente haciendo referencia a la descripcion detallada y ejemplos, que estan destinados a ejemplificar realizaciones no limitativas.
4. Descripcion detallada
4.1 Definiciones
Un grupo “alquilo” es un hidrocarburo no dclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene entre 1 y 10 atomos de carbono, tfpicamente entre 1 y 8 atomos de carbono o, en algunas realizaciones, entre 1 y 6, entre 1 y 4, o entre 2 y 6 atomos de carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo; mientras que los alquilos saturados ramificados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ferc-butilo, -isopentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3- dimetilbutilo y similares. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, aunque sin limitacion, vinilo, alilo, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -CeCH, -CeC(CH3),
-CeC(CH2CH3), -CH2CECH, -CH2CeC(CH3) y -CH2CeC(CH7CH3), entre otros. Un grupo alquilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo “cicloalquilo” es un grupo alquilo dclico saturado de entre 3 y 10 atomos de carbono, que tiene un unico anillo dclico o multiples anillos condensados o enlazados, que puede estar sustituido opcionalmente con entre 1 y 3 grupos alquilo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene entre 3 y 8 miembros de anillo, mientras que en otras realizaciones el numero de atomos de carbono en el anillo oscila entre 3 y 5, entre 3 y 6 o entre 3 y 7. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo sencillas tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1 -metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares, o estructuras de anillos multiples o enlazados tales como adamantilo y similares. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Dichos grupos cicloalquilo sustituidos incluyen, a modo de ejemplo, ciclohexanona y similares.
Un grupo “arilo” es un grupo carbodclico aromatico de entre 6 y 14 atomos de carbono que tiene un anillo individual (p.ej., fenilo) o multiples anillos condensados (p.ej., naftilo o antrilo). En algunas realizaciones, los grupos arilo contienen 6-14 carbonos, y en otras entre 6 y 12 o incluso entre 6 y 10 atomos de carbono en las porciones de anillo de los grupos. Los arilos particulares incluyen fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Un grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir. La frase “grupos arilo” tambien incluye grupos que contienen anillos condensados, tales como sistemas de anillos aromaticos-alifaticos condensados (p.ej., indanilo, tetrahidronaftilo, y similares).
Un grupo “heteroarilo” es un sistema de anillo de tipo arilo que tiene de uno a cuatro heteroatomos como atomos de anillo en un sistema de anillo heteroaromatico, donde el resto de los atomos son atomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo contienen de 5 a 6 atomos de anillo, y en otros de entre 6 y 9 o incluso entre 6 y 10 atomos en las porciones de anillo de los grupos. Los heteroatomos adecuados incluyen oxfgeno, azufre y nitrogeno. En determinadas realizaciones, el sistema de anillo de heteroarilo es monodclico o bidclico. Los ejemplos no limitantes incluyen, aunque sin limitacion, grupos tales como grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo (por ejemplo, isobenzofuran-1,3-diimina), indolilo, azaindolilo (por ejemplo, pirrolopiridilo o 1H- pirrolo-[2,3-b]piridilo), indazolilo, bencimidazolilo (por ejemplo, 1H-benzo[d]imidazolilo), imidazopiridilo (por ejemplo, azabencimidazolilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridilo o 1H-imidazo[4,5-b]piridilo), pirazolopiridilo, triazolopiridilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, isoxazolopiridilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo.
Un “heterociclilo” es un cicloalquilo aromatico (tambien denominado heteroarilo) o no aromatico en el que entre uno y cuatro de los atomos de carbono del anillo estan reemplazados independientemente por un heteroatomo del grupo que consiste en O, S y N. En algunas realizaciones, los grupos heterociclilo incluyen de 3 a 10 miembros de anillo, mientras que otros grupos de este tipo tienen de 3 a 5, de 3 a 6 o de 3 a 8 miembros de anillo. Los heterociclilos tambien pueden estar enlazados a otros grupos a traves de cualquier atomo del anillo (es decir, en cualquier atomo de carbono o heteroatomo del anillo heterodclico). Un grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los grupos heterociclilo abarcan sistemas de anillo insaturados, parcialmente saturados y saturados, tales como, por ejemplo, grupos imidazolilo, imidazolinilo e imidazolidinilo. La palabra heterociclilo incluye especies de anillos condensados, que incluyen los que comprenden grupos condensados aromaticos y no aromaticos, tales como, por
ejemplo, benzotriazolilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, y benzo[1,3]dioxolilo. La palabra tambien incluye sistemas de anillo polidclicos enlazados que contienen un heteroatomo tal como, aunque sin limitacion, quinuclidilo. Los ejemplos representativos de un grupo heterociclilo incluyen, aunque sin limitacion, grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, dioxolilo, furanilo, tiofenilo, 5 pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo (por ejemplo, tetrahidro-2H-piranilo), tetrahidrotiopiranilo, oxatiano, dioxilo, ditianilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, dihidropiridilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, homopiperazinilo, quinuclidilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, azaindolilo (pirrolopiridilo), indazolilo, indolizinilo, benzotriazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, 10 benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo, benzoditiinilo, benzoxatiinilo, benzotiazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo (azabencimidazolilo; por ejemplo, 1H-imidazo[4,5-b]piridilo o 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo), triazolopiridilo, isoxazolopiridilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tianaftalenilo, dihidrobenzotiazinilo, dihidrobenzofuranilo, 15 dihidroindolilo, dihidrobenzodioxinilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzotriazolilo, tetrahidropirrolopiridilo, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, tetrahidrotriazolopiridilo y tetrahidroquinolinilo. Los grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden ser mono- sustituidos o pueden estar sustituidos mas de una vez, tal como, aunque sin limitacion, grupos piridilo o morfolinilo, que estan sustituidos 2, 3, 4, 5 o 6 veces, o que estan disustituidos con sustituyentes diversos, tales como los 20 enumerados mas adelante.
Un grupo “cicloalquilalquilo” es un radical de formula: -alquil-cicloalquilo, en el que el alquilo y el cicloalquilo son como se ha definido anteriormente. Los grupos cicloalquilalquilo sustituidos puede estar sustituidos en la porcion alquilo, en la porcion cicloalquilo o tanto en la porcion alquilo como en la porcion cicloalquilo del grupo. Los grupos cicloalquilalquilo representativos incluyen, aunque sin limitacion, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, 25 ciclohexiletilo y ciclohexilpropilo. Los grupos cicloalquilalquilo sustituidos representativos pueden estar mono- sustituidos o sustituidos mas de una vez.
Un grupo “aralquilo” es un radical de formula: -alquil-arilo, donde alquilo y arilo son como se ha definido anteriormente. Los grupos aralquilo sustituidos pueden estar sustituidos en la porcion alquilo, en la porcion arilo o tanto en la porcion alquilo como en la porcion arilo del grupo. Los grupos aralquilo representativos incluyen, aunque 30 sin limitacion, grupos bencilo y fenetilo y grupos (cicloalquilaril)alquilo condensados tal como 4-etil-indanilo.
Un grupo “heterociclilalquilo” es un radical de formula: -alquil-heterociclilo, donde alquilo y heterociclilo son como se ha definido anteriormente. Los grupos heterociclilalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en la porcion alquilo, en la porcion heterociclilo o tanto en la porcion alquilo como en la porcion heterociclilo del grupo. Los grupos heterociclilalquilo representativos incluyen, aunque sin limitacion, 4-etil-morfilinilo, 4-propilmorfolinilo, furan-2-il 35 metilo, furan-3-il metilo, piridin-3-il metilo, (tetrahidro-2H-piran,4-il)metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo, tetrahidrofuran-2-il metilo, tetrahidroduran-2-il etilo e indol-2-il propilo.
Un “halogeno” es fluor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo “hidroxialquilo” es un grupo alquilo como el descrito anteriormente sustituido con uno o mas grupos hidroxi. Un grupo “alcoxi” es -O-(alquilo), donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
40 Un grupo “alcoxialquilo” es -(alquil)-O-(alquilo), donde alquilo es tal como se ha definido anteriormente.
Un grupo “amino” es un radical de formula: -NH2.
Un grupo “alquilamino” es un radical de formula: -NH-alquilo o -N(alquilo)2, donde cada alquilo es de forma independiente como se ha definido anteriormente.
Un grupo “carboxi” es un radical de formula: -C(O)OH.
45 Un grupo “aminocarbonilo” es un radical de formula: -C(O)N(R#)2, -C(O)NH(R#) o -C(O)NH2, donde cada R# de forma independiente es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilo sustituido o no sustituido como se ha definido en la presente memoria.
Un grupo “acilamino” es un radical de formula: -NHC(O)(R#) o -N(alquil)C(O)(R#), donde cada alquilo y R# son independientemente como se ha definido anteriormente.
50 Un grupo “alquilsulfonilamino” es un radical de formula: -NHSO2(R#) o -N(alquil)SO2(R#), donde cada alquilo y R# son como se ha definido anteriormente.
Un grupo “urea” es un radical de formula: -N(alquil)C(O)N(R#)2, -N(alquil)C(O)NH(R#), -N(alquil)C(O)NH2, - NHC(O)N(R#)2, -NHC(O)NH(R#) o -NH(CO)NHR#, donde cada alquilo y R# son de forma independiente como se ha definido anteriormente.
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En una realizacion, cuando se dice que los grupos descritos en la presente memoria estan “sustituidos”, pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes apropiados. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes son los incluidos en los ejemplos de compuestos y de realizaciones descritos en la presente memoria, asf como halogeno (cloro, yodo, bromo o fluoro); alquilo; hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioeter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldetndo; ester; urea; uretano; oxima; hidroxil amina; alcoxilamina; aralcoxiamina; N-oxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxfgeno (=O); B(OH)2, O(alquil)aminocarbonilo; cicloalquilo, que puede ser monodclico o polidclico condensado o no condensado (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un heterociclilo, que puede ser monodclico o polidclico condensado o no condensado (p.ej., pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo o tiazinilo); arilo o heteroarilo monodclico o polidclico condensado o no condensado (p.ej., fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo); ariloxi; aralquiloxi; heterocicliloxi; y heterociclil alcoxi.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresion “sal(es) farmaceuticamente aceptable(s)” se refiere a una sal preparada a partir de un acido o base no toxica farmaceuticamente aceptable, que incluye un acido y una base inorganicos y un acido y una base organicos. Las sales de adicion basicas farmaceuticamente aceptables adecuadas de los Compuestos de Heteroarilo incluyen, aunque sin limitacion, sales metalicas preparadas con aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales organicas preparadas a partir de lisina, N,N'- dibenciletilendiamina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procama. Los acidos no toxicos adecuados incluyen, aunque sin limitacion, acidos inorganicos y organicos tales como acido acetico, algmico, antramlico, bencenosulfonico, benzoico, canforsulfonico, dtrico, etenosulfonico, formico, fumarico, furoico, galacturonico, gluconico, glucuronico, glutamico, glicolico, bromhfdrico, clortndrico, isetionico, lactico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, mucico, mtrico, pamoico, pantotenico, fenilacetico, fosforico, propionico, salidlico, estearico, sucdnico, sulfamlico, sulfurico, tartarico y p-toluenosulfonico. Los acidos no toxicos espedficos incluyen acido clortndrico, bromhndrico, fosforico, sulfurico y metanosulfonico. Los ejemplos de sales espedficas incluyen por tanto sales de hidrocloruro y de mesilato. En la tecnica tambien se conocen bien otros, vease, por ejemplo, Remington’s Farmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Farmacy, 19a ed., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique lo contrario, el termino “clatrato” significa un Compuesto de Heteroarilo, o una sal del mismo, en forma de una estructura cristalina que contiene espacios (p.ej., canales) que albergan una molecula huesped (p.ej., un disolvente o agua) atrapada en su interior, o una estructura cristalina donde el Compuesto de Heteroarilo es una molecula huesped.
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique lo contrario, el termino “solvato” significa un Compuesto de Heteroarilo, o una sal del mismo, que incluye ademas una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de un disolvente ligado mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. En una realizacion, el solvato es un hidrato.
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique lo contrario, el termino “hidrato” significa un Compuesto de Heteroarilo, o una sal del mismo, que incluye ademas una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de agua ligada mediante fuerzas intermoleculares no covalentes.
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique lo contrario, el termino “profarmaco” significa un derivado de Compuesto de Heteroarilo que puede hidrolizarse, oxidarse o reaccionar de algun otro modo en condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un Compuesto de Heteroarilo. Los ejemplos de profarmacos incluyen, aunque sin limitacion, derivados y metabolitos de un Compuesto de Heteroarilo que incluye restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y analogos de fosfato biohidrolizables. Los profarmacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo pueden ser esteres de alquilo inferior del acido carboxflico. Los esteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos de acido carboxflico presentes en la molecula. Los profarmacos pueden prepararse tfpicamente usando metodos bien conocidos, tales como los descritos en Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se especifique lo contrario, el termino “estereoisomero” o “estereomericamente puro” significa un estereoisomero de un Compuesto de Heteroarilo que esta sustancialmente libre de otros estereoisomeros de dicho compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereomericamente puro que tiene un centro quiral estara sustancialmente libre del enantiomero opuesto del compuesto. Un compuesto estereomericamente puro que tiene dos centros quirales estara sustancialmente libre de otros diastereomeros del compuesto. Un compuesto estereomericamente puro comprende mas de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de los demas estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente el 95%
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en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso de los demas estereoisomeros del compuesto, o mas de aproximadamente el 97% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso de los demas estereoisomeros del compuesto. Los Compuestos de Heteroarilo pueden tener centros quirales y pueden existir como racematos, enantiomeros individuales o diastereomeros, y como mezclas de los mismos. Todas dichas formas isomericas se incluyen en las realizaciones descritas en la presente memoria, incluyendo sus mezclas. El uso de formas estereomericamente puras de dichos Compuestos de Heteroarilo, asf como el uso de mezclas de dichas formas, estan contemplados en las realizaciones descritas en la presente memoria. Por ejemplo, en los metodos y composiciones descritos en la presente memoria se pueden usar mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiomeros de un Compuesto de Heteroarilo particular. Dichos isomeros pueden sintetizarse asimetricamente o pueden resolverse usando tecnicas estandar tales como columnas quirales o agentes de resolucion quiral. Vease, p.ej., Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Tambien cabe destacar que los Compuestos de Heteroarilo pueden incluir isomeros E y Z, o una mezcla de los mismos, y los isomeros cis y trans o una mezcla de los mismos. En determinadas realizaciones, los Compuestos de Heteroarilo son aislados como el isomero cis o como el isomero trans. En determinadas realizaciones, los Compuestos de Heteroarilo son una mezcla de los isomeros cis y trans.
“Tautomeros” se refiere a las formas isomericas de un compuesto que estan en equilibrio unas con otras. Las concentraciones de las formas isomericas dependeran del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo de, por ejemplo, si el compuesto es un solido o esta en una disolucion organica o acuosa. Por ejemplo, en disolucion acuosa, los pirazoles pueden exhibir las siguientes formas isomericas, que se denominan tautomeros unos respecto de los otros:
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Como apreciaran rapidamente los especialistas en la tecnica, una amplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras pueden exhibir tautomena, y todos los tautomeros de los compuestos que se definen en las reivindicaciones estan dentro del alcance de la presente invencion.
Tambien debena destacarse que los Compuestos de Heteroarilo pueden contener proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de los atomos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isotopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I), azufre 35 (35S) o carbono 14 (14C), o pueden estar enriquecidos isotopicamente, tal como con deuterio (2H), carbono 13 (13C) o nitrogeno 15 (15N). Tal como se usa en la presente memoria, un “isotopologo” es un compuesto enriquecido isotopicamente. El termino “enriquecido isotopicamente” se refiere a un atomo que tiene una composicion isotopica diferente a la composicion isotopica natural de dicho atomo. “Isotopicamente enriquecido” tambien se puede referir a un compuesto que contiene al menos un atomo que presenta una composicion isotopica diferente a la composicion isotopica natural de dicho atomo. El termino “composicion isotopica” se refiere a la cantidad de cada isotopo presente para un atomo dado. Los compuestos radiomarcados y enriquecidos isotopicamente son utiles como agentes terapeuticos, p.ej., como agentes terapeuticos contra el cancer o la inflamacion, como reactivos de investigacion, p.ej., reactivos de ensayos de union, y como agentes diagnosticos, p.ej., agentes de obtencion de imagenes in vivo. Todas las variaciones isotopicas de los Compuestos de Heteroarilo de la invencion, tanto radiactivas como no radiactivas, se pretende que esten incluidas dentro del alcance de las realizaciones proporcionadas aqrn. En algunas realizaciones, se proporcionan isotopologos de los Compuestos de Heteroarilo, por ejemplo, los isotopologos son Compuestos de Heteroarilo enriquecidos en deuterio, carbono 13 o nitrogeno 15.
“Tratamiento” tal como se usa en la presente memoria significa alivio, total o parcial, de smtomas asociados a un trastorno o enfermedad, o ralentizacion, o detencion de la progresion o del empeoramiento de dichos smtomas, o la prevencion o profilaxis de la enfermedad o trastorno en un paciente en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno.
El termino “cantidad efectiva” en conexion con un Compuesto de Heteroarilo significa una cantidad capaz de aliviar, total o parcialmente, los smtomas asociados al trastorno o enfermedad, o de ralentizar o detener la progresion o el empeoramiento de dichos smtomas, o de prevenir o proporcionar profilaxis para la enfermedad o trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno tal como se describe en la presente memoria, tal como cancer, afecciones inflamatorias, afecciones inmunologicas, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurologicos, enfermedades relacionadas con la edad o afecciones cardiovasculares, y afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibicion de una ruta de quinasa, por ejemplo, la ruta mTOR/PI3K/Akt. En una realizacion una cantidad efectiva de un Compuesto de Heteroarilo es una cantidad que inhibe una quinasa en una
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celula, tal como, por ejemplo, in vitro o in vivo. En una realizacion, la quinasa es mTOR, DNA-PK, PI3K o una combinacion de las mismas. En algunas realizaciones, la cantidad efectiva del Compuesto de Heteroarilo inhibe la quinasa en una celula en un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 99% en comparacion con la actividad de la quinasa en una celula no tratada. La cantidad efectiva del Compuesto de Heteroarilo, por ejemplo en una composicion farmaceutica, puede estar a un nivel que ejerza el efecto deseado; por ejemplo, de aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal del sujeto a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de un paciente en dosis unitaria, tanto para administracion oral como parenteral. Como sera evidente para los especialistas en la tecnica, cabe esperar que la cantidad efectiva de un Compuesto de Heteroarilo descrito en la presente memoria pueda variar dependiendo de la indicacion que este siendo tratada, p.ej., la cantidad efectiva de un Compuesto de Heteroarilo probablemente sera diferente para tratar pacientes que padecen, o que estan en riesgo de padecer, afecciones inflamatorias respecto a la cantidad efectiva del Compuesto para tratar pacientes que padecen, o que estan en riesgo de padecer, un trastorno diferente, p.ej., cancer o un trastorno metabolico.
El termino “paciente” incluye un animal, que incluye, aunque sin limitacion, un animal tal como vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, raton, rata, conejo o cobaya, en una realizacion un mairnfero, en otra realizacion un humano.
El termino “cancer” se refiere a cualquiera de una serie de neoplasmas malignos caracterizados por la proliferacion de celulas que pueden invadir el tejido circundante y metastatizar a nuevas zonas del cuerpo. Los tumores tanto benignos como malignos se clasifican segun el tipo de tejido en el que se producen. Por ejemplo, los fibromas son neoplasmas de tejido conectivo fibroso, y los melanomas son crecimientos anormales de celulas de pigmento (melanina). Los tumores malignos que proceden de tejido epitelial, p.ej., en piel, bronquios y estomago, se denominan carcinomas. Las malignidades de tejido glandular epitelial tal como las que se dan en la mama, la prostata y el colon, se conocen como adenocarcinomas. Los crecimientos malignos de tejido conectivo, p.ej., de musculo, cartflago, tejido linfatico y hueso, se llaman sarcomas. Los linfomas y las leucemias son malignidades que se producen en los globulos blancos de la sangre. A traves del proceso de metastasis, la migracion de celulas tumorales a otras areas del cuerpo establece neoplasmas en areas distantes del sitio inicial de aparicion. Los tejidos oseos son uno de los sitios mas favorecidos para la metastasis de tumores malignos, produciendose aproximadamente en el 30% de todos los casos de cancer. Entre los tumores malignos, se sabe que los canceres de pulmon, mama, prostata o similares son particularmente propensos a metastatizarse en los huesos.
En el contexto de neoplasmas, el cancer, el crecimiento tumoral o el crecimiento de celulas tumorales, la inhibicion se pueden determinar por la aparicion retardada de tumores primarios o secundarios, el desarrollo ralentizado de tumores primarios o secundarios, la reduccion en la aparicion de tumores primarios o secundarios, la ralentizacion o la reduccion de la gravedad de los efectos secundarios de la enfermedad, la detencion de crecimiento tumoral y la regresion de tumores, entre otros. En el extremo, la inhibicion completa se denomina en la presente memoria prevencion o quimioprevencion. En este contexto, el termino “prevencion” incluye prevenir el inicio de una neoplasia clmicamente evidente o prevenir el inicio de una etapa preclmicamente evidente de la neoplasia en individuos en riesgo. Tambien se pretende abarcar con esta definicion la prevencion de la transformacion en celulas malignas o la detencion o reversion de la progresion de celulas premalignas en celulas malignas. Esto incluye el tratamiento profilactico de aquellos que estan en riesgo de desarrollar la neoplasia.
4.2 Compuestos de heteroarilo
En la presente memoria se describen compuestos que tengan la siguiente formula (I):
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y sales, clatratos, solvatos, estereoisomeros, tautomeros y profarmacos de los mismos, donde:
R1 es un alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, un arilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un heterociclilo sustituido o sin sustituir, o un heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir;
R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir;
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R3 y R4 son cada uno de forma independiente H, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, o R3 y R4, junto con los atomos a los cuales estan unidos, forman un cicloalquilo sustituido o sin sustituir o heterociclilo sustituido o sin sustituir;
o R2 y uno de R3 y R4, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un heterociclilo sustituido o sin sustituir;
siempre que el compuesto no sea los compuestos mostrados a continuacion, a saber:
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En los compuestos de formula (I), R1 puede ser arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, R1 puede ser fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, indolilo, indazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, 1H- imidazo[4,5-b]piridilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridilo, o pirazolilo, todos ellos opcionalmente sustituidos. R1 tambien puede ser fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, metilo), heterociclilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, triazolilo o pirazolilo sustituido o sin sustituir), halogeno (por ejemplo, fluor), aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxipropilo) y hidroxi. R1 tambien puede ser piridilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, triazolilo sustituido o sin sustituir), halogeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -OR y -NR2, donde cada R es de forma independiente H, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir. R1 tambien puede ser 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo o bencimidazolilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1- 8 sustituido o sin sustituir, y -NR2, donde cada R es de forma independiente H, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir.
En algunos compuestos de formula (I), R puede ser
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donde R es en cada aparicion de forma independiente H, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, metilo); R' es en cada aparicion de forma independiente un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir, halogeno (por 5 ejemplo, fluor), ciano, -OR o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3. Los especialistas en la tecnica entenderan que cualquiera de los sustituyentes R' pueden estar unidos a cualquier atomo adecuado de cualquiera de los anillos de los sistemas de anillos condensados. Los especialistas en la tecnica tambien entenderan que el enlace que conecta R1 (indicado por la lmea ondulada de biseccion) puede estar unido a cualquiera de los atomos de cualquiera de los anillos de los sistemas de anillos condensados.
10 En algunos compuestos de formula (I), R puede ser
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donde R es en cada ocasion de forma independiente H, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir; R' es en cada ocasion de forma independiente un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir, halogeno, ciano, -OR o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3.
15 En algunos compuestos de formula (I), R2 puede ser H, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alquil-C1-4-heterociclilo sustituido o sin sustituir, alquil-C1-4-arilo sustituido o sin sustituir, o alquil-C1-4-cicloalquilo sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, R2 es H, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (alquil-C1-4)-fenilo, (alquil-C1-4)-ciclopropilo, (alquil-C1-4)-ciclobutilo, (alquil-C1-4)-
20 ciclopentilo, (alquil-C1-4)-ciclohexilo, (alquil-C1-4)-pirrolidilo, (alquil-C1-4)-piperidilo, (alquil-C1-4)-piperazinilo, (alquil-C1- 4)-morfolinilo, (alquil-C1-4)-tetrahidrofuranilo, o (alquil-C1-4)-tetrahidropiranilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido.
R2 tambien puede ser H, alquilo C1-4, (alquil-Ci-4)(OR),
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donde R es en cada ocasion de forma independiente H, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, metilo); R' es en cada ocasion de forma independiente H, -OR, ciano, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir (por 5 ejemplo, metilo); y p es 0-3.
R2 tambien puede ser H, alquilo C1-4, (alquil-Ci-4)(OR),
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donde R es en cada ocasion de forma independiente H, o un alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir; R' es en cada ocasion de forma independiente H, -OR, ciano, o un alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir; y p es 0-1.
10 En los compuestos de formula (I), R2 y uno de R3 y R4 junto con los atomos a los que estan unidos pueden formar un heterociclilo sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, el compuesto de formula (I) puede ser
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donde R es en cada ocasion de forma independiente H, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir; R'' es H, OR, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir; y R1 es tal como se ha definido en la presente memoria.
15 En los compuestos de formula (I), R3 y R4 pueden ser ambos H; o uno de R3 y R4 puede ser H y el otro puede ser diferente de H; o uno de R3 y R4 puede ser alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo) y el otro puede ser H; o ambos R3 y R4 pueden ser alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo).
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En algunos de dichos compuestos descritos anteriormente, R1 puede ser arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, indolilo, indazolilo, 1H- pirrolo[2,3-b]piridilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridilo, o pirazolilo, cada uno sustituido opcionalmente; o R1 puede ser un fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, halogeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo y hidroxi; o R1 puede ser piridilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en ciano, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, hidroxialquilo, halogeno, aminocarbonilo, -OR, y -NR2, donde cada R es de forma independiente H, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir; o R1 puede ser 1H-pirrolo[2,3- b]piridilo o bencimidazolilo, sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, y -NR2, donde R es de forma independiente H, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir.
Los compuestos de formula (I) pueden tener un grupo R fijado en la presente memoria y un grupo R2 fijado en la presente memoria.
Los compuestos de formula (I) en una concentracion de 10 pM pueden inhibir mTOR, DNA-PK o PI3K o una combinacion de las mismas, en al menos aproximadamente un 50%. Los compuestos de formula (I) pueden mostrarse como inhibidores de las quinasas anteriores en cualquier sistema de ensayo adecuado, tal como los descritos en los Ejemplos de la presente memoria.
Los compuestos de formula (I), pueden ser
6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((frans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2(1H)-ona;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((c/s-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2(1H)-ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((frans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((frans-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2(1H)-ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((c/s-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((frans-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((c/s-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(frans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((c/s-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2(1H)-ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(c/s-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
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6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-4-(frans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
4-etil-6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-4-(c/s-4-metoxidclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-4-(frans-4-metoxiddohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
4- (2-metoxietil)-6-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
5- (8-(2-metoxietil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;
3-(6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida;
3- (6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzonitrilo;
5- (8-(frans-4-metoxiddohexil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;
6- (1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(1H-indazol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
4- ((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona;
4-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
4-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
4-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
4-etil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(1H-indol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(1H-indol-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
4-(((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)metil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2(1H)-ona;
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6-(3-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
3.3- dimetil-6-(4-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
6-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1'H-espiro[ciclopentane-1,2'-pirazino[2,3-
b]pirazin]-3'(4'H)-ona;
7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1'H-espiro[ciclobutane-1,2'-pirazino[2,3-
b]pirazin]-3'(4'H)-ona;
4-(ciclopropilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'H-espiro[ciclopentano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-ona;
7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-ona;
7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'H-espiro[ciclopropano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-ona;
(R) -6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(S) -6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1H-indazol-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 4-(2-metoxietil)-3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
3.3- dimetil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona;
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3.3- dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metilpiridm-3-il)-4-(frans-4-metoxiddohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metilpiridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
3.3- dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
3.3- dimetil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridm-3-il)-4-(frans-4-metoxiddohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(S)-6-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
3.3- dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,3-dimetil-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2(1H)-ona;
6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)feml)-4-(frans-4-metoxiddohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)feml)-4-((frans-4-metoxiddohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
4-(cis-4-metoxiciclohexil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
4-(frans-4-metoxiddohexil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridm-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
4- (2-metoxietil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piridil)-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona;
6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
5- (8-(c/s-4-metoxiddohexil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-6-metilpicolinomtrilo;
6- (6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-(2-metoxiacetil)-6,11,4a-trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a-trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-(2-metoxietil)-6,11,4a-trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 4-(ciclopentilmetil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-piridil)-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 4-(frans-4-hidroxiddohexil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridm-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(c/s-4-hidroxiddohexil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridm-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(ciclopentilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
5
10
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20
25
30
35
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-isobutil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
3- metil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(3aS,2R)-2-metoxi-5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona;
8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2R,3aR)-2-metoxi-5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona;
8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2S,3aR)-2-metoxi-5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona;
8- (4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2S,3aS)-2-metoxi-5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(R)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
9- (4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-metil-6,11,4a-trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a-trihidropiperidino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridm-3-il)-4-(frans-4-metoxiddohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(c/s-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-fenetil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
4- (ciclohexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridm-3-il)-4-((frans-4-metoxiddohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((cis-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(R) -6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(S) -6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-fenil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2(1H)-ona;
9-[6-(1-hidroxi-isopropil)-3-piridil]-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona;
6-(4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2(1H)-ona;
5 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona;
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
10 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-(trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; o 6-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
15 En la presente memoria se proporcionan compuestos que tienen la formula (II):
imagen14
y sales, clatratos, solvatos, estereoisomeros, o tautomeros de los mismos farmaceuticamente aceptables, donde:
R1 es piridilo sustituido;
R2 es H, alquilo Ci-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin 20 sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir; y
R3 es H, o un alquilo Ci-8 sustituido o sin sustituir;
en donde el termino "sustituido" significa sustitucion con cualquiera de los sustituyentes indicados en las reivindicaciones o con halogeno; alquilo; hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; 25 tioeter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehfdo; ester; urea; uretano; oxima; hidroxilamina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-oxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxfgeno (=O); B(OH)2, O(alquil)aminocarbonilo; cicloalquilo, que puede ser monodclico o polidclico de anillos fusionados o no fusionados; heterociclilo, que puede ser monodclico o polidclico de anillos fusionados o no fusionados; arilo o 30 heteroarilo monodclico o polidclico de anillos fusionados o no fusionados; ariloxi; aralquiloxi; heterocicliloxi; o heterociclilalcoxi.
En otras realizaciones, R1 es piridilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, metilo), heterociclilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, un triazolilo sustituido o sin sustituir), halogeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, 35 hidroxipropilo), -OR y -NR2, donde cada R es independientemente H, o alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir.
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25
En algunas realizaciones, R1 es
O’
X
(CR2)nOR
R
N-
w1
nr2
0
X RV
donde R es en cada aparicion de forma independiente H, o un alquilo C1-4 sustituido 0 sin sustituir (por ejemplo, metilo); R' es en cada aparicion de forma independiente un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir, halogeno (por ejemplo, fluoro), ciano, -OR o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3. Los especialistas en la tecnica entenderan que cualquiera de los sustituyentes R' pueden estar unidos a cualquier atomo adecuado de cualquiera de los anillos de los sistemas de anillos condensados.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (II), R1 es
imagen15
donde R es en cada ocasion de forma independiente H, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir; R' es en cada ocasion de forma independiente un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir, halogeno, ciano, -OR o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (II), R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alquil-Ci-4-heterociclilo sustituido o sin sustituir, alquil- Ci-4-arilo sustituido o sin sustituir, o alquil-Ci-4-cicloalquilo sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, R2 es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (alquil-Ci-4)-fenilo, (alquil-Ci-4)-ciclopropilo, (alquil-Ci-4)-ciclobutilo, (alquil-Ci-4)- ciclopentilo, (alquil-Ci-4)-ciclohexilo, (alquil-Ci-4)-pirrolidilo, (alquil-Ci-4)-piperidilo, (alquil-Ci-4)-piperazinilo, (alquil-Ci- 4)-morfolinilo, (alquil-Ci-4)-tetrahidrofuranilo, o (alquil-Ci-4)-tetrahidropiranilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido.
En otras realizaciones, R2 es H, alquilo C1-4, (alquil-Ci-4)(OR),
imagen16
donde R es en cada ocasion de forma independiente H, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, metilo); R' es en cada ocasion de forma independiente H, -OR, ciano, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, metilo); y p es 0-3.
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En otras realizaciones de compuestos de formula (II), R2 es H, alquilo C1-4, (alquil-Ci-4)(OR),
imagen17
donde R es en cada ocasion de forma independiente H, o un alquilo C^2 sustituido o sin sustituir; R’ es en cada ocasion de forma independiente H, -OR, ciano, o un alquilo Ci-2 sustituido o sin sustituir; y p es 0-1.
En otras realizaciones de compuestos de formula (II), R3 es H.
En ciertas realizaciones, los compuestos de formula (II) pueden tener un grupo R1 como el indicado en la presente memoria y un grupo R2 como el indicado en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (II), el compuesto a una concentracion de 10 pM inhibe mTOR, DNA-PK, PI3K, o una combinacion de los mismas, en al menos un 50%. Los compuestos de formula (II) pueden mostrarse como inhibidores de las anteriores quinasas en cualquier sistema de ensayo adecuado, tal como los descritos en los Ejemplos de la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (II), el compuesto es
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(c/s-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((c/s-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((frans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((frans-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((c/s-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(frans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(2-hidroxipiridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-isopropil-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
5-(8-isopropil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;
7-(2-aminopiridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
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1-metil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-oxido de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(8-(frans-4-metoxicidohexil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazm-2-
il)piridina;
4- metil-5-(7-oxo-8-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida;
5- (8-((c/s-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;
1-(frans-4-metoxiddohexil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
3-((7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1(2H)-il)metil)benzonitrilo;
1-((frans-4-metoxiddohexil)metil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
5-(8-((frans-4-metoxiddohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;
3-((7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-il)metil)benzonitrilo;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-(frans-4-hidroxiddohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazmo[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-((c/s-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
1-(frans-4-hidroxiddohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridm-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
1-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
1-((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
1-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
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1-((frans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((c/s-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-(frans-4-metoxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-(2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((frans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-(ciclopentilmetil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(S)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(R)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-(trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metoxipropil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
(R) -7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona;
(S) -7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,3-dimetil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(1-hidroxipropan-2-il)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; o 1-(2-hidroxietil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
Los ejemplos representativos de Compuestos de Heteroarilo de formula (I) y (II) son los presentados en la Tabla 1.
4.3 Metodos para preparar los compuestos de heteroarilo
Los Compuestos de Heteroarilo pueden ser preparados por los especialistas en la tecnica empleando tecnicas de smtesis organica convencional y materiales disponibles comercialmente. A modo de ejemplo, y no de limitacion, un Compuesto de Heteroarilo puede prepararse como se indica en los Esquemas 1-9 mostrados a continuacion, asf como en los ejemplos incluidos en la Seccion 5.1. Cabe destacar que el especialista en la tecnica puede modificar los procedimientos establecidos en los esquemas y ejemplos ilustrativos para obtener el producto deseado.
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La smtesis de los compuestos de formula (I) se muestra en el Esquema 1. Partiendo de la 5-bromopirazin-2-amina A, se puede introducir el grupo R1 usando el acido boronico o ester de borato apropiados (R+ es H, o junto con el atomo de boro y los atomos a los que estan unidos forman un boronato crolico), un catalizador de paladio (tal como, por ejemplo, dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N)diclorometano), un disolvente (tal como
dimetilformamida) y una base (tal como carbonato sodico) a traves de un acoplamiento de Suzuki, o alternativamente, con el estannato apropiado (R++ es alquilo C1-4), un catalizador de paladio (tal como dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)diclorometano) o paladio(dba)2/tri-o-tolilfosfina) y un disolvente (tal como dimetilformamida con o sin la adicion de una base tal como trietilamina) usando una metodologfa de acoplamiento de Stille. Las condiciones de reaccion y los reactivos tfpicos para las reacciones de Suzuki y Stille se pueden encontrar en la presente memoria (vease tambien Rossi, et al., Synthesis 15: 2419-2440 (2004), Buchwald et al. Accounts of Chemical Research, 41: 1461-1473 (2008), Fu. Accounts of Chemical Research, 41: 1555-1564 (2008), y Echavarren et al. Angew. Chem. Int. Ed., 43: 4704-4734 (2004) y las referencias incluidas en las mismas). La resultante R1 amino pirazina B puede bromarse usando NBS u otras condiciones de bromacion estandar para obtener el intermedio bromado C, que a continuacion se hace reaccionar con anhfdrido 2-bromoacetico para dar lugar el intermedio acilado D. El sustituyente R2 se introduce a traves de adicion de amina a D y posterior cierre de anillo, en presencia de una base aminada (tal como, por ejemplo, trietil amina) y calentando en un disolvente apropiado (tal como acetonitrilo) para producir los productos deseados.
imagen19
Alternativamente, tal como se muestra en el Esquema 2, la 3,5-dibromopirazin-2-amina E es tratada con anhndrido 2- bromoacetico como antes para proporcionar el intermedio F. Tal como se ha descrito antes, el sustituyente R2 se introduce mediante adicion de una amina a F y posterior cierre de anillo para producir el intermedio G. El grupo R1 puede introducirse a continuacion usando los metodos descritos anteriormente, a saber, mediante reaccion con el acido boronico o ester de borato apropiados, en presencia de un catalizador de paladio y una base a traves de un acoplamiento de Suzuki, o alternativamente con el estannato apropiado, en presencia de un catalizador de paladio usando la metodologfa de acoplamiento de Stille como se ha descrito anteriormente, para producir los productos deseados.
imagen20
En otra estrategia (Esquema 3), la 3,5-dibromopirazin-2-amina E es tratada con anhndrido 2-cloroacetico seguido yoduro sodico para producir el intermedio yodado F2. El intermedio F2 es convertido en los productos deseados siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 2 para F.
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5 Para producir analogos con sustitucion alfa en el carbonilo (Esquema 4), se hace reaccionar el aminoacido amino- protegido sustituido apropiadamente H (Pn es un grupo amino protector, tal como Boc) con 3,5-dibromopirazin-2- amina en presencia de un agente de acoplamiento, tal como, por ejemplo, 1,1'-carbonildiimidazol. Las condiciones de desproteccion (por ejemplo, cuando Pn es Boc, la desproteccion se logra, por ejemplo, mediante tratamiento con TFA o HCl), seguida de cierre de anillo catalizado por paladio (usando, por ejemplo, bicarbonato sodico, acetato de 10 paladio (II) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) para producir el intermedio I. Como anteriormente, el grupo R1 puede introducirse usando el acido boronico o ester de borato apropiados, un catalizador de paladio, un disolvente y una base mediante un acoplamiento de Suzuki, o alternativamente con el estannato apropiado, un catalizador de paladio y un disolvente usando metodologfa de acoplamiento de Stille (descrita anteriormente) para obtener los productos deseados. Este metodo tambien puede usarse para producir analogos en los que R2 es hidrogeno. 15 Adicionalmente, esta ruta puede usarse para producir compuestos en los que R3 y R4, junto con el atomo al que estan unidos ambos, forman un anillo espiro-dclico, mediante el uso de aminoacidos de partida apropiados.
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Los analogos en los que R2 y R3 junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo (ver Esquema 5) pueden obtenerse de forma similar al procedimiento qrnmico mostrado en el Esquema 4, partiendo del aminoacido 20 dclico J apropiado.
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Para obtener los productos deseados, se puede invertir la reactividad de las parejas de acoplamiento. Por ejemplo, tal como se muestra en el Esquema 6, el intermedio I se puede convertir en el correspondiente estannato K, mediante reaccion con, por ejemplo, hexametilditin (R++ es metilo) en presencia de un catalizador de paladio (tal como tetrakis(trifenilfosfina)-paladio) y el grupo R1 puede introducirse usando el halogeno apropiado (tal como bromuro), y un disolvente usando la metodologfa de acoplamiento de Stille como se ha descrito anteriormente para producir los productos deseados, Alternativamente, el intermedio I se puede convertir en el correspondiente ester de boronato K2, por reaccion con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) en presencia de un catalizador de paladio (tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano) y una base (tal como acetato de potasio) en un disolvente tal como dioxano. El grupo R1 puede introducirse usando el halogeno apropiado (tal como bromuro), un catalizador de paladio y un disolvente usando la metodologfa de acoplamiento de Suzuki tal como se ha descrito anteriormente, para producir los productos deseados.
imagen24
Los compuestos de formula (II) pueden obtenerse tal como se muestra en el Esquema 7. La aminacion reductiva de la 3,5-dibromopirazin-2-amina E con 2-oxoacetato de etilo (en presencia, por ejemplo, de borohidruro sodico como agente reductor) da lugar al intermedio L. Alternativamente, la 3,5-dibromopirazin-2-amina E puede convertirse en el intermedio L por reaccion con 2-cloroacetato de etilo en condiciones basicas (usando, por ejemplo, Cs2CO3). El sustituyente R2 se introduce mediante adicion de amina a L, en presencia de una base aminada, tal como diisopropiletilamina, y calentando en un disolvente apropiado (tal como DMSO) y con el posterior cierre de anillo catalizado por acido (usando, por ejemplo, acido acetico) para producir el intermedio M. Alternativamente, el cierre de anillo del producto de adicion de amina L se puede realizar en condiciones de catalisis basica, tal como mediante tratamiento con t-butoxido de potasio en un disolvente apropiado. Como se ha indicado antes, el grupo R1 se puede introducir usando el acido boronico o ester de borato apropiados, un catalizador de paladio apropiado, un disolvente apropiado y una base apropiada mediante un acoplamiento de Suzuki, o alternativamente con el estannato apropiado, un catalizador de paladio apropiado y un disolvente apropiado usando la metodologfa de acoplamiento de Stille (descrita anteriormente) para producir los productos deseados.
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Una estrategia alternativa (Esquema 8) comienza con la reaccion de 2,6-dicloropirazina N con el ester aminado apropiado (RA es alquilo C1-3), seguido de una deshalogenacion reductiva con hidrogeno y un catalizador de paladio tal como hidroxido de paladio, una base tal como carbonato potasico, en un disolvente tal como etanol, y la posterior bromacion mediante reaccion con un agente de bromacion tal como NBS para producir el intermedio O. Como se ha indicado anteriormente, el sustituyente R2 se introduce mediante adicion de amina a O y posterior cierre de anillo catalizado por acido para producir el intermedio P. El grupo R1 puede introducirse usando el acido boronico o el ester de borato apropiados, un catalizador de paladio apropiado, un disolvente apropiado y una base apropiada mediante un acoplamiento de Suzuki, o alternativamente con el estannato apropiado, un catalizador de paladio apropiado y un disolvente apropiado usando la metodologfa de acoplamiento de Stille para producir los productos deseados (descrita anteriormente). Esta ruta tambien permite la smtesis de analogos con sustitucion alfa de R3 en el grupo carbonilo.
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Como se ha indicado antes, para obtener los productos deseados, se puede revertir la reactividad de las parejas de acoplamiento (Esquema 9). Por ejemplo, el intermedio P se puede convertir en el correspondiente estannato Q, y el grupo R1 puede introducirse usando el halogeno apropiado, un catalizador de paladio apropiado y un disolvente 5 apropiado usando la metodologfa de acoplamiento de Stille tal como se ha descrito anteriormente para producir los productos deseados. Alternativamente, el intermedio P se puede convertir en el ester de boronato correspondiente Q2, y el grupo R1 se puede introducir usando el halogeno apropiado, un catalizador de paladio apropiado y un disolvente apropiado usando la metodologfa de acoplamiento de Suzuki como se ha descrito anteriormente para producir los productos deseados.
10 En la presente memoria se describe un metodo de preparacion de un compuesto de formula (I),
imagen27
metodo que comprende poner en contacto un compuesto de formula (III)
imagen28
con R-Y en un disolvente, en presencia de un catalizador de paladio, donde dicho contacto se produce en las 15 condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de formula (I), donde R1, R2, R3 y R4 son como se define en la presente memoria, y
a) si X es un halogeno (por ejemplo, Br, Cl o I) entonces Y es B(OR+)2 o Sn(R++)3; o
b) si Y es un halogeno (por ejemplo, Br, Cl o I) entonces X es B(OR+)2 o Sn(R++)3;
donde cada R+ es de forma independiente hidrogeno o alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o cada R+, junto con el 20 atomo de boro y los atomos a los que estan unidos, forman un boronato cfclico; y R++ es un alquilo C1-4.
Tfpicamente, el disolvente es dimetilformamida, isopropanol, dioxano, tolueno, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de isopropilo, dimetil sulfoxido, acetona, metanol, metil t-butil eter o una combinacion de los mismos, en presencia o no de agua, y el catalizador de paladio es dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) dicloro-metano), paladio(dba)2/tri-o-tolilfosfina, dicloro[1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio, diclorobis(p-
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dimetilamino fenildi-t-butilfosfina)paladio (II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), o acetato de paladio (II)/4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. Cuando X o Y son un halogeno, el halogeno puede ser Br. Cuando X o Y son B(OR+)2, el contacto se puede producir en presencia de una base tal como carbonato sodico, trietil amina, diisopropiletil amina, piperidina, piridina, carbonato de cesio, carbonato potasico, fosfato potasico o hidroxido sodico. El B(oR+)2 puede ser B(OH)2 o B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-). Cuando X o Y son Sn(R++)3 el contacto se produce opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato sodico, diisopropiletil amina, piperidina, piridina, carbonato de cesio, carbonato potasico, fosfato potasico o hidroxido sodico. R++ puede ser metilo o n-butilo.
Tambien se describe un metodo de preparacion de un compuesto de formula (III),
imagen29
metodo que comprende poner en contacto un compuesto de formula (IV)
imagen30
con R2-NH2 en un disolvente, tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano, en presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, donde dicho contacto se produce en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de formula (III), donde R2 es tal como se ha definido en la presente memoria, R3 y R4 son H, X es un halogeno tal como Br, Hal es un halogeno tal como Br y Hal2 es Br o I.
Tambien se describe un metodo para preparar un compuesto de formula (III),
imagen31
metodo que comprende ciclar un compuesto de formula (V)
imagen32
en un disolvente, tal como acetonitrilo, en presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II), un ligando, tal como 4,5-bis-(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, y una base, tal como bicarbonato sodico, donde dicha ciclacion se produce en condiciones adecuadas para producir un compuesto de formula (III), donde R2 es tal como se define en la presente memoria, R3 y R4 son tal como se describen en la presente memoria, X es un halogeno tal como Br, y Hal es un halogeno tal como Br.
Tambien se describe en la presente memoria un metodo de preparacion de un compuesto de formula (II),
imagen33
metodo que comprende poner en contacto un compuesto de formula (VI)
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5 con R1-Y en un disolvente, en presencia de un catalizador de paladio, donde dicho contacto se produce en las condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de formula (I), donde R1, R2, R3 y R4 son como se define en la presente memoria, y
a) si X es un halogeno (por ejemplo, Br, Cl o I) entonces Y es B(OR+)2 o Sn(R++)3; o
b) si Y es un halogeno (por ejemplo, Br, Cl o I) entonces X es B(OR+)2 o Sn(R++)3;
10 donde cada R+ es de forma independiente hidrogeno o alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o cada R+, junto con el atomo de boro y los atomos a los que estan unidos, forman un boronato cfclico; y R++ es un alquilo C1-4.
^picamente, el disolvente es dimetilformamida, isopropanol, dioxano, tolueno, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de isopropilo, dimetil sulfoxido, acetona, metanol, metil t-butil eter o una combinacion de los mismos, en presencia o no de agua, y el catalizador de paladio es dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)
15 dicloro-metano), paladio(dba)2/tri-o-tolilfosfina, dicloro[1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio, diclorobis(p- dimetilamino fenildi-t-butilfosfina)paladio (II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), o acetato de paladio (II)/4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. Cuando X o Y son un halogeno, el halogeno puede ser Br. Cuando X o Y son B(OR+)2, el contacto se puede producir en presencia de una base tal como carbonato sodico, trietil amina, diisopropiletil amina, piperidina, piridina, carbonato de cesio, carbonato potasico, fosfato potasico o hidroxido sodico.
20 El B(OR+)2 puede ser B(OH)2 o B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-). Cuando X o Y son Sn(R++)3 el contacto se puede producir en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato sodico, diisopropiletil amina, piperidina, piridina, carbonato de cesio, carbonato potasico, fosfato potasico o hidroxido sodico. R++ puede ser metilo o n-butilo.
Tambien se describe un metodo para preparar un compuesto de formula (VI),
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metodo que comprende ciclar un compuesto de formula (VII)
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en presencia de una base, tal como butoxido potasico, o de un acido, tal como acido acetico, TFA, HCl o acido fosforico, donde dicha ciclacion se produce en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de formula (VI), donde R2 y R3 son tal como se ha definido en la presente memoria, Hal es un halogeno tal como Br, y R es H o alquilo C1-4. Tfpicamente, la ciclacion se lleva a cabo en un disolvente, tal como, por ejemplo, metanol o agua.
Tambien se describe un metodo para preparar un compuesto de formula (VII),
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metodo que comprende poner en contacto un compuesto de formula (VIII)
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(VIII)
con R2-NH2 en un disolvente, tal como dimetilsulfoxido o N-metilpirrolidinona, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, donde dicho contacto se produce en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de formula (VII), donde R2 y R3 son tal como se ha definido en la presente memoria, y Hal es un halogeno tal como Br.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los Compuestos de Heteroarilo pueden formarse mediante tecnicas convencionales y conocidas, tal como haciendo reaccionar un Compuesto de Heteroarilo con un acido adecuado tal como se ha descrito antes. Dichas sales tipicamente se forman con rendimiento elevado a temperaturas moderadas, y a menudo se preparan simplemente aislando el compuesto de un lavado con acido adecuado en la etapa final de la smtesis. El acido formador de la sal puede disolverse en un disolvente organico apropiado, o en un disolvente organico acuoso, tal como un alcanol, cetona o ester. Por otro lado, si se desea obtener el Compuesto de Heteroarilo en la forma de base libre, se puede aislar a partir de una etapa de lavado basico final, siguiendo tecnicas conocidas. Por ejemplo, una tecnica tfpica para preparar una sal de hidrocloruro es disolver la base libre en un disolvente adecuado, y secar intensamente la disolucion, tal como con tamices moleculares, antes de burbujear gas cloruro de hidrogeno a su traves.
4.4 Metodos de uso
Los Compuestos de Heteroarilo descritos en la presente memoria tienen utilidad como productos farmaceuticos para tratar o prevenir enfermedades en animales o humanos. Adicionalmente, los Compuestos de Heteroarilo descritos en la presente memoria son activos contra quinasas (p.ej., protema quinasas), que incluyen las implicadas en cancer, afecciones inflamatorias, afecciones inmunologicas, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurologicos, enfermedades relacionadas con la edad y afecciones cardiovasculares. Sin pretender establecer una teona, se cree que los Compuestos de Heteroarilo son efectivos para tratar y prevenir dichas enfermedades y afecciones debido a su capacidad para modular (p.ej., inhibir) las quinasas que estan implicadas en la etiologfa de dichas enfermedades y afecciones. Por consiguiente, la presente invencion proporciona un compuesto o una composicion farmaceutica de la invencion para uso en un metodo para tratamiento o prevencion de las enfermedades indicadas a continuacion. Los metodos pueden comprender la administracion de una cantidad efectiva de uno o mas Compuestos de Heteroarilo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, los
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metodos comprenden adicionalmente la administracion de un segundo agente activo, tal como se describe en la presente memoria.
Las afecciones inmunologicas representativas en las que los Compuestos de Heteroarilo son utiles para tratarlas o prevenirlas incluyen, aunque sin limitacion, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, esclerosis multiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, miastenia gravis, enfermedad de Graves, encefalomielitis, diabetes de tipo II, dermatomiositis y rechazo de trasplante (p.ej., en el tratamiento de receptores de trasplante de, p.ej., corazon, pulmon, combinacion corazon-pulmon, tugado, rinon, pancreas, piel y cornea; o de enfermedad de injerto contra huesped, tal como despues de un trasplante de medula osea).
Las afecciones inflamatorias representativas en las que los Compuestos de Heteroarilo son utiles para tratarlas o prevenirlas incluyen, aunque sin limitacion, soriasis, asma y rinitis alergica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis qrnstica, enfermedad inflamatoria del intestino, smdrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis mucosa, colitis ulcerosa y obesidad.
Las enfermedades cardiovasculares representativas en las que los Compuestos de Heteroarilo son utiles para tratarlas o prevenirlas incluyen, aunque sin limitacion, restenosis, Smdrome de Wolf-Parkinson-White, apoplejfa, infarto de miocardio o dano isquemico de corazon, pulmon, rinon, tugado, pancreas, vejiga o cerebro.
Las enfermedades neurodegenerativas representativas en las que los Compuestos de Heteroarilo son utiles para tratarlas o prevenirlas incluyen, aunque sin limitacion, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencias provocadas por mutaciones de tau, ataxia espinocerebelar de tipo 3, enfermedad de neurona motora provocada por mutaciones de SOD1, lipofuscinosis neuronal ceroidea/enfermedad de Batten (cuota neurodegenerativa pediatrica) y encefalitis asociada al VIH.
Las enfermedades representativas relacionadas con la edad en las que los Compuestos de Heteroarilo son utiles para tratarlas o prevenirlas incluyen, aunque sin limitacion, cancer, obesidad, diabetes mellitus tipo II, enfermedad autoinmune, enfermedades cardiovasculares y degeneracion neuronal.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto o una composicion farmaceutica de la invencion para uso en metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades y trastornos fibroticos. En una realizacion particular, los metodos son para tratamiento o prevencion de escleroderma, fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis renal, fibrosis qrnstica, mielofibrosis, fibrosis hepatica, esteatofibrosis y esteatohepatitis.
Los canceres representativos en los que los Compuestos de Heteroarilo son utiles para tratarlos o prevenirlos incluyen, aunque sin limitacion, canceres de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esofago, bronquios, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmon, colon, recto, estomago, prostata, vejiga urinaria, uterino, cervix, mama, ovarios, testroulos u otros organos reproductivos, piel, tiroide, sangre, nodos linfaticos, rinon, tugado, pancreas, y cerebro o sistema nervioso central. Los Compuestos de Heteroarilo tambien son utiles para tratar o prevenir tumores solidos y tumores transportados por la sangre.
Los canceres particulares dentro del alcance de la invencion incluyen los asociados a las rutas que implican quinasas mTOR, PI3K o Akt, y sus mutantes o isoformas. Otros canceres dentro del alcance de la invencion incluyen los asociados a las rutas de las siguientes quinasas: PI3Ka, PI3Kp, PI3K8, KDR, GSK3a, GSK3p, ATM, ATX, ATR, cFMS y/o DNA-PK, y sus mutantes o isoformas. En algunas realizaciones, los canceres asociados a las rutas mTOR/PI3K/Akt incluyen tumores solidos y tumores transportados por la sangre, por ejemplo, mieloma multiple, linfoma de celula del manto, linfoma de celulas B grandes difusas, linfoma mieloide agudo, linfoma folicular, leucemia linfodtica cronica; cancer de mama, pulmon, endometrial, ovario, gastrico, cervical y de prostata; glioblastoma; carcinoma renal; carcinoma hepatocelular; carcinoma de colon; tumores neuroendocrinos; tumores de cabeza y cuello; y sarcomas.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto o una composicion farmaceutica de la invencion para uso en metodos para tratamiento o prevencion de una enfermedad o trastorno asociado a la activacion de la senalizacion de mTOR, que incluye, aunque sin limitacion, smdromes tumorales que resultan directa o indirectamente de defectos geneticos en PTEN (Fosfatasa y homologo de tensina eliminado en el cromosoma 10), TSC1 (Esclerosis tuberosa 1), TSC2 (Esclerosis tuberosa 2), NF1 (Neurofibromina 1), AMPK (Protema quinasa STK11 dependiente de AMP, serina/treonina quinasa 11), LKB1, VHL (enfermedad de von Hippel-Lindau) y PKD1 (policistina-1). Sin pretender establecer una teona, se cree que los defectos geneticos asociados a dichas protemas dan como resultado una hiperactivacion del mecanismo de mTOR/PI3K/Akt. Algunas enfermedades particulares que son tratables o prevenibles mediante la inhibicion del mecanismo de mTOR/PI3K/Akt incluyen, aunque sin limitacion, la enfermedad de Cowden, el smdrome de Cowden, el smdrome de tipo Cowden, el smdrome de Bannayan-Zonana, el smdrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, La enfermedad de Lhermitte-Duclos, el carcinoma endometrial, el complejo de esclerosis tuberosa, la linfangioleiomiomatosis, la neurofibromatosis 1, el smdrome de Peutz-Jeghers, el carcinoma de celula renal, la enfermedad de von Hippel-Lindau, el smdrome de Proteo y la enfermedad de rinon poliqmstico.
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En una realizacion particular, los metodos son para tratamiento o prevencion de una enfermedad o trastorno asociado a la senalizacion de mTOR, PI3K, Akt y/o DNA-PK. Las enfermedades particulares que son tratables o prevenibles mediante la inhibicion de la senalizacion de mTOR, PI3K, Akt y/o DNA-PK, incluyen, aunque sin limitacion, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota; asma; bronquitis; rinitis alergica; enfermedad pulmonar obstructiva cronica; fibrosis qmstica; enfermedad inflamatoria del intestino; smdrome de intestino irritable; colitis mucosa; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; enfermedad de Huntington; gastritis; esofagitis; hepatitis; pancreatitis; nefritis; esclerosis multiple; lupus eritematoso; aterosclerosis; restenosis tras angioplastia; hipertrofia ventricular izquierda; infarto de miocardio; apoplejfa; danos isquemicos de corazon, pulmon, gota, rinon, hngado, pancreas, vejiga y cerebro; rechazo de trasplante de organo agudo o cronico; conservacion del organo para trasplante; fallo organico o perdida de un miembro (p.ej., que incluye, aunque sin limitacion, la resultante de una lesion de isquemia-reperfusion, un trauma, una lesion corporal bruta, un accidente de coche, una lesion por aplastamiento o un fallo de trasplante); enfermedad de injerto contra huesped; choque por endotoxina; fallo organico multiple; soriasis; quemaduras por exposicion a fuego, productos qmmicos o radiacion; eczema; dermatitis; injerto de piel; isquemia; afecciones isquemicas asociadas a cirugfa o lesiones traumaticas (p.ej., accidente de trafico, herida de arma de fuego o aplastamiento de miembro); epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; respuesta inmunologica a infeccion bacteriana o vmca; caquexia; enfermedades angiogenicas y proliferativas (que incluyen retinitis pigmentosa), tumores solidos y canceres de una variedad de tejidos tales como colon, recto, prostata, hngado, pulmon, bronquios, pancreas, cerebro, cabeza, cuello, estomago, piel, rinon, cervix, sangre, laringe, esofago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovarios o utero.
Tambien se proporcionan en la presente memoria metodos in vitro para inhibir una quinasa en una celula que expresa dicha quinasa, que comprenden poner en contacto la celula con una cantidad efectiva de un Compuesto de Heteroarilo de la invencion, donde la quinasa es mTOR, DNA-PK o PI3K o una combinacion de las mismas. En algunas realizaciones, la celula esta en un paciente.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto o una composicion farmaceutica de la invencion para uso en metodos para tratamiento o prevencion de una afeccion tratable o prevenible mediante la inhibicion de un mecanismo de quinasa, por ejemplo, el mecanismo mTOR/PI3K/Akt y/o el DNA-PK, donde se administra una cantidad efectiva de un Compuesto de Heteroarilo de la invencion a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, las afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibicion del mecanismo mTOR/PI3K/Akt incluyen tumores solidos y tumores transportados por la sangre, por ejemplo, mieloma multiple, linfoma de celula de manto, linfoma de celula B grande difuso, linfoma mieloide agudo, linfoma folicular, leucemia linfocftica cronica; cancer de mama, de pulmon, endometrial, de ovario, gastrico, cervical y de prostata; glioblastoma; carcinoma renal; carcinoma hepatocelular; carcinoma de colon; tumores neuroendocrinos; tumores de cabeza y cuello; sarcomas; smdromes tumorales que resultan directa o indirectamente de defectos geneticos en PTEN (fosfatasa y homologo de tensina eliminados en el cromosoma 10), TSC1 (esclerosis tuberosa 1), TSC2 (esclerosis tuberosa 2), NF1 (neurofibromina 1), AMPK (protema quinasa dependiente de AMP STK11, serina/treonina quinasa 11), y LKB1, VHL (enfermedad de von Hippel-Lindau) y PKD1 (policistina-1); enfermedad de Cowden, smdrome de Cowden, smdrome de tipo Cowden, smdrome de Bannayan-Zonana, smdrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, enfermedad de Lhermitte-Duclos, carcinoma endometrial, complejo de esclerosis tuberosa, linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis 1, smdrome de Peutz-Jeghers, carcinoma de celula renal, enfermedad de von Hippel-Lindau, smdrome de Proteus y enfermedad de rinon poliqmstico; artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota; asma; bronquitis; rinitis alergica; enfermedad pulmonar obstructiva cronica; fibrosis qmstica; enfermedad inflamatoria intestinal; smdrome de intestino irritable; colitis mucosa; colitis ulcerativa; enfermedad de Crohn; enfermedad de Huntington; gastritis; esofagitis; hepatitis; pancreatitis; nefritis; esclerosis multiple; lupus eritematoso; aterosclerosis; restenosis tras angioplastia; hipertrofia ventricular izquierda; infarto de miocardio; apoplejfa; danos isquemicos en el corazon, pulmon, tripa, rinon, tngado, pancreas, bazo y cerebro; rechazo de trasplante organico agudo o cronico; preservacion de organos para trasplante; fallo organico o perdida de un miembro (p.ej., que incluye, aunque sin limitacion, la resultante de una lesion de isquemia-reperfusion, trauma, lesion corporal bruta, accidente de trafico, lesion por aplastamiento o fallo de trasplante); enfermedad de injerto contra huesped; choque de endotoxina; fallo organico multiple; soriasis; quemadura por exposicion a fuego, productos qmmicos o radiacion; eczema; dermatitis; injerto de piel; isquemia; afecciones isquemicas asociadas a cirugfa o lesiones traumaticas (p.ej., accidente de trafico, herida de arma de fuego o aplastamiento de miembro); epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; respuesta inmunologica a infeccion bacteriana o vmca; caquexia; enfermedades angiogenicas y proliferativas, que incluyen retinitis pigmentosa, tumores solidos y canceres de una variedad de tejidos tales como colon, recto, prostata, hngado, pulmon, bronquios, pancreas, cerebro, cabeza, cuello, estomago, piel, rinon, cervix, sangre, laringe, esofago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovarios o utero.
Mas particularmente, los canceres y trastornos relacionados que pueden ser tratados o prevenidos por compuestos y composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen, aunque sin limitacion, los siguientes: leucemias tales como, aunque sin limitacion, leucemia aguda, leucemia linfodtica aguda, leucemias mielodticas agudas tales como leucemias mieloblastica, promielodtica, mielomonodtica, monodtica, eritroleucemia y smdrome mielodisplasico (o un smtoma de las mismas, tal como anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia o pancitopenia), anemia refractoria (RA), RA con sideroblastos anillados (RARS), RA con blastos en exceso (RAEB), RAEB en transformacion (RAEB-T), preleucemia y leucemia mielomonodtica cronica (CMML), leucemias cronicas tales como, aunque sin limitacion, leucemia mielodtica (granulocftica) cronica (CML), leucemia linfodtica cronica (CLL), leucemia
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de celula pilosa; policitemia vera; linfomas tales como, aunque sin limitacion, enfermedad de Hodgkin, enfermedad no de Hodgkin; mielomas multiples tales como, aunque sin limitacion, mieloma multiple asintomatico, mieloma no secretor, mieloma osteoclerotico, leucemia de celula de plasma, plasmacitoma solitario y plasmacitoma extramedular; macroglobulinemia de Waldenstrom; gammopatia monoclonal de significancia no determinada; gammopatfa monoclonal benigna; enfermedad de cadena pesada; sarcomas de tejido oseo y conectivo tales como, aunque sin limitacion, sarcoma oseo, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor de celula gigante maligna, fibrosarcoma de hueso, cordoma, sarcoma periosteal, sarcomas de tejidos blandos, angiosarcoma (hemangiosarcoma), fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, canceres metastasicos, neurilemoma, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial; tumores cerebrales tales como, aunque sin limitacion, glioma, astrocitoma, glioma de tallo cerebral, ependimoma, oligodendroglioma, tumor no glial, neurinoma acustico, craniofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma, linfoma cerebral primario; cancer de mama, que incluye, aunque sin limitacion, adenocarcinoma, carcinoma lobular (celula pequena), carcinoma intraductal, cancer de mama medular, cancer de mama mucinoso, cancer de mama tubular, cancer de mama papilar, canceres primarios, enfermedad de Paget y cancer de mama inflamatorio; cancer adrenal tal como, aunque sin limitacion, feocromocitoma y carcinoma adrenocortical; cancer de tiroides tal como, aunque sin limitacion, cancer de tiroides papilar o folicular, cancer de tiroides medular y cancer de tiroides anaplasico; cancer pancreatico tal como, aunque sin limitacion, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostatina, y tumor de celula de islote o carcinoide; canceres pituitarios tales como, aunque sin limitacion, enfermedad de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia, y diabetes insfpida; canceres oculares tales como, aunque sin limitacion, melanoma ocular tal como melanoma del iris, melanoma coroidal y melanoma de cuerpos ciliares, y retinoblastoma; canceres vaginales tales como carcinoma de celula escamosa, adenocarcinoma, y melanoma; cancer vulvar tal como carcinoma de celula escamosa, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de celula basal, sarcoma, y enfermedad de Paget; canceres cervicales tales como, aunque sin limitacion, carcinoma de celula escamosa, y adenocarcinoma; canceres uterinos tales como, aunque sin limitacion, carcinoma endometrial y sarcoma uterino; canceres de ovario tales como, aunque sin limitacion, carcinoma epitelial de ovario, tumor de frontera, tumor de celula germinal, y tumor estromal; canceres de esofago tales como, aunque sin limitacion, cancer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma dstico adenoide, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrugoso, y carcinoma de celulas en grano de avena (celulas pequenas); canceres de estomago tales como, aunque sin limitacion, adenocarcinoma, linfoma maligno fungoide (polipoide), ulcerante, de expansion superficial, de expansion difusa, liposarcoma, fibrosarcoma y carcinosarcoma; canceres de colon; canceres rectales; canceres hepaticos tales como, aunque sin limitacion, carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma, canceres de vesfcula biliar tales como adenocarcinoma; colangiocarcinomas tales como, aunque sin limitacion, papilar, nodular y difuso; canceres de pulmon tales como cancer de pulmon de celula no pequena, carcinoma de celula escamosa (carcinoma epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de celula grande y cancer de pulmon de celula pequena; canceres testiculares tales como, aunque sin limitacion, tumor germinal, seminoma, anaplasico, clasico (tfpico), espermatodtico, no seminoma, carcinoma embrional, teratoma carcinoma, coriocarcinoma (tumor de saco vitelino), canceres de prostata tales como, aunque sin limitacion, adenocarcinoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma; canceres de pene; canceres orales tales como, aunque sin limitacion, carcinoma de celula escamosa; canceres basales; canceres de glandula salival tales como, aunque sin limitacion, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide, y carcinoma adenodstico; canceres de faringe tales como, aunque sin limitacion, cancer de celula escamosa, y verrugoso; canceres de piel tales como, aunque sin limitacion, carcinoma de celula basal, carcinoma de celula escamosa y melanoma, melanoma de extension superficial, melanoma nodular, melanoma lentigo maligno, melanoma lentiginoso acral; canceres de rinon tales como, aunque sin limitacion, cancer de celula renal, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrosarcoma, cancer de celula transicional (de pelvis renal y/o utero); tumor de Wilms; canceres de vejiga tales como, aunque sin limitacion, carcinoma de celula transicional, cancer de celula escamosa, adenocarcinoma, carcinosarcoma. Adicionalmente, los canceres incluyen mixosarcoma, sarcoma osteogenico, endoteliosarcoma, linfangio-endoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogenico, carcinoma de glandula sudonpara, carcinoma de glandula sebacea, carcinoma papilar y adenocarcinomas papilares (para una revision de dichos trastornos, vease Fishman et al., 1985, Medicine, 2a ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., Estados Unidos de America).
La presente invencion tambien proporciona un compuesto o una composicion farmaceutica de la invencion para uso en un metodo para tratamiento o prevencion de una serie de canceres u otras enfermedades proliferativas anormales, que incluyen (aunque sin limitacion) las siguientes: carcinoma, que incluye el de vejiga, mama, colon, rinon, fngado, pulmon, ovario, pancreas, estomago, cervix, tiroide y piel; que incluye carcinoma de celula escamosa; tumores hematopoieticos de linaje linfoideo, que incluyen leucemia, leucemia linfodtica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Berkett; tumores hematopoieticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielogenas agudas y cronicas y leucemia promielodtica; tumores de origen mesenquimal, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma y glioma; tumores del sistema nervioso central y periferico, que incluyen astrocitoma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, glioma y schwanomas; tumores solidos y tumores transportados por la sangre; tumores de origen mesenquimal, que incluyen fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y osteosarcoma; y otros tumores, que incluyen melanoma, xenoderma pigmentoso, queratoactantoma, seminoma, cancer folicular tiroideo y teratocarcinoma. Tambien se contempla que los canceres provocados por aberraciones en
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la apoptosis podnan ser tratados mediante los metodos y composiciones descritos en la presente memoria. Dichos canceres pueden incluir, aunque sin limitacion, linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones p53, tumores de mama, prostata y ovario dependientes de hormona, y lesiones precancerosas tales como poliposis adenomatosa familiar, smdrome de poliposis juvenil, smdrome de Birt-Hogg-Dube (BHD), y smdromes mielodisplasicos. En realizaciones espedficas, la malignidad o los cambios disproliferativos (tales como metaplasias y displasias), o los trastornos hiperproliferativos, son tratados o prevenidos en el ovario, la vejiga, la mama, el colon, el pulmon, la piel, el pancreas, el rinon o el utero. En otras realizaciones espedficas se trata o previene el sarcoma, el melanoma o la leucemia.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto o una composicion farmaceutica de la invencion para uso en un metodo para tratamiento, prevencion o manejo de varios tipos de linfomas (es decir, un grupo heterogeneo de neoplasmas que aparecen en los sistemas reticuloendotelial y linfatico), tal como el linfoma no de Hodgkin (NHL) (es decir, una proliferacion monoclonal maligna de celulas linfoides en sitios del sistema inmune, que incluye nodos linfaticos, medula osea, bazo, tugado y tracto gastrointestinal). Los NHLs en los que los Compuestos de Heteroarilo son utiles para tratar o prevenir incluyen, aunque sin limitacion, linfoma de celula de manto, MCL, linfoma linfodtico de diferenciacion intermedia, linfoma linfodtico intermedio, ILL, linfoma linfodtico difuso poco diferenciado, PDL, linfoma centrodtico, linfoma de celula rota pequena difusa, DSCCL, linfoma folicular y cualquier tipo de los linfomas de celula de manto que pueden observarse con microscopio (nodular, difuso, blastico y linfoma de zona de manto).
La presente invencion tambien proporciona un compuesto o una composicion farmaceutica de la invencion para uso en un metodo para tratamiento de una enfermedad maligna (p.ej., pacientes que padecen leucemia linfocftica aguda, leucemia mielogena aguda, leucemia mielogena cronica, leucemia linfocftica cronica, smdrome mielodisplasico (“preleucemia”), smdrome de monosomia 7, linfoma no de Hodgkin, neuroblastoma, tumores cerebrales, mieloma multiple, tumores de celula germinal testicular, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de ovario, melanoma, glioma, sarcoma u otros tumores solidos), asf como los que necesiten tratamiento de una enfermedad no maligna (p.ej., pacientes que padecen trastornos hematologicos, inmunodeficiencias congenitas, mucopolisacaridosis, lipidosis, osteoporosis, histiocitosis de celula de Langerhan, smdrome de Lesch-Nyhan o enfermedades de almacenamiento de glucogeno).
La presente invencion tambien proporciona un compuesto o una composicion farmaceutica de la invencion para uso en metodos para tratamiento de trastornos mieloproliferativos o smdromes mielodisplasicos, que comprenden administrar a un paciente que lo necesite de una cantidad efectiva de un Compuesto de Heteroarilo o una composicion del mismo. En determinadas realizaciones, el trastorno mieloproliferativo es policitemia rubra vera; trombocitemia primaria; leucemia mielogena cronica; leucemia granulodtica aguda o cronica; leucemia mielomonocftica aguda o cronica; mielofibro-eritroleucemia; o metaplasia mieloide angiogenica.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto o una composicion farmaceutica de la invencion para uso en metodos para tratamiento de cancer o de tumores resistentes a otros inhibidores de quinasa tales como tratamiento con imatinib mesilato (STI-571 o Gleevec™), que comprenden la administracion a un paciente que lo necesite de una cantidad efectiva de un Compuesto de Heteroarilo o de una composicion del mismo. En una realizacion particular, los metodos son para el tratamiento de leucemias, que incluyen, aunque sin limitacion, tumor estromal gastrointestinal (GIST), leucemia linfocftica aguda o leucemia mielocftica cronica resistente a tratamiento con imatinib mesilato (STI-571 o Gleevec™), donde se administra una cantidad efectiva de un Compuesto de Heteroarilo de la invencion o de una composicion del mismo a un paciente que lo necesite.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto o una composicion farmaceutica de la invencion para uso en metodo para tratamiento o prevencion de leucemia (es decir, neoplasmas malignos de los tejidos constituyentes de la sangre) que incluye, aunque sin limitacion, leucemia linfocftica cronica, leucemia mielocftica cronica, leucemia linfoblastica agua, leucemia mielogena aguda y leucemia mieloblastica aguda. La leucemia puede ser de recafda, refractaria o resistente a la terapia convencional. El termino “de recafda” se refiere a una situacion en la que los pacientes que han mostrado una remision de la leucemia tras la terapia sufren un retorno de celulas de leucemia a la medula y un descenso de las celulas sangumeas normales. El termino “refractario o resistente” se refiere a una circunstancia en la que los pacientes, incluso tras un tratamiento intensivo, presentan celulas de leucemia residuales en su medula.
Los diversos tipos de canceres se describen en la publicacion de Solicitud de Patente de EE.UU. n° 2004/0029832, publicada el 12 de febrero de 2004 (vease la Seccion 2.2. Types of Cancers). Los canceres espedficos incluyen, aunque sin limitacion, leucemias tales como leucemia linfocftica cronica, leucemia mielocftica cronica, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogena aguda y leucemia mieloblastica aguda; malignidades avanzadas, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metastasis cerebral multiple, multiformas de glioblastoma, glioblastoma, glioma de tallo cerebral, tumor cerebral maligno de pronostico malo, glioma maligno, glioma maligno recurrente, astrocitoma anaplasico, oligodendroglioma anaplasico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma rectal, cancer colorrectal de Dukes C & D, carcinoma colorrectal no reseccionable, carcinoma hepatocelular metastasico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblastica aguda de carotipo, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de celulas T, linfoma de celulas B cutaneas, linfoma de celulas B grandes difusas, linfoma folicular de grado bajo, melanoma maligno, mesotelioma maligno, smdrome de mesotelioma de efusion pleural maligna, carcinoma peritoneal, carcinoma papilar seroso, sarcoma ginecologico, sarcoma de tejido blando,
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vasculitis cutanea, histiocitosis de celulas de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cancer de prostata refractario a hormonas, sarcoma de tejido blando reseccionado de alto riesgo, carcinoma hepatocelular no reseccionable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma ardiente, mieloma indolente, cancer de trompa de Falopio, cancer de prostata independiente de androgenos, cancer de prostata no metastasico de estadio IV dependiente de androgenos, cancer de prostata insensible a hormonas, cancer de prostata insensible a quimioterapia, carcinoma tiroideo papilar, carcinoma tiroideo folicular, carcinoma tiroideo medular y leiomioma. En una realizacion, el cancer es primario o metastasico. En otra realizacion, el cancer es de recafda, refractario o resistente a quimioterapia o radiacion; en particular, refractario a talidomida.
El paciente que se va a tratar puede haber sido tratado previamente de cancer, pero que no responda a las terapias estandar, como aquellos que no hayan sido tratados previamente. El tratamiento tambien puede ser independiente de la edad del paciente, aunque algunos canceres son mas comunes en determinados grupos de edad. El paciente puede ser uno que haya sido sometido a cirugfa en un intento por tratar el cancer en cuestion, asf como aquellos que no lo hayan sido. Puesto que los pacientes con cancer presentan manifestaciones clmicas heterogeneas y resultados clmicos variables, el tratamiento administrado a un paciente puede variar dependiendo de su pronostico. Los medicos con experiencia en el campo seran capaces de determinar facilmente, sin experimentacion innecesaria, los agentes secundarios espedficos, los tipos de cirugfa y los tipos de terapias no basadas en farmacos que se pueden usar de manera eficaz para tratar a un individuo paciente de cancer.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto o una composicion farmaceutica de la invencion para uso en metodos de tratamiento o prevencion de trastornos tales como la hipertension pulmonar, el Complejo de Carney, el desgaste muscular (atrofia, caquexia), miopatfas tales como la enfermedad de Danon, e infecciones bacterianas, fungicas y vmcas (que incluyen M. tuberculosis, estreptococos del grupo A, HSV de tipo I e infeccion de VIH).
Un Compuesto de Heteroarilo puede combinarse con otros compuestos farmacologicamente activos (“agentes activos secundarios”) en los metodos y composiciones descritos en la presente memoria. Se cree que determinadas combinaciones pueden funcionar en el tratamiento de tipos particulares de enfermedades o trastornos, y de las afecciones y smtomas asociados a dichas enfermedades o trastornos. Un Compuesto de Heteroarilo tambien puede servir para aliviar los efectos adversos asociados a determinados agentes activos secundarios, y viceversa.
En los metodos y composiciones descritos en la presente memoria se puede usar uno o mas ingredientes activos secundarios. Los agentes activos secundarios pueden ser moleculas grandes (p.ej., protemas) o moleculas pequenas (p.ej., moleculas sinteticas inorganicas, organometalicas u organicas).
Los ejemplos de agentes activos secundarios de molecula grande incluyen, aunque sin limitacion, factores de crecimiento hematopoietico, citocinas y anticuerpos policlonales y monoclonales. Los ejemplos espedficos de los agentes activos son anticuerpos monoclonales anti-CD40 (tales como, por ejemplo, SGN-40); inhibidores de histona desacetilasa (tales como, por ejemplo, MGCD0103, SAHA y LAQ 824); agentes hipometilantes (tales como Vidaza); productos inmunomoduladores de la marca IMiDs® (tales como talidomida, lenalidomida y pomalidomida); inhibidores de protema-90 por choque termico (tales como, por ejemplo, 17-AAG); inhibidores de quinasa de receptor de factor de crecimiento I de tipo insulina (tal como, por ejemplo, PTK787); inhibidores de receptor de factor de crecimiento de insulina; inhibidores de aciltransferasa de acido lisofosfatfdico; inhibidores de quinasa IkB; inhibidores de p38MAPK; inhibidores de quinasa Pim (tales como, por ejemplo, SGI-1776, o los descritos en el documento WO/2008/106692); inhibidores de EGFR (tales como, por ejemplo, gefitinib y erlotinib HCL); anticuerpos HER-2 (tales como, por ejemplo, trastuzumab (Herceptin® y pertuzumab (OmnitargT ), asf como inhibidores de quinasa HER-2 (tal como Lapatinib); anticuerpos VEGFR (tales como, por ejemplo, bevacizumab (Avastin™)); inhibidores de VEGFR (tales como, por ejemplo, inhibidores de quinasa espedfica de flk-1, SU5416 y ptk787/zk222584); inhibidores de P13K (tales como, por ejemplo, wortmannina); inhibidores de C-Met (tales como, por ejemplo, PHA-665752); antiestrogenos (tales como, por ejemplo, Letrozol, Fulvestrant, tamoxifeno); anticuerpos monoclonales (tales como, por ejemplo, rituximab (Rituxan®), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) y G250); y anticuerpos anti-TNF-a. Los ejemplos de agentes activos de moleculas pequenas incluyen, aunque sin limitacion, agentes anticancengenos de molecula pequena y antibioticos (p.ej., claritromicina).
Los compuestos activos secundarios espedficos que pueden combinarse con un Compuesto de Heteroarilo vanan dependiendo de la indicacion espedfica a tratar, prevenir o manejar.
Por ejemplo, para el tratamiento, la prevencion o el manejo de cancer, los agentes activos secundarios incluyen, aunque sin limitacion: anti-folatos tales como Premetrexed™; semaxanib; ciclosporina; etanercept; doxiciclina; bortezomib; acivicina; aclarubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleuquina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafide; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodico; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; hidrocloruro de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; hidrocloruro de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato;
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epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; erbuzol; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; estramustina de fosfato sodico; etanidazol; etoposide; fosfato de etoposide; etoprine; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sodica; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecan; hidrocloruro de irinotecan; acetato de lanreotide; letrozol; acetato de leuprolide; hidrocloruro de liarozol; lometrexaol sodico; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masprocol; maitansina; hidrocloruro de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sodico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotane; hidrocloruro de mitoxantrona; acido micofenolico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sodico; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro de procarbazina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; hidrocloruro de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosfato sodico; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sodico; taxotere; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina; teniposide; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotide; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y hidrocloruro de zorubicina.
Otros agentes secundarios incluyen, aunque sin limitacion: 20-epi-1,25-dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleuquina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; acido aminolevulmico; amrubicina; amsacrina; anagrelide; anastrozol; andrografolide; inhibidores de angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; protema-1 morfogenetica anti- dorsalizante; antiandrogeno, carcinoma prostatico; antiestrogeno; antineoplaston; oligonucleotidos antisentido; glicinato de afidicolina; modulares de gen de apoptosis; reguladores de apoptosis; compuestos dirigidos a metabolismo tal como resveratol; acido apurmico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestane; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; acido betulmico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafide; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartflago; carzelesina; inhibidores de casema quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; clatromicina; analogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; analogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; octofosfato de citarabina; factor citolttico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dihidrotaxol; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristeride; analogo de estramustina; agonistas de estrogeno; antagonistas de estrogeno; etanidazol; fosfato de etoposide; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; hidrocloruro de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; acido ibandronico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (Gleevec®), imiquimod; peptidos inmunoestimulantes; inhibidor de receptor de factor-1 de crecimiento de tipo insulina; agonistas de interferon; interferones; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; cahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotide; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; factor de inhibicion de leucemia; leucocito interferon alfa; leuprolide+estrogeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; analogo de poliamina lineal; peptido de disacarido lipofflico; compuestos de platino lipofflicos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofilina; peptidos ltticos; maitansina; mannostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; analogos de mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblasto de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina corionica humana; lfpido monofosfonlico A + sk de pared celular de miobacteria; mopidamol; agente anticancengeno de mostaza; micaperoxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N- sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; acido neridronico; nilutamida; nisamicina; moduladores de oxido mtrico; antioxidante de nitroxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®); O6-bencilguanina; octreotide; okicenona; oligonucleotidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citoquina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; analogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; acido pamidronico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosan sodico;
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pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol peridico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; hidrocloruro de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor de activador de plasminogeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo platino-triamina; porffmero sodico; porfiromicina; prednisona; bis-acridona de propilo; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en protema A; inhibidor de protema quinasa C; inhibidores de protema quinasa C, microalgas; inhibidores de protema tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleosido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada polioxietileno; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de protema transferasa ras farnesil; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohitukina; romurtide; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; mimeticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleotidos sentido; inhibidores de transduccion de senal; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sodico; fenilacetato sodico; solverol; protema de union a somatomedina; sonermina; acido esparfosico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamide; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metyoduro de tamoxifen; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sodico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; teniposide; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimetico de trombopoietina; timalfasina; agonista de receptor de timopoietina; timotrinan; hormona estimulante de tiroides; etiopurpurina de etilestano; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de la traduccion; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosteride; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado de seno urogenital; antagonistas de receptor de uroquinasa; vapreotide; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y estimalamero de zinostatina.
Los agentes activos secundarios espedficos incluyen, aunque sin limitacion, 2-metoxiestradiol, telomestatina, inductores de apoptosis en celulas de mieloma multiple (tal como, por ejemplo, TRAIL), bortezomib, estatinas, semaxanib, ciclosporina, etanercept, doxiclina, bortezomib, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalan, dexametasona (Decadron®), esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etoposide, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecan, xeloda, CPT-11, interferon alfa, interferon alfa peguilado (p.ej., PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, acido zoledronico, palmitronato, biaxina, busulfan, prednisona, bisfosfonato, trioxido arsenico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato sodico de estramustina (Emcyt®), sulindac, y etoposido.
De forma similar, los ejemplos de agentes secundarios espedficos de acuerdo a las indicaciones que van a ser tratadas, prevenidas o manejadas, pueden encontrarse en las siguientes referencias: patentes de EE.UU. n° 5.635.517, 6.281.230 y 7.189.740; y publicacion de solicitud de patente de EE.UU. n° 2004/0029832, 2004/0087546, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0122228, 2006/0143344, 2006/0154880 y 2006/0188475.
Ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, aunque sin limitacion, agentes terapeuticos convencionales usados para tratar o prevenir el dolor, tales como antidepresivos, anticonvulsivos, antihipertensivos, ansiolfticos, bloqueadores de canal de calcio, relajantes musculares, analgesicos no narcoticos, analgesicos opiodes, anti-inflamatorios, inhibidores de cox-2, agentes inmunomoduladores, agonistas o antagonistas de receptor alfa-adrenergico, agentes inmunosupresores, corticosteroides, oxfgeno hiperbarico, quetamina, otros agentes anestesicos, antagonistas de NMDA y otros agentes terapeuticos incluidos, por ejemplo, en “The Physician's Desk Reference 2003’’. Los ejemplos espedficos incluyen, aunque sin limitacion, acetato de acido salidlico (Aspirina®), celecoxib (Celebrex®), Enbrel®, quetamina, gabapentina (Neurontina®), fenitoma (Dilantina®), carbamazepina (Tegretol®), oxcarbazepina (Trileptal®), acido valproico (Depakene®), sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseofulvina, pentonium, alendronato, difenhidramida, guanetidina, ketorolac (Acular®), tirocalcitonina, dimetilsulfoxido (DMSO), clonidina (Catapress®), bretilium, quetanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacama, lidocama, acetaminofeno, nortriptilina (Pamelor®), amitriptilina (Elavil®), imipramina (Tofranil®), doxepina (Sinequan®), clomipramina (Anafranil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®), nefazodona (Serzone®), venlafaxina (Effexor®), trazodona (Desyrel®), bupropion (Wellbutrin®), mexiletino, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, ziconotide, quetamina, dextrometorfan, benzodiazepinas, baclofeno, tizanidina y fenoxibenzamina.
Ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, aunque sin limitacion, un esteroide, un fotosensibilizador, una integrina, un antioxidante, un interferon, un derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neurotrofico, un regulador de neovascularizacion, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiotico, un fitoestrogeno, un compuesto anti-inflamatorio o un compuesto de antiangiogenesis, o una combinacion de los mismos. Los ejemplos espedficos incluyen, aunque sin limitacion, verteporfina, purlitina, un esteroide angioestatico, rhuFab, interferon-2y, pentoxifilina, etiopurpurina de estano, motexafina lutecio, 9-fluoro- 11,21-dihidroxi-16, 17-1-metiletilidinebis(oxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona, latanoprost (ver la Patente de EE.UU. n° 6.225.348), tetraciclina y sus derivados, rifamicina y sus derivados, macrolidos, metronidazol (Patentes de EE.UU. n° 6.218.369 y 6.015.803), genistema, genistina, 6'-O-Mal genistina, 6'-O-Ac genistina, daidzema, daidzina, 6'-O-Mal
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daidzina, 6'-O-Ac daidzina, glicitema, glicitina, 6'-O-Mal glicitina, biocanina A, formononetina (Patente de EE.UU. n° 6.001.368), triamcinolona acetomida, dexametasona (Patente de EE.UU. n° 5.770.589), talidomida, glutationa (Patente de EE.UU. n° 5.632.984), factor de crecimiento de fibroblastico basico (bFGF), factor de crecimiento transformante b (TGF-b), factor neurotrofico derivado de cerebro (BDNF), factor activador de plasminogeno de tipo 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant e implante RETISERT (Bausch & Lomb).
Ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, aunque sin limitacion, queratoltticos, retinoides, a- hidroxi acidos, antibioticos, colageno, toxina botulinum, interferon y agentes inmunomoduladores. Los ejemplos espedficos incluyen, aunque sin limitacion, 5-fluorouracilo, masoprocol, acido tricloroacetico, acido salidlico, acido lactico, lactato amonico, urea, tretinoma, isotretinoma, antibioticos, colageno, toxina botulinum, interferon, corticosteroide, acido transretinoico y colagenos tales como colageno placental humano, colageno placental animal, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast e Isolagen.
Ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, aunque sin limitacion, anticoagulantes, diureticos, glicosidos cardfacos, bloqueadores de canal de calcio, vasodilatadores, analogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa (p.ej., inhibidores de PDE V), inhibidores de endopeptidasa, agentes reductores de lfpidos, inhibidores de tromboxano y otros agentes terapeuticos conocidos por reducir la presion arterial pulmonar. Los ejemplos espedficos incluyen, aunque sin limitacion, warfarina (Coumadin®), un diuretico, un glicosido cardfaco, digoxin-ox^geno, diltiazem, nifedipina, un vasodilatador tal como prostaciclina (p.ej., prostaglandina I2 (PGI2), epoprostenol (EPO, Floran®), treprostinil (Remodulin®), oxido mtrico (NO), bosentan (Tracleer®), amlodipina, epoprostenol (Floran®), treprostinil (Remodulin®), prostaciclina, tadalafil (Cialis®), simvastatina (Zocor®), omapatrilat (Vanlev®), irbesartan (Avapro®), pravastatina (Pravachol®), digoxina, L-arginina, iloprost, betaprost y sildenafil (Viagra®).
Ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, aunque sin limitacion, antraciclina, platino, agente alquilante, oblimersen (Genasense®), cisplatino, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, taxotere, irinotecan, capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, acido zoledronico, palmitronato, biaxina, busulfan, prednisona, bisfosfonato, trioxido arsenico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, bleomicina, hialuronidasa, mitomicina C, mepacrina, tiotepa, tetraciclina y gemcitabina.
Ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, aunque sin limitacion, cloroquina, quinina, quinidina, pirimetamina, sulfadiazina, doxiciclina, clindamicina, mefloquina, halofantrina, primaquina, hidroxicloroquina, proguanilo, atovaquona, azitromicina, suramina, pentamidina, melarsoprol, nifurtimox, bencinidazol, amfotericina B, compuestos de antimonio pentavalente (p.ej., estiboglucuronato sodico), interferon gamma, itraconazol, una combinacion de promastigotos muertos y BCG, leucovorina, corticosteroides, sulfonamida, espiramicina, IgG (serologfa), trimetoprim y sulfametoxazol.
Ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, aunque sin limitacion: antibioticos (terapeuticos o profilacticos) tales como, aunque sin limitacion, ampicilina, claritromicina, tetraciclina, penicilina, cefalosporinas, estreptomicina, canamicina y eritromicina; antivirales tales como, aunque sin limitacion, amantadina, rimantadina, aciclovir y ribavirina; inmunoglobulina; plasma; farmacos potenciadores inmunologicos tales como, aunque sin limitacion, levami sole e isoprinosina; productos biologicos tales como, aunque sin limitacion, gammaglobulina, factor de transferencia e interferones; hormonas tales como, aunque sin limitacion, tfmica; y otros agentes inmunologicos tales como, aunque sin limitacion, estimulantes de celulas B (p.ej., BAFF/BlyS), citocinas (p.ej., IL-2, IL-4 e IL-5), factores de crecimiento (p.ej., TGF-y), anticuerpos (p.ej., anti-CD40 e IgM), oligonucleotidos que contienen estructuras de CpG sin metilar, y vacunas (p.ej., vacunas peptfdicas de virus y tumores).
Ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, aunque sin limitacion: un agonista o antagonista de dopamina, tal como, aunque sin limitacion, Levodopa, L-DOPA, cocama, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, fenodolpam mesilato, cabergolina, dihidrocloruro de pramipexol, ropinorol, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolide, Sinemet Cr y Symmetrel; un inhibidor de MAO, tal como, aunque sin limitacion, clorgilina, fenelzina e isocarboxazid; un inhibidor de COMT, tal como, aunque sin limitacion, tolcapona y entacapona; un inhibidor de colinesterasa, tal como, aunque sin limitacion, salicilato de fisostigmina, tal como, aunque sin limitacion, tolcapona y entacapona; un inhibidor de colinesterasa, tal como, aunque sin limitacion, salicilato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonium, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, cloruro de trimedoxima, diacetil monoxim, endrofonio, piridostigmina y demecarium; un agente anti-inflamatorio, tal como, aunque sin limitacion, naproxeno sodico, diclofenaco sodico, diclofenac potasico, celecoxib, oxaprozin, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, quetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, Rho-D Immuno Globulina, micofenilato mofetil, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, acido salidlico, acido acetilsalidlico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, acido mefenamico, meclofenamato sodico, tolmetina, ketorolac, diclofenac, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato sodico de oro, auranofina, metotrexato, colquicina, alopurinol, probenecid,
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sulfinpirazona y benzobromarona o betametasona y otros glucocorticoides; y un agente antiemetico, tal como, aunque sin limitacion, metoclopromide, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizapride, azasetron, benzoquinamida, bietanautina, bromopride, buclizina, clebopride, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipernidil, pipamazina, escopolamina, sulpiride, tetrahidrocannabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron y una mezcla de los mismos.
Ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, aunque sin limitacion, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, antihipertensivos, anticonvulsivos, agentes fibrinolfticos, agentes antiplaquetas, antipsicoticos, antidepresivos, benzodiacepinas, buspirona, amantadina y otros agentes conocidos o convencionales usados en pacientes con lesion/dano en el SNC y smdromes relacionados. Los ejemplos espedficos incluyen, aunque sin limitacion: esteroides (p.ej., glucocorticoides, tales como, aunque sin limitacion, metilprednisolona, dexametasona y betametasona); un agente anti-inflamatorio, que incluye, aunque sin limitacion, naproxeno sodico, diclofenaco sodico, diclofenaco potasico, celecoxib, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, RHo-D Immuno Globulina, micofenilato mofetil, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, acido salidlico, acido acetilsalidlico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, acido mefenamico, meclofenamato sodico, tolmetina, ketorolac, diclofenac, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato sodico de oro, auranofina, metotrexato, colquicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; un analogo de cAMP que incluye, aunque sin limitacion, un agente que comprende un farmaco de metilfenidado, que comprende l-treo-metilfenidato, d-treo-metilfenidato, dl- treo-metilfenidato, l-eritro-metilfenidato, d-eritro-metilfenidato, dl-eritro-metilfenidato y una mezcla de los mismos; y un agente diuretico tal como, aunque sin limitacion, manitol, furosemida, glicerol y urea.
Ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, aunque sin limitacion, un agente antidepresivo tridclico, un inhibidor de captacion de serotonina selectivo, un agente antiepileptico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramato), un agente antiarntmico, un agente de bloqueo de canal de sodio, un inhibidor mediador inflamatorio selectivo, un agente opioide, un compuesto inmunomodulador secundario, un agente de combinacion, y otros agentes conocidos o convencionales usados en terapia de sueno. Los ejemplos espedficos incluyen, aunque sin limitacion, Neurontina, oxicontina, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, L-DOPA, cocama, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, dihidrocloruro de pramipexol, ropinorol, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolide, Sinamet CR, Simmetrel, iproniazid, clorgilina, fenelzina, isocarboxazid, tolcapona, entacapona, salicilato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonium, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, diacetil monoxim, endrofonium, piridostigmina, demecarium, naproxeno sodico, diclofenac sodico, diclofenaco potasico, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, RHo-D Immuno Globulina, micofenilato mofetil, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, acido salidlico, acido acetilsalidlico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, acido mefenamico, meclofenamato sodico, tolmetina, ketorolac, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato sodico de oro, auranofina, metotrexato, colquicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona, benzobromarona, betametasona y otros glucocorticoides, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizapride, azasetron, benzoquinamida, bietanautina, bromopride, buclizina, clebopride, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpiride, tetrahidrocannabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron, y una mezcla de los mismos.
Ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, aunque sin limitacion: interleucinas, tales como IL-2 (que incluye IL-II recombinante ("rIL2") y IL-2 de canaripox), IL-10, lL-12 e IL-18; interferones, tales como interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, e interferon gamma-I b; y G-CSF; hidroxiurea; butiratos o derivados de butirato; oxido nitroso; HEMOXIN™ (NIPRISAN™; ver la Patente de Estados Unidos n° 5.800.819); antagonistas de canal Gardos tales como clotrimazol y derivados de triaril metano; Deferoxamina; protema C; y transfusiones de sangre, o de un sustituto de la sangre tal como Hemospan™ o Hemospan™ pS (Sangart).
La administracion de un Compuesto de Heteroarilo y un agente activo secundario a un paciente se puede producir simultanea o secuencialmente por la misma o por diferentes rutas de administracion. La adecuacion de una ruta particular de administracion empleada para un agente activo particular dependera del propio agente activo (p.ej., si puede administrarse oralmente sin descomponerse antes de entrar en el torrente sangumeo) y de la enfermedad que este siendo tratada. Una ruta preferida de administracion para los Compuestos de Heteroarilo es la oral. Las rutas preferidas de administracion para los agentes activos secundarios o los ingredientes de la invencion son conocidos por los especialistas en la tecnica. Vease, p.ej., Physician’s Desk Reference, 1755-1760 (56a ed., 2002).
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En una realizacion, el agente activo secundario se administra intravenosamente o subcutaneamente y una o dos veces al dfa en una cantidad de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 350 mg, o entre aproximadamente 50 y aproximadamente 200 mg. La cantidad espedfica del agente activo secundario dependera del agente espedfico usado, del tipo de enfermedad que este siendo tratada o manejada, de la gravedad y del estadio de la enfermedad, y de la(s) cantidad(es) de un Compuesto de Heteroarilo y cualesquier otros agentes activos adicionales administrados concurrentemente al paciente.
En la presente memoria tambien se proporcionan compuestos o composiciones farmaceuticas de la invencion para uso en metodos para reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o no deseados asociados a la terapia convencional que incluyen, aunque sin limitacion, cirugfa, quimioterapia, terapia de radiacion, terapia hormonal, terapia biologica e inmunoterapia. Los Compuestos de Heteroarilo y otros ingredientes activos pueden administrarse a un paciente antes, durante o despues de la aparicion del efecto adverso asociado a la terapia convencional.
4.5 Composiciones farmaceuticas y rutas de administracion
En la presente memoria se proporcionan composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Heteroarilo de la invencion y composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Heteroarilo de la invencion y un portador o vehfculo farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica descrita en la presente memoria es adecuada para administracion oral, parenteral, mucosal, transdermica o topica.
Los Compuestos de Heteroarilo pueden administrarse a un paciente oralmente o parenteralmente en la forma convencional de las preparaciones, tal como en capsulas, microcapsulas, comprimidos, granulos, polvo, tabletas, pfldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones y jarabes. Las formulaciones adecuadas pueden prepararse mediante metodos empleados comunmente usando aditivos convencionales, organicos o inorganicos, tales como un excipiente (p.ej., sacarosa, almidon, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato calcico o carbonato calcico), un aglomerante (p.ej., celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arabiga, polietilenglicol, sacarosa o almidon), un desintegrante (p.ej., almidon, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidon, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, bicarbonato sodico, fosfato de calcio o citrato de calcio), un lubricante (p.ej., estearato magnesico, acido silfcico anhidro ligero, talco o lauril sulfato sodico), un agente aromatizante (p.ej., acido dtrico, mentol, glicina o polvo de naranja), un conservante (p.ej., benzoato sodico, bisulfito sodico, metilparabeno o propilparabeno), un estabilizante (p.ej., acido dtrico, citrato sodico o acido acetico), un agente de suspension (p.ej., metilcelulosa, polivinil pirrolidona o estearato de aluminio), un agente dispersante (p.ej., hidroxipropilmetilcelulosa), un diluyente (p.ej., agua), una cera de base (p.ej., manteca de cacao, vaselina blanca o polietilen glicol). La cantidad efectiva del Compuesto de Heteroarilo en la composicion farmaceutica puede estar en un nivel que ejerza el efecto deseado; por ejemplo, de aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal de un paciente hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de un paciente en una dosis unitaria tanto para administracion oral como para administracion parenteral.
La dosis de un Compuesto de Heteroarilo que va a ser administrado a un paciente vana de forma bastante amplia y puede ser evaluada por un profesional de los cuidados sanitarios. En general, los Compuestos de Heteroarilo pueden administrarse entre una y cuatro veces al dfa en una dosis de aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal de un paciente a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de un paciente, pero la dosis anterior puede variar de forma apropiada dependiendo de la edad, peso corporal y condicion medica del paciente y del tipo de administracion. En una realizacion, la dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal de un paciente a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal de un paciente, de aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal de un paciente a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal de un paciente, de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal de un paciente a aproximadamente 0,75 mg/kg de peso corporal de un paciente o de aproximadamente 0,25 mg/kg de peso corporal de un paciente a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal de un paciente. En una realizacion, se administra una dosis al dfa. En cualquier caso dado, la cantidad de Compuesto de Heteroarilo administrado dependera de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulacion usada y la ruta de administracion.

En otra realizacion, la dosis es de aproximadamente 0,375 mg/dfa a aproximadamente 750 mg/dfa, de

aproximadamente 0,75 mg/dfa a aproximadamente 375 mg/dfa, de aproximadamente 3,75 mg/dfa a

aproximadamente 75 mg/dfa, de aproximadamente 7,5 mg/dfa a aproximadamente 55 mg/dfa o de
aproximadamente 18 mg/dfa a aproximadamente 37 mg/dfa de un Compuesto de Heteroarilo a un paciente que lo necesite.

En otra realizacion, la dosis es de aproximadamente 1 mg/dfa a aproximadamente 1200 mg/dfa, de

aproximadamente 10 mg/dfa a aproximadamente 1200 mg/dfa, de aproximadamente 100 mg/dfa a

aproximadamente 1200 mg/dfa, de aproximadamente 400 mg/dfa a aproximadamente 1200 mgMa, de

aproximadamente 600 mg/dfa a aproximadamente 1200 mg/dfa, de aproximadamente 400 mg/dfa a
aproximadamente 800 mg/dfa o de aproximadamente 600 mg/dfa a aproximadamente 800 mg/dfa de un Compuesto de Heteroarilo a un paciente que lo necesite. En una realizacion particular, la dosis es de 400 mg/dfa, 600 mg/dfa o 800 mg/dfa de un Compuesto de Heteroarilo a un paciente que lo necesite.
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En otra realizacion, se proporcionan aqm formulaciones de dosis unitaria que comprenden entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2000 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg, entre aproximadamente 35 mg y aproximadamente 1400 mg, entre aproximadamente 125 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 250 mg y aproximadamente 1000 mg, o entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg de un Compuesto de Heteroarilo.
En una realizacion particular, se proporcionan aqm formulaciones de dosis unitaria que comprenden aproximadamente 100 mg o 400 mg de un Compuesto de Heteroarilo.
En otra realizacion, se proporcionan aqm formulaciones de dosis unitarias que comprenden 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg o 1400 mg de un Compuesto de Heteroarilo.
Un Compuesto de Heteroarilo puede administrarse una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces o mas veces al dfa.
Un Compuesto de Heteroarilo puede administrarse oralmente por razones de conveniencia. En una realizacion, cuando se administra oralmente, un Compuesto de Heteroarilo se administra junto a una comida y agua. En otra realizacion, el Compuesto de Heteroarilo se dispersa en agua o zumo (p.ej., zumo de manzana o zumo de naranja) y administrado oralmente como una suspension. En otra realizacion, cuando se administra oralmente, un Compuesto de Heteroarilo se administra en estado de ayunas.
El Compuesto de Heteroarilo tambien puede administrarse intradermicamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, percutaneamente, intravenosamente, subcutaneamente, intranasalmente, epiduralmente, sublingualmente, intracerebralmente, intravaginalmente, transdermicamente, rectalmente, mucosalmente, por inhalacion o topicamente a los ofdos, nariz, ojos o piel. El modo de administracion queda a discrecion del profesional sanitario, y puede depender en parte del sitio de la afeccion medica.
En una realizacion, se proporcionan aqm capsulas que contienen un Compuesto de Heteroarilo sin ningun vetnculo, portador o excipiente adicional.
En otra realizacion, se proporcionan aqm composicionesn que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Heteroarilo y un portador o vetnculo farmaceuticamente estable, donde un portador o vetnculo farmaceuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente o una mezcla de los mismos. En una realizacion, la composicion es una composicion farmaceutica.
Las composiciones pueden estar en la forma de comprimidos, comprimidos masticables, capsulas, disoluciones, disoluciones parenterales, tabletas, supositorios y suspensiones, y similares. Las composiciones pueden formularse para contener una dosis diaria, o una fraccion conveniente de una dosis diaria, en una dosis unitaria, que puede ser un comprimido o capsula individual o un volumen conveniente de un lfquido. En una realizacion, las disoluciones se preparan a partir de sales solubles en agua, tal como la sal de hidrocloruro. En general, todas las composiciones se preparan de acuerdo a metodos conocidos en la qmmica farmaceutica. Las capsulas se pueden preparar mezclando un Compuesto de Heteroarilo con un vetnculo o diluyente adecuado y rellenando la cantidad apropiada de la mezcla en capsulas. Los vetnculos y diluyentes habituales incluyen, aunque sin limitacion, sustancias inertes en polvo tales como almidon de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azucares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de grano y polvos comestibles similares.
Los comprimidos se pueden preparar mediante compresion directa, por granulacion humeda, o mediante granulacion seca. Sus formulaciones incorporan usualmente diluyentes, aglomerantes, lubricantes y desintegrantes junto con el compuesto. Los diluyentes tfpicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidon, lactosa, manitol, caolina, fosfato o sulfato de calcio, sales inorganicas tales como cloruro de sodio y azucar en polvo. Los derivados de celulosa en polvo tambien son utiles. En una realizacion, la composicion farmaceutica esta libre de lactosa. Los aglomerantes de comprimido tfpicos son sustancias tales como almidon, gelatina y azucares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Las gomas naturales y sinteticas tambien son convenientes, incluyendo las de acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, y otras similares. El polietilen glicol, la etilcelulosa y las ceras tambien pueden servir como aglomerantes.
En una formulacion de comprimido podna ser necesario un lubricante para evitar que el comprimido se pegue en el troquel. El lubricante tambien se puede elegir entre solidos deslizantes como talco, estearato de magnesio y de calcio, acido estearico y aceites vegetales hidrogenados. Los desintegrantes de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper el comprimido y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Mas particularmente, se pueden usar almidones de mafz y de patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio cationico, acido algmico, goma guar, pulpa de cftricos y carboximetil celulosa, asf como lauril sulfato sodico. Los comprimidos pueden estar recubiertos con azucar como sabor y sellante, o con agentes protectores de formacion de pelfcula para modificar las propiedades de disolucion del comprimido. Las composiciones tambien pueden formularse como comprimidos masticables, por ejemplo, usando sustancias tales como manitol en la formulacion.
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Cuando se desee administrar un Compuesto de Heteroarilo como un supositorio, se pueden usar las bases fipicas. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, que puede modificarse mediante la adicion de ceras para elevar ligeramente su punto de fusion. Las bases de supositorio miscibles en agua que comprenden, particularmente, polietilen glicoles de varios pesos moleculares, se usan ampliamente.
El efecto del Compuesto de Heteroarilo se puede retrasar o prolongar mediante la formulation apropiada. Por ejemplo, se puede preparar una parficula de solubilization lenta del Compuesto de Heteroarilo e incorporarse en un comprimido o capsula, o un dispositivo implantable de liberation retardada. La tecnica tambien incluye fabricar parficulas de varias velocidades de disolucion diferentes y rellenar capsulas con una mezcla de parficulas. Los comprimidos o capsulas pueden estar recubiertos por una peficula que resista la disolucion durante un periodo de tiempo predecible. Incluso las preparaciones parenterales pueden prepararse para action prolongada, disolviendo o suspendiendo el Compuesto de Heteroarilo en vehiculos oleaginosos o emulsionados que le permitan dispersarse lentamente en el suero.
5. Ejemplos
Para generar los nombres y las estructuras qmmicas se uso Chem-4D Draw (ChemInnovation Software, Inc., San Diego, CA) o ChemDraw Ultra (Cambridgesoft, Cambridge, MA).
Se usaron las siguientes abreviaturas en descripciones y ejemplos:
AmPhos:
p-Dimetilamino fenilditbutilfosfina
Boc:
terc-Butoxicarbonilo
dba:
dibenciliden acetona
DMSO:
Dimetilsulfoxido
ESI:
Ionizacion por electrospray
HPLC:
Cromatografia de fiquidos de alta resolution
pf:
Punto de fusion
MS:
Espectrometria de masas
NBS:
N-Bromosuccinimida
NMR:
Resonancia magnetica nuclear
TFA:
Acido trifluoroacetico
TLC:
Cromatografia de capa fina
MTBE:
metil terc-butil eter
Los siguientes Ejemplos se presentan a modo de ilustracion, no de limitation.
5.1 Ejemplos de smtesis
Ejemplo 1: 7-(2-Amino-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1 -((tetrahidro-2H-piran-4-il)Metil)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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(descrito como referencia)
A. 2-(6-Cloropirazin-2-ilamino)acetato de etilo. A 2,6-dicloropirazina (50 g, 336 mmol) y 2-aminoacetato de etilo (34,6 g, 336 mmol) se anadio trietilamina (140 mL, 1007 mmol) y acetonitrilo (350 mL). La reaction se calento a 80°C durante 3 d. Las sales de trietilamina precipitadas se eliminaron mediante filtration y se lavaron con acetato de etilo y hexano (1:1) multiples veces. El filtrado y el disolvente de lavado se combinaron y se concentraron. El precipitado blanco-amarillento resultante se filtro y se lavo con acetato de etilo al 20 % en hexano para producir un solido
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B. 2-(Pirazin-2-ilamino)acetato de etilo. Se disolvio el 2-(6-cloropirazin-2-ilamino)acetato de etilo (23,.6 g, 109 mmol) en etanol no desnaturalizado (250 mL) y se anadio carbonato de potasio (15,13 g, 109 mmol). La reaccion se puso en atmosfera de nitrogeno y se anadio hidroxido de paladio (3,84 g, 5,47 mmol). La reaccion se agito en atmosfera de hidrogeno durante 18 h. Se anadio mas hidroxido de paladio (3,84 g, 5,47 mmol) y la reaccion se cargo con hidrogeno adicional y se dejo agitando durante una noche. La reaccion se filtro a traves de Celite y el disolvente se elimino a presion reducida para producir el compuesto del (15,13 g, 84 mmol, 76 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 182,3 [M+1]+.
C. 2-(3,5-Dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etilo. Se disolvio 2-(pirazin-2-ilamino)acetato de etilo (7,6 g, 41,9 mmol) en dimetilsulfoxido (80 mL) y agua (4,00 mL) y se enffffo a 0 °C. Se anadio N-bromosuccinimida (18,66 g, 105 mmol) lentamente a lo largo de 15 minutos y se dejo calentar la reaccion hasta temperatura ambiente y se agito durante 48 h. Se anadieron 1,5 equivalentes de N-bromosuccinimida y se dejo agitar durante una noche. La mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (150 mL). La capa acuosa se neutralizo con carbonato sodico lentamente, hasta pH~7 y se extrajo con acetato de etilo (3x150 mL). Se juntaron las capas organicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se trituro con acetato de etilo al 25-33 % en hexano y el precipitado resultante se filtro para dar lugar a un solido amarillo. El residuo marron restante se purifico usando cromatograffa de gel de sflice Biotage (acetato de etilo 0-60 % en hexano) para producir otro lote de solido amarillento. Los dos lotes se combinaron para dar lugar a 24 g del compuesto del fftulo (24 g, 71 mmol, 75 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 338,1 [M]+, 340,1 [M+2]+, 342,1 [M+4]+.
D. 2-(5-Bromo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo. Se combino 2-(3,5- dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etilo (2,00 g, 5,90 mmol), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0,713 g, 6,19 mmol), N,N-diisopropiletilamina (3,08 mL, 17,70 mmol) y dimetilsulfoxido (4 mL) en un vial de microondas con una barra de agitacion en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150 °C durante 1 h. La mezcla resultante se transfirio a un matraz de fondo redondo con metanol. El metanol y la N,N-diisopropiletilamina fueron eliminados a presion reducida y el residuo se purifico usando cromatograffa flash Biotage (acetato de etilo al 5-100 % en hexano). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron en un embudo de decantacion y se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera. Las fracciones organicas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se seco en condiciones de alto vado a 50°C para producir el producto deseado sin purificar (1,578 g) en forma de un solido cereo ambar que fue llevado a la siguiente etapa sin purificacion adicional. MS (ESI) m/z 373,4 [M]+, 375,4 [M+2]+.
E. 7-Bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se calento a 120 °C en un bano de aceite durante 2 h una disolucion agitada de 2-(5-bromo-3-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo (1,474 g, 3,95 mmol) en acido acetico (13 mL) en un recipiente sellado. El acido acetico fue eliminado a presion reducida. El residuo se particiono entre acetato de etilo y bicarbonato sodico saturado en agua, se agito y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las partes organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se llevo a diclorometano y hexano y los solidos resultantes se recogieron mediante filtracion a vado. Los solidos se lavaron con hexano y se secaron a vado para dar lugar al producto deseado (0,879 g, 2,688 mmol, 68 % de rendimiento) en forma de solido purpura. MS (ESI) m/z 327,1 [M]+, 329,0 [M+2]+.
F. 2-Metil-6-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilini. Se combino 4-bromo-2-metil-6-nitroanilina (5 g, 21,64 mmol), bis(pinacolato)diboro (5,50 g, 21,64 mmol), acetato de potasio (6,37 g, 64,9 mmol) y N,N- dimetilformamida (100 mL) y se desgasificaron a vado. Se anadio acetato de paladio (0,243 g, 1,082 mmol) y el sistema se volvio a desgasificar. La reaccion se calento a 90 °C durante 2 h. La reaccion se extrajo con agua y diclorometano. La capa organica se seco sobre sulfato magnesico anhidro, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna de gel de sflice (acetato de etilo al 0-30 % en hexanos) para producir un solido amarillo (5,3 g, 19,0 mmol, 88 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 279,0 [M+1]+.
G. 3-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-1,2-diamina. Una disolucion de 2-Metil-6-nitro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (5,3 g, 19,06 mmol) en metanol (50 mL) se purgo con gas nitrogeno. Se anadio paladio sobre carbono (10% en peso, 50 mg) y la mezcla de reaccion se agito en un globo de hidrogeno
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durante 16 h. La reaccion se filtro a traves de Celite y la torta de filtracion se aclaro con metanol. El filtrado se concentro y el material resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo 0100% en hexanos) para producir un aceite oscuro. El aceite se trituro con eter al 10 % en hexanos para dar lugar a un solido de color tostado (4,2 g, 16,9 mmol, 89 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 248,9 [M+1]+.
H. 7-(3,4-Diamino-5-metilfenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 3-
Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-1,2-diamina (0,523 g, 2,109 mmol), 7-bromo-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,600 g, 1,834 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(N), complejo con diclorometano (1:1) (0,150 g, 0,183 mmol), carbonato sodico (1 M en agua, 5,50 mmol), 1,4-dioxano (4,1 mL) e isopropanol (1,4 mL) fueron combinados en un recipiente sellable con una barra de agitacion. El sistema se purgo con nitrogeno. La mezcla resultante se sello, se agito vigorosamente y se calento a 100 °C durante 3,5 h. La mezcla resultante se diluyo con metanol al 20 % en diclorometano y todos los volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se llevo a metanol al 20 % en diclorometano y se concentro a presion reducida con gel de sflice. El residuo se purifico usando cromatografia flash (metanol al 1-10 % en diclorometano) para producir el producto deseado (0,669 g, 1,818 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de solido marron. MS (ESI) m/z 369,1 [M+1]+.
I. 7-(2-Amino-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pi- razin-2(1H)-ona. Se anadio bromuro de cianogeno (0,059 g, 0,556 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) a una disolucion agitada de 7-(3,4-diamino-5-metilfenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona (0,195 g, 0,529 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL) a 0 °C. La mezcla marron oscuro resultante se tapo y se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se diluyo con metanol, se filtro y se purifico usando HPLC preparatoria de fase inversa (acetonitrilo al 5-50 % + TFA al 0,1 % en agua + TFA al 0,1 %, a lo largo de 30 min). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y la mayoria del disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se cargo en una columna de intercambio ionico Strata X-C de Phenomenex. La columna se lavo sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol e hidroxido amonico al 5 % en metanol. El producto eluyo con hidroxido de amonio al 5 % en eluente de metanol y se concentro a presion reducida y se seco en condiciones de alto vado a 50 °C para dar lugar al producto deseado (0,130 g, 0,331 mmol, 62 % de rendimiento) en forma de solido naranja. RMN de 1H (400 MHz, D2O y DMSO-d6) 5 (ppm) 8,13 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,03 (d, J = 6,64 Hz, 2H), 3,84 - 3,90 (m, 2H), 3,24 (t, J = 11,32 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,04 - 2,19 (m, 1H), 1,59 (d, J = 12,10 Hz, 2H), 1,25 - 1,41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 394,2 [M+1]+.
Ejemplo 2: 3,3-Dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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(200 mL) con agitacion y se enfrio a 0 °C en atmosfera de nitrogeno. Se burbujeo cloruro de hidrogeno gas a traves de la mezcla de reaccion durante 20 minutos. La mezcla de reaccion resultante se tapo y se agito con calefaccion suave hasta temperatura ambiente durante 5,5 h. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se seco a vado para producir 13,86 g de un solido blanquecino. En un tubo sellado se combino el solido blanquecino, hidrazida formico (4,48 g, 74,6 mmol), trietilamina (28,0 mL, 199 mmol) y etanol (90 mL), y se calento, con agitacion, a 90 °C durante 6,5 h. Todo el disolvente se elimino a presion reducida y el residuo resultante se particiono entre acetato de etilo y agua. Las capas separaron y las fracciones organicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo caliente (13 mL), se tapo y se dejo reposar a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se elimino por decantacion de los solidos del fondo del matraz. Los solidos fueron lavados con acetato de etilo y dietil eter y secados a vado a 45 °C para dar lugar al producto deseado (7,47 g, 31,4 mmol, 63 % de rendimiento) en forma de un solido amarillo claro. MS (ESI) m/z 238,2 [M]+, 240,3 [M+2]+.
B. 3-(4-Bromo-3-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol. Se disolvio 3-(4-bromo-3-metilfenil)-4H- 1,2,4-triazol (2,00 g, 8,40 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente con agitacion en atmosfera de
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nitrogeno. Se anadio 3,4-dihidro-2H-pirano (3,80 mL, 42,0 mmol) y acido metanosulfonico (0,027 mL, 0,42 mmol) y la mezcla resultante se calento a 50 °C con un condensador de reflujo y en atmosfera de nitrogeno durante 20 h. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con bicarbonato sodico saturado en agua y salmuera. Las fracciones organicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. Una cromatograffa flash (acetato de etilo al 10-30-50 % en hexanos) dio lugar al producto deseado (2,64 g, 8,22 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. MS (ESI) m/z 322 [M]+, 324 [M+2]+.
C. 3-(3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol. Se
combino 3-(4-bromo-3-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol (2,294 g, 7,12 mmol), bis (pinacolato)diboro (1,898 g, 7,48 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (291 mg, 0,36 mmol), acetato potasico (2,096 g, 21,4 mmol) y dimetil sulfoxido (15 mL) en un matraz de fondo redondo y se agitaron. Se retiro la atmosfera del matraz a vado y se reemplazo con nitrogeno tres veces. La mezcla resultante se calento a 90 °C en atmosfera de nitrogeno durante 4 h. La mezcla resultante se diluyo con acetato de etilo y se filtro a traves de Celite. La torta del filtro se lavo intensamente con acetato de etilo. El filtrado se lavo dos veces con agua, una vez con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. Una cromatograffa flash (acetato de etilo al 30-50 % en hexanos) dio lugar a un semi- solido cereo que se trituro con hexano a 45 °C. El solido resultante se seco a vado para dar lugar al producto deseado (2,10 g, 5,69 mmol, 80 % de rendimiento) en forma de un polvo rosado. MS (ESI) m/z 370 [M+1]+.
D. 1-(3,5-Dibromopirazin-2-ilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-il-carbamato de ferc-butilo. Se anadio 1,1- carbonildiimidazol (2,63 g, 16,24 mmol) a una disolucion agitada de acido 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-2- metilpropanoico (3,00 g, 14,76 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) y diclorometano (8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla incolora transparente resultante se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante 3 h. Se anadio N,N-diisopropiletilamina (3,86 mL, 22,14 mmol) seguida de 3,5-dibromopirazin-2-amina (5,60 g, 22,14 mmol). La mezcla resultante se calento a 50 °C con un condensador de reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 71 h. El diclorometano se elimino a presion reducida. El residuo se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se trituro con acetato de etilo al 30 % en hexano y los solidos fueron recolectados mediante filtracion a vado. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico usando cromatograffa flash (5-50 % de acetato de etilo en hexano). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron con los solidos obtenidos mediante filtracion y se concentraron a presion reducida. El residuo se seco en condiciones de alto vado para dar lugar al producto deseado (2,38 g, 5,43 mmol, 37 % de rendimiento) en forma de un solido blanquecino. MS (ESI) m/z 439,3 [M+1]+, 461,1 [M+Na]+.
E. Trifluoroacetato de N-(3,5-dibromopirazin-2-il)-2-metil-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilamino)propanamida.
Se anadio TFA (3,66 mL, 47,5 mmol) a una mezcla agitada de 1-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)-2-metil-1-oxopropan- 2-ilcarbamato de ferc-butilo (1,04 g, 2,374 mmol) en diclorometano (20 mL). La disolucion amarilla transparente resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Todos los compuestos volatiles fueron eliminados a presion reducida y el residuo se seco en condiciones de alto vado para producir un semi-solido amarillo. MS (ESI) m/z 339,1 [M+1]+. Se anadio sulfato sodico (1,686 g, 11,87 mmol) seguido de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetaldel‘ffdo (0,396 g, 3,09 mmol) y 1,2-dicloroetano (20 mL). La mezcla resultante se agito vigorosamente y se calento a 80 °C con un condensador de reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 2,5 h. Se anadio mas 2-(tetrahidro-2H-piran-4- i^acetaldelddo (0,100 g, 0,780 mmol) y sulfato sodico (1,00 g, 7,04 mmol) y se continuo con la calefaccion a 80 °C durante otras 2 h. La disolucion amarilla resultante se separo mediante pipeta del sulfato sodico solido y se llevo a un matraz de fondo redondo seco de 250 mL equipado con una barra de agitacion. La mezcla resultante se agito vigorosamente y se enfrio a 0 °C en atmosfera de nitrogeno. Se anadio lentamente triacetoxiborohidruro sodico (0,553 g, 2,61 mmol). La mezcla resultante se agito vigorosamente a 0 °C en atmosfera de nitrogeno durante 30 minutos. Se retiro el bano fno y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante 2 h. La mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio mas triacetoborohidruro sodico (0,250 g, 1,180 mmol). Se retiro el bano fno y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante 1,5 h. Se anadio mas triacetoxiborohidruro sodico (0,055 g, 0,260 mmol). La mezcla resultante se agito vigorosamente a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante 1 h y a continuacion se agito durante una noche a 0 °C. La mezcla resultante se diluyo con metanol y los compuestos volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se proceso en metanol, se filtro y se purifico usando HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10-40 % + TFA al 0,1 % en agua, a lo largo de 30 minutos). Las fracciones que conteman el producto deseado fueron combinadas y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se seco a vado para dar lugar al producto deseado (0,890 g,
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1,978 mmol, 67 % de rendimiento) en forma de un solido-espuma ligeramente amarillento. MS (ESI) m/z 451,3 [M+1]+.
F. 6-Bromo-3,3-dimetil-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. En un
recipiente sellado con una barra de agitacion se combino trifluoroacetato de N-(3,5-dibromopirazin-2-il)-2-metil-2-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etilamino)propanamida (0,856 g, 1,517 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,321 mL, 7,59 mmol) y 1,4-dioxano (25 mL) en un recipiente sellable con una barra de agitacion. El sistema se purgo con nitrogeno y la mezcla resultante se sello, se agito vigorosamente y se calento a 110 °C durante 2,5 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico usando cromatografia flash (acetato de etilo al 5-50 % en hexanos) para dar lugar al producto deseado (0,394 g, 1,068 mmol, 70 % de rendimiento) en forma de solido blanco. MS (ESI) m/z 369,4 [M]+, 371,3 [M+2]+.
G. 3,3-DimetM-6-(2-metN-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N)feml)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-N) etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se combino 3-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol (1 equivalente), 6-bromo-3,3-dimetil-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1 eq.), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (0,1 eq.), carbonato sodico 1 M en agua (3 eq.), 1,4-dioxano e isopropanol y el sistema se purgo con nitrogeno. La mezcla resultante se agito vigorosamente y se calento a 100 °C durante 1,5 h. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con metanol y los compuestos volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se particiono entre diclorometano y agua, se agito y las capas se separaron. La capa de agua se extrajo con diclorometano. Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico usando cromatografia flash (acetato de etilo al 20-100 % en hexano seguido de metanol al 0-10% en diclorometano) para dar lugar al producto deseado con un rendimiento del 97 %. MS (ESI) m/z 532,7 [M+1]+.
H. 3,3-Dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona. Se anadio acido clorddrico 6 N en agua a una mezcla agitada de 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona en etanol a 80 °C. La mezcla resultante se agito vigorosamente y se calento a 80 °C con un condensador de reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 70 minutos. La mezcla resultante se filtro y se purifico usando HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10-65 % + TFA al 0,1 % en agua + TFA al 0,1 %, a lo largo de 30 minutos). Las fracciones que conteman el producto deseado fueron combinadas, neutralizadas con una disolucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y el acetonitrilo se elimino a presion reducida. Los solidos fueron recuperados mediante filtracion a vado, lavados intensivamente con agua y dietil eter y secados en condiciones de alto vado a 50 °C para dar lugar al producto deseado con un rendimiento del 48 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm) 11,32 (br. s., 1H), 8,44 (br. s., 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 2,93, 11,13 Hz, 2H), 3,52 -3,64 (m, 2H), 3,23 (t, J = 10,93 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1.51 - 1,66 (m, 5H), 1,49 (s, 6H), 1,11 - 1,26 (m, 2H); MS (ESI) m/z 448,3 [M+1]+.
Ejemplo 3: Hidrocloruro de 7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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A. 2-(5-Bromo-3-(2,4-dimetoxibencilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo. Se combino 2-(3,5-dibromopirazin- 2-ilamino)acetato de etilo (Ver Ejemplo 1.C) (1,06 g, 3,13 mmol), (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0,601 g, 3,60 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,63 mL, 9,38 mmol) y dimetilsulfoxido (1,6 mL) en un vial de microondas con una barra de agitacion y se calento en un reactor de microondas a 150 °C durante 2 h. La mezcla resultante se purifico usando cromatografia flash (acetato de etilo al 5-60 % en hexano). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y se concentraron hasta casi sequedad a presion reducida. Se anadio acetato de etilo (2 mL) y hexano (18 mL). Los solidos resultantes se recogieron mediante filtracion a vado, se lavaron con hexano y se secaron en condiciones de alto vado para dar lugar al producto deseado (0,636 g, 1,495 mmol, 48 % de rendimiento) en forma de solido rosado. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 7,24 (s, 1H), 7,19 (d, J= 8,52 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 5,63 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 4,81 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,20, 8,24 Hz, 1H),
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4,37 (d, J = 4,67 Hz, 2H), 3,96 -4,15 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,17 (t, 3H); MS (ESI) m/z 425,3 [M]+, 426,9 [M+2]+.
B. Trifluoroacetato de 7-bromo-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. En un recipiente sellable con una barra de agitacion se combino 2-(5-bromo-3-(2,4-dimetoxibencilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo (0,484 g, 1,138 mmol), metanol (0,461 mL, 11,38 mmol) y TFA (7 mL). El sistema se purgo con nitrogeno. La mezcla resultante se sello, se agito vigorosamente y se calento a 75 °C en un bano de aceite durante 25 minutos. La mezcla resultante se diluyo con agua (14 mL) y se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. Los solidos fueron recogidos mediante filtracion a vado, se lavaron con agua y con dietil eter y se secaron en condiciones de alto vado para dar lugar al producto deseado (0,375 g, 1,093 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de solido rosado. MS (ESI) m/z 229,0 [M]+, 231,3 [M+2]+.
C. 7-(2-Metil-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona. En un recipiente sellable con una barra de agitacion se combino 3-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol (Ver Ejemplo 2.C) (0,465 g, 1,259 mmol), trifluoroacetato de 7-bromo-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,432 g, 1,259 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (0,103 g, 0,126 mmol), carbonato sodico (1 M en agua, 3,78 mL, 3,78 mmol), 1,4-dioxano (2,5 mL) e isopropanol (1 mL). El sistema se purgo con nitrogeno. La mezcla resultante se sello, se agito vigorosamente y se calento a 100 °C durante 70 minutos. La mezcla resultante se diluyo con agua y diclorometano y se filtro a traves de un embudo esmerilado. Los solidos fueron lavados con metanol al 20 % en diclorometano. El filtrado y el lavado se combinaron y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se trituro con acetonitrilo. Se anadio agua. Los solidos se recogieron mediante filtracion a vado y se lavaron intensamente con agua y dietil eter. Los solidos fueron lavados con metanol al 20 % en diclorometano. El filtrado y los lavados se combinaron y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se proceso en DMSO y metanol caliente, se filtro y se purifico usando HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 20-65 % + TFA al 0,1 % en agua + TFA al 0,1 %, a lo largo de 30 minutos). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron, se neutralizaron con una disolucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y se concentraron hasta casi sequedad a presion reducida. Los solidos fueron recogidos mediante filtracion a vado, se lavaron con agua y se secaron en condiciones de alto vado para dar lugar al producto deseado (0,072 g, 0,184 mmol, 15 % de rendimiento) en forma de un solido blanquecino. MS (ESI) m/z 392,1 [M+1]+.
D. Hidrocloruro de 7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se
anadio acido clorddrico (6 N en agua, 0,149 mL, 0,894 mmol) a una mezcla agitada de 7-(2-metil-4-(4-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,070 g, 0,179 mmol) en etanol (3 mL) a 80 °C. El sistema se purgo con nitrogeno. La mezcla resultante se sello y se calento a 80 °C. La mezcla resultante se calento a 80 °C durante 25 minutos y a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente. Los solidos fueron recogidos mediante filtracion, se lavaron con metanol y se secaron en condiciones de alto vado a 40 °C para dar lugar al producto deseado (0,058 g, 0,169 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de solido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 11,32 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 1,37, 7,97 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 2,44 (s, 3H); MS (ESI) m/z 308,3 [M+1]+.
Ejemplo 4: 6-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona
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(descrito como referencia)
A. 2-Bromo-N-(3,5-dibromopirazin-2-il)acetamida. Se agito a 70 °C una disolucion de 2-amino-3,5- dibromopirazina (6,17 g, 23,7 mmol) y anddrido bromoacetico (3,0 g, 11,9 mmol) en acetonitrilo (40 mL). Tras consumir todo el material de partida (mediante TLC), la disolucion se condenso y particiono entre agua y acetato de etilo (3X). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnesico, se filtraron y el disolvente se elimino a presion reducida. El material resultante se purifico usando cromatografia en columna Biotage (acetato de etilo al 5-80 % en hexanos) para producir el compuesto del trtulo (3,78 g, 10,1 mmol, 85 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 372,1 [M-2]+, 374,0 [M]+, 376,1 [M+2]+, 378,3 [M+4]+.
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B. 6-Bromo-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se combino 2-bromo- N-(3,5-dibromopirazin-2-il)acetamida (3,30 g, 8,83 mmol) e hidrocloruro de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina (1,46, 8,83 mmol) y diisopropil etilamina (6,67 mL, 35,3 mmol) y se calento a 85 °C. Tras consumirse completamente el material de partida (por TLC), la disolucion de reaccion se condenso y se purifico mediante cromatografia Biotage (acetato de etilo al 0-100 % en hexanos) para producir el compuesto del trtulo (1,53 g, 4,48 mmol, 50 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 341,4 [M]+, 343,1 [M+2]+.
C. 2-(4-Bromofenil)propan-2-ol. Se disolvio 1-(4-bromofenil)etanona (9,25 g, 46,5 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL). La disolucion se enfrio en un bano a -50 °C. Se anadio bromuro de metilmagnesio (3M en eter, 46,5 mL, 139 mmol) a lo largo de un periodo de 15 minutos. Se dejo que la reaccion se calentara hasta temperatura ambiente y a continuation se agito durante 20 h. La reaccion se detuvo con una disolucion saturada de cloruro amonico y a continuation se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro para dar lugar a un aceite. El aceite se purifico en una columna de gel de sflice (acetato de etilo a 0-20 % en hexanos) para dar lugar al producto como un aceite (9,1 g, 46,2 mmol, 91 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 197,1 [M]+, 199,1 [M+2]+.
D. 2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol. Se agito 2-(4-bromofenil)propan-2-ol (4,7 g, 21,85 mmol), bis(pinacolato)diboro (6,66 g, 26,2 mmol), acetato potasico (6,43 g, 65,6 mmol) y dimetil sulfoxido (50 mL) y se desgasifico a vatio durante 10 minutos. Se anadio [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloro-paladio(II) complejo con diclorometano (1:1) (0,892 g, 1,093 mmol) y la reaccion se desgasifico otros 5 minutos mas. A continuacion la reaccion se calento a 80 °C en atmosfera de nitrogeno durante 2 h. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y despues se extrajo con eter:acetato de etilo 1:1 y agua. La emulsion negra resultante se filtro a traves de un cartucho de celite y el filtrado se combino con las capas de extraction. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y despues se purifico en columna de gel de sflice (acetato de etilo al 0-25 % en hexanos). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron en hexanos para dar lugar a un solido blanco (4,0 g, 15,3 mmol, 70% de rendimiento). MS (ESI) m/z 263,3 [M+1]+.
E. 6-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona. Se combino 6-bromo-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,250 g, 0,733 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (0,192 g, 0,733 mmol) y dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (0,030g, 0,037 mmol) en dimetilformamida (1,0 mL). Se anadio carbonato sodico (0,311 g, 2,93 mmol) en agua (0,2 mL) y a continuacion se calento la disolucion de reaccion en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 120 °C durante 15 minutos. La disolucion de reaccion enfriada se filtro a traves de Celite y la torta de filtration se lavo con acetato de etilo. El filtrado y el lavado de acetato de etilo se combinaron y el disolvente se elimino a presion reducida. El material resultante se purifico usando cromatografia de columna Biotage (metanol al 0-5 % en acetato de etilo) seguido de trituration con dimetilformamida y agua para producir el compuesto del fitulo (0,074 g, 0,19 mmol, 25 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 5 (ppm) 12,24 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,39 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,39 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,16 (s,1H), 3,82 (dd, J=11,1, 2,39 Hz, 2H), 3,61 (t, J=7,59 Hz, 2H), 3,25 (t, J=9,59 Hz, 3H), 1,70 (s, 1H), 1,66 (s, 1H), 1,58 (m, 3H), 1,44 (s, 6H), 1,25 (m, 2H); MS (ESI) m/z 397,2 [M+1]+; pf 210-212 °C.
Ejemplo 5: 6-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona
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A. 2-Cloro-N-(3,5-dibromopirazin-2-il)acetamida. Una disolucion de 2-amino-3,5-dibromopirazina (3,0 g, 11,9 mmol) y anhidrido cloroacetico (4,2 g, 8,7 mmol) se hizo reaccionar en acetonitrilo (10 mL) a 70 °C durante 16 h. La disolucion se condenso y se diluyo con acetato de etilo. Los compuestos organicos se lavaron con una disolucion 1:1 de bicarbonato sodico (saturado) y carbonato potasico (1,75 M en agua) (4X). Las fracciones organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se elimino. El solido resultante se trituro con acetato de etilo al 10 % en hexanos para producir el compuesto del fitulo (3,12 g, 9,3 mmol, 72 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 328,3 [M-1]+, 330,4 [M+1]+, 332,3 [M+3]+.
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B. N-(3,5-Dibromopirazin-2-il)-2-iodoacetamida. A una disolucion de 2-cloro-N-(3,5-dibromopirazin-2-il)acetamida (3,0 g, 9,11 mmol) en acetona (40 mL) se anadio yoduro sodico (13,65 g, 91 mmol) disuelto en acetona (20 mL). Se dejo que la disolucion se agitara a temperatura ambiente durante 16 h. La disolucion se condenso a presion reducida y se diluyo con acetato de etilo (500 mL) y se lavo consecutivamente con agua (5X) para eliminar el color azul. Las fracciones organicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se elimino a presion reducida para producir el producto no purificado. El solido se diluyo con acetato de etilo al 10 % en hexanos (40 mL) y se sometio a ultrasonidos a la vez que se rascaban las paredes del matraz. A continuation la disolucion se calento con una pistola de calor durante 5 minutos, despues se enfrio con ultrasonidos hasta temperatura ambiente. El solido resultante se filtro y se lavo con mas hexanos y se seco a vatio para producir el compuesto del trtulo (3,0 g, 7,13 mmol, 78 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 420,3 [M-1]+, 422,0 [M+1]+, 424,0 [M+3]+.
C. 6-Bromo-4-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se combino N-(3,5-dibromopirazin-2- il)-2-iodoacetamida (0,5 g, 1,188 mmol), diisopropiletilamina (0,415 mL, 2,376 mmol) y 2-morfolinoetanamina (0,162 g, 1,248 mmol) en acetonitrilo (5 mL). La disolucion se calento a 45 °C durante 1 h. La disolucion se condenso y se diluyo con acetato de etilo al 75 % en hexanos. El solido resultante se filtro y el filtrado se recogio y se condenso, seguido de una purification mediante cromatografia Biotage (acetato de etilo al 0-75 % en hexanos, despues al 0-10 % de metanol en acetato de etilo) para producir el compuesto del titulo (0,228 g, 0,67 mmol, 56 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 342,4 [M]+, 344,4 [M+2]+.
D. 2-(5-Bromopiridin-2-il)propan-2-ol. Se disolvio 2,5-dibromopiridina (1,04 g, 4,39 mmol) en tolueno (22 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL. La mezcla se enfrio hasta -78 °C. Se anadio gota a gota n-butilitio (3,02 mL, 4,83 mmol). La mezcla se agito 30 minutos, seguido de la adicion de acetona (2 mL). La mezcla se agito 40 minutos y despues se dejo calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se lavo con cloruro amonico (5% en agua, 50 mL), agua (50 mL) y despues salmuera (50 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante Biotage (acetato de etilo al 16 % en hexanos). La concentration de las fracciones deseadas dio lugar al producto (0,82 g, 3,78 mmol, 86 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 216,0 [M]+, 218,1 [M+2]+.
E. 2-(5-(Trimetilestannil)piridin-2-il)propan-2-ol. Se combino 2-(5-bromopiridin-2-il)propan-2-ol (0,34 g, 1,574 mmol), 1,1,1,2,2,2-hexametildiestannano (0,361 mL, 1,652 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,182 g, 0,157 mmol) en tolueno (5 mL) en un matraz de 50 mL resellable. La reaction se agito a 115 °C durante 1,5 h. La mezcla se concentro a continuacion hasta un volumen de aproximadamente 2 mL. El residuo se purifico mediante Biotage (acetato de etilo al 16 % en hexanos). La concentracion de las fracciones deseadas dio lugar al compuesto del titulo (0,33 g, 1,10 mmol, 70 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 302,1 [M+1]+.
F. 6-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se
combino 6-bromo-4-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,228 g, 0,666 mmol) y 2-(5- (trimetilestannil)piridin-2-il)propan-2-ol (0,220 g, 0,733 mmol) en dimetilformamida (3 mL). La disolucion se purgo con gas nitrogeno seguido de la adicion de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (0,109 g, 0,133 mmol). La disolucion se calento a 100 °C durante 2 h. La disolucion se condenso a presion reducida y el aceite resultante se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 5-60 % + TFA al 0,1 % en H2O + TFA al 0,1 %, a lo largo de 30 minutos) y las fracciones deseadas fueron cargadas en una columna de intercambio ionico Strata-XC. La columna se lavo sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol e hidroxido amonico al 5 % en metanol. El producto eluyo con el hidroxido amonico al 5 % en metano y se concentro a presion reducida y se seco para producir el compuesto del titulo (0,070 g, 0,18 mmol, 26 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 5 (ppm) 11,33 (br. s., 1H), 9,05 (d, J=1,56 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=8,59, 2,34 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,59 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,71 (t, J=6,44 Hz, 2H), 3,54 (t, J=4,49 Hz, 4H), 2,62 (t, J=6,44 Hz, 2H), 2,40 - 2,48 (m, 4H), 1,46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 399,2 [M+1]+; pf 239-241 °C.
Ejemplo 6: 1-(((trans)-4-Metoxiciclohexil)metil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
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A. 5-Bromo-4-metilpicolinonitrilo. Se combino 2,5-dibromo-4-metilpiridina (5,0 g, 19,9 mmol), cianuro de cobre (1,43 g, 15,9 mmol), cianuro sodico (0,801 g, 16,3 mmol) y dimetilformamida (30 mL) en un recipiente de reaccion sellado y se calento a 158 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo al 0-80 % en hexanos). El material resultante se sometio a una segunda columna de gel de sflice (metanol al 0-20 % en diclorometano). Las fracciones limpias se combinaron y se concentraron para producir el compuesto del tttulo en forma de solido blanco (2,30 g, 11,6 mmol, 58 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 198,0 [M+1]+.
B. 2-(3,5-Dibromopirazin-2-ilamino)-acetato de etilo. Se cargo un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2000 mL con 2-amino-3,5-dibromopirazina (172 g, 680 mmol) en dimetilformamida (860 mL) y se enfrio a 0-5 °C. Se anadio carbonato de cesio (288 g, 884 mmol) en una porcion, seguido de la adicion por partes de cloroacetato de etilo (87 mL, 816 mmol). Se dejo que la disolucion se calentara a 20-25 °C y a continuacion se calento a 55 °C (se observo desprendimiento de calor, maxima temperatura observada de 76 °C). Una vez que la temperatura interna de la reaccion se redujo a 65 °C, la reaccion se calento a 65 °C durante ~4 h. La reaccion se enfrio a 20-25 °C y se filtro a traves de papel de filtro para eliminar las sales inorganicas y el solido se lavo con dimetilformamida (3 volumenes). El filtrado se anadio gota a gota a 16 volumenes de hielo-agua (8 volumenes de hielo/8 volumenes de agua) y la suspension se dejo agitando durante 12-24 h. El solido marron resultante se aislo tras filtracion y se lavo con agua (10 volumenes) y se seco al aire. El producto sin purificar se disolvio en metil t-butil eter (3,46 L, 15 volumenes). Se anadio carbon vegetal (C-906 de Ecosorb, 20 % p/p, 46,1 g) y la mezcla se calento a reflujo durante 1 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se retiro el carbon vegetal con un lecho de Celite y el filtrado se concentro hasta sequedad. El producto sin purificar se disolvio en acetato de etilo (576 mL, 2,5 volumenes) y se concentro hasta obtener una suspension espesa. Se anadio una disolucion de acetato de etilo al 2 % en heptano (1,15 L, 5 volumenes) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30-60 minutos. El producto se recogio mediante filtracion, se lavo con heptano (2-3 volumenes) y se seco en condiciones de alto vacfo a 35-40 °C durante 16 h para producir el compuesto deseado en forma de solido blanquecino (109 g, 47 % de rendimiento). Se aislo un segundo lote del licor madre como se indica a continuacion: el filtrado se concentro para dar lugar a un aceite sin purificar. Se anadio acetato de etilo (1 volumen). La disolucion resultante se sembro con el producto aislado previamente y se enfrio a 05 °C durante 1 h. El solido resultante se recogio mediante filtracion y se lavo con acetato de etilo:heptano frio (mezcla 1:1, <1 volumen). El solido se seco como se ha descrito previamente y se combino con el primer lote para producir (132 g, 57 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 337,8 [M-1]+, 339,8 [M+1]+, 341,8 [M+3]+.
C. 7-Bromo-1-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Una disolucion de 2-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etilo (500 mg, 1,47 mmol), ((trans)-4-metoxiciclohexil)metanamina (317 mg, 2,21 mmol) y diisopropiletil amina (0,77 mL, 4,42 mmol) en dimetilsulfoxido anhidro (8,0 mL) se coloco en un recipiente de microondas (20 mL). La reaccion se calento a 150 °C durante 1 h. La reaccion se vertio en agua, se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL), se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a presion reducida. El material resultante se disolvio en acido acetico (30 mL) y se coloco en un tubo sellado. La reaccion se calento a 120 °C durante una noche. La disolucion se enfrio, se concentro a presion reducida, se neutralizo con una disolucion saturada de bicarbonato sodico, se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL), se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se adsorbio sobre gel de sflice. Una purificacion mediante cromatograffa flash (acetato de etilo al 50 % en hexanos) dio lugar a un solido naranja claro (400 mg, 1,12 mmol, 76 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 355,2 [M+]+, 357,2 [M+2]+.
D. 1-(((trans)-4-Metoxicidohexil)metil)-7-(trimetilestannil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se
combino 7-bromo-1-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (2,71 g, 7,63 mmol), 1,1,1,2,2,2-hexametildiestannano (3,00 g, 9,15 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (882 mg, 0,76 mmol) en un tubo sellado cargado con dioxano anhidro (40 mL) y se purgo con gas nitrogeno. La reaccion se calento a 100 °C durante 4 h. La reaccion se diluyo con acetato de etilo, se filtro a traves de celite, se lavo el celite con acetato de etilo y el filtrado se concentro a presion reducida. El material sin purificar se purifico mediante cromatograffa flash (acetato de etilo al 0-50 % en hexano) y las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar lugar a un solido amarillo claro (2,32 g, 5,28 mmol, 69 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 441,1 [M+1]+.
E. 5-(8-(((trans)-4-Metoxicidohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolino- nitrilo. Se combino 1-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(trimetilestannil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,721 g, 1,64 mmol), 5-bromo-4-metilpicolinonitrilo (0,323 g, 1,64 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,150 g, 0,164 mmol), trietilamina (0,687 mL, 4,93 mmol), tri-orto-toilfosfina (0,100 g, 0,328 mmol) y dimetilformamida (8 mL) en un recipiente de reaccion sellado. Se burbujeo gas nitrogeno a traves de la reaccion durante 5 minutos y la reaccion se calento a 100 °C durante 3 h. La reaccion se filtro, se concentro y se purifico
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mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo al 0-80 % en hexanos). Las fracciones se combinaron y se concentraron para producir el compuesto del trtulo sin purificar usado directamente en la siguiente etapa (0,607 g, 1,55 mmol, 94 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 393,5 [M+1]+.
F. 5-(8-(((trans)-4-Metoxicidohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolin- amida. Se combino 5-(8-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4- metilpicolinonitrilo (0,607 g, 1,55 mmol), acido trifluoroacetico (2,0 mL, 26,0 mmol) y acido sulfurico (0,5 mL, 9,38 mmol) y se calento a 65 °C durante 1 h. El pH de la reaccion se ajusto a 10 con carbonato sodico y la disolucion resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas organicas fueron recogidas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se purificaron usando HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10100 % + TFA al 0,1 % TFA en H2O + TFA al 0,1 %, a lo largo de 30 minutos). Las fracciones limpias fueron combinadas y condensadas a presion reducida y en condiciones de alto vado para producir el compuesto del trtulo en forma de un solido amarillo (0,425 g, 1,04 mmol, 67 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 411,5 [M+1]+.
G. (Z)-N-((Dimetilamino)metilen)-5-(8-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3- b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida. Se combino 5-(8-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- pirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida (0,412 g, 1,00 mmol), dineopentilacetal de dimetilformamida (1,5 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) y se calento a 85 °C durante 3h. La reaccion se concentro haciendo pasar una corriente de nitrogeno a traves del recipiente de reaccion. El producto sin purificar fue usado directamente en la siguiente etapa (0,467 g, 1,00 mmol, 100 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 466,6 [M+1]+.
H. 1-(((trans)-4-Metoxiciclohexil)metil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]- pirazin-2(1H)-ona. Se anadio (Z)-N-((dimetilamino)metilen)-5-(8-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida (0,467 g, 1,00 mmol) a acido acetico (6 mL). La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota a hidrazina (1,00 mL, 32 mmol). La reaccion se dejo agitar y calentar a 25 °C durante 10 minutos. La reaccion se concentro haciendo pasar una corriente de nitrogeno a traves del recipiente de reaccion. Se anadio agua (5 mL) y el producto se recogio mediante filtracion y se purifico usando HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 20-70 % + TFA en H2O al 0,1 % + TFA al 0,1 %, a lo largo de 30 minutos). Las fracciones limpias fueron combinadas y se condensaron a presion reducida y se secaron en condiciones de alto vado para producir el compuesto del trtulo en forma de un solido amarillo (0,046 g, 0,106 mmol, 11 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, METHANOL-^) 5 (ppm) 8,72 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,99 (d, J=7,03 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,08 - 3,17 (m, 1H), 2,71 - 2,76 (m, 3H), 2,06 (br, s., 2H), 1,80 -
I. 89 (m, 1H), 1,74 (br, s., 2H), 1,09 (d, J=11,32 Hz, 4H); MS (ESI) m/z 435,5 [M+1]+.
Ejemplo 7: 7-(5-Fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-l-isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona
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A. 2-(5-Bromo-3-(isopropilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo. Se calento una mezcla de 2-(3,5- dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etilo (Ver Ejemplo 6.B) (1,5 g, 4,43 mmol), isopropilamina (0,17 g, 4,87 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,14 g, 8,84 mmol) y dimetilsulfoxido (10 mL) en un vial de reaccion en un bano de aceite a 150 °C durante 16 h. Tras ser enfriado a temperatura ambiente, la mezcla resultante se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro, se evaporo a presion reducida y se purifico mediante cromatografia de columna de gel de sflice (acetato de etilo al 10-20 % en eter de petroleo) para dar lugar al compuesto del trtulo (780 mg, 55,7 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 316,9 [M+1]+.
B. 7-Bromo-1-isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Una mezcla de 2-(5-bromo-3-(isopropil- amino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo (780 mg, 2,26 mmol), metanol (5 mL) y TFA (10 mL) en un recipiente sellable se purgo con nitrogeno, se sello, se agito vigorosamente y se calento a 90 °C con un bano de aceite durante 16 h. La mezcla resultante se diluyo con metanol y el disolvente se elimino a presion reducida. Se anadio metanol (10 mL) y el disolvente se elimino a presion reducida nuevamente. Se anadio metanol (10 mL) y bicarbonato sodico. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente hasta alcanzar pH = 6 (en agua), el disolvente se elimino a presion reducida. Se anadio agua (20 mL). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (20 mL x 3). La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se concentro para dar lugar al producto sin purificar y se purifico
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mediante cromatograffa de columna de s^lice (acetato de etilo al 10-20 % en eter de petroleo) para dar lugar al compuesto del tftulo (360 mg, 39,4 % de rendimiento).
C. 1-Isopropil-7-(trimetilestannil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se combino 7-bromo-1-isopropil- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,5 g, 1,844 mmol), hexametilditina (0,725 g, 2,213 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,213 g, 0,184 mmol) y 1,4-dioxano (3 mL) en un recipiente sellable con una barra de agitacion. Se burbujeo gas nitrogeno a traves de la disolucion. El recipiente se sello, se agito vigorosamente y se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla turbia negra resultante se diluyo con acetato de etilo, se filtro y la torta de filtracion se lavo intensivamente con acetato de etilo. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico usando cromatograffa flash en columna de gel de sflice (acetato de etilo al 20-80 % en hexanos) para dar lugar al producto deseado (0,49 g, 1,38 mmol, 75 % de rendimiento) en forma de solido blanco-amarillento. MS (ESI) m/z 357,4 [M+2]+.
D. 4-Bromo-2-fluoro-5-metilbenzamida. Una disolucion de 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzonitrilo (40 g, 190 mmol) en una mezcla de acido sulfurico (98 %) y TFA (v/v = 4:1, 480 mL) se agito a 80 °C durante 16 h. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, la mezcla resultante se vertio en agua enfriada con hielo. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion, se lavo con agua y se seco a presion reducida para dar lugar al compuesto del tftulo (41 g, 95 % de rendimiento) en la forma de un solido blanco. MS (ESI) m/z 232,0 [M+1]+.
E. 4-Bromo-N-((dimetilamino)metilen)-2-fluoro-5-metilbenzamida. Una disolucion de 4-bromo-2-fluoro-5- metilbenzamida (20 g, 86 mmol) en dimetilacetal de W,W-dimetil-formamida (200 mL) se agito a 100 °C en atmosfera de nitrogeno durante 3 h. La mezcla resultante se concentro y se seco para dar lugar al producto deseado (24,6 g, 95 % de rendimiento) en la forma de un aceite amarillo, que se uso en la siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional. MS (ESI) m/z 287.0 [M+1]+.
F. 3-(4-Bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol. A una disolucion de 4-bromo-N-((dimetilamino)metilen)-2- fluoro-5-metilbenzamida (24,6 g, 86,2 mmol) en acido acetico (200 mL) se le anadio gota a gota hidrato de hidrazina (25 mL, 0,70 mol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtro, se lavo con agua (500 mL x 3) y se seco a presion reducida para producir el compuesto del tftulo (15 g, 68 % de rendimiento) en la forma de un solido blanco. MS (ESI) m/z 256,0 [M+1]+.
G. 3-(4-Bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol. Una disolucion de 3-(4-bromo-2- fluoro-5-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol (15 g, 60 mmol), acido tolueno-4-sulfonico (2,0 g, 12 mmol) y 3,4-dihidro-2H- pirano (20 g, 240 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) se agito a 80 °C en atmosfera de nitrogeno durante 15 h. La mezcla resultante se concentro y se purifico en una columna de gel de sflice (acetato de etilo al 1-25 % en eter de petroleo) para dar lugar al producto de triazol protegido (15 g, 75 % de rendimiento) en la forma de un solido blanco. RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 (ppm) 8,83 (s, 1H), 7,96 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J=10,0 Hz, 1H), 5,61 (dd, Ji=2,4 Hz, J2=9,6 Hz, 1H), 3,96 (d, J=1,6 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,57 (m, 2H); MS (ESI) m/z 340,0 [M+1]+.
H. 7-(5-Fluoro-2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-isopropil-3,4-dihidropirazino- [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se combino 1-isopropil-7-(trimetilestannil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (300 mg, 0,84 mmol), 3-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol (428 mg, 1,26 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (56 mg, 0,08 mmol) en W,W-dimetilformamida (5 mL). La mezcla se desgasifico y se calento a 140 °C en atmosfera de nitrogeno durante 3 h. Tras ser enfriada a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se particiono entre acetato de etilo (15 mL) y agua (15 mL). La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 2). La capa organica combinada se seco sobre sulfato sodico, se filtro, se concentro a presion reducida y se purifico mediante TLC preparativa (15 % de metanol en diclorometano) para dar lugar al compuesto del tftulo (200 mg, rendimiento del 52 %) en forma de solido.
I. 7-(5-Fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Una
disolucion de 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -isopropil-3,4-
dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (200 mg, 0,44 mmol) en una disolucion de hidrocloruro metanolico (20 mL, 2 M) se agito durante 5 h a temperatura ambiente. La reaccion se diluyo con una disolucion saturada en agua de bicarbonato sodico (25 mL) y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mL x 2). La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro, se evaporo a presion reducida y se purifico en columna de gel de sflice (acetato de etilo al 50-100 % en eter de petroleo). Las fracciones deseadas fueron combinadas y concentradas a presion reducida para dar lugar al compuesto del tftulo (75 mg, 46 % de rendimiento). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 6
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(ppm) 14,25 (br. S., 1H), 8,20 (br. S., 1H), 7,90 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,44 (d, J=7,2, 6H); MS (ESI) m/z 368,2 [M+1]+.
Ejemplo 8: 7'-(2-Metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'H-espiro[ciclopropano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-
ona (descrito como referencia)
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A. 1-(3,5-Dibromopirazin-2-ilcarbamoil)ciclopropil-carbamato de ferc-butilo. Se anadio 1,1'-carbonildiimidazol (4,37 g, 27,0 mmol) a una disolucion agitada de acido 1-(ferc-butoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxflico (4,93 g, 24,50 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 mL) y diclorometano (12 mL) a temperatura ambiente. La mezcla amarilla transparente resultante se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante 4 h. Se anadio N,N- diisopropiletilamina (8,54 mL, 49,0 mmol) seguido de 3,5-dibromopirazin-2-amina (9,29 g, 36,8 mmol). La mezcla resultante se calento a 50 °C con un condensador de reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 60 h. La mezcla resultante se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua. Las capas se separaron y la capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se proceso en diclorometano y se purifico usando cromatografia flash (Biotage) (acetato de etilo al 5-60 % en hexano). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se concentraron a presion reducida. El residuo se trituro con acetato de etilo al 15 % y se seco en condiciones de alto vado para dar lugar al producto deseado (5,349 g, 12,27 mmol, 50 % de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 9,92 (br. s., 1H), 8,76 (s, 1H), 7,70 (br. s., 1H), 1,41 (s, 9H), 1,34 - 1,40 (m, 2H), 1,02 - 1,09 (m, 2H); MS (ESI) m/z 437,3 [M+1]+, 459,1 [M+Na]+.
B. Bistrifluoroacetato de 1-amino-N-(3,5-dibromopirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida. Se anadio TFA (6,02 mL, 78 mmol) a una mezcla agitada de 1-(3,5-dibromopirazin-2-ilcarbamoil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo (3,410 g, 7,82 mmol) en diclorometano (20 mL). La disolucion amarilla transparente resultante se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Todos los compuestos volatiles fueron retirados a presion reducida y el residuo se seco en condiciones de alto vado a 40 °C para dar lugar al producto deseado (4,42 g, 7,85 mmol, 100 % de rendimiento) en la forma de un solido cereo amarillo. MS (ESI) m/z 337,1 [M+1]+.
C. 7'-Bromo-1'H-espiro[ciclopropano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-ona. Se combino bistrifluoroacetato de 1-amino-N-(3,5-dibromopirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida (0,394 g, 0,700 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,610 mL, 3,50 mmol) y 1,4-dioxano (6 mL) en un recipiente sellable con una barra de agitacion. El sistema se purgo con nitrogeno. La mezcla resultante se sello, se agito vigorosamente y se calento a 110 °C durante 2 h. Los volatiles fueron eliminados a presion reducida. El residuo se disolvio en DMSO y metanol, se filtro y se purifico usando HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10-65 % + TFA al 0,1 % en agua + TFA al 0,1 %, a lo largo de 30 minutos). Las fracciones que conteman el producto deseado fueron combinadas, neutralizadas con una disolucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, y la mayor parte del disolvente se elimino a presion reducida. Se recogio el solido mediante filtracion a vado, se lavo intensamente con agua y se seco en condiciones de alto vado para dar lugar al producto deseado (0,141 g, 0,553 mmol, 79 % de rendimiento) en la forma de un solido amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 11,27 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 1,29 - 1,38 (m, 2H), 0,91 - 1,01 (m, 2H); MS (ESI) m/z 255,1 [M]+, 257,0 [M+2]+.
D. Trifluoroacetato de 7'-(2-metil-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'H-espiro- [ciclopropano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-ona. Se combino 3-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol (Ver Ejemplo 2.C) (0,201 g, 0,545 mmol), 7'- bromo-1'H-espiro[ciclopropano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-ona (0,139 g, 0,545 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (0,045 g, 0,054 mmol), carbonato sodico (1 M en agua, 1,635 mL, 1,635 mmol), 1,4-dioxano (1,2 mL) e isopropanol (0,4 mL) en un recipiente sellable con una barra de agitacion. El sistema se purgo con nitrogeno. La mezcla resultante se sello, se agito vigorosamente y se calento a 100 °C durante 1 h. La mezcla resultante se diluyo con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fracciones organicas combinadas fueron concentradas a presion reducida. El residuo se proceso en DMSO y metanol, se filtro y se purifico usando HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 20-70 %, + TFA al 0,1 % en agua + TFA al 0,1 %, a lo largo de 30 minutos). Las fracciones que conteman el producto deseado fueron combinadas y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se seco en condiciones de alto vado para dar
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E. 7'-(2-Metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-M)feml)-1'H-espiro[ciclopropano-1,2'-pirazmo[2,3-b]pirazm]-3'(4'H)-ona. Se
anadio acido clorddrico 6 N en agua (0,171 mL, 1,025 mmol) a una mezcla agitada de trifluoroacetato de 7'-(2-metil-
4-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'H-espiro[cidopropano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)- ona (0,109 g, 0,205 mmol) en etanol (4 mL) a 80 °C. La mezcla resultante se agito vigorosamente y se calento a 80 °C usando un condensador de reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 30 minutos. La mezcla resultante se filtro y se purifico usando HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10-60 % + TFA al 0,1 % en agua + TFA al 0,1 %, a lo largo de 30 minutos). Las fracciones que conteman el producto deseado fueron combinadas, neutralizadas con una disolucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y la mayor parte del disolvente fue eliminado a presion reducida. Se recogio el solido mediante filtracion a vado, se lavo intensamente con agua y se seco en condiciones de alto vado a 45 °C para dar lugar al producto deseado (0,027 g, 0,079 mmol, 39 % de rendimiento) en la forma de un solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 11,22 (br. s., 1H), 8,63 (br. s., 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89 (d, J= 7,81 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (br. s., 1H), 2,43 (s, 3H), 1,29 - 1,38 (m, 2H), 0,95 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 334,2 [M+1]+.
Ejemplo 9: 7-(6-(2-Hidroxipropan-2-N)piridm-3-N)-1-((trans)-4-metoxiciclohexN)-3,4-dihidropirazmo[2,3-b]-
pirazin-2(1H)-ona
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A. 2-(5-Bromo-3-(trans-4-metoxiciclohexilamino)pirazin-2-ilamino) acetato de etilo. Se combino 2-(3,5- dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etilo (Ver Ejemplo 6.B) (30,0 g, 88 mmol), trans-4-metoxiciclohexanamina (17,15 g, 133 mmol), N,N-diisopropiletilamina (30,8 mL, 177 mmol) y dimetilsulfoxido (70,8 mL) en un vial de reaccion con una barra de agitacion y se calento en un bano de aceite a 150 °C durante 16 h con agitacion. La mezcla resultante se diluyo con acetato de etilo y los compuestos volatiles fueron eliminados a presion reducida. El residuo se purifico usando cromatografia de gel de sflice en un Biotage SP1 (acetato de etilo al 12 % en hexanos). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y los compuestos organicos volatiles fueron eliminados a presion reducida. El residuo se trituro con acetato de etilo al 5 % en hexano. Se recogio el solido mediante filtracion a vado, se lavo con hexano y se seco a vado para obtener el compuesto de etilo del fitulo (15,37 g, 39,7 mmol, 44,8 % de rendimiento) en forma de un solido blanquecino. MS (ESI) m/z 387,0 [M]+, 389,0 [M+2]+.
B. 7-Bromo-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. La siguiente reaccion se dividio en 3 tubos sellados separados y se proceso por separado. A continuacion el material se combino tras la purificacion. Se combino 2-(5-bromo-3-(trans-4-metoxiciclohexilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo (10 g, 25,7 mmol), metanol (10,5 mL, 259 mmol) y TFA (100 mL) en un recipiente sellado con una barra de agitacion. El sistema se purgo con nitrogeno y la mezcla resultante se sello, se agito vigorosamente y se calento a 90 °C con un bano de aceite durante 18,5 h. La mezcla resultante se diluyo con metanol y se elimino todo el disolvente a presion reducida. Se anadio metanol (100 mL) y se elimino todo el disolvente a presion reducida nuevamente. Se anadio metanol (100 mL) y bicarbonato sodico (12,4 g, 147 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente hasta pH = 6 (en agua). La mezcla se concentro hasta casi sequedad. Se anadio agua (100 mL). Los solidos marrones resultantes se recogieron mediante filtracion a vado y se lavaron con agua. Los solidos marrones se disolvieron en metanol y acetonitrilo caliente y se purificaron usando cromatografia flash de columna C18 de fase inversa (acetonitrilo al 20100 % en agua). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y se concentraron hasta casi sequedad a presion reducida. Los solidos fueron recogidos mediante filtracion a vado, se lavaron con agua y se secaron en condiciones de alto vado para dar lugar al producto deseado (4,88 g, 14,3 mmol, 55 % de rendimiento) en la forma de un solido de color tostado claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 7,71 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,66 (tt, J = 3,61, 12,20 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 1,56 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,06 -3,17 (m, 1H), 2,42 (qd, J = 3,51, 12,89 Hz, 2H), 2,10 (d, J = 10,93 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 10,93 Hz, 2H), 1,10 - 1,24 (m, 2H); MS (ESI) m/z 341,3 [M]+, 343,1 [M+2]+.
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(trans-4-metoxiddohexN)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (10,02 g, 29,4 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenil- fosfino)-ferroceno]didoropaladio(N) y diclorometano (2,398 g, 2,94 mmol) y N,N-dimetilformamida (25 mL) en un matraz de fondo redondo con una barra de agitacion. Se extrajo la atmosfera del recipiente aplicando vado y se reemplazo con gas nitrogeno tres veces. La mezcla resultante se agito vigorosamente y se calento a 120 °C en atmosfera de nitrogeno durante 35 minutos. La mezcla resultante se purifico usando cromatografia flash, se dividio en 4 columnas separadas (metanol al 2-15 % en diclorometano). Las fracciones que conteman el producto deseado fueron combinadas y se elimino la mayor parte del disolvente a presion reducida. La mezcla resultante se purifico usando HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 20-40 % + TFA al 0,1 % en agua + TFA al 0,1 %, a lo largo de 30 minutos), dividida en 6 lotes. Las fracciones que conteman el producto deseado fueron combinadas y se elimino todo el acetonitrilo y parte del agua a presion reducida a 25 °C. La disolucion amarilla restante se cargo en 50 g de resina de intercambio ionico Strata X-C de Phenomenex. La columna se lavo sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol y despues con hidroxido amonico al 5 % en metanol. El producto eluyo con el lavado de hidroxido amonico al 5 % en metanol y se concentro a presion reducida y se seco en condiciones de alto vado para dar lugar al producto deseado (4,85 g, 12,20 mmol, 42 % de rendimiento) en forma de solido-espuma rosado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 9,03 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 2,34, 8,20 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,90 (tt, J = 3,71, 12,10 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,20 (tt, J = 4,00, 10,84 Hz, 1H), 2,58 (qd, J = 2,93, 12,82 Hz, 2H), 2,14 (d, J = 10,15 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 10,93 Hz, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,17 -1,35 (m, 2H); MS (ESI) m/z 398,3 [M+1]+; pf 196-198 °C (sin corregir).
D. 7-(6-(2-Hidroxipropan-2-N)piridm-3-N)-1-(trans-4-metoxiciclohexN)-3,4-dihidropirazmo[2,3-b]pirazm-2(1H)-
ona (estrategia alternativa). Se combino 2-(3,5-dibromopiyrazin-2-ilamino)acetato de etilo (1 equivalente) e hidrocloruro de trans-4-metoxiciclohexanamina (1,5 eq.), NMP y DIEA y se calento a 127 °C y se mantuvo la temperatura durante 18 h. Tras completarse la reaccion, la mezcla se enfrio hasta 35 °C a lo largo de 4 h. El lote se transfirio a una mezcla de acetato de etilo y un 5 % de salmuera. La capa acuosa se elimino y la capa organica que contema el lote se lavo sucesivamente con un 5 % de salmuera y agua. La capa organica que contema el lote se concentro mediante destilacion a vado hasta un volumen reducido, se enfrio a temperatura ambiente y el solido se recogio mediante filtracion a vado. La torta de filtracion se lavo con MTBE y el producto se seco a vado para dar lugar a un rendimiento del 41 % en 2-(5-bromo-3-(trans-4-metoxiciclohexilamino)pirazin-2-ilamino) acetato de etilo. Se calento una mezcla de 2-(5-bromo-3-(trans-4-metoxiciclohexilamino)pirazin-2-ilamino) acetato de etilo (1 eq.), agua y acido fosforico al 85 % (3:1) a 80 °C durante 1 h. Se mantuvo la calefaccion durante 18 h para asegurar reaccion completa. Tras completar la reaccion, la mezcla se enfrio a 25 °C y se filtro para dar lugar a un producto sin purificar en la forma de un solido tostado. Los solidos resultantes se lavaron con agua, se llevaron a suspension en agua y se filtraron. La torta de filtracion se lavo con agua hasta que el pH del filtrado estuvo entre 4 y 8. El material resultante se seco a vado para dar lugar a un 89 % de rendimiento de 7-bromo-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-oni. Se combino 7-bromo-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona (1 eq.), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2-(trimetilsililoxi)propan-2-il)piridina (1 eq.), carbonato sodico (3 eq.) y PdCl2(AmPhos)2 (0,003 eq.) en isopropanol y se calento a 70 °C durante 1,5 h. Un procesamiento y purificacion estandar dio lugar al compuesto protegido con un 93 % de rendimiento. La desproteccion usando condiciones estandar para la eliminacion de un grupo trimetilsililo y el posterior aislamiento dio lugar al compuesto del fitulo.
Ejemplo 10: 9-(6-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)-2-metil-3-piridil)-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-
5-ona
(descrito como referencia)
A. 5-Bromo-6-metilpicolinonitrilo. Se combino 3,6-dibromo-2-metilpiridina (4,9 g, 19,53 mmol), cianuro de cobre (I) (1,75 g, 19,53 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 mL) en un recipiente sellable con una barra de agitacion. La mezcla resultante se sello, se agito vigorosamente y se calento a 110 °C durante 4 h. La mezcla resultante se diluyo con acetato de etilo, se vertio en un embudo de decantacion que contema agua y se separaron las capas. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fracciones organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El solido resultante se purifico mediante cromatografia de gel de sflice (acetato de etilo al 10 % en hexanos) para dar lugar al compuesto del fitulo en forma de solido blanco (1,88 g, 9,54 mmol, 49 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 197,3 [M]+.
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B. 3-(3,5-Dibromopirazin-2-ilcarbamoil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo. Se agito una disolucion de acido 4- (terc-butoxicarbonil)mol•folin-3-carbox^lico (1,500 g, 6,49 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (1,578 g, 9,73 mmol) en
N, N-dimetilformamida (2 mL) y diclorometano (6 mL) durante 4,5 h a temperature ambiente en atmosfera de nitrogeno. Se anadio N,N-diisopropiletilamina (2,260 mL, 12,97 mmol) seguido de 3,5-dibromopirazin-2-amina (3,28 g, 12,97 mmol). La mezcla resultante se agito y se calento a 50 °C con un condensador de reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 2 dfas. La mezcla resultante se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fracciones organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico usando cromatograffa flash (acetato de etilo al 20-30-50 % en hexanos) para dar lugar al producto deseado (2,136 g, 4,58 mmol, 71 % de rendimiento) en la forma de un solido-espuma ligeramente amarillo. MS (ESI) m/z 467 [M+1]+.
C. 9-Bromo-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]piazin-5-ona. Se disolvio 3-(3,5-dibromopirazin-2- ilcarbamoil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (2,132 g, 4,57 mmol) en diclorometano (45 mL) con agitacion a temperatura ambiente. Se anadio TFA (9 mL) y la mezcla resultante de color amarillo claro se tapo y se agito a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se elimino el disolvente a presion reducida y el residuo se seco en condiciones de alto vado a 45 °C para dar lugar a un aceite amarillo viscoso. El aceite amarillo se disolvio en isopropanol (humedo) (50 mL) con agitacion a temperatura ambiente. Se anadio bicarbonato sodico (3,84 g, 45,7 mmol), acetato de paladio(II) (0,103 g, 0,457 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,239 mL, 1,372 mmol). La atmosfera del matraz se elimino y se reemplazo con nitrogeno. La mezcla resultante se agito vigorosamente y se calento a 80 °C con un condensador de reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 2 h. La mezcla resultante se enfrio hasta temperatura ambiente y se diluyo con agua (30 mL). Los solidos resultantes se recogieron mediante filtracion a vado, se lavaron intensamente con agua y dietil eter y se secaron en condiciones de alto vado para producir el producto deseado con una pureza de ~90% (1,441 g, 5,05 mmol, 99 % de rendimiento) en la forma de un solido amarillo. MS (ESI) m/z 285 [M]+, 287 [M+2]+.
D. 9-(1,1-Dimetil-1-estannaetil)-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona. Se combino 9- bromo-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona (0,30 g, 1,052 mmol), hexametilditina (0,414 g, 1,263 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,122 g, 0,105 mmol) y 1,4-dioxano (5 mL) en un recipiente sellable con una barra de agitacion. Se burbujeo gas nitrogeno a traves de la disolucion durante cinco minutos. El recipiente se sello, se agito vigorosamente y se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla turbia negra resultante se diluyo con acetato de etilo, se filtro y la torta de filtracion se lavo intensamente con acetato de etilo. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico usando cromatograffa flash Biotage (acetato de etilo al 20-80 % en hexanos) para producir el producto deseado (0,350 g, 0,948 mmol, 90 % de rendimiento) en la forma de un solido blanco- amarillento. MS (ESI) m/z 369,5 [M]+.
E. 6-Metil-5-(5-oxo(6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-9-il))piridin-2-carbonitrilo. Se coloco
5- bromo-6-metilpicolinonitrilo (0,080 g, 0,406 mmol), 9-(1,1-dimetil-1-estannaetil)-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3- e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona (0,150 g, 0,406 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,041 g, 0,045 mmol), tri- o-tolilfosfina (0,027 g, 0,089 mmol) y trietilamina (0,170 mL, 1,219 mmol) en un tubo sellado y se anadio N,N- dimetilformamida (2 mL). Se burbujeo gas nitrogeno a traves de la mezcla de reaccion durante cinco minutos y la mezcla se sello y se calento a 100 °C durante 1 h. La mezcla turbia negra resultante se diluyo con metanol, se filtro y la torta de filtracion se lavo intensivamente con metanol. El filtrado se concentro a presion reducida y e purifico usando cromatograffa flash Biotage (acetato de etilo al 50-100 % en hexanos) para dar lugar al producto deseado (0,117 g, 0,363 mmol, 89 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 323,5 [M+1]+.
F. 6-Metil-5-(5-oxo(6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-9-il))piridin-2-carboxamida. Se coloco
6- metil-5-(5-oxo(6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-9-il))piridina-2-carbonitrilo (0,18 g, 0,558 mmol) en un matraz de fondo redondo y, mientras se agitaba, se anadio una mezcla de TFA (1,6 mL) y acido sulfurico (0,4 mL). La suspension resultante se dejo agitando durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertio sobre hielo y el exceso de acido fue neutralizado cuidadosamente con hidroxido de potasio. El solido obtenido se filtro, se lavo con agua y se seco en condiciones de alto vado para dar lugar al compuesto del tftulo (0,153 g, 0,450 mmol, 81 % de rendimiento) en la forma de un solido rojo. MS (ESI) m/z 341,5 [M+1]+.
G. 9-(6-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)-2-metil-3-piridil)-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]piazin-5-ona. Se
coloco 6-metil-5-(5-oxo(6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-9-il))piridin-2-carboxamida (0,159 g,
O, 467 mmol), dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (2 mL, 8,85 mmol) y dimetilsulfoxido (0,5 mL) en un matraz y se calento a 85 °C durante 1 h. La disolucion se diluyo con acido acetico (5 mL, 87 mmol) y se anadio gota a gota hidrazina (0,468 mL, 14,90 mmol). La reaccion se dejo agitando a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla se concentro
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365,5 [M+1]+.
Ejemplo 11: 6-(6-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona
(descrito como referencia)
A. 6-Bromo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-fl)-3,4-dihidropirazmo[2,3-fo]pirazm-2(1H)-ona. A una disolucion de N-(3,5- dibromopirazin-2-il)-2-iodoacetamida (Ver Ejemplo 5.B) (6,6 g, 15,8 mmol) y diisopropiletilamina (4,0 g, 31,6 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se le anadio tetrahidro-2H-piran-4-amina (6,4 g, 63,2 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia de gel de sflice (acetato de etilo al 5-20 % en eter de petroleo) para dar lugar al compuesto del fitulo (1,98 g, 40 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 313,1 [M+1]+.
B. 4-(Tetrahidro-2H-piran-4-M)-6-(trimetilestanml)-3,4-dihidropirazmo[2,3-fo] pirazin-2(1H)-ona. Una mezcla desgasificada de 6-bromo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1,98 g, 6,35 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1,45 g, 1,27 mmol) y hexametilditina (4,0 g, 12,7 mmol) en dioxano (10 mL) se calento a 90 °C durante 3 h en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaction se concentro a presion reducida y se purifico en columna de gel de sflice (acetato de etilo al 10-20 % en eter de petroleo) para producir el producto (1,07 g, 42,3 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 399,1[M+1]+.
C. 6-(6-(1-(Tetrahidro-2W-piran-2-N)-1W-1,2,4-triazol-3-N)pmdm-3-N)-4-(tetrahidro-2W-piran-4-N)-3,4-dihidro-
pirazmo-[2,3-fo]pirazm-2(1H)-ona. Una mezcla de 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(trimetilestannil)-3,4-dihidropirazino- [2,3-£>]-pirazin-2(1H)-ona (1 eq.), 5-bromo-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (1,2 eq.),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,1 eq.), tri-o-tolilfosfina (0,2 eq.), trietilamina (3 eq.) y N,N-dimetilformamida se calento a 95 °C durante 3 h en atmosfera de nitrogeno. Tras concentrar y purificar mediante cromatografia se obtuvo el producto deseado con un rendimiento del 39 %. MS (ESI) m/z 463,1 [M+1]+.
D. 6-(6-(1W-1,2,4-Triazol-3-N)pmdm-3-M)-4-(tetrahidro-2W-piran-4-M)-3,4-dihidro pirazmo[2,3-£>]pirazm-2(1H)-
ona. Una mezcla de 6-(6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona en disolucion de hidrocloruro metanolico se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h. El disolvente se evaporo a presion reducida para dar lugar al producto sin purificar, que se lavo con N,N-dimetilformamida para producir el compuesto del fitulo en forma de sal de hidrocloruro con un 34 % de rendimiento. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm) 11,44 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 4,70 (t, J=10 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,51 (t, J=11,2 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,69 (d, J=12,8 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 379,1 [M+1]+.
Ejemplo 12: 1-Etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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A. 7-Bromo-1-etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Una mezcla de 2-(3,5-dibromopirazin-2- ilamino)acetato de etilo (Ver Ejemplo 6.B) (1 eq.), hidrocloruro de etilamina (3,1 eq.), N,N-diisopropiletilamina (4 eq.) en N-metil pirrolidinona se calento a 105 °C en atmosfera de nitrogeno durante 14 h. Un procesamiento estandar en acetato de etilo/agua dio lugar al producto sin purificar con un 77 % de rendimiento. Este material se uso sin ninguna purification adicional. Se combino el 2-(5-bromo-3-(etilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo sin purificar y acido
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acetico en metanol. La mezcla de reaccion se sometio a reflujo a 60-62 °C en atmosfera de nitrogeno durante 16 h. La reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se diluyo con metanol y se concentro. El residuo resultante se disolvio en acetato de etilo, se trato con carbonato sodico y se agito durante 10 minutos hasta pH ~ 7. La mezcla se filtro y se lavo con acetato de etilo. El filtrado se concentro y una purification en un cartucho de gel de sflice usando acetato de etilo al 40 % en hexanos dio lugar al producto en forma de solido tostado. Adicionalmente, la torta de filtration se suspendio en agua para eliminar el carbonato potasico. El producto solido restante se recogio mediante filtracion. El proceso dio lugar a un rendimiento combinado del 75 %.
B. 1-Etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Una mezcla de 3-bromo-2-metil-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (1 eq.), bis(pinacolato)diboro (1,05 eq.), acetato potasico (2 eq.), carbonato potasico (3 eq.), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno] dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (0,1 eq.) en dioxano anhidro se desgasifico y se calento a 90 °C durante 2 h. La mezcla se enfrio a <40 °C y se anadio 7-bromo-1-etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1 eq.), agua y [1,1'-
bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (0,05 eq.). La mezcla se desgasifico y se calento a 65-70 °C en atmosfera de nitrogeno durante 1 h. La mezcla se enfrio a <40 °C, se diluyo con agua y acetato de etilo. Un procesamiento estandar en acetato de etilo/agua, seguido de cromatografia en columna flash (metanol al 0-5 % en diclorometano) dio lugar al compuesto del fitulo con un rendimiento del 57 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 7,99 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,05 (q, J = 6,77 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,03 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 337,6 [M+1]+.
Ejemplo 13: 4-((c/s)-4-MetoxiciclohexN)-6-(2-metN-6-(4H-1,2,4-triazol-3-N)piridm-3-N)-3,4-dihidropirazmo[2,3-b]- pirazin-2(1H)-ona
(descrito como referencia)
A. 5-Bromo-6-metilpicolinamida. Una disolucion de 5-bromo-6-metilpicolinonitrilo (1,8 g, 9,14 mmol) en una mezcla de TFA y acido sulfurico (30 mL, 4:1, V/V) se agito a 40 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo. El solido resultante se elimino por filtracion y se lavo con agua y se seco para dar lugar al producto deseado en la forma de un solido blanco (1,0 g, 4,65 mmol, 54 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 217,1 [M+2]+.
B. 3-Bromo-2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina. Se combino 5-bromo-6-metilpicolinamida (1 g, 4,65 mmol) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL con una barra de agitation y se calento a 85 °C con un condensador de reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 3 h. La mezcla resultante se concentro a presion reducida y se seco a vatio para dar lugar a un aceite amarillo, que se uso en la siguiente etapa sin purificar. El residuo se diluyo con acido acetico (10 mL) y se anadio hidrazina (2,5 mL, 70,3 mmol) gota a gota y se dejo agitar a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo. El solido resultante se filtro, se lavo con agua y se seco para producir el producto deseado en la forma de un solido blanco. El filtrado acuoso se extrajo con diclorometano. La capa organica se concentro a presion reducida hasta casi sequedad para producir material adicional. La combination de dos lotes proporciono el producto deseado (0,7 g, 2,9 mmol, 63 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 241,1 [M+2]+.
C. 3-Bromo-2-metil-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina. Se disolvio 3-bromo-2-metil-6-(1H- 1,2,4-triazol-3-il)piridina (0,7 g, 2,93 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (0,493 g, 5,86 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL). Se anadio TFA (3,34 mg, 0,029 mmol) y la disolucion resultante se calento a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo, se filtro y se vertio en un embudo decantador que contema agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro a presion reducida. Una cromatografia flash (acetato de etilo al 0-60 % en hexano) dio lugar al producto deseado en la forma de un solido blanco (0,40 g, 1,23 mmol, 42 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 325,1 [M+2]+.
D. Hidrocloruro de (c/s)-4-metoxiciclohexanamina. A un matraz de fondo redondo, en atmosfera de nitrogeno, se anadio (c/s)-4-hidroxiciclohexilcarbamato de ferc-butilo (7,8 g, 36,2 mmol) y se suspendio en tetrahidrofurano anhidro (181,0 mL) y se enfrio a 0 °C. A continuation se anadio hidruro sodico (2,174 g, 54,3 mmol) y la disolucion resultante se dejo agitando durante 5 minutos. A un segundo matraz en atmosfera de nitrogeno se anadio yoduro de metilo (2,265 mL, 36,2 mmol) y se suspendio en tetrahidrofurano anhidro (10,0 mL). La disolucion de yoduro de metilo en
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tetrahidrofurano se anadio gota a gota lentamente a un primer matraz a lo largo de 3 minutos. La reaction se dejo agitando a temperatura ambiente durante 16 h. Los compuestos organicos volatiles se eliminaron a presion reducida y se particionaron entre acetato de etilo (3X) y agua. Las fracciones organicas fueron reunidas, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y condensadas a presion reducida. El material resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo al 25-50 % en hexanos). Las fracciones deseadas se combinaron y los compuestos organicos volatiles se eliminaron a presion reducida seguido de la adicion de acido clorhidrico (4 M en 1,4-dioxano, 23,5 mL). La disolucion resultante se calento a 40 °C durante 1 h y los compuestos organicos volatiles se eliminaron a presion reducida para producir el compuesto del fitulo (6,0 g, 36,2 mmol, 100 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 130,1 [M+1]+.
E. 6-Bromo-4-((c/s)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazmo[2,3-b]pirazm-2(1H)-ona. A una disolucion de N-(3,5- dibromopirazin-2-il)-2-iodoacetamida (Ver Ejemplo 5.B) (1,0 g, 2,376 mmol) y diisopropiletilamina (1,038 mL, 5,94 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se anadio hidrocloruro de (c/s)-4-metoxiciclohexanamina (0,413 g, 2,495 mmol). La disolucion se agito a 55 °C durante 3 h. El precipitado resultante se filtro y se lavo con acetonitrilo y se seco a presion reducida para producir el compuesto del fitulo (0,442 g, 1,29 mmol, 55 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 341,3 [M]+, 343,3 [M+2]+.
F. 4-((C/s)-4-Metoxiciclohexil)-6-(trimetilestannil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se combino 6- bromo-4-((c/s)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,442 g, 1,295 mmol), tetrakis- (trifenilfosfina)paladio (0,225 g, 0,194 mmol) y hexametilditina (0,322 mL, 1,554 mmol) en dioxano (5 mL). La disolucion se purgo con gas nitrogeno y se calento a 90 °C en un tubo tapado con rosca durante 3 h. La disolucion se condenso a presion reducida y se purifico usando cromatografia en columna Biotage (acetato de etilo al 0-50 % en hexanos) para producir el compuesto del fitulo (0,356 g, 0,837 mmol, 65 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 426,5 [M+1]+, 427,5 [M+1]+.
G. 4-((c/s)-4-Metoxiciclohexil)-6-(2-metil-6-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di-
hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se combino 4-((c/s)-4-metoxiciclohexil)-6-(trimetilestanni)-3,4-dihidro-
pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,292 g, 0,687 mmol), 3-bromo-2-metil-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4- triazol-3-il)piridina (0,244 g, 0,756 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0,063 g, 0,069 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,042 g, 0,137 mmol), trietilamina (0,287 mL, 2,061 mmol) y dimetilformamida (5,0 mL) en un matraz tapado con rosca y se calento a 95 °C durante 1 h. La disolucion se condenso a presion reducida y se purifico usando cromatografia Biotage (acetato de etilo al 0-80 % en hexanos seguido de metanol al 0-10 % en acetato de etilo) para producir el compuesto del fitulo (0,279 g, 0,687 mmol, 80 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 505,6 [M+1]+.
H. 4-((c/s)-4-Metoxiciclohexil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2(1H)-ona. Se diluyo 4-((c/s)-4-metoxiciclohexil)-6-(2-metil-6-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,279 g, 0,553 mmol) con etanol (15 mL) y cloruro de hidrogeno (4,0 N en dioxanos, 5 mL). La disolucion se agito a 75 °C durante 1 h y a 80 °C durante 2 h. La disolucion se condenso en una suspension y se diluyo con etanol y se sometio a ultrasonidos. El precipitado se filtro y se lavo con mas etanol seguido de acetonitrilo. El solido sin purificar se purifico usando HPLC semi-preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10-100 % + TFA al 0,1 % en agua + TFA al 0,1 %, a lo largo de 30 minutos) para producir el compuesto del fitulo (0,040 g, 0,095 mmol, 17 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, METHANOL-^) 5 (ppm) 7,88 - 8,13 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,47 (br. s., 1H), 3,22 - 3,32 (m, 66H), 2,73 (s, 3H), 2,08 (br. s., 2H), 1,91 (br. s., 2H), 1,56 (br. s., 4H); MS (ESI) m/z 421,2 [M+1]+; pf 192-195 °C.
Ejemplo 14: 1-Isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona
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A. 1-Isopropil-7-(trimetilestannil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se combino 7-bromo-1-isopropil- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (Ver Ejemplo 7.B) (0,5 g, 1,844 mmol), hexametilditina (0,725 g, 2,213 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,213 g, 0,184 mmol) y 1,4-dioxano (3 mL) en un recipiente sellable con una barra de agitation. Se burbujeo gas nitrogeno a traves de la disolucion. El recipiente se sello, se agito vigorosamente y se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla turbia negra resultante se diluyo con acetato de etilo, se filtro y la torta
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de filtration se lavo intensivamente con acetato de etilo. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico usando cromatografia flash de columna de gel de sflice (acetato de etilo al 20-80 % en hexanos) para producir el producto deseado (2,410 g, 77 % de rendimiento) en la forma de un solido blanco amarillento. MS (ESI) m/z 357,4 [M+2]+.
B. 1-Isopropil-7-(2-metil-6-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona. A un matraz se anadio 3-bromo-2-metil-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3- il)piridina (0,446 g, 1,380 mmol), 1-isopropil-7-(trimetilestannil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,490 g, 1,380 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,139 g, 0,152 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,092 g, 0,304 mmol), trietilamina (0,577 mL, 4,14 mmol) y N,N-dimetilformamida (3 mL). Se burbujeo gas nitrogeno a traves de la mezcla de reaction durante 5 minuto y la mezcla se calento a 100 °C durante 1 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, se aclaro con metanol y se concentro hasta sequedad. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (acetato de etilo al 0-80 % en hexanos, seguido de metanol al 0-10 % en diclorometano) para producir el producto deseado (0,40 g, 0,921 mmol, 66.7 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 435,5 [M+1]+.
C. 1-Isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. A una
mezcla agitada de 1-isopropil-7-(2-metil-6-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,400 g, 0,921 mmol) en etanol (40 mL) a 50 °C se anadio cloruro de hidrogeno (4 M en dioxano, 1,381 mL, 5,52 mmol). La mezcla resultante se calento a 50 °C en atmosfera de nitrogeno durante 1 h. La suspension se concentro a presion reducida y el solido resultante se proceso en dimetilsulfoxido y se purifico usando cromatografia de gel de sflice (metanol saturado en amomaco al 0-10 % en diclorometano) para producir el compuesto del fitulo (0,200 g, 0,571 mmol, 62,0 % de rendimiento) en la forma de un solido marron rojizo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 8,10 (br. s., 1H), 8,01 (br. s., 2H), 7,92 (s, 1H), 5,26 (quin, J = 6,93 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,58 (d, J = 5,08 Hz, 3H), 1,47 (d, J = 6,64 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 351,5 [M+1]+.
D. 1-Isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (estrategia alternativa). Se combino 7-bromo-1-isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1 eq.), bis(pinacolato)diboro (1 eq.), acetato potasico (3 eq.) y bis(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (0,01 eq.) en dioxano, se desgasifico con nitrogeno y se calento a 95 °C en atmosfera de nitrogeno. Una dilution con acetato de etilo, filtracion a traves de Celite, concentration, trituration con acetato de etilo y hexanos, filtracion y secado dieron lugar al ester de boronato con un 60 % de rendimiento. Se combino 3-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1- carboxilato de terc-butilo (1 eq.), 1-isopropil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona (1,2 eq.), tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,05 eq.), carbonato sodico (3 eq.) en dimetil acetamida y agua (3:1). La mezcla se desgasifico y se calento a 100 °C durante una noche. Un procesamiento estandar con acetato de etilo/agua y una posterior trituracion en acetato de etilo dieron lugar al producto deseado con un 41 % de rendimiento.
Ejemplo 15: 7-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona (descrito como referencia)
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A. 2-(5-Bromo-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo. Se coloco 2-(3,5- dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etilo (Ver Ejemplo 6.B) (1,0 g, 2,95 mmol) y 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina (0,381 g, 2,95 mmol) en un vial de microondas, se anadio dimetilsulfoxido (2 mL) y la mezcla resultante se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150 °C durante 3600 s. La mezcla de reaccion sin purificar se purifico usando cromatografia de gel de sflice (acetato de etilo al 33 % en hexanos) para producir el compuesto del fitulo (0,5 g, 1,3 mmol, 44 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 387,1 [M]+, 389,1 [M+2]+.
B. 7-Bromo-l-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se combino 2-(5- bromo-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo (0,5 g, 1,291 mmol) y acido clorhidrico (6 M en agua, 0,215 mL, 1,291 mmol) en etanol (2 mL) y la mezcla resultante se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 100 °C durante 2400 s. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico
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usando cromatografia de gel de sflice (acetato de etilo al 33 % en hexanos) para producir el compuesto del trtulo (rendimiento cuantitativo). MS (ESI) m/z 341,1 [M]+, 343,1 [M+2]+.
C. 1-(2-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-7-(trimetilestannil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se coloco 7-bromo-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,4 g, 1,29 mmol), hexametil- ditina (0,57 g, 1,75 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,2 g, 0,176 mmol) en un tubo sellado con 1,4-dioxano (5 mL). El matraz se evacuo, se lleno de nitrogeno, se sello y se calento a 110 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentro y se sometio a ultrasonidos con un pequeno volumen de mezcla de disolventes (50 % de hexano en acetato de etilo) y se aislo mediante filtracion para producir el compuesto del trtulo (0,34 g, 0,8 mmol, 54,6 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 427 [M+2]+.
D. 7-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
Se combino 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-7-(trimetilestannil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1,0 g, 2,352 mmol), 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,556 g, 2,82 mmol), tris(dibencilidenacetona)paladio(0) (0,237 g, 0,259 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,158 g, 0,518 mmol) y trietilamina (0,984 mL, 7,06 mmol) en un tubo sellado, se anadio dimetilformamida (5 mL). Se extrajo la atmosfera del recipiente a vado y se reemplazo con gas nitrogeno. La reaccion se calento a 100 °C durante 1 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite. La torta de filtracion se lavo con acetato de etilo. El lavado y el filtrado se combinaron y se concentraron hasta casi sequedad. El solido resultante se disolvio en metanol caliente, se filtro a traves de Celite y se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 5-80 % + TFA al 0,1 % en agua + TFA al 0,1 %, a lo largo de 30 minutos). Las fracciones limpias se recogieron, se neutralizaron con hidroxido amonico y se concentraron hasta sequedad. El solido obtenido se filtro, se lavo con agua y se seco en condiciones de alto vado para dar lugar al compuesto del trtulo (0,10 g, 0,264 mmol, 11,2 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 11,71 (br. s., 1H), 8,81 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,49 (d, J = 10,54 Hz, 2H), 6,48 (br. s., 1H), 4,18 (s, 2H), 4,13 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 12,89 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 11,13 Hz, 2H), 1,71 (d, J = 12,49 Hz, 2H), 1,60 (br. s., 3H), 1,24 (d, 2H); MS (ESI) m/z 379,2 [M+1]+; pf 255-258 °C.
Ejemplo 16: 6-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]- pirazin-2(1H)-ona
(descrito como referencia)
A. 6-Bromo-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se coloco N-(3,5- Dibromopirazin-2-il)-2-iodoacetamida (Ver Ejemplo 5.B) (8,0 g, 19,01 mmol), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (2,63 g, 22,81 mmol) y diisopropiletilamina (6,64 mL, 38,0 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 mL, se suspendio en acetonitrilo (80,0 mL) y se calento a 40 °C durante 16 h. El precipitado blanco resultante se filtro, se lavo con acetonitrilo seguido de hexanos y se seco a vado para producir el compuesto del trtulo (4,89 g, 14,95 mmol, 79 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 327,4 [M]+, 329,5 [M+2]+.
B. 6-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona. Se combino 6-bromo-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (35,98 g, 110 mmol), 2-(5-(trimetilestannil)piridin-2-il)propan-2-ol (Ver Ejemplo 5.E) (33,0 g, 110 mmol) y [1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno]dicloro-paladio(II) complejo con diclorometano (1:1) (8,05 g, 11,00 mmol) en un tubo sellado y se suspendio en N,N-dimetilformamida (288 mL). A continuacion la reaccion se calento hasta 125 °C durante 2 h. La reaccion se enfrio ligeramente y se vertio aun caliente en una columna de gel de sflice y se purifico usando un sistema Biotage SP1 ((metanol al 5 % en acetato de etilo) al 0-100 % en hexanos). Las fracciones deseadas se combinaron y los compuestos organicos volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se trituro con acetato de etilo al 20 % en hexanos seguido de varios lavados con etanol desnaturalizado. El solido ligeramente amarillo se seco a presion reducida para producir el compuesto deseado (15,08 g, 39,3 mmol, 35,8 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm) 11,32 (s, 1H), 9,07 (d, J=1,56 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=8,59, 2,34 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,20 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,83 (d, J=2,73 Hz, 2H), 3,51 (d, J=7,42 Hz, 2H), 3,27 (t, J=11,32 Hz, 2H), 2,09 (br. s., 1H), 1,61 (d, J=11,3 Hz, 2H), 1,46 (s, 6 H), 1,24 - 1,38 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 384,2 [M+1]+; pf 268 - 269 °C.
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Ejemplo 17: 7-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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A. 7-Bromo-l-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se suspendio 2-(3,5-dibromopirazin-2- ilamino)acetato de etilo (Ver Ejemplo 1.C) (1 eq.), 2-metoxietanamina (1 eq.), diisopropiletilamina (3 eq.), en dimetilsulfoxido y se calento en un reactor de microondas Emrys Biotage a 150 °C durante 1 h. Un procesamiento estandar con acetato de etilo/agua dio lugar al material sin purificar, que fue suspendido en acido acetico al 99,7 %. La reaction se sello, se calento a 120 °C y se dejo agitando durante 2 h. La reaction se extrajo en acetato de etilo. Las capas organicas se juntaron y se lavaron con una disolucion saturada de bicarbonato sodico, seguido de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Una concentration y un tratamiento cromatografico en columna flash (acetato de etilo al 0-100 % en hexanos) dieron lugar al producto deseado con un rendimiento del 27 % en las dos etapas. MS (ESI) m/z 287,4 [M]+, 289,4 [M+2]+.
B. 7-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se
suspendio 7-bromo-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1 eq.), 2-(5-(trimetilestannil)piridin-2- il)propan-2-ol (Ver Ejemplo 5.E) (1 eq.) y diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,2 eq.) en dimetilformamida. La reaccion se purgo con nitrogeno y se calento a 140 °C durante 2 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro a traves de Celite y se lavo con acetato de etilo. Los compuestos volatiles se eliminaron a presion reducida y la suspension purpura resultante se purifico usando cromatografia en columna de gel de sflice ((metanol al 5 % en acetato de etilo) al 0-100 % en hexanos). Las fracciones deseadas se combinaron y los compuestos organicos volatiles se eliminaron a presion reducida. El solido se trituro en acetato de etilo al 5 % en hexanos y se lavo con hexanos para producir el producto deseado con un rendimiento del 38 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm)
9,02 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,24 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,28 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,20 (d, 2H), 3,60 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 344,3 [M+1]+.
Ejemplo 18: 7-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-3,4-dihidro-1H-pirazino[2,3-b]- pirazin-2-ona
(descrito como referencia)
A. 7-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-4-N)-1-[2-(tetrahidro-piran-4-N)-etM]-3,4-dihidro-1W-pirazmo[2,3-b]pirazm-2-ona.
Una mezcla de 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-7-(trimetilestannil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (Ver Ejemplo 15.C) (1 eq.), ester ferc-butflico de acido 4-bromo-pirrolo[2,3-£>]piridin-1-carboxflico (1 eq.),
tris(dibencilidenoacetona) paladio (0,13 eq.), tri-o-tolilfosfina (0,25 eq.) y trietilamina (2,8 eq.) en dioxano anhidro se purgo, se desgasifico durante 2 minutos y se agito a 95 °C en atmosfera de nitrogeno durante 3-4 h. Tras completarse la reaccion, determinado por TLC, los compuestos volatiles fueron eliminados a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna para dar lugar al producto deseado con un rendimiento del 35 %. MS (ESI) m/z 479,7 [M+1]+. Se agito 4-(7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahydropyrazino[2,3- b]pirazin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxylato de ferc-butilo en una disolucion de hidrocloruro metanolico a temperatura ambiente. Tras completarse la reaccion, determinado por TLC, se elimino el disolvente a presion reducida y el residuo se purifico en gel de sflice para dar lugar al compuesto del fitulo con un rendimiento del 63 %. RMN de 1H (DMSO-^6, 400 MHz) 5 (ppm) 11,72 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 6,97 (q, J=1,6 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,14 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,81 (dd, J1=2,4 Hz, J2=11,2 Hz, 2H), 3,25 (d, J=10,8 Hz, 2H), 1,67 (d, J=13,2 Hz, 2H), 1,61 (m, 3H), 1,22 (m, 2H); MS(ESI): m/z 379,2 [M+1]+.
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Ejemplo 19: 1-(2-Metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona
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A. 1-(2-Metoxietil)-7-(trimetilestannil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se combino 7-bromo-1-(2- metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (Ver Ejemplo 17.A) (0,5 g, 1,741 mmol), 1,1,1,2,2,2- hexametildiestannano (0,856 g, 2,61 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,201 g, 0,174 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) y se calento a 140 °C durante 2 h. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente. Una cromatografia flash (acetato de etilo al 0-30 % en hexano) dio lugar al producto deseado en forma de aceite transparente (0,5 g, 1,34 mmol, 77 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 373,0 [M+2]+.
B. 1-(2-Metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se
combino 1-(2-metoxietil)-7-(trimetilestannil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,5 g, 1,348 mmol), 3-bromo-
2-metil-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (0,436 g, 1,348 mmol), tris(dibencilidinacetona) dipaladio(0) (0,123 g, 0,135 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,082 g, 0,270 mmol), trietilamina (0,584 mL, 4,04 mmol) y N,N- dimetilformamida (10 mL) en un matraz sellable de 75 mL, se retiro la atmosfera del matraz y se reemplazo con nitrogeno. La mezcla se agito a 130 °C durante 3 h. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. La capa organica se concentro a presion reducida. El residuo resultante se diluyo con metanol y dimetilsulfoxido, se filtro y se purifico usando HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10-30 % + TFA al 0,1 % en agua + TFA al 0,1 %, a lo largo de 30 minutos). Las fracciones que conteman el producto limpio se hicieron pasar a traves de una columna de extraction en fase solida Phenomenex Strata-X-C. La columna se lavo sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol e hidroxido amonico al 5 % en metanol. El producto eluyo con el eluyente hidroxido amonico al 5 % en metanol y se concentro a presion reducida. El residuo se trituro con eter etflico en hexano para preparar un polvo fino y se seco a vado a 50 °C para producir el producto deseado (0,05 g, 0,136 mmol, 10 % de rendimiento) en la forma de un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 8,10 (br. s., 1H), 7,98 (br. s., 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73 (br. s., 1H), 4,13 - 4,28 (m, 4H), 3,55 (t, J=6,25 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,70 (br. s., 3H); MS (ESI) m/z 367,2 [M+1]+.
Ejemplo 20: Hidrocloruro de 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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A. 6-Bromo-4-etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. A una disolucion de 2-bromo-N-(3,5-
dibromopirazin-2-il)acetamida (Ver Ejemplo 4.A) (1 eq.) y diisopropiletilamina (3 eq.) en acetonitrilo se anadio hidrocloruro de etanamina (1,05 eq.). La disolucion se dejo calentar hasta 70 °C durante 30 minutos. La disolucion se condenso a presion reducida y se purifico usando cromatografia en columna (acetato de etilo al 0-75 % en hexanos) para producir el compuesto del fitulo con un rendimiento del 36 %. MS (ESI) m/z 257,5 [M]+, 259,4 [M+2]+.
B. 4-Etil-6-(4-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
Se combino 6-bromo-4-etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1,1 eq.), 4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4H-1,2,4-triazol (1 eq.) y dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]- paladio (II) diclorometano (0,05 eq.) en 1,4-dioxano seguido de la adicion de carbonato sodico (3 eq.) en agua. La disolucion se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 120 °C durante 30 minutos. La disolucion se condenso a presion reducida y se purifico usando cromatografia en columna (metanol al 0-10 % en acetato de etilo) para producir el compuesto del fitulo con un rendimiento del 45 %. MS (ESI) m/z 406,6 [M+1]+.
C. Hidrocloruro de 6-(4-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-4-etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se trato 4- etil-6-(4-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona en etanol con cloruro de hidrogeno 2 N en dioxano. La disolucion se agito a 75 °C durante 1h. La disolucion se condenso parcialmente y se enfrio. Se anadio etanol frio a la suspension y el precipitado resultante se filtro y se lavo con mas
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etanol frio, seguido de hexanos, para dar lugar al compuesto del trtulo como una sal de hidrocloruro con un rendimiento del 82 %). RMN de 1H NMR (400 MHz, METHANOL-^) 5 (ppm) 9,18 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,59 Hz, 2H), 8,04 - 8,09 (m, 3H), 7,66 - 7,74 (m, 1H), 7,58 - 7,64 (m, 1H), 4,24 (s, 2 H), 3,74 (q, J=7,03 Hz, 2H), 1,29 (t, J=7,03 Hz, 4H), 0,79 - 0,98 (m, 4H); MS (ESI) m/z 322,2 [M+1]+.
S^NTESIS DE BLOQUES DE CONSTRUCCION (descritas como referencia)
Se prepararon los siguientes bloques de construction y se usaron en las preparaciones descritas en la presente memoria, o en variaciones de las mismas conocidas en la tecnica.
4-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo
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A. 4-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Una disolucion de an^drido sulfonico de trifluorometilo (9,3 g, 33 mmol) se anadio gota a gota a una mezcla de 7-oxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3 g, 22 mmol) y bromuro de tetrabutil amonio (10,8 g, 33 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 4 h y a temperatura ambiente durante una noche. La reaction se detuvo anadiendo agua y se neutralizo con hidroxido sodico 1 N hasta pH = 7. La mezcla resultante se extrajo dos veces con una mezcla de cloruro de metileno e i- propanol (30 mL, Vm:Vp = 4,1). La capa organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro, se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 0-30 % + TFA al 0,1 % en agua + TFA al 0,1 %, a lo largo de 15 minutos) para producir el compuesto del trtulo (1,5 g, 34,3 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 196,8 [M+1]+, 198,8 [M+3]+.
B. 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo. Se agito una mezcla de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (250 mg, 1,26 mmol), dicarbonato de di-ferc-butilo (302 mg, 1,38 mmol), dimetil-piridin-4-il-amina (7,6 mg, 0,06 mmol) y trietilamina (127 mg, 1,26 mmol) en cloruro de metileno anhidro (15 mL) a temperatura ambiente durante 3 h. Tras completar la reaccion, indicado por TLC, se eliminaron los compuestos volatiles a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo al 9-25 % en eter de petroleo) para dar lugar al producto deseado (230 mg, 61 % de rendimiento) en la forma de un aceite. MS (ESI) m/z 242,9 [M-56+1]+.
1-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
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A. 4-Bromo-1W-indazol. A una disolucion de 3-bromo-2-metilanilina (5 g, 27 mmol) en cloroformo (1 mL) se le anadio anhidrido acetico (5 g, 27 mmol) a 0 °C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio acetato de potasio (0,75 g, 7,8 mmol) y nitrito de isoamilo (0,78 g, 58 mmol) y la mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 18 h. Los compuestos volatiles se eliminaron a presion reducida y se anadio agua (0,65 mL). La mezcla se concentro, se diluyo con acido clorhidrico concentrado (1 mL) y se calento a 50 °C durante 2 h. Tras ser enfriada a temperatura ambiente, se anadio una disolucion acuosa de hidroxido sodico (50 %) hasta alcanzar pH = 10. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). La capa organica combinada se lavo con salmuera (150 mL), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro, se evaporo y se purifico en una columna de gel de sflice (acetato de etilo al 3 % en eter de petroleo) para producir el producto deseado (2,69 g, 34 % de rendimiento) en forma de solido. MS (ESI): m/z 197,0 [M+1]+.
B. 4-Bromo-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1W-mdazol. Se calento una disolucion de 4-bromo-1H-indazol (1,82 g, 9,24 mmol), 3,4-dihidro-2H-piran (1,55 g, 18,48 mmol) y acido tolueno-4-sulfonico (0,26 g, 1,39 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) a 80 °C durante una noche en atmosfera de nitrogeno. Se elimino el disolvente a presion reducida y
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el residuo se purifico en columna de gel de s^lice (acetato de etilo al 3 % en eter de petroleo) para producir el compuesto del fftulo (2,13 g, 81 % de rendimiento) en la forma de un solido amarillo. MS (ESI): m/z 280,9 [M+1]+.
C. 1-(Tetrahidro-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol. Una mezcla desgasificada de 4-bromo-1-(tetrahidropiran-2-il)-1H-indazol (2,13 g, 7,45 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,73 g, 14,9 mmol), fosfato potasico (2,70 g, 12,67 mmol), acetato de paladio (0,174 g, 0,75 mmol) y trifenilfosfina (0,59 g, 2,24 mmol) en 1,2- dimetoxi-etano (50 mL) se calento a 100 °C en atmosfera de nitrogeno durante una noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se filtro, se concentro a presion reducida y se purifico en una columna de gel de sflice (acetato de etilo al 10-30 % en eter de petroleo) para dar lugar al producto (1,83 g, 74 % de rendimiento) en forma de solido. MS (ESI): m/z 329,2 [M+1]+.
3-(4-Bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol
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A. 4-Bromo-3-fluoro-2-metilanilina. A una disolucion agitada de 3-fluoro-2-metilanilina (25 g, 200 mmol) en acido acetico (140 mL) a 0-5 °C se le anadio bromuro de hidrogeno (100 mL, 200 mmol), despues se anadio gota a gota lentamente dimetil sulfoxido (72 mL) (la reaccion es exotermica y una temperatura superior a 5-15 °C produce dibromoisomeros). La mezcla se agito a 5-15 °C durante 12 h (la mezcla se convirtio en una disolucion transparente). La disolucion resultante se enfrio hasta 0 °C y se neutralizo con hidroxido sodico y a continuacion con bicarbonato sodico hasta obtener pH 7. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se concentro a presion reducida. Una cromatograffa flash (acetato de etilo al 10 % en hexano) dio lugar al producto deseado en la forma de un solido blanco (23,3 g, 114 mmol, 57 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 (ppm) 7,11 (t, J=8,20 Hz, 1H), 6,35 (d, J=8,98 Hz, 1H), 3,72 (br. s., 2H), 2,07 (d, J=1,95 Hz, 3H).
B. 4-Amino-2-fluoro-3-metilbenzonitrilo. Se calento una mezcla de 4-bromo-3-fluoro-2-metilanilina (23 g, 113 mmol) y cianuro de cobre (20,19 g, 225 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 mL) a 140 °C durante 7h. Una vez enfriada la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtro y se vertio en un embudo decantador que conterna agua y acetato de etilo (1:1). Se separaron las capas y la capa organica se concentro a presion reducida. Una cromatograffa flash (acetato de etilo al 0-50 % en hexano) dio lugar al producto deseado (11,4 g, 76 mmol, 67 % de rendimiento) en la forma de un solido marron. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 (ppm) 7,22 (t, 1H), 6,45 (d, J=8,59 Hz, 1H), 4,23 (br. s., 2H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI) m/z 151,1[M+1]+.
C. 4-Bromo-2-fluoro-3-metilbenzonitrilo. Una mezcla de dimetil sulfoxido (400 mL) y nitrito potasico (22,67 g, 266 mmol) se agito para disolver el nitrito potasico y se anadio 4-amino-2-fluoro-3-metilbenzonitrilo (10 g, 66,6 mmol) y bromuro de cobre(I) (1,911 g, 13,32 mmol). Se anadio gota a gota una disolucion acuosa al 48 % de bromuro de hidrogeno (33 mL, 266 mmol), se diluyo con dimetil sulfoxido (200 mL), se anadio gota a gota y la reaccion se agito durante 2h. Tras alcanzar una conversion completa del material de partida, la mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo y se neutralizo hasta pH 7 con hidroxido sodico concentrado ffio. El solido resultante se recogio mediante filtracion para dar lugar al producto deseado (11,4 g, 53,3 mmol, 80 % de rendimiento) en la forma de un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 (ppm) 7,47 (d, J=9,37 Hz, 1H), 7,33 (t, 1H), 2,39 (d, J=2,34 Hz, 3H).
D. 4-Bromo-2-fluoro-3-metilbenzamida. Se agito 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzonitrilo (11 g, 51,4 mmol) en una mezcla de 100 mL de TFA-acido sulfurico (4:1, V/V) a 40 °C durante 16 h. Tras alcanzar una conversion completa del material de partida, la mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo. El solido resultante se retiro mediante filtracion y se lavo con agua y se seco para dar lugar al producto deseado (11,24 g, 48,4 mmol, 94 % de rendimiento) en la forma de un solido blanco. MS (ESI) m/z 234,1 [M+2]+.
E. 3-(4-Bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol. Se combino 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzamida (11 g, 47,4 mmol) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (60 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL con una barra de agitacion y se calento a 55 °C con un condensador de reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 3 h. La mezcla resultante se concentro a presion reducida y se seco a vacro para dar lugar a un aceite amarillo, que se uso en la siguiente etapa sin purificar. El residuo se diluyo con acido acetico (60 mL) a 0 °C y se vertio monohidrato de hidrazina (20 mL) gota a gota y se dejo agitando a temperatura ambiente durante 5 h. Tras alcanzar una conversion completa del material de partida, la mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo y se neutralizo hasta pH 7 con
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hidroxido sodico concentrado enfriado en hielo. Los solidos resultantes fueron recogidos mediante filtracion a vacte. El solido se disolvio en acetato de etilo (400 mL) y se agito durante 15 minutes, se filtro el solido insoluble, el filtrado se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, se concentro a presion reducida y se seco a vacte para dar lugar a un solido puro marron (4,3 g, 16,79 mmol, 35 % de rendimiento) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 (ppm) 8,12 (s, 1H), 7,97 (t, J=8,00 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,59 Hz, 1H), 2,44 (d, 3H).
F. 3-(4-Bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol. Se anadio acido metanosulfonico (0,090 mL, 1,390 mmol) a una disolucion agitada de 3-(4-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol (7,0 g, 27,3 mmol) y 3,4-dihidro-2H-piran (12,68 mL, 139 mmol) en tetrahidrofurano (33 mL). La mezcla resultante se agito a 85 °C con un condensador de reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 20 h. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con una disolucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico usando cromatograffa flash (acetato de etilo al 20-30-50 % en hexano). Las fracciones que conteman el producto fueron combinadas y el disolvente se elimino a presion reducida para dar lugar al producto deseado (8,8 g, 95 % de rendimiento) en la forma de un solido amarillo. MS (ESI) m/z 340,0 [M]+.
3-(4-Bromo-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol
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A. 4-Bromo-2-fluorobenzamida. Una disolucion de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (10,0 g, 50,0 mmol) en una mezcla de 70 mL de TFA (56,0 mL, 727 mmol)-acido sulfurico (14,0 mL, 263 mmol) (4:1 V/V) se agito a 40 °C durante 16 h. La reaccion se vertio aun caliente sobre agua con hielo. El producto precipito y el solido se filtro y se seco para dar lugar a 4-bromo-2-fluorobenzamida (9,53 g, 43,7 mmol, 87 % de rendimiento) en la forma de un solido blanco. MS (ESI) m/z 218,1 [M]+, 220,1 [M+2]+.
B. 3-(4-Bromo-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol. Se combino 4-bromo-2-fluorobenzamida (9,53 g, 43,7 mmol) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (75,0 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL y se purgo con nitrogeno. La reaccion se calento a reflujo a 85 °C durante 2 h. La mezcla resultante se concentro a presion reducida y se seco a vacte para producir un aceite amarillo. El aceite se suspendio en acido acetico concentrado (75,0 mL) y se enfrio a 0 °C. Se anadio gota a gota hidrato de hidrazina (21,88 g, 437 mmol) y la mezcla se dejo agitando a temperatura ambiente durante 5 h. La reaccion se vertio en caliente sobre hielo frio y se extrajo con diclorometano (3x200 mL). Los compuestos organicos volatiles fueron eliminados a presion reducida para dar lugar a 3-(4-bromo-2- fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol (7,20 g, 29,7 mmol, 68,1 de rendimiento) en la forma de un solido blanco. MS (ESI) m/z 241,9 [M]+, 243,9 [M+2]+.
2-(4-Metil-5-(trimetilestannil)piridin-2-il)propan-2-ol
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A. 2-(5-Bromo-4-metilpiridin-2-il)propan-2-ol. Se disolvio 2,5-dibromo-4-metilpiridina (4,0 g, 15,94 mmol) en tolueno (60,0 mL) y la reaccion se enfrio a -78 °C. Se anadio gota a gota butillitio (7,01 mL, 17,54 mmol) y la reaccion se dejo agitando durante 30 minutos. A continuacion se anadio acetona (4,69 mL, 63,8 mmol) y la reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 16 h. La reaccion se detuvo mediante la adicion de una disolucion saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo (3x200 mL) y se lavo con agua seguido de salmuera. Los compuestos organicos se secaron sobre sulfato magnesico y los compuestos volatiles se eliminaron a presion reducida. El compuesto se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (acetato de etilo al 0-50 % en hexanos) para dar lugar a 2-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)propan-2-ol (2,33 g, 10,13 mmol, 63,5 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 230,3 [M]+, 232,3 [M+2]+.
B. 2-(4-Metil-5-(trimetilestannil)piridin-2-il)propan-2-ol. Se anadio 2-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)propan-2-ol (2,33 g, 10,13 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,045 g, 1,013 mmol) a un tubo a presion y se suspendio en 1,4- dioxano (33,8 mL). A continuacion se anadio 1,1,1,2,2,2-hexametildiestannano (2,99 mL, 12,15 mmol) y se calento a 150 °C durante 30 minutos. Se permitio que la reaccion se enfriara hasta temperatura ambiente y se filtro a traves de
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celite y se lavo con acetato de etilo. Los compuestos organicos volatiles fueron eliminados a presion reducida seguido de una extraccion en acetato de etilo (3x200 mL) y agua. Los compuestos organicos volatiles fueron eliminados a presion reducida y el compuesto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice usando una columna Biotage (acetato de etilo al 10-50 % en hexanos) para producir 2-(4-metil-5-(trimetilestannil)piridin-2- il)propan-2-ol (1,75 g, 5,57 mmol, 55,0 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 8,31 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,25 (br. s., 1H), 2,37 (s, 3H), 1,41 (s, 6H), 0,65 (br. s., 3H), 0,34 (s, 6H).
3-(5-Bromo-6-metilpiridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-carboxilato de ferc-butilo
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A. 5-Bromo-6-metilpicolinonitrilo. Se cargo un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 litro, equipado con un agitador mecanico y una entrada de nitrogeno, con 3,6-dibromo-2-metilpiridina (150 g, 0,59 mol), cianuro de cobre (I) (42,8 g, 0,47 mol) y cianuro sodico (23 g, 0,47 mol). A la mezcla se anadio N,N-dimetilformamida (300 mL). La mezcla se calento a 95 °C y se agito durante 48 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio en etanol (3 L) manteniendo la agitacion. La mezcla se filtro a traves de un cartucho de Celite, el filtrado se concentro a presion reducida y se particiono entre agua (3 L) y acetato de etilo (3 L). La capa organica se separo y se lavo con salmuera (2 x 600 mL), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro. El producto sin purificar se purifico mediante purificacion en un cartucho de gel de sflice (acetato de etilo al 0-5 % en hexanos) para dar lugar al producto (61,5 g, 45 % de rendimiento) en la forma de un solido blanco. Adicionalmente, se aislaron 19,32 g (el 14 %) de la mezcla del material de partida y el producto.
B. 5-Bromo-6-metilpicolinohidrazonamida. Se equipo un matraz de fondo redondo de 500 mL de tres bocas con
5- bromo-6-metilpicolinonitrilo (101,5 g, 0,515 mol), etanol (122 mL) e hidrato de hidrazina (50 mL, 1,03 mol). La mezcla resultante, muy espesa, se dejo agitando a temperatura ambiente durante 24 h. Se anadio mas etanol (50 mL) y la mezcla se dejo agitar a lo largo de un fin de semana. La mezcla se filtro y se lavo con etanol frio (100 mL) y hexanos frios (50 mL). Los solidos se secaron en un horno de vado para dar lugar al producto (110 g, 93 % de rendimiento) en la forma de un solido blanquecino.
C. 3-Bromo-2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina. Se equipo un matraz de fondo redondo de 500 mL de tres bocas con un agitador mecanico, se conecto un termopar a un controlador de temperatura J-JEM y a un condensador de reflujo. El matraz se cargo con 5-bromo-6-metilpicolinohidrazonamida (100 g, 0,463 mmol) y acido formico (250 mL). La disolucion resultante se calento a 100 °C y se agito durante 48 h. El acido formico se elimino a presion reducida y la suspension resultante se trato con agua (1,5 L) manteniendo una fuerte agitacion. La mezcla se filtro y se lavo con agua (300 mL). Los solidos fueron transferidos a un matraz de fondo redondo y tratados con agua (1 L) y una disolucion de hidroxido sodico 1 M hasta alcanzar pH 7. La mezcla se dejo agitando durante 30 minutos, se filtro, se lavo con agua (300 mL) y se seco en un horno de vado a 30-35 °C durante 48 h para producir el producto (96 g, 92 % de rendimiento) en la forma de un solido blanco.
D. 3-Bromo-2-metil-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina. A una suspension de 3-bromo-2- metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (96,0 g, 0,4 mol) en tetrahidrofurano (780 mL) se le anadio 3,4-dihidro-2H-piran (72,5 mL, 0,8 mol) y acido metanosulfonico (3,2 mL). La mezcla se calento a 65 °C y la disolucion amarilla resultante se dejo agitando a 65 °C durante 6 h. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente, se detuvo la reaccion con trietilamina (23 mL), se concentro a presion reducida y se seco adicionalmente en condiciones de alto vado durante 1 h. El aceite resultante se disolvio en acetonitrilo (250 mL) y la disolucion se anadio a agua (750 mL) manteniendo una fuerte agitacion. Se anadio mas acetonitrilo (80 mL) y la mezcla se dejo agitar durante 1 h. Los solidos resultantes se filtraron, se lavaron con acetonitrilo/agua 1:4 (800 mL) y se secaron en un horno de vado durante 48 h para dar lugar al producto (110 g, 85 % de rendimiento) en la forma de un solido blanco. El producto se purifico adicionalmente mediante purificacion en un cartucho de gel de sflice (hexanos/acetato de etilo 1:1) para dar lugar a 88 g de producto puro en forma de solido blanco y 16,2 g de producto menos puro. MS (ESI) m/z 239,1 [M]+, 241,1 [M+2]+.
E. 3-(5-Bromo-6-metilpiridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-carboxylato de ferc-butilo. A una mezcla de 3-bromo-2-metil-
6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (300 g, 1,25 mol) en dioxano (4 L) se anadio carbonato sodico (398 g, 3,75 mol),
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seguido de agua (4 L). Se anadio dicarbonato de di-ferc-butilo (274 g, 1,25 mol) y la mezcla se agito durante 1 h a temperatura ambiente. A continuation la mezcla se diluyo con agua fria (~10 L) y se extrajo con acetato de etilo (4 L x 3). Las capas de acetato de etilo combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato sodico, filtradas y concentradas para dar lugar al producto (254 g, 60 % de rendimiento) en la forma de un solido ligeramente amarillo.
4-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4h-1,2,4-triazol
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A. Hidrocloruro de 4-bromobenzimidato de etilo. Una disolucion de 4-bromobenzonitrilo (17,65 g, 97 mmol) en etanol (500 mL) se acidifico con cloruro de hidrogeno gas a 0 °C durante quince minutos. La disolucion se dejo agitando durante 16 h. La disolucion se condenso a presion reducida para dar lugar al compuesto del trtulo (25,35 g, 99 %). MS (ESI) m/z 228,1 [M]+, 230,4 [M+2]+.
B. 3-(4-Bromofenil)-4H-1,2,4-triazol. Se combino hidrocloruro de 4-bromobenzimidato de etilo (35,6 g, 135 mmol), hidracida formica (16,16 g, 269 mmol) y trietilamina (75 mL, 538 mmol) en un matraz con tapa roscada y se calento a 85 °C durante 16 h. La disolucion se condenso a presion reducida para dar lugar a un solido, que se particiono entre agua y acetato de etilo (3X), se seco sobre sulfato de magnesio y se elimino el disolvente a presion reducida. El solido resultante se sometio a ultrasonidos con acetato de etilo al 20 % en hexanos, se filtro y se seco para producir el compuesto del trtulo (14,6 g, 65,2 mmol, 48 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 224,1 [M]+, 226,1 [M+2]+.
C. 3-(4-Bromofenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol. Una disolucion de 3-(4-bromofenil)-4H-1,2,4- triazol (14,1 g, 62,9 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (10,59 mmol) y acido metanosulfonico (1,19 g, 6,29 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL) se calento a 75 °C durante 2 h. La disolucion se condenso y se particiono entre una disolucion de bicarbonato sodico y acetato de etilo (3X), los compuestos organicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se elimino a presion reducida. El solido se trituro con acetato de etilo al 10 % en hexanos para producir el compuesto del trtulo (8,1 g, 26,3 mmol, 70 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 308,4 [M]+,
310,5 [M+2]+.
D. 4-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4H-1,2,4-triazol. Se combino 3-(4-bromofenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol (8,1 g, 26,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (6,67 g, 26,3 mmol) y acetato de potasio (10,32 g, 105 mmol) en dimetilformamida (100 mL). La disolucion se purgo con gas nitrogeno durante 2 minutos. A continuacion se anadio dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (1,07 g, 1,31 mmol) y la disolucion se calento a 100 °C durante 16 h. La disolucion se filtro a traves de celite y el filtrado se condenso a presion reducida para dar lugar a un aceite oscuro. El aceite se purifico mediante cromatografia Biotage (acetato de etilo al 0-70 % en hexanos) para producir un solido tras secar. El solido se diluyo con hexanos, se sometio a ultrasonidos, se filtro y se seco para dar lugar al compuesto del trtulo (7,1 g, 71 % de rendimiento). MS (ESI) mlz 356,5 [M+l]+.
5-Bromo-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina
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A. (E)-5-Bromo-N-((dimetilamino)metilen)picolinamida. Una disolucion de 5-bromopicolinamida (0,500 g, 2,49 mmol) y dimetilacetal de dimetilformamida (20 mL), se calento a 85 °C durante 3 h. La reaction se concentro y el producto se uso directamente en la siguiente etapa (0,604 g, 95 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 257,1 [M+1]+.
B. 5-Bromo-2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina. Una disolucion de (E)-5-bromo-N-((dimetilamino)metilen)picolinamida (0,604 mg, 2,36 mmol) e hidrazina (2,12 g, 66,1 mmol) se agito a 25 °C durante 3 h. La reaccion se concentro y se diluyo con agua. El precipitado resultante se recogio mediante filtration y se seco a vatio para dar lugar al compuesto del trtulo (0,442 g, 83 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 226,1 [M+1]+.
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C. 5-Bromo-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-M)-1H-1,2,4-triazol-3-N)piridma. Una disolucion de 5-bromo-2-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridina (0,342 mg, 1,52 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (0,256 g, 3,04 mmol) y acido 4- metilbencenosulfonico (0,058 g, 0,30 mmol) en tetrahidrofurano se calento a 75 °C durante 6 h. La reaccion se concentro y se purifico usando cromatografia en columna Biotage (metanol al 0-20 % en diclorometano) para producir el producto semi-limpio en forma de aceite (0,614 g, 1,9 mmol, rendimiento de >100 %). Este material se uso sin ninguna purification adicional. MS (ESI) m/z 309,4 [M]+, 311,1 [M+2]+.
6-Bromo-4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de ferc-butilo
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A. (6-Bromo-4-metilbencimidazol-2-il)-N-metilamina. Se anadio isotiocianatometano (0,055 g, 0,746 mmol) en
N, N-dimetilformamida (1,0 mL) lentamente gota a gota a una disolucion agitada de 5-bromo-3-metilbenceno-1,2- diamina (0,150 g, 0,746 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) a 0 °C. Se retiro el bano frio, la mezcla de reaccion se tapo y se agito a temperatura ambiente durante 48 h. Se anadio hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida (0,157 g, 0,821 mmol) y la mezcla de reaccion se tapo y se calento a 40 °C a lo largo de una noche. La mezcla resultante se diluyo con metanol, se filtro y se purifico usando HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 10-50 % + TFA al 0,1 % en H2O + TFA al 0,1, a lo largo de 30 minutos). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y se elimino la mayor parte del disolvente a presion reducida. Se anadio acetonitrilo y la mezcla resultante se cargo en una columna de intercambio ionico Strata. La columna se lavo sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol e hidroxido amonico al 5 % en metanol. El producto eluyo con el hidroxido amonico al 5 % en metanol y se concentro a presion reducida y se seco en condiciones de alto vatio para dar lugar al producto deseado (0,128 g, 0,53 mmol, 72 % de rendimiento) en la forma de un solido cereo amarillento. MS (ESI) m/z 240 [M]+, 242 [M+2]+.
B. 6-Bromo-4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de ferc-butilo. Se combino (6-bromo-4- metilbencimidazol-2-il)-N-metilamina (0,128 g, 0,533 mmol), diisopropiletilamina (0,464 mL, 2,67 mmol), dicarbonato de di-ferc-butilo (0,349 g, 1,599 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL, se tapo y se agito a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla resultante se particiono entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y los compuestos organicos se lavaron con agua y salmuera. Los compuestos organicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron a presion reducida y se purificaron usando cromatografia flash (acetato de etilo al 10-30 % en hexanos) para dar lugar al producto deseado (0,092 g,
O, 27 mmol, 51 % de rendimiento) en la forma de un solido cereo amarillo. MS (ESI) m/z 340 [M]+, 342 [M+2]+.
6-Bromo-4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen68
A. 7-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina. Se anadio 3-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-1,2-diamina (Ver Ejemplo 1.G) (500 mg, 2,015 mmol) y bromuro cianico (0,484 mL, 2,418 mmol) a un matraz de fondo redondo a temperatura ambiente, se suspendio en metanol (10,0 mL) y se dejo agitando durante 1,5 h. Los compuestos volatiles se eliminaron a presion reducida, seguido de la adicion de una disolucion saturada de bicarbonato sodico. El precipitado fue recogido mediante filtration, se lavo con acetato de etilo y se seco a presion reducida para dar lugar al compuesto del fitulo (557 mg, 2,039 mmol, rendimiento cuantitativo). El compuesto se llevo a la siguiente etapa sin purificacion o caracterizacion adicional. MS (ESI) m/z 273,8 [M+1]+.
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6-Bromo-4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de ferc-butilo
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A. 6-Bromo-4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol. Se disolvio 6-bromo-4-metil-1H-benzo[d] imidazol (1,02 g, 4,83 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente con agitacion en atmosfera de nitrogeno. Se anadio 3,4-dihidro-2H-pirano (3,5 mL, 38,4 mmol) y acido metanosulfonico (0,032 mL, 0,48 mmol) y la mezcla resultante se calento a 75 °C durante 49 h. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con una disolucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera. Los compuestos organicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. Una cromatografia flash (acetato de etilo al 50-100 % en hexanos) dio lugar al producto deseado (1,32 g, 4,47 mmol, 93 % de rendimiento) en la forma de un solido amarillo claro. MS (ESI) m/z 295,1 [M]+, 297,3 [M+2]+.
B. 4-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol. Se
combino 6-bromo-4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (1,320 g, 4,47 mmol), bis(pinacolato) diboro (1,192 g, 4,70 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (183 mg, 0,22 mmol), acetato de potasio (1,317 g, 13,4 mmol) y dimetil sulfoxido (9 mL) en un matraz de fondo redondo y se agito. Se extrajo la atmosfera del matraz a vado y se reemplazo con nitrogeno tres veces. La mezcla resultante se calento a 90 °C en atmosfera de nitrogeno durante 1,5 h. La mezcla resultante se diluyo con acetato de etilo y se filtro a traves de Celite. La torta de filtracion se lavo intensamente con acetato de etilo. El filtrado se lavo dos veces con agua, una vez con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. Una cromatografia flash (acetato de etilo al 50-100 % en hexanos) dio lugar al producto deseado con una pureza de ~90% (1,31 g, 3,83 mmol, 77 % de rendimiento) en la forma de un solido-espuma amarillo tostado. MS (ESI) m/z 343,2 [M+1]+.
5.2 Ejemplos Biologicos
5.2.1 Ensayos bioqulmicos
Ensayo mTOR HTR-FR-ET. A continuacion se muestra un ejemplo de ensayo que puede usarse para determinar la actividad de inhibicion de mTOR de un compuesto de ensayo. Los Compuestos de Heteroarilo se disolvieron en DMSO y se prepararon como lotes de concentracion 10 mM que se diluyeron apropiadamente para los experimentos. Los reactivos se prepararon como se indica a continuacion:
"Disolucion tampon TOR simple" (usada para diluir la fraccion TOR alta en glicerol): Tris 10 mM pH 7,4, NaCl100 mM, Tween-20 al 0,1 %, DTT1 mM. En este tampon se diluyo mTOR de Invitrogen (n° de catalogo PR8683A) hasta una concentracion de ensayo de 0,200 ^g/mL.
Disolucion ATP/Sustrato: ATP 0,075 mM, MnCl2 12,5 mM, Hepes 50 mM, pH 7,4, P-GOP 50 mM, Microcistina LR 250 nM, EDTA 0,25 mM, DTT 5 mM y 3,5 |jg/mL de GST-p70S6.
Disolucion de reactivo de deteccion: HEPES 50 mM, pH 7,4, Triton X-100 al 0,01 %, BSA al 0,01 %, EDTA 0,1 mM, 12,7 ^g/mL de Cy5-aGST de Amersham (n° cat. PA92002V), 9 ng/mL de a-fosfo p70S6 (Thr389) (Monoclonal de Raton de Senalizacion Celular n° 9206L), 627 ng/mL de a-raton Lance Eu (Perkin Elmer n° cat. AD0077).
A 20 ^L del tampon mTor simple se anaden 0,5 ^L de compuesto de ensayo en DMSO. Para iniciar la reaccion, se anaden 5 ^L de disolucion de ATP/Sustrato a 20 ^L de la disolucion de tampon TOR Simple (control) y a la disolucion del compuesto preparada anteriormente. El ensayo se detuvo despues de 60 minutos anadiendo 5 ^L de una disolucion 60 mM de EDTA; a continuacion se anadieron 10 ^L de una disolucion de reactivo de deteccion y la mezcla se dejo reposar durante al menos 2 horas antes de realizar una lectura en un Perkin-Elmer Envision Microplate Reader preparado para detectar LANCE Eu TR-FRET (excitacion a 320 nm y emision a 495/520 nm).
Ensayos PI3K alfa y gamma. Los ensayos PI3K alfa y gamma se llevaron a cabo usando los procedimientos descritos en el kit de ensayo Millipore PI3K (n° cat. 33-017). Las enzimas PI3K alfa y gamma fueron obtenidas en Invitrogen (n° de catalogo PV4788 y PV4786).
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Los Compuestos de Heteroarilo seleccionados tienen, o se espera que tengan, una IC50 inferior a 10 pM en este ensayo, presentando algunos compuestos una IC50 por debajo de 1 pM, y presentando otros una IC50 inferior a 0,10 pM.
Ensayo DNA-PK. Los ensayos de DNA-PK se llevaron a cabo usando los procedimientos suministrados en el kit de ensayo Promega DNA-PK (n° de catalogo V7870). La enzima DNA-PK se adquirio en Promega (Promega n° cat. V5811).
Los Compuestos de Heteroarilo seleccionados presentan, o es de esperar que presenten, una IC50 inferior a 10 pM en este ensayo, teniendo algunos compuestos una IC50 por debajo de 1 pM, y otros teniendo una IC50 por debajo de 0,10 pM.
5.2.2 Ensayos basados en celulas
Ensayo de MesoEscala de PC-3 p-S6 y p-Akt. A continuacion se muestra un ejemplo de un ensayo que puede usarse para determinar la actividad anticancengena de un compuesto de ensayo. Se uso PC-3, una lmea celular de adenocarcinoma de prostata (n° CRL-1435) en el Ensayo de MesoEscala pS6. Las celulas se cultivaron en Kaighns' F-12 suplementados con Suero Bovino Fetal al 10% y Penicilina/Estreptomicina al 1%. Se usaron los siguientes disoluciones tampon: Tampon de Lisis Tris Completo (para un uso de 10 mL: 100 pL de inhibidor de fosfatasa I (100 X lote), 100 pL de inhibidor de fosfatasa II (100 x lote), 1 comprimido de Complete Mini (libre de EDTA), 40 pL de PMSF, todo mezclado intensivamente durante 5 minutos a temperatura ambiente); 1X Tampon de lavado Tris (para un uso de 250 mL; 25 mL de tampon de lavado Tris 10X, 225 mL de agua desionizada, almacenado a temperatura ambiente); disolucion de bloqueo de MSD-A (para un uso de 20 mL: 20 mL de tampon de lavado Tris 1X y 600 mg de bloqueante de MSD A, almacenado en hielo); tampon de dilucion de anticuerpos (para un uso de 3 mL: 1 mL de disolucion de bloqueo A, 1,82 mL de tampon de lavado Tris 1X, 150 pL de bloqueador de MSD D-M al 2%, 30 pL de bloqueador de MSD D-R al 10%, almacenado en hielo).
El primer dfa por la tarde se llevaron las celulas a placas de cultivo celular de fondo plano de 96 pocillos a una concentracion de 20.000 celulas/pocillo en 180 pL de volumen. El segundo dfa por la manana, se diluyeron los compuestos de ensayo hasta la concentracion deseada y se anadieron a las celulas. Las celulas fueron tratadas con el compuesto durante 1 hora a 37 °C, con un 5% de CO2. El medio se retiro cuidadosamente y se anadieron 50 pL de Tampon de Lisis Tris 1X a cada pocillo, y la placa se llevo a un agitador a 4 °C durante 1 hora para lisar las celulas. Se usaron 35 pL de lisato procedente de cada pocillo para evaluar los niveles de p-S6 usando el protocolo descrito en el manual del Kit de Lisato de Celula Entera MA6000 Phospho-S6RP (Ser235/236) n° K110DFD-3. Se evaluo el lisato para determinar los niveles de p-Akt usando el protocolo descrito en el manual del Kit de lisato de celula entera MA6000 Phospho-Akt (Ser4730) (n° K111CAD-3). Se realizo la lectura de la placa en un lector de placas Sector Imager. Los valores de IC50 fueron calculados a partir de las curvas de dosis-respuesta.
Los Compuestos de Heteroarilo presentan, o es de esperar que presenten, una IC50 inferior a 10 pM en este ensayo, presentando algunos compuestos una IC50 por debajo de 1 pM, y presentando otros una IC50 por debajo de 0,10 pM.
Ensayos de traslocalizacion de Btk-PH, Akt-PH y FoxO-EGFP. A continuacion se presenta un ejemplo de un ensayo que puede usarse para determinar la actividad anticancengena de un compuesto de ensayo. Se cultivaron celulas BTK-PH_CHO (Bioimage C007A) en Nut.MixF-12-Ham suplementado con Suero Bovino Fetal al 10%, Penicilina/Estreptomicina al 1%, 0,5 mg/mL de Geneticina y DMSO al 0,25%. Las celulas fueron llevadas a placa con una concentracion de 12.000 celulas por pocillo en una placa de 96 pocillos de fondo transparente y pared negra. Despues de 24 horas de incubacion, las celulas fueron lavadas con tampon de lavado celular e incubadas durante 1 hora con tampon de lavad celular. A continuacion las celulas fueron tratadas con los compuestos de control/ensayo e IGF-1 (factor-1 de crecimiento de tipo insulina) durante 4 minutos a temperatura ambiente. Despues las celulas fueron fijadas, lavadas y tenidas con Hoescht en PBS que contema un 0,5% de Triton X-100. Las placas fueron selladas y despues lefdas en Cellomics despues de 30 minutos. Se cultivaron celulas Akt-PH_CHO (Bioimage C006A) en el mismo medio que las celulas BTK-PH_CHO. Las celulas fueron llevadas a placa con una concentracion de 10.000 celulas por pocillo en una placa de 96 pocillos de fondo transparente negro. El resto del protocolo fue identico al del ensayo Btk-PH (como se ha indicado antes). Las lmeas celulares de U-2 OS fueron cultivadas en DMEM suplementado con Suero Fetal de Ternera al 10% y Penicilina/Estreptomicina al 1%. Las celulas fueron llevadas a placa con una concentracion de 20.000 celulas por pocillo en un placa de 96 pocillos de fondo transparente negro. Tras una noche de incubacion, las celulas fueron tratadas con los compuestos de control/ensayo e incubadas durante 2 horas. Las celulas fueron fijadas, lavadas y tenidas con Hoescht. Despues las placas fueron lavadas con PBS tres veces y a continuacion se anadieron a cada pocillo 100 pL de PBS. La placa se
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Los Compuestos de Heteroarilo seleccionados presentan, o es de esperar que presenten, una IC50 inferior a 30 pM en este ensayo, presentando algunos compuestos una IC50 por debajo de 1 pM, y presentando otros una IC50 por debajo de 0,10 pM.
Ensayo de Proliferacion Celular. A continuacion se presenta un ejemplo de un ensayo que puede usarse para determinar la actividad anticancengena de un compuesto de ensayo. El ensayo se uso para cuantificar la proliferacion celular en base a la medicion de la actividad metabolica a traves de la reduccion de sales de tetrazolio en sales de formazona. Se uso WST-1 (n° de catalogo de Roche 11 644 807 001) para medir la proliferacion de celulas PC-3. Las celulas PC-3 fueron llevadas a placa en 180 pL de medio de crecimiento (F-12 Kaighns' suplementado con Suero Bovino Fetal al 10% y Penicilina/Estreptomicina al 1%) en una concentracion de 3.000 celulas por pocillo. Las celulas en placa fueron incubadas durante una noche en una atmosfera con un 5 % de CO2 a 37 °C. Los compuestos de diluyeron en DMSO a partir de una disolucion de reserva 10 mM y despues en medio F- 12 Kaighns. Se anadieron a las celulas en la placa de 96 pocillos 20 pL de diluciones de compuesto que incluyen el control de DMSO por triplicado. Las celulas fueron incubadas con compuesto durante 3 dfas en una atmosfera de CO2 al 5% a 37 °C. Se anadieron 20 pL de WST-1 a cada pocillo. Las placas fueron incubadas durante dos horas en una atmosfera de CO2 al 5 % a 37 °C. Las placas fueron lefdas en un lector de placas Victor 2 multilabel (Perkin Elmer) a 450 nm. Se calcularon los valores de IC50 en comparacion con el control de DMSO.
Los Compuestos de Heteroarilo seleccionados presentan, o es de esperar que presenten, una IC50 inferior a 30 pM en este ensayo, presentando algunos compuestos una IC50 por debajo de 1 pM, y presentando otros una IC50 por debajo de 0,10 pM.
Ensayo de Inflamacion de IL-2. A continuacion se muestra un ejemplo de un ensayo que puede usarse para determinar la actividad anti-inflamatoria de un compuesto de ensayo. La produccion de IL-2 en celulas T primarias estimuladas fue evaluada usando el kit de IL-2 de Mesoscale (MA6000#L41AHB-1). Se pretrataron celulas T humanas primarias con el compuesto durante 30 minutos y a continuacion se estimularon con partfculas de CD3 anti-humanas y con partfculas anti-CD28 durante 24 horas. Tras el tratamiento celular, se recolecto el medio. Se anadieron 25 pL de muestra o de patron de calibracion a una placa de Ensayo de Mesoscale de citocina IL-2 humana. Se incubo el medio durante 1-2 horas con agitacion a temperatura ambiente. Las placas fueron lavadas tres veces con 1XPBS. Se anadieron 150 pL de tampon de lectura 2XMSD por pocillo y la placa se analizo en un lector de placas Mesoscale Discovery Sector Imager.
Los Compuestos de Heteroarilo seleccionados presentan, o es de esperar que presenten, una IC50 inferior a 30 pM en este ensayo, presentando algunos compuestos una IC50 por debajo de 1 pM, y presentando otros una IC50 por debajo de 0,10 pM.
5.2.3 Modelos in vivo.
Modelo de hipersensibilidad de tipo retardado (DHT). En el dfa 0, se sensibilizaron ratones CD-1 usando oxazolona al 3%, pintados en el abdomen afeitado (sensibilizacion). En el dfa 5, se pinto la oreja derecha con oxazolona al 1% y la oreja izquierda se pinto con vehfculo (acetona:aceite de oliva) (exposicion). El tratamiento con el compuesto se inicio un dfa antes de la etapa de exposicion con oxazolona al 1%. Los compuestos fueron administrados oral, interaperitoneal o intravenosamente, usando una o dos dosis diarias durante la duracion del estudio. En el dfa 6 (24 h despues de la exposicion) la oreja derecha de los animales no tratados mostro rojez (eritema) e hinchamiento (edema). Las orejas de los animales tratados con el compuesto fueron evaluadas 24, 48 y 72 h tras la exposicion. Se determinaron las diferencias entre el espesor de la oreja derecha y la izquierda, que indica el desarrollo de DTH, mediante mediciones con microcalibre.
En este modelo, los Compuestos de Heteroarilo presentan, o es de esperar que presenten, un valor de ED50 de <100 mg/kg, presentando algunos compuestos una ED50 de <10 mg/kg y otros una ED50 de <1 mg/kg.
Modelo de cancer de xenoinjerto. Se inyectaron lmeas celulares de cancer humano en ratones SCID (con inmunodeficiencia combinada severa). Para las celulas mantenidas in vivo, se generaron tumores inyectando a los ratones numeros determinados con precision de celulas. Para los tumores que mejor se propagan in vivo, se implantaron fragmentos de tumor procedentes de ratones donantes en numeros pequenos de ratones para mantenimiento, o en numeros mas grandes de ratones para iniciar el estudio. Un diseno de estudio de eficacia tfpico implico la administracion de uno o mas compuestos a ratones portadores de tumor. Adicionalmente, se
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administraron y se mantuvieron de forma similar agentes quimioterapeuticos de referencia (control positivo) y controles negativos. Las rutas de administration pueden incluir subcutanea (SC), intraperitoneal (IP), intravenosa (IV), intramuscular (IM) y oral (PO). Se realizaron mediciones de los tumores y de los pesos corporales durante el transcurso del estudio y se registro la morbidez y la mortalidad. Para potenciar la comprension de la enfermedad y de la action del farmaco tambien se pueden llevar a cabo necropsias, histopatologias, bacteriolog^as, parasitolog^as, serologias y PCR.
Algunas de las lmeas celulares de cancer humano tipicas que se usaron o que pueden usarse en los anteriores modelos de xenoinjerto son: las lmeas celulares MDA MB-231, MCF7, MDA-MB-435 y T-47D para el cancer de mama; las lmeas celulares KM 12, HCT- 15, COLO 205, HCT 116 y HT29 para el cancer de colon; las lmeas celulares NCI-H460 y A549 para el cancer de pulmon; las lmeas celulares CRW22, LNCAP, PC-3 y DU-145 para el cancer de prostata; las lmeas celulares LOX-IMVI y A375 para melanoma; las lmeas celulares SK-O V-3 y A2780 para cancer de ovario; y las lmeas celulares CAKI-I, A498 y SN12C para cancer renal; y la lmea celular U-87MG para cancer de glioma.
Resumidamente, a los ratones SCID se les administraron dosis de los compuestos que oscilan entre, por ejemplo, 100 mg/kg y 0,1 mg/kg con diferentes posologias, que incluyen, aunque sin limitation, qd, q2d, q3d, q5d y bid. Los compuestos se formularon, por ejemplo, en CMC al 0,5 %/Tween al 0,25 % y se administraron oralmente. Se administraron dosis a los ratones durante 21 dias y se realizaron mediciones del volumen tumoral cada tres dias. Los ejemplos de modelos de Xenoinjerto evaluados incluyeron los modelos PC-3, HCT-116, A549, MDA MB-231 y U-87MG.
En este modelo, los Compuestos de Heteroarilo presentan, o es de esperar que presenten, un valor de ED5o de <100 mg/kg, presentando algunos compuestos una ED50 de <10 mg/kg y otros una ED50 de <1 mg/kg.
5.3 Actividad del Compuesto de Heteroarilo
Todos los compuestos de la Tabla 1 fueron evaluados en el ensayo de mTor HTR-FRET y se observo que presentaban actividad en el mismo, mostrando todos los compuestos una IC50 inferior a 10 pM en el ensayo, mostrando algunos compuestos una IC50 de entre 0,005 nM y 250 nM (Nivel de Actividad D), mostrando otros una IC50 de entre 250 nM y 500 nM (Nivel de Actividad C), mostrando otros una IC50 de entre 500 nM y 1 pM (Nivel de Actividad B), y mostrando otros una IC50 de entre 1 pM y 10 pM (Nivel de Actividad A).
Tabla 1
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
1*
^ 0 /-\ T r~f f OCX H 6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 379,3 [M+1]+ D
2*
..-JL-ji: Cix, 6-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,1 [M+1]+ D
3*
fU 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((frans-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 452,2 [M+1]+ D
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
4*
> 1 p ' ,•'"'•7'° Hf JL JL i J '•< Y; f S>s,ivK, 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((c/s-4- metoxiddohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 452,2 [M+1]+ D
5
■ ^ sy HN ■£ * J, J Aic\ 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((frans-4- metoxicidohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 421,3 [M+1]+ D
6
H V." jN-H F ^fAA, 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((frans-4- hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 438,1 [M+1]+ D
7
Pfil 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((c/s-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 421,2 [M+1]+ D
8
■JBf'Rj---. v^^dPlH • 'VaYNyr^ 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((frans-4- hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 407,1 [M+1]+ D
9
Hq 4, i i N ri \Jk l J 1ST -jj' “s?j Y SA(A> 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(c/s-4- hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 393,2 [M+1]+ D
10
,/P-‘ 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((c/s-4- hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 407,3 [M+1]+ D
11
Ns c\n i n VAjA] T H 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(frans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 438,2 [M+1]+ D
12
V A tA 0 H 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(frans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,2 [M+1]+ D
13
Hr;, /Sr N An HN 1 11 ffVi . ■ • ^ 1 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(frans-4- hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 393,2 [M+1]+ D
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
14
"Vyv f 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenN)-4-((c/s-4- hidroxiddohexN)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 438,2 [M+1]+ D
15
:Sp nA^-, U N .PF- O . . h 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)pmdin-3-N)-4-(c/s-4- metoxicidohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,3 [M+1]+ D
16
H- N o" r YAr/Y H. 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(2-metoxietil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 353,2 [M+1]+ D
17
V'y% y " iXX H 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-isopropil-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 337,1 [M+1]+ D
18
■ Htji >n' F rY "Y y >x"i\ NT jr^O 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenN)-4-(c/s-4- hidroxicidohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 424,2 [M+1]+ D
19
Y /^n YS h\^yy V f'YYys^y y ^ hr" Ao H 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenN)-4-(c/s-4- metoxiddohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 438,3 [M+1]+ D
20
.H- N ^YY r fit';>N-.. • • r tst ’’V- H 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,2 [M+1]+ D
21
Yn f^S Wl Y HiCAb H 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)pmdin-3-N)-4-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 379,1 [M+1]+ D
22
Wy r ■MyVN. YAAb H 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-etil-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 323,1 [M+1]+ D
imagen70
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
32
Q Oi^ HrA^Y' ^ H Yn^'V'N H 5-(8-(2-metoxietil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3- b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida 397,4 [M+1]+ D
33
JQ. H I | f ° ^w^r/xs H 3-(6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida 382,1 [M+1]+ B
34
.-JO*- 0 Y n r ssF ' T*' xjp j H 3-(6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzonitrilo 364,8 [M+1]+ B
35
"‘o ...1. O fX Kf/y?Y' XX " "ncVS, ^(sr^-^b 5-(8-(frans-4-metoxiddohexil)-6-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida 397,4 [M+1]+ D
36
(:;i (x\ r a xxx H 6-(1H-imidazo [4,5-b]piridin-6-M)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 380,2 [M+1]+ B
37
■ ■O - . 0 .. j Y^sYY^rvt\ h I 11 H 6-(1H-indazol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 379,5 [M+1]+ A
38
■■.—QV. N-N }--Y * ,1, / X X JL r-jL ■!, .!■ ■ 'ftfx ■ 2^ • Sg* fl yYyS ^AY H 4-((1R,3S)-3-metoxicidopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol- 3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,3 [M+1]+ D
39
■■.Step.;. W-N \--- VY'v- Y H Y‘Yny^ ' " H. 4-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol- 3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,3 [M+1]+ D
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
40
O' Of T i axX ' H 4-((1R,3R)-3-metoxiddopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol- 3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,3 [M+1]+ D
41
.bbQ. ,j«*n Vn. ^ JL -PA ^ A' H 4-((1S,3S)-3-metoxiddopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol- 3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,3 [M+1]+ D
42
r*f y v-~ ;p ^ Jk^'.-NL.vNL I r i ' .hr^hi^o H 4-etil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-N)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 337,7 [M+1]+ D
43
0 /=\ T hHJL J YA f x r\ N^a' 6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 379,2 [M+1]+ D
44
o fA r a XYl 6-(1H-indol-6-N)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 378,1 [M+1]+ C
45
0 H I m r ^Xx> H 6-(1H-indol-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 378,1 [M+1]+ D
46
'■■■%■ p K wv ^ H OOf-Yr\ 4-(((1R,3S)-3-metoxiddopentil)metil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 421,2 [M+1]+ D
47
••A • ' D /•*-N .A < .>, N ... i > ncXvX AfA :r; -M •-• 4-(((1S,3R)-3-metoxiddopentil)metil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 421,2 [M+1]+ D
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
48
ff F 0 XysAr'' f 'Vi' Nv ^XX H 6-(3-fluo^-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 438,3 [M+1]+ D
49
g—ft1 f o' h A A , J t-f •,::•• ||- |- N_ ..1SL. ox H 6-(3-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenN)-4-(2- metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,3 [M+1]+ D
50
A A. .(fC X Xv OXa 3,3-dimetil-6-(4-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metN)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona 435,3 [M+1]+ D
51
V> Vi Y .11^ jll .X ^XY\ ^ ivyn^ -' h: 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1R,3S)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,3 [M+1]+ D
52
-v r—\ ...V / \ .-'•..j.--::'.;. V' til ^iAr>ro H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1S,3R)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,3 [M+1]+ D
53
\ ■ ■ Q H,- r’^'C >A, L / r iV*' V : ' H -: 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((1S,3S)-3- metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 398,3 [M+1]+ D
54
■'■■■■o' * '"b fY >b Ay ir A VJvVJ\ OX " H ■' 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((1R,3R)-3- metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 398,3 [M+1]+ D
55
ianQ, % }—\ ■ -.1. ... 1 1 H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1S,3S)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,3 [M+1]+ A
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
56
iwsO- i-fa \ Nt _ ( \ Y H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1R,3R)-3- metoxicidopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,3 [M+1]+ D
57
.■V ■'■■. o »o ri ^xiy ■ .Nv* fir*Q: ' ■■ ’ H ■’ 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-N)-4-(((1R,3S)-3- metoxicidopentil)metN)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 398,3 [M+1]+ D
58
■ ■ O . ...#. • •Hq' ;p\:- • js - ■ n f k^k-.iV^'k til firsts ■ ’■ ■’ H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-N)-4-(((1S,3R)-3- metoxiddopentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 398,3 [M+1]+ D
59
vXa j or^ r ^ X'HX' 6-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxietN)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 370,2 [M+1]+ D
60
N kf (' X J * X J.. X cil ' ’^N>v.raS5 ' " H 6-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 424,3 [M+1]+ D
61
/*“ N O""" ', T Cyr 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-M)fenil)-1,-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metN)-1'H-espiro[ddopentano-1,2'-pirazino[2,3- b]pirazin]-3'(4'H)-ona 460,4 [M+1]+ D
62
„,M-N T|W ■■■ 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-1'-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-1 'H-espiro[cidobutano-1,2'-pirazino[2,3- b]pirazin]-3'(4'H)-ona 446,4 [M+1]+ D
63
l"ti A ' >*Vk5^. -X t i r ^EXl ■ -.ft': ■ 4-(ciclopropilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 340,2 [M+1]+ C
64
.M-N ^ Ck^A "XX H .-■ 7,-(2-metil-4-(4H-1,2>4-triazol-3-M)fenil)-1,H- espiro[ciclopentano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-ona 362,3 [M+1]+ C
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
65
r“raH 7,-(2-metil-4-(4H-1,2>4-triazol-3-M)fenil)-1,H- espiro[ciclobutano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-ona 348,2 [M+1]+ C
66
W-N H VVy^ ■■■:■■:■ H 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-1'H- espiro[cidopropano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-ona 334,2 [M+1]+ D
67
n-n O-t. /y\ Y"7 ' *T '• f;l ' o (R)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-N)fenil)-4-((tetrahidrofuran-2- il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 378,1 [M+1]+, D
68
ri _ X) ,riy n :'fr' ';r V i-! (S)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenN)-4-((tetrahidrofuran-2- il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 378,1 [M+1]+ D
69
o. n :rte H Nfc--JL. - ,, J. • ■-f ■’ IXvV,Ns ^JCX H 6-(1H-indazol-5-N)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-N)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 379,0 [M+1]+ C
70
^0,S| 4KrH y »V] r1 \AyNY,K H 4-(6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-N)etil)-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida 382,5 [M+1]+ A
71
. **Q '[Aa, k, 1 Iji; 4-(2-metoxietN)-3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 394,2 [M+1]+ D
72
p*m ■f " t 'n'^Y''5^ "••, " UyVH 4-etil-3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 364,2 [M+1]+ D
73
n-n V* Y Y, H T T T 1 6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona 308,1 [M+1]+ C
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
74
o'''\ t i, LjJ' XtX -T. H 3,3-dimetil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metN)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona 435,3 [M+1]+ D
75
0 % y ^TT r H (R)-6-(6-(1 -hidroxietil)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,3 [M+1]+ D
76
M'H O' ( 1 ^ L 1 AfX i , H 3,3-dimetil-6-(2-metN-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metN)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona 434,2 [M+1]+ D
77
Jl ^ n ■■>&■ _ 1. J ' NL'-SS^s. >ftL .!>FX TjCX H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-N)-4-metilpiridin-3-N)-4-(frans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 412,4 [M+1]+ D
78
jCj 11 r • xj a " H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-N)-4-metilpiridin-3-N)-4-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 398,3 [M+1]+ D
79
W-N ■nfXou SXm' H 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 336,2 [M+1]+ C
80
■ JO-' ■n f X . I ^ n i, i 1 -X t " H 3,3-dimetil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 449,2 [M+1]+ D
81
iD >-fY TfC H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridin-3-il)-4-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 398,5 [M+1]+ D
imagen71
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
90
yY XX x ' H 6-(4-(2-hidroxipropan-2-N)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 383,3 [M+1]+ D
91
af-' ■■■ - ftL ■.v'Hl-'-■ ' ' H 4-(2-metoxietil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-M)- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 367,5 [M+1]+ D
92
VYY Y? RA, Nv : Nl J til ■fir16 jy^b;. ■■■■■■ H 9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piridil)-6,11,4a- trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona 351,5 [M+1]+ B
93
n-m ;r'->■' r\|-'' *Ss5>«sNY'M^ 6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-N)pmdin-3-il)-4-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,8 [M+1]+ C
94
s^e_o;-' . TD • % f-i ... [ 1 YY r YXX H 5-(8-(c/s-4-metoxicidohexN)-6-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-6-metilpicolinonitrilo 379,2 [M+1]+ A
95
0 N "j-- fttY i ... ..:. " H ’ 6-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,3 [M+1]+ D
96
.*• Ytt rY ° 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metNfenN)-3-(2-metoxiacetN)- 6,11,4a-trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona 435,3 [M+1]+ D
97
fl YVY Yf Xil 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a- trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona 363,2 [M+1]+ D
98
1 J*N f*0 %y 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-(2-metoxietil)- 6,11,4a-trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona 421,4 [M+1]+ C
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
99
# i- 1 i 4-(ciclopentilmetil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3- il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 391,8 [M+1]+ D
100
J^-N AXVC O-X H 9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-piridM)-6,11,4a- trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona 365,5 [M+1]+ C
101
o H • JX-. X A u X. X l >.hT>rc^° H 4-(frans-4-hidroxiddohexN)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,2 [M+1]+ D
102
o H X o Yl T H 4-(c/s-4-hidroxiddohexN)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-N)piridin-3- il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,2 [M+1] + C
103
.”Mj3- .' jp*% r^ ^0cX 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidrofuran-3- il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 370,3 [M+1]+ B
104
.’■SlL JL Afl r - 4-(ddopentNmetN)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 368,1 [M+1] + D
105
H ■ O :j liJL . hL .-NL ^Yl : W 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-neopentil-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 356,1 [M+1] + C
106
Ho , 1 1 r H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-isobutil-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 342,2 [M+1] + B
107
A ,M". N X-J rYT r- t II - hf ' H ’ 3-metil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 434,1 [M+1] + D
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
108
yk. ,u. L J n t %ArA> ' . H. 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(piperidin-4-il)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 369,3 [M+1]+ A
109
0 \ X -ii i X11 H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H- piran-3-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 398,1 [M+1]+ D
110
0 ?w fllvd 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(3aS,2R)-2-metoxi- 5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona 378,2 [M+1]+ N/A
111
n-n trNpf" . r"{ xix 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2R,3aR)-2-metoxi- 5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona 378,2 [M+1]+ N/A
112
■■ N-i f.j ft A. , o- ■ -. if. "i i 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2S,3aR)-2-metoxi- 5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona 378,2 [M+1]+ D
113
# i s~ VSt^V1 Hi * SiSS^StfN-v-'N-V^ XxY 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2S,3aS)-2-metoxi- 5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona 378,2 [M+1]+ C
114
.1. r, . HO % f ■0IX .■ j: ■■ T0 r XXI “ssr-^r^^o H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(3-metoxipropil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 358,4 [M+1]+ A
115
% p\ Xa, L-.r,:' 11................. f^ (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidrofuran-2- il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 370,3 [M+1]+ A
116
^ .pi "^Xf'^1 (R)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidrofuran-2- il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 370,3 [M+1]+ B
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
117
..JO s tX-sX xxx H: 6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-M)-4-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 421,1 [M+1]+ D
118
m-n i t A H l J M, L J 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metNfenN)-3-metil-6,11,4a- trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona 377,4 [M+1]+ B
119
jf-N -f d[ VNf'X f^o NS|' NY'^ H 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3- e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona 350,5 [M+1]+ D
120
n-n ^ t _ ^ " XI.»,Q 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a- trihidropiperidino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona 362,1 [M+1]+ D
121
1 U Til H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-N)piridin-3-N)-4-(frans-4- metoxiddohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 398,3 [M+1]+ D
122
"o 5 n Xcrl H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-N)piridin-3-N)-4-(c/s-4- metoxicidohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 398,2 [M+1]+ C
123
^ 0 Vs! ^rA'iAi H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-morfolinoetil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 399,2 [M+1]+ A
124
0 .'J-.. ,M J °„n i v^yV\ H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-fenetil-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 390,2 [M+1]+ C
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
125
Ari S'' XXX H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 370,3 [M+1]+ B
126
J"Y^\ f"""" ^*zX\ vr p^r.'Q' ; • H • • ' ' ' 4-(ciclohexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-M)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 382,3 [M+1]+ D
127
;-ii. ■%' r^Y° 6-(6-(2-hidroxipropan-2-N)piridin-3-N)-4-((frans-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 412,2 [M+1]+ D
128
.;-i ^ rv0 X'IS Sv, 6-(6-(2-hidroxipropan-2-N)piridin-3-N)-4-((c/s-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 412,2 [M+1]+ D
129
H° y T 1 T ' X 11 (R)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidrofuran-3- il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 356,2 [M+1]+ B
130
Ho p-V Ars V W'^y!f-kr-ws H (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-N)-4-(tetrahidrofuran-3- il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 356,1 [M+1]+ B
131
Cj ff 1 T 11 I ’ ’ H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-N)piridin-3-N)-4-fenN-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 362,1 [M+1]+ D
132
^ Sr Tl i, IsL .Pi, -ISLl til . "H - (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 412,3 [M+1]+ D
133
...H ..Of .. 11 r j xXX H 9-[6-(1 -hidroxi-isopropil)-3-piridil]-6,11,4a- trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona 342,0 [M+1]+ B
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
134
Id I-'"' tXX H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,2 [M+1]+ C
135
^ b<' if^i r [- 1 1 ^isr'r/^o H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-N)piridin-3-il)-4-(2-metoxietil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 344,1 [M+1]+ A
136
F ^ X fc-v f || h\A, Til H ’ 6-(2-amino-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(3- (trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 454,4 [M+1]+ B
137
F f^L.f £ A T 1 f III H 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-N)-4-(3- (trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 444,4 [M+1]+ D
138
JY YVy r~X -■■■■ H 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a- trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona 364 [M+1]+ D
139
■ ■■A. 0 ^ XI1 6-(4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo [d]imidazol-6-il)-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1 H)-ona 422,2 [M+1]+ D
140
i^N ■■. pif' . Ss3Sy!*- ■■ ■'' H: XX H 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-5,10,3a- trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona 348,3 [M+1]+ D
141
^N-N !XfrS : H 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-etil-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona 322,2 [M+1]+ C
142
/+- N t Jl _ I 1 nCivr ^Ctyb 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 392,3 [M+1]+ D
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
143
n % ~y y,. ........ J r NL ^4. -N. .fi xxx : h 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 398,3 [M+1]+ D
144
: PfefjJ O'""' tx J A"x\ ■ Nr- pf^o. H 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 352,2 [M+1]+ D
145
fxLf Nr^ rfP>| H ■'n^n^o 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-(trifluorometil)bencil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 420,3 [M+1]+ D
146
^ 9 ’frY r 1j^Y;Ny'S H 6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-N)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 420,3 [M+1]+ D
147
0 . y.'. V; i 1 "[ f fl XI1, H 6-(4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 393,3 [M+1]+ B
148
■'■■JD ■.. [ 1 ^ -y LX^C f T 1 H 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 397,2 [M+1]+ D
149*
[ 1 • ^ i " •>*««, .; J': XQl-v( til •m -rr i:* H 6-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 406,2 [M+1]+ D
150*
/a. N JLJ A>7 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((frans-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 452,3 [M+1]+ D
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
151
>o 4 ■ LJ ■■■Nr ^r^r'‘hT H 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-N)-1-(c/s-4- metoxicidohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,3 [M+1]+ D
152*
0 /~~~\ r '1 J / 'if f h+" N- .o xxy H 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 379,1 [M+1]+ D
153*
^Vy r ^ 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenN)-1-((c/s-4- metoxicidohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 452,3 [M+1]+ D
154*
M >Y% r' ua^yy ^isr^isr H 1 -etil-7-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona 295,1 [M+1]+ A
155
h^Jl .. JLJ r--- n^yy 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-N)-1-((c/s-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 421,4 [M+1]+ D
156*
T"! H V ^ i rT i *rc >.£r^ H 7-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 379,2 [M+1]+ B
157*
■ x^O^-;. M, X. ^ r\ i X JL .K ,o tXX vv H 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 379,2 [M+1]+ D
158
H -t j*N fY vy’v '"V 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-N)-1-((frans-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 421,3 [M+1]+ D
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
159
•'psr'Kf •. • m-<V) 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((frans^- hidroxiddohexN)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 407,2 [M+1]+ D
160
H 7.1,' ::, Nr. .^Sgf «&■ ;■ ■. uy 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(c/s-4- hidroxicidohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 393,3 [M+1]+ D
161*
Hb ..*=- N 1 “v-w x F" Ky' kAj/ 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenN)-1-(c/s-4- hidroxicidohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 424,2 [M+1]+ D
162
,/^N r^A T "... - fy."I'4' ITT • H 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4- il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 379,2 [M+1]+ D
163
/'*“ N O'' Vi*'Y^ |-J PUo 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-H)piridin-3-N)-1-(2-metoxietN)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 353,2 [M+1]+ D
164
r n<i^YnYh«o 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -etil-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 323,2 [M+1]+ D
165*
A** .f^sXAtH ^ $ 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -((c/s-4- hidroxicidohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 438,1 [M+1]+ D
166*
J*~N F f°^ V5S^’'| y H 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 410,3 [M+1]+ D
167*
, 0 .../■ %. |- ft r ’Ns5,0 ■. 17^ .f ' Ff '-f-r H 7-(1H-indol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 378,2 [M+1]+ C
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
168*
M F Yvvv 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenN)-1-((frans-4- hidroxiddohexN)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 438,2 [M+1]+ D
169
M ■ Ji."' VYV fw-|fY,so w 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((c/s-4- hidroxicidohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 407,1 [M+1]+ D
170
"o A il f 1 w\ V IXJ 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(trans-4- hidroxiddohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 393,2 [M+1]+ D
171
o" h .!L An kJ 1 i '■'fAiX H 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(trans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,3 [M+1]+ D
172
hj N”N *4' • ^ Jss. ^ NL Jr RLjpO lY7 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -isopropil-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 337,1 [M+1]+ D
173*
'"*0 /^N fS rk\yy *"Y 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenN)-1-(frans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 438,3 [M+1]+ D
174*
Md . i r-' N | 1 ^f/YY 'A 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenN)-1-(frans-4- hidroxiddohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 424,3 [M+1]+ D
175*
/**N O 1 I _ .. .. i "W* jf^- Yu H 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 368,2 [M+1]+ D
176*
.:.^N H,^fA'|455!Y 'Y pX^Xy A0 "S ™ v X 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -isopropil- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 323,2 [M+1]+ D
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
177*
n' tlj "X 1 -etil-7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H)-ona 354,2 [M+1]+ D
178
Ho y fS r X5#5k^Kvr'\x.° t l 7 H 7-(2-hidroxipiridin-4-N)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 356,1 [M+1]+ B
179
.■^n H 1-isopropil-7-(4-metN-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-N)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 351,4 [M+1]+ D
180
o Xyr y H 5-(8-isopropN-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2- il)-4-metilpicolinamida 327,4 [M+1]+ D
181*
■ jDii- r ^ Vn V" A> / H 7-(1H-indazol-4-N)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-N)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 379,2 [M+1]+ D
182*
:>°k- 0 H T H ' y’ y |“’ 'it-i'fit. ■ > ISL. >0 ^XT T xfsr xisr ■■’ H 7-(2-aminopirimidin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 355,1 [M+1]+ C
183
O _ J r i i H f/v^V NyD * k 1J •-■ H 7-(2-aminopiridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 355,2 [M+1]+ B
184
"JO • ,• 0 H 1 "V\ r TIJ .xrxff. H 7-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 369,3 [M+1]+ D
imagen72
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
192*
v.. ‘OCX^'vO X(f H 1 -(2-metoxietil)-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 325,0 [M+1]+ D
193*
/Y% r \Jm,A .K .hr o tx H 1 -etil-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona 295,2 [M+1]+ C
194*
H .. fcN»jsi N. / \\ jrfv/ J”' Ml f MXJ H 1 -etil-7-(1H-indazol-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 295,2 [M+1]+ A
195*
0 1 Av / 51 i H 7-(piridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 340,2 [M+1]+ A
196
Q H |: hYa r m;1 f - H 7-(6-aminopiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 355,1 [M+1]+ D
197
r-«H N A m ... XXvv 1-metil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 323,3 [M+1]+ D
198
-"■''■i%Ses".- A o" >Y% VJ H 1-oxido de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(8-(frans-4- metoxicidohexil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3- b]pirazin-2-il)piridina 414,2 [M+1]+ A
199
° 4-metil-5-(7-oxo-8-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida 383,4 [M+1]+ A
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
200
Y'fY i " wrr >r 5-(8-((ds-4-metoxiddohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida 411,5 [M+1]+ A
201*
L ) 1 A-i r wjy H 7-(1 H-pirazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 329,4 [M+1]+ A
202
:Sa ...’0*14 "V'Yy V w 1-(frans-4-metoxiddohexN)-7-(4-metN-6-(1H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 421,5 [M+1]+ D
203
N m i x ....... 11 rA Yyyy 3-((7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1(2H)-il)metil)benzonitrilo 424,0 [M+1]+ D
204
/* N f'”yP^ ^yv r-U Aar 7-((frans-4-metoxiddohexil)metN)-7-(4-metN-6-(1 H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 435,5 [M+1]+ D
205*
0 ^ J h i \ 1 ”■■ hi 3-(7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida 382,1 [M+1]+ A
206
.:"Q; .,...... /C^rA f ^ :" u hJyyy U. H. J "Y 5-(8-((frans-4-metoxiddohexil)metN)-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida 411,5 [M+1]+ A
207
H I •t ri Ya r ^ xiT H 3-((7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-il)metil)benzonitrilo 401,2 [M+1]+ D
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
208
H kJk^vv5 XI T H 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1R,3R)-3- metoxiddopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,2 [M+1]+ D
209
, i r\ H I | l H 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-N)-1-((1S,3R)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,1[M+1 ]+ D
210
o'Nij'S k/ ■ H T |] l H 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-N)-1-((1S,3S)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,1[M+1 ]+ D
211
■o- l^C"T H 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-N)-1-((1R,3S)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,1[M+1 ]+ D
212*
jQb;. 0 0^1 r H^X7 H 7-(1H-indazol-6-N)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-N)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 379,2 [M+1]+ D
213
JO y '■Vr ^ CO H 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-M)-1-(2- morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 422,2 [M+1]+ D
214
H . .orn-- .■■jr-W"1- ;if^7S- Vk^'v- ky L.X ,,x A.-* xXX H 1-(frans-4-hidroxiddohexN)-7-(2-metN-6-(4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,3 [M+1]+ D
215
cfK ..f-^ A Is. JL -iSl ,N. n AXIr H 1-(c/s-4-hidroxiddohexN)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,3 [M+1]+ D
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
216
o Id f "•4 ... 1 it ‘ T hL ,,*3^ «,'ISL-O ^X/ : h 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-morfoMnoetil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 399,2 [M+1]+ D
217
Wy y Y' •m' H 1-isopropil-7-(2-metN-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-N)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 351,5 [M+1]+ D
218*
■■ Q- Q J vC?Y -"■ -Cr-° fi XII H 7-(1H-imidazo [4,5-b]piridin-6-il)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 380,2 [M+1]+ A
219
hnY H ... C'f ^OCw I j( Y 1-((c/s-4-metoxiddohexN)metN)-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol- 3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 435,5 [M+1]+ D
220
. QrW " ... H mJ H 1-(frans-4-hidroxiddohexN)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,2 [M+1]+ D
221
o'H o^yy C.J ll; Yi 'W H 1-(c/s-4-hidroxiddohexN)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-N)piridin-3- il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,2 [M+1]+ D
222*
■ O'-'- O HNH ^ Y r VvVV1 YX7 H 4-(7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida 382,3 [M+1]+ D
223*
0 H ctx^c v ^i/ H 7-(1 H-indazol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 379,2 [M+1]+ B
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
224*
0 Yy X \JL jjJ.... -k m O 'V'Y H 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 379,2 [M+1]+ D
225
rf. 0 ,nr'yiNV^ Y y./ 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 393,2 [M+1]+ D
226
.M-N "°Y f 1 i \ .. ^ ^ y. v ^N^hT H 1-((1S,3R)-3-metoxiddopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol- 3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,5 [M+1]+ D
227
■ n-n \—, Of T * XV H 1-((1R,3R)-3-metoxiddopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol- 3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,5 [M+1]+ D
228
0I 'Ho 7 T ‘sA^yy XrX H 1-((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol- 3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,5 [M+1]+ D
229
■■■itaO ,N-H V-. b i r\ ri r v XXX •rr "fr H 1-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol- 3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,5 [M+1]+ D
230*
o J iXX,» .L, \v H 7-(1H-indol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 378,2 [M+1]+ D
231
Y v?YtY’’ r wJY'YY OX H 1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 337,6 [M+1]+ D
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
232*
0 r (fry r fl yy H 7-(1H-indol-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 378,2 [M+1]+ C
* 233
"Q Hr, f'"Vi y.. Li 1 » C1J f°f- isr H 7-(4-(2-hidroxipropan-2-N)fenil)-1-(frans-4-metoxiddohexN)- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 397,2 [M+1]+ D
234
• v -:'Oi 5 o -v^i y H 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 370,2 [M+1]+ B
235
hh^Jl. n , IT CC-vC^ f. I J 1-((frans-4-metoxiddohexN)metN)-7-(2-metN-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 435,4 [M+1]+ D
236
t'Y T ^ h 7-(6-(2-hidroxipropan-2-N)piridin-3-N)-1-((c/s-4- metoxiddohexN)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 412,3 [M+1]+ D
237*
KxV*/, ^ ^ T if T -WV 1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-2-(metilamino)-1H- benzo[d]imidazol-6-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 368,3 [M+1]+ D
238*
.......... , 7-(7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metN)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona 395,2 [M+1]+ B
* 239
,N-N Mir hr jr 7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona 308,3 [M+1]+ D
240
/=.- N O'" »U A. J ' H 1 -(2-metoxietil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 367,4 [M+1]+ D
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
241*
N-HI i i L j 1 -bencil-7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-M)fenil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 398,3 [M+1]+ D
242*
,.|;i--H p o" VKA J 7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietN)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 370,3 [M+1]+ D
243*
tix y fYi r tl J 7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 424,2 [M+1]+ D
244*
...■■/# N p. VvVV XJJ H 7-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,5 [M+1]+ D
245
"‘c X n-n f 1 M , L J ft I** ""T ■-’ H 1-(frans-4-metoxicidohexN)-7-(2-metN-6-(4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 421,2 [M+1]+ D
246
;. Q ■■ % X, ..m. L J lXvLo A# H 7-(6-(2-hidroxipropan-2-N)piridin-3-N)-1-(Fans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 398,3 [M+1]+ D
247*
0 ft 1 J ft^Vr f ':' • . hL . hL.,0 ^xY J 7-(5-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 438,3 [M+1]+ D
248*
■jO*./. (j . • "..:^iy ■■ F--. ir- ”VAV r1 7-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 438,6 [M+1]+ D
249
r-f o" V^Ny' f W H 1-(2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 367,2 [M+1]+ D
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
250
$ rf" tr m 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((frans-4- metoxicidohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 412,3 [M+1]+ D
251
Mo r\ 5V, PL f i r 1 -(ciclopentilmetil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 368,3 [M+1]+ B
252*
H*,. n3"’ . Q' Vi r1 vcrr H 7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 343,2 [M+1]+ A
253
■JO*,-.. 0 % y r H (S)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,3 [M+1]+ D
254
0 % Y 'Vi r VY/ H (R)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,3 [M+1]+ D
255
Vt) VVV' c-j u>yyy KtJk,J 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 407,3 [M+1]+ D
256*
/s ^ [.J Vi r X I I vMVVhT H 7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 397,2 [M+1]+ D
257
. F. p n=. fV*5'1 W 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(4- (trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 444,3 [M+1]+ D
258
fXf y A T Y f ' > hL •*. NX-jp ACTT • isr-'Kr H 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3- (trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 444,2 [M+1]+ D
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
259
:t :.Hd- jt i n r ;-*sr>hr-' H 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metoxipropil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 358,2 [M+1]+ D
260
0 H 7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 421,4 [M+1]+ D
261
Hrt o^; t i r H 7-(6-(2-hidroxipropan-2-N)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 344,3 [M+1]+ A
262
t f^> 'Xv^ A,,J ifA r XO H 7-(6-(2-hidroxipropan-2-N)piridin-3-N)-1-((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 384,3 [M+1]+ A
263*
po HO-vV H 7-(4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona 408,3 [M+1]+ D
264*
i p* h /v ":=:-i A^ 7-(2-amino-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona 394,2 [M+1]+ D
265
# i ■■■■■■'■ I .X. JSL . irc - v- . • ,A- XXk Co I? 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 421,1 [M+1]+ D
266
Ci C° f T i hL -NL ^ P-L -o XIX H (R)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 412,5 [M+1]+ B
267
jD'^' >fe- Sr >Y^ r [SL -j, NL . PvL -o ■ H (S)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 412,5 [M+1]+ B
Compuesto n°
Estructura de Compuesto Nombre de Compuesto MS (ESI) m/z Nivel de Act.
268
Q % T y, ..... J nrY r ix > •'.'HI.:. 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,3-dimetil-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 426,5 [M+1]+ D
269*
“I» 0 jjp- n r H. I J III 1 £. I1 . H 7-(2-amino-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 408,5 [M+1]+ D
270
' JO ■■■.■ 0 Id r w H 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-N)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 398,4 [M+1]+ D
271*
H Q i it.,.*. ... .1. ■■ t-x~~ -y 0-*’’ |i' i 7-(2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 420,4 [M+1]+ D
272*
r/ y1 r T £ J 7-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 406,0 [M+1]+ D
273
nT’Y t VA^y y* 1-(1-hidroxipropan-2-il)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona N/A D
274
^Aav r" '% Ay: N»y yO 1-(2-hidroxietil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 353,3 [M+1]+ D
* = descrito como referencia

Claims (14)

  1. 5
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    25
    30
    1. Un compuesto que tiene la formula (II):
    imagen1
    o una sal, clatrato, solvato, estereoisomero o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
    R1 es piridilo sustituido;
    R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir; y
    R3 es alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir;
    donde el termino “sustituido” denota una sustitucion con cualquiera de los sustituyentes recitados en las reivindicaciones subsiguientes o con halogeno; alquilo; hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioeter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehfdo; ester; urea; uretano; oxima; hidroxil amina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-oxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxfgeno (=O); B(OH)2, O(alquil)aminocarbonilo; cocloalquilo, que puede ser monodclico o polidclico condensado o no condensado; heterociclilo; que puede ser monodclico o polidclico condensado o no condensado; arilo o heteroarilo monodclico o polidclico condensado o no condensado; ariloxi; aralquiloxi; heterocicliloxi o heterociclil alcoxi.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1,
    en donde R1 es piridilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir opcionalmente un triazolilo sustituido o sin sustituir, halogeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -OR, y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir; o
    en donde R1 es
    imagen2
    en donde R en cada caso es independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir; R' en cada caso es independientemente un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir, halogeno, ciano, -OR o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3; o
    en donde R1 es
    imagen3
    en donde R en cada caso es independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir; R' en cada caso es independientemente un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir, halogeno, ciano, -OR o-NR2; m es 0-3; y n es 0-3.
    5
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  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1,
    en donde R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alquil C-M-heterocidilo sustituido o sin sustituir, alquil C-M-arilo sustituido o sin sustituir, o alquil C1-4 - cicloalquilo sustituido o sin sustituir; o
    en donde R2 es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (alquil C1-4)-phenilo, (alquil C1-4)-ciclopropilo, (alquil C1. 4)-ciclobutilo, (alquil C1-4)-ciclopentilo, (alquil C1-4)-ciclohexilo, (alquil C1-4)-pirrolidilo, (alquil C1-4)-piperidilo, (alquil C1- 4)-piperazinilo, (alquil C1-4)-morfolinilo, (alquil C1-4)-tetrahidrofuranilo, o (alquil C1-4)-tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido; o
    en donde R2 es H, alquilo C1-4, (alquil C1-4)(OR),
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    en donde R en cada caso es independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir; R' en cada caso es independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir; y p es 0-3; o
    en donde R2 es H, alquilo C1-4, (alquil C1-4)(OR),
    imagen7
    imagen8
    ---------''°-^R
    en donde R en cada caso es independientemente H, o un alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir; R' en cada caso es independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir; y p es 0-1.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde R3 es H.
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 3, en donde R2 es H, alquilo C1-4, (alquil C-mXOR),
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    \-ttp------R
    en donde R en cada caso es independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir; R' en cada caso es independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir; y p es 0-3.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 5, en donde R1 es piridilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin
    105
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    35
    sustituir, halogeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -OR y -NR2, donde cada R es de forma independiente H, o un alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 1, donde el compuesto en una concentracion de 10 pM inhibe mTOR, DNA-PK o PI3K o una combinacion de las mismas, en al menos aproximadamente un 50%.
  8. 8. El compuesto de la reivindicacion 1, donde el compuesto es
    7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(c/s-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((c/s-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((frans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((frans-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-etyl-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((c/s-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(frans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-isopropyl-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(2-hidroxipiridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    1-isopropil-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    5-(8-isopropil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;
    7-(2-aminopiridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-aminopiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    1-metil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    1-oxido de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(8-(frans-4-metoxiciclohexil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-
    il)piridina;
    4- metil-5-(7-oxo-8-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida;
    5- (8-((c/s-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;
    1-(frans-4-metoxiciclohexil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    3-((7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1(2H)-il)metil)benzonitrilo;
    1-((frans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
    ona;
    5-(8-((frans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;
    3-((7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1(2H)-il)metil)benzonitrilo;
    7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    5
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    40
    7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    1-(frans-4-hidroxicidohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-tnazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    1-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    1-isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    1-((c/s-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
    ona;
    1-(frans-4-hidroxiddohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)pindin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    1-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    1-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
    ona;
    1-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
    ona;
    1-((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
    ona;
    1-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
    ona;
    1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    1-((frans-4-metoxiddohexil)metil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
    ona;
    7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((c/s-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    1-(frans-4-metoxiddohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-tnazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(frans-4-metoxiddohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    1-(2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((frans-4-metoxiddohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    1-(ciclopentilmetil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    (S)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    (R)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
    ona;
    7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(H)-ona;
    7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-(trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metoxipropil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
    ona;
    5
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    45
    7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
    ona;
    (R) -7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona;
    (S) -7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona;
    7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,3-dimetil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
    2(1H)-ona;
    7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(1-hidroxipropan-2-il)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; o 1-(2-hidroxietil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, opcionalmente adecuada para administracion oral, parenteral, mucosal, fransdermica o topica.
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 9 para uso en un metodo para tratar o prevenir cancer, afecciones inflamatorias, afecciones inmunologicas, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurologicos, enfermedades relacionadas con la edad, o afecciones cardiovasculares.
  11. 11. El compuesto o la composicion farmaceutica para uso de la reivindicacion 10, donde el cancer es cancer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esofago, bronquios, laringe, pecho, hueso, pulmon, colon, recto, estomago, prostata, vejiga urinaria, uterino, de cervix, mama, ovarios, testmulos, piel, tiroides, sangre, nodos linfaticos, rinon, Idgado, pancreas, cerebro, sistema nervioso central, o tumores solidos y tumores portados por la sangre; o
    donde la afeccion inflamatoria es soriasis, asma, rinitis alergica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis qmstica, enfermedad inflamatoria del intestino, smdrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis mucosa, colitis ulcerativa u obesidad: o
    donde la afeccion inmunologica es artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, esclerosis multiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, miastenia gravis, enfermedad de Graves, encefalomielitis, diabetes de tipo II, dermatomiositis o rechazo de trasplante; o
    donde la enfermedad relacionada con la edad es cancer, obesidad, diabetes mellitus de tipo II, enfermedad autoinmune, enfermedad cardiovascular o degeneracion neuronal.
  12. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 9 para uso en inhibir una quinasa en una celula que expresa dicha quinasa, opcionalmente en donde la quinasa es mTOR, DNA-PK o PI3K, o una combinacion de las mismas.
  13. 13. Un metodo in vitro para inhibir una quinasa en una celula con una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, opcionalmente en donde la quinasa es mTOR, DNA-PK, o PI3K, o una combinacion de las mismas.
  14. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 9 para uso en un metodo de tratamiento o prevencion de una afeccion tratable o prevenible por inhibicion de una ruta de quinasas, opcionalmente en donde la ruta de quinasas es la ruta mTOR/PI3K/Akt;
    donde la afeccion es opcionalmente mieloma multiple, linfoma de celula del manto, linfoma de celulas B grandes difusas, linfoma mieloide agudo, linfoma folicular, leucemia linfodtica cronica; cancer de mama, pulmon, endometrial, de ovario, gastrico, cervical y de prostata; glioblastoma; carcinoma renal; carcinoma hepatocelular; carcinoma de colon; tumores neuroendocrinos; tumores de cabeza y cuello; sarcomas; smdromes tumorales que resultan directa o indirectamente de defectos geneticos en PTEN, TSC1, TSC2, NF1, AMPK, LKB1, VHL o pKd1; enfermedad de Cowden, smdrome de Cowden, smdrome de tipo Cowden, smdrome de Bannayan-Zonana, smdrome de Bannayan-
    Riley-Ruvalcaba, enfermedad de Lhermitte-Duclos, carcinoma endometrial, complejo de esclerosis tuberosa, linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis 1, smdrome de Peutz-Jeghers, carcinoma de celula renal, enfermedad de von Hippel-Lindau, smdrome de Proteus y enfermedad de rinon poliqmstico; artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota; asma; bronquitis; rinitis alergica; enfermedad pulmonar obstructiva cronica; fibrosis 5 qmstica; enfermedad inflamatoria intestinal; smdrome de intestino irritable; colitis mucosa; colitis ulcerativa;
    enfermedad de Crohn; enfermedad de Huntington; gastritis; esofagitis; hepatitis; pancreatitis; nefritis; esclerosis multiple; lupus eritematoso; aterosclerosis; restenosis tras angioplastia; hipertrofia ventricular izquierda; infarto de miocardio; apoplejfa; danos isquemicos en el corazon, pulmon, tripa, rinon, tngado, pancreas, bazo y cerebro; rechazo de trasplante organico agudo o cronico; preservacion de organos para trasplante; fallo organico o perdida 10 de un miembro; enfermedad de injerto contra huesped; choque de endotoxina; fallo organico multiple; soriasis; quemadura por exposicion a fuego, productos qrnmicos o radiacion; eczema; dermatitis; injerto de piel; isquemia; afecciones isquemicas asociadas a cirugfa o lesiones traumaticas; epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; respuesta inmunologica a infeccion bacteriana o vmca; caquexia; enfermedades angiogenicas y proliferativas.
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