BRPI0920254A2 - Composto, composição famarcêutica, e, uso de um composto. - Google Patents

Composto, composição famarcêutica, e, uso de um composto. Download PDF

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO Proporciona-se aqui Compostos de Heteroarila apresentando a seguinte estrutura: R2 N (I) ou (II) sendo que RI -R4 são como definido aqui, composições compreendendo uma quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila e métodos para tratar ou prevenir câncer, condições inflamatórias, condições imunológicas, doenças neurodegenerativas, diabetes, obesidade, desordens neurológicas, doenças relacionadas com a idade, ou condições cardiovasculares, compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila a um paciente que necessita do mesmo.

Description

' 1 - “COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO” Este pedido reivindica o benefício relativamente ao Pedido Provisional dos E.U.A. nº 61/108,627, depositado em 27 de outubro de 2008, —cujoteor integral é incorporado aqui por referência.
1. Campo Proporciona-se aqui determinados compostos de heteroarila, composições compreendendo uma quantidade efetiva de um ou mais referidos compostos, e métodos para tratar ou prevenir câncer, condições inflamatórias, condições imunológicas, condições metabólicas e condições tratáveis ou preveníveis por meio de inibição de uma via quinase, compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um composto heteroarila a um paciente que disto necessita.
2. Fundamentos A conexão entre fosforilação anormal de proteína e a causa ou consequência de doenças tem sido conhecida há mais de 20 anos. Assim, proteína quinases tornaram-se um grupo muito importante de alvos de drogas. Ver Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Vários inibidores de proteína quinase tem sido usados clinicamente no tratamento de uma ampla variedade de — doenças, como câncer e doenças inflamatórias crônicas, incluindo diabetes e acidente vascular. Ver Cohen, Eur. J. Biochem., 268: 5001-5010 (2001).
As proteína quinases são uma família grande e diversa de enzimas que catalisam a fosforilação de proteína e desempenham um papel crítico na sinalização celular. Proteína quinases podem exercer efeitos regulatórios positivos ou negativos, dependendo de sua proteína-alvo. Proteína quinases estão envolvidas em vias de sinalização específicas que regulam funções celulares, como, embora sem limitação, metabolismo,
a 2 + progressão do ciclo celular, adesão celular, função vascular, apoptose, e angiogênese.
Maus funcionamentos da sinalização celular têm sido associadas com muitas doenças, sendo que as mais caracterizadas incluem câncer e diabetes.
A regulação da transdução de sinal por citocinas e a associação de — moléculas de sinal com protooncogenes e genes supressores de tumor foram a bem documentadas.
De maneira análoga, demonstrou-se a conexão entre diabetes e condições relacionadas, e níveis desregulados de proteína quinases. : Ver , p. ex., Sridhar er al.
Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000). Infecções virais e as condições relacionadas com as mesmas também têmsido associadas com a regulação de proteína quinases.
Park et al.
Cell 101 (7): 7177-787 (2000). Proteína quinases podem ser divididas em grupos amplos . baseados na identidade dos aminoácido(s) que eles objetivam (serina/treonina, tirosina, lisina, e histidina). Por exemplo, tirosina quinases É 15 incluem receptores tirosina quinases (RTKs), como fatores de crescimento e não-receptores de tirosina quinases, como a família src quinase.
Elas também são proteína quinases doplamente específicas que objetivam tanto tirosina e serina/treonina, como quinases ciclina-dependentes (CDKs, cyclin dependent kinases) e proteína quinases mitógeno-ativadas (MAPKs, mitogen-activated proteinkinases). Porque proteína quinases regulam quase cada processo celular, incluindo metabolismo, proliferação celular, diferenciação celular, e sobrevida celular, elas são alvos atraentas para intervenção terapêutica para vários estados de doença.
Por exemplo, controle do ciclo celular e —angiogênese, em que proteína quinases desempenham um papel central são processos celulares associados com numerosas condições de doença, como embora sem limitação, câncer, doenças inflamatórias, angiogênese anormal e doenças relacionadas com os mesmos, aterosclerose, degeneração macular, diabetes, obesidade, e dor.
“a 3 ' . Proteína quinases tornaram-se alvos atraentes para O tratamento de cânceres. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79- 98 (2002). Propôs-se que o envolvimento de proteína quinases no desenvolvimento de malignidades humanas pode ocorrer por meio de: (1) —rearranjos genômicos (p. ex., BCR-ABL na leucemia mielógena crônica), (2) mm mutações que levam à atividade de quinase constitutivamente ativa, como leucemia mielógena aguda e tumores gastrintestinais, (3) desregulação da i atividade quinase por ativação de oncogenes ou perda de funções supressoras de tumor, como em cânceres com RAS oncogênica, (4) desregulação da atividade quinase por superexpressão, como no caso do EGFR e (5) expressão ectópica de fatores de crescimento que podem contribuir para Oo desenvolvimento e manutenção do fenótipo neoplásico. Fabbro et al. - Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002).
A elucidação do emaranhado das vias proteína quinase e da complexidade da relação e interação entre as várias proteína quinases e vias quinase salientam a importância de agentes farmacêuticos em desenvolvimento capaz de atuar como moduladores, reguladores ou inibidores de proteína quinase que apresentam atividade benéfica sobre múltiplas quinases ou múltiplas vias quinases. Assim permanece uma necessidade de —novosmoduladores de quinase. A proteina denominada mTOR (mammalian target of rapamycin [alvo mamífero da rapamicina]l), que também é denominada FRAP, RAFTI ou RAPTI), é uma Ser/Thr proteína quinase com 2549 aminoácidos, que se mostrou ser uma das proteínas mais críticas na via mTOR/PI3K/Akt trajeto mTOR/PI3K/Akt que regula o crescimento e a proliferação celular. Georgakis e Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006). mTOR existe dentro de dois complexos, mTORCI e mTORC2. mTORCI é sensível a análogos de rapamicina (como temsirolimo ou everolimo) e mTORC2 é amplamente insensível à rapamicina. Vários ab 4 « inibidores de MTOR foram ou estão sendo avaliados em ensaios clínicos para o tratamento de câncer. O temsirolimo foi aprovado para uso no carcinoma de células renais em 2007, e o everolimo foi aprovado em 2009 para pacientes de carcinoma de células renais que progrediram em inibidores de receptor de —fatorde crescimento vascular endotelial. Adicionalmente, o sirolimo foi . aprovado em 1999 para a profilaxia da rejeição a transplante renal. O sucesso clínico interessante, porém limitado, destes compostos de mTORCI ' demonstra a utilidade de inibidores de mTOR no tratamento de câncer e rejeição a transplante, e o potencial incrementado para compostos com atividade inibidora de MTORC1 e mTORC2. A citação ou identificação de qualquer referência na Seção 2 deste pedido não deve ser interpretada como uma admissão de que a - referência é estado da técnica para o presente pedido. | 3. Sumário Proporciona-se aqui compostos apresentando a fórmula (1) a seguir: R2 | R1 N N Rº Dx A,
TT N N o
O e sais, clatratos, solvatos, tautômeros e prodrogas — farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que R'-Rº são como definido aqui. Proporciona-se aqui adicionalmente compostos apresentando a fórmula (II) a seguir:
“o 5 mm -. R1 N À o * te
TT N N R
ID e sais, clatratos, solvatos, tautômeros e prodrogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que R', R? e Rô são como definido aqui.
Compostos de fórmula (1) e (II), ou sais, clatratos, solvatos, hidratos, estereoisômeros, tautômeros, ou prodrogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos (cada um referido aqui como "Compostos de Heteroarila"), são úteis para tratar ou prevenir câncer, condições inflamatórias, condições imunológicas, doenças neurodegenerativas, diabetes, obesidade, desordens neurológicas, doenças relacionadas com a idade, e condições cardiovasculares, e condições tratáveis ou preveníveis por meio de inibição de uma via quinase. Em uma modalidade, a via quinase é a via mTOR/PI3K/Akt. Em outra modalidade, a via quinase é a via PBKa, PBKB, PBKô, KDR, GSK3a, GSK3f, ATM, ATX, ATR, cFMS, e/ou DNA-PK.
Proporciona-se aqui adicionalmente composições compreendendo uma quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila e composições compreendendo uma quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila e um veículo ou suporte farmaceuticamente aceitável. As composições são úteis para tratar ou prevenir câncer, condições inflamatórias, condições imunológicas, doenças neurodegenerativas, diabetes, obesidade, desordens neurológicas, doenças relacionadas com a idade, ou condições cardiovasculares e condições tratáveis ou preveníveis por meio de inibição de uma via quinase, em uma modalidade, a via nTOR/PI3K/Akt.
Proporciona-se aqui adicionalmente métodos para tratar ou — prevenir câncer, condições inflamatórias, condições imunológicas, doenças
EA 6 ' . neurodegenerativas, diabetes, obesidade, desordens neurológicas, doenças relacionadas com a idade, ou condições cardiovasculares e condições tratáveis ou preveníveis por meio de inibição de uma via quinase, em uma modalidade, a via MTOR/PI3K/Akt, compreendendo administrar uma quantidade efetiva —deum Composto de Heteroarila a um paciente que necessita do tratamento ou prevenção. Proporciona-se aqui também métodos para inibir uma kinase em uma célula expressando referida quinase, compreendendo contactar a célula com uma quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila como — descrito aqui. Em uma modalidade a quinase é MTOR, DNA-PK, ou PBK ou uma combinação dos mesmos. As presentes modalidades podem ser compreendidas mais plenamente por referência à descrição detalhada e exemplos, que se destinam a exemplificar modalidades não-limitantes.
4. Descrição detalhada
4.1 Definições Um grupo "alquila" é um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada não-cíclico saturado, parcialmente saturado, ou insaturado apresentando de 1 a 10 átomos de carbono, tipicamente de 1 a 8 carbonos ou, em algumas modalidades, de 1 a 6, de 1 a 4, ou de 2 a 6 ou [] átomos de carbono. Grupos alquila representativos incluem -metil, -etil, -n-propil, -n- butil, -n-pentil e -n-hexil; enquanto alquilas ramificados saturados incluem - isopropil, -s-butil, -isobutil, -t-butil, -isopentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4- metilpentil, 2,3-dimetilbutila e análogos. Exemplos de grupos alquila — insaturados incluem, embora sem limitação, vinila, alila, -CH=CH(CH;), - CHFC(CH;3)2, -C(CH3)=CH,, -C(CH;)=CH(CH;3), -C(CHCH;)=CH,, -C=CH, -C=C(CH;y), —-C=C(CH,CH;), -CH,C=CH, -CHC=C(CH;) e - CH;C=C(CH;,CH;), entre outros. Um grupo alquila pode ser substituído ou não-substituído.
E 7 ! . Um grupo "cicloalquila" é um grupo alquila cíclico saturado, parcialmente saturado, ou insaturado com de 3 a 10 átomos de carbono apresentando um anel cíclico simples ou múltiplos anéis condensados ou ligados em ponte que podem ser opcionalmente substituídos por de 1 a 3 —gruposalquila. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila possui de 3 a 8 membros de anel, enquanto que em outras modalidades o número de átomos de carbono do anel abrange de 3 a 5, de 3 a 6, ou de 3 a 7. Referidos grupos cicloalquila incluem, a título de exemplo, estruturas de anel simples, como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, 1- —metilciclopropila, 2-metilciclopentila, 2-metilciclooctila, e análogos, ou estruturas de anel múltiplas ou ligadas em ponte, como adamantila e análogos. Exemplos de grupos cicloalquila insaturados incluem cicloexenila, ciclopentenila, cicloexadienila, butadienila, pentadienila, hexadienila, entre outros. Um grupo cicloalguila pode ser substituído ou não-substituído.
Referidos grupos cicloalquila substituídos incluem, a título de exemplo, cicloexanona e análogos.
Um grupo "arila" é um grupo carbocíclico aromático com de 6 a 14 átomos de carbono apresentando um anel simples (p. ex., fenila) ou anéis múltiplos condensados (p. ex., naftila ou antrila). Em algumas modalidades, —gruposarilacontêm de 6 a 14 carbonos, e em outros de 6 a 12 ou ainda de 6 a 10 átomos de carbono nas porções de anel dos grupos. Arilas particulares incluem fenila, bifenila, naftila e análogos. Um grupo arila pode ser substituído ou não-substituído. A expressão "grupos arila" também inclui grupos contendo anéis fundidos, como sistemas de anel alifáticos-aromáticos — fundidos (p.ex, indanila, tetraidronaftila, e análogos).
Um grupo "heteroarila" é um sistema de anel arila apresentando de um a quatro heteroátomos como átomos de anel em um sistema de anel heteroaromático, sendo que o restante dos átomos são átomos de carbono. Em algumas modalidades, grupos heteroarila contêm de 5 a 6
+ 8
| . átomos de anel, e em outras de 6 a 9 ou mesmo de 6 a 10 átomos nas porções de anel dos grupos.
Heteroátomos vantajosos incluem oxigênio, enxofre e nitrogênio.
Em determinadas modalidades, o sistema de anel heteroarila é monocíclico ou bicíclico.
Exemplos não-limitantes incluem, mas sem — limitação, grupos, como grupos pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, thiazolila, pirolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tiofenila, benzotiofenila, furanila, benzofuranila (por exemplo, isobenzofuran-1,3-diimina), indolila, azaindolila (por exemplo, pirrolopiridila ou 1H-pirrolo[2,3-b]piridila), indazolila, benzimidazolila (por exemplo, 1IH-benzo[dlimidazolila)) imidazopiridila (por exemplo, azabenzimidazolila, 3H-imidazo[4,5-b]piridila ou 1H-imidazo[4,5-b]piridila), pirazolopiridila, triazolopirídila, benzotriazolila, benzoxazolila, benzothiazolila, benzotiadiazolila, isoxazolopiridila, tianaftalenila, purinila, xantinila, adeninila, guaninila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroquinolinila,
—quinoxalinila, e quinazolinila.
Um "heterociclila" é um cicloalquila aromático (também referido como heteroarila) ou não-aromático cicloalquila em que de um a quatro dos átomos de carbono do anel são substituídos independentemente por um heteroátomo do grupo que consiste de O, S e N.
Em algumas modalidades, grupos heterociclila incluem de 3 a 10 membros de anel, enquanto que outros grupos do tipo referido apresentam de 3 a 5, de 3a 6, ou de 3 a 8 membros de anel.
Heterociclilas também podem ser ligados a outros grupos em qualquer átomo do anel (i.e., em qualquer átomo de carbono ou heteroátomo do anel heterocíclico). Um anel heterocicloalquila pode ser — substituído ou não-substituído.
Grupos heterociclila compreendem sistemas de anel insaturados, parcialmente saturados e saturados, como, por exemplo, grupos imidazolila, imidazolinila e imidazolidinila.
A expressão heterociclila inclui espécies de anel fundido, incluindo aquelas compreendendo grupos não-aromáticos e aromáticos fundidos, como, por exemplo, benzotriazolila,
APS 9 | + 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinila, e benzo[1,3]dioxolila.
A expressão também inclui sistemas de anel policíclicos ligados em ponte contendo um heteroátomo, como, embora sem limitação, quinuclidila.
Exemplos representativos de um grupo heterociclila incluem, embora sem limitação, grupos aziridinila, azetidinila, pirrolidila, imidazolidinila, pirazolidinila, tiazolidinila, tetraidrotiofenila, tetraidrofuranila, dioxolila, furanila, tiofenila, pirrolila, pirrolinila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiazolinila, isotiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piperidila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, —tetraidropiranila (por exemplo, tetraidro-2H-piranila), tetraidrotiopiranila, oxatiano, dioxila, ditianila, piranila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, — triazinila, — diidropiridila, — diidroditiinila, — diidroditionila, homopiperazinila, quinuclidila, indolila, indolinila, isoindolila, azaindolila (pirrolopiridila), indazolila, indolizinila, benzotriazolila, benzimidazolila, —benzofuranila, benzotiofenila, benztiazolila, benzoxadiazolila, benzoxazinila, benzoditiinila, benzoxatiinila, benzotiazinila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo [1,3]dioxolila, pirazolopiridila, imidazopiridila (azabenzimidazolila; por exemplo, l1H-imidazo[4,5- blpiridila, ou 1H- imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onila), triazolopiridila, isoxazolopiridila, purinila,y xanthinila, adeninila, guaninilay quinolinila, isoquinolinila, quinolizinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinnolinila, ftalazinila, naftiridinila, pteridinila, — tianaftalenila, diidrobenzotiazinila, diidrobenzofuranila, diidroindolila, diidrobenzodioxinila, tetraidroindolila, tetraidroindazolila, tetraidrobenzimidazolila, - tetraidrobenzotriazolila, tetraidropirrolopiridila, — tetraidropirazolopiridila, tetraidroimidazopiridila, tetraidrotriazolopiridila, e tetraidroquinolinila.
Grupos heterociclila substituídos representativos podem ser monossubstituídos ou substituídos mais de uma vez, como, embora sem limitação, grupos piridila ou morfolinila, que são 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6- substituídos, ou dissubstituídos com vários substituintes, como aqueles
LADA 10 | . listados abaixo.
Um grupo "cicloalquilalquila" é um radical da fórmula: -alquil- cicloalquila, sendo que alquila e cicloalquila são definidos acima. Grupos cicloalquilalquila substituídos podem ser substituídos no alquila, no —cicloalquila, ou tanto nas porções alquila e cicloalquila do grupo. Grupos cicloalquilalquila — representativos — incluem, mas sem limitação, ciclopentilmetila, — ciclopentiletila, — cicloexilmetila, — cicloexiletila, — e cicloexilpropila. Grupos cicloalquilalquila substituídos representativos podem ser monossubstituídos ou substituídos mais de uma vez.
Um grupo "aralquila" é um radical da fórmula: -alquil-arila, sendo que alquila e arila são definidos acima. Grupos aralquila substituídos podem ser substituídos no alquila, no arila, ou tanto nas porções alquila e na arilal do grupo. Grupos aralquila representativos incluem, mas sem limitação, grupos benzila e fenetila e grupos (cicloalquilaril)alquila fundidos, como 4- etil-indanila.
Um grupo "heterociclilalquila" é um radical da fórmula: - alquil-heterociclila, sendo que alquila e heterociclila são definidos acima. Grupos heterociclilalquila substituídos podem ser substituídos no alquila, no heterociclila, ou tanto nas porções alquila e na heterociclila do grupo. Grupos —heterociclilalquila representativos incluem, mas sem limitação, 4-etil- morfolinila, 4-propilmorfolinila, furan-2-il metila, furan-3-il metila, piridin-3- il metila, (tetraidro-2H-piran-4-il)metila, (tetraidro-2H-piran-4-il)etila, tetraidrofuran-2-il metila, tetraidrofuran-2-il etila, e indol-2-il propila.
Um "halogênio" é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Um grupo "hidroxialquila" é um grupo alquila como descrito acima substituído por um ou mais grupos hidróxi.
Um grupo "alcóxi" é -O-(alquila), sendo que alquila é definido acima.
Um grupo "alcoxialquila" é -(alquil)-O-(alquila), sendo que va 11 | -. —alquilaé definido acima.
Um grupo "amino" é um radical da fórmula: -NH,.
Um grupo "alquilamino" é um radical da fórmula: -NH-alquila ou -N(alquila)», sendo que cada alquila é independentemente como definido acima Um grupo "carbóxi" é um radical da fórmula: -C(O0)OH.
Um grupo "aminocarbonila" é um radical da fórmula: - C(IONIRÓ)2, -C(ONH(RÓ) ou -C(ONH, sendo que cada Rº é independentemente um grupo alquila substituído ou não substituído, —cicloalquila, arila, aralquila, heterociclila ou heterociclila como definido aqui.
Um grupo "acilamino" é um radical da fórmula: -NHC(O)(R) ou -N(alquil)C(O)(R”), sendo que cada alquila e R* são independentemente como definido acima.
Um grupo "alquilsulfonilamino" é um radical da fórmula: - 15º NHSO(RÓ) ou -N(alquil)SOR”), sendo que cada alquila e R são definidos acima.
Um grupo "uréia" é um radical da fórmula: - N(alqui)C(ON(R)2, — -N(alqui)C(ONH(Ró), — -N(alqui)C(O)NEL, — - NHC(O)N(R)2, -NHC(O)NH(Ró), ou -NH(COINHRÍ, sendo que cada alquila —eR”sãoindependentemente como definido acima.
Em uma modalidade, quando os grupos descritos aqui são referidos como sendo "substituídos", eles podem ser substituídos por qualquer substituinte ou substituintes apropriados. Exemplos ilustrativos de substituintes são aqueles encontrados nos compostos e modalidades exemplares revelados aqui, e também halogênio (cloro, iodo, bromo, ou fluoro); alquila; hidroxila; alcóxi; alcoxialquila; amino; alquilamino; carbóxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonila; acilamino; fosfonato; fosfino; tiocarbonila; sulfonila; sulfona; sulfonamida; cetona; aldeído; éster; uréia; uretana; oxima; hidroxil
“.. 12
. amina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hydrazone; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxigênio (=O); B(OHD,, O(alquil)aminocarbonila; cicloalquila, que pode ser monocíclico ou fundido ou policíclico não-fundido (p. ex., ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou —cicloexila), ou um heterociclila, que pode ser monocíclico ou fundido ou policíclico não-fundido (p. ex, pirrolidilay piperidila, piperazinila, morfolinila, ou tiazinila); heteroarila ou arila monocíclico ou fundido ou policíclico não-fundido (p. ex., fenila, naftila, pirrolila, indolila, furanila, tiofenila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, acridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, benzimidazolila, benzotiofenila, ou benzofuraniDarilóxi; aralquilóxi; heterociclilóxi; e heterociclil alcóxi.
Como usado aqui, o termo "sal/sais farmaceuticamente aceitável/aceitáveis" refere-se a um sal preparado de uma base ou ácido não- tóxico farmaceuticamente aceitável incluindo uma base ou ácido inorgânico e uma base ou ácido orgânico.
Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis vantajosos dos Compostos de Heteroarila incluem, embora sem limitação, sais metálicos preparados de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos preparados de lisina, N.N'- —dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína.
Ácidos não-tóxicos vantajosos incluem, embora sem limitação, ácidos inorgânicos e orgânicos, como ácido acético, algínico, antranílico, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fórmico, fumárico, furóico, galacturônico, glucônico, — glucurônico, glutâmico, glicólico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, propiônico, salicílico, esteárico, suceínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico, e p-toluenossulfônico.
Ácidos não- tóxicos específicos incluem ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico,
a 13 . e metanossulfônico.
Exemplos de sais específicos incluem, portanto, sais de cloridrato e mesilato.
Outros são bem conhecidos na arte, ver por exemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18º ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) ou Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19º ed., Mack — Publishing, Easton PA (1995). Como usado aqui e exceto se indicado de outra forma, o termo "clatrato" significa um Composto de Heteroarila, ou um sal do mesmo, em forma de um retículo cristalino que contém espaços (p. ex., canais) que apresentam uma molécula hóspede (p. ex., um solvente ou água) aprisionada em seu interior, ou um retículo cristalino em que um Composto de Heteroarila é uma molécula hóspede.
Como usado aqui e exceto se indicado de outra forma, o termo "solvato" significa um Composto de Heteroarila, ou um sal do mesmo, que inclui — adicionalmente uma quantidade estequiométrica ou não- estequiométrica de um solvente ligado por meio de forças intermoleculares não-covalentes.
Em uma modalidade, o solvato é um hidrato.
Como usado aqui e exceto se indicado de outra forma, o termo "hidrato" significa um Composto de Heteroarila, ou um sal do mesmo, que inclui adicionalmente uma quantidade estequiométrica ou não-estequiométrica —deágualigado por meio de forças intermoleculares não-covalentes.
Como usado aqui e exceto se indicado de outra forma, o termo "prodroga" significa um derivado de Composto de Heteroarila que pode hidrolisar, oxidar ou, de outra forma, reagir em condições biológicas (in vitro ou in vivo) proporcionando um composto ativo, particularmente um Composto de Heteroarila.
Exemplos de prodrogas incluem, embora sem limitação, derivados e metabólitos de um Composto de Heteroarila que incluem porções bio-hidrolisáveis, como amidas bio-hidrolisáveis, ésteres bio-hidrolisáveis, carbamatos bio-hidrolisáveis, carbonatos bio-hidrolisáveis, ureidas bio-hidrolisáveis, e análogos de fosfato bio-hidrolisáveis.
Em
MPE) 14
+ “determinadas modalidades, prodrogas de compostos com grupos com funcionalidade carboxila são os alquil ésteres inferiores do ácido carboxílico.
Os ésteres carboxilato são formados vantajosamente esterificando-se qualquer uma das porções ácido carboxílico presentes na molécula.
Prodrogas podem ser — preparadas tipicamente usando-se métodos bem conhecidos, como aqueles descritos em Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6º ed. (Donald J.
Abraham ed., 2001, Wiley) e Design and Application of Prodrugs
(H.
Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh). Como usado aqui e exceto se indicado de outra forma, o termo —"estereoisômero" ou "estereomericamente puro" significa um estereoisômero de um Composto de Heteroarila que é substancialmente livre de outros estereoisômeros — daquele = composto.
Por exemplo, um composto estereomericamente = puro — apresentando um centro quiral será substancialmente livre do enantiômero oposto do composto.
Um composto —estereomericamente puro apresentando dois centros quirais será substancialmente livre de outros diaestereômeros do composto.
Um composto estereomericamente puro típico compreende mais de cerca de 80 % em peso de um estereoisômero do composto e menos de cerca de 20 % em peso de outros estereoisômeros do composto, mais de cerca de 90 % em peso de um — estereoisômero do composto e menos de cerca de 10 % em peso dos outros estereoisômeros do composto, mais de cerca de 95 % em peso de um estereoisômero do composto e menos de cerca de 5 % em peso dos outros estereoisômeros do composto, ou mais de cerca de 97 % em peso de um estereoisômero do composto e menos de cerca de 3 % em peso dos outros — estereoisômeros do composto.
Os Compostos de Heteroarila podem apresentar centros quirais e podem ocorrer como racemizados, diaestereômeros ou enantiômeros individuais, e misturas dos mesmos.
Todas essas formas isoméricas são incluídas nas modalidades aqui reveladas, incluindo misturas das mesmas.
O uso de formas estereomericamente puras de ve 15 - referidos Compostos de Heteroarila, e também o uso de misturas daquelas formas são compreendidos pelas modalidades aqui reveladas. Por exemplo, misturas compreendendo quantidades iguais ou desiguais dos enantiômeros de um Composto de Heteroarila particular podem ser usadas em métodos e composições aqui reveladas. Estes isômeros podem ser sintetizados assimetricamente ou separados usando-se técnicas convencionais, como colunas quirais ou agentes de separação quiral. Ver, p. ex., Jacques, ]., et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (EX. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Deveria-se observar também que Compostos de Heteroarila podem incluir isômeros E e Z, ou uma mistura dos mesmos, e isômeros cis e trans ou uma mistura dos mesmos. Em determinadas modalidades, os Compostos de Heteroarila são isolados como o isômero cis ou trans. Em outras modalidades, os Compostos de Heteroarila são uma mistura dos isômeros cis e trans. "Tautômeros" refere-se a formas isoméricas de um composto que se encontram em equilíbrio entre si. As concentrações das formas isoméricas dependerão do ambiente em que o composto é encontrado e podem ser diferentes dependendo, por exemplo, de se o composto é um sólido ou se encontra em uma solução orgânica ou aquosa. Por exemplo, em solução aquosa, pirazóis podem apresentar as seguinte das formas isoméricas, que são — referidas como tautômeros um do outro:
N N
NT NT Como facilmente compreendido por alguém com prática na arte, uma ampla variedade de grupos funcionais e outras estruturas pode ve 16 - apresentar tautomerismo e todos os tautômeros de compostos de fórmula (1) e fórmula (II) encontram-se dentro da abrangência da presente invenção.
Deveria-se observar também que os Compostos de Heteroarila podem conter proporções inatural de isótopos atômicos em um ou mais dos — átomos. Por exemplo, os compostos podem ser rádio-marcados com isótopos radioativos, como por exemplo trítio (HD, iodo-125 (**D, enxofre-35 ÕS), ou carbono-14 (*C), ou podem ser enriquecidos isotopicamente, como com deutério (HD, carbono-13 (PO), ou nitrogênio-15 (*N). Como usado aqui, um "isotopólogo" é um composto enriquecido isotopicamente. O termo "enriquecido isotopicamente" refere-se a um átomo apresentando uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural daquele átomo. "Enriquecido isotopicamente" também pode referir-se a um composto contendo pelo menos um átomo apresentando uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural daquele átomo. O termo "composição isotópica" refere-se à quantidade de cada isótopo presente para um dado átomo. Compostos rádio-marcados e enriquecidos isotopicamente são úteis como agentes terapêuticos, p. ex., agentes terapêuticos para inflamação e câncer, reagentes de pesquisa, p. ex., reagentes de ensaio de ligação, e agentes diagnósticos, p. ex., agentes de formação de imagem in vivo. Todas as variações isotópicas dos Compostos de Heteroarila como descrito aqui, quer radioativas ou não, devem ser compreendidas pela abrangência das modalidades aqui proporcionadas. Em algumas modalidades, proporciona-se aqui isotopólogos dos Compostos de Heteroarila, por exemplo, os isotopólogos são Compostos de Heteroarila enriquecidos com — deutério, carbono-l13, ou nitrogênio-15.
"Tratar" como usado aqui, significa um alívio, ao todo ou em parte, de sintomas associados com uma desordem ou doença, ou desaceleração, ou interrupção da progressão adicional ou piora daqueles sintomas, ou prevenção ou profilaxia da doença ou desordem em um paciente rs 17 - emrisco de desenvolver a doença ou desordem.
O termo "quantidade efetiva" em conexão com um Composto de Heteroarila significa uma quantidade capaz de aliviar, ao todo ou em parte, sintomas associados com uma desordem ou doença, ou desaceleração ou S — interrupção da progressão adicional ou piora daqueles sintomas, ou prevenção ou geração da profilaxia para a doença ou desordem em um sujeito em risco de desenvolver a doença ou desordem como revelado aqui, como câncer, condições inflamatórias, condições imunológicas, doenças neurodegenerativas, diabetes, obesidade, desordens neurológicas, doenças relacionadas com a idade, ou condições cardiovasculares, e condições tratáveis ou preveníveis por meio de inibição de uma via quinase, por exemplo, a via mTOR/PISK/Akt. Em uma modalidade, uma quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila é uma quantidade que inibe uma quinase em uma célula, como, por exemplo, in vitro ou in vivo. Em uma modalidade a quinase é mTOR, DNA-PK, PI3K ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a quantidade efetiva do Composto de Heteroarila inibe a quinase em uma célula em 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou 99 %, em comparação com a atividade da quinase em uma célula não-tratada. A quantidade efetiva do Composto de Heteroarila, por exemplo, em uma composição farmacêutica, podem encontrar-se em um nível que exercerá o efeito desejado; por exemplo, cerca de 0,005 mg/kg do peso corporal do sujeito a cerca de 100 mg/kg do peso corporal de um paciente em dosagem unitária tanto para administração oral como para administração parenteral. Como o perceberão aqueles versados na arte, deve- se esperar que a quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila aqui revelado possa variar dependendo da indicação que está sendo tratada, p. ex., a quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila também poderia ser diferente para tratar pacientes que sofrem de, ou se encontram em risco de, condições inflamatórias relativamente à quantidade efetiva do composto para
“.. 18 - tratar pacientes que sofrem de, ou se encontram em risco de, uma desordem diferente, p. ex., câncer ou uma desordem metabólica.
O termo "paciente" inclui um animal, incluindo, embora sem limitação, um animal, como uma vaca, macaco, cavalo, ovelha, porco, frango, — peru, codorniz, gato, cão, camundongo, rato, coelho ou porquinho-da-índia, em uma modalidade um mamífero, em outra modalidade um humano.
O termo "câncer" refere-se a qualquer um dos vários neoplasmas malignos caracterizados pela proliferação de células que podem invadir tecido circundante e sofrer metástase para novos sítios no corpo.
Tumores tanto benignos como malignos são classificados de acordo com o tipo de tecido em que eles são encontrados. Por exemplo, fibromas são neoplasmas de tecido conectivo fibroso, e melanomas são desenvolvimentos anormais de células pigmentares (melanina). Tumores malignos que se originam de tecido epitelial, p. ex., na pele, brônquios, e estômago, são denominados carcinomas. Malignidades de tecido glandular epitelial, como encontradas na mama, próstata e colo, são conhecidas como adenocarcinomas. Desenvolvimentos malignos de tecido conectivo, p. ex. músculo, cartilagem, tecido linfático, e osso, são denominados sarcomas. Linfomas e leucemias são malignidades que surgem de células sanguíneas — brancas. Por meio do processo de metástase, a migração de células de tumor para outras áreas do corpo estabelece neoplasmas em áreas distantes do sítio de ocorrência inicial. Tecidos ósseos são um dos sítios mais favorecidos de metástases de tumores malignos, ocorrendo em cerca de 30 % de todos os casos de câncer. Entre tumores malignos, cânceres do pulmão, mama, próstata —ouanálogos são particularmente conhecidos por provavelmente metastizarem para o osso.
No contexto de neoplasma, câncer, crescimento de tumor ou crescimento de células de tumor, a inibição pode ser avaliada por meio do aparecimento — retardado — de tumores primários ou secundários,
“e 19 - — desenvolvimento ralentado de tumores prímarios ou secundários, ocorrência diminuída de tumores prímarios ou secundários, severidade ralentada ou diminuída de efeitos secundários de doença, crescimento interrompido do tumor e regressão de tumores, entre outros. No caso mais extremo, inibição completa, é referida aqui como prevenção ou quimioprevenção. Neste contexto, o termo "prevenção" inclui prevenir de uma forma geral o início de neoplasia clinicamente evidente ou prevenir o início de um estágio preclinicamente evidente de neoplasia em indivíduos em risco. Esta definição também deve compreender prevenir a transformação em células malignas, ou interromper ou reverter a progressão de células pré-malignas a células malignas. Isto inclui tratamento profilático daqueles em risco de desenvolver a neoplasia.
4.2 Compostos de Heteroarila Proporciona-se aqui compostos apresentando a fórmula (1) a seguir: R2? | Rº N N Rº Dx dE + N N o
O e sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e prodrogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que: R' é Cig alquila substituído ou não-substituído, arila substituído ou não-substituído, cicloalquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, ou heterociclilalquila substituído ou não-substituído; Rº é H, Ci. alquila substituído ou não-substituído, cicloalquila — substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído,
vo 20 - —heterociclilalquila substituído ou não-substituído, aralquila substituído ou não-substituído ou cicloalquilalquila substituído ou não-substituído; R3 e R4 são, cada um, independentemente H, Cr.g alquila substituído ou não-substituído, arila substituído ou mnão-substituído, — cicloalquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não- substituído, heterociclilalquila substituído ou não-substituído, aralquila substituído ou não-substituído cicloalquilalquila substituído ou não- substituído, ou R? e Ru, em conjunto com os átomos a que estão ligados, formam um cicloalquila substituído ou não-substituído ou heterociclila substituído ou não-substituído; ou R? e um de R? e RI, em conjunto com os átomos a que estão ligados, formam um heterociclila substituído ou não- substituído; ou R? e um de R? e R$, em conjunto com os átomos a que estão ligados, formam um heterociclila substituído ou não substituído: desde que o composto não seja os compostos ilustrados abaixo, ou seja: “O Po Nx N. ! ho 6-(4-hidroxifenil)-4-(3-metoxibenzil)-3,4-diidropirazino[2,3- blpirazin-2(1H)-ona; (NA N N o 6-(4-(1H-1,2,4-triazol-S-il)fenil)-3-(cicloexilmetil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]lpirazin-2(1H)-ona; ou,
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H (R)-6-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-3-(cicloexilmetil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (D, R' é arila substituído ou não-substituído ou heteroarila substituído ou não- substituido. Em uma modalidade, R' é fenila, piridila, pirimidila, benzimidazolila, —indolila, indazolila, —1H-pirrolo[2,3-b]piridila, = 1H- imidazo[4,5-b]piridila, IH-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onila, 3H- imidazo[4,5-b]piridila, ou pirazolila, cada um opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R1 é fenila substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de Cj; alquila substituído ou não substituído (por exemplo, metila), heterociclila substituído ou não substituído (por exemplo, triazolila substituído ou não-substituído ou pirazolila), halogênio (por exemplo, flúor), aminocarbonila, ciano, hidroxialquila (por exemplo, hidroxipropila),) e hidróxi. Em outras modalidades, RI é piridila substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de Cr;g alquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não substituído (por exemplo, triazolila substituído ou não substituído), halogênio, aminocarbonila, ciano, hidroxialquila, -OR, e -NR>, sendo que cada R é —independentemente H, ou um C1-4 alquila substituído ou não-substituído. Em outras modalidades adicionais, RI é IH-pirrolo[2,3-blpiridila ou benzimidazolila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de Cr.8 alquila substituído ou não-substituído, e -NR>», sendo que cada R é —independentemente H, ou um C1-4 alquila substituído ou não-substituído. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (1), R' é
PEN 22 as : E . Si : (orar (A, à (3 1 ZHeRa,oR % UR RARO A Ra E ' x O RN do VA o d EA oe ao (O MR AR Rm MA ROO LO : RN No =N Ne: [ e N Xe | go EO E nÔOO E NA o" . AA, Í ou eNÁ
NR x: po r sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um C 4 alquila substituído ou não substituído (por exemplo, metila); R' é, em cada ocorrência, independentemente um C1-4 alquila substituído ou não- substituído, halogênio (por exemplo, flúor), ciano, -OR, ou -NR>3; m é 0-3; en —é0-3. Aqueles versados na arte haverão de compreender que qualquer um dos substituintes R' pode ser ligado a qualquer átomo vantajoso de qualquer um dos anéis nos sistemas de anel fundido. Aqueles versados na arte haverão de compreender que a ligação de conexão de R1 (designada pela linha ondulada bissectante) pode ser ligada a qualquer um dos átomos em qualquer um dos —anéisnos sistemas de anel fundido. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (D, R' é N= NA (CR,OR Sa AN (CROR — N Jo | Ss RL * NS Ro SR
R br. AD, AD, AOS: IA, . Ps Rn . Es Rm .ou PS FR e 23 | . sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um C1-4 alquila substituído ou não-substituído; R' é, em cada ocorrência, independentemente um Cl-4 alquila substituído ou não-substituído, halogênio, ciano, -OR, ou -NR2; m é 0-3; en é 0-3.
Em algumas modalidades de compostos de fórmula (1), Rº é H, Ci; alquila substituído ou não-substituído, cicloalquila substituído ou não- substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, Cl-4 alquil- heterociclila substituído ou não-substituído, C1-4 alquil-arila substituído ou não-substituído, ou C1-4 alquil-cicloalquila substituído ou não-substituído.
Por exemplo, Rº é H, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, isobutila, — t-butila, —n-pentila, isopentila, ciclopentilay cicloexila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, (Cia alquil)-fenila, (Cia alquil) ciclopropila, (Cia alquil)-ciclobutila, (Ci, alquil)-ciclopentila, (C;.4 alquil)- cicloexila, (Cr, alquil)-pirrolidila, (Cia, alquil)-piperidila, (Cria alquil)- —piperazinila, (Cia alquil)-morfolinila, (C1.4 alquil)-tetraidrofuranila, ou (Cia alquil)-tetraidropiranila, cada um opcionalmente substituído.
Em outras modalidades, R? é H, C14 alquila, (Ci4alquila)(OR),
PÇ OS O : : Oo, PP xe E HT El Co PE e FIAT Ft OR ou sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um C7., alquila substituído ou não substituído (por exemplo, metila); R' é, em cada ocorrência, independentemente H, -OR, ciano, ou um Ci, alquila substituído ou não substituído (por exemplo, metila); e p é 0-3.
Em algumas modalidades do tipo referido, RéH, Cia alquila, (Cr,alquila)(OR),
Pao 24 . AR o. Ae Hr O 5 O E REA e ETÍB-N OP O E LA Or E e
FAÇO o MÁ e Al —R sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um C1-2 alquila substituído ou não-substituído; R' é, em cada ocorrência, independentemente H, -OR, ciano, ou um C1-2 alquila substituído ou não- substituído; e p é 0-1.
Em algumas outras modalidades de compostos de fórmula (1), R2 e um de R e Rº em conjunto com os átomos a que estão ligados formam um heterociclila substituído ou não-substituído. Por exemplo, em algumas modalidades, o composto de fórmula (1) é À Rº o xe RN &
RI NON RO NQÇON TC X É L É LTL nNê>NTSO NOCNOCO NOCNÕCO H .
H H
R FONR : PP não RN, ON RÁ NN
XL EX NÓUNISO ou NOCNÕOO
H H sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um C1l-4 alquila substituído ou não-substituído; R" é H, OR, ou um C1-4 alquila substituído ou não-substituído; e R1 é como definido aqui.
Em algumas modalidades de compostos de fórmula (1), Rº e R são ambos H. Em outras, um de R? e Rº é H e o outro é diferente de H. Em outras ainda, um de R? e Rº é C1,4 alquila (por exemplo, metila) e o outro é H.
Em outras ainda, ambos R? e R são C,.4 alquila (por exemplo, metila).
.. 25 ” Em algumas modalidades do tipo referido como descrito acima, R' é arila substituído ou não-substituído, ou heteroarila substituído ou não-substituído.
Por exemplo, R' é fenila, piridila, pirimídila, benzimidazolila, = indolila, indazolila, IH-pirrolo[2,3-b]piridila, — 1H- - imidazo[4,5-b]piridila, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onila, 3H- imidazo[4,5-b]piridila, ou pirazolila, cada um opcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, R' é fenila substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de Cr; alquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, halogênio, aminocarbonila, ciano, hidroxialquila e hidróxi.
Em outras, R' é piridila substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de ciano, C1.5 alquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, hidroxialquila, halogênio, “aminocarbonila, -OR, e -NR» sendo que cada R é independentemente H, ou um C1-4 alquila substituído ou não-substituído.
Em outras, R' é 1H-pirrolo[2,3-b]piridila ou benzimidazolila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de Cr.; alquila substituído ou não-substituído, e -NR>, sendo que R é independentemente H, ou um C;.4 alquila substituído ou não — substituído.
Em determinadas modalidades, os compostos de fórmula (1) apresentam um grupo R'' apresentado aqui, e um grupo R? apresentado aqui.
Em algumas modalidades de compostos de fórmula (1), o composto a uma concentração de 10 uM inibe MTOR, DNA-PK, ou PI3K ou —uma combinação dos mesmos, em pelo menos cerca de 50 %. Compostos de fórmula (1) podem ser mostrados como inibidores das quinases acima em qualquer sistema de ensaio vantajoso, como aqueles descritos nos Exemplos aqui.
Em algumas modalidades de compostos de fórmula (D), o o. 26 | - composto é 6-(IH-pirrolo[2,3-b]lpiridin-3-i1)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; -(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-4-((tetraidro- 2H-piran-4-il)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((trans-4- metoxicicloexil)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((cis-4- metoxicicloexil)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-((trans-4- —metoxicicloexil)]metil)-3,4-diidropirazino|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((trans-4- hidroxicicloexil)]Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-4-((cis-4- metoxicicloexil)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-((trans-4- hidroxicicloexil)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2 4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-(cis-4- hidroxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((cis-4- —hidroxicicloexil)]Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(trans-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(trans-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(trans-4- hidroxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((cis-4- hidroxicicloexil)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-4-(cis-4-
o 27 - —“metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-(2-metoxietil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-isopropil-3,4- — diidropirazino[2,3-blpirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(cis-4- hidroxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(cis-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- metoxietil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-(tetraidro-2H-piran- 4-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-etil-3,4- —diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(trans-4- hidroxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(tetraidro- 2H-piran-4-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-isopropil- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(tetraidro- —2H-piran-4-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(cis-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(trans-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
... 28 . 4-(2-metoxietil)-6-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3- 11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-(1H-1,2,4-triazol-S-il)fenil)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 5-(8-(2-metoxietil)-6-0x0-5,6,7,8-tetraidropirazino|[2,3- blpirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 3-(6-0x0-8-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 3-(6-0x0-8-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzonitrilo; 5-(8-(trans-4-metoxicicloexil)-6-0x0-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 6-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-11)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iD)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1H-indazol-6-i1)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-((1R,38)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-((18,3R)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1HD)-ona; 4-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-((18,38)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-11)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1H-indol-6-il)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4-i1)etil)-3,4-
.. 29 ar diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1H-indol-5-il)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)]metil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- —triazol-3-ilpiridin-3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(((18,3R)-3-metoxiciclopentil)]metil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- metoxietil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(4-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-4- ((tetraidro-2H-piran-4-il)]metil)-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1R,38)-3-
15. metoxiciclopentil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-((18,3R)-3- metoxiciclopentil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-(((18,38)-3- metoxiciclopentil)]|metil)-3,4-diidropirazino|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-(((1R,3R)-3- metoxiciclopentil)]|metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-((18,38)-3- metoxiciclopentil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-((1R,3R)-3- —metoxiciclopentil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-(((1R,38)-3- metoxiciclopentil)|metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-(((18,3R)-3- metoxiciclopentil)]|metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
.., 30 . 6-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetraidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
T'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'-((tetraidro-2H- piran-4-il)]metil)-1'H-spiro[ciclopentano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin])-3'(4'H)- ona;
T'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'-((tetraidro-2H- piran-4-il)]metil)-1 'H-spiro[ciclobutano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)- ona; 4-(ciclopropilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(Q-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- | H- spiro[ciclopentano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-ona; T-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)- | H- spiro[ciclobutano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4H)-ona; T'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'AH- spiro[ciclopropano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4H)-ona; (R)-6-(4-(4H-1 2.A4-triazol-3i Dfenil)-4-((tetraidrofuran-2- —ilmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetraidrofuran-2- il)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1H-indazol-5-11)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(6-0x0-8-(2-(tetraidro-2H-piran-4-i)etil)-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 4-(2-metoxietil)-3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3- iD)fenil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-
a 31 - —3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4- —((tetraidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-i1)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- ((tetraidro-2H-piran-4-il)]Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metilpiridin-3-il)-4-(trans-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metilpiridin-3-i1)-4-((tetraidro- 2H-piran-4-il)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4- (2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino|[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridin-3-il)-4-((tetraidro- 2H-piran-4-il)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridin-3-11)-4-(trans-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- — (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-3,3-dimetil-4-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(trans-4-metoxicicloexil)- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
o 32 - 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-((trans-4- metoxicicloexil)]netil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(cis-4-metoxicicloexil)-6-(2-metil-6-(4H-1 ,2 4-triazol-3- il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3 -b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(trans-4-metoxicicloexil)-6-(2-metil-6-(4H-1 ,2 4-triazol-3- iDpiridin-3-11)-3,4-diidropirazino|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-((tetraidro-2H-piran-4- iDmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(2-metoxietil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3 -iDpiridin-3- iD)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piridil)-6, 11 Aa- triidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-4-((tetraidro- 2H-piran-4-il)metil)-3,4-diidropirazino[2,3 -b]pirazin-2(1H)-ona; 5-(8-(cis-4-metoxicicloexil)-6-0x0-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-i1)-6- metilpicolinonitrilo; 6-(6-(4H-1,2 ,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-4-(2-(tetraidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3 -b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(4-(4H-1,2 A-triazol-3-11)-2-metilfenil)-3-(2-metoxiacetil)- 6,11 ,4a-triidropiperazino[1,2-elpirazino[2,3-b]pirazin-S-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a- triidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b] pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3 -(2-metoxietil)- 6,11 ,4a-triidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b] pirazin-5-ona; 4-(ciclopentilmetil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-piridil)-6,11,4a- triidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 4-(trans-4-hidroxicicloexil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-
"., 33 i - —3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(cis-4-hidroxicicloexil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3- 11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetraidrofuran-3- —iDmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(ciclopentilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)- 3 ,4-diidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-neopentil-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-isobutil-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-metil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(piperidin-4-11)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetraidro-2H- piran-3-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(3aS,2R)-2-metóxi- 5,10,3a-triidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2R,3aR)-2-metóxi- 5,10,3a-triidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2S,3aR)-2-metóxi- 5,10,3a-triidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(28,3aS)-2-metóxi- 5,10,3a-triidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-(3-metoxipropil)- 3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-((tetraidrofuran- 2-il)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; | O a 34 í (R)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetraidrofuran- 2-il)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-(2-(tetraidro- 2H-piran-4-i1)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-metil-6,11,4a- triidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6,11,4a-trikdromorfolino[4,3- elpirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a- triidropiperidino[1,2-e]pirazino|[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-(trans-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-(cis-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-morfolinoetil)- 3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-phenetil-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetraidro-2H-piran- 4-iD)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(cicloexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((trans-4- metoxicicloexil)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((cis-4- metoxicicloexil)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-(tetraidrofuran- 3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetraidrofuran-
ss 35 | - 3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-fenil-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-3-metil-4-(2- —(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-[6-(1-hidróxi-isopropil)-3-piridil]-6,11,4a- trikdromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetraidro-2H-piran- 4-il)Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 2 10 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-metoxietil)-3,4- Ê diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; " 6-(2-amino-7-metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-i1)-4-(3- ú (trifluorometil)benzil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-(3- (trifluorometil)benzil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a- trikdromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(4-metil-2-(metilamino)-1 H-benzo[d]imidazol]-6-11)-4-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-5,10,3a- triidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-etil-3,4-diidropirazino[2,3- b]lpirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetraidro-2H-piran-4- —ilmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetraidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
na 36 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-(trifluorometil)benzil)- 3, 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetraidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-i1)-4-(2-(tetraidro-2H- piran-4-i)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; ou 6-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. ' Proporciona-se aqui adicionalmente compostos apresentando a Í fórmula (II) a seguir: - R2 ' Rt SS Í o
TA H
DD e sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e prodrogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que: R' é Ci alquila substituído ou não-substituído, arila substituído ou não-substituído, cicloalquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, ou heterociclilalquila substituído —ounão-substituído; Rº é H, Ci.g alquila substituído ou não-substituído, cicloalquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, heterociclilalquila substituído ou não-substituído, aralquila substituído ou não-substituído ou cicloalquilalquila substituído ou não-substituído; Rº é H, ou um Cr.8 alquila substituído ou não-substituído; desde que o composto de fórmula (II) não seja 7-(4-
DE 37 i - — hidroxifenil)-1-(3-metoxibenzil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, ilustrado abaixo: o HO.
O Ns NÃO Po Em algumas modalidades de compostos de fórmula (ID, Ré arila substituído ou não-substituído ou heteroarila substituído ou não- — substituído.
Por exemplo, R' é fenila, piridila, pirimidila, benzimidazolila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridila, indazolila, indolila, 1H-imidazo[4,5-b]piridila, 1H- . imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onila, 3H-imidazo[4,5-b]piridila, ou pirazolila, cada um opcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, R' é fenila É substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de Ci; alquila substituído ou não substituído (por exemplo, metila), heterociclila substituído ou não substituído (por exemplo, um triazolila substituído ou não-substituído ou pirazolila), aminocarbonila, halogênio (por exemplo, flúor), ciano, hidroxialquila e hidróxi.
Em outras modalidades, R' é piridila substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de Ci;g alquila substituído ou não substituído (por exemplo, metila), heterociclila substituído ou não substituído (por exemplo, um triazolila substituído ou não substituído), halogênio, aminocarbonila , ciano, hidroxialquila (por exemplo, hidroxipropila), -OR, e -NR?, sendo que cada R é independentemente H, ou um Cl-4alquila substituído ou não-substituído.
Em algumas modalidades, R é 1H-pirrolo[2,3-b]piridila ou benzimidazolila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de C,.;g alquila substituído ou não-substituído, e -NRº?, sendo que R é independentemente H, ou um C1-4 alquila substituído ou não-substituído.
Em algumas modalidades, Ré ae 38 mm . ] (eres (EX Ae À cROR Da RO RE so, R a O RN mo Rm RO AE
E RN RNA Nes, =N POA age a O,
RANA dee = . sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou | um Cy, alquila substituído ou não substituído (por exemplo, metila); R' é, em " cada ocorrência, independentemente um Ci, alquila substituído ou não substituído (por exemplo, metila), halogênio (por exemplo, flúor), ciano, -OR, ou-NR&ém6é03;endé 0-3. Aqueles versados na arte haverão de compreender que qualquer um dos substituintes R' pode ser ligado a qualquer átomo vantajoso de qualquer um dos anéis nos sistemas de anel fundido. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (II), R'é N= (CRI,OR a N HACR2)OR ex" DT NT 8. NR n O R IA, ' Re, . “ DR ou Rr, sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um C1-4 alquila substituído ou não-substituído; R' é, em cada ocorrência, independentemente um Cl-4 alquila substituido ou não-substituído, halogênio, ciano, -OR ou -NR?; m é 0-3; e n é 0-3. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (ID), R é
” 39 | .- H,Cigalquila substituído ou não-substituído, cicloalquila substituído ou não- substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, C1-4 alquil- heterociclila substituído ou não-substituído, C1-4 alquil-arila substituído ou não-substituído, ou C1-4 alquil-cicloalquila substituído ou não-substituído. — Por exemplo, Rº é H, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, isobutila, t-butil, n-pentila,y isopentila, ciclopentila, cicloexila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, (Ci, alquil)-fenila, (Cr, alquiD- ciclopropila, (C1.4 alquil)-ciclobutila, (C1., alquil)-ciclopentila, (C1.4 alquil)- cicloexila, (Ci alquil)-pirrolidila, (Cr, alquil)-piperidila, (Cr, alquil)- piperazinila, (Cr, alquil)-morfolinila, (C1.4 alquil)-tetraidrofuranila, ou (Cr : alquil)-tetraidropiranila, cada um opcionalmente substituído. s Em outras modalidades, R? é H, Cr. alquila, (Ci,2alquila)(OR), | a ha ge a ; ' o, CT XNOT u a A: Lo É de FAAO R ada ou sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um Ci, alquila substituído ou não substituído (por exemplo, metila); R' é, em cada ocorrência, independentemente H, -OR, ciano, ou um Ci, alquila substituído ou não substituído (por exemplo, metila); e p é 0-3. Em outras modalidades de compostos de fórmula (ID), R él, Ci4 alquila, (Ci,4alquila)(OR),
E 40 | ET SOS am ' ; O,
A BRO A A Lo E de FAÇO air ou sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um C1-2 alquila substituído ou não-substituído; R' é, em cada ocorrência, independentemente H, -OR, ciano, ou um C1-2 alquila substituído ou não- substituído; e p é 0-1. - 5 Em outras modalidades de compostos de fórmula (II), RéH.
: Em algumas modalidades do tipo referido como descrito aqui, . R' é arila substituído ou não-substituído, ou heteroarila substituído ou não- substituído. Por exemplo, R' é fenila, piridila, pirimidila, benzimidazolila, 1H-pirrolo[2,3-b]pirídila, indazolila, indolila, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, piridila, IH-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onila, 3H-imidazo[4,5-b]piridila, ou pirazolila, cada um opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Ré fenila substituido por um ou mais Ssubstituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de Cr; alquila substituído ou não- substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, aminocarbonila, — halogênio, ciano, hidroxialquila e hidróxi. Em outras, R! é piridila substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de Ci; alquila, heterociclila substituído ou não-substituído, halogênio, aminocarbonila, ciano, hidroxialquila, -OR, e -NRº?, sendo que cada R é independentemente H, ou um C1-4 alquila substituído ou não- substituído. Em outras ainda, R' é I1H-pirrolo[2,3-blpiridila ou benzimidazolila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de Ci; alquila substituído ou não-substituído, e -NR?, sendo que R é independentemente H,
vos 41 . —ouumCl-4alquila substituído ou não-substituído.
Em determinadas modalidades, os compostos de fórmula (II) apresentam um grupo R' apresentado aqui, e um grupo Rº apresentado aqui.
Em algumas modalidades de compostos de fórmula (ID, o — composto a uma concentração de 10 UM inibe mTOR, DNA-PK, PI3K, ou uma combinação dos mesmos em pelo menos cerca de 50 %. Compostos de fórmula (II) podem ser mostrados como sendo inibidores das quinases acima em qualquer sistema de ensaio vantajoso, como aqueles descritos nos Exemplos aqui apresentados.
Em algumas modalidades de compostos de fórmula (II), o . composto é x 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -((trans-4- MN metoxicicloexil)]Metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-1-(cis-4- —metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-11)-]1 -(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 1-((cis-4- metoxicicloexil)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-3,4-diidropirazino|2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-((cis-4- metoxicicloexil)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(1H-benzo[d]imidazol-4-i1)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iD)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-11)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((trans-4- metoxicicloexil)|metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; É e rmaeÔtÔ ESET ERAGON
“. 42 | 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((trans-4- hidroxicicloexil)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(cis-4- hidroxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(cis-4- hidroxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1 -(tetraidro-2H-piran- 4-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; QU 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-etil-3,4- 7 diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; ni 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((cis-4- hidroxicicloexil)|Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(S-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(tetraidro- 2H-piran-4-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(1H-indol-4-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-11)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(S-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((trans-4- — hidroxicicloexil))|Metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-1-((cis-4- hidroxicicloexil)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(trans-4- hidroxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(trans-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-isopropil-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(S-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(trans-4- o O a ao as o a a ECA vo 43 . metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(trans-4- hidroxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- —metoxietil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-isopropil- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-iD)fenil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(2-hidroxipiridin-4-11)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-i1)etil)-3,4- . diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; fá 1-isopropil-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-ilpiridin-3-i1)- Is 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 5-(8-isopropil-7-0x0-5,6,7,8-tetraidropirazino|2,3-b]pirazin-2- il)-4-metilpicolinamida; 7-(1H-indazol-4-11)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-11)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-aminopirimidin-5-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-i1)etil)- 3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(2-aminopiridin-4-11)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-11)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- — diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(4-(1 H-pirazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(piridin-3-11)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
Se 44 | : 7-(1H-indazol-4-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-diidropirazino[2,3- b]lpirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-indazol-6-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-diidropirazino[2,3- blpirazin-2(1H)-ona; T7T-(pirimidin-5-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(6-metoxipiridin-3-i1)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-i1)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4- —diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
! 1-etil-7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-diidropirazino|2,3- F b]lpirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(1H-indazol-4-i1)-3,4-diidropirazino|2,3- Ho b]lpirazin-2(1H)-ona;
T7-(piridin-4-i1)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(6-aminopiridin-3-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-metil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(8-(trans-4-metoxicicloexil)-7-0x0- 5,6,7,8-tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)piridina 1-óxido; 4-metil-5-(7-0x0-8-((tetraidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida; 5-(8-((cis-4-metoxicicloexil)]metil)-7-0x0-5,6,7,8- — tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 7-(1H-pirazol-4-i1)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(trans-4-metoxicicloexil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3- iD)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
FS 45 s 3-((7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-2-0x0-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-1(2H)-il)metil)benzonitrilo; 1-((trans-4-metoxicicloexil)]metil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-(7-0x0-8-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 5-(8-((trans-4-metoxicicloexil)metil)-7-0x0-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 3-((7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-2-0x0-3,4- —diidropirazino[2,3-b]pirazin-1(2H)-il)metil)benzonitrilo; : T7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-((1R,3R)-3- E metoxiciclopentil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; " T7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-((1S8,3R)-3- metoxiciclopentil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-((18,38)-3- metoxiciclopentil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1R,38)-3- metoxiciclopentil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(1H-indazol-6-11)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- —diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-1-(2- morfolinoetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(trans-4-hidroxicicloexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(cis-4-hidroxicicloexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- iD)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-1-(2-morfolinoetil)- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-
e 46 « — 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((cis-4-metoxicicloexil)]Mmetil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4- —triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(trans-4-hidroxicicloexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(cis-4-hidroxicicloexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3- i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(7-0x0-8-(2-(tetraidro-2H-piran-4-i1)etil)-5,6,7,8- UV tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; " T7-(1H-indazol-5-11)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-11)etil)-3,4- - diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-
15. iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(tetraidro- 2H-piran-4-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((18,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((18,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- —triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(1H-indol-5-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-i1)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
a. 47 7-(1H-indol-6-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-] -(trans-4-metoxicicloexil)- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1 -(tetraidro-2H-piran- 4-i1)-3,4-diidropirazino[2,3 -b]pirazin-2(1H)-ona; 1 ((trans-4-metoxicicloexil)]metil)-7-(2-metil-6-( 1H-1,2,4- triazol-3-iD)piridin-3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3 -b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3 -il)-1-((cis-4- metoxicicloexil)metil)-3,4-diidropirazino[2,3 -b]pirazin-2(1H)-ona; . 1 -(2-metoxietil)-7-(4-metil-2-(metilamino)- 1H- 5 benzo[d]imidazol-6-i1)-3,4-diidropirazino[2,3 -b]pirazin-2(1H)-ona; "a 7-(7-metil-2-0x0-2,3-diidro-1 H-benzo [d]imidazo]-5-11)-1- ((tetraidro-2H-piran-4-il)metil)-3 A-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3 iDfenil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-6-(1H-1 2 4-triazol-3-il)piridin-3- i1)-3,4-diidropirazino[2,3 -b]pirazin-2(1H)-ona; 1-benzil-7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- —diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(3-fluoro-4-(4H-1 ,2,A-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetraidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3 -b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-iD)fenil)-] -2- metoxietil)-3 ,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1 -(trans-4-metoxicicloexil)-7-(2-metil-6-(4H- 1,2,4-triazol-3- iD)piridin-3-i1)-3,4-diidropirazino|2,3 -b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-1-(trans-4- o reeermeeEeeEEE EEE
“im 48 metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(5-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- (tetraidro-2H-piran-4-11)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- — (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3- i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans-4- metoxicicloexil)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(ciclopentilmetil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)- . 3 ,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; i T7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4- É diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- i)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((tetraidro- 2H-piran-4-il)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(4- (trifluorometil)benzil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-1-(3- — (trifluorometil)benzil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metoxipropil)- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(A-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(2-(tetraidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
ms 49 T7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-(2-metoxietil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetraidro-2H-piran- 4-il)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(4-metil-2-(metilamino)-1 H-benzo[d]imidazol-6-i1)-1- ((tetraidro-2H-piran-4-il)|metil)-3 ,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-amino-4-metil-1 H-benzo[d]imidazo1-6-il)-1-((tetraidro- 2H-piran-4-il)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-iD)piridin-3-i1)-1-(2-(tetraidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2- 7 (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; Á (S)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,3-dimetil-1-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-amino-4-metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-(2-(tetraidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-1i1)-1-(2-(tetraidro-2H- —piran-4il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetraidro-2H- piran-4-il)etil)-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7T-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(1-hidroxipiopan-2-il)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3- iDpiridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; ou 1-(2-hidroxietil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3- 11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
Compostos de Heteroarila representativos de fórmula (1) e (II)
“o 50 são apresentados na Tabela 1.
4.3 Métodos para preparar Compostos de Heteroarila Os Compostos de Heteroarila podem ser preparados por alguém com prática na arte usando sínteses orgânicas convencionais e materiais — comercialmente obteníveis. A título de exemplo e não de limitação, um Composto de Heteroarila pode ser preparado como delineado nos Esquemas de 1 a 9 mostrados abaixo, e também nos exemplos apresentados na Seção
5.1. Deveria-se observar que alguém com prática na arte pode modificar os procedimentos apresentados nos esquemas ilustrativos e exemplos para —chegarao produto desejado. Br. " RI-B(OR *), RN NBS RI NÇBr - Sr RES, we Da Ls led ds RN t Rº1 Br * 2 &
TA E OO
D Esquema 1 A síntese de compostos de fórmula (1) é mostrada no Esquema
1. Partindo de 5-bromopirazin-2-amina A, o grupo R' pode ser introduzido usando-se o ácido borônico apropriado ou éster de borato (R+ é H, ou em conjuntocom o átomo de boro e os átomos a que eles são ligados, formam um boronato cíclico), catalisador de (como, por exemplo, dicloro[1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(IDdiclorometano), — solvente — (como dimetilformamida) e base (como carbonato de sódio) por meio de um acoplamento de Suzuki, ou alternativamente com o estanano apropriado (R* é Ca alquila),, cataliador de paládio (como dicloro[l1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(IDdiclorometano ou paládio(dba)y tri-o- tolilfosfino) e solvente (como dimetilformamida com ou sem a adição de uma o S1 base, como trietilamina) usando metodoligia de acoplamento de Stille.
Reagentes e condições de reação típicas para reações de Suzuki e Stille podem ser encontradas aqui (ver também Rossi, et al, Synthesis 15:2419- 2440 (2004), Buchwald et al.
Accounts of Chemical Research, 41 : 1461-1473 (2008), Fu Accounts of 'Chemical Research, 41: 1555-1564 (2008), e Echavarren et al.
Angew.
Chem.
Int.
Ed., 43: 4704-4734 (2004) e referências ali citadas). A resultante R' amino pirazina B pode ser bromatada usando NBS ou outras condições de bromatação convencionais para se dar o intermediário bromatado C, que então é reagido com anidrido 2-bromoacético dando o intermediário acilado D.
O substituinte R? é introduzido por meio de . uma adição de amina a D e subsequente fechamento de anel, na presença de uma base de amina (como, por exemplo, trietil amina) e aquecimento em um solvente apropriado (como acetonitrilo) dando os produtos desejados.
Br NB end or BR NÇBry RENHA BNSON d.
REBOOR'E RN Í LR LAO TIA, TE MA E F 6 Esquema 2
Alternativamente como mostrado no Esquema 2,3,5- dibromopirazin-2-amina E, é tratada com anidrido 2-bromoacético como acima para proporcionar o intermediário F.
Como descrito acima, o substituinte R? é introduzido por meio de adição de amina a F e subsequente fechamento de anel dando o intermediário G.
O grupo R' pode então ser introduzida usando-se os métodos descritos acima, ou seja por meio de reação com o ácido borônico apropriado ou éster de borato, na presença de um catalisador de paládio e base por meio de um acoplamento de Suzuki, ou alternativamente com o estanano apropriado, na presença de um catalisador de paládio usando metodologia de acoplamento de Stille como descrito acima,
— dandoos produtos desejados.
a” 52 E o o R? Br NBr 1.enAÇÃe! OS Bro RAN ú Le 2. Nal Ao TA E F2 Esquema 3 Em uma outra abordagem (Esquema 3), 3,5-dibromopirazin-2- amina E, é tratada com anidrido 2-cloroacético seguido de iodeto de sódio para proporcionar o intermediário de iodo F2. O Intermediário F2 é convertido aos produtos desejados seguindo-se os procedimentos delineados no Esquema 2 para F. o x 1. Agente de acoplamento Ts RI-BCOR92 *” lh no PER Mia AO S SET i Rep, 2 "O NÔ no RU-SnREs nNêmpso : U) N NH, '
3. Desproteção
4. Cat. Pd base Esquema 4 Dando análogos com substituição alfa para o carbonila (Esquema 4), o aminoácido H com amino protegido apropriadamente substituído H (Py é grupo protetor de amino, como Boc), é reagido com 3,5- dibromopirazin-2-amina na presença de um agente de acoplamento, como, por exemplo, 1,1'-carbonildiimidazol. Condições de desproteção (por exemplo, quando PN é Boc, a desproteção é obtida, por exemplo, por meio de tratamento com TFA ou HCI), seguido de fechamento de anel catalisado com —paládio (usando, por exemplo, bicarbonato de sódio, acetato de paládio(II) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) dando o intermediário 1. Como antes, o grupo R' pode ser introduzido usando-se o ácido borônico apropriado ou éster de borato, catalisador de paládio, solvente e base por meio de um acoplamento de Suzuki, ou alternativamente com o estanano apropriado, catalisador de paládio e solvente usando metodologia de acoplamento de Stille (descrito acima) dando os produtos desejados. Este método também a 53 pode ser usado dando análogos em que Rº é hidrogênio. Adicionalmente, é possível usar esta via dando compostos em que R? e RÔ, em conjunto com o átomo a que eles ambos são ligados, formam um anel espiro-cíclico, por meio do uso de aminoácidos de partida apropriados. Rs is ro Sa — "E PRÉ nº não
J Esquema 5 Análogos em que R? e R? em conjunto com os átomos a que estão ligados formam um anel (ver o Esquema 5) podem ser obtidos de f maneira análoga à química mostrada no Esquema 4, começando com o É aminoácido cíclico apropriado J. | É x “. VA q e x “e SNÁR")s FE Ri-Br “O 1º a H NASA NE Er, o bs R
CX K2 Esquema 6 Para obter os produtos desejados, a reatividade dos parceiros de acoplamento pode ser revertida. Por exemplo, como mostrado no Esquema 6, o intermediário I pode ser convertido ao estanano correspondente K, por meio de reação com, por exemplo, hexametilditina (R + é metila) na presença de um catalisador de paládio (como tetraquis(trifenilfosfino)-paládio) e o grupo R' pode ser introduzido usando-se o halogênio apropriado (como brometo), e solvente usando metodologia de acoplamento de Stille como descrito acima dando os produtos desejados. Alternativamente, intermediário I pode ser convertido ao éster de boronato correspondente K2, por meio de
"E 54 reação com 4,4,4'4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) na presença — de um catalisador — de paládio (como 1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(IDdiclorometano) e uma base (como acetato de potássio) em um solvente, como dioxano. O grupo R' pode ser — introduzido usando-se o halogênio apropriado (como brometo), catalisador de paládio e solvente usando metodologia de acoplamento de Suzuki como descrito acima, dando os produtos desejados. Br NB edema Br NB 1.R2NHZ Br À. o REEORO nº à Tí o TX, TR TAL 26 ane LEO! Na! LEO . S Esquema 7 - Compostos de fórmula (II) podem ser obtidos como mostrado “10 noEsquema7. Aminação redutiva de 3,5-dibromopirazin-2-amina E com 2- oxoacetato de etila (na presença de, por exemplo, boroidreto de sódio como um agente redutor) dá intermediário L.
Alternativamente, 3,5-dibromopirazin-2-amina E pode ser convertido a intermediário L por meio de reação com 2-cloroacetato de etila em condições básicas (usando, por exemplo, Cs;CO;z). O substituinte R é introduzido por meio de adição de amina a L, na presença de uma base de amina, como diisopropiletilamina, e aquecimento em um solvente apropriado (como DMSO) e subsequente fechamento de anel catalisado com ácido (usando, por exemplo, ácido acético) dando o intermediário M. Alternativamente, o fechamento de anel do produto de adição de amina L pode ocorrer em condições catalisadas básicas, como tratamento com t- butóxido de potássio em um solvente apropriado. Como antes, o grupo R' pode ser introduzido usando-se o ácido borônico apropriado ou éster de borato, — catalisador de paládio, solvente e base por meio de um acoplamento de Suzuki, ou alternativamente com o estanano apropriado, catalisador de o 55 paládio e solvente usando metodologia de acoplamento de Stille (descrito acima) dando os produtos desejados. o sor Br. * Br. .N. À o R'-B(OR') Rà N T Lda TR CAD o MA a es n 3. NBS o r Wr=snda ' Esquema 8 Uma abordagem alternativa (Esquema 8) começa com a reação — de 2,6-dicloropirazina N com o amino éster apropriado (Rº é C13 alquila), seguido de des-halogenação redutiva com hidrogênio e um catalisador de paládio, como hidróxido de paládio, uma base, como carbonato de potássio, . em um solvente, como etanol, e subsequente bromatação por meio de reação à com um agente bromatador, como NBS dando o intermediário O. Como acima, o substituinte Rº é introduzido por meio de adição de amina a O e subsequente fechamento de anel catalisado com ácido dando o intermediário P. O grupo R' pode ser introduzido usando-se o ácido borônico apropriado ou éster de borato, catalisador de paládio, solvente e base por meio de um acoplamento de Suzuki, ou alternativamente com o estanano apropriado, catalisador de paládio e solvente usando metodologia de acoplamento de Stille dando os produtos desejados (descrito acima). Esta via também permite a síntese de análogos com Rº substituição alfa para o grupo carbonila. T EA A o OL CO (Rs CITA AO
NONOR NONOR NÔNOR
P Q NA RA ho E Et PAI nº NOR o2 Esquema 9 | Como antes, para se obter os produtos desejados, a reatividade
Nm 56 dos parceiros de acoplamento pode ser revertida (Esquema 9). Por exemplo, o intermediário P pode ser convertido o estanano correspondente Q, e o grupo R' pode ser introduzida usando-se o halogênio apropriado, catalisador de paládio e solvente usando metodologia de acoplamento de Stille como S — descrito acima dando os produtos desejados. Alternativamente, o intermediário P pode ser convertido ao éster de boronato correspondente Q2, e o grupo R' pode ser introduzida usando-se o halogênio apropriado, catalisador de paládio e solvente usando metodologia de acoplamento de Suzuki como descrito acima dando os produtos desejados. Proporciona-se aqui métodos de preparar um composto de fórmula (1), . R2 i RLON Í RR : DO: nómÔÃÃo
O sendo que o método compreende contactar um composto de fórmula (IMD R2 XANs ú Re
CX (ID) com R"Y em um solvente, na presença de um catalisador de paládio, sendo que referido contato ocorre em condições vantajosas para proporcionar a composto de fórmula (1), sendo que R', RP, R e Rº são como definidoaqui,e a) quando X é halogênio (por exemplo Br, CJ, ou 1) então Y é B(OR”), ou Sn(R”)3; ou b) quando Y é halogênio (por exemplo Br, CL, ou D), então X é
B(OR'), ou SN(R”); sendo que cada R* é independentemente hidrogênio ou C13 alquila substituído ou não substituído, ou cada R”, em conjunto com o átomo de boro e os átomos a que eles são ligados, forma um boronato cíclico; e RÃ é umCiialquila.
Tipicamente o solvente é dimetilformamida, isopropanol, dioxano, tolueno, dimetilacetamida, tetraidrofuran, acetonitrilo, acetato de isopropila, sulfóxido de dimetila, acetona, metanol, metil t-butil éter ou uma combinação dos mesmos, com ou sem a presença de água, e o catalisador de paládio é diclorofl,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio — (ID)dicloro- . metano), paládio(dba),/tri-o-tolilfosfino, dicloro[1,1'-bis(dit- 7 butilfosfino)ferroceno]paládio, diclorobis(p-dimetilamino É fenilditbutilfosfino)paládio(I]), tetraquis(trifenilfosfino)paládio(O0), ou acetato de — paládio(ID/4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. Em algumas modalidades, quando X ou Y é um halogênio, o halogênio é Br. Em algumas modalidades, quando X ou Y é B(OR”),, o contato ocorre na presença de uma base, como carbonato de sódio, trietil amina, diisopropiletil amina, piperidina, piridina, carbonato de césio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, ou hidróxido de sódio. Em algumas modalidades do tipo referido, B(OR”); é —B(OH); ou BLOCICH3),C(CH3),O-). Em outras modalidades, quando X ou Y é Sn(R**); o contato ocorre opcionalmente na presença de uma base, como trietilamina, carbonato de sódio, diisopropiletil amina, piperidina, piridina, carbonato de césio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, ou hidróxido de sódio. Em algumas modalidades do tipo referido, R” é metila ou n-butila. Proporciona-se também métodos de preparar um composto de fórmula (III), R2 XxX —N Í FR
TA nNóÔÃÃo
"o. 58 ID) sendo que o método compreende contactar um composto de fórmula (IV) Hal NQ Hal
TAL av) com RNH; em um solvente, como acetonitrilo ou tetraidrofurano, na presença de uma base, como trietilamina ou diisopropiletilamina, sendo que referido contato ocorre em condições vantajosas para proporcionar um composto de fórmula (III), sendo que R é , como definido aqui, R? e Rº são H, X é um halogênio, como Br, Hal é um “10 halogênio, como Br, e Hal? é Broul. Proporciona-se também métodos de preparar um composto de fórmula (ID), R2? XxX N Í x Rº PO: no TÔNÃÃãO (ID) sendo que o método compreende ciclizar um composto de fórmula(V) AAA ou
NON fi Rº Rº MV) em um solvente, como acetonitrilo, na presença de um catalisador de paládio, como acetato de paládio(ID), um ligante, como 4,5-bis- (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, e uma base, como bicarbonato de sódio, sendo que referida ciclização ocorre em condições vantajosas para proporcionar um composto de fórmula (III), sendo que Rº é como definido
Ns 59 aqui, R? e Rº são como descrito aqui, X é um halogênio, como Br, e Hal é um halogênio, como Br. Proporciona-se também métodos de preparar um composto de fórmula (II), R2 RAN Í o
MD sendo que o método compreende contactar um composto de fórmula (VD) + R? é X Ns ú o , i TA e VD) com R!-Y em um solvente, na presença de um catalisador de —paládio, sendo que referido contato ocorre em condições vantajosas para proporcionar um composto de fórmula (1), sendo que R', R?, e R? são como definido aqui, e a) quando X é halogênio (por exemplo Br, CI, ou 1) então Y é B(OR*), ou Sn(R**)3; ou b) quando Y é halogênio (por exemplo Br, Cl, ou D), então X é B(OR”), ou Sn(R*)s; sendo que cada R* é independentemente hidrogênio ou Cr3 alquila substituído ou não substituído, ou cada R”, em conjunto com o átomo de boro e os átomos a que eles são ligados, forma um boronato cíclico; e cada RºéumCi;3alquila. Tipicamente o solvente é dimetilformamida, isopropanol, dioxano, tolueno, dimetilacetamida, tetraidrofurano, acetonitrilo, acetato de isopropila, sulfóxido de dimetila, acetona, metanol, metil t-butil éter ou uma
E. 60 combinação dos mesmos, com ou sem a presença de água, e o catalisador de paládio é dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenolpaládio — (IDdicloro- metano), paládio(dba)2/tri-o-tolilfosfino, dicloro[1,1'-bis(dit- butilfosfino)ferroceno]paládio, diclorobis(p-dimetilamino — fenilditbutilfosfino)paládio(I]), tetraquis(trifenilfosfino)paládio(O0), ou acetato de — paládio(II)/4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. Em algumas modalidades, quando X ou Y é um halogênio, o halogênio é Br. Em algumas modalidades, quando X ou Y é B(OR”),, o contato ocorre na presença de uma base, como carbonato de sódio, trietil amina, diisopropiletil amina, piperidina, piridina, carbonato de césio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, ou . hidróxido de sódio. Em algumas modalidades do tipo referido, B(OR”), é - B(OH)D, ou B(-OC(CH3);C(CH3),O-). Em outras modalidades, quando X ou Y ' é Sn(R*)3; o contato ocorre opcionalmente na presença de uma base, como i trietilamina, carbonato de sódio, diisopropiletil amina, piperidina, piridina, carbonato de césio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, ou hidróxido de sódio. Em algumas modalidades do tipo referido, R é metila ou n-butila. Proporciona-se também métodos de preparar um composto de fórmula (VD),
É X NINO CE
H (VD sendo que o método compreende ciclizar um composto de fórmula (VII)
RR “E à o (VI na presença de uma base, como butóxido de potássio, ou um ácido, como ácido acético, TFA, HCl, ou ácido fosfórico, sendo que referida ciclização ocorre em condições vantajosas para proporcionar a composto de fórmula (VD), sendo que R? e R? são como definido aqui, Hal é um halogênio, como Br, e R é H ou C1,4 alquila. Tipicamente, a ciclização é realizada em um — solvente, como, por exemplo, metanol ou água. Proporciona-se também métodos de preparar um composto de fórmula (VII), R? teses ” ã
N O Oo ' (VID é sendo que o método compreende contactar um composto de
2. 10 fórmula(VID) so Rº "
N O
O (VOID com R? -NH, em um solvente, como sulfóxido de dimetila ou N-metilpirrolidinona, opcionalmente na presença de uma base, como trietilamina ou diisopropiletilamina, sendo que referido contato ocorre em condições vantajosas para proporcionar a composto de fórmula (VII), sendo que R? e R? são como definido aqui, e Hal é um halogênio, como Br. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos Compostos de Heteroarila podem ser formados por meio de técnicas convencionais e conhecidas, como por meio de reação de um Composto de Heteroarila com um ácido vantajoso como revelado acima. Referidos sais são formados tipicamente com altos rendimentos a temperaturas moderadas, e frequentemente são preparados meramente isolando-se o composto de uma lavagem ácida vantajosa na etapa final da síntese. O ácidos formadores de sal
Ns 62 podem ser dissolvidos em um solvente orgânico apropriado, ou solvente orgânico aquoso, como um alcanol, cetona ou éster. Por outro lado, se o Composto de Heteroarila é desejado na forma de base livre, ele pode ser isolado de uma etapa de lavagem básica final, de acordo com técnicas — conhecidas. Por exemplo, uma técnica típica para preparar sal de cloridrato consiste em dissolver a base livre em um solvente vantajoso, e secar a solução cuidadosamente, como sobre peneiras moleculares, antes de borbulhar gás de cloreto de hidrogênio através da mesma.
4.4 Métodos de uso Compostos de Heteroarila descritos aqui têm utilidade como ; farmacêuticos para tratar ou prevenir doença em animais ou humanos. Além - disso, Compostos de Heteroarila descritos aqui são ativos contra quinases (p. ' ex., proteína quinases), incluindo aquelas envolvidas no câncer, condições ' inflamatórias, condições imunológicas, doenças neurodegenerativas, diabetes, obesidade, desordens neurológicas, doenças relacionadas com a idade, e condições cardiovasculares. Sem limitar-nos pela teoria, considera-se que os Compostos de Heteroarila são efetivos para tratar e prevenir referidas doenças e condições devido a sua capacidade de modular (p. ex., inibir) quinases que estão envolvidas na etiologia destas doenças e condições. Assim, —proporciona-se aqui muitos usos dos Compostos de Heteroarila, incluindo o tratamento ou prevenção daquelas doenças apresentadas abaixo. Os métodos proporcionados aqui compreendem a administração de uma quantidade efetiva de um ou mais Compostos de Heteroarila a um paciente que disto necessita. Em algumas modalidades os métodos compreendem — adicionalmente a administração de um segundo agente ativo como descrito aqui.
Condições imunológicas representativas as quais Compostos de Heteroarila são úteis para tratar ou prevenir incluem, embora sem limitação, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, esclerose erre erereEFETESTERENTENTONTEEAEV SEER SENTENÇA
O . 63 múltipla, lúpus, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, miastenia grave, doença de Graves, encefalomielite, diabetes de tipo 1I, dermatomiosite, e rejeição a transplante (p. ex., no tratamento de recipientes, p. ex., transplantes de coração, pulmão, coração-pulmão combinados, fígado, rim, pancreático, de pele ou córnea; ou doença do enxerto-versus-hospedeiro, como após transplante de medula óssea). Condições inflamatórias representativas as quais Compostos de Heteroarila são úteis para tratar ou prevenir incluem, embora sem limitação, psoríase, asma e rinite alérgica, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, doença inflamatória do intestino, síndrome y do intestino irritável, doença de Crohn, colite mucosa, colite ulcerativa, e - obesidade. ã Doenças cardiovasculares representativas as quais Compostos de Heteroarila são úteis para tratar ou prevenir incluem, embora sem limitação, restenose, síndrome de Wolf-Parkinson-White, acidente vascular, infarto miocárdico ou dano isquêmico ao coração, pulmão, intestino, rim, fígado, pâncreas, baço ou cérebro.
Doenças —neurodegenerativas representativas as quais Compostos de Heteroarila são úteis para tratar ou prevenir incluem, embora sem limitação, doença de Huntington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demências causadas por mutações tau, ataxia espinocerebelar de tipo 3, doença dos neurônios motores causada por mutações SODI, lipofucinoses ceróides neuroniais/doença de Batten (neurodegeneração pediátrica) e encefalite associada com HIV.
Doenças relacionadas com a idade representativas as quais Compostos de Heteroarila são úteis para tratar ou prevenir incluem, mas sem limitação, câncer, obesidade, diabetes melito do tipo II, doença autoimune, doenças cardiovasculares e degeneração neuronial.
Em outra modalidade proporciona-se aqui métodos para o
NE 64 tratamento ou prevenção de doenças e desordens fibróticas. Em uma modalidade particular proporciona-se aqui métodos para o tratamento ou prevenção de escleroderma, fibrose pulmonar idiopática, fibrose renal, fibrose cística, mielofibrose, fibrose hepática, esteatofibrose e esteato-hepatite.
Cânceres representativos os quais Compostos de Heteroarila são úteis para tratar ou prevenir incluem, embora sem limitação, cânceres da cabeça, pescoço, olho, boca, garganta, esôfago, brônquios, laringe, faringe, peito, osso, pulmão, colo, reto, estômago, próstata, bexiga urinária, útero, cérvice, mama, ovários, testículos ou outros órgãos reprodutivos, pele, tireóide, sangue, nódulos linfáticos, rim, fígado, pâncreas, e cérebro ou , sistema nervoso central. Compostos de Heteroarila também são úteis para - tratar ou prevenir tumores sólidos e tumores presentes no sangue.
' Cânceres particulares abrangidos pelo escopo dos métodos proporcionados aqui incluem aqueles associados com as vias envolvendo 15º mTOR, PBK, ou Akt quinases e mutantes ou isoformas dos mesmos. Outros cânceres abrangidos pelo escopo dos métodos proporcionados aqui incluem aqueles associados com as vias das seguintes quinases: PBKa, PBKB, PBK3, KDR, GSK3a, GSK3B, ATM, ATX, ATR, cFMS, e/ou DNA-PK quinases e mutantes ou isoformas das mesmas. Em algumas modalidades, os cânceres associados com vias mTOR/PBK/AKkt incluem tumores sólidos e tumores presentes no sangue, por exemplo, mieloma múltiplo, linfoma de células do manto, linfoma difuso de células B grandes, linfoma mielóide agudo, linfoma folicular, leucemia linfocítica crônica; mama, pulmão, endometrial, ovariano, gástrico, cervical, e câncer de próstata; glioblastoma; carcinoma renal; — carcinoma hepatocelular; carcinoma do colo; tumores endócrinos; tumores da cabeça e pescoço; e sarcomas.
Em uma modalidade particular, proporciona-se aqui métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença ou desordem associada com ativação da sinalização mTOR, incluindo, embora sem limitação, síndromes | |
. 65 de tumor resultantes diretamente ou indiretamente de defeitos genéticos em PTEN (homólogo de fosfatase e tensina deletado no cromossomo 10), TSCI1 (esclerose tuberosa 1), TSC2 (Esclerose tuberosa 2), NF1 (Neurofibromina 1), AMPK (proteína quinase dependente de AMP STK11, serina/treonina quinase 11),LKB1, VHL (doença de von Hippel-Lindau) e PKDI (policistina-1). Sem limitar-nos pela teoria, considera-se que defeitos genéticos associados com estas proteínas resultam em hiperativação da via MTOR/PI3K/Akt.
Algumas doenças particulares que são tratáveis ou preveníeis por meio de inibição da via mTOR/PI3K/Akt incluem, embora sem limitação, doença de Cowden, síndrome de Cowden, síndrome semelhante a Cowden, síndrome de Bannayan-Zonana, síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, doença de > Lhermitte-Duclos, carcinoma endometrial, complexo esclerose tuberosa, ' linfoangioleiomiomatose, neurofibromatose 1, síndrome de Peutz-Jeghers, | carcinoma de células renais, doença de Hippel-Lindau, síndrome de Proteus, e
—doençadorim policístico.
Em uma modalidade particular, proporciona-se aqui métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença ou desordem associada com a sinalização de mTOR, PBK, Akt, e/ou DNA-PK.
Doenças particulares que são tratáveis ou preveníveis por meio de inibição da sinalização de mTOR, PBK, Akte/ouDNA-PK, incluem, embora sem limitação, artrite reumatóide; espondilite reumatóide; osteoartrite; gota; asma, bronquite; rinite alérgica; doença pulmonar obstrutiva crônica; fibrose cística; doença inflamatória do intestino; síndrome do intestino irritável; colite mucosa; colite ulcerativa; doença de Crohn; doença de Huntington; gastrite; esofagite; hepatite; | 25 — pancreatite; nefrite; esclerose múltipla; lúpus eritematoso; aterosclerose; restenose após angioplastia; hipertrofia ventricular esquerda; infarto miocárdico; acidente vascular; danos isquêmicos do coração, pulmão, intestino, rim, fígado, pâncreas, baço e cérebro; rejeição aguda ou crônica a transplante de órgãos; preservação do órgão para transplante; falha de órgão ta 66 ou perda de membro (p. ex., incluindo, embora sem limitação, aquela resultante e lesão por isquemia-reperfusão, trauma, lesão corporal generalizada, acidente de carro, lesão por esmagamento ou falha de transplante); doença do enxerto versus hospedeiro; choque de endotoxina; —falhade órgão múltiplos; psoríase; queima por exposição ao fogo, químicos ou radiação; eczema; dermatite; enxerto de pele; isquemia; condições isquêmicas associadas com cirurgia ou lesão traumática (p. ex., acidente com veículo, ferimento por arma de fogo ou esmagamento de membro); epilepsia; doença de Alzheimer; doença de Parkinson; resposta imunológica a infecção bacteriana ou viral; caquexia; doenças angiogênicas e proliferativas (incluindo retinite pigmentosa), tumores sólidos, e cânceres de uma variedade de tecidos, . | como colo, reto, próstata, fígado, pulmão, brônquios, pâncreas, cérebro, É cabeça, pescoço, estômago, pele, rim, cérvice, sangue, laringe, esôfago, boca, í faringe, bexiga urinária, ovário ou útero.
Proporciona-se aqui também métodos para inibir uma quinase em uma célula expressando referida quinase, compreendendo contactar a célula com uma quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila como descrito aqui. Em uma modalidade a quinase é MTOR, DNA-PK, ou PBK ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a célula é em um paciente.
Proporciona-se aqui também métodos para tratar ou prevenir uma condição tratável ou prevenível por meio de inibição de uma via quinase, por exemplo, a via mTOR/PI3BK/Akt e/ou DNA-PK, compreendendo administrar a um paciente que disto necessita uma quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila como descrito aqui. Em algumas modalidades, as | condições tratáveis ou preveníveis por meio de inibição da via mMTOR/ PBK/ Akt incluem tumores sólidos e presentes no sangue, por exemplo, mieloma múltiplo, linfoma de células do manto, linfoma difuso de células B grandes, linfoma mielóide agudo, linfoma folicular, leucemia linfocítica crônica;
"ss 67 câncer de mama, pulmão, endometrial, ovariano, gástrico, cervical, e próstata glioblastoma; carcinoma renal; carcinoma hepatocelular; carcinoma do colo; tumores endócrinos; tumores da cabeça e pescoço; sarcomas; síndromes de tumor resultantes diretamente ou indiretamente de defeitos genéticos em — PTEN (Homólogo de tensina e fosfatase deletado no cromossomo 10), TSCI (Esclerose tuberosa 1), TSC2 (Esclerose tuberosa 2), NF1 (Neurofibromina 1), AMPK (proteína quinase dependente de AMP STKI1, serina/treonina kinase 11), e LKB1, VHL (doença de Hippel-Lindau) e PKDI1 (policistina-1); doença de Cowden, síndrome de Cowden, síndrome semelhante a Cowden, síndrome de Bannayan-Zonana, síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, doença de Lhermitte-Duclos, carcinoma endometrial, complexo esclerose o | tuberosa, linfoangioleiomiomatose, neurofibromatose 1, síndrome de Peutz- Wi Jeghers, carcinoma de células renais, doença de von Hippel-Lindau, síndrome de Proteus, e doença do rim policístico; artrite reumatóide; espondilite reumatóide; osteoartrite; gota; asma, bronquite; rinite alérgica; doença pulmonar obstrutiva crônica; fibrose cística; doença inflamatória do intestino; síndrome do intestino irritável; colite mucosa; colite ulcerativa; doença de Crohn; doença de Huntington; gastrite; esofagite; hepatite; pancreatite; nefrite; esclerose múltipla; lúpus eritematoso; aterosclerose; restenose após angioplastia; hipertrofia ventricular esquerda; infarto miocárdico; acidente vascular; danos isquêmicos do coração, pulmão, intestino, rim, fígado, pâncreas, baço e cérebro; rejeição aguda ou crônica a transplante de órgãos; preservação do órgão para transplante; falha de órgão ou perda de membro (p. ex., incluindo, embora sem limitação, aquela resultante de lesão por isquemia- — reperfusão, trauma, lesão corporal generalizada, acidente de carro, lesão por esmagamento ou falha de transplante); doença do enxerto versus hospedeiro; choque de endotoxina; falha de órgão múltiplos; psoríase; queima por exposição ao fogo, químicos ou radiação; eczema; dermatite; enxerto de pele; isquemia; condições isquêmicas associadas com cirurgia ou lesão traumática
E 68
(p. ex., acidente com veículo, ferimento por arma de fogo ou esmagamento de membro); epilepsia; doença de Alzheimer; doença de Parkinson; resposta imunológica a infecção bacteriana ou viral; caquexia; doenças angiogênicas e proliferativas, incluindo retinite pigmentosa, tumores sólidos, e cânceres de uma variedade de tecidos, como colo, reto, próstata, fígado, pulmão, brônquio, pâncreas, cérebro, cabeça, pescoço, estômago, pele, rim, cérvice,
sangue, laringe, esôfago, boca, faringe, bexiga urinária, ovário ou útero.
Mais particularmente, cânceres e desordens relacionadas que podem ser tratadas ou prevenidas por meio de métodos e composições proporcionados aqui incluem, mas sem limitação, os seguintes: leucemias, : como embora sem limitação, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, - leucemias — mielocíticas — agudas, como mieloblastos, promielócito, " mielomonocítica, monocítica, eritroleucemia leucemias e síndrome | mielodisplástica (ou um sintoma da mesma, como anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia ou pancitopenia), anemia refratária (RA, refractory anemia), RA com sideroblastos em anel (RARS, RÁ with ringed sideroblasts), RA com excesso de blastos (RAEB, RA with excess blasts), RAEB em transformação (RAEB-T, RAEB in transformation), preleucemia e leucemia mielomonocítica crônica (CMML, chronic myelomonocytic —leukemia), leucemias crônicas, como embora sem limitação, leucemia mielocítica (granulocítica) crônica (CML, chronic myelocytic (granulocytic) leukemia), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia de células cabeludas; policitemia vera; linfomas, como embora sem limitação, doença de Hodgkin, doença não-Hodgkin; mielomas múltiplos, como embora sem limitação, mieloma múltiplo abrasador, mieloma não-secretório, mieloma osteosclerótico, leucemia de células do plasma, plasmacitoma solitário e plasmacitoma extramedular; macroglobulinemia de Waldenstron; gamopatia monoclonal de significância indeterminada; gamopatia monoclonal benigna; doença de cadeia pesada; sarcomas ósseo e dos tecidos conectivos, como
E Ea a aa a aaa ae
“o 69 embora sem limitação, sarcoma ósseo, osteossarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, tumor de células gigantes maligno, fibrossarcoma ósseo, cordoma, sarcoma periosteal, sarcomas dos tecidos moles, angiossarcoma (hemangiossarcoma), fibrossarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiossarcoma, — lipossarcoma, linfangiossarcoma, cânceres metastáticos, neurilemoma, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial; tumores do cérebro, como embora sem limitação, glioma, astrocitoma, glioma da base do cérebro, ependimoma, oligodendroglioma, tumor não-glial, neurinoma acústico, craniofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma, linfoma cerebral primário; câncer de mama, incluindo, embora sem limitação, adenocarcinoma, carcinoma lobular (célula pequena), carcinoma intraductal, câncer de mama . medular, câncer de mama mucinoso, câncer de mama tubular, câncer de ' mama papilar, cânceres primários, doença de Paget, e câncer de mama | inflamatório; câncer adrenal, como embora sem limitação, feocromocitoma e carcinoma adrenocortical; câncer da tireóide, como embora sem limitação, câncer da tireóide papilar ou folicular, câncer da tireóide medular e câncer da tireóide anaplásico; câncer pancreático, como embora sem limitação, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretador de somatostatina, e tumor carcinóide ou de células ilhotas; cânceres da pituitária, como embora sem limitação, doença de Cushing, tumor secretador de prolactina, acromegalia, e diabetes insípidus; cânceres do olho, como embora sem limitação, melanoma ocular, como melanoma da íris, melanoma coroidal, e melanoma do corpo ciliar, e retinoblastoma; cânceres vaginais, como carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, e melanoma; câncer vulvar, como carcinoma de células escamosas, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de células basais, sarcoma, e doença de Paget; cânceres cervicais, como embora sem limitação, carcinoma de células escamosas, e adenocarcinoma; cânceres uterinos, como embora sem limitação, carcinoma endometrial e sarcoma uterino; cânceres do ovário, como embora sem
E
E 70 limitação, carcinoma epitelial ovariano, tumor limítrofe, tumor de células germinativas, e tumor estromal; cânceres do esôfago, como embora sem limitação, câncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenóide, carcinoma — mucoepidermóide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrucoso, e carcinoma de linfocitóides (célula pequena); cânceres do estômago, como embora sem limitação, adenocarcinoma, poliposo (polipóide), ulcerante, de espalhamento superficial, de espalhamento difuso, linfoma maligno, lipossarcoma, fibrossarcoma, e carcinossarcoma; cânceres do colo; cânceres retais; cânceres do fígado, como embora sem limitação, carcinoma hepatocelular e hepatoblastoma, cânceres : da vesícula biliar, como adenocarcinoma; colangiocarcinomas, como embora " sem limitação, câncer papilar, nodular, e difuso; cânceres do pulmão, como e câncer pulmonar de células não-pequenas, carcinoma de células escamosas É (carcinoma epidermóide), adenocarcinoma, carcinoma de células grandes e câncer pulmonar de células pequenas; cânceres testiculares, como embora sem limitação, tumor germinal, seminoma, anaplásico, clássico (típico), espermatocítico, não-seminoma, carcinoma embrional, carcinoma de teratoma, coriocarcinoma (tumor do seio endodérmico), cânceres da próstata, como embora sem limitação, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, e —rabdomiossarcoma; cânceres penianos; cânceres orais, como embora sem limitação, carcinoma de células escamosas; cânceres basais; cânceres da glândula salivar, como embora sem limitação, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermóide, e carcinoma adenoidcístico; cânceres da faringe, como embora sem limitação, câncer de células escamosas, e verrucoso; cânceres da — pele, como embora sem limitação, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas e melanoma, melanoma de espalhamento superficial, melanoma nodular, melanoma lentigo maligno, melanoma acral-lentiginoso; cânceres renais, como embora sem limitação, câncer de células renais, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrossarcoma, câncer de células transicionais t . . 71
(renal pelve e/ou útero); tumo de Wilms; cânceres da bexiga, como embora sem limitação, carcinoma de células transicionais, câncer de células escamosas, adenocarcinoma, carcinossarcoma.
Adicionalmente, cânceres incluem mixossarcoma, sarcoma osteogênico, endotliossarcoma, linfangio- — endoteliossarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogênico, carcioma de células sudoríparas, carcinoma de glândulas sebáceas, carcinoma papilar e adenocarcinomas papilares (para uma revisão de referidas desordens ver Fishman et al., 1985, Medicine, 2º ed., J.B.
Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer ' Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A.,
- Inc., Estados Unidos da América). i Assim, os métodos e composições aqui proporcionados | também são úteis no tratamento ou prevenção de uma variedade de cânceres ou outras doenças proliferativas anormais, incluindo (embora sem limitação) os seguintes: carcinoma, incluindo aquele da bexiga, mama, colo, rim, fígado, pulmão, ovário, pâncreas, estômago, cérvice, tireóide e pele; incluindo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoiéticos da linhagem linfóide, incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia —linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Berkett; tumores hematopoiéticos da linhagem mielóide, incluindo leucemias mielógenas agudas e crônicas e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma; outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma e glioma; 25 . tumores do sistema nervoso central e do periférico, incluindo astrocitoma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, glioma, e schwannomas; tumores sólidos e presentes no sangue; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, e osteossarcoma; e outros tumores, | incluindo melanoma, xenoderma pigmentosum, ceratoactantoma, seminoma,
o a aa ara tra er T2 câncer folicular da tireóide e teratocarcinoma. Considera-se também que cânceres causados por aberrações na apoptose também poderiam ser tratados com os métodos e composições aqui revelados. Referidos cânceres podem incluir, embora sem limitação, linfomas foliculares, carcinomas com —mutaçõesp53, tumores hormônio-dependentes da mama, próstata e ovário, e lesões pré-cancerosas, como polipose adenomatosa familiar, síndrome da polipose juvenil, síndrome de Birt-Hogg-Dube (BHD), e síndromes mielodisplásticas. Em modalidades específicas, malignidades ou alterações disproliferativas (como “metaplasiass e displasia) ou desordens hiperproliferativas, são tratadas ou prevenidas no ovário, bexiga, mama, colo, ' pulmão, pele, pâncreas, rim ou útero. Em outras modalidades específicas, . sarcoma, melanoma, ou leucemia é tratado ou prevenido. i Em uma modalidade particular, os métodos e composições : aqui proporcionados também são úteis para tratar, prevenir ou controlar vários
15. tipos de linfomas (i.e., um grupo heterogêneo de neoplasmas que surgem nos sistemas reticuloendotelial e linfático), como linfoma Não-Hodgkin (NHL) (i.e., uma proliferação monoclonal maligna de células linfóides em sítios do sistema imunológico, incluindo nódulos linfáticos, medula óssea, baço, fígado e trato gastrintestinal). NHLs que os Compostos de Heteroarila são úteis para tratar ou prevenir incluem, embora sem limitação, linfoma de células do manto, MCL, linfoma linfocítico de diferenciação intermediária, linfoma linfocítico intermediário, ILL, linfoma linfocítico difuso pouco diferencial, PDL, linfoma centrocítico, linfoma de células pequenas difusas clivadas, DSCCL, linfoma folicular, e qualquer tipo dos linfomas de células do manto — que pode ser observado sob o microscópio (nodular, difuso, blástico e linfoma de zona do manto).
Em outra modalidade, os métodos e composições aqui proporcionados também são úteis para administração a pacientes que necessitam de tratamento para uma doença maligna (p. ex., pacientes que ne 73 sofrem de leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, leucemia linfocítica crônica, sindrome mielodisplástica ("preleucemia"), sindrome de monossomia 7, linfoma não-Hodgkin, neuroblastoma, tumores do cérebro, mieloma múltiplo, tumores testiculares — de células germinativas, câncer de mama, câncer do pulmão, câncer ovariano, melanoma, glioma, sarcoma ou outros tumores sólidos), e também aqueles que necessitam de tratamento de uma doença não-maligna (p. ex., pacientes que sofrem de desordens hematológicas, imunodeficiências congênitas, mucopolissacaridoses, lipidoses, osteoporose, histiocitose de células de Langerhan, síndrome de Lesch-Nyhan ou doenças do armazenamento de À glicogênio). a. Em outra modalidade, proporciona-se aqui métodos para o tratamento de desordens mieloproliferatives ou síndromes mielodisplásticas, | compreendendo administrar a um paciente que disto necessita uma quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila ou uma composição do mesmo. Em determinadas modalidades, a desordem mielo proliferativa é policitemia rubra vera; trombocitemia primária; leucemia mielógena crônica; leucemia granulocítica aguda ou crônica; leucemia mielomonocítica aguda ou crônica; mielofibro-eritroleucemia; ou metaplasia mielóide angiogênica.
Em outra modalidade, proporciona-se aqui métodos para o tratamento de câncer ou tumores resistentes a outros inibidores de quinase, como tratamento com mesilato de imatinibe (STI-571 ou GleevecTM), compreendendo administrar a um paciente que disto necessita uma quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila ou uma composição do —mesmo. Em uma modalidade particular, proporciona-se aqui métodos para o tratamento de leucemias, incluindo, embora sem limitação, tumor estromal gastrintestinal (GIST, gastrointestinal stromal tumor), tratamento de leucemia linfocítica aguda ou leucemia mielocítica crônica resistente ao mesilato de imatinibe (STI-571 ou GleevecTM), compreendendo administrar a um
NA 74 | paciente que disto necessita uma quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila ou uma composição do mesmo. Em uma modalidade específica, proporciona-se aqui métodos para tratar ou prevenir leucemia (i.e, neoplasmas malignos dos tecidos — formadores de sangue) incluindo, embora sem limitação, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda e leucemia mieloblástica aguda. À leucemia pode ser relapsada, refratária ou resistente a terapia convencional. O termo "relapsada" refere-se a uma situação em que pacientes que tiveram uma remissão da leucemia após terapia apresentam um retorno de células de leucemia na : medula e uma diminuição de células sanguíneas normais. : O termo "refratária ou resistente" refere-se a uma circunstância ] em que pacientes, mesmo após tratamento intensivo, apresentam células de á leucemia residuais em sua medula.
O vários tipos dos cânceres são descritos na Publicação de Pedido de Patente dos E.U.A. nº 2004/0029832, publicada em 12 de fevereiro de 2004, que é incorporada aqui integralmente por referência (ver, p. ex., Seção 2.2. Tipos de Cânceres). Cânceres específicos incluem, embora sem limitação, leucemias, como leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, e leucemia mieloblástica aguda; malignidade avançada, amiloidose, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, “metástases múltiplas no cérebro, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma da base do cérebro, tumor cerebral maligno com prognóstico ruim, glioma maligno, glioma maligno — recorrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendócrino, adenocarcinoma retal, câncer colorretal de Dukes C & D, A carcinoma colorretal não-ressectável, carcinoma hepatocelular metastático, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda de cariótipo, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de células T cutâneo, linfoma de e
Ú Ns 75 células B cutâneo, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular de grau baixo, melanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome do mesotelimoa de efusão pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tecidos moles, vasculite cutânea, histiocitose de células de Langerhans, leiomiossarcoma, fibrodisplasia ossificans progressiva, câncer da próstata refratário a hormônio, sarcoma de tecidos moles de alto risco ressectado, carcinoma hepatocelular não-ressectável, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma abrasador, mieloma indolente, câncer dos tubos falopianos, câncer da próstata independente de androgênio, câncer da próstata não-metastático de estágio IV ; dependente de androgênio, câncer da próstata insensível a hormônio, câncer . da próstata insensível a quimioterapia, carcinoma da tireóide papilar, Á carcinoma da tireóide folicular, carcinoma da tireóide medular, e leiomioma. Em uma modalidade, o câncer é primário ou metastático. Em outra modalidade, o câncer é relapsado, refratário ou resistente a quimioterapia ou radiação; em particular, refratário à talidomida.
Proporciona-se aqui adicionalmente métodos para tratar pacientes que foram tratados previamente para câncer, mas que são não- responsivos a terapias convencionais, e também aqueles que não foram tratados previamente. Proporciona-se aqui também métodos para tratar pacientes independentemente da idade do paciente, embora alguns cânceres sejam mais comuns em determinados grupos etários. Proporciona-se também adicionalmente métodos para tratar pacientes que sofreram cirurgia numa tentativa de tratar o câncer em seu início, e também aqueles que não [sofreram — cirurgial. Porque pacientes com câncer apresentam manifestações clínicas heterógenas e resultados clínicos variáveis, o tratamento dado a um paciente pode variar, dependendo de seu prognóstico. O clínico versado será capaz de determinar facilmente, sem experimentação desnecessária, agentes secundários específicos, tipos de cirurgia, e tipos de terapia convencional não- :
Ú ". 76 i baseada em drogas que podem ser usados efetivamente para tratar um paciente individual com câncer.
Adicionalmente, proporciona-se aqui métodos para O tratamento ou prevenção de desordens, como hipertensão pulmonar, Complexo de Carney, atrofia muscular (atrofia, caquexia), miopatias, como doença de Danon, e infecções bacterianas, fúngicas, e virais (incluindo M. tuberculosis, streptococcus do grupo A, HSV tipo |, e infecção por HIV).
Um Composto de Heteroarila pode ser combinado com outros compostos farmacologicamente ativos ("segundos agentes ativos") em métodos e composições descritos aqui. Acredita-se que determinadas i combinações podem funcionar no tratamento de tipos particulares de doenças . ou desordens, e condições e sintomas associadas com referidas doenças ou á desordens. Um Composto de Heteroarila também pode funcionar para aliviar efeitos adversos associados com determinados segundos agentes ativos, e vice versa.
Um ou mais segundos ingredientes ou agentes ativos podem ser usados nos métodos e composições descritos aqui. Segundos agentes ativos podem ser moléculas grandes (p. ex., proteínas) ou pequenas moléculas (p. ex., moléculas orgânicas, organometálicas, inorgânicas sintéticas).
Exemplos de segundos agentes ativos de grandes moléculas incluem, embora sem limitação, fatores de crescimento hematopoiéticos, citocinas, e anticorpos monoclonais e policlonais. Exemplos específicos dos agentes ativos são anticorpos monoclonais anti-CD40 (como, por exemplo, SGN-40); inibidores de histona desacetilase (como, por exemplo, MGCDO0103, SAHA e LAQ 824); agentes hipometiladores (como Vidaza); produtos — imunomoduladores da marca IMIDS& (como talidomida, lenalidomida e pomalidomida); inibidores da proteína de choque térmico 90 (como, por exemplo, 17-AAG); inibidores de receptor quinase de fator de crescimento 1 semelhante à insulina; inibidores de receptor quinase de fator da ara aC
— — ————-—— NS 17 | de crescimento endotelial vascular (como, por exemplo, PTK787); inibidores de receptor de fator de crescimento de insulina; inibidores de aciltransferase de ácido lisofosfatídico; inibidores de IKB quinase; inibidores de p38MAPK; inibidores de Pim quinase (como, por exemplo, SGI-1776, ou aqueles —reveladosno WO/2008/106692); inibidores de EGFR (como, por exemplo, gefitinibe e erlotinibe HC); anticorpos HER-2 (como, por exemplo, trastuzumabe (Herceptind) e pertuzumabe (Omnitarg!"M), e também inibidores de HER-2 quinase (como Lapatinibe); anticorpos de VEGFR (como, por exemplo, bevacizumabe (Avastin"M)); inibidores de VEGFR (como, por exemplo, inibidores de quinase específicos para fIk-1, SUS416 e I ptk787/zk222584); inibidores de PI3K (como, por exemplo, wortmannina); ” inibidoreds de C-Met (como, por exemplo, PHA-665752); antiestrógenos ó (como, por exemplo, Letrozole, Fulvestrant, tamoxifeno); anticorpos | monoclonais (como, por exemplo, rituximabe (RituxanO), tositumomabe 15º (Bexxar&), edrecolomabe (Panorex&O) e G250); e anticorpos anti-TNF-a. Exemplos de agentes ativos de moléculas pequenas incluem, embora sem limitação, agentes anticâncer de pequenas moléculas e antibióticos (p. ex. claritromicina).
Segundos compostos ativos específicos que podem ser — combinados com um Composto de Heteroarila variam dependendo da indicação específica a ser tratada, prevenida ou controlada.
Por exemplo, para o tratamento, prevenção ou controle de câncer, segundos agentes ativos incluem, embora sem limitação: anti-folatos, como Premetrexed TM; semaxanibe; ciclosporina; etanercept; doxiciclina; — bortezomibe; acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; a
NNNEEEEEEE———— RARE 78 brequinar = sódio; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefmgol; celecoxibe; clorambucila; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; —dactinomicina; cloridrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; cloridrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; “duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirubicina; erbulozol; cloridrato de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódio; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; cloridrato de e fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; 1 fluorouracila; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódio; gemcitabina; , cloridrato de gemcitabina; hidroxiuréia; cloridrato de idarubicina; ifosfamida; —ilmofosina; iproplatina; irinotecano; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol sódio; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódio; —metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; | ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; cloridrato de piroxantrona; — plicamicina; plomestano; porfímero sódio; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazinay puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódio; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur;
E
NNNNNEENNNEE—— e 79 talisomicina; tecogalano sódio; taxotere; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; | fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; — cloridrato de tubulozol; mostarda de uracila; uredepa; vapreotida; verteporfin; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato e vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; ecloridrato de zorubicina.
Outros segundos agentes incluem, embora sem limitação: 20- * epi-1,25-diidroxivitamina D3; S5-etiniluracila; abiraterona; aclarubicina; í acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; | altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; —amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores de angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenétia 1 anti-dorsalizante; antiandrogênio, carcinoma prostático; antiestrogênio; antineoplastona; oligonucleotídeos anti-sentido; glicinato de afidicolina; moduladores do gene da apoptose; reguladores de apoptose; compostos objetivando o metabolismo, como resveratol; ácido apurínico; ara-CDP-DL- PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de Dbacatina IM; balanol; batimastato; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; — betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de dbFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de o a se
N—— ISBN 80 i cartilagem; — carzelesina; inibidores de caseinat quinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorins[]l; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; clatromicina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4;
análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina — 8; derivados —de criptofiina A; curacina — A; ciclopentantraquinonas; cicloplatamo; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximabe; decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil;
diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; diidro-S-azacitidina; 9-
: diidrotaxol; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; " dolasetrona; — doxifluridina; doxorubicina; — droloxifeno; dronabinol; Ú duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomabe; É eflornitina, elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo — de
—estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolínio texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix;
inibidores dde gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrônico;
idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastato; imatinibe (GleevecO&), imiquimode; peptídios imunoestimuladores; inibidor de receptor de fator de crescimento semelhante a insulina tipo 1; agonistas de interferon;
—interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; 4-ipomeanol;
isoplacto; irsogladina; isobengazol; iso-homo-halicondrina B; itasetrona;
jasplaquinolida; kahalalida FE; triacetato de lamelarina-N; lanreotida;
leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; fator inibidor de leucemia; alfa interferon de leucócitos; meta,
"e 81 leuprolida+estrogênio+progesterona; —leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; peptídio de dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecano; texafirina lutécio; lisofilinay peptídios líticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; fator de — crescimento de fibroblastos mitotoxina - saporina; mitoxantrona; mofarotena; molgramostim; Erbitux, gonadotropina coriônica humana; lipídeo de s monofosforila A+parede celular de micobactéria sk; mopidamol; agente À mostarda —anticâncer; micaperóxido B; extrato de parede celular | micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelinay nagrestipe; naloxonatpentazocina;y napavin;y nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrônico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; oblimersen * (Genasense&); O6-benzilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetron; oracina; indutor de citocina oral; —ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; — panaxitriol; —“panomifeno; parabactina;y pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato sódico de pentosano pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; álcool de perilila; fenazinomicina; —fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfímero sódio; porfiromicina; prednisona; propil bis- acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteasoma; modulador imune
Tea 82
| baseado em proteína A; inibidor de proteína quinase C; inibidores de proteína quinase C, microalgal; inibidores de proteína tirosina fosfatase; inibidores de fosforilase de nucleosídeo de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltritrexede; — ramosetron; inibidores de proteína ras farnesil transferase; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozymas; retinamida RII; robitukine; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxila; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor derivado de — senescência 1; oligonucleotídeos no-sentido; inibidores de transdução de sinal; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; . solverol; proteína de ligação de somatommedina; sonermina; ácido : esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídio intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódio; tegafur; telurapirílio; inibidores de telomerase; temoporfina; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasin; agonista de receptor de timopoietina; timotrinano; hormônio estimulador da tireóide; etil etiopurpurina de estanho; tirapazamina; dicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; inibidores de tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inibidores de tirosina quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibidor de crescimento derivado do sino urogenital; antagonistas de receptor de uroquinase; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdins; verteporfim; —vinorelbina; vinxaltina; vitaxinay vorozol; Zzanoterona;
zeniplatina; zilascorbe; e estimalâmero de zinostatina.
Segundos agentes ativos específicos incluem, embora sem ne s3 | limitação, 2-metoxiestradiol, telomestatina, indutores de apoptose em múltiplas células de mieloma (como, por exemplo, TRAIL), bortezomibe, estatinas, semaxanibe, ciclosporina, etanercept, doxiciclina, bortezomibe, oblimerseno (Genasense&), remicade, docetaxel, celecoxibe, melfalano, —dexametasona (Decadron&), esteróidesó, gemcitabina, cisplatina, temozolomida, —* etoposida, —ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexate, Arisa&, taxol, taxotere, fluorouracila, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferon alfa, interferon alfa peg-ilado (p. ex, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorrubicina lipossômica, : citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, . vinorelbina, ácido zoledrônico, palmitronato, biaxin, busulfano, prednisona, ] bisfosfonato, trióxido arsênico, vincristina, doxorubicina (Doxil&), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, estramustina fosfato de sódio (Emcyt&), sulindaco, ecetoposida.
De maneira análoga, exemplos de segundos agentes específicos de acordo com as indicações a serem tratadas, prevenidas, ou controladas podem ser encontrados nas seguintes referências, sendo que todas são incorporadas aqui integralmente: Patentes dos Estados Unidos nums.
5.635.517,6.281.230, e 7.189.740; e Publicações de Pedidos de Patentes dos E.U.A. nums. 2004/0029832, 2004/0087546, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0122228, 2006/0143344, 2006/0154880, e 2006/0188475.
Exemplos de segundos agentes ativos adicionais incluem, embora sem limitação, terapêuticos convencionais usados para tratar ou prevenir dor, como antidepressivos, anticonvulsivos, anti-hipertensivos, ansiolíticos, bloqueadores de canal de cálcio, relaxantes musculares, analgésicos não-narcóticos, analgésicos opióides, antiinflamatórios, inibidores de cox-2, agentes imunomodulatórios, agonistas ou antagonistas de receptor en 84 adrenérgico alfa, agentes imunossupressivos, corticosteróides, oxigênio hiperbárico, cetamina, outros agentes anestéticos, antagonistas de NMDA, e outros terapêuticos encontrados, por exemplo, na obra Physician's Desk Reference 2003. Exemplos específicos incluem, embora sem limitação, acetato de ácido salicílico (AspirinÊ&), celecoxibe (Celebrex&), EnbrelQ, cetamina, gabapentina (Neurontin&O), fenitoína (Dilantin&), carbamazepina (TegretolO&O), oxcarbazepina (Trileptal&), ácido valpróico (Depakene&), sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseofulvina, pentônio, alendronato, difenidramida, guanetidina, cetorolaco (AcularO&), —tirocalcitonina, sulfóxido de dimetila (DMSO), clonidina (CatapressQ&), bretílio, cetanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacaína, lidocaína, acetaminofeno, nortriptilina (Pamelor&), amitriptilina (ElavilO), P imipramina (Tofranil&), doxepina (SinequanO&), clomipramina (AnafranilO&), | fluoxetina (ProzacO&), sertralina (Zoloft&), nefazodona (SerzoneQ), venlafaxina (Effexor8&), trazodona (Desyrel&), bupropiona (WellbutrinO&), mexiletina, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, ziconotida, cetamina, dextrometorfano, benzodiazepinas, baclofeno, tizanidina e fenoxibenzamina.
Exemplos de segundos agentes ativos adicionais incluem, embora sem limitação, um esteróide, um sensibilizador à luz, uma integrina, um antioxidante, um interferon, um derivado de xantina, um hormônio do crescimento, um fator neutrotrófico, um regulador de neovascularização, um anticorpo anti- VEGF, uma prostaglandina, um antibiótico, um fitoestrógeno, um composto antiinflamatório ou um composto de antiangiogênese, ou uma combinação dos mesmos. Exemplos específicos incluem, embora sem limitação, verteporfina, purlitina, um esteróide angiostático, rhuFab, interferon-2y, pentoxifilina, etiopurpurina de estanho, motexafina lutécio, 9- fluoro-11,21-diidróxi-16, — 17-1-metiletilidinobis(6xi)pregna-1,4-dieno-3,20- diona, latanoprost (ver Patente dos Estados Unidos nº 6.225.348), tetraciclina
E 85 | e seus derivados, rifamicina e seus derivados, macrólidos, metronidazol (Patentes dos Estados Unidos nums. 6.218.369 e 6.015.803), genisteína, genistina, 6'-O-Mal genistina, 6:-O0-Ac genistina, daidzeína, daidzina, 6'-O- Mal daidzina, 6-O0-Ac daidzina, gliciteína, glicitina, 6-O-Mal glicitina, — biocanina A, formononetina (Patente dos Estados Unidos nº 6.001.368), triamcinolona acetomida, dexametasona (Patente dos Estados Unidos nº
5.770.589), talidomida, glutationa (Patente dos Estados Unidos nº 5.632.984), fator de crescimento de fibroblastos básicos (bFGF), fator de crescimento transformante b (TGF-b), fator neurotrófico derivado de cérebro (BDNF), fator ativador de plasminogênio tipo 2 (PAI-2), EYEIO01 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant, e implante RETISERT À (Bausch & Lomb). AU [n.t.: área sob a curva] das referências indicada acima são incorporadas aqui integralmente por referência. Exemplos de segundos agentes ativos adicionais incluem, embora sem limitação, ceratolíticos, retinóides, ácidos a-hidróxi, antibióticos, colágeno, toxina botulinum, interferon, e agentes imunomoduladores. Exemplos específicos incluem, embora sem limitação, 5-fluorouracila, masoprocol, acidod tricloroacético, ácido salicílico, ácido láctico, lactato de amônio, uréia, tretinoína, isotretinoína, antibióticos, colágeno, toxina — botulinum, interferon, corticosteróide, ácido transretinóico e colágenos, como colágeno placentar humano, colágeno placentar animal, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast, e Isolagen. Exemplos de segundos agentes ativos adicionais incluem, embora sem limitação, anticoagulantes, diuréticos, glicosídeos cardíacos, bloqueadores de canal de cálcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inibidores de fosfdiesterase (p. ex., inibidores de PDE V), inibidores de endopeptidase, agentes diminuidores de lipídeos, inibidores de tromboxano, e outros terapêuticos conhecidos por reduzirem
Eee 86 pressão arterial pulmonar. Exemplos específicos incluem, embora sem limitação, warfarina (Coumadin&), um diurético, um glicosídeo cardíaco, digoxina-oxigênio, diltiazem, nifedipina um vasodilatador, como prostaciclina (p. ex., prostaglandina 12 (PGI2), epoprostenol (EPO, FloranO), — treprostinil (Remodulin&), óxido nítrico (NO), bosentana (TracleerO), amlodipina, epoprostenol (Floran&), treprostinil (RemodulinO), prostaciclina, tadalafil (Cialis&), simvastatina (Zocor&), omapatrilato (VanlevO), irbesartano (Avapro8&), pravastatina (Pravachol&), digoxina, L-arginina, iloprost, betaprost, e sildenafil (Viagra&). E | Exemplos de segundos agentes ativos adicionais incluem, y embora sem limitação, antraciclina, platina, agente alquilador, oblimersen % (Genasense&), É cisplatinay ciclofosfhamiday temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, taxotere, irinotecano, capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, —daunorubicina liposômica, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrônico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsênico, vincristina, doxorubicina (Doxil&), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, bleomicina, hialuronidase, mitomicina C, mepacrina, tiotepa, tetraciclina e gemcitabina.
Exemplos de segundos agentes ativos adicionais incluem, embora sem limitação, cloroquina, quinina, quinidina, pirimetamina, sulfadiazina, doxiciclina, clindamicina, mefloquina, halofantrina, primaquina, hidroxicloroquina, — proguanil, — atovaquona, —azitromicinay suramina, pentamidina, —melarsoprol, nifurtimox, benznidazol, amfotericina B, — compostos de antimônio pentavalentes (p. ex., estiboglucuronato de sódio), interferon gama, itraconazol, uma combinação de promastigotos mortos e BCG, leucovorina, corticosteróides, sulfonamida, espiramicina, IgG (sorologia), trimetoprim, e sulfametoxazol.
Exemplos de segundos agentes ativos adicionais incluem,
es 87 i embora sem limitação: antibióticos (terapêuticos ou profiláticos), como, embora sem limitação, ampicilina, claritromicina, tetraciclina, penicilina, cefalosporinas, estreptomicina, canamicina, e eritromicina; antivirais, como, embora sem limitação, amantadina, rimantadina, aciclovir, e ribavirina; S —imunoglobulina; plasma; drogas acentuadoras [do sistema] imunológico, como, embora sem limitação, levamisol e isoprinosina; biológicos, como, embora sem limitação, gamaglobulina, fator de transferência, interleucinas, e interferons; hormônios, como, embora sem limitação, tímico; e outros agentes imunológicos, como, embora sem limitação, estimuladores de células 10 B(p. ex, BAFF/BIyS), citocinas (p. ex., IL-2, IL-4, e IL-S), fatores de crescimento (p. ex, TGF-y), anticorpos (p. ex., anti-CD40 e IgM), oligonucleotídeos contendo unidades repetitivas CpG não-metiladas (p. ex.,
vacinas de peptídios de tumor e virais). | Exemplos de segundos agentes ativos adicionais incluem, embora sem limitação: um agonista ou antagonista de dopamina, como, embora sem limitação, Levodopa, L-DOPA, cocaína, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, dicloridrato de pramipexol, ropinorol, cloridrato de amantadina, cloridrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR, e —Symmetrel; um inibidor de MÃO, como, embora sem limitação, iproniazida, clorgilina, fenelzina e isocarboxazida; um inibidor de COMT, como, embora sem limitação, tolcapona e entacapona; um inibidor de colinesterase, como, embora sem limitação, salicilato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, brometo de fisostigmina, brometo de meostigmina, metilsulfato de —neostigmina, cloreto de ambenônio, cloreto de edrofônio, tacrina, cloreto de pralidoxima, cloreto de obidoxima, brometo de trimedoxima, diacetil monoxim, endrofônio, piridostigmina, e demecarium; um agente antiinflamatório, como, embora sem limitação, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco de potássio, celecoxib, oxaprozin, diflunisal, etodolaco,
"o. 88 meloxicam, ibuprofeno, cetoprofeno, nabumetona, refecoxibe, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sais de ouro, Rho-D Imune Globulina, micofenilato mofetil, ciclosporina, azatioprina, tacrolimo, basiliximabe, daclizumabe, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metila, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, ácido mefenâmico, meclofenamato sódio, tolmetina, cetorolaco, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozin, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglicose, tiomalato de sódio ouro, —auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecida, sulfinpirazona e . benzbromarona ou betametasona e outros glucocorticóides; e um agente ” antiemético, como, embora sem limitação, metoclopromida, domperidona, > proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, —benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndila, pipamazina, scopolamina, sulpirida, tetraidrocanabinol,
thietilperazina, tioproperazina, tropisetron, e uma mistura dos mesmos.
Exemplos de segundos agentes ativos adicionais incluem, embora sem limitação, agentes imunomoduladores, agentes imunossupressivos, antiipertensivos, anticonvulsivos, agentes fibrinolíticos, agentes —antiplaquetas, antipsicóticos, antidepressivos, benzodiazepinas, buspirona, amantadina, e outros agentes conhecidos ou convencionais usados em pacientes com dano/lesão no SNC e síndromes relacionadas. — Exemplos específicos incluem, embora sem limitação: esteróides (p. ex., glucocorticóides, como, embora sem limitação, metilprednisolona, dexametasona e betametasona); um agente antiinflamatório, incluindo, embora sem limitação, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco de potássio, celecoxibe, oxaprozin, diflunisal, etodolaco, meloxicam, ibuprofeno,
e. 89 i cetoprofeno, — nabumetona, —refecoxibe, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sais de ouro, RHo-D Imune Globulina, micofenilato mofetil, ciclosporina, azatioprina, tacrolimo, basiliximabe, daclizumabe, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metila, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, ácido mefenâmico, meclofenamato sódio, tolmetina, cetorolaco, diclofenaco, flurbiprofeno, oxaprozin, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, —aurotioglicose, tiomalato de sódio ouro, auranofina, metotrexato, colchicina, Ú alopurinol, probenecida, sulfinpirazona e benzbromarona; um análogo de ” cAMP incluindo, embora sem limitação, db-cAMP; um agente Y compreendendo uma droga de metilfenidato, que compreende 1-treo- metilfenidato, d-treo-metilfenidato, dl-treo-metilfenidato, 1-eritro- metilfenidato, d-eritro-metilfenidato, dl-eritro-metilfenidato, e uma mistura dos mesmos; e um agente diurético, como, embora sem limitação, manitol, furosemida, glicerol, e uréia.
Exemplos de segundos agentes ativos adicionais incluem, embora sem limitação, um agente antidepressivo tricíclico, um inibidor seletivo de reabsorção de serotonina, um agente antiepilético (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramato), um agente antiarrítmico, um agente bloqueador de canal de sódio, um inibidor seletivo de mediador inflamatório, um agente opióide, um segundo composto imunomodulador, um agente de combinação, e outros agentes conhecidos ou — convencionais usados na terapia do sono. Exemplos específicos incluem, embora sem limitação, Neurontin, oxicontina,y morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, L-DOPA, cocaína, a- metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, dicloridrato de pramipexol, ropinorol, cloridrato de mp 90 amantadina, cloridrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolide, Sinemet CR, Symmetrel, iproniazida, clorgilina, fenelzina, isocarboxazida, tolcapona, entacapona, salicilato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, brometo de fisostigmina, brometo de meostigmina, —metilsulfato de neostigmina, cloreto de ambenonim, cloreto de edrofônio, tacrina, cloreto de pralidoxima, cloreto de obidoxima, brometo de trimedoxima, diacetil monoxim, endrofônio, piridostigmina, demecário, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco de potássio, celecoxibe, sulindaco, oxaprozin, diflunisal, etodolaco, meloxicam, ibuprofeno, —cetoprofeno, nabumetona, refecoxibe, metotrexato, leflunomida, " sulfasalazina, sais de ouro, RHo-D Imune Globulina, micofenilato mofetil, , ciclosporina, azatioprina, tacrolimo, basiliximabe, daclizumabe, ácido i salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metila, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, ácido mefenâmico, meclofenamato sódio, tolmetina, cetorolaco, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozin, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, —tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglicose, tiomalato de sódio ouro, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecida, sulfinpirazona, —benzbromarona, betametasona e outros glicocorticóides, metoclopromida, domperidona, procloroperazina, prometazina, cloropromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetil leucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, Dbietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difenidol, — dolasetron)y meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndila, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetraidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron, e uma mistura dos mesmos.
Exemplos de segundos agentes ativos adicionais incluem, embora sem limitação: interleucinas, como 1IL-2 (incluindo ILHII en 91 É recombinante ("rIL2") e IL-2 da varíola do canário), IL-IO, IL-12, e IL-18; interferons, como interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, e interferon gama-I b; e G-CSF; hidroxiuréia; butiratos ou derivados de butirato; óxido nitroso; HEMOXINTM — (NIPRISAN'!Y; ver Patente dos Estados Unidos nº 5.800.819); antagonistas de canal de Gardos, como clotrimazol e derivados de triaril metano; Deferoxamina; proteína C; e transfusões de sangue, ou de um substituto de sangue, como Hemospan'"M ou Hemospan'Y PS (Sangart). A administração de um Composto de Heteroarila e um segundo agente ativo a um paciente pode ocorrer simultaneamente ou sequencialmente pela mesma via ou por vias de administração diferentes. À " adequabilidade de uma via de administração particulalr empregada para um h. agente ativo particular dependerá do agente ativo propriamente dito (p. ex., | quer seja administrado oralmente sem decomporo antes de entrar no fluxo sanguíneo) e a doença que está sendo tratada. Uma via de administração preferida para Compostos de Heteroarila é oral. Vias de administração preferidas para os segundos agentes ativos ou ingredientes da invenção são conhecidas por aqueles com prática ordinária na arte. Ver, p. ex., Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56º ed., 2002).
Em uma modalidade, o segundo agente ativo é administrado intravenosamente ou subcutaneamente e uma vez ou duas vezes ao dia em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 1000 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 350 mg, ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg. A quantidade específica do segundo agente ativo dependerá do agente — específico usado, do tipo de doença que está sendo tratada ou controlada, da gravidade e do estágio da doença, e da quantidade(s) de um Composto de Heteroarila e quaisquer outros agentes ativos adicionais opcionais administrados concorrentemente ao paciente.
Proporciona-se aqui adicionalmente métodos de reduzir, tratar eee 92 e/ou prevenir efeitos adversos ou indesejados associados com a terapia convencional incluindo, embora sem limitação, cirurgia, quimioterapia, terapia de radiação, terapia hormonal, terapia biológica e imunoterapia. Compostos de Heteroarila e outros ingredientes ativos podem ser administrados a um paciente antes, durante ou após a ocorrência do efeito adverso associado com a terapia convencional.
4.5 Composições farmacêuticas e vias de administração Proporciona-se aqui composições compreendendo uma quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila e composições — compreendendo uma quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila e a V veículo ou suporte farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a . composição farmacêutica descrita aqui [é] vantajosa para administração oral, h parenteral, mucosal, transdérmica ou tópica.
| Os Compostos de Heteroarila podem ser administrados a um paciente oralmente ou parenteralmente na forma convencional de preparações, como cápsulas, microcápsulas, tabletes, grânulos, pó, pastilhas, pílulas, supositórios, injeções, suspensões e xaropes. Formulações vantajosas podem ser preparadas por meio de métodos comumente empregados usando aditivos convencionais, orgânicos ou inorgânicos, como um excipiente (p. ex., — sacarose, amido, manitol, sorbitol, lactose, glicose, celulose, talco, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio), um ligante (p. ex., celulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol, sacarose ou amido), um desintegrante (p. ex., amido, carboximetilcelulose, hidroxipropilamido, hidroxipropilcelulose com — baixo índice de substituição, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio ou citrato de cálcio), um lubrificante (p. ex., estearato de magnésio, ácido silícico anidro leve, talco ou lauril sulfato de sódio), um agente aromatizante (p. ex., ácido cítrico, mentol, glicina ou pó de laranja), um conservante (p. ex., benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metilparabeno ou propilparabeno), um estabilizante aaa 93 | (p. ex., ácido cítrico, citrato de sódio ou ácido acético), um agente de suspensão (p. ex., metilcelulose, polivinila pirrolidona ou estearato de alumínio), um agente dispersante (p. ex., hidroxipropilmetilcelulose), um diluente (p. ex., água), e cera de base (p. ex., manteiga de cacau, petrolato S branco ou polietileno glicol). A quantidade efetiva do Composto de Heteroarila na composição farmacêutica pode encontrar-se em um nível que exercerá o efeito desejado; por exemplo, cerca de 0,005 mg/kg do peso corporal de um paciente a cerca de 10 mg/kg do peso corporal de um paciente em dosagem unitária tanto para administração oral e parenteral.
A dose de um Composto de Heteroarila a ser administrada a um paciente é bastante variável amplamente e pode ser objeto da avaliação de um praticante do serviço de saúde. Em geral, os Compostos de Heteroarila podem ser administrados de uma a quatro vezes por dia em uma dose de cerca de 0,005 mg/kg do peso corporal de um paciente a cerca de 10 mg/kg do peso corporal de um paciente em um paciente, porém a dosagem acima pode ser variada apropriadamente dependendo da idade, peso corporal e condição médica do paciente e do tipo de administração. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 0,01 mg/kg do peso corporal de um paciente a cerca de 5 mg/kg do peso corporal de um paciente, de cerca de 0,05 mg/kg do peso corporal de um paciente a cerca de | mg/kg do peso corporal de um paciente, de cerca de 0,1 mg/kg do peso corporal de um paciente a cerca de 0,75 mg/kg do peso corporal de um paciente ou cerca de 0,25 mg/kg do peso corporal de um paciente a cerca de 0,5 mg/kg do peso corporal de um paciente. Em uma modalidade, uma dose é dada por dia. Em qualquer caso dado, a quantidade do Composto de Heteroarila administrada dependerá de fatores, como a solubilidade do componente ativo, a formulação usada e a via de administração.
Em outra modalidade, proporciona-se aqui métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença ou desordem compreendendo a e 94 | administração de cerca de 0,375 mg/dia a cerca de 750 mg/dia, de cerca de 0,75 mg/dia a cerca de 375 mg/dia, de cerca de 3,75 mg/dia a cerca de 75 mg/dia, de cerca de 7,5 mg/dia a cerca de 55 mg/dia ou de cerca de 18 mg/dia a cerca de 37 mg/dia de um Composto de Heteroarila a um paciente que disto necessita.
Em outra modalidade, proporciona-se aqui métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença ou desordem compreendendo a administração de cerca de 1 mg/dia a cerca de 1200 mg/dia, de cerca de 10 mg/dia a cerca de 1200 mg/dia, de cerca de 100 mg/dia a cerca de 1200 mg/dia, de cerca de 400 mg/dia a cerca de 1200 mg/dia, de cérca de 600 mg/dia a cerca de 1200 mg/dia, de cerca de 400 mg/dia a cerca de 800 mg/dia ou de cerca de 600 mg/dia a cerca de 800 mg/dia de um Composto de Heteroarila a um paciente que disto necessita. Em uma modalidade particular, os métodos aqui revelados compreendem a administração de 400 mg/dia, 600 mg/dia ou 800 mg/dia de um Composto de Heteroarila a um paciente que disto necessita.
Em outra modalidade, proporciona-se aqui formulações de dosagem unitária que compreendem entre cerca de | mg e cerca de 2000 mg, entre cerca de 1 mg e 200 mg, entre cerca de 35 mg e cerca de 1400 mg, entre —cercade 125 mg e cerca de 1000 mg, entre cerca de 250 mg e cerca de 1000 mg, ou entre cerca de 500 mg e cerca de 1000 mg de um Composto de Heteroarila.
Em uma modalidade particular, proporciona-se aqui formulação de dosagem unitária compreendendo cerca de 100 mg ou 400 mg —deum Composto de Heteroarila.
Em outra modalidade, proporiciona-se aqui formulações de dosagem unitária que compreendem 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ou a 95 | 1400 mg de um Composto de Heteroarila.
Um Composto de Heteroarila pode ser administrado uma, duas, três, quatro ou mais vezes ao dia.
Um Composto de Heteroarila pode ser administrado oralmente por razões de conveniência. Em uma modalidade, quando administrado oralmente, um Composto de Heteroarila é administrado com uma refeição e água. Em outra modalidade, o Composto de Heteroarila é dispersado em água ou suco (p. ex., suco de maça ou suco de laranja) e administrado oralmente como uma suspensão. Em outra modalidade, quando administrado orally, um Composto de Heteroarila é administrado em um estado de jejum.
O Composto de Heteroarila também pode ser administrado intradermicamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, percutaneamente, intravenosamente, subcutaneamente, intranasalmente, epiduralmente, “sublingualmente, intracerebralmente, intravaginalmente, transdermicamente, retalmente, por via mucosal, por inalação, ou topicamente nos ouvidos, nariz, olhos, ou pele. O modo de administração é deixado ao critério do praticante de serviço de saúde, e pode depender em parte do sítio da condição médica.
Em uma modalidade, proporciona-se aqui cápsulas contendo um Composto de Heteroarila sem um veículo, suporte ou excipiente adicional.
Em outra modalidade, proporciona-se aqui composições compreendendo uma quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila e um suporte ou veículo farmaceuticamente aceitável, sendo que um suporte ou veículo farmaceuticamente aceitável pode compreender um excipiente, — diluente, ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade, a composição é uma composição farmacêutica.
As composições podem ser em forma de tabletes, tabletes mascáveis, cápsulas, soluções, soluções parenterais, pastilhas, supositórios e suspensões e análogos. Composições podem ser formuladas para conterem
Na. 96 i uma dose diária, ou uma fração conveniente de uma dose diária, em uma unidade de dosagem, que pode ser um tablete ou cápsula simples, ou volume apropriado de um líquido. Em uma modalidade, as soluções são preparadas a partir de sais solúveis em água, como o sal de cloridrato. Em geral, todas as composições são preparadas de acordo com métodos conhecidos na química farmacêutica. Cápsulas podem ser preparadas misturando-se um Composto de Heteroarila com um veículo ou diluente vantajoso e enchendo-se a quantidade apropriada da mistura em cápsulas. Os veículos e diluentes usuais incluem, embora sem limitação, substâncias inertes em pó, como amido de muitos tipos diferentes, celulose em pó, particularmente celulose cristalina e microcristalina, açúcares, como frutose, manitol e sacarose, farinhas de grãos e pós comestíveis similares.
Tabletes podem ser preparados por meio de compressão direta, por meio de granulação, ou por meio de granulação a seco. Suas formulações incorporam usualmente diluentes, ligantes, lubrificantes e desintegrantes e também o composto. Diluentes típicos incluem, por exemplo, vários tipos de amido, lactose, manitol, caulim, sulfato ou fosfato de cálcio, sais inorgânicos, como cloreto de sódio e açúcar em pó. Derivados de celulose em pó também são úteis. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é isenta de lactose.
Ligantes de tabletes típicos são substâncias, como amido, gelatina e açúcares, como lactose, frutose, glicose e análogos. Gomas naturais e sintéticas também são vantajosas, incluindo acácia, alginatos, metilcelulose, polivinilpirrolidina e análogos. Polietileno glicol, ceras de etilcelulose também podem servir como ligantes.
Um lubrificante poderia ser necessário em formulação de tabletes para prevenir que o tablete e as punções venham a aderir à placa extrusora. O lubrificante pode ser selecionado dentre sólidos escorregadios, como talco, estearato de cálcio e magnésio, ácido esteárico e óleos vegetais hidrogenados. Desintegrantes de tabletes são substâncias que incham quando as 97 umectadas para despedaçar o tablete e liberar o composto. Eles incluem amidos, argilas, celuloses, alginas e gomas. Mais particularmente, amidos de milho e de batata, metilcelulose, agar, bentonita, celulose de madeira, esponja natural em pó, resinas de troca de cátion, ácido algínico, goma guar, polpa de — cítricos e carboximetil celulose, por exemplo, podem ser usados, bem como lauril sulfato de sódio. Tabletes podem ser revestidos com açúcar como um aromatizante e selante, ou com agentes protetores formadores de película para modificar as propriedades de dissolução do tablete. As composições também podem ser formuladas como tabletes mascáveis, por exemplo, usando — substâncias, como manitol, na formulação.
Quando se deseja administrar um Composto de Heteroarila como um supositório, é possível usar bases típicas. A manteiga de cacau é uma base tradicional para supositórios, que pode ser modificada por meio de adição de ceras para elevar ligeiramente seu ponto de fusão. Bases para —supositórios miscíveis em água compreendendo, particularmente, polietileno glicóis de diversos pesos moleculares, são amplamente usadas.
O efeito do Composto de Heteroarila pode ser retardado ou prolongado por meio de formulação apropriada. Por exemplo, um pellet lentamente solúvel do Composto de Heteroarila pode ser preparado e incorporado em um tablete ou cápsula, ou como um dispositivo implantável de liberação lenta. A técnica também inclui a preparação de pellets de várias diferente taxas de dissolução e o enchimento de cápsulas com uma mistura dos pellets. Tabletes ou cápsulas podem ser revestidos com uma película que resiste à dissolução durante um período de tempo predizível. Mesmo as — preparações parenterais podem ser tornadas de longa-ação, dissolvendo ou suspendendo-se o Composto de Heteroarila em veículos oleosos ou emulsificadoos que lhe permitem dispersar lentamente no soro.
5. Exemplos Chem-4D Draw (ChemInnovation Software, Inc., San Diego,
IN... 98 Ia CA) ou ChemDraw Ultra (Cambridgesoft, Cambridge, MA) foi usado para gerar estrururas químicas. As seguintes abreviaturas foram usadas em descrições e exemplos: AmbPhos: p-dimetilamino fenilditbutilfosfino Boc: t-Butoxicarbonila dba: dibenzilideno acetona DMSO: Sulfóxido de dimetila ESI: Ionização por eletropulverizador HPLC: Cromatografia líquida de alto desempenho p.f.: Ponto de fusão MS: Espectrometria de massa NBS: N-Bromossuccinimida RMN: Ressonância magnética nuclear TFA: Ácido trifluoroacético TLC: Cromatografia de camada fina MTBE: metil t-butil éter Os Exemplos a seguir são apresentados a título de ilustração, não de limitação. —5.1Exemplos sintéticos Exemplo 1: 7-(2-Amino-4-metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetraidro-2H- piran-4-il)metil)-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
O “EO NO Aero A. 2-(6-Cloropirazin-2-ilamino)acetato de etila A 2,6- dicloropirazina (50 g, 336 mmol) e 2-aminoacetato de etila (34,6 g, 336 — mmol) adicionou-se trietilamina (140 ml, 1007 mmol) e acetonitrilo (350 ml). A reação foi aquecida a 80ºC durante 3 dias. Sais de trietilamina precipitados
| . 99 | foram removidos por meio de filtração e lavados com acetato de etila e hexano (1:1) múltiplas vezes. O filtrado e solvente de lavagem foram combinados e concentrados. O precipitado branco-amarelo resultante foi filtrado e lavado com 20 % de acetato de etila em hexano dando um sólido — branco-sujo. O filtrado foi submetido ao mesmo processo dando uma batelada adicional de sólido amarelo-sujo. As bateladas foram combinadas dando o composto titular (35,5 g, 164 mmol, 49 % de rendimento). MS (ESI) m/z 216,1 [IMH1]".
B. 2-(Pirazin-2-ilamino)acetato de etila. 2-(6-Cloropirazin-2- ilamino)acetato de etila (23,6 g, 109 mmol) foi dissolvido em etanol não- desnaturado (250 ml) e adicionou-se carbonato de potássio (15,13 g, 109 mmol). A reação foi colocada sob nitrogênio e adicionou-se hidróxido de paládio (3,84 g, 5,47 mmol). A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 18 h. Adicionou-se mais hidróxido de paládio (3,84 g, 5,47 mmol) e a reação foi carregada com hidrogênio adicional e deixada agitando de um dia para o outro. A reação foi filtrada através de Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida dando o composto titular (15,13 eg, 84 mmol, 76 % de rendimento). MS (ESI) m/z 182,3 [M+1]”. C. 2-(3,5-Dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etila. 2- (Pirazin-2-ilamino)acetato de etila (7,6 g, 41,9 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (80 ml) e água (4,00 ml) e resfriado a 0ºC. Adicionou- se lentamente N-bromossuccinimida (18,66 g, 105 mmol) ao longo de 15 min e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 48 h. Adicionou-se mais 1,5 equiv. de N-bromossuccinimida e deixou-se agitando —deumdiaparao outro. A mistura de reação foi despejada em água com gelo (200 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml). A camada aquosa foi neutralizada lentamente com carbonato de sódio, até pH-7 e extraída com acetato de etila (3x150 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e ear 100 i concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com 25-33 % de acetato de etila em hexano e o precipitado resultante foi filtrado dando um sólido amarelo. O resíduo castanho resultante foi purificado usando-se cromatografia em sílica-gel Biotage (0-60 % de acetato de etila em hexano) dando outra batelada de sólido amarelo-sujo. As duas bateladas foram combinadas dando 24 g do composto titular (24 g, 71 mmol, 75 % de rendimento). MS (ESD) m/z 338,1 [M]*, 340,1 [M+2]", 342,1 [M+4]". D. 2-(5-Bromo-3-((tetraidro-2H-piran-4-il)]Mmetilamino)pirazin- 2-ilamino)acetato de etila. 2-(3,5-Dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etila (2,00 g, 5,90 mmol), (tetraidro-2H-piran-4-il)]metanamina (0,713 g, 6,19 mmol), N,N-diisopropiletilamina (3,08 ml, 17,70 mmol) e sulfóxido de dimetila (4 ml) foram combinados em um frasco para microondas com uma barra de agitação e aquecidos em um reator de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150ºC durante 1 h. A mistura resultante foi transferida para um frasco de fundo redondo com metanol. O metanol e N,N-diisopropiletilamina foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo purificado usando cromatografia de flash Biotage (5-100 % de acetato de etila em hexano). Frações contendo o produto desejado foram combinadas em um funil de separação e lavadas duas vezes com água e uma vez com salmoura. As orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi secado sob alto vácuo a 50ºC dando produto desejado impuro (1,578 g) como um sólido ceroso âmbar que foi levado à etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESD) m/7z 373,4 [M]', 375,4 [M+2]].
E. T7-Bromo-1-((tetraidro-2H-piran-4-il)]Mmetil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Uma solução agitada de 2-(5-bromo- 3-((tetraidro-2H-piran-4-il)]|etilamino)pirazin-2-ilamino)acetato = de etila (1,474 g, 3,95 mmol) em ácido acético (13 ml) em um vaso selado foi aquecida a 120ºC em um banho de óleo durante 2 h. O ácido acético foi
INN 101 | removido sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado, agitado e as camadas separadas. À camada de água foi extraída duas vezes com acetato de etila. As orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas — sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em diclorometano e hexano e os sólidos resultantes recolhidos com filtração a vácuo. Os sólidos foram lavados com hexano e secados em vácuo dando o produto desejado (0,879 g, 2,688 mmol, 68 % de rendimento) como um sólido púrpura. MS (ESID) m/z 327,1 [M]”, 329,0 [M+2]".
F. 2-Metil-6-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iDanilina, — 4-Bromo-2-metil-6-nitroanililina — (5 eg 21,64 mmol), | bis(pinacolato)diboro (5,50 g, 21,64 mmol), acetato de potássio (6,37 g, 64,9 mmol) e N,N-dimetilformamida (100 ml) foram combinados e desgaseificados em vácuo. Adicionou-se acetato de (0,243 g, 1,082 mmol) e o sistema foi — desgaseificado novamente. À reação foi aquecida a 90ºC durante 2 h. A reação foi extraída com água e diclorometano. À camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (0-30 % de acetato de etila em hexanos) dando um sólido amarelo (5,3 g, 19,0 mmol, 88 % de — rendimento). MS (ESTI) m/z 279,0 [M+1]".
G. 3-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzeno-1 2-diamina. Uma solução de 2-metil-6-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (5,3 g, 19,06 mmol) em metanol (50 ml) foi purgada com gás nitrogênio. Adicionou-se paládio sobre carbono (10 % em — peso, 50mg)ea mistura de reação foi agitada sob um balão de hidrogênio durante 16 h. A reação foi filtrada através de Celite e a torta de filtração foi lavada com metanol. O filtrado foi concentrado e o material resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (0-100 % de acetato de etila em hexanos) dando um óleo escuro. O óleo foi triturado com
| ' 102 10 % de éter em hexanos dando um sólido cor de bronze (4,2 g, 16,9 mmol, 89 % de rendimento). MS (ESD m/z 248,9 [M+1]". H. 7-(3,4-Diamino-5-metilfenil)-1 -((tetraidro-2H-piran-4- il)metil)-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. — 3-Metil-5-(4 ,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il )benzeno-1,2-diamina (0,523 g& 2,109 mmol), T-bromo-1-((tetraidro-2H-piran-4-il)]netil)-3,4-diidropirazino[2,3- b]lpirazin-2(1H)-ona (0,600 g 1,834 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (1:1) (0,150 g, 0,183 mmol), carbonato de sódio (1 M em água, 5,50 mmol), 1,4-dioxano (4,1 ml) e isopropanol (1,4 ml) foram combinados em um vaso selável com uma barra de agitação.
O sistema foi purgado com nitrogênio.
A mistura resultante foi selada, agitada vigorosamente e aquecida a 100ºC durante 3,5 h.
À mistura resultante foi diluída com 20 % de metanol em diclorometano e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida.
O resíduo foi recolhido em 20 % de metanol em diclorometano e concentrado sob pressão reduzida com sílica-gel.
O resíduo foi purificado usando cromatografia de flash (1-10 % de metanol em diclorometano) dando o produto desejado (0,669 g, 1,818 mmol, 99 % de rendimento) como um sólido castanho.
MS (ESD m/z 369,1 [M+1]]. L T7-(2-Amino-4-metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1- ((tetraidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
Adicionou-se brometo de cianogênio (0,059 g, 0,556 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,5 ml) a uma solução agitada de 7-(3,4-diamino-5- metilfenil)-1-((tetraidro-2H-piran-4-il)]metil)-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona (0,195 g, 0,529 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) a 0ºC.
À mistura marrom escura resultante foi tampada e agitada à temperatura ambiente durante 16 h.
A mistura resultante foi diluída com metanol, filtrada e purificada usando HPLC preparatória de fase invertida (5-50 % de acetonitrilo + 0,1 % de TFA em água + 0,1 % de TFA, ao longo de 30 min). Frações contendo o produto desejado foram combinadas e a maior parte do
| , 103 i solvente foi removida sob pressão reduzida.
O resíduo foi carregado sobre uma coluna de troca de fon Strata X-C da Phenomenex.
A coluna foi lavada sucessivamente com água, acetonitrilo, metanol e 5 % de hidróxido de amônio em metanol.
O produto eluiu com o eluente de 5 % de hidróxido de —amônioem metanol e foi concentrado sob pressão reduzida e secado sob alto vácuo a 50ºC dando o produto desejado (0,130 g, 0,331 mmol, 62 % de rendimento) como um sólido laranja.
RMN 'H (400 MHz, DO e DMSO-d;s) ô (ppm) 8,13 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,03 (d, J= 6,64 Hz, 2H), 3,84 -3,90 (m,2H),3,24(t,J=11,32 Hz, 2H), 2,40 (s, 36D, 2,04 -2,19 (m, 1HD, 1,59 (d, J=12,10 Hz, 2H), 1,25-1,41 (m, 2H); MS (ESD m/z 394,2 [M+1]”. mplo — 2: 3,3-Dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3- Ã ) nil)-4-(2-(tetfaidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin- ti, SS H A, 3-(4-Bromo-3-metilfenil)-4H-1,2 4-triazol. 4-Bromo-3- metilbenzonitrilo (10,0 g, 51,0 mmol) foi dissolvido em etanol (200 ml) com agitação e resfriado a 0ºC sob nitrogênio.
Borbulhou-se gás de cloreto de hidrogênio na mistura de reação durante 20 min.
A mistura resultante de reação foi tampada e agitada enquanto lentamente se aquecia à temperatura ambiente durante 5,5 h.
O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi secado em vácuo dando 13,86 g de um sólido branco-sujo.
O sólido branco-sujo, hidrazida fórmica (4,48 g, 74,6 mmol), trietilamina (28,0 ml, 199 mmol) e etanol (90 ml) foram combinados em um tubo selado e aquecidos, com agitação, a 90ºC durante 6,5 h.
Todo o solvente foi removido — sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi repartido entre acetato de etila e água.
As camadas foram separadas e as orgânicas lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em acetato de etila quente (13 ml), tampado e deixado descansar à temperatura ambiente de um dia para o outro.
O
MEN: 104 i solvente foi removido por decantação dos sólidos no fundo do frasco. Os sólidos foram lavados com acetato de etila e dietil éter e secados em vácuo a 45ºC dando o produto desejado (7,47 g, 31,4 mmol, 63 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESD) m/z 238,2 [M]', 240,3 [M+2]".
B. 3-(4-Br omo-3-metilfenil)-4-(tetraidro-2H-piran-2-11)-4H- 1,2,4-triazol. 3-(4-Bromo-3-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol (2,00 g, 8,40 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml) à temperatura ambiente com agitação sob nitrogênio. 3,4-Diidro-2H-pirano (3,80 ml, 42,0 mmol) e ácido — metanossulfônico (0,027 ml, 0,42 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida a 50ºC em um condensador de refluxo sob nitrogênio durante 20 h. A mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. As orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradase concentradas sob pressão reduzida. Cromatografia de flash (10-30- 50 % de acetato de etila em hexanos) deu o produto desejado (2,64 g, 8,22 mmol, 98 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 322 [M], 324 [M+2]".
C. 3-(3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
15. iDfenil)-4-(tetraidro-2H-piran-2-11)-4H-1,2 4-triazol. 3-(4-Bromo-3- metilfenil)-4-(tetraidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol (2,294 g, 7,12 mmol), bis(pinacolato)diboro — (1,898 &g 7,48 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (1:1) (291 mg, 0,36 mmol), acetato de potássio (2,096 g, 21,4 mmol) e sulfóxido de dimetila (15ml) foram combinados em um frasco de fundo redondo e agitados. À atmosfera no frasco foi removida em vácuo e substituída por nitrogênio três vezes. A mistura resultante foi aquecida a 90ºC sob nitrogênio durante 4 h. À mistura resultante foi diluída com acetato de etila e filtrada através de Celite. A torta de filtração foi lavada cuidadosamente com acetato de etila. O — filtrado foilavado duas vezes com água, uma vez com salmoura, secado sobre
E. 105 sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Cromatografia de flash (30-50 % de acetato de etila em hexanos) deu um semissólido ceroso que foi triturado com hexano a 45ºC. Os sólidos resultantes foram secados em vácuo dando o produto desejado (2,10 g, 5,69 —mmol,80% de rendimento) como um pó rosa. MS (ESD m/z 370 [M+1]".
D. 1-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)-2-metil-1-oxopropan-2- ilcarbamato de r-butila. 1,1'-Carbonildiimidazol (2,63 g, 16,24 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 2-(t-butoxicarbonilamino)-2- metilpropanóico (3,00 g, 14,76 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 ml) e —diclorometano (8 ml) à temperatura ambiente. A mistura incolor transparente resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 3 h. Adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (3,86 ml, 22,14 mmol) seguido de 3,5-dibromopirazin-2-amina (5,60 g, 22,14 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50ºC em um condensador de refluxo sob nitrogênio durante 71 h.
O diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água. À camada de água foi extraída com acetato de etila. As orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com 30 % de acetato de etila em hexano e sólidos foram recolhidos com filtração a vácuo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado usando cromatografia de flash (5-50 % de acetato de etila em hexano). Frações contendo o produto desejado foram combinadas com os sólidos obtidos por meio de filtração e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi secado sob alto vácuo dando o produto — desejado (2,38 g, 5,43 mmol, 37 % de rendimento) as um sólido branco-sujo. MS (ESD m/z 439,3 [M+1]", 461,1 [M+Na]".
E. Trifluoroacetato de N-(3,5-dibromopirazin-2-11)-2-metil-2- (2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etilamino)propanamida. Adicionou-se TFA (3,66 ml, 47,5 mmol) a uma mistura agitada de 1-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)-2- o a ara aa a a a
| . 106
Na metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de t-butila (1,04 g, 2,374 mmol) em diclorometano (20 ml). A solução amarela transparente resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h.
Todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo secado sob alto vácuo dando um semissólido
— amarelo MS (ESD) m/z2339,1 [M+1]". Adicionou-se sulfato de sódio (1,686 &, 11,87 mmol) seguido de 2-(tetraidro-2H-piran-4-il)acetaldeído (0,396 g,
3,09 mmol) e 1,2-dicloroetano (20 ml). A mistura resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 80ºC em um condensador de refluxo sob nitrogênio durante 2,5 h.
Adicionou-se mais 2-(tetraidro-2H-piran-4-
iDacetaldeído (0,100 g, 0,780 mmol) e sulfato de sódio (1,00 g, 7,04 mmol) e o aquecimento a 80ºC prosseguido durante mais 2 h.
A solução amarela resultante foi removida com pipeta do sulfato de sódio sólido em um frasco de fundo redondo seco com volume de 250 ml equipado com uma barra de agitação.
A mistura resultante foi agitada vigorosamente e resfriada a 0ºC sob nitrogênio.
Adicionou-se lentamente triacetoxiboroidreto de sódio (0,553 g, 2,61 mmol). A mistura resultante foi agitada vigorosamente a 0ºC sob nitrogênio durante 30 min.
O banho frio foi removido e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 2 h.
A mistura foi resfriada a 0ºC e adicionou-se mais triacetoxiboroidreto de sódio (0,250 g,
1,180 mmol). O banho frio foi removido e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1,5 h.
Adicionou-se mais triacetoxiboroidreto de sódio (0,055 g, 0,260 mmol). A mistura resultante foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1 h e então agitada de um dia para o outro a 0ºC.
A mistura resultante foi diluída
— com metanol e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida.
O resíduo foi recolhido em metanol, filtrado e purificado usando HPLC preparatória de fase invertida (10-40 % de acetonitrilo + 0,1 % de TFA em água + 0,1 % de
TFA, ao longo de 30 min). Frações contendo o produto desejado foram combinadas e o solvente removido sob pressão reduzida.
O resíduo foi secado
| . 107 | em vácuo dando o produto desejado (0,890 g, 1,978 mmol, 67 % de rendimento) como uma espuma sólida ligeiramente amarela.
MS (ESI) m/z 451,3 [MH]. F. 6-Bromo-3,3-dimetil-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- —diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. — Trifluoroacetato — de — N-(3,5- dibromopirazin-2-il)-2-metil-2-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iD)etilamino)propanamida (0,856 g, 1,517 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,321 ml, 7,59 mmol) e 1,4-dioxano (25 ml) foram combinados em um vaso selável com uma barra de agitação.
O sistema foi purgado com nitrogênio e a mistura resultante foi selada, agitada vigorosamente e aquecida a 110ºC durante 2,5 h.
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada usando cromatografia de flash (5-50 % de acetato de etila em hexano) dando o produto desejado (0,394 g, 1,068 mmol, 70 % de rendimento) como um sólido branco.
MS (ESI) m/z 369,4 [IM], 371,3 [MO]. G. 3,3-Dimetil-6-(2-metil-4-(4-(tetraidro-2H-piran-2-11)-4H- 1,2 4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4-11etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 3-(3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-(tetraidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol (1 equiv), 6-bromo-3,3-dimetil-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1 equiv.), [1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (1:1) (0,1 equiv.), 1 M de carbonato de sódio em água (3 equiv.), 1,4-dioxano e isopropanol foram combinados e o sistema foi purgado com nitrogênio.
À mistura — resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 100ºC durante 1,5 h.
À mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com metanol e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida.
O resíduo foi repartido entre diclorometano e água, agitado e as camadas separadas.
À camada de água foi extraída com diclorometano.
As orgânicas combinadas foram secadas
"hp 108 o sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de flash (20-100 % de acetato de etila em hexano seguido de 0-10 % de metanol em diclorometano) dando o produto desejado com 97 % de rendimento. MS (ESI) m/z 532,7 [M+1]".
H. 3,3-Dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Adicionou-se ácido clorídrico 6 N em água a uma mistura agitada de 3,3- dimetil-6-(2-metil-4-(4-(tetraidro-2H-piran-2-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 4-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona emetanola80ºC.A mistura resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 80ºC em um condensador de refluxo sob nitrogênio durante 70 min. À mistura resultante foi filtrada e purificada usando HPLC preparatória de fase invertida (10-65 % de acetonitrilo + 0,1 % de TFA em água + 0,1 % de TFA, ao longo de 30 min). Frações contendo o produto desejado foram combinadas, —neutralizadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e o acetonitrilo removido sob pressão reduzida. Os sólidos foram recolhidos com filtração a vácuo, lavados cuidadosamente com água e dietil éter e secados sob alto vácuo a 50ºC dando o produto desejado com 48 % de rendimento. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d;s) ô (ppm) 11,32 (br. s., 1H), 8,44 (br. s., 1HD, 7,96 (s, 1H),7,90 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (d, J= 7,81 Hz, 1H), 3,78 (dd, J= 2,93, 11,13 Hz, 2H), 3,52-3,64 (m, 2H), 3,23 (t, J= 10,93 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,51-1,66 (m, 5H), 1,49 (s, 6H), 1,11-1,26 (m, 2H); MS (ESD m/z 448,3 [M+1]”.
Exemplo 3: Cloridrato de 7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3- —ibDfenil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona Po, Í fá NONO
EX A. 2-(5-Bromo-3-(2,4-dimetoxibenzilamino)pirazin-2-
E 109 i ilamino)acetato de etila. 2-(3,5-Dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etila (Ver Exemplo 1.C) (1,06 g, 3,13 mmol), (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0,601 g, 3,60 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,63 ml, 9,38 mmol) e sulfóxido de dimetila (1,6 ml) foram combinados em um frasco para microondas com uma barra de agitação e aquecidos em um reator de microondas a 150ºC durante 2 h. A mistura resultante foi purificada usando cromatografia de flash (5-60 % de acetato de etila em hexano). Frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas quase à secura sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila (2 ml) e hexano (18 ml). Os sólidos resultantes foram recolhidos com filtração a vácuo, lavados com hexano e secados sob alto vácuo dando o produto desejado (0,636 g, 1,495 mmol, 48 % de rendimento) como um sólido rosa claro. RMN 'H (300 MHz, DMSO-d;s) ô (ppm) 7,24 (s, 1HD, 7,19 (d, J= 8,52 Hz, 1H), 7,11 (t, J= 5,63 Hz, 1H), 6,84 (t, J= 4,81 Hz, 1H), 6,59 (d, J= 2,47 Hz, 1H), 6,50 (dd, J= 2,20, 8,24 Hz, 1H), 4,37 (d, J= 4,67 Hz, 2H), 3,96-4,15 (m, 4H), 3,81 (s, 3ED, 3,75 (s, 3H), 1,17 (t, 3ED; MS (ESD) m/z 425,3 [M]”, 426,9 [M+2]".
B. Trifluoroacetato de 7-bromo-3,4-diidropirazino[2,3- blpirazin-2(1H)-ona. 2-(5-Bromo-3-(2,4-dimetoxibenzilamino)pirazin-2- ilamino)acetato de etila (0,484 g, 1,138 mmol), metanol (0,461 ml, 11,38 mmol)eTFA (7 ml) foram combinados em um vaso selável com uma barra de agitação. O sistema foi purgado com nitrogênio. A mistura resultante foi selada, agitada vigorosamente e aquecida a 75ºC em um banho de óleo durante 25 min. A mistura resultante foi diluída com água (14 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 5 min. Os sólidos foram recolhidos com —filtraçãoa vácuo, lavados com água e dietil éter e secados sob alto vácuo dando o produto desejado (0,375 g, 1,093 mmol, 96 % de rendimento) como um sólido rosa. MS (ESI) m/z 229,0 [M]”, 231,3 [M+2]*.
C. T7-(2-Metil-41-(4-(tetraidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol- 3-iD)fenil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 3-(3-Metil-4-(4,4,5,5-
| ' 110 | tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-(tetraidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4- triazol (Ver Exemplo 2.C) (0,465 g, 1,259 mmol), trifluoroacetato de 7- bromo-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,432 g, 1,259 mmol), [1,1 -bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(ID), complexo com — diclorometano (1:1) (0,103 g, 0,126 mmol), carbonato de sódio (1 M em água, 3,78 ml, 3,78 mmol), 1,4-dioxano (2,5 ml) e isopropanol (1 ml) foram combinados em um vaso selável com uma barra de agitação. O sistema foi purgado com nitrogênio. A mistura resultante foi selada, agitada vigorosamente e aquecida a 100ºC durante 70 min. A mistura resultante foi diluída com água e diclorometano e filtrada através um funil frito. Sólidos foram lavados com 20 % de metanol em diclorometano. Filtrado e lavar foram combinados e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com acetonitrilo. Adicionou-se água. Os sólidos foram recolhidos com filtração a vácuo e lavados cuidadosamente com água e éter de dietila.
15. Sólidos foram lavados com 20 % de metanol em diclorometano. Filtrado e lavagem foram combinados e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em DMSO quente e metanol, filtrado e purificado usando HPLC preparatória de fase invertida (20-65 % de acetonitrilo + 0,1 % de TFA em água + 0,1 % de TFA, ao longo de 30 min). Frações contendo o — produto desejado foram combinadas, neutralizadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e concentradas quase à secura sob pressão reduzida. Os sólidos foram recolhidos com filtração a vácuo, lavados com água e secados sob alto vácuo dando o produto desejado (0,072 g, 0,184 mmol, 15 % de rendimento) como um sólido branco-sujo. MS (ESI) m/z 392,1 [M+1]".
D. Cloridrato de 7-(2-metil-4-(4H-1,2,A-triazol-3-il)fenil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Ácido clorídrico (6 N em água 0,149 ml, 0,894 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 7-(2-metil-4-(4- (tetraidro-2H-piran-2-11)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-diidropirazino[2,3- blpirazin-2(1H)-ona (0,070 g, 0,179 mmol) em etanol (3 ml) a 80ºC. O os 11 i sistema foi purgado com nitrogênio. A mistura resultante foi selada e aquecida a 80ºC. A mistura resultante foi aquecida a 80ºC durante 25 min e então resfriada à temperatura ambiente. Os sólidos foram recolhidos por meio de filtração, lavados com metanol e secados sob alto vácuo a 40ºC dando o — produto desejado (0,058 g, 0,169 mmol, 94 % de rendimento) como um sólido branco. RMN 'H (300 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm) 11,32 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (dd, J= 1,37, 7,97 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,50 (d, J=7,97 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 2,44 (s, 3H); MS (ESD m/7z 308,3 [M+]]". Exemplo 4: 6-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona o. (O, A. — 2-Bromo-N-(3,5-dibromopirazin-2-il)acetamida. — Uma solução de 2-amino-3,5-dibromopirazina (6,17 g, 23,7 mmol) e anidrido bromoacético (3,0 g, 11,9 mmol) em acetonitrilo (40 ml) foi agitada a 70ºC. Após consumo completo do material de partida (por meio de TLC), a solução foi condensado e repartida entre água e acetato de etila (3X). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado usando cromatografia de coluna Biotage (5-80 % de acetato de etila em hexanos) dando o composto titular (3,78 g, 10,1 mmol, 85 % de — rendimento). MS (ESI) m/z 372,1 [M-2]", 374,0 [M]”, 376,1 [M+2]", 378,3 [M+4]".
B. 6-Bromo-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4-i)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. — 2-Bromo-N-(3,5-dibromopirazin-2- iD)acetamida (3,30 g, 8,83 mmol) e cloridrato de 2-(tetraidro-2H-piran-4- —il)etanamina (1,46, 8,83 mmol) e diisopropil etilamina (6,67 ml, 35,3 mmol) foram combinados e aquecidos a 85ºC. Após consumo completo do material aa 12 de partida (por meio de TLC), a solução de reação foi condensada e purificada via cromatografia Biotage (0-100 % de acetato de etila em hexanos) dando o composto titular (1,53 g, 4,48 mmol, 50 % de rendimento). MS (ESD m/z 341,4 [M], 343,1 [M+2]".
C. — 2-(4-Bromofenil)propan-2-ol. — 1-(4-Bromofenil)etanona (9,25 g, 46,5 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (200 ml). A solução foi resfriada em um banho a -50ºC. Adicionou-se brometo de metilmagnésio GM em éter, 46,5 ml, 139 mmol) ao longo de um período de 15 min. À reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e então agitada durante 20 Rh A reação foi extinta com cloreto de amônio saturado e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada dando um óleo. O óleo foi purificado em uma coluna de silica-gel (0-20 % de acetato de etila em hexanos) dando o produto [como] um óleo incolor (9,1 g, 46,2 mmol, 91 % de rendimento). MS (ESI) m/z 197,1 “15 [MJ] 1991 [M2].
- D. 2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iDfenil)propan-2-ol. 2-(4-Bromofenil)propan-2-o0l (4,7 g, 21,855 mmol), bis(pinacolato)diboro (6,66 g, 26,2 mmol), acetato de potássio (6,43 g, 65,6 mmol) e sulfóxido de dimetila (50 ml) foram agitados e desgaseificados em — vácuo durante 10 min. [1,1'-Bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloro-paládio(II) complexo com diclorometano (1:1) (0,892 g, 1,093 mmol) foram adicionados e a reação foi desgaseificada durante mais 5 min. A reação foi então aquecida a 80ºC sob nitrogênio durante 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e então extraída com 1:1 de éter:acetato de etila e água. A emulsão preta resultante foi filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi combinado com camadas de extração. À camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e então purificada sobre coluna de sílica-gel (0- 25 % de acetato de etila em hexanos). As frações de produto foram concentradas e então trituradas em hexanos dando um sólido branco, (4,0 g,
e 113 | 15,3 mmol, 70 % de rendimento). MS (ESI) m/2 263,3 [M+1]".
E. 6-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(2-(tetraidro-2H-piran- 4-i)etil)-3 ,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 6-Bromo-4-(2- (tetraidro-2H-piran-4-11)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0250 g 0733 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iD)fenil)propan-2-01 — (0,192 g& 0733 mmol) e diclorofl,l- bis(difenilfosfino)ferroceno ]paládio (II) diclorometano (0,030 g, 0,037 mmol) foram combinados em dimetilformamida (1,0 ml). Adicionou-se carbonato de sódio (0,311 g, 2,93 mmol) em água (0,2 ml) e a solução de reação foi então aquecida em um reator de microondas Biotage Emrys Optimizer a 120ºC durante 15 min. A solução de reação resfriada foi filtrada através de Celite e a torta de filtração foi lavada com acetato de etila. Filtrado e lavagem de acetato de etila foram combinados e o solvente removido sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado usando cromatografia de coluna ' 15º Biotage (0-5 % de metanol em acetato de etila) seguido de trituração com . dimetilformamida e água dando o composto titular (0,074 g, 0,19 mmol, 25 %) RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm) 12,24 (s, 1H), 7,98 (s, 1ED, 7,89 (d, J=8,39 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,39 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,82 (dd, J=11,1, 2,39 Hz, 2H), 3,61 (t, J=7,59 Hz, 2H), 3,25 (t, J=9,59 Hz, 3H), 1,70(s,1HD, 1,66 (s, 1H), 1,58 (m, 3HD, 1,44 (s, 6ED, 1,25 (m, 2H); MS (ES) m/z 397,2 [M+1]"; p.f. 210-212ºC.
Exemplo 5: 6-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-(2-morfolinoetil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona O.
Ç “OD y A. — 2-Cloro-N-(3,5-dibromopirazin-2-il)acetamida. — Uma solução de 2-amino-3,5-dibromopirazina (3,0 g, 11,9 mmol) e anidrido cloroacético (4,2 g, 8,7 mmol) foram reagidos em acetonitrilo (10 ml) a 70ºC
| . 114 durante 16 h. A solução foi condensada e diluída com acetato de etila. As orgânicas foram lavadas com uma solução a 1:1 de bicarbonato de sódio (saturado) e carbonato de potássio (1,75 M em água) (4X). As orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente — removido sob pressão reduzida. O sólido resultante foi triturado com 10 % de acetato de etila em hexanos dando o composto titular (3,12 g, 9,3 mmol, 72 % de rendimento). MS (ESI) m/z 328,3 [M-1]", 330,4 [M+1]", 332,3 [M+3]". B. N-(3,5-Dibromopirazin-2-il)-2-iodoacetamida. A uma solução de 2-cloro-N-(3,5-dibromopirazin-2-il)acetamida (3,0 g, 9,11 mmol) em acetona (40 ml) adicionou-se iodeto de sódio (13,65 g, 91 mmol) dissolvido em acetona (20 ml). A solução foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi condensada sob pressão reduzida e diluída com acetato de etila (500 ml) e lavada consecutivamente com água (5X) para remover a cor azul. Orgânicas foram secadas sobre sulfato de Á 15 magnésio, filtradas e o solvente removido sob pressão reduzida dando o h produto bruto. O sólido foi diluído com 10 % de acetato de etila em hexanos (40 ml) e sonificado enquanto se raspava as laterais do frasco. A solução foi então aquecida sob uma pistola de calor durante 5 min, então resfriada enquanto era sonificada à temperatura ambiente. O sólido resultante foi filtrado e lavado com mais hexanos e secado em vácuo dando o composto titular (3,0 g, 7,13 mmol, 78 % de rendimento). MS (ESI) m/z 420,3 [M-1], 422,0 [M+1]*, 424,0 [M+3]".
C. 6-Bromo-4-(2-morfolinoetil)-3 4-diidropirazino[2,3- blpirazin-2(1H)-ona. N-(3,5-dibromopirazin-2-11)-2-iodoacetamida (0,5 g, 1,188 mmol), diisopropiletilamina (0,415 ml, 2,376 mmol) e 2- morfolinoetanamina (0,162 g, 1,248 mmol) foram combinados em acetonitrilo (5 ml). A solução foi aquecida a 45ºC durante 1 h. A solução foi condensada e diluída com 75 % de acetato de etila em hexanos. O sólido resultante foi filtrado e o filtrado recolhido e condensado seguido de purificação via
[NE 115 | cromatografia Biotage (0-75 % de acetato de etila em hexanos, depois 0-10 % de metanol em acetato de etila) dando o composto titular (0,228 g, 0,67 mmol, 56 % de rendimento). MS (ESD) m/z 342,4 [M], 344,4 [M+2]". D. 2-(5-Bromopiridin-2-il)propan-2-ol. 2,5-Dibromopiridina —(1,04g,4,39 mmol) foi dissolvida em tolueno (22 ml) em um frasco de fundo redondo com volume de 100 ml.
A mistura foi resfriada a-78ºC.
Adicionou- se n-butil lítio (3,02 ml, 4,83 mmol). A mistura foi agitada durante 30 min, seguido da adição de acetona (2 ml). A mistura foi agitada durante 40 min e então deixada aquecer à temperatura ambiente.
A mistura foi lavada com — cloreto de amônio (5 % aq., 50 ml), água (50 ml) e então salmoura (50 ml). À camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo foi purificado por meio de Biotage (16 % de acetato de etila em hexanos). Concentração das frações desejadas deu o produto 0,82 g, 3,78 mmol, 86 % de rendimento). MS (ESI) m/z 216,0 [M]”, 218,1 [M+2]". Í 15 E. 2-(5-(Trimetilestanil)piridin-2-il)propan-2-ol. 2-(5- . Bromopiridin-2-il)propan-2-01 (0,34 g 1,574 mmol), 1,1,1,2,2,2- hexametildiestanano (0,361 ml, 1,652 mmol) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,182 g, 0,157 mmol) foram combinados em tolueno (5 ml) em um frasco resselável de 50 ml.
A reação foi agitada a —115ºC durante 1,5 h.
Em seguida, a mistura foi concentrada a cerca de a 2 ml volume.
O resíduo foi purificado via Biotage (16 % de acetato de etila em hexanos). Concentração das frações desejadas deu o composto titular (0,33 g, 1,10 mmol, 70 % de rendimento). MS (ESI) m/z 302,1 [M+1]". F. 6-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-(2-morfolinoetil)- —3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1HD-ona. 6-Bromo-4-(2-morfolinoetil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,228 g, 0,666 mmol) e 2-(5- (trimetilestanil)piridin-2-il)propan-2-0l (0,220 g, 0,733 mmol) foram combinados em dimetilformamida (3 ml). A solução foi purgada com gás nitrogênio seguido da adição de dicloro[1,1'-
' ? 116 : bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (0,109 g, 0,133 mmol). A solução foi aquecida a 100ºC durante 2 h. A solução foi condensada sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purifiado via HPLC preparativa de fase invertida (5-60 % de acetonitrilo + 0,1 % de TFA em HO +01%deTFA, ao longo de 30 min) e frações desejadas foram carregadas em uma coluna de troca de íon Strata-XC. A coluna foi lavada sucessivamente com água, acetonitrilo, metanol e 5 % de hidróxido de amônio em metanol. O produto eluiu com 5 % de hidróxido de amônio em metanol e foi concentrado sob pressão reduzida e secado dando o composto titular (0,070 g, 0,18 mmol, 26 % de rendimento). RMN '"H (400 MHz, DMSO-d;s) 8 (ppm) 11,33 (br. s., 1HD, 9,05 (d, J=1,56 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=8,59, 2,34 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,59 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,29 (s, 2ED, 3,71 (t, J=6,44 Hz, 2H), 3,54 (t, J=4,49 Hz, 4H), 2,62 (t, J=6,44 Hz, 2H), 2,40-2,48 (m, 4H), 1,46 (s, 6HD; MS (ESI) m/z 399,2 [M+1]'; p.f. 239-
15. 241º. N Exemplo 6: 1-(((trans)&4-Metoxicicloexil)metil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-i1)-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. HN-N O
CS A. 5-Bromo-4-metilpicolinonitrilo. 2,5-Dibromo-4- metilpiridina (5,0 g, 19,9 mmol), cianeto de cobre (1,43 g, 15,9 mmol), cianeto de sódio (0,801 g, 16,3 mmol) e dimetilformamida (30 ml) foram combinados em um vaso de reação selado e aquecidos a 158ºC durante 3 h. À mistura de reação foi purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (0-80 % de acetato de etila em hexanos). O material resultante foi submetido a uma segunda coluna de sílica-gel (0-20 % de metanol em — diclorometano). Frações limpas foram combinadas e concentradas dando o composto titular como um sólido branco (2,30 g, 11,6 mmol, 58 % de
. 117
O rendimento). MS (ESD) m/z 198,0 [M+1]. B. 2-(3,5-Dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etila.
Um frasco de 3 bocas, fundo redondo e volume de 2000 ml foi carregado com 2- amino-3,5-dibromopirazina (172 g, 680 mmol) em dimetilformamida (860 ml)eresfíriadoa0-5ºC.
Adicionou-se carbonato de césio (288 g, 884 mmol) de uma só vez seguido da adição fracionada de cloroacetato de etila (87 ml, 816 mmol). A solução foi deixada aquecer a 20-25ºC depois aquecida a 55ºC (exotermia observada, temperatura max. observada de 76ºC). Uma vez que a temperatura de reação interna caiu para 65ºC a reação foi aquecida a 65ºC durante 4 h.
A reação foi resfriada a 20-25ºC e filtrada através de papel filtrante para remover sais inorgânicos e o sólido foi lavado com dimetilformamida (3 vol). O filtrado foi adicionado por gotejamento a 16 vol. de água-gelo (8 vol. de gelo/8 vol. água) e a calda foi deixada agitando durante 12-24 h.
O sólido castanho resultante foi isolado após filtração e * 15 —lavadocom água (10 vol) e secado ao ar.
O produto bruto foi dissolvido em , metil t-butil éter (3,46 1, 15 vol). Adicionou-se carvão (C-906 da Ecosorb, 20 % em peso, 46,1 g) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1 h.
Após resfriar à temperatura ambiente, o carvão foi removido sobre um leito de Celite e o filtrado foi concentrado à secura.
O bruto foi dissolvido em acetato de etila(576 ml, 2,5 vol) e concentrado a uma calda espessa.
Adicionou-se uma solução de 2 % de acetato de etila em heptano (1,15 1, 5 vol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30-60 min.
O produto foi recolhido por meio de filtração, lavado com heptano (2-3 vol) e secado sob alto vácuo a 35-40ºC durante 16 h dando o composto desejado como um — sólido branco-sujo (109 g, 47 % de rendimento). Uma segunda cultura foi isolada do licor-mãe como a seguir: o filtrado foi concentrado dando um óleo bruto.
Adicionou-se acetato de etila (1 vol.). A solução resultante foi semeada com produto previamente isolado e resfriada a 0-5ºC durante 1 h.
O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e lavado com acetato de
ISSN 118 í etila:heptano (mistura a 1:1, <1 vol) frio. O sólido foi secado como descrito previamente e combinado com a primeira cultura para proporcionar o composto titular (132 g, 57 % de rendimento total). MS (ESI) m/z 337,8 [M- 11º, 339,8 [M+1]", 341,8 [M+3]".
C. 7-Bromo-1-(((trans)-4-metoxicicloexil)]Mmetil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.— Uma — solução de 2-(3,5- dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etila (500 mg, 1,47 mmol), ((trans)-4- metoxicicloexil)]metanamina (317 mg, 2,21 mmol) e diisopropiletil amina (0,77 ml, 4,42 mmol) em sulfóxido de dimetila anidro (8,0 ml) foi colocada emum vaso para microondas (20 ml). A reação foi aquecida a 150ºC durante 1 h. A reação foi despejada em água, extraída com acetato de etila (2x100 ml), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi dissolvido em ácido acético (30 ml) e colocado em um tubo selado. A reação foi aquecida a 120ºC de um dia para o outro. A solução foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com bicarbonato - de sódio saturado, extraída com acetato de etila (3x100 ml), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e adsorvida sobre sílica-gel. Purificação por meio de cromatografia de flash (50 % de acetato de etila em hexanos) deu um sólido laranja claro (400 mg, 1,12 mmol, 76 % de rendimento). MS (ESI) m/z 355,2 [M+]',357,2 [M+2]".
D. 1-(((trans)-4-Metoxicicloexil)]metil)-7-(trimetilestanil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 7-Bromo-1-(((trans)-4- metoxicicloexil)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona/ (2,71 &, 7,63 mmol), 1,1,1,2,2,2-hexametildiestanano (3,00 g, 9,15 mmol) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (882 mg, 0,76 mmol) foram combinados em um tubo selado carregado com dioxano anidro (40 ml) e purgado com gás nitrogênio. A reação foi aquecida a 100ºC durante 4 h. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada através de celite, lavada [celite] com acetato de etila e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi
ENA 119 Í purificado por meio de cromatografia de flash (0-50 % de acetato de etila em hexano) e frações desejadas foram combinadas e concentradas dando um sólido amarelo claro (2,32 g, 5,28 mmol, 69 % de rendimento). MS (ESD) m/z 441,1 [M+1]”.
E. 5-(8-(((trans)-4-Metoxicicloexil)metil)-7-0x0-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-11)-4-metilpicolinonitrilo. 1-(((trans)-4- Metoxicicloexil)]metil)-7-(trimetilestanil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona (0,721 g, 1,64 mmol), 5-bromo-4-metilpicolinonitrilo (0,323 g, 1,64 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,150 g, 0,164 mmol), —trietilamina (0,687 ml, 4,93 mmol), tri-orto-toilfosfino (0,100 g, 0,328 mmol) e dimetilformamida (8 ml) foram combinados em um vaso de reação selado. Borbulhou-se nitrogênio através da reação durante 5 min e a reação foi aquecida a 100ºC durante 3 h. A reação é filtrada, concentrada e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (0-80 % de acetato de etila em hexanos). Frações foram combinadas e concentrados dando o composto : titular bruto usado diretamente na etapa seguinte (0,607 g, 1,55 mmol, 94 % de rendimento). MS (ESD m/z 393,5 [M+1]".
F. S5-(8-(((trans)-4-Metoxicicloexil)]Mmetil)-7-0x0-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-i1)-4-metilpicolinamida. 5-(8-(((trans)-4- —Metoxicicloexil)]Metil)-7-0x0-5,6,7,8-tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4- metilpicolinonitrilo (0,607 g, 1,55 mmol), ácido trifluroacético (2,0 ml, 26,0 mmol) e ácido sulfúrico (0,5 ml, 9,38 mmol) foram combinados e aquecidos a 65ºC durante 1 h. O pH da reação foi ajustado em 10 com carbonato de sódio e a solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 15 ml). Camadas — orgânicas foram recolhidas, secadas sobre sulfato de magnésio, concentradas e purificadas usando HPLC preparatória de fase invertida (10-100 % de acetonitrilo + 0,1 % de TFA em HO + 0,1 % de TFA, ao longo de 30 min). Frações limpas foram combinadas e condensadas sob pressão reduzida e secadas sob alto vácuo dando o composto titular como um sólido amarelo i . 120 a (0,425 g, 1,04 mmol, 67 % de rendimento). MS (ESD) m/z 411,5 [M+1]".
G. (Z)-N-((Dimetilamino)metileno)-5-(8-(((trans)-4- metoxicicloexil)]|metil)-7-0x0-5,6,7,8-tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4- metilpicolinamida. 5-(8-(((trans)-4-Metoxicicloexil)]Mmetil)-7-0x0-5,6,7,8- — tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-11)-4-metilpicolinamida (0,412 g 1,00 mmol), dimetilformamida dineopentilacetal (1,5 ml) e tetraidrofurano (10 ml) foram combinados e aquecidos a 85ºC durante 3 h. A reação foi concentrada sob um fluxo de nitrogênio colocado em vaso de reação. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte (0,467 g, 1,00 mmol, 100 % de rendimento). MS (ESID) m/z 466,6 [M+1]" H 1-(((trans)-4-Metoxicicloexil)metil)-7-(4-metil-6-(1H- 1,2 4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. (Z)- N-((Dimetilamino)metileno)-5-(8-(((trans)-4-metoxicicloexil)]metil)-7-0x0- 5,6,7,8-tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-11)-4-metilpicolinamida (0,467 &, 1,00 mmol) foi adicionada a ácido acético (6 ml). A reação foi resfriada a 0ºC e adicionou-se hidrazina (1,00 ml, 32 mmol) por gotejamento. A reação foi deixada agitando e aquecida a 25ºC ao longo de 10 min. A reação foi concentrada sob um fluxo de nitrogênio colocado em vaso de reação. Adicionou-se água (5 ml) e o produto foi recolhido por meio de filtração e purificado usando HPLC semi-preparativa de fase invertida (20-70 % de acetonitrilo + 0,1 % de TFA em H5O + 0,1 % de TFA, ao longo de 30 min). Frações limpas foram combinadas e condensadas sob pressão reduzida e secadas sob alto vácuo dando o composto titular as um sólido amarelo (0,046 2, 0,106 mmol, 11 % de rendimento). RMN 'H (400 MHz, METANOL-d,) ô (ppm)8,72(s, 1H), 862 (s, 1H, 8,37 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,99 (d, 1=7,03 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,08-3,17 (m, 1HD, 2,71-2,76 (m, 3H), 2,06 (br. s., 2H), 1,80-1,89 (m, 1H), 1,74 (br. s., 2H), 1,09 (d, J=11,32 Hz, 4H); MS (ESD m/z 435,5 [M+1]".
Exemplo 7: 7-(5-Fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-iD)fenil)-1-isopropil-
| i 121 = 3.4-diidropirazino[2,3-blpirazin-2(1H)-ona
NONO
CS A. 2-(5-Bromo-3-(isopropilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etila. Uma mistura de 2-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etila (Ver Exemplo 6,B) (1,5 g, 4,43 mmol), isopropilamina (0,17 g, 4,87 mmol), N,N- — diisopropiletilamina (1,14 g, 8,84 mmol) e sulfóxido de dimetila (10 ml) em um frasco de reação foi aquecida em um banho de óleo a 150ºC durante 16 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura resultante foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, evaporada sob pressão reduzida e purificada com — cromatografia em coluna em sílica-gel (10-20 % de acetato de etila em éter de petróleo) dando o composto titular (780 mg, 55,7 % de rendimento). MS (ESD m/z 316,9 [M+1]*.
B. 7-Bromo-1-isopropil-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona.
Uma mistura de 2-(5-bromo-3-(isopropilamino)pirazin-2- ilamino)acetato de etila (780 mg, 2,26 mmol), metanol (5 ml) e TFA (10 ml) em um vaso selável foi purgada com nitrogênio, selada, agitada vigorosamente e aquecida a 90ºC com um banho de óleo durante 16 h. À mistura resultante foi diluída com metanol e o solvente foi removido sob — pressão reduzida. Adicionou-se metanol (10 ml) e o solvente foi novamente removido sob pressão reduzida. Adicionou-se metanol (10 ml) e bicarbonato de sódio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até pH=6 (em água), o solvente foi removido sob pressão reduzida. Adicionou-se água (20 ml). A mistura foi extraída com cloreto de metileno (20 ml x 3) A — camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, concentrada dando o produto bruto e purificada com cromatografia em coluna em sílica (10-20
| ' 122 a % de acetato de etilaéter de petróleo) dando o composto titular (360 mg, 39,4 % de rendimento).
C. 1-Isopropil-7-(trimetilestanil)-3,4-diidropirazino[2,3- blpirazin-2(1H)-ona. — 7-Bromo-1-isopropil-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona (0,5 g, 1,844 mmol), hexametilditina (0,725 g, 2,213 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,213 g, 0,184 mmol) e 1,4-dioxano (3 ml) foram combinados em um vaso selável com uma barra de agitação. Borbulhou-se gás nitrogênio através da solução. O vaso foi selado, agitado vigorosamente e aquecido a 100ºC durante 2 h. A mistura preta turva resultante foi diluída com acetato de etila, filtrada e a torta de filtração lavada cuidadosamente com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado usando cromatografia de coluna de flash em sílica-gel (20-80 % de acetato de etila em hexanos) dando o produto desejado (0,49 g, 1,38 mmol, 75 % de rendimento) como um sólido amarelo-branco. MS (ESI) m/7357,4A [M+2]”.
D. 4-Bromo-2-fluoro-5-metilbenzamida. A uma solução de 4- bromo-2-fluoro-S-metilbenzonitrilo (40 g, 190 mmol) em uma mistura de ácido sulfúrico (98 %) e TFA (v/v= 4:1, 480 ml) foi agitada a 80ºC durante 16 h. Após a mistura ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura resultante foi despejada em água gelada com gelo. O precipitado resultante foi recolhido por meio de filtração, lavado com água e secado sob pressão reduzida dando o composto titular (41 g, 95 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESD) m/z2 232,0 [M+1]*.
E. 4-Bromo-N-((dimetilamino)metileno)-2-fluoro-5- —metilbenzamida. Uma solução de 4-bromo-2-fluoro-5S-metilbenzamida (20 g, 86 mmol) em N,N-dimetil-formamida dimetilacetal (200 ml) foi agitada a 100ºC sob nitrogênio durante 3 h. A mistura resultante foi concentrada e secada dando o produto desejado (24,6 g, 95 % de rendimento) como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (EST)
| : 123 o m/2287,0[MH1T.
F. 3-(4-Bromo-2-fluoro-S-metilfenil)-1 H-1,2,4-triazol. A uma solução de 4-bromo-N-((dimetilamino)metileno)-2-fluoro-S-metilbenzamida (24,6 g, 86,2 mmol) em ácido acético (200 ml) adicionou-se por gotejamento — hidrato de hidrazina (25 ml, 0,70 mol) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi filtrada lavada com água (500 ml x 3) e secada sob pressão reduzida dando o composto titular (15 g, 68 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 256,0 [M+1].
G. 3-(4-Bromo-2-fluoro-S-metilfenil)-1-(tetraidro-2H-piran-2- i1)-1H-1,2,4-triazol. Uma solução de 3-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-1 H- 1,2,4-triazol (15 g, 60 mmol), ácido tolueno-4-sulfônico (2,0 g, 12 mmol) e 3,4-diidro-2H-pirano (20 g, 240 mmol) em tetraidrofurano (200 ml) foi agitada a 80ºC sob nitrogênio durante 15 h. A mistura resultante foi concentrada e purificada em coluna de sílica-gel (1-25 % de acetato de etila em éter de petróleo) dando o produto de triazol protegido (15 g, 75 % de rendimento) como um sólido branco. RMN 'H (DMSO-d; 400 MHz): ô (ppm) 8,83 (s, 1H), 7,96 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J=10,0 Hz, 1H), 5,61 (dd, J;=2,4 Hz, 1,=9,6 Hz, 1H), 3,96 (d, J=1,6 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,00 —(m,2HD,1,70(m, 2H), 1,57 (m, 2H); MS (ESD m/z2 340,0 [M+]1]".
H T7-(5-Fluoro-2-metil-4-(1-(tetraidro-2H-piran-2-11)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-isopropil-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona. 1-Isopropil-7-(trimetilestanil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (300 mg, 0,84 mmol), 3-(4-bromo-2-fluoro-S-metilfenil)-1-(tetraidro-2H- —piran-2-il)-1H-1,2,A-triazol (428 mg, 1,26 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (56 mg, 0,08 mmol) foram combinados em N,N-dimetilformamida (5 ml). A mistura foi desgaseificada e aquecida a 140ºC sob nitrogênio durante 3 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi repartido entre acetato de etila i | 124 Na (15 ml) e água (15 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 ml x 2). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificado por meio de TLC preparativa (15 % de metanol em — diclorometano) dando o composto titular (200 mg, rendimento de 52 %) como um sólido. L T-(5-Fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- isopropil-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Uma solução de 7-(5- fluoro-2-metil-4-(1-(tetraidro-2H-piran-2-11)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- —isopropil-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (200 mg, 0,44 mmol) em solução de cloridrato metanólica (20 ml, 2 M) foi agitada durante 5 h à temperatura ambiente. A reação foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado solução (25 ml) e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etila (25 ml x 2). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, evaporada sob pressão reduzida e purificada em coluna de sílica-gel (50-100 % de acetato de etila em éter de petróleo). As frações desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida dando o composto titular (75 mg, 46 % de rendimento). RMN 'H (DMSO-d; 400 MHz): 5 (ppm) 14,25 (br. s., 1H), 8,20 (br. s., 1H), 7,90 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,43 (s, 3HD, 1,44 (d, J=7,2, 6H); MS (ESI) m/z 368,2 [MI].
Exemplo 8: 7'-(2-Metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 'H-spiro[ciclopropano- 1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-ona x “Pete A. 1-(3,5-Dibromopirazin-2-ilcarbamoil)ciclopropil-carbamato —dethbutila. Adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (4,37 g, 27,0 mmol) a uma solução agitada de ácido 1-(t-butoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxílico
: 125 ' (4,93 g, 24,50 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 ml) e diclorometano (12 ml) à temperatura ambiente. A mistura amarela transparente resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 4 h. Adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (8,54 ml, 49,0 mmol) seguido de 3,5- — dibromopirazin-2-amina (9,29 g, 36,8 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50ºC em um condensador de refluxo sob nitrogênio durante 60 h.
A mistura resultante foi diluída com acetato de etila e lavada com água. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em diclorometano e purificado usando cromatografia de . flash (Biotage) (5-60 % de acetato de etila em hexano). Frações contendo o CU produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O À resíduo foi triturado com 15 % de acetato de etila em hexano e dried sob alto vácuo dando o produto desejado (5,349 g, 12,27 mmol, 50 % de rendimento) como um sólido branco-sujo. RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 8 (ppm) 9,92 (br. s., 1HD, 8,76 (s, 1H), 7,70 (br. s., 1H), 1,41 (s, 9H), 1,34-1,40 (m, 2H), 1,02-1,09 (m, 2H); MS (ESD) m/z 437,3 [M+1]”, 459,1 [M+Na]".
B. Bistrifluoroacetato de 1-amino-N-(3,5-dibromopirazin-2- il)ciclopropanocarboxamida. Adicionou-se TFA (6,02 ml, 78 mmol) a uma mistura agitada de 1-(3,5-dibromopirazin-2-ilcarbamoil)ciclopropilcarbamato de t-butila (3,410 g, 7,82 mmol) em diclorometano (20 ml). A solução amarela transparente resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo secado sob alto vácuo a 40ºC dando o produto desejado (4,42 g, 7,85 mmol, 100 % — derendimento) como um sólido amarelo ceroso. MS (ESI) m/z 337,1 [M+1]". C. 7'-Bromo-1'H-spiro[ciclopropano-1,2'-pirazino[2,3- blpirazin]-3'(4'H)-ona. Bistrifluoroacetato de 1-amino-N-(3,5-dibromopirazin- 2-il)ciclopropanocarboxamida — (0,394 &g 0//00 mmol) NN- diisopropiletilamina (0,610 ml, 3,50 mmol) e 1,4-dioxano (6 ml) foram
' combinados em um vaso selável com uma barra de agitação. O sistema foi purgado com nitrogênio. A mistura resultante foi selada, agitada vigorosamente e aquecida a 110ºC durante 2 h. Voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMSO e metanol, filtrado e purificado usando HPLC preparatória de fase invertida (10-65 % de acetonitrilo + 0,1 % de TFA em água + 0,1 % de TFA, ao longo dentre 30 min). Frações contendo o produto desejado foram combinadas, neutralizadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida. Os sólidos foram recolhidos com filtração a vácuo, lavados cuidadosamente com água e secados sob alto vácuo dando o - produto desejado (0,141 g, 0,553 mmol, 79 % de rendimento) como um sólido : amarelo claro. RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) ô (ppm) 11,27 (s, 1H), 8,04 (s, | 1H), 7,46 (s, 1H), 1,29-1,38 (m, 2HD, 0,91-1,01 (m, 2HD; MS (ESI) m/z 255,1 [M]”, 257,0 [M+2]”.
D. Trifluoroacetato de 7'-(2-metil-4-(4-(tetraidro-2H-piran-2- il)-4H-1,2 4-triazol-3-i1)fenil)-1 'H-spiro[ciclopropano-1,2'-pirazino[2,3- blpirazin]-3'(4'H)-ona. 3-(3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iD)fenil)-4-(tetraidro-2H-piran-2-11)-4H-1,2,4-triazol (Ver Exemplo 2,C) (0,201 g, 0,545 mmol), 7'-bromo-1'H-spiro[ciclopropano-1 ,2'-pirazino[2,3- blpirazinl-3(4H)-ona (0,139 g, 0,545 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (1:1) (0,045 g, 0,054 mmol), carbonato de sódio (1 M em água, 1,635 ml, 1,635 mmol), 1,4- dioxano (1,2 ml) e isopropanol (0,4 ml) foram combinados em um vaso selável com uma barra de agitação. O sistema foi purgado com nitrogênio. À mistura resultante foi selada, agitada vigorosamente e aquecida a 100ºC durante 1 h. A mistura resultante foi diluída com água e extraída três vezes com diclorometano. As orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em DMSO e metanol, filtrado e purificado usando HPLC preparatória de fase invertida (20-70 % de acetonitrilo + 0,1 %
| 127 ' de TFA em água + 0,1 % de TFA, ao longo de 30 min). Frações contendo o produto desejado foram combinadas e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi secado sob alto vácuo dando o produto desejado (0,109 g, 0,205 mmol, 38 % de rendimento) como um sólido laranja. MS (ESDm/z418,4[M+1].
E. T7'-(2-Metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-V'H- spiro[ciclopropano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-ona. Adicionou-se ácido clorídrico 6 N em água (0,171 ml, 1,025 mmol) a uma mistura agitada de trifluoroacetato de 7'-(2-metil-4-(4-(tetraidro-2H-piran-2-i1)-4H-1,2,4- —triazol-3-il)fenil)-1H-spiro[ciclopropano-1,T-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)- , ona (0,109 g, 0,205 mmol) em etanol (4 ml) a 80ºC. A mistura resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 80ºC em um condensador de refluxo sob nitrogênio durante 30 min. A mistura resultante foi filtrada e purificada usando HPLC preparatória de fase invertida (10-60 % de acetonitrilo + 0,1 %
15. deTFA em água + 0,1 % de TFA, ao longo de 30 min). Frações contendo o produto desejado foram combinadas, neutralizadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida. Os sólidos foram recolhidos com filtração a vácuo, lavados cuidadosamente com água e secados sob alto vácuo a 45ºC dando o produto desejado (0,027 g, 0,079 mmol, 39 % de rendimento) como um sólido amarelo. RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) ô (ppm) 11,22 (br. s., 1H), 8,63 (br. s., 1HD, 7,93 (s, 1H), 7,89 (d, J= 7,81 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (s, 1HD, 7,47 (br. s., 16D, 2,43 (s, 3ED, 1,29-1,38 (m, 2H), 0,95-1,04 (m, 2H); MS (ESD m/z 334,2 [M+1]". Exemplo 9: 7-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-((trans)-4- metoxicicloexil)-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
| : 128 o o
LI A. 2-(5-Bromo-3-(trans-4-metoxicicloexilamino)pirazin-2- ilamino) acetato de etila. 2-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etila (Ver Exemplo 6,B) (30,0 g, 88 mmol), trans-4-metoxicicloexanamina (17,15 £, 133 mmol), N,N-diisopropiletilamina (30,8 ml, 177 mmol) e sulfóxido de —dimetila(70,8ml) foram combinados em um frasco de reação com uma barra de agitação e aquecidos em um banho de óleo a 150ºC durante 16 h com agitação. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando ' cromatografia em sílica-gel em um Biotage SP1 (12 % de acetato de etila em —hexanos). Frações contendo o produto desejado foram combinadas e voláteis orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com 5 % de acetato de etila em hexano. Os sólidos foram recolhidos com filtração a vácuo, lavados com hexano e secados em vácuo dando [etila] o composto titular (15,37 g, 39,7 mmol, 44,8 % de rendimento) como um sólido branco- sujo. MS (ESD m/z 387,0 [M]', 389,0 [M+2]+.
B. 7-Bromo-1-(trans-4-metoxicicloexil)-3,4- diidropirazino|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. A reação a seguir foi repartida em 3 tubos selados separados e tratada separadamente. Em seguida, o material foi combinado após purificação. 2-(5-Bromo-3-(trans-4- —metoxicicloexilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etila (10 g, 25,7 mmol), metanol (10,5 ml, 259 mmol) e TFA (100 ml) foram combinados em um vaso selável com uma barra de agitação. O sistema foi purgado com nitrogênio e a mistura resultante foi selada, agitada vigorosamente e aquecida a 90ºC com um banho de óleo durante 18,5 h. A mistura resultante foi diluída com — metanol e todo o solvente foi removido sob pressão reduzida. Adicionou-se metanol (100 ml) e todo o solvente foi novamente removido sob pressão
| 129 reduzida.
Adicionou-se metanol (100 ml) e bicarbonato de sódio (12,4 g, 147 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até pH=6 (em água). A mistura foi concentrada quase à secura.
Adicionou-se água (100 ml). Os sólidos castanhos resultantes foram recolhidos com filtração a vácuo e — lavados com água.
Os sólidos castanhos foram dissolvidos em metanol quente e acetonitrilo e purificados usando cromatografia de coluna de flash C18 de fase invertida (20-100 % de acetonitrilo em água). Frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas quase à secura sob pressão reduzida.
Os sólidos foram recolhidos com filtração a vácuo, lavados com água e secados sob alto vácuo dando o produto desejado (4,88 g, 14,3 - mmol, 55 % de rendimento) como um sólido cor de bronze claro.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) ô (ppm) 7,71 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,66 (tt, J= 3,61, 12,20 Hz, 1H), 4,07 (d, J= 1,56 Hz, 2H), 3,25 (s, 3HD, 3,06-3,17 (m, 1H), 2,42 (qd, J= 3,51, 12,89 Hz, 2H), 2,10 (d, J= 10,93 Hz, 2H), 1,61 (d, J= 10,93 Hz,
15º 2H),1,10-1,24 (m, 2H); MS (ESD m/z 341,3 [M]”, 343,1 [M+2]”. C. 7-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(trans-4- metoxicicloexil)-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 2-(5- (Trimetilestanil)piridin-2-il)propan-2-0l (Ver Exemplo 5.E) (9,43 g, 31,4 mmol), 7-bromo-1-(trans-4-metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona (10,02 g, 29,4 mmol), produto de adição química de [1,1"- bis(difenil-fosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano (2,398 g, 2,94 mmol) e N,N-dimetilformamida (25 ml) foram combinados em um frasco de fundo redondo com uma barra de agitação.
A atmosfera no vaso foi removida em vácuo e substituída por gás nitrogênio três vezes.
À mistura resultante foi — agitada vigorosamente e aquecida a 120ºC sob nitrogênio durante 35 min.
À mistura resultante foi purificada usando cromatografia de flash, dividida em 4 colunas separadas, (2-15 % de metanol em diclorometano). Frações contendo o produto desejado foram combinadas e a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida.
A mistura resultante foi purificada usando i : 130 Í HPLC preparatória de fase invertida (20-40 % de acetonitrilo + 0,1 % de TFA em água + 0,1 % de TFA, ao longo de 30 min), dividida em 6 passagens. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e todo o acetonitrilo e parte da água foram removidos sob pressão reduzida a 25ºC. A solução — amarela resultante foi carregada em 50 g de resina de troca de íon Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada sucessivamente com água, acetonitrilo, metanol e então 5 % de hidróxido de amônio em metanol. O produto eluiu com o hidróxido de amônio a 5 % em lavagem de metanol e foi concentrado sob pressão reduzida e secado sob alto vácuo dando o produto desejado (4,85 g 12,20 mmol, 42% de rendimento) como uma espuma sólida rosa. RMN 'H - (400 MHz, DMSO-ds) 8 (ppm) 9,03 (d, J= 1,56 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,24 (dd, J= 2,34, 8,20 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 7,81 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,26 (s, | 1H), 4,90 (tt, J= 3,71, 12,10 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,20 (tt, J= 4,00, 10,84 Hz, 1H), 2,58 (qd, J= 2,93, 12,82 Hz, 2H), 2,14 (d, J= 10,15 Hz, 2HD, 1,68 (d, J= 10,93 Hz, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,17-1,35 (m, 2H); MS (ESD) m/z 398,3 [M+1]"; p.f. 196-198ºC (não corrigido).
D. 7-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(trans-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (abordagem alternativa). 2-(3,5-Dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etila (1 equiv.) e — cloridrato de trans-4-metoxicicloexanamina (1,5 equiv.), NMP e DIEA foram combinados e aquecidos a 127ºC e isto foi mantido àquela temperatura durante 18 h. Após o completamento da reação, a mistura foi resfriada a 35ºC ao longo de 4 h. A batelada foi transferida para uma mistura de acetato de etila e 5 % salmoura. A camada aquosa foi removida e a camada orgânica — contendo a batelada foi lavada sucessivamente com 5 % salmoura e água. À camada orgânica contendo a batelada foi concentrada por meio de destilação a vácuo até um volume pequeno, resfriada à temperatura ambiente e os sólidos foram recolhidos com filtração a vácuo. A torta de filtração foi lavada com MTBE e o produto foi secado em vácuo dando 41 % de rendimento de 2-(5-
i 131 bromo-3-(trans-4-metoxicicloexilamino)pirazin-2-ilamino) acetato de etila. Uma mistura de 2-(5-bromo-3-(trans-4-metoxicicloexilamino)pirazin-2- ilamino) acetato de etila (1 equiv.), água e 85 % de ácido fosfórico (3:1) foi aquecida a 80ºC ao longo de 1 h. Manteve-se o aquecimento durante 18 h S — para levar ao completamento da reação. Após o completamento da reação, a mistura foi resfriada a 25ºC e filtrada dando um produto bruto como um sólido cor de bronze. Os sólidos resultantes foram lavados com água, tornados em calda em água e filtrados. A torta de filtração foi lavada com água até que o pH do filtrado foi entre 4 e 8. O material resultante foi secado em vácuo dando 89 % de rendimento de 7-bromo-1-(trans-4-metoxicicloexil)- - 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 7-Bromo-1 -(trans-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1 equiv.), 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2-(trimetilsililóxi)propan-2- iDpiridina (1 equiv.), carbonato de sódio (3 equiv.) e PdCI2(AmPhOs)2 (0,003 equiv.) foram combinados em isopropanol e aquecidos a 70ºC durante 1,5 h. Tratamento e purificação convencionais deram o composto protegido com 93 % de rendimento. Desproteção usando condições convencionais para remoção de um grupo trimetilsilila e isolamento deu o composto titular. Exemplo 10: 9-(6-(4H-1,2,4-Triazol-3-11)-2-metil-3-piridil)-6,11,4a- trildromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-S-ona
NN 4 peu e
EX A. 5-Bromo-6-metilpicolinonitrilo. 3,6-Dibromo-2- metilpiridina(4,9 g, 19,53 mmol), cianeto de cobre(1) (1,75 g, 19,53 mmol) e N,N-dimetilformamida (20 ml) foram combinados em um vaso selável com uma barra de agitação. A mistura resultante foi selada, agitada vigorosamente —eaquecidaa 110ºC durante 4 h. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila, despejada em um funil separador contendo água e as camadas foram
" 132 ' separadas. A camada de água foi extraída com acetato de etila duas vezes. As orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (10 % de acetato de etila em hexanos) dando o composto titular como um sólido branco (1,88 g, 9,54 mmol, 49 % de rendimento). MS (ESD m/z 197,3 MY.
B. 3-(3,5-dibromopirazin-2-ilcarbamoil)]Mmorfolino-4- carboxilato de r-butila. Uma solução de ácido 4-(t-butoxicarbonil)]Mnorfolino- 3-carboxílico (1.500 g, 6,49 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazol (1,578 g, 9,73 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) e diclorometano (6 ml) foi agitada - durante 4,5 h à temperatura ambiente sob nitrogênio. Adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (2,260 ml, 12,97 mmol) seguido de 3,5-dibromopirazin- | 2-amina (3,28 g, 12,97 mmol). A mistura resultante foi agitada e aquecida a 50ºC em um condensador de refluxo sob nitrogênio durante 2 dias. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído 3 vezes com acetato de etila. As orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de flash (20-30-50 % de acetato de etila em hexanos) dando o produto desejado (2,136 g, 4,58 mmol, 71 % de rendimento) como uma espuma sólida ligeiramente amarela. MS (EST) m/z 467 [M+1]".
C. 9-Bromo-6,11 4a-trildromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3- blpirazin-5-ona. 3-(3,5-dibromopirazin-2-ilcarbamoil)]|morfolino-4-carboxilato de t-butila (2,132 g, 4,57 mmol) foi dissolvido em diclorometano (45 ml) com agitação à temperatura ambiente. Adicionou-se TFA (9 ml) e a mistura amarela clara resultante foi tampada e agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo secado sob alto vácuo a 45ºC dando um óleo amarelo viscoso. O óleo amarelo foi dissolvido em isopropanol (úmido) (50 ml) com agitação à temperatura | |
| i 133 ii ambiente. Adicionou-se bicarbonato de sódio (3,84 g, 45,7 mmol), acetato de paládio(II) (0,103 g, 0,457 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,239 ml, 1,372 mmol). A atmosfera no frasco foi removida e substituída por nitrogênio. A mistura resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 80ºC em um condensador de refluxo sob nitrogênio durante 2 h. A mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (30 ml). Os sólidos resultantes foram recolhidos com filtração a vácuo, lavados cuidadosamente com água e dietil éter e secados sob alto vácuo dando o produto desejado com -90 % de pureza (1,441 g, 5,05 mmol, 99 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 285 [M]”, 287 [M+2]". - D. — 9-(1,1-Dimetil-l-estanetil)-6,11,4a-trildromorfolino[4,3- elpirazino[2,3-b]pirazin-5-ona. 9-Bromo-6,11,4a-triikdromorfolino[4,3- elpirazino[2,3-b]pirazin-5-ona (0,30 g, 1,052 mmol), hexametilditina (0,414 8, 1,263 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (O) (0,122 g, 0,105 mmol) e
15. 1,4-dioxano (5 ml) foram combinados em um vaso selável com uma barra de agitação. Borbulhou-se gás nitrogênio através da solução durante cinco min. O vaso foi selado, agitado vigorosamente e aquecido a 100ºC durante 2 h. À mistura preta turva resultante foi diluída com acetato de etila, filtrada e a torta de filtração lavada cuidadosamente com acetato de etila. O filtrado foi — concentrado sob pressão reduzida e purificado usando cromatografia de flash Biotage (20-80 % de acetato de etila em hexanos) dando o produto desejado (0,350 g, 0,948 mmol, 90 % de rendimento) como um sólido amarelo-branco.
MS (ESD m/z 369,5 [M]".
E. 6-Metil-5-(5-0x0(6,11 4atriidromorfolino[4,3- — elpirazino[2,3-b]pirazin-9-il))piridina-2-carbonitrilo. 5-Bromo-6- metilpicolinonitrilo (0,080 g, 0,406 mmol), 9-(1,1-dimetil-I-stannaetil)- 6,11,4a-triidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-S-ona (0,150 g, 0,406 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)(0,041 g, 0,045 mmol), tri-o- tolilfosfino (0,027 g, 0,089 mmol) e trietilamina (0,170 ml, 1,219 mmol)
| : 134 ã foram colocados em um tubo selado e adicionou-se N,N-dimetilformamida (2 ml). Borbulhou-se gás nitrogênio através da mistura de reação durante cinco minutos e a reação foi selada e aquecida a 100ºC durante 1 h.
A mistura preta turva resultante foi diluída com metanol, filtrada e a torta de filtração lavada — cuidadosamente com metanol.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado usando cromatografia de flash Biotage (50-100 % de acetato de etila em hexanos) dando o produto desejado (0,117 g, 0,363 mmol, 89 % de rendimento). MS (ESI) m/z 323,5 [IM+1]" F. 6-Metil-5-(5-ox0(6,11 4a-trildromorfolino[4,3-
elpirazino[2,3-b]pirazin-9-il))piridina-2-carboxamida. 6-Metil-5-(5-ox0(6,
- 11 4a-triidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-9-il))piridina-2- carbonitrilo (0,18 g, 0,558 mmol) foi colocado em um frasco de fundo
À redondo e, enquanto se agitava, adicionou-se uma mistura de TFA (1,6 ml) e ácido sulfúrico (0,4 ml). A suspensão resultante foi deixada agitando durante
16hàtemperatura ambiente.
A mistura foi despejada sobre gelo e o excesso de ácido foi neutralizado cuidadosamnte com hidróxido de potássio sólido.
O sólido obtido foi filtrado, lavado com água e secado sob alto vácuo dando o composto titular (0,153 g, 0,450 mmol, 81 % de rendimento) como um sólido vermelho.
MS (ESD) m/z 341,5 [M+1]"
G. 9-(6-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)-2-metil-3-piridil)-6,11,4a- trikdromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-S-ona. 6-Metil-5-(5- oxo(6,11,4a-triikdromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-9-il))piridina-2- carboxamida (0,159 g, 0,467 mmol), N,N-dimetilformamida dineopentil acetal (2 ml, 8,85 mmol) e sulfóxido de dimetila (0,5 ml) foram colocados em um frascoe aquecidos a 85ºC durante 1 h.
A solução foi diluída com ácido acético (5 ml, 87 mmol) e hidrazina (0,468 ml, 14,90 mmol) foi adicionada por gotejamento.
A reação foi deixada agitando a 25ºC durante 30 min.
À mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi neutralizado cuidadosamente com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio.
| : 135 É Esta solução foi então extraída com acetato de etila três vezes, concentrada sob pressão reduzida e purificada usando-se HPLC semi-preparativa de fase invertida (5-50 % de acetonitrilo + 0,1 % de TFA em água + 0,1 % de TFA, ao longo de 20 min) dando o composto titular (0,03 g, 0,082 mmol, 17,63 % — de rendimento). RMN 'H (400 MHz, DMSO-d;) ô (ppm) 7,96-8,04 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 4,33 (dd, J=3,71, 10,74 Hz, 1H), 4,15-4,23 (m, 2H), 3,98 (dd, J=3,51, 11,71 Hz, 1H), 3,51-3,63 (m, 2H), 2,89-2,99 (m, 1H), 2,70 (s, 3H); MS (ESD m/z 365,5 [M+1]" Exemplo 11 : 6-(6-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(tetraidro-2h-piran-4- iD-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1HD)-ona . HN-N O.
A. 6-Bromo-4-(tetraidro-2H-piran-4-i1)-3,4-diidropirazino[2,3- 6]pirazin-2(1H)-ona. A uma solução de N-(3,5-dibromopirazin-2-il)-2- iodoacetamida (Ver Exemplo 5,B) (6,6 g, 15,8 mmol) e diisopropiletilamina (4,0 g, 31,6 mmol) em acetonitrilo (50 ml) adicionou-se tetraidro-2H-piran-4- amina (6,4 g, 63,2 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo que foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (5-20 % de acetato de etila em éter de petróleo) dando o composto titular (1,98 g, 40 % de rendimento). MS (ESD) m/z 313,1 [M+1]".
B. 4-(Tetraidro-2H-piran-4-i1)-6-(trimetilestanil)-3,4- diidropirazino[2,3-6]pirazin-2(1H)-ona. Uma mistura desgaseificada de 6- bromo-4-(tetraidro-2H-piran-4-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1HD-ona (1,98 g, 6,35 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (1,45 g, 1,27 mmol) e hexametilditina (4,0 g, 12,7 mmol) em dioxano (10 ml) foi aquecida a 90ºC —durante3 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada sobre coluna de sílica-gel (10-20 % de acetato de etila
| : 136 7 em éter de petróleo) dando o produto (1,07 g, 42,3 % de rendimento). MS (ESTD) m/2 399,1 [M+1]". C. 6-(6-(1-(Tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3- iD)piridin-3-i1)-4-(tetraidro-2H-piran-4-i1)-3 4-diidropirazino[2,3-6]pirazin- —2(1HD-ona. Uma mistura de 4-(tetraidro-2H-piran-4-11)-6-(trimetilestanil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1 equiv.), 5-bromo-2-(1-(tetraidro- 2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (1,2 equiv.), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,1 equiv.), tri-o-tolilfosfino (0,2 equiv.), trietilamina (3 equiv.) e N,N-dimetilformamida foi aquecida a 95ºC durante 3 10º h sob nitrogênio. Concentração e purificação por cromatografia deu o produto , desejado com 39 % de rendimento. MS (ESD) m/z 463,1 [M+1]. D. 6-(6-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(tetraidro-2H- | piran-4-i1)-3,4-diidro pirazino[2,3-6]pirazin-2(1H)-ona. A mistura de 6-(6-(1- (tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(tetraidro-2H- piran-4-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona em solução de cloridrato metanólica foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando o produto bruto, que foi lavado com N,N-dimetilformamida dando o composto titular como um sal de cloridrato com 34 % de rendimento. RMN 'H (DMSO-d; 400 MHz) ô (ppm) 11,44(s,16D,9,30 (s, 1H), 8,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,46 (s, 1HD, 8,22 (m, 2H), 4,70 (t, J=10 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,99 (m, 4ED, 3,51 (t, J=11,2 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,69 (d, J=12,8 Hz, 2H); MS (ESD m/7 379,1 [M+1]”.
Exemplo — 12: —1-Etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2 ,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
ANN os A. T-Bromo-1-etil-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
Uma mistura de 2-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etila (Ver
. 137 ij Exemplo 6,B) (1 equiv.), cloridrato de etilamina (3,1 equiv), N,N- diisopropiletilamina (4 equiv.) em N-metil pirrolidinona foi aquecida a 105ºC sob nitrogênio durante 14 h.
Tratamento convencional com acetato de etila/água deu o produto bruto com 77 % de rendimento.
Este material foi usado sem purificação adicional. 2-(5-Bromo-3-(etilamino)pirazin-2- ilamino)acetato de etila bruto e ácido acético foram combinados em metanol.
A mistura de reação foi refluxada a 60-62ºC sob nitrogênio durante 16 h.
À reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com metanol e concentrado.
O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, tratado com carbonato de sódio e agitado durante 10 min até pH 7. A . mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila.
O filtrado foi concentrado e purificação por meio de purificação em plugue de sílica-gel usando-se (0-40 % de acetato de etila em hexanos) deu o produto como um sólido cor de bronze.
Adicionalmente a torta de filtração foi suspensa em água para remover o carbonato de potássio.
O produto sólido remanescente foi recolhido por meio de filtração.
O processo deu produto com um rendimento combinado de 75 %. B. 1-Etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
Uma mistura de 3-bromo-2-metil-6- (l-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (a equiv.), bis(pinacolato)diboro (1,05 equiv.), acetato de potássio (2 equiv.), carbonato de potássio (3 equiv.), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(I]), complexo com diclorometano (1:1) (0,1 equiv.) em dioxano anidro foi desgaseificada e aquecida a 90ºC durante 2 h.
A mistura foi resfriada a <40ºC e 7-bromo-l-etil-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1 equiv.), água e adicionou-se [1,1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(I]), complexo com diclorometano (1:1) (0,05 equiv). A mistura foi desgaseificada e aquecida a 65-70ºC sob nitrogênio durante 1 h.
A mistura foi resfriada a <40ºC, diluída com água e acetato de etila.
Tratamento
| ' 138 ' convencional com acetato de etila/água seguido de cromatografia de coluna de flash (0-5 % de metanol em diclorometano) deu o composto titular com 57 % de rendimento. RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm) 7,99 (s, 2H), 7,93 (s, 1HD, 7,72 (s, 1HD, 4,22 (s, 2HD, 4,05 (q, J= 6,77 Hz, 2H), 2,71 (s, 36D, 1,18 (1J=7,03 Hz 3H); MS(ESDm/z2337,6 [M+1]”. Exemplo 13: 4-((cis)4-Metoxicicloexil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- iD)piridin-3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona o NX" Q A. 5-Bromo-6-metilpicolinamida. Uma solução de 5-bromo-6- ' metilpicolinonitrilo (1,8 g, 9,14 mmol) em uma mistura de TFA e ácido sulfúrico 30 ml, 4:1, V/V) foi agitada a 40ºC durante 16 h. A mistura de reação foi despejada em água com gelo. O sólido resultante foi removido por filtração e lavado com água e secado dando o produto desejado como um sólido branco (1,0 g, 4,65 mmol, 54 % de rendimento). MS (ESI) m/z 217,1 [MM].
B. — 3-Bromo-2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina. — 5- Bromo-6-metilpicolinamida (1 g, 4,655 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetilacetal (20 ml) foram combinados em um frasco de fundo redondo com volume de 100 ml com uma barra de agitação e aquecida a 85ºC em um condensador de refluxo sob nitrogênio durante 3 h. A mistura resultante foi — concentrada sob pressão reduzida e secada em vácuo dando óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. O resíduo foi diluído com ácido acético (10 ml) e adicionou-se hidrazina (2,5 ml, 70,3 mmol) por gotejamento e deixado agitando à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reação foi despejada em água com gelo. O sólido resultante foi filtrado, lavado com —águae secado dando o produto desejado como um sólido branco. O filtrado aquoso foi extraído com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada i . 139 É sob pressão reduzida quase à secura dando material adicional. Combinação de duas bateladas deu o produto desejado (0,7 g, 2,9 mmol, 63 % de rendimento). MS (ESI) m/z 241,1 [M+2]". C. 3-Bromo-2-metil-6-(1-(tetraidro-2H-piran-2-11)-1H-1,2,4- triazol-3-il)piridina. 3-Bromo-2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (0,7 g, 2,93 mmol) e 3,4-diidro-2H-pirano (0,493 g, 5,86 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (20 ml). Adicionou-se TFA (3,34 mg, 0,029 mmol) e a solução resultante foi aquecida a 70ºC durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada e —despejada em um funil separador contendo água e acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de flash (0-60 % de acetato de etila em hexano) deu o produto desejado como um sólido branco (0,40 g, 1,23 mmol, 42 % de rendimento). MS (ESID) m/z 325,1 [M+2]+.
D. Cloridrato de (cis)-4-metoxicicloexanamina. Em um frasco de fundo redondo, sob atmosfera de nitrogênio adicionou-se (cis)-4- hidroxicicloexilcarbamato de t-butila (7,8 g, 36,2 mmol) e isto foi suspenso em tetraidrofurano anidro (181,0 ml) e resfriado a 0ºC. Adicionou-se então hidreto de sódio (2,174 g, 54,3 mmol) e a solução resultante foi deixada agitando durante 5 min. Em um segundo frasco sob atmosfera de nitrogênio adicionou-se iodeto de metila (2,265 ml, 36,2 mmol) e isto foi suspenso em tetraidrofurano anidro (10,0 ml). A solução de iodeto de metila em tetraidrofurano foi adicionada lentamente por gotejamento em um primeiro frasco ao longo de 3 min. A reação foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 16 h. Os voláteis organicos foram removidos sob pressão reduzida e repartidos entre acetato de etila (3X) e água. Frações orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e condensadas sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (25-50 % de acetato de etila
J 140 ú em hexanos). As frações desejadas foram combinadas e os voláteis orgânicos foram removidos sob pressão reduzida seguido da adição de ácido clorídrico (4M em 1,4-dioxano, 23,5 ml). A solução resultante foi aquecida a 40ºC durante 1 h e os voláteis orgânicos foram removidos sob pressão reduzida — dandoo composto titular (6,0 g, 36,2 mmol, 100 % de rendimento). MS (ESD m/z 130,1 [M+1]".
E. 6-Bromo-4-(fe/sy)-4-metoxicicloexil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. A uma solução de N-(3,5- dibromopirazin-2-il)-2-iodoacetamida (Ver Exemplo 5,B) (1,0 g, 2,376 mmol) e diisopropiletilamina (1,038 ml, 5,94 mmol) em acetonitrilo (10 ml) . adicionou-se cloridrato de (cis)-4-metoxicicloexanamina (0,413 g, 2,495 mmol). A solução foi agitada a 55ºC durante 3 h. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrilo e secado sob pressão reduzida dando o composto titular (0,442 g, 1,29 mmol, 55 % de rendimento). MS (ESD m/z 341,3[M],343,3 [M+2]".
F. 4-((cis)-Metoxicicloexil)-6-(trimetilestanil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 6-Bromo-4-((cis)-4-metoxicicloexil)- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona — (0,442 g& 1,295 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0,225 g, 0,194 mmol) e hexametilditina (0,322 ml, 1,554 mmol) foram combinados em dioxano (5 ml). A solução foi purgada com gás nitrogênio e aquecida a 90ºC em um tubo com tampa roscada durante 3 h. A solução foi condensada sob pressão reduzida e purificada usando cromatografia de coluna Biotage (0-50 % de acetato de etila em hexanos) dando o composto titular (0,356 g, 0,837 mmol, 65 % de — rendimento). MS (ESI) m/z 426,5 [M+1]", 427,5 [M+1].
G. 4-((cis)-Metoxicicloexil)-6-(2-metil-6-(4-(tetraidro-2H- piran-2-il)-4H-1,2 4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona. 4-((cis)-4-Metoxicicloexil)-6-(trimetilestanil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 0,292 g, 0,687 mmol), 3-bromo-2-
metil-6-(1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-iD)piridina (0,244 &, 0,756 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,063 g, 0,069 mmol), tri- o-tolilfosfino (0,042 g, 0,137 mmol), trietilamina (0,287 ml, 2,061 mmol) e dimetilformamida (5,0 ml) foram combinados em um frasco com tampa —roscada e-aquecidos a 95ºC durante 1 h. A solução foi condensada sob pressão reduzida e purificada usando cromatografia Biotage (0-80 % de acetato de etila em hexanos seguido de 0-10 % de metanol em acetato de etila) dando o composto titular (0,279 g, 0,687 mmol, 80 % de rendimento). MS (ESD) m/z 505,6 [M+1]”. H. 4((cis)-Metoxicicloexil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2 4-triazol-3- , iD)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 4-((cis)- Metoxicicloexil)-6-(2-metil-6-(4-(tetraidro-2H-piran-2-11)-4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,279 g, 0,553 mmol) foi diluída com etanol (15 ml) e cloreto de hidrogênio (4,0 N em
15. dioxanos, 5ml). A solução foi agitada a 75ºC durante 1 h e a 80ºC durante 2 h. A solução foi condensada a uma calda e diluída com etanol e sonificada. O precipitado foi filtrado e lavado com mais etanol, seguido de acetonitrilo. O sólido bruto foi purificado usando HPLC semi-preparativa de fase invertida (10-100 % de acetonitrilo + 0,1 % de TFA em água + 0,1 % de TFA, ao longo de 30 min) dando o composto titular (0,040 g, 0,095 mmol, 17 % de rendimento). RMN 'H (400 MHz, METANOL-d,) ô (ppm) 7,88-8,13 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,47 (br. s., 1H), 3,22-3,32 (m, 66H), 2,73 (s, 36D, 2,08 (br. s., 2H), 1,91 (br. s., 2H), 1,56 (br. s., 4ED; MS (ESD m/z 421,2 [M+1]”, p.f. 192-195ºC. Exemplo 14: 1-Isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
CX
OS i ' 142 iÚ A. 1-Isopropil-7-(trimetilestanil)-3,4-diidropirazino[2,3- blpirazin-2(1H)-ona. — 7-Bromo-l-isopropil-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona (Ver Exemplo 7,B) (0,5 g, 1,844 mmol), hexametilditina (0,725 g, 2,213 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,213 g, 0,184 mmol) e 1,4- dioxano (3 ml) foram combinados em um vaso selável com uma barra de agitação.
Borbulhou-se gás nitrogênio através da solução.
O vaso foi selado, agitado vigorosamente e aquecido a 100ºC durante 2 h.
A mistura preta turva resultante foi diluída com acetato de etila, filtrada e a torta de filtração lavada cuidadosamente com acetato de etila.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificada usando cromatografia de coluna de flash em sílica-gel . (20-80 % de acetato de etila em hexanos) dando o produto desejado (2,410 g, 77 % de rendimento) como um sólido amarelo-branco.
MS (ESI) m/z 357,4 | DM+2
B. — l1-Isopropil-7-(2-metil-6-(4-(tetraidro-2H-piran-2-i1)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
Em um frasco adicionou-se 3-bromo-2-metil-6-(1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1 H- 1,2,4-triazol-3-il)piridina — (0,446 g 1,380 mmol), I-isopropil-7- (trimetilestanil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,490 g, 1,380 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,139 g, 0,152 mmol), tri-o- — tolilfosfino (0,092 g, 0,304 mmol), trietilamina (0,577 ml, 4,14 mmol) e N,N- dimetilformamida (3 ml). Borbulhou-se gás nitrogênio através da mistura de reação durante 5 min e a mistura foi aquecida a 100ºC durante 1 h.
Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de Celite, enxaguada com metanol e concentrada à secura.
O resíduo resultante — foipurificado por meio de cromatografia de coluna de flash em sílica-gel (0- 80 % de acetato de etila em hexanos, seguido de 0-10 % de metanol em diclorometano) dando o produto desejado (0,40 g, 0,921 mmol, 66,7 % de rendimento). MS (ESI) m/z 435,5 [M+1]". C. 1-Isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-
. 143 : 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
A uma mistura agitada de 1- isopropil-7-(2-metil-6-(4-(tetraidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iDpiridin-3-11)-3,4-diidropirazino|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,400 g, 0,921 mmol) em etanol (40 ml) a 50ºC adicionou-se cloreto de hidrogênio (4 M em S — dioxano, 1,381 ml; 5,52 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50ºC sob nitrogênio durante 1 h.
A suspensão foi concentrada sob pressão reduzida e o sólido resultante foi recolhido em sulfóxido de dimetila e purificado usando cromatografia em sílica-gel (0-10 % de metanol saturado com amônia em diclorometano) dando o composto titular (0,200 g, 0,571 mmol, 62,0 % de rendimento) como um sólido vermelho-castanho.
RMN 'H (400 MH, . DMSO-ds) ô (ppm) 8,10 (br. s., 1HD, 8,01 (br. s., 2FD, 7,92 (s, 1H), 5,26 (quin, J= 6,93 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,58 (d, J= 5,08 Hz, 3HD, 1,47 (d, J= 6,64 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 351,5 [M+1]”. D. 1-Isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- —3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (abordagem alternativa). 7- Bromo-l-isopropil-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona/ (1 equiv), bis(pinacolato)diboro) (1 equiv.), acetato de potássio (3 equiv.) e bis(1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (0,01 equiv.) foram combinados em dioxano, desgaseificados com nitrogênio e aquecidos a 95ºC sob nitrogênio.
Diluição com acetato de etila, filtração através de Celite, concentração, trituração com acetato de etila e hexanos, filtração e secagem deu o éster de boronato com 60 % de rendimento. 3-(5-Bromo-6-metilpiridin-2-11)-1H-1,2,4- triazol-1-carboxilato de t-butila (1 equiv.), 1-isopropil-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-3 A-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1,2 —equiv.), tetraquis(trifenilfosfino) paládio(0) (0,05 equiv.), carbonato de sódio (3 equiv.) foram combinados em (3:1) dimetil acetamida e água.
A mistura foi desgaseificada e aquecida a 100ºC de um dia para o outro.
Tratamento convencional com acetato de etila/água e subsequente trituração em acetato de etila deu o produto desejado41 % de rendimento.
” 144 Exemplo 15: 7-(1H-Pirrolo[2,3-blpiridin-S-il)-1-(2-(tetraidro-2h-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona O. KR é Y
VT NONO Der A. 2-(5-Bromo-3-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etilamino)pirazin- 2-ilamino)acetato de etila. 2-(3,5-Dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etila —(VerExemplo 6,B)(1,0g, 2,95 mmol) e 2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etanamina (0,381 g, 2,95 mmol) foram colocados em um frasco para microondas, . adicionou-se sulfóxido de dimetila (2 ml) e a mistura resultante foi aquecida em um reator de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150ºC durante 3600 ' s. A mistura de reação bruta foi purificada usando cromatografia em sílica- gel(33% de acetato de etila em hexanos) dando o composto titular (0,5 g, 1,3 mmol, 44 % de rendimento). MS (ESD) m/z 387,1 [M]', 389,1 [M+2]".
B. 7-Bromo-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. —2-(5-bromo-3-(2-(tetrahy —“dro-2H- piran-4-il)etilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etila (0,5 g, 1,291 mmoi) e ácido clorídrico (6 M em água, 0,215 ml, 1,291 mmol) foram combinados em etanol (2 ml) e a mistura resultante foi aquecida em um reator de microondas Biotage Emrys Optimizer a 100ºC durante 2400 s. A mistura de reação foi concentrada e purificada usando cromatografia em sílica-gel (33 % de etila acetato em hexanos) dando o composto titular (rendimento quantitativo). MS (ESDm/z341,1[M]',343,1 [M+2]”.
C. 1-(-(Tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-7-(trimetilestanil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 7-Bromo-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,4 g 1,29 mmol), hexametilditina (0,57 g, 1,75 mmol) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio(O) (0,2 —g 0,176mmol) foram colocados em um tubo selado com 1,4-dioxano (5 ml).
” 145 | O frasco foi evacuado, enxaguado com nitrogênio, fechada hermeticamente e aquecido a 110ºC durante 1 h.
A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de Celite, lavando-se com acetato de etila.
O filtrado foi concentrado e sonificada com um pequeno volume de mistura de — solventes (50 % de hexano em acetato de etila) e isolado por meio de filtração dando o composto titular (0,34 g, 0,8 mmol, 54,6 % de rendimento). MS (ESD m/z 427 [M+2]”. D. 7-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-i1)-1-(2-(tetraidro-2H-piran- 4-il)etil)-3,4-diidropirazino|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 1-(2-(Tetraidro-2H- | —piran-4il)etil)-7-(trimetilestanil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona . (1,0 g, 2,352 mmol), 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,556 g, 2,82 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (0,237 g, 0,259 mmol), tri-o- tolilfosfino (0,158 g, 0,518 mmol) e trietilamina (0,984 ml, 7,06 mmol) foram combinados em um tubo selado, adicionou-se dimetilformamida (5 ml). À atmosfera no vaso foi removida em vácuo e substituída por gás nitrogênio.
À reação foi aquecida a 100ºC durante 1 h. emperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de Celite.
A torta de filtração foi lavada com acetato de etila.
A lavagem e o filtrado foram combinados e concentrados quase à secura.
O sólido resultante foi dissolvido em metanol quente, filtrado através de Celite e purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida (5-80 % de acetonitrilo + 0,1 % de TFA em água + 0,1 % de TFA, ao longo de 30 min). As frações limpas foram recolhidas, neutralizadas com hidróxido de amônio e concentradas à secura.
O sólido obtido foi filtrado, lavado with água e secado sob alto vácuo dando o composto titular (0,10 g, —0,264mmol, 11,2% de rendimento). RMN 'H (400 MHz, DMSO-d;s) 8 (ppm) 11,71 (br. s., 1HD, 8,81 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,49 (d, J = 10,54 Hz, 2H), 6,48 (br. s., 1HD, 4,18 (s, 2HD, 4,13 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 3,82 (d, J= 12,89 Hz, 2H), 3,27 (t, J= 11,13 Hz, 2H), 1,71 (d, J = 12,49 Hz, 2H), 1,60 (br. s., 36, 1,24 (d, 2HD; MS (ESI) m/z 379,2 [M+1]'; p.f. 255-258ºC
À 146 ia Exemplo 16 : 6-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-((tetraidro-2H-piran- 4-iDmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona o DO.
A. 6-Bromo-4-((tetraidro-2H-piran-4-il)]metil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. N-(3,5-Dibromopirazin-2-il)-2- — iodoacetamida (Ver Exemplo 5,B) (8,0 g, 19,01 mmol), (tetraidro-2H-piran-4- il)metanamina (2,63 g, 22,81 mmol) e diisopropiletilamina (6,64 ml, 38,0 mmol) foram colocados em um frasco de fundo redondo com volume de 250 | , ml, suspensos em acetonitrilo (80,0 ml) e aquecidos a 40ºC durante 16 h. O precipitado branco resultante foi filtrado, lavado com acetonitrilo, seguido de | 10 —hexanose secado em vácuo dando o composto titular (4,89 g, 14,95 mmol, 79 % de rendimento). MS (EST) m/2 327,4 [M]”, 329,5 [M+2]".
B. 6-(6-C-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-((tetraidro-2H- piran-4-il)metil)-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 6-Bromo-4- ((tetraidro-2H-piran-4-i)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 155 (35,98 g, 110 mmol), 2-(5S-(trimetilestanil)piridin-2-il)propan-2-ol (Ver Exemplo 5,E) (33,0 g, 110 mmol) e complexo de [1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno]dicloro-paládio(II) com diclorometano (1:1) (8,05 g, 11,00 mmol) foram combinados em um tubo selado e suspensos em N,N- dimetilformamida (288 ml). A reação foi então aquecida a 125ºC durante 2 h.
A reação foiresfriada ligeiramente e despejada enquanto ainda quente sobre uma coluna de sílica-gel e purificada usando um Biotage SP1 (0-100 % (5 % de metanol em acetato de etila) em hexanos). As frações desejadas foram combinadas e os voláteis orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com 20 % de acetato de etila em hexanos seguido de — várias lavagens com etanol desnaturado. O sólido ligeramente amarelo foi secado sob pressão reduzida dando o composto desejado (15,08 g, 39,3 mmol,
. 147 ii 35,8 % de rendimento). RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 8 (ppm) 11,32 (s, 1H), 9,07 (d, J=1,56 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=8,59, 2,34 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,20 Hz, 1H), 5,26 (s, 1HD, 4,21 (s, 2H, 3,83 (d, J=2,73 Hz, 2H), 3,51 (d, J=7,42 Hz, 2H), 3,27 (t, J=11,32 Hz, 2H), 2,09 (br. s., 1H), 1,61 (d, JT=11,3 Hz, 2H), 1,46 (s, 6 HD, 1,24-1,38 (m, 2 H); MS (ESID) m/z 384,2 [M+1]"; p.f. 268-269ºC. Exemplo 17: 7-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona “o , dO A. 7-Bromo-1-(2-metoxietil)-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona. 2-(3,5-Dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etila (Ver Exemplo
1.0) (1 equiv.), 2-metoxietanamina (1 equiv.), diisopropiletilamina (3 equiv.), foram suspensos em sulfóxido de dimetila e aquecidos em um reator de microondas Emrys Biotage a 150ºC durante 1 h. Tratamento convencional com acetato de etila/água deu material bruto, que foi suspenso em 99,7 % de ácido acético. A reação foi selada, aquecida a 120ºC e deixada agitando durante 2 h. A reação foi extraída em acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com bicarbonato de sódio saturado, seguido de salmoura e isto foi secado sobre sulfato de magnésio. Concentração e cromatografia de coluna de flash (0-100 % de acetato de etila em hexanos) —deuo produto desejado com 27 % de rendimento em duas etapas. MS (ESI) m/z 287,4 [M]”, 289,4 [M+2]. B. 7-(6-2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)- 3 4-diidropirazino|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. — 7-Bromo-1-(2-metoxietil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1 equiv.), 2-(5- —(trimetilestanil)piridin-2-il)propan-2-o0l (Ver Exemplo S,E) (l equiv.) e diclorobis(trifenilfosfino)-paládio(II) (0,2 equiv) foram suspensos em
" 148 ' dimetilformamida.
A reação foi purgada com nitrogênio e foi aquecida a 140ºC durante 2 h.
A reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de Celite e lavada com acetato de etila.
Voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a calda púrpura resultante foi purificada usando — cromatografia de coluna em sílica-gel (0-100 % (5 % de metanol em acetato de etila) em hexanos). As frações desejadas foram combinadas e os voláteis orgânicos foram removidos sob pressão reduzida.
O sólido foi triturado em 5 % de acetato de etila em hexanos e lavado com hexanos dando o produto desejado com 38 % de rendimento.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) ô (ppm) 9,02 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1HD, 8,24 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,71 (d, . J=0,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,28 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,20 (d, 2H), 3,60 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,26 (s, 3HD, 1,46 (s, 6FD; MS (ESD) m/z 344,3 [M+H1”. Exemplo 18: 7-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-i1)-1-[2-(tetraidro-piran-4-i])-etil]- 3,4diidro-1IH-pirazino[2,3-b]pirazin-2-ona o.
NI o A. 7T-(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-4-11)-1-[2-(tetraidro-piran-4-11)- etil]-3,4-diidro-1 H-pirazino[2,3-b]pirazin-2-o0na.
Uma mistura de 1-(2 (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-7-(trimetilestanil)-3,4-diidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona (Ver Exemplo 15.C) (1 equiv.), t-butil éster do ácido 4- —bomo-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxílico (1 equiv.), tris(dibezilidenoacetona) paládio (0,13 equiv.), tri-o-tolilfosfino (0,25 equiv.) e trietilamina (2,8 equiv.) em dioxano anidro foi purgada, desgaseificada durante 2 min e agitada a 95ºC sob nitrogênio durante 3-4 h.
Após o completamento da reação como indicado por meio de TLC, os voláteis foram — removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de r 149 í cromatografia de coluna dando o produto desejado com 35 % de rendimento. MS (ESD m/z 479,7 [M+1]]". 4-(7-ox0-8-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- 5,6,7,8-tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-11)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1- carboxilato de r-butila foi agitado em solução de cloridrato metanólica à -— temperatura ambiente. Após o completamento da reação como indicado por meio de TLC, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado sobre sílica-gel dando o composto titular63 % de rendimento. RMN 'H (DMSO-d; 400 MHz) ô (ppm) 11,72 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1HD, 7,53-7,51 (m, 2H), 6,97 (q, J=1,6 Hz, 1HD, 4,23 (s,2HD,4,14 (tJ=7,6 Hz, 2H), 3,81 (dd, J=2,4 Hz, J=11,2 Hz, 2H), 3,25 (d, ' J=10,8 Hz, 2H), 1,67 (d, J= 13,2 Hz, 2H), 1,61 (m, 3H), 1,22 (m, 2H); MS(ESD: m/2 379,2 [M+1]". : Exemplo 19: 1-(2-Metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2 A-triazol-3-il)piridin-3-11)- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona NN o
CS A. 1-C-Metoxietil)-7-(trimetilestanil)-3 4-diidropirazino[|2,3- blpirazin-2(1H)-ona. 7-Bromo-1-(2-metoxietil)-3,4-diidropirazino[2,3- b]lpirazin-2(1H)-ona (Ver Exemplo 17. A) (0,5 g, 1,741 mmol), 1,1,1,2,2,2- hexametildiestanano (0,856 g, 2,61 mmol) e tetraquis(trifenilfosfino) paládio(O0) (0,201 g, 0,174 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano (20 ml) —eaquecidosa 140ºC durante 2 h. A mistura resultante resfriou à temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etila e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Cromatografia de flash (0-30 % de acetato de etila em hexano) deu o produto desejado como óleo transparente (0,5 g, 1,34 mmol, 77 % de rendimento). MS (ESD) m/z 373,0 [M+2]". B. 1-(2-Metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 1-(2-Metoxietil)-7-
- 150 " (trimetilestanil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0,5 g, 1,348 mmol), — 3-bromo-2-metil-6-(1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3- il)piridina (0,436 g, 1,348 mmol), tris(dibenzilidinoacetona)dipaládio(O) (0,123 g, 0,135 mmol), tri-o-tolilfosfino (0,082 g, 0,270 mmol), trietilamina (0,584 ml, 4,04 mmol) e N,N-dimetilformamida (10 ml) foram combinados em um frasco selável de 75 ml, a atmosfera no frasco foi removida e substituída por nitrogênio. A mistura foi agitada a 130ºC durante 3 h. À mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com metanol e sulfóxido de dimetila, filtrado e purificado usando y HPLC preparatória de fase invertida (10-30 % de acetonitrilo + 0,1 % de TFA em água + 0,1 % de TFA, ao longo de 30 min). Frações contendo produto limpo foram passadas através de coluna de extração de fase sólida Phenomenex Strata-X-C. A coluna foi lavada sucessivamente com água, acetonitrilo, metanol e 5 % de hidróxido de amônio em metanol. O produto eluiu com o eluente de 5 % de hidróxido de amônio em metanol e foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com etil éter em hexano para preparar um pó fino, e secado em vácuo a 50ºC dando o produto desejado (0,05 g, 0,136 mmol, 10 % de rendimento) como um sólido branco. —“RMN'H(400 MHz, DMSO-ds) ô (ppm) 8,10 (br. s., 1H), 7,98 (br. s., 1H), 7,94 (s, 1HD, 7,73 (br. s., 1H), 4,13-4,28 (m, 4H), 3,55 (t, J=6,25 Hz, 2H), 3,24 (s, 36), 2,70 (br. s., 3ED; MS (ESI) m/2 367,2 [M+1]*. Exemplo 20: Cloridrato de 6-(4-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-4-etil-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
NN
VOL À Ao A. 6-Bromo-4-etil-3 A-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. A uma solução de 2-bromo-N-(3,5-dibromopirazin-2-il)acetamida (Ver
' 151 Exemplo 4.A) (1 equiv.) e diisopropiletilamina (3 equiv.) em acetonitrilo adicionou-se cloridrato de etanamina (1,05 equiv.). A solução foi deixada aquecer a 70ºC durante 30 min. A solução foi condensada sob pressão reduzida e purificada usando cromatografia em coluna (0-75 % de acetato de etila em hexanos) dando. o composto titular com 36 % de rendimento. MS (ESD m/z 257,5 [M]”, 259,4 [M+2]".
B. 4-Etil-6-(4-(4-(tetraidro-2H-piran-2-i1)-4H-1,2,4-triazol-3- iD)fenil)-3,4-diidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 6-Bromo-4-etil-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1,1 equiv.), 4-(tetraidro-2H-piran-2- iD-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4H-1,2,4-triazol (1 . equiv.) e dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (ID) diclorometano (0,05 equiv.) foram combinados em 1,4-dioxano seguido da adição de carbonato de sódio (3 equiv.) em água. A solução foi aquecida em um reator de microondas Biotage Emrys Optimizer a 120ºC durante 30 min. A solução foi condensada sob pressão reduzida e purificada usando cromatografia de coluna (0-10 % de metanol em acetato de etila) dando o composto titular com 45 % de rendimento. MS (ESI) m/z 406,6 [M+1]".
C. Cloridrato de 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-etil-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 4-Etil-6-(4-(4-(tetraidro-2H-piran-2- iD)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona em etanol foi tratada com cloreto de hidrogênio 2 N em dioxano. A solução foi agitada a 75ºC durante 1 h. A solução foi condensada parcialmente e resfriada. Adicionou-se etanol frio à calda e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com mais etanol frio seguido de hexanos dando o composto — titular como o sal de cloridrato com 82 % de rendimento. RMN 'H (400 MHz, METANOL-d,) 8 (ppm) 9,18 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,59 Hz, 2H), 8,04-8,09 (m, 3HD, 7,66-7,74 (m, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 4,24 (s, 2 HD, 3,74 (q, J=7,03 Hz, 2H), 1,29 (t, J=7,03 Hz, 4H), 0,79-0,98 (m, 4H); MS (ESI) m/2 322,2 [M+1].
SÍNTESE DE BLOCOS CONSTRUTIVOS
. 152 Ú Os blocos construtivos a seguir foram preparados e usados nas preparações como descrito aqui, ou variações conhecidas na arte relativa. 4-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de r-butila Br A. 4-Bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina Uma solução de S anidrido trifluorometil sulfônico (9,3 g, 33 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma mistura de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 7-óxido (3 g, 22 mmol) e brometo de tetrabutil amônio (10,8 g, 33 mmol) em N,N- dimetilformamida (30 ml) a 0ºC.
A mistura resultante foi agitada a 0ºC i durante 4 h e à temperatura ambiente de um dia para o outro.
A reação foi 7 10 extinta com água e neutralizada com hidróxido de sódio IN a pH=7. À mistura resultante foi extraída duas vezes com uma mistura de cloreto de metileno e i-propanol (30 ml, Vw:V, = 4:1). À camada orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa de fase invertida (0-30 %: acetonitrilo + 0,1 % de TFA em água + 0,1 % de TFA, ao longo de 15 min) dando o composto titular (1,5 g, 34,3 % de rendimento). MS(ESI) m/z 196,8 [M+1]”, 198,8 [M+3]. B. 4-Bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de rs butila.
Uma mistura de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (250 mg, 1,26 mmol), dicarbonato de di-t-butila 302 mg, 1,38 mmol), dimetil-piridin-4-il- amina (7,6 mg, 0,06 mmol) e trietilamina (127 mg, 1,26 mmol) em cloreto de metileno anidro (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h.
Após o completamento da reação como indicado por meio de TLC, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (9-25 % de acetato de etila em éter de petróleo) dando o produto desejado (230 mg, 61 % de rendimento) como um óleo.
MS (ESI) m/z 242,9 [M-56+1]*
- 153 À 1-(Tetraidro-2H-piran-2-11)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H- indazol os
O A. 4-Bromo-lH-indazol. A uma solução de 3-bromo-2- metilanilina (5 g, 27 mmol) em clorofórmio (1 ml!) adicionou-se anidrico — acético(5g, 27 mmol) a0ºC ea mistura foi agitada à temperatura ambiente | durante 1 h. Adicionou-se acetato de potássio (0,75 g, 7,8 mmol) e nitrito de . isoamila (0,78 g, 58 mmol) e a mistura de reação foi refluxada durante 18 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e adicionou-se água (0,65 | ml). A mistura foi concentrada, diluída com ácido clorídrico concentrado (1 mb) e aquecida a 50ºC durante 2 h. Após resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (50 %) até pH=10. A mistura aquosa foi extraía com acetato de etila (100 ml x 3). À camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, evaporada e purificada sobre coluna de sílica-gel (3 15º % de acetato de etila em éter de petróleo) dando o produto desejado (2,69 g, 34 % de rendimento) como um sólido. MS (ES): m/z 197,0 [M+1]*. B. 4-Bromo-1-(tetraidro-piran-2-il)-1 H-indazol. Uma solução de 4-bromo-l1H-indazol (1,82 g, 9,24 mmol), 3,4-diidro-2H-pirano (1,55 g, 18,48 mmol) e ácido tolueno-4-sulfônico 0,26 g, 1,39 mmol) em — tetraidrofurano anidro (40 ml) foi aquecida a 80ºC de um dia para o outro sob nitrogênio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado sobre coluna de sílica-gel (3 % de acetato de etila em éter de petróleo) dando o composto titular (2,13 g, 81 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): m/z 280,9 [M+1]". C. 1-(Tetraidro-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-
s 154 ii 1,3,2|dioxaborolan-2-il)-1H-indazol. Uma mistura desgaseificada de 4- bromo-1-(tetraidro-piran-2-il)-]H-indazol — (2,13 g 7,45 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,73 g, 14,9 mmol), fosfato de potássio (2,70 g, 12,67 mmol), acetato de paládio (0,174 g 0,75 mmol) e trifenilfosfino (0,59 g, 2,24 5º mmol) em 1,2-dimetóxi-etano (50 ml) foi aquecida a 100ºC sob nitrogênio de um dia para o outro. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada sobre coluna de sílica-gel (10-30 % de acetato de etila em éter de petróleo) dando o produto (1,83 g, 74 % de rendimento) como um sólido. MS (ESD: m/z 329,2 [M+1]". —3-(4-Bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-4-(tetraidro-2h-piran-2-11)-4H-1,2,4-triazol . Pr
E A. 4-Bromo-3-fluoro-2-metilanilina. A uma solução agitada de 3-fluoro-2-metilanilina (25 g, 200 mmol) em ácido acético (140 ml) a 0-5ºC adicionou-se brometo de hidrogênio (100 ml, 200 mmol) depois adicionou-se lentamente sulfóxido de dimetila (72 ml) por gotejamento (reação é —exotérmicae a uma temperatura superior a 5-15ºC produz dibromoisômero). A mistura foi agitada a 5-15ºC durante 12 h (mistura tornou-se solução transparente). A solução resultante foi resfriada a 0ºC e neutralizada com hidróxido de sódio, depois com bicarbonato de sódio a pH 7. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de flash (0-10 % de acetato de etila em hexano) deu o produto desejado como um sólido branco (23,3 g, 114 mmol, 57 % de rendimento). RMN 'H (400 MHz, clorofórmio-d) 8 (ppm) 7,11 (t, J=8,20 Hz, 1H), 6,35 (d, J=8,98 Hz, 1H), 3,72 (br. s., 2H), 2,07 (d, J=1,95 Hz, 3H). B. 4-Amino-2-fluoro-3-metilbenzonitrilo. Uma mistura de 4- — bromo-3-fluoro-2-metilanilina (23 g, 113 mmol) e cianocobre (20,19 g, 225 mmol) N,N-dimetilformamida (200 ml) foi aquecida a 140ºC durante 7 h. Em seguida, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e despejada s 155 . em um funil separador contendo água e acetato de etila (1:1). Camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de flash (0-50 % de acetato de etila em hexano) deu o produto desejado (11,4 g, 76 mmol, 67 % de rendimento) como um sólido castanho. —RMN'H(400 MHz, clorofórmio-d) ô (ppm) 7,22 (t, 1H), 6,45 (d, J=8,59 Hz, 1H), 4,23 (br. s., 2H), 2,07 (s, 3ED; MS (ESD m/z 151,1 [M+1]].
C. 4-Bromo-2-fluoro-3-metilbenzonitrilo. Uma mistura de sulfóxido de dimetila (400 ml) e nitrito de potássio (22,67 g, 266 mmol) foi agitada para dissolver o nitrito de potássio e adicionou-se 4-amino-2-fluoro- 3-metilbenzonitrilo (10 g, 66,6 mmol) e brometo de cobre(D (1,911 g, 13,32 mmol). Adicionou-se por gotejamento brometo de hidrogênio aquoso a 48 % (33 ml, 266 mmol), diluído com sulfóxido de dimetila (200 ml), por gotejamento e a reação foi agitada durante 2 h. Após conversão completa do material de partida, a mistura de reação foi despejada em água gelada e neutralizada a pH 7 com hidróxido de sódio concentrado frio. O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração dando o produto desejado (11,4 2, 53,3 mmol, 80 % de rendimento) como sólido branco. RMN 'H (400 MHz, clorofórmio-d) ô (ppm) 7,47 (d, J=9,37 Hz, 1H), 7,33 (t, 1H), 2,39 (d, J=2,34 Hz, 3H).
D. 4-Bromo-2-fluoro-3-metilbenzamida. 4-Bromo-2-fluoro-3- metilbenzonitrilo (11 g, 51,4 mmol) em uma mistura de 100 ml de TFA-ácido sulfúrico (4:1, V/V) foi agitada a 40ºC durante 16 h. Após conversão completa do material de partida, a mistura de reação foi despejada em água resfriada com gelo. O sólido resultante foi removido por filtração e lavado —com água e secado dando o produto desejado (11,24 g, 48,4 mmol, 94 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 234,1 [M+2]".
E. —3-(4-Bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol. — 4- Bromo-2-fluoro-3-metilbenzamida = (11 g 474 mmol) e NN- dimetilformamida dimetilacetal (60 ml) foram combinados em um frasco de
” 156 À fundo redondo com volume de 100 ml com uma barra de agitação e isto foi aquecido a 55ºC em um condensador de refluxo sob nitrogênio durante 3 h. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e secada em vácuo dando óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. O
5. resíduo foi diluído com ácido acético (60 ml) a 0ºC e adicionou-se monoidrato de hidrazina (20 ml) por gotejamento e isto foi deixado agitar à temperatura ambiente durante 5 h. Após conversão completa do material de partida, a mistura de reação foi despejada em água resfriada com gelo e neutralizada a pH 7 com hidróxido de sódio concentrado gelado. Os sólidos — resultantes foram recolhidos com filtração a vácuo. O sólido foi dissolvido em . acetato de etila (400 ml) e agitado durante 15 min, filtrando-se o sólido insolúvel, o filtrado foi secado sobre sulfato de magnésio, filtrado, concentrado sob pressão reduzida e secado em vácuo dando um sólido puro castanho (4,3 g, 16,79 mmol, 35 % de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem purificação. RMN 'H (400 MHz, clorofórmio-d) 8 (ppm) 8,12 (s, 1H), 7,97 (t, J=8,00 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,59 Hz, 1H), 2,44 (d, 3H).
F. 3-(4-Bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-4-(tetraidro-2H-piran-2- il)-4H-1,2,4-triazol. Ácido metanossulfônico (0,090 ml, 1,390 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 3-(4-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-1H- 1,2,4-triazol (7,0 g, 27,3 mmol) e 3,4-diidro-2H-pirano (12,68 ml, 139 mmol) em tetraidrofurano (33 ml). A mistura resultante foi agitada a 85ºC em um condensador de refluxo sob nitrogênio durante 20 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de flash (20-30-50 % de acetato de etila em hexano). Produto contendo frações foram combinados e o solvente removido sob pressão reduzida dando produto desejado (8,8 g, 95 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (EST) m/z 340,0 [M]”
|: 157 : 3-(4-Br omo-2-fluorofenil)-4h-1,2,4-triazol
EN Br A. 4-Bromo-2-fluorobenzamida. Uma solução de 4-bromo-2- fluorobenzonitrilo (10,0 g, 50,0 mmol) em uma mistura de 70 ml de TFA (56,0 ml, 727 mmol)-ácido sulfúrico (14,0 ml, 263 mmol) (4:1 V/V) foi —agitadaa 40ºC durante 16 h. A reação foi despejada enquanto ainda quente, sobre água com gelo. O produto precipitou e o sólido foi filtrado e secado dando 4-bromo-2-fluorobenzamida (9,53 g, 43,7 mmol, 87 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESID) m/z 218,1 [M]”, 220,1 [M+2]]. ' B. 3-(4-Bromo-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol. 4-Bromo-2- —fluorobenzamida (9,53 g, 43,7 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetilacetal (75,0 ml) foram combinados em um frasco de fundo redondo com volume de 500 ml e purgados com nitrogênio. A reação foi aquecida em refluxo a 85ºC durante 2 h. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e secada em vácuo dando um óleo amarelo. O óleo foi suspenso em ácido acético concentrado (75,0 ml) e resfriado a 0ºC. Adicionou-se hidrato de hidrazina (21,88 g, 437 mmol) por gotejamento e a mistura foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 5 h. A reação foi despejada a quente sobre gelo e extraída com diclorometano (3 x 200 ml). Os voláteis orgânicos foram removidos sob pressão reduzida dando 3-(4-bromo-2-fluorofenil)-4H- 1,2,4-triazol (7,20 g, 29,7 mmol, 68,1 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 241,9 [M], 243,9 [M+2]". 2-(4-Metil-5-(trimetilestanil)piridin-2-il)propan-2-ol nO ÁS A. 2-(5S-Bromo-4-metilpiridin-2-il)propan-2-ol. 2,5-Dibromo- 4-metilpiridina (4,0 g, 15,94 mmol) foi dissolvida em tolueno (60,0 ml) e a — reação foiresfriada a -78ºC. Adicionou-se butil lítio (7,01 ml, 17,54 mmol)
YE 158 í por gotejamento e a reação foi deixada agitando durante 30 min.
Adicionou- se então acetona (4,69 ml, 63,8 mmol) e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 16 h.
A reação foi extinta com cloreto de amônio saturado, extraída em acetato de etila (3 x 200 ml) e lavada com -— água seguido de salmoura.
As orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio e voláteis removidos sob pressão reduzida.
O composto foi purificado em cromatografia em sílica-gel (0-50 % de acetato de etila em hexanos) dando 2-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)propan-2-ol (2,33 g, 10,13 mmol, 63,5 % de rendimento). MS (EST) m/z 230,3 [M]', 232,3 [M+2]". B. 2-(4-Metil-5-(trimetilestanil)piridin-2-il)propan-2-ol. y 2-(5-Bromo-4-metilpiridin-2-il)propan-2-01 (2,33 g, 10,13 mmol) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (1,045 g, 1,013 mmol) foram adicionados em um tubo de pressão e suspenso em 1,4-dioxano (33,8 ml). 1,1,1,2,2,2-Hexametildiestanano (2,99 ml, 12,15 mmol) foi então adicionada e aquecido a 150ºC durante 30 min.
A reação foi deixada resfriando à temperatura ambiente e foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etila.
Voláteis orgânicos foram removidos sob pressão reduzida seguido de uma extração em acetato de etila (3 x 200 ml) e água.
Voláteis orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e o composto purificado usando cromatografia de coluna em sílica-gel em uma coluna Biotage (10-50 % de acetato de etila em hexanos) dando 2-(4-metil-S-(trimetilestanil)piridin-2- iDpropan-2-ol (1,75 g, 5,57 mmol, 55,0 % de rendimento). RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) ô (ppm) 8,31 (s, 1HD, 7,51 (s, 1H), 5,25 (br. s., 1HD, 2,37 (s, 3H, 1,41 (s, 6H, 0,65 (br. s., 3H), 0,34 (s, 6H). —3-(S-Bromo-6-metilpiridin-2-i1)-1H-1,2 4-triazol-1-carboxilato de t-butila e NZ Br A. 5-Bromo-6-metilpicolinonitrilo.
Um frasco de três bocas,
- 159 À fundo redondo, volume de 1 1, equipado com um agitador mecânico e uma entrada de nitrogênio foi carregado com 3,6-dibromo-2-metilpiridina (150 g, 0,59 mol), cianeto de cobre(D) (42,8 g, 0,47 mol) e cianeto de sódio (23 g, 0,47 mol). À mistura adicionou-se N,N-dimetilformamida (300 ml). A mistura foi aquecida a 95ºC e agitada durante 48 h. Uma mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e despejada em etanol (3 1) enquanto se agitava. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e repartido entre água (3 1) e acetato de etila (3 D). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (2 x 600 ml), —secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto . foi purificado por meio de purificação através de plugue de sílica-gel (0-5 % de acetato de etila em hexanos) dando o produto (61,5 g, 45 % de rendimento) como um sólido branco. Adicionalmente, 19,32 g (14 %) da mistura do material de partida e o produto foram isolados.
B. 5-Bromo-6-metilpicolinoidrazonamida. Um frasco de três bocas, fundo redondo, volume de 500 ml foi equipado com 5-bromo-6- metilpicolinonitrilo (101,5 g, 0,515 mol), etanol (122 ml) e hidrato de hidrazina (50 ml, 1,03 mol). À mistura muito espessa resultante foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 24 h. Adicionou-se mais etanol (50 mbea mistura foi deixada agitando durante o fim de semana. A mistura foi filtrada e lavada com etanol frio (100 ml) e hexanos frios (50 ml). Os sólidos foram secados em uma estufa a vácuo dando o produto (110 g, 93 % de rendimento) como um sólido branco-sujo.
C. —3-Bromo-2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina. Um — frasco de três bocas, fundo redondo, volume de 500 ml foi equipado com um agitador mecânico, um termopar conectado a um controlador de temperatura J- KEM e um condensador de refluxo. O frasco foi carregado com 5-bromo-6- metilpicolino-hidrazonamida (100 g, 0,463 mol) e ácido fórmico (250 ml). A solução resultante foi aquecida a 100ºC e agitada durante 48 h. O ácido
. 160 7 fórmico foi removido sob pressão reduzida e a calda resultante foi tratada com água (1,5 1) enquanto se agitava vigorosamente. A mistura foi filtrada e lavada com água (300 ml). Os sólidos foram transferidos para um frasco de fundo redondo e tratados com água (1 1) e solução 1 M de hidróxido de sódio atépH7.A mistura foi deixada agitando durante 30 min, filtrada, lavada com água (300 ml) e secada em uma estufa a vácuo a 30-35ºC durante 48 h dando o produto (96 g, 92 % de rendimento) como um sólido branco. D. 3-Bromo-2-metil-6-(1-(tetraidro-2H-piran-2-11)-1H-1,2,4- triazol-3-il)piridina. A uma suspensão de 3-bromo-2-metil-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridina (96,0 g, 0,4 mol) em tetraidrofurano (780 ml) adicionou- . se 3,4-diidro-2H-pirano (72,5 ml, 0,8 mol) e ácido metanossulfônico (3,2 ml). A mistura foi aquecida a 65ºC e a solução amarela resultante foi deixada agitando a 65ºC durante 6 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, extinta com trietilamina (23 ml), concentrada sob pressão reduzida e secada — adicionalmente sob alto vácuo durante 1 h. O óleo resultante foi dissolvido em acetonitrilo (250 ml) e a solução foi adicionada em água (750 ml) enquanto se agitava vigorosamente. Adicionou-se mais acetonitrilo (80 ml) e a mistura foi deixada agitando durante 1 h. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com 1:4 de acetonitrilo/água (800 ml) e secados em uma estufaa vácuo durante 48 h dando o produto (110 g, 85 % de rendimento) como um sólido branco. O produto foi purificado adicionalmente por meio de purificação através de plugue de sílica-gel (1:1 hexanos/acetato de etila) dando 88 g do produto puro como um sólido branco e 16,2 g de produto menos puro. MS (ESI) m/z 239,1 [M]”, 241,1 [M+2]].
E. 3-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)- 1LH-1,2,4-triazol-1- carboxilato de f-butila. A uma mistura de 3-bromo-2-metil-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridina (300 g, 1,25 mol) em dioxano (4 1) adicionou-se carbonato de sódio (398 g, 3,75 mol), seguido de água (4 1). Adicionou-se dicarbonato de di-t-butila (274 g, 1,25 mol) e a mistura foi agitada durante 1 h à
” 161 | temperatura ambiente.
A mistura foi então diluída com água fria (“10 |) e extraída com acetato de etila (4 1 x 3). A camada combinada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada dando o produto (254 g, 60 % de rendimento) como um sólido — ligeiramente amarelo. 4-(Tetraidro-2H-piran-2-il)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) fenil)-4h-1,2,4-triazol & “o O rx . A.
Cloridrato de 4-bromobenzimidato de etila.
Uma solução de 4-bromobenzonitrilo (17,65 g, 97 mmol) em etanol (500 ml) foi acidificada com gás de cloreto de hidrogênio a 0ºC durante quinze minutos.
A solução foi deixada agitando durante 16 h.
A solução foi condensada sob pressão reduzida dando o composto titular (25,35 g, 99 %). MS (ESI) m/2 228,1 [M]", 230,4 [M+2]”. B. 3-(4-Bromofenil)-4H-1,2,4-triazol.
Cloridrato de 4- —bromobenzimidato de etila (35,6 g, 135 mmol), hidrazida fórmica (16,16 g, 269 mmol) e trietilamina (75 ml, 538 mmol) foram combinados em um frasco com tampa roscada e aquecidos a 85ºC durante 16 h.
A solução foi condensada sob pressão reduzida dando um sólido, que foi repartido entre água e acetato de etila (3X), secado sobre sulfato de magnésio e o solvente foi — removido sob pressão reduzida.
O sólido resultante foi sonificado com 20 % de acetato de etila em hexanos, filtrado e secado dando o composto titular (14,6 2, 65,2 mmol, 48 % de rendimento). MS (ESI) m/z 224,1 [M]”, 226,1 [M+2]]. C. 3-(4-Bromofenil)-4-(tetraidro-2H-piran-2-11)-4H-1 ,2,4- triazol.
Uma solução de 3-(4-bromofenil)-4H-1,2,4-triazol (14,1 g, 62,9 —mmol),3,4-diidro-2H-pirano (10,59 mmol) e ácido metanossulfônico (1,19 g, 6,29 mmol) em tetraidrofurano (150 ml) foi aquecida a 75ºC durante 2 h.
À
: 162 ' solução foi condensada e repartida entre bicarbonato de sódio solução e acetato de etila (3X), as orgânicas secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente removido sob pressão reduzida. O sólido foi triturado com 10 % de acetato de etila em hexanos dando o composto titular (8,1 g, 26,3 mmol, 70 S — %derendimento). MS (ESI) m/z 308,4 [M]', 310,5 [M+2]*.
D. A4-(Tetraidro-2H-piran-2-il)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-4H-1,2,4-triazol. 3-(4-Bromofenil)-4-(tetraidro-2H- piran-2-11)-4H-1,2,4-triazol (8,1 g, 26,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (6,67 g, 26,3 mmol) e acetato de potássio (10,32 g, 105 mmol) foram combinados em —dimetilformamida (100 ml). A solução foi purgada com gás nitrogênio . durante 2 minutos. Adicionou-se então dicloro[1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (1,07 g, 1,31 mmol) e í a solução foi aquecida a 100ºC durante 16 h. A solução foi filtrada através de celite e o filtrado condensado sob pressão reduzida dando um óleo escuro. O óleo foi purificado via cromatografia Biotage (0-70 % de acetato de etila em hexanos) dando um sólido após secar. O sólido foi diluído com hexanos, sonificado, filtrado e secado dando o composto titular (7,1 g, 20,0 mmol, 71 % de rendimento). MS (ESI) m/z 356,5 [M+1]". S-Bromo-2-(1-(tetraidro-2H-piran-2-i1)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina
C NZ Br A. (E)-S-bromo-N-((dimetilamino)metileno)picolinamida. Uma solução de S-bromopicolinamida (0,500 g 2,49 mmol) e dimetilformamida dimetilacetal (20 ml), foram aquecidos a 85ºC durante 3 h. A reação foi concentrada e o produto foi usado diretamente na etapa seguinte (0,604 g, 95 % de rendimento). MS (ESI) m/z 257,1 [M+1]". B. 5-Bromo-2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina. Uma solução de (E)-5-bromo-N-((dimetilamino)metileno)picolinamida (0,604 mg, 2,36 mmol)
e hidrazina (2,12 g, 66,1 mmol) foi agitada a 25ºC durante 3 h.
A reação foi concentrada e diluída com água.
O precipitado resultante foi recolhido por meio de filtração e secado em vácuo dando o composto titular (0,442 g, 83 % de rendimento). MS (ESI) m/z 226,1 [M+1]". C.
S5-Bromo-2-(1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3- iD)piridina.
Uma solução de 5-bromo-2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (0,342 mg, 1,52 mmol), 3,4-diidro-2H-pirano (0,256 g, 3,04 mmol) e ácido 4- metilbenzenossulfônico (0,058 g, 0,30 mmol) em tetraidrofurano foi aquecida a 75ºC durante 6 h.
A reação foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna Biotage (0-20 % de metanol em diclorometano) para : proporcionar produto semi-limpo como um óleo (0,614 g, 1,9 mmol, >100 % de rendimento). Este material foi usado sem purificação adicional.
MS (ESD) m/z 309,4 [M]', 311,1 [M+2]". 6-Bromo-4-metil-2-(metilamino)-1 H-benzo[d]imidazol-l-carboxilato de 7 15º butila + o A. (6-Bromo-4-metilbenzimidazol-2-il)-N-metilamina.
Isotiocianatometano (0,055 g, 0,746 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adicionado por gotejamento lentamente a uma solução agitada de 5- bromo-3-metilbenzeno-1,2-diamina (0,150 g, 0,/46 mmol) em N,N- —dimetilformamida (1,5 ml) a 0ºC.
O banho frio foi removido, a mistura de reação foi tampada e agitada à temperatura ambiente durante 48 h.
Adicionou-se cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,157 g, 0,821 mmol) e a mistura de reação foi tampada e aquecida a 40ºC de um dia para o outro.
A mistura resultante foi diluída com metanol, filtrada e purificada usando HPLC preparatória de fase invertida (10-50 % de acetonitrilo + 0,1 % de TFA em H,O + 0,1 % de TFA, ao longo de 30 min).
. 164 7 Frações contendo o produto desejado foram combinadas e a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida. Adicionou-se acetonitrilo e a mistura resultante foi carregada em uma coluna de troca de íon Strata. À coluna foi lavada sucessivamente com água, acetonitrilo, metanol e 5 % de — hidróxido de amônio em metanol. O produto eluiu com 5 % de hidróxido de amônio em metanol e foi concentrado sob pressão reduzida e secada sob alto vácuo dando o produto desejado (0,128 g, 0,53 mmol, 72 % de rendimento) como um sólido ceroso ligeiramente amarelo. MS (ESI) m/z 240 [M]”, 242 [M+2T". | B. —6-bromo-4-metil-2-(metilamino)-1 H-benzo[d]imidazol-1- . carboxilato de rs-butila. (6-Bromo-4-metilbenzimidazol-2-il)-N-metilamina (0,128 g, 0,533 mmol), diisopropiletilamina (0,464 ml, 2,67 mmol), í dicarbonato de di-t-butila (0,349 g, 1,599 mmol) e N,N-dimetilformamida (5 ml) foram combinados em um frasco de fundo redondo com volume de 100 ml, tampado e agitado à temperatura ambiente durante 21 h. A mistura resultante foi repartida entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas e as orgânicas foram lavadas com água e salmoura. As orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificada usando cromatografia de flash (10-30 % de acetato de etilaem hexanos) dando o produto desejado (0,092 g, 0,27 mmol, 51 % de rendimento) como um sólido ceroso amarelo. MS (ESD m/z 340 [M], 342 [IM]. 6-Bromo-4-metil-2-(metilamino)-1 H-benzo[d]imidazol-I-carboxilato de butila
O mn, e o A. T-Metil-S-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-11)-1 H- benzo[d]imidazol-2-amina. 3-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
' 165 à 2-il)benzeno-1,2-diamina (Ver Exemplo 1.G) (500 mg, 2,015 mmol) e brometo ciânico (0,484 ml, 2,418 mmol) foram adicionados em um frasco de fundo redondo à temperatura ambiente, suspensos em metanol (10,0 ml) e deixados agitando durante 1,5 h.
Voláteis foram removidos sob pressão — reduzida seguido da adição de bicarbonato de sódio saturado.
O precipitado foi recolhido via filtração, lavado com acetato de etila e secado sob pressão reduzida dando o composto titular (557 mg, 2,039 mmol, rendimento quant.). O composto foi levado adiante sem purificação adicional ou caracterização.
MS (ESD m/2 273,8 [M+1]]. —6-Bromo-4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazo]l-l1-carboxilato de rs 2 but | Ô N 8 8X
A. 6-Bromo-4-metil-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H- benzo[d]imidazol. 6-Bromo-4-metil-1 H-benzo[d]imidazol (1,02 g, 4,83 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml) à temperatura ambiente com agitação sob nitrogênio.
Adicionou-se 3,4-diidro-2H-pirano (3,5 ml, 38,4 mmol) e ácido metanossulfônico (0,032 ml, 0,48 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 75ºC durante 49 h.
A mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura.
As orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
Cromatografia de flash (50-100 % de acetato de etila em hexanos) deu o produto desejado (1,32 g, 4,47 mmol, 93 % de rendimento) como um sólido amarelo claro.
MS (EST) m/z 295,1 [M]+, 297,3 [M+2]*. B. 4 Metill-(tetraidro-2H-piran-2-i1)-6-(4,4,5,5-tetrametil- —1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol. 6-Bromo-4-metil-1-(tetraidro- 2H-piran-2-il)- 1 H-benzo[d]imidazol (1,320 g, 4,47 mmol),
' 166 À bis(pinacolato)diboro (1,192 g, 4,70 mmol), [1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (1:1) (183 mg, 0,22 mmol), acetato de potássio (1,317 g, 13,4 mmol) e sulfóxido de dimetila (9 ml) foram combinados em um frasco de fundo — redondo e agitados. A atmosfera no frasco foi removida em vácuo e substituída por nitrogênio três vezes. A mistura resultante foi aquecida a 90ºC sob nitrogênio durante 1,5 h. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila e filtrada através de Celite. A torta de filtração foi lavada cuidadosamente com acetato de etila. O filtrado foi lavado duas vezes com água, uma vez com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e . concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de flash (50-100 % de acetato de etila em hexanos) deu o produto desejado a -90 % de pureza (1,31 f 8, 3,83 mmol, 77 % de rendimento) como uma espuma sólida de cor amarelo- bronze. MS (ESD m/z 343,2 [M+1]".
5.2 Exemplos biológicos
5.2.1 Ensaios bioquímicos Ensaio de mTOR HTR-FRET. O seguinte é um exemplo de um ensaio que pode ser usado para determinar a atividade inibidora de mTOR de um composto de teste. Compostos de Heteroarila foram dissolvidos em —DMSO e preparados como estoques de 10 mM e diluídos apropriadamente para os experimentos. Reagentes foram preparados como a seguir: "Tamponador de TOR simples" (usado para diluir fração de TOR com alto teor de glicerol): 10 mM de Tris pH 7,4, 100 mM de NaCl, 0,1 % de Tween-20, 1 mM de DTT. mTOR da Invitrogen (nº de cat. PR8683A) — foidiluído neste tamponador a uma concentração de ensaio de 0,200 ug/ml. Solução de ATP/substrato: 0,075 mM de ATP, 12,5 mM de MnCL, 50 mM de Hepes, pH 7,4, 50 mM de B-GOP, 250 nM de Microcistina LR, 0,25 mM de EDTA, 5 mM de DTT, e 3,5 ug/ml de GST-p70S6. Solução de reagente de detecção: 50 mM de HEPES, pH 7,4,
. 167 ' 0,01 % de Triton X-100, 0,01 % de BSA, 0,1 mM de EDTA, 12,7 ug/ml de Cy5-aGST Amersham (nº de cat. PA92002V), 9 mg/ml de a-fosfo p70S6 (Thr389) (Cell Signaling Mouse Monoclonal 149206L), 627 ng/ml de a- camundongo Lance Eu (Perkin Elmer nº de cat. AD0077).
A 20 ul do tamponador de mTOR simples adiciona-se 0,5 ul de composto de teste em DMSO. Para iniciar a reação adicionou-se 5 ul de solução de ATP/substrato a 20 ul de solução de tamponador de TOR simples (controle) e à solução de composto preparada acima. O ensaio foi interrompido após 60 min por meio de adição de 5 ul de uma solução de EDTA 60 mM; 10 ul de solução de reagente de detecção foram então . adicionados, e a mistura foi deixada descansar durante pelo menos 2 horas antes da leitura em um conjunto Perkin-Elmer Envision Microplate Reader para detectar LANCE Eu TR-FRET (excitação a 320 nm e emissão a 495/520 nm).
Ensaios de PI3K alfa e gama. Ensaios de PI3K alfa e gama foram realizados usando-se os procedimentos descritos no kit de ensaio Millipore PI3K (nº de cat. 33-017). Enszimas PI3K alfa e gama foram obtidos da Invitrogen(nº de cat. PV4788 e PV4786).
Compostos de Heteroarila selecionados apresentam, ou espera- — seque apresentem, uma ICs,9 abaixo de 10 uM neste ensaio, sendo que alguns compostos apresentam uma ICs,9 abaixo de 1 uM, e outros apresentam uma IC59 abaixo de 0,10 uM.
Ensaio de DNA-PK. Ensaios de DNA-PK foram realizadoos usando-se os procedimentos forneciidos no kit de ensaio Promega DNA-PK.
(nºde cat. V7870). Enzima de DNA-PK foi adquirida da Promega (Promega nº de cat. V5811).
Compostos de Heteroarila selecionados apresentam, ou espera- se que apresentem, uma IC, abaixo de 10 uM neste ensaio, sendo que alguns compostos apresentam uma ICs, abaixo de 1 uM, e outros apresentando uma
- 168 ICso abaixo de 0,10 uM.
5.2.2 Ensaios baseados em células Ensaio PC-3 p-S6 e p-Akt MesoScale. O seguinte é um exemplo de um ensaio que pode ser usado para determinar a atividade 5 . anticâncer de um composto de teste. PC-3, uma linha de células de adenocarcinoma da próstata (ZCRL-1435) foi usada no Ensaio pS6 Mesoscale. As células foram desenvolvidas em F-12 Kaighns' suplementado com 10 % de Soro Bovino Fetal e 1 % de Penicilina/Estreptomicina. Usou-se os seguintes tamponadores: Tamponador de Lise Tris Completo (para uso de 10ml: 100 ul de inibidor de fosfatase I (estoque de 100x), 100 ul de inibidor . de fosfatase Il (estoque de 100x), 1 tablete de Complete Mini (isento de EDTA), 40 ul de PMSF, todos misturados cuidadosamente durante 5 minutos í à temperatura ambiente); Tamponador de lavagem 1X Tris (para uso de 250 ml: 25 ml de tamponador de lavagem 10x Tris, 225 ml de água desionizada, armazenar à temperatura ambiente); solução de bloqueio de MSD-A (para uso de 20 ml: 20 ml de tamponador de lavagem 1X Tris e 600 mg de bloqueador de MSD A, armazenar em gelo); tamponador de diluição de anticorpo (para uso de 3 ml: 1 ml de solução bloqueadora-A, 1,82 ml de tamponador de lavagem 1X Tris, 150 ul de bloqueador de MSD a 2 % D-M, 30 ul de —bloqueadordeMSD a l10% D-R, armazenar em gelo). No dia hum, à tarde, células foram plaqueadas em placas de cultura de células de fundo plano e 96 poços a 20.000 células/poço em 180 ul de volume. No dia 2, pela manhã, compostos de teste foram diluídos à concentração desejada e adicionados às células. Células foram tratadas com composto durante 1 hora a 37ºC, 5 % de CO; O meio foi removido cuidadosamente, e adicionou-se 50 ul de Tamponador de Lise 1X Tris em cada poço, e a placa foi colocada em um agitador a 4ºC durante 1 hora para lisar as células. 35 ul de lisado de cada poço foram usados para analisar os níveis de p-S6 usando o protocolo descrito no manual para MA6000 Phospho-
; 169 O S6RP (Ser235/236) Kit de Lisado de Células Inteiras XK110DFD-3. O lisado foi analisado quanto aos níveis de p-Akt usando o protocolo descrito no manual para MA6000 Phospho-Akt (kit de lisado de células inteiras Ser4730 (FKI111CAD-3). A placa foi lida em leitora de placas Sector Imager. Valores — delICs, foram calculados a partir de curvas dose-resposta.
Compostos de Heteroarila apresentam, ou espera-se que apresentem, uma ICs,9 inferior a 10 uM neste ensaio, sendo que alguns compostos apresentam uma ICs, abaixo de 1 uM, e outros apresentam uma ICs, abaixo de 0,10 uM.
Ensaios de translocação Btk-PH, Akt-PH e FoxO-EGFP. O seguinte é um exemplo de um ensaio que pode ser usado para determinar a atividade anticâncer de um composto de teste. Células BTK-PH CHO é (Bioimage C007A) foram desenvolvidas em Nut.MixF-12-Ham suplementado com 10 % de Soro Bovino Fetal, 1 % de Penicilina/Estreptomicina, 0,5 mg/ml de Geneticina e 0,25 % de DMSO. As células foram plaqueadas a 12.000 células por poço em uma placa de 96 poços transparente, de paredes pretas.
Após 24 horas de incubação, as células foram lavadas com tamponador de lavagem e incubadas durante 1 hora com tamponador de lavagem de células.
Células foram então tratadas com compostos de controle/teste e IGF-I (fator — de crescimento semelhante a insulina tipo 1) durante 4 minutos à temperatura ambiente temperatura. As células foram então fixadas, lavadas e manchadas com Hoescht em PBS contendo 0,5 % de Triton X-100. Placas foram seladas e então lidas em Cellomics após 30 minutos. Células Akt-PH CHO (Bioimage C006A) foram desenvolvidas no mesmo meio que as células BTK- —PHCHO. As células foram plaqueadas a 10.000 células por poço em uma placa preta de fundo transparente e 96 poços. O resto do protocolo foi idêntico ao ensaio Btk-PH (como acima). Linhas de células U-2 OS transfectadas de forma estável com construção FoxO-EGFP foi um presente de Gary Chiang, Burnham Institute, La Jolla. As células foram desenvolvidas em DMEM i suplementado com 10 % de Soro de Bezerro Fetal e 1 % de Penicilina/Estreptomicina. As células foram plaqueadas a 20.000 células por poço em uma placa de fundo preto transparente de 96 poços. Após incubação de um dia para o outro, as células foram tratadas com compostos de — controle/teste e incubadas durante 2 horas. As células foram fixadas, lavadas e manchadas com Hoescht. As placas foram então lavadas com PBS três vezes e então adicionou-se 100 ul de PBS em cada poço. A placa foi então coberta com uma tampa transparente. A placa foi lida em Cellomics e os valores de ICs,o foram calculados em comparação com a Wortmannina. Compostos de Heteroarila selecionados apresentam, ou espera- . se que apresentem, uma ICs, abaixo de 30 uM neste ensaio, sendo que alguns compostos apresentam uma ICs, abaixo de 1 UM, e outros apresentam uma í IC59 abaixo de 0,10 uM.
Ensaio de Proliferação Celular. O seguinte é um exemplo de um ensaio que pode ser usado para determinar a atividade anticâncer de um composto de teste. O ensaio foi usado para quantificar a proliferação celular com base na medição da atividade metabólica via a redução dos sais de tetrazólio a sais de formazon. WST-1 (Roche nº de cat. 11 644 807 001) foi usado para medir a proliferação de células PC-3. Células PC-3 foram — plaqueadas em 180 ul de meio de crescimento (F-12 Kaighns' suplementado com 10 % de Soro Bovino Fetal e 1 % de Penicilina/Estreptomicina) a 3000 células por poço. As células plaqueadas foram incubadas de um dia para o outro em 5 % de CO, a 37ºC. Compostos foram diluídos em DMSO a partir de solução de consumo 10 mM e então em meio F-12 Kaighns. Adicionou-se 20 ul de diluiçõesde composto incluindo o controle DMSO em triplicata às células na placa de 96 poços. As células foram incubadas com composto durante 3 dias em 5 % de CO, a 37ºC. Adicionou-se 20 ul de WST-I em cada poço. As placas foram incubadas durante duas horas em 5 % de CO, a 37ºC. As placas foram lidas em uma leitora de placas Victor 2 multilabel (Perkin
= : 171 fá Elmer) a 450 nm. Os valores de ICxK foram calculados em comparação com o controle DMSO.
Compostos de Heteroarila apresentam, ou espera-se que apresentem, uma ICso abaixo de 30 uM neste ensaio, sendo que alguns compostos apresentam uma ICso abaixo de 1 UM, e outros apresentam uma IC5s,o abaixo de 0,10 uM.
Ensaio de inflamação IL-2. O seguinte é um exemplo de um ensaio que pode ser usado para determinar a atividade antiinflamatória de um composto de teste. A produção de IL-2 a partir de células T primárias — estimuladas foi analisada usando o kit IL-2 da Mesoscale (MA6000HLA41 : AHB-D. Células T primárias humanas foram pré-tratadas com composto durante 30 minutos e então estimuladas com pérolas de anti-CD3 humano e Í pérolas anti CD28 durante 24 horas. Após tratamento das células o meio foi colhido. Adicionou-se 25 ul da amostra ou padrão de calibração na placa Mesoscale Assay de citocina IL-2 humana. O meio foi incubado durante 1-2 horas com agitação à temperatura ambiente. As placas foram lavadas três vezes com IXPBS. 150 ul de tamponador de leitura T 2XMSD foram adicionados por poço, e a placa foi analisada em leitora de placas Mesoscale Discovery Sector Imager.
Compostos de Heteroarila apresentam, ou espera-se que apresentem, uma ICs, abaixo de 30 uM neste ensaio, sendo que alguns compostos apresentam uma ICs, abaixo de 1 uM, e outros apresentam uma ICs,9 abaixo de 0,10 uM.
5.2.3 Modelos in vivo.
Modelo de hipersensibilidade do tipo retardado (DTH, Delayed-type hypersensitivity). No dia O, camundongos CD-I foram sensibilizados usando-se 3 % de oxazolona, pintada no abdome tricotomizado (sensibilização). No dia 5 a orelha direita foi pintada com 1 % de oxazolona e a orelha esquerda foi pintada com veículo (acetona:óleo de oliva) (elicitação).
EA 172 É O tratamento com composto foi iniciado um dia antes da etapa de elicitação com 1 % de oxazolona. Compostos foram administrados oralmente, intraperitonealmente, ou intravenosamente, administrando-se doses uma vez ou duas vezes ao dia durante toda a duração do estudo. No dia 6 (24 h após a — elicitação)a orelha direita de animais não-tratados apresentou vermelhidão (eritema) e inchaço (edema). As orelhas de animais tratados com composto foram medidas 24, 48 e 72 h após a elicitação. Diferenças entre a espessura da orelha direita e a da esquerda, indicando desenvolvimento de DTH, foram . determinadas com medições de microcalibre. Neste modelo, Compostos de Heteroarila apresentam, ou . espera-se que apresentem, um valor de EDs5 de < 100 mg/kg, sendo que alguns compostos apresentam uma EDs, de <10 mg/kg e outros uma ED50 de <l mg/kg.
Modelo de câncer de enxerto exógeno. Linhas de células de câncer humano foram injetadas em camundongos SCID (imunodeficiência severa combinada). Para células mantidas in vitro, tumores foram gerados injetando-se = números precisamente determinados de células em camundongos. No caso de tumores que foram melhor propagados in vivo, fragmentos de tumor de camundongos doadores foram implantados em — pequenos números de camundongos para manutenção, ou números maiores de camundongos para iniciação do estudo. Um projeto de estudo típico sobre a eficácia envolveu administrar um ou mais compostos a camundongos portadores de tumor. Adicionalmente, agentes quimioterápicos de referência (controle positivo) e controles negatiivos foram administrados de maneira — semelhante e mantidos. Vias de administração podem incluir subcutânea (SO), intraperitoneal (IP), intravenosa (IV), intramuscular (IM) e oral (PO). Medições de tumores e dos pesos corporais foram realizadas durante todo o estudo, e registrou-se a morbidez e a mortalidade. Necrópsia, histopatologia, bacteriologia, parasitologia, sorologia e PCR também podem ser realizados de
Ea 173 á forma a aumentar a compreensão da doença e ação da droga. Algumas das linhas de células de câncer humanas típicas que foram usadas, ou que podem ser usadas no modelos de enxerto exógeno acima são: as linhas de células MDA MB-231, MCF7, MDA-MB-435, e T- —47D para câncer de mama; as linhas de células KM 12, HCT-15, COLO 205, HCT 116 e HT29 para câncer de colo; as linhas de células NCI-H460 e AS49 para câncer do pulmão; as linhas de células CRW22, LNCAP, PC-3, e DU- 145 para câncer da próstata; as linhas de células LOX-IMVI e A375 para melanoma; as linhas de células SK-O V-3 e A2780 para câncer ovariano; e as linhas de células CAKI-I, A498, e SNI2C para câncer renal; e a linha de . células U-87MG para câncer glioma. Abreviadamente, camundongos SCID receberam dosagens de i compostos compreendendo, por exemplo, de 100 mg/kg a 0,1 mg/kg com diferente programação de dosagem, incluindo, embora sem limitação, qd, q2d, q3d,95de bid. Os compostos foram formulados, por exemplo, em 0,5 % de CMC/0,25 % de Tween e fornecidos oralmente. Os camundongos receberam dosagens durante 21 dias e colheu-se a cada três dias medições do volume do tumor. Modelos de enxerto exógeno exemplares testados incluem modelos PC-3, HCT-116, AS49, MDA MB-231 e U-87MG.
Neste modelo, Compostos de Heteroarila apresentam, ou espera-se que apresentem, um valor de EDsg de < 100 mg/kg, sendo que alguns compostos apresentam uma EDs, de <10 mg/kg e outros uma ED50 de <l mg/kg.
5.3 Atividade do composto de heteroarila Cada um dos compostos na Tabela 1 foi testado no ensaio mTor HTR-FRET e verificou-se apresentar atividade ali, sendo que todos os compostos apresentam uma ICs,9 abaixo de 10 uM no ensaio, sendo que alguns compostos apresentam uma ICs, entre 0,005 nM e 250 nM (Nível de atividade D), outros apresentam uma ICs, entre e 250 nM e 500 nM (Nível de atividade
: 174 ã OC), outros apresentam uma ICs,9 entre 500 nM e 1 (Nível de atividade B), Pp e outros apresentam uma IC, entre 1 uM e 10 uM (Nível de atividade A). Tabela 1 COPIAR FÓRMULAs/T 'ABELA DA PÁGINA | 43-188
16-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- [379,3 + iD)etil)-3,4-diidropirazino[2,3- |[M+1]” XX . Iblpirazin-2(1H)-ona s ' I6-(4-methil-6-(1H-1,2,4- me D+ ttriazol-3-il)piridin-3-11)-4- 1407 1 . 2 “o (Gietraidro-2H-piran-4-iDmetiD-| 21 + Lodo 3,4-diidropirazino[2,3- [ME] Ib]pirazin-2(1H)-ona 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H- 2 EDS 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- 3 “Es DD ras 452.2 PO ImetoxicicloexiDmetil)-3,4- — |[M+I]" 2 diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona . 16-(5-fluoro-2-metil-4-(1H- nfs CÊ 1,2,A-triazol-3-i)fenil)-4-((cis- 452.2 4 “O x |4-metoxicicloexil)]metil)-3,4- IM +17 dido diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3- FR EI iDpiridin-3-1D-4-((trans-4- 5 “O. se Imetoxicicloexil)]|metil)-3,4- ” a fo diidropirazino[2,3-b]pirazin- i 2(1H)-ona
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: . 180 : 6-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-6- RE : iD)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- 380,2 do iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3- |I[M+1]" À XX Ib]lpirazin-2(1H)-ona E. 6-(1H-indazol-6-i1)-4-(2- 37 (tetraidro-2H-piran-4-iDetil)- — [379,5 A N 13,4-diidropirazino[2,3- M+1]* s XL Iblpirazin-2(1H)-ona D ão e 4-((1R,38)-3- ERono Imetoxiciclopentil)-6-(2-metil- 407,3 38 *C p 6-(4H-1,2,4-triazol-3-iDpiridin- [1/17 - x 3-11)-3,4-diidropirazino[2,3- H Ib]pirazin-2(1H)-ona o a 4-((18,3R)-3- & O Imetoxiciclopentil)-6-(2-metil- 407,3 39 A o 16-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- [MH1J* D XxX 13-11)-3,4-diidropirazino[2,3- H Ib]lpirazin-2(1H)-ona ” “o 4-((1R,3R)-3- € Imetoxiciclopentil)-6-(2-metil- 40 TO Y 16-(4H-1,2,4-triazol-3-i)piridin- a 1 XT 3-11)-3,4-diidropirazino[2,3- O Ib]pirazin-2(1H)-ona . o 4-((18,38)-3- 4 nm Db imetoxiciclopentil)-6-(2-metil- 407,3 41 "o à 6-(4H-1,2,4-triazol-3-iDpiridin- 127 + “TA, 3-11)-3,4-diidropirazino[2,3- H Ib]lpirazin-2(1H)-ona
: y 181 FS |4-etil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- 42 PÉ Itriazol-3-il)piridin-3-11)-3,4- 337,7 TA diidropirazino[2,3-b]pirazin- — |[M+1]* ES 2(1H)-ona E) o. 16-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- 43 nu ; ; il)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- [379,2 s iDDetil)-3,4-diidropirazino[2,3- |[[M+1]* XL Ib]pirazin-2(1H)-ona o . : 6-(1H-indol-6-il)-4-(2- 44 : (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- * [378,1 ec = 3,4-diidropirazino[2,3- [M+1]* n* XL Ib]pirazin-2(1H)-ona I6-(1H-indol-5-il)-4-(2- 45 ” ((tetraidro-2H-piran-4-iD)etil)- [378,1 D 3 4-diidropirazino[2,3- [M+H1]* i SOL Ib]pirazin-2(1H)-ona V 4-(((1R,3S)-3- Nel Fr imetoxiciclopentil)]metil)-6-(2- 46 & LÁ Imetil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- — 421,2 ” iil)piridin-3-11)-3,4- [MH Ad diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona À 4-(((1S,3R)-3- " FP metoxiciclopentil)]metil)-6-(2- 47 th L Imetil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- 421,2 liDpiridin-3-i1)-3,4- MH A Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona
16-(3-fluoro-2-metil-4-(4H- E 7 1,2,4-triazol-3-iDfeni)-4-(2- |,1x9, 48 + í I(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- [IM +11 | XxX, [3,4-diidropirazino[2,3- s Ib]lpirazin-2(1H)-ona E e 16-(3-fluoro-2-metil-4-(4H- N P 1,2,4-triazol-3-iD)fenil)-4-(2- 384,3 49 Imetoxietil)-3,4- IM +) Y TA diidropirazino[2,3-b]pirazin- n 2(1H)-ona FÊ 3,3-dimetil-6-(4-metil-6-(4H- : 4 OD 1,2,4-triazol-3-iDpiridin-3-iD- |/,, , 50 "R ! |4-((tetraidro-2H-piran-4- M +11” . AE iDmetil)-3,4-diidropirazino[2,3- b]lpirazin-2(1H)-ona ” TA 16-(6-(2-hidroxipropan-2- D iDpiridin-3-10-4-(CIR,38)-3-- [5907 51 "O.
ImetoxiciclopentiN)-3,4- MO XA, diidropirazino[2,3-b]pirazin- K 2(1H)-ona "% 6-(6-(2-hidroxipropan-2- Ss O iDpiridin-3-1N-4-((1S,3R)-3- - 121, 52 ; A Imetoxiciclopentil)-3,4- [M: +11 XA diidropirazino[2,3-b]pirazin- H 2(1H)-ona s 16-(6-(2-hidroxipropan-2- % Õ iDpiridin-3-10)-4-(((18,38)-3- - 192 7 53 ó" f Imetoxiciclopentil)]metil)-3,4- IM +11 CX, diidropirazino[2,3-b]pirazin- no 2(1H)-ona
B y 183 - 16-(6-(2-hidroxipropan-2- x É iDpiridin-3-i0-4-((CIR3R)-3- 199 3 54 a Imetoxiciclopentil)]metil)-3,4- IM x) diidropirazino[2,3-b]pirazin- NR” 2(1H)-ona " - 16-(6-(2-hidroxipropan-2- Db iDpiridin-3-i0-4-((18,389)-3- - 13917 55 "A : Imetoxiciclopentil)-3,4- DM +11 A XA diidropirazino[2,3-b]pirazin- Sã 2(1H)-ona s -s 16-(6-(2-hidroxipropan-2- í & iDpiridin-3-1)-4-((IR,3R)-3- 1917 156 "O : Imetoxiciclopentil)-3,4- DM: + fi. . i XA diidropirazino[2,3-b]pirazin- E 2(1H)-ona > 16-(6-(2-hidroxipropan-2- & D iDpiridin-3-i0)-4-((CIR38)-3- [198 7 57 TJ : metoxiciclopentil)]metil)-3,4- IM +11 ' É XxA, diidropirazino|2,3-b]pirazin- NS 2(1H)-ona EF 16-(6-(2-hidroxipropan-2- a ” iDpiridin-3-1D-4-(((18,3R)-3-/- 398 3 58 CA Imetoxiciclopentil)]metil)-3,4- [MT í TA Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- não 2(1H)-ona es FE 16-(3-fluoro-4-(4H-1,2 4-triazol- 59 "O, P 3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4- 370,2 D LA diidropirazino[2,3-b]pirazin- = [M+1]* = 2(1H)-ona
. D 184 o . MS (ESDINível (comp. nº — estrutura do comp. lome do comp. m/z de ativ. ? 6-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol- gs 3-iD)fenil)-4-(2-(tetraidro-2H- & " Ipiran-4-il)etil)-3,4- fo r TA Idiidropirazino|2,3-b]pirazin- SE. 2(1H)-ona 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol- & 3-iD)fenil)-1'-((tetraidro-2H- E O, Iipiran-4-ilmetil)-1'H- 460,4 E Ispiro[ciclopentano-1,2"- [M+1]* Ipirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)- lona 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol- ' o o 3-iD)fenil)-1'-((tetraidro-2H- 62 " OD piran-4-il)metil)-1'H- [446,4 p í LE spiro[ciclobutano-1,2"- [IM+1]* Ipirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)- lona | A |4-(ciclopropilmetil)-6-(6-(2- 63 E : Ihidroxipropan-2-il)pirídin-3-11)-/340,2 e XX 13,4-diidropirazino[2,3- [MH] O.
Iblpirazin-2(1H)-ona “e 7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol- q 3-iDfenil)-V'H- 64 OO spiro[ciclopentano-1,2"- o e Cc não Iipirazino[2,3-b]pirazin]|-3'(4H)- É lona é 7-(2-metil-4-(4H-1,2 4-triazol- N 3-iDfenil)-VH- 348.2 65 "O ú spiro[ciclobutano-1,2'- IM +17 C “% ipirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)- ona
' . 185 nas 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol- p a 3-iDfenil)-1'H- : 334,2 e spiro[ciclopropano-1,2"- [MH1]* [ Z Ipirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)- " ona && O I(R)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3- 67 n iiD)fenil)-4-((tetraidrofuran-2- — [378,1 | A iDmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-|[M+1]”, Ib]pirazin-2(1H)-ona y 6 OD (S)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3- f il) fenil)-4-((tetraidrofuran-2- — 378,1 ' AX iDmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-|[M+1]* b]lpirazin-2(1H)-ona (6-(1H-indazol-5-il)-4-(2- 69 ud ((tetraidro-2H-piran-4-ietil)- = 379,0 ec p : 13,4-diidropirazino[2,3- [M+1]* : XL, blpirazin-2(1H)-ona No SA |4-(6-0x0-8-(2-(tetraidro-2H- NM a 7o é ; |Ipiran-4-il)etil)-5,6,7,8- 382,5 IA “O ; tetraidropirazino[2,3-b]pirazin- [M+1]* EX, 2-il)benzamida
A 8 - 4-(2-metoxietil)-3,3-dimetil-6- 71 E 4 ((2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3- [394,2 “x iDfenil)-3,4-diidropirazino[2,3- |[[M+1]* " e Ib]pirazin-2(1H)-ona
. "” 186 E [4-etil-3,3-dimetil-6-(2-metil-4- 72 "o o ((4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- — [364,2 í Add 3,4-diidropirazino[2,3- [MH]* ” Ib]pirazin-2(1H)-ona tt I6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol- 73 E : 13-iDfenil)-3,4- BO8,1- | CO diidropirazino[2,3-b]pirazin- — [M+1]* o 2(1H)-ona Ú Nei ã 3,3-dimetil-6-(2-metil-6-(4H- e 1,2,4-triazol-3-iDpiridin-3-11)- 135 3 74 "O, 4-((tetraidro-2H-piran-4- Ea . x lil)metil)-3,4-diidropirazino[2,3- ls! Ib]pirazin-2(1H)-ona I(R)-6-(6-(1-hidroxietil)piridin- % Y 3-11)-4-(2-(tetraidro-2H-piran- 384,3 75 O. 4-3) etil)-3,4- MIT XAh diidropirazino[2,3-b]pirazin- PN 2(1H)-ona mo 13,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H- & À OQ. 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- 434.2 76 "E. (Getraidro-2H1-piran-4-iDDmetil)-lno6, 11: XE 3,4-diidropirazino[2,3- Na.
IbJpirazin-2(1H)-ona %* 16-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-4- % Õ Imetilpiridin-3-i1)-4-(trans-4- 4124 77 ( > Imetoxicicloexil)-3,4- MA D Ê XT) Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- Peso 2(1H)-ona
: D 187 " À l6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-4- SS À Imetilpiridin-3-i1)-4-((tetraidro- 398,3 78 ses H-piran-4-i)Metil)-3,4- Ea x hos Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- TROS 2(1H)-ona && [13,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H- 79 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- 336,2 ec ' St diidropirazino[2,3-b]pirazin- [MIT H 2(1H)-ona R 3,3-dimetil-6-(2-metil-6-(4H- ' ps 1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- o 4 -(2-(tetraidro-2H-piran-4- We . Xk iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3- s b]pirazin-2(1H)-ona + ' 16-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-2- Do Imetilpiridin-3-i)-4-((tetraídro- >. é g1 ne. 2H-piran-4-iD)Metil)-3,4- ear DP TA, diidropirazino[2,3-b]pirazin- "UA 2(1H)-ona x 16-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-2- a) Ô Imetilpiridin-3-11)-4-(trans-4- 112.5 82 ] É imetoxicicloexil)-3,4- IM Mi [o x. diidropirazino[2,3-b]pirazin- Wo 2(1H)-ona ] ((S)-6-(6-(1-hidroxietil)piridin- * [3-i1)-4-(2-(tetraidro-2H-piran- 384.3 Ex) Os 4-i)etil)-3,4- Mar E “ CX, diidropirazino[2,3-b]pirazin- 1 bs 2(1H)-ona
E 188 ” o MS (ESDINível Comp. n Estruturra do comp.
Nome do comp. m/z de ativ. 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H- es 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- 448.3 84 EX |(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- DM 1 Ch 13 ,4-diidropirazino[2,3- A |Ib]pirazin-2(1H)-ona : 16-(6-(2-hidroxipropan-2- iiDpiridin-3-11)-3,3-dimetil-4-(2- 426,3 85 PE | (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- MI y Xk 13,4-diidropirazino[2,3- o b]pirazin-2(1H)-ona “ 6-(4-(2-hidroxipropan-2- V bao Õ iDfenil)-4-(trans-4- 397.2 - imetoxicicloexil)-3,4- [IM +) Tr TA diidropirazino[2,3-b]pirazin- Ei 2(1H)-ona A 16-(4-(2-hidroxipropan-2- 4% o iDfenil)-4-((trans-4- 4113 87 “O.
A Imetoxicicloexil)|metil)-3,4- [M: +17 Cc Ss diidropirazino[2,3-b]pirazin- É 2(1H)-ona *s |4-(cis-4-metoxicicloexil)-6-(2- ps Imetil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- e = B8 e o iDpiridin-3-11)-3,4- a CX, diidropirazino[2,3-b]pirazin- e 2(1H)-ona > |4-(trans-4-metoxicicloexil)-6- ps Õ (Q2-metil-6-(4H-1,2 4-triazol-3- & .. iDpiridin-3-iD-3,4- A XA, diidropirazino[2,3-b]pirazin- Y 2(1H)-ona
. b 189 " 16-(4-(2-hidroxipropan-2- O iDfenil)-4-((tetraidro-2H-piran- |, 2. , ae” 4-iDmetil)-3,4- MO Tl, diidropirazino[2,3-b]pirazin- H 2(1H)-ona ' EE Cd 4-(2-metoxietil)-6-(2-metil-6- oi P (4H-1,2,4-triazol-3-iD)piridin-3- 367,5 Th il)-3,4-diidropirazino[2,3- [MH] ú Iblpirazin-2(1H)-ona - && 9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-i1)-3- 92 A OS piridil)-6,11,4a- 351,5 : od triikdromorfolino[4,3- IM+H1]* n elpirazino|2,3-b]pirazin-5-ona . [6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol- E DD B-iDpiridin-3-1)-4-((tetraidro- |1 07 q 93 "O 2H-piran-4-iDmetil)-3,4- IM de O diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona “ A 15-(8-(cis-4-metoxicicloexil)-6- 94 O l0x0-5,6,7,8- 379,2 IA : a À tetraidropirazino[2,3-b]pirazin- [M+1]* (XL, 12-i1)-6-metilpicolinonitrilo f 16-(6-(4H-1,2,4-triazol-3- x iDpiridin-3-i))-4-(2-(tetraidro- |197 , 95 “ [2H-piran-4-il)etil)-3,4- Mar DP ? XA, diidropirazino[2,3-b]pirazin- Nu 2(1H)-ona
- : 190 q & 19-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-11)-2- SS do Imetilfenil)-3-(2-metoxiacetil)- 435,3 "e 16,11 ,4a-triidropiperazino[1,2- |[[M+1]* ão leIpirazino[2,3-b]pirazin-5-ona E 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- 97 EA OS metilfenil)-6,11,4a- 363,2 i E triidropiperazino[1,2- [MH1]º e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona Y E s 19-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2- ú . A Imetilfenil)-3-(2-metoxietil)- | 421,4 =| » "AZ 16,11 ,4a-triidropiperazino[1,2- |[M+1]* Nº le]pirazino|[2,3-b]pirazin-5-ona o E Dn |4-(ciclopentilmetil)-6-(2-metil- EX ô 16-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 391,8 D Ro 3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3- — |[M+1]* Iblpirazin-2(1H)-ona Ci 19-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-11)-2- 16 “x Os metil-3-piridil)-6,11,4a- B65,5 | XX triidromorfolino(4,3- [MEN A le]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona x 4-(trans-4-hidroxicicloexil)-6- & Õ (6-(2-hidroxipropan-2- 384,2 101 “O iDpiridin-3-11)-3,4- IME . TA diidropirazino[2,3-b]pirazin- E” 2(1H)-ona
. . 191 o” & MS (ESD|Nível (comp. nº — lestruturra do comp.
Nome do comp. m/z de ativ. e 4 P 4-(cis-4-hidroxicicloexil)-6-(6- 102 s.
O |G-hidroxipropan-2-il)piridin-3- 384,2 e A [11)-3,4-diidropirazino[2,3- IM+1] * XI Iblpirazin-2(1H)-ona 16-(6-(2-hidroxipropan-2- 4 o PP iDpiridin-3-i)-4- 370,3 103 “O. (Ctetraidrofuran-3-iDmeti)-3,4- T+ A Idiidropirazino|2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona v E DP 4-(ciclopentilmetil)-6-(6-(2- 104 Á Ihidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-/[368,1 ” S KA 3,4-diidropirazino[2,3- [M+1]* bi. |b]pirazin-2(1H)-ona &= E 16-(6-(2-hidroxipropan-2- 105 iD)piridin-3-11)-4-neopentil-3,4- [356,1 ec ; XIX diidropirazino[2,3-b]pirazin- — |[[M+1] * bi 2(1H)-ona & A 16-(6-(2-hidroxipropan-2- os , iDpiridin-3-i1)-4-isobutil-3,4- [342,2 ÉXA diidropirazino[2,3-b]pirazin- — I[MA1]* o 2(1H)-ona 3-metil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4- E triazol-3-i)fenil)-4-(2- 4341 107 NY (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- MET XL 13,4-diidropirazino[2,3- ME] s b]pirazin-2(1H)-ona
. ! 192 ES 16-(6-(2-hidroxipropan-2- í " iDpiridin-3-iD)-4-(piperidin-4- [369,3 |, N il)-3,4-diidropirazino[2,3- [M+1]* Kd Iblpirazin-2(1H)-ona 16-(6-(2-hidroxipropan-2- + ilpiridin-3-i1)-4-(2-(tetraidro- 398,1 109 | I2H-piran-3-i)etil)-3,4- IME XA diidropirazino[2,3-b]pirazin- não 2(1H)-ona a 18-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2- ui & Pr imetilfenil)(3aS,2R)-2-metóxi- 378,2 110 “O 5,10,3a-triidropirazinol2,3- — PST, fa ” XL o IbJpirrolidino[1,2-e]pirazin-4- ona m 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2- 47 o Imetilfenil)(2R,3aR)-2-metóxi- B78,2 111 "o 15,10,3a-triidropirazino[2,3- IM +11 IN/A " x o |b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4- lona . 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2- & PF Imetilfenil)(28,3aR)-2-metóxi- 12 “a o 5,10,3a-triidropirazino[2,3- Ea " Ly IbJpirrolidino[1,2-e]pirazin-4- lona " 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- 4 P Imetilfeni)(2S,3aS)-2-metóxi- |; 9, 113 ae À 15,10,3a-triidropirazino[2,3- [M+1)" Cc X o IbJlpirrolidino[1,2-e]pirazin-4- lona
: . 193 y 16-(6-(2-hidroxipropan-2- = É liDpiridin-3-11)-4-(3- 358.4 114 : imetoxipropil)-3,4- [IM +11 A ' XxA diidropirazino[2,3-b]pirazin- n. 2(1H)-ona (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2- Z rP iDpiridin-3-i1)-4- DS 115 "O ' ((tetraidrofuran-2-iDmetil)-3,4- PY fis já A Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona hs I(R)-6-(6-(2-hidroxipropan-2- - A *. iDpiridin-3-iD-4- . Us “O ((tetraidrofuran-2-11)metil)-3,4- IM + » Ko diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona É 16-(2-metil-6-(4H-1,2 4-triazol- es 3-il)piridin-3-11)-4-(2- 421,1 117 EX Í (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- [IM E D i IA 13,4-diidropirazino[2,3- s Ib]pirazin-2(1H)-ona e 19-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-11)-2- EX Or imetilfenil)-3-metil-6,11,4a- — [377,4 á os trikdropiperazino[1,2- [M+1]* o lelpirazino[2,3-b]pirazin-5-ona es 19-(4-(4H-1,2,4-triazol-3- 19 q e lil)fenil)-6,11,4a- 350,5 Ox ttrikdromorfolino[4,3- [M+1]" H e]pirazino|[2,3-b]pirazin-S-ona
. . 194 & 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2- 120 à 3 Imetilfenil)-6,11,4a- 362,1 ; XK Itriidropiperidino[1,2- [M+1T' EO lelpirazino[2,3-b]pirazin-S-ona b-á 16-(6-(2-hidroxipropan-2- &s Ô iDpiridin-3-11)-4-(trans-4- 398.3 121 imetoxicicloexil)-3,4- [M: +) EIA Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- no 2(1H)-ona %“ 16-(6-(2-hidroxipropan-2- : ee O iDpiridin-3-i1)-4-(cis-4- 398.2 . 122 DX Imetoxicicloexil)-3,4- [MIT Cc EIA, diidropirazino[2,3-b]pirazin- MN 2(1H)-ona O |6-(6-(2-hidroxipropan-2- bi iDpiridin-3-11)-4-(2- 123 P Imorfolinoetil)-3,4- A A CX, diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona
H 16-(6-(2-hidroxipropan-2- jo A K iDpiridin-3-i0)-4-phenetil-3,4- 390,2 |, EE diidropirazino[2,3-b]pirazin- — |[[M+1]* XX 2(1H)-ona 6-(6-(2-hidroxipropan-2- O iDpiridin-3-10)-4-(tetraidro-2H- |, , 125 o Ipiran-4-i1)-3,4- MM 1 XxX), diidropirazino[2,3-b]pirazin- A 2(1H)-ona
. . 195 + OD |4-(cicloexilmetil)-6-(6-(2- 126 Y Ihidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-/[382,3 XxX 13,4-diidropirazino[2,3- [MH] . Iblpirazin-2(1H)-ona í 16-(6-(2-hidroxipropan-2- 4 DD liDpiridin-3-i)-4-((trans-4- 14122 127 Av Imetoxicicloexilymetil)-3,4- IM +] + A diidropirazino[2,3-b]pirazin- 1 2(1H)-ona x 16-(6-(2-hidroxipropan-2- % o il)piridin-3-i1)-4-((cis-4- 4122 128 "O. : imetoxicicloexil)]metil)-3,4- M + + . SO Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- L 1 2(1H)-ona GA 5 I((R)-6-(6-(2-hidroxipropan-2- O iDpiridin-3-i)-4- 356,2 129 À (tetraidrofuran-3-i1)-3,4- er B SO Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- n 2(1H)-ona Ho 5 ((S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2- o iDpiridin-3-1D-4- 35611 130 = À (tetraidrofuran-3-i1)-3,4- MAI EX, diidropirazino[2,3-b]pirazin- n 2(1H)-ona L O 6-(6-(2-hidroxipropan-2- A E iDpiridin-3-i)-4-fenil-3,4- — [362,1 = IA diidropirazino[2,3-b]pirazin- = [M+1]* Anão 2(1H)-ona
. . 196 í (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2- + iil)piridin-3-11)-3-metil-4-(2- 4123 132 í (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- [M ar Ex 3,4-diidropirazino[2,3- 1 Sano b]lpirazin-2(1H)-ona Ss co 19-[6-(1-hydróxi-isopropil)-3- o TO Ipiridil]-6,11,4a- 342,0 : XX triidromorfolino[4,3- [MH] E lelpirazino[2,3-b]pirazin-5-ona " 16-(6-(2-hidroxipropan-2- SS AS O iDpiridin-3-iD)-4-((tetraidro-2H-|; 5 , 134 "O.
Ipiran-4-il)]metil)-3,4- DM: 11 [o : TA, diidropirazino[2,3-b]pirazin- H 2(1H)-ona É Fr 16-(6-(2-hidroxipropan-2- 135 6 il)piridin-3-11)-4-(2-metoxietil)- [344,1 A Ê XX 3,4-diidropirazino[2,3- [M+H1]" Two b]pirazin-2(1H)-ona " see l6-(2-amino-7-metil-1H- "Ss benzo[dlimidazol-5-iD)-4-(3- | 11, 136 ” À (trifluorometil)benzil)-3,4- IM: 1 Tr x diidropirazino[2,3-b]pirazin- não 2(1H)-ona she 16-(6-(2-hidroxipropan-2- 4 liDpiridin-3-i)-4-(3- 1444 137 (trifluorometil)benzil)-3,4- [M +1 YT P XT diidropirazino[2,3-b]pirazin- ON 2(1H)-ona
. . 197 & 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2- 138 E [e imetilfenil)-6,11,4a- B64 ; TX triidromorfolino[4,3- [MH] NS le]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona e 16-(4-metil-2-(metilamino)-1H- y Ibenzo[d]imidazol-6-i1)-4-(2- 422.2 139 tl I(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- [M: 1 “a dd 3 4-diidropirazino[2,3- Iblpirazin-2(1H)-ona Wi 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2- A ã Imetilfenil)-5,10,3a- [348.3 140 r Itriikdropirazino[2,3- [MT x Iblpirrolidino[1,2-e]pirazin-4- " lona & Y [6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3- f il) fenil)-4-etil-3,4- 3222 | Ê CX, diidropirazino[2,3-b]pirazin- — |[[M+1]* = 2(1H)-ona ” 16-(4-(4H-1,2,4-triazol-3- « CC il) fenil)-4-((tetraidro-2H-piran- 392,3 142 " V 4-iDmetil)-3,4- MT N TA diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 16-(6-(2-hidroxipropan-2- 4% iDpiridin-3-11)-4-(2-(tetraidro- 398,3 143 2H-piran-4-il)etil)-3,4- [M: +11 CIA, Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- S fi 2(1H)-ona
. YR 198 1 s MS (ESDiNível (comp. nº — Eestrutarra do comp. lome do comp. m/z de ativ.
Es E 16-(4-(4H-1,2,4-triazol-3- . P li) fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4- [352,2 144 X%A diidropirazino[2,3-b]pirazin- — |[M+1]* MEROS 2(1H)-ona ese 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3- er % iDfenil)-4-(3- 145 & O (trifluorometinbenzil-34- — ORI A Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- O 2(1H)-ona | l6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol- E [3-iD)fenil)-4-(2-(tetraidro-2H- 420,3 146 E piran-4-i)etil)-3,4- MI XxX) diidropirazino[2,3-b]pirazin- s 2(1H)-ona (6-(4-metil-1H- Ibenzo[d]imidazol-6-11)-4-(2- 393.3 147 ((tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- IM +11 É S EX, 3,4-diidropirazino[2,3- = s blpirazin-2(1H)-ona 16-(4-(2-hidroxipropan-2- la ia il) fenil)-4-(2-(tetraidro-2H- 397.2 148 O À Ipiran-4-il)etil)-3,4- IM Si E CX Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- S “ 2(1H)-ona [6-(4-(1H-1,2,4-triazol-5- ars il) fenil)-4-(2-(tetraidro-2H- 149 $ piran-4-iN)etil)-3,4- NS XA diidropirazino[2,3-b]pirazin- Wo" 2(1H)-ona
- : 199 [7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H- Sã 5 1,2,4-triazol-3-iD)fenil)-1- ss A Vos (Grans-4- 452,3 e imetoxicicloexil)metil)-3,4- [M+1]* diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona > 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3- & 2 Ô iDpiridin-3-iD-L-(cis-4- 107,3 151 ( " metoxicicloexil)-3,4- IM +11 XI diidropirazino[2,3-b]pirazin- rs 2(1H)-ona Fx ó 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- 152 4 il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- 379,1 "1 il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3- |[[M+1]* EXS Iblpirazin-2(1H)-ona
É , 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H- us co 1,2 ,4-triazol-3-il)fenil)-1-((cis- 452,3 153 “XX K |4-metoxicicloexil)]metil)-3,4- [M: 1 D iai No Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona Si r 1-etil-7-(1H-pirrolo[3,2- 154 AL ho blpirtidin-5-iD)-3,4- ui [295,1 2 A CX Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- — |[[M+1] " 2(1H)-ona 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3- us FS . iiDpiridin-3-i1)-1-((cis-4- 421.4 155 “Oo. í metoxicicloexiDmetil-3,4- ori LE diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona
. : 200 Ee mea Ja ESTE, a SS 7-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)- 156 N 1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- 379,2 CT B õ il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3- / [[M+1]* , xXS blpirazin-2(1H)-ona
H b N " 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- 157 Ô il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- //1379,2 «. Fo iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3- / |[[M+1]* É IS IbJpirazin-2(1H)-ona
A 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3- ds f y lil) piridin-3-i1)-1-((trans-4- 4 158 “O Imetoxicicloexil)]metil)-3,4- NE 2 diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3- ut LI" iDpiridin-3-il)-1-((trans-4- 159 “a. hidroxicicloexil)metil)-3,4- a LO diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona o e 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3- FW iDpiridin-3-i1)-1-(cis-4- 160 + lhidroxicicloexil)-3,4- a E Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona + 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H- ua 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(cis- 161 Q 4-hidroxicicloexil)-3,4- ção x diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona
" : 201 . 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3- af O iDpiridin-3-iN)-I-(tetraidro-2H- |; 19 , 162 "O. ço piran-4-11)-3,4- MO LO Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- i 2(1H)-ona & -. 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3- 1 s É iDpiridin-3-i1)-1-(2-metoxietil)- [353,2 q o 13,4-diidropirazino[2,3- [MH] Ib]pirazin-2(1H)-ona fo 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3- 164 O. í iDpiridin-3-11)-1-etil-3,4- 323,2 x , diidropirazino[2,3-b]pirazin- = |[[M+1]* 2(1H)-ona . 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H- ER CS 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -((cis- 4 ; 2 165 “x. oo 4-hidroxicicloexi)metil)-3,4- ca Db LI diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 4 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H- ERA O 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- 410,3 166 k 3 (tetraidro-2H-piran-4-11)-3,4- [M: +17 LS diidropirazino[2,3-b]pirazin- H 2(1H)-ona A, o 7-(1H-indol-4-11)-1-(2- 167 : (tetraidro-2H-piran-4-i)etil)- - [378,2 ec à [3,4-diidropirazino[2,3- [M+1]* XS Iblpirazin-2(1H)-ona s . 202 7-(S-fluoro-2-metil-4-(1H- e : 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- SEA AD" %ransa 438,2 LO hidroxicicloexil)]metil)-3,4- [MH] diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona . 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3- Ts o" iDpiridin-3-il)-1-((cis-4- 407,1 169 fo lhidroxicicloexil)metil)-3,4- MM +17 dl Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona : e 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3- A A Nas a E Õ il)piridin-3-11)-1-(trans-4- 170 í ko Ihidroxicicloexil)-3,4- a A diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona . 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3- ts O iDpiridin-3-il)-1-(trans-4- 107.3 171 : Imetoxicicloexil)-3,4- IM: +17 ” O diidropirazino[2,3-b]pirazin- R 2(1H)-ona E 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3- ” Í Ss iDpiridin-3-il)-1-isopropil-3,4- [337,1 * x o Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- — |[M+1]* b 2(1H)-ona A) 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H- ss 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- 173 e ; º (trans-4-metoxicicloexil)-3,4- fo Y O diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona
- : 203 A 7-(S-fluoro-2-metil-4-(1H- aÃ Õ 1,2,4-triazol-3-iD)fenil)-1- 424,3 174 É Fm ((trans-4-hidroxicicloexil)-3,4- IM +17 | Lo Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 4 7 (7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H- 4 J 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- P SE e 368,2 175 a metoxietil)-3,4- [MIT XL diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona o 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H- Es! + 1 2 A-triazol-3 -iDfenil)-1- 323,2 176 ; isopropil-3,4- [MIT XL Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona al 1-etil-7-(5-fluoro-2-metil-4- 177 É. IC1LH-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- — 354,2 LI 13,4-diidropirazino[2,3- [MH] Ib]pirazin-2(1H)-ona 4 7-(2-hidroxipiridin-4-11)-1-(2- 178 hs ((tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- [356,1 ' FF 13,4-diidropirazino|[2,3- MH] CX JS i Ib]pirazin-2(1H)-ona
H " Ts 1-isopropil-7-(4-metil-6-(1H- 1 We + 1,2,4-triazol-3-iDpiridin-3-i)- 351,4 LS 3,4-diidropirazino[2,3- MH)” Iblpirazin-2(1H)-ona
- | 204 e MS (ESD|Nível Comp. nº — |Estruturra do comp. Nome do comp. m/z de ativ. À 5-(8-i il-7-0x0-5,6,7,8 “ (8-isopropil-7-0x0-5,6,7,8- "O ttetraidropirazino[2,3-b]pirazin- pa 2-i1)-4-metilpicolinamida " Aos [7-(1H-indazol-4-11)-1-(2- 181 : (tetraidro-2H-piran-4-iDetil)- [379,2 s 3 ,4-diidropirazino[2,3- [M+1]* EX “E Iblpirazin-2(1H)-ona ? 7-(2-aminopirimidin-5-il)-1-(2- Ho f ; ; a Re I(tetraidro-2H-piran-4-i)etil)- [355,1 182 “E PE 3 4-diidropirazino[2,3- Mer xs b]pirazin-2(1H)-ona x 7-(2-aminopiridin-4-il)-1-(2- 183 (tetraidro-2H-piran-4-iD)etil)- [355,2 B “ 2 13,4-diidropirazino[2,3- [M+H1]* ExXsS blpirazin-2(1H)-ona
H F) E [7-(6-(metilamino)piridin-3-il)- 184 À 1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- — [369,3 NNE liDetil)-3,4-diidropirazino[2,3- |[M+1]" xy Iblpirazin-2(1H)-ona à 7-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-(2- 185 nos (tetraidro-2H-piran-4-iDetil)- [356,2 IA dy 3,4-diidropirazino[2,3- M+1T" xs Iblpirazin-2(1H)-ona p
. : 205 es . 7-(4-(1H-pirazol-3-il)fenil)-1- É (Q-metoxietil)-3,4- 351,3 , x o Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- — |[M+1]* à: 2(1H)-ona 7-(piridin-3-i1)-1-(2-(tetraidro- 187 2H-piran-4-il)etil)-3,4- 340,1 | Fr " Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- — |[[M+1]* À xs 2(1H)-ona Apt o P 7-(1H-indazol-4-i1)-1-(2- 188 í Imetoxietil)-3,4- 325,0 A AC o. diidropirazino[2,3-b]pirazin- — |[[M+1]* SS 2(1H)-ona n 7 7-(1H-indazol-6-il)-1-(2- P Imetoxietil)-3,4- 324,7 A Y CxXS diidropirazino[2,3-b]pirazin- — [[M+1]* N 2(1H)-ona ? 7-(pirimidin-5-il)-1-(2- se (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- [341,2 too É ds — BA4diidropirazino[2,3- Mr PA ' EXS * blpirazin2(1HD-ona n 7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2- 191 o I(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- - 1370,2 ” [3 4-diidropirazino[2,3- [M+1]* SO b]pirazin-2(1H)-ona
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E AR 206 ii MS (ESD|Nível Comp. nº Estruturra do comp. |Nome do comp. m/z de ativ. "E * 1-(2-metoxietil)-7-(1H- 192 A AE P Iipirrolo[2,3-b]piridin-5-i1)-3,4- / /325,0 ExXS diidropirazino[2,3-b]pirazin- — |[[M+1]* a. “ 2(1H)-ona * 1-etil-7-(1H-pirrolo[2,3- 193 : K o Iblpiridin-5-11)-3,4- 295,2 ec O diidropirazino[2,3-b]pirazin- — |[[M+1]* w 2(1H)-ona H, A = 1-etil-7-(1H-indazol-4-11)-3,4- 194 2 . — ldlidropirazino[2,3-blpirazin- e A Ss P(1H)-ona
Y 7-(piridin-4-il)-1-(2-(tetraidro- 195 : 2H-piran-4-il)etil)-3,4- 340,2 A kt ã& diidropirazino[2,3-b]pirazin- — [[M+1]* CX 2(1H)-ona
H ? [7-(6-aminopiridin-3-il)-1-(2- 196 A ((tetraidro-2H-piran-4-iD)etil)- 355,1 cada £ 3,4-diidropirazino[2,3- [M+1]* i XS Ib]pirazin-2(1H)-ona
H EE 1-metil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- 197 i + Itriazol-3-il)piridin-3-11)-3,4- 323,3 Ss Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- — [[M+1]* 2(1H)-ona
. : 207 bi o MS (ESDINível (comp. nº — Eestrutorra do comp. Nome do comp. m/z de ativ. * [2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(8- % o Ô (trans-4-metoxicicloexil)-7- 414.2 so E 10X0-5,6,7,8- [MI IA xs Itetraidropirazino[2,3-b]pirazin- * " |2-iDpiridina 1-óxido e 4-metil-5-(7-0x0-8-((tetraidro- 199 * , +) I2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8- — 383,4 A A ttetraidropirazino[2,3-b]pirazin- [M+1]* i 2-il)picolinamida ; [5-(8-((cis-4- 2 DD Imetoxicicloexilmetil)-7-0x0- |, 11; 200 uiss : 5,6,7,8-tetraidropirazino[2,3- 1 fa LS bJpirazin-2-i1)-4- metilpicolinamida : 7-(1H-pirazol-4-i1)-1-(2- 201 (tetraidro-2H-piran-4-iDetil)- 1329,4 A Á õ 3,4-diidropirazino[2,3- IM+1]* XL b]pirazin-2(1H)-ona
É a) 1-(trans-4-metoxicicloexil)-7- a Ô (4-metil-6-(11-1,2,4-triazol-3- |, , 5 202 do liDpiridin-3-11)-3,4- IM S Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona F 3-((7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- NAN (triazol-3-il)piridin-3-i1)-2-0x0- 2o3 $ Ô 13,4-diidropirazino[2,3- Ae í PO blpirazin-1(2H)- lil)metil)benzonitrilo
. 208 : 1-((trans-4- es e. Imetoxicicloexil)]metil)-7-(4- 204 “O r Imetil-6-(1H-1,2,4-triazol-3- — 1435,5 O iDpiridin-3-11)-3,4- [M+1]] i diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 13-(7-0x0-8-(2-(tetraidro-2H- Os À Ipiran-4-i)etil)-5,6,7,8- 382,1 A O tetraidropirazino[2,3-b]pirazin- [M+1]* o LOS 12-il)benzamida
NI " 15-(8-((trans-4- 2 LC Imetoxicicloexil)]metil)-7-0xo0- 411,5 206 TX R 5,6,7,8-tetraidropirazino[2,3- [ME A LE Iblpirazin-2-i1)-4- imetilpicolinamida 3-((7-(6-(2-hidroxipropan-2- bo7 * iDpiridin-3-11)-2-0x0-3,4- 401,2 .. diidropirazino[2,3-b]pirazin- — [M+1]* xs 1(2H)-iDmetil)benzonitrilo ie 7-(6-(2-hidroxipropan-2- As O iDpiridin-3-iN-1-((IR3R)-3-- 320, 1208 4 kk Não imetoxiciclopentil)-3,4- [M +11 xs diidropirazino[2,3-b]pirazin- H 2(1H)-ona .s 7-(6-(2-hidroxipropan-2- S O iDpiridin-3-iD-1-((1S,3R)-3-- 351, 209 H 1 hoo metoxiciclopentil)-3,4- IM +11 Y xs Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- n 2(1H)-ona
. 209 7-(6-(2-hidroxipropan-2- É Db iDpiridin-3-11)-1-((18,38)-3- 384.1 210 H [E Imetoxiciclopentil)-3,4- MM +11 xs diidropirazino[2,3-b]pirazin- " 2(1H)-ona - 7-(6-(2-hidroxipropan-2- ê OD iDpiridin-3-i)-1-((IR38)-3-- 394, 211 q kk ás Imetoxiciclopentil)-3,4- IM: +) Y IS diidropirazino[2,3-b]pirazin- H 2(1H)-ona 7-(1H-indazol-6-il)-1-(2- 212 (tetraidro-2H-piran-4-i)etil)- — [379,2 A MN 13,4-diidropirazino[2,3- [M+1]" " ExXs b]pirazin-2(1H)-ona Õ 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol- PE 3-il)piridin-3-11)-1-(2- 213 N 6 ImorfolinoetiN)-3,4- ir TS Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- K 2(1H)-ona , or 1-(trans-4-hidroxicicloexil)-7- A Ô (2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- 1197 3 214 2 il)piridin-3-11)-3,4- [M: +11 r xs Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- " 2(1H)-ona " oo 1-(cis-4-hidroxicicloexil)-7-(2- E.
Imetil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- 215 Ee O iDpiridin-3-11)-3,4- Iv a XI Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- Hu 2(1H)-ona
: 210 O 7-(6-(2-hidroxipropan-2- iDpiridin-3-11)-1-2- 216 " P Imorfolinoetil)-3,4- E xs diidropirazino[2,3-b]pirazin- " w 2(1H)-ona E 1-isopropil-7-(2-metil-6-(4H- 217 Ph d 1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- [351,5 XX 13 ,4-diidropirazino[2,3- [MH] N Iblpirazin-2(1H)-ona x 7-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-6- 218 & iD-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- [380,2 |, sado iD)etil)-3,4-diidropirazino[2,3- |[[M+1]* n xs b]pirazin-2(1H)-ona " 1-((cis-4- e . Imetoxicicloexil)]metil)-7-(2- 19 "e o Imetil-6-(1H-1,2,4-triazol-3- 435,5 LE iDpiridin-3-11)-3,4- [M+1]* h diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona FE 1-(trans-4-hidroxicicloexil)-7- Õ ((6-(2-hidroxipropan-2- B84,2 220 a 7 E il)piridin-3-11)-3,4- IM io : xS diidropirazino[2,3-b]pirazin- Er 2(1H)-ona . 1-(cis-4-hidroxicicloexil)-7-(6- 221 SN! O ((2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-/384,2 "E hkoeÃoo i1)-3,4-diidropirazino[2,3- [M+1]* "E Is Iblpirazin-2(1H)-ona
A
. 211 e 4-(7-0x0-8-(2-(tetraidro-2H- 1522 Es piran-4-i)etil)-5,6,7,8- 382,3 NO tetraidropirazino[2,3-b]pirazin- [M+1]" xs 2-il)benzamida 7-(1H-indazol-5-iI)-1-(2- 223 fo (tetraidro-2H-piran-4-iD)etil)- [379,2 GNR 3,4-diidropirazino[2,3- [MH] IS b]pirazin-2(1H)-ona 8 ; 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- 224 à iD)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- [379,2 AN, SAL iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3- |[[M+1]* IS Iblpirazin-2(1H)-ona ; 5 [7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol- É O B-iDpiridin-3-iD-1-(tetraidro- 197, 225 "O H-piran-4-11)-3,4- MP KO Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona . ca 1-((1S,3R)-3- € À [3 Imetoxiciclopentil)-7-(2-metil- 407,5 226 > sã 16-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- [MIT XI 3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3- H Iblpirazin-2(1H)-ona . a 1-((IR,3R)-3- [CS Imetoxiciclopentil)-7-(2-metil- 227 (3 Y [6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- pie XS Bin34didropirazino(2,3- H |Ib]pirazin-2(1H)-ona
' 212 e os MS (ESDiNível Comp. nº Estruturra do comp.
INome do comp. m/z de ativ. . = 1-((1R,38)-3- Fa - b Imetoxiciclopentil)-7-(2-metil- 407,5 228 E 6-(4H-1,2,4-triazol-3-iDpiridin-| ny 1177 x 3-i1)-3,4-diidropirazino|2,3- H b]pirazin-2(1H)-ona ” e 1-((18,38)-3- e Db metoxiciclopentil)-7-(2-metil- |157 5 1229 À 16-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- [M: +11 XS Bin34diidropirazino(2,3- E Iblpirazin-2(1H)-ona e. [7-(1H-indol-5-il)-1-(2- 230 *. |(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- = [378,2 + 13,4-diidropirazino[2,3- [M+1]* x ST Iblpirazin-2(1H)-ona à E 1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- 231 f triazol-3-iDpiridin-3-1D-3,4- 137,6 |, x diidropirazino[2,3-b]pirazin- — |[M+1] WOW 2(1H)-ona o 7-(1H-indol-6-il)-1-(2- 232 ((tetraidro-2H-piran-4-il)Jetil)- * [378,2 ec ; Gasto NA 13, 4-diidropirazino[2,3- [M+1]* Y Ss IS Iblpirazin-2(1H)-ona - EE : 7-(4-(2-hidroxipropan-2- *% iD)fenil)-1-(trans-4- 233 Q Imetoxicicloexil)-3,4- E xs Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- " 2(1H)-ona
. 213 à o. 7-(6-(2-hidroxipropan-2- & O iDpiridin-3-11)-1-(tetraidro-2H- 370,2 1234 s ipiran-4-11)-3,4- DM: 41 Y xs diidropirazino|2,3-b]pirazin- & 2(1H)-ona 1-((trans-4- e. o. metoxicicloexil)]metil)-7-(2- 235 o DD imetil-6-(1H-1,2,4-triazol-3- — [435,4 29 iDpiridin-3-11)-3,4- [M+1]* i Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona . 7-(6-(2-hidroxipropan-2- &: DS * iDpiridin-3-i1)-1-((cis-4- 4123 236 “O. o metoxicieloexiDmeti)-3,4- — fuer Do Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona ” 1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-2- P I((metilamino)-1H- 368.3 237 a benzo[dlimidazol-6-i1-3,4- — vin: dE diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona : [7-(7-metil-2-0x0-2,3-diidro- “ OC IH-benzo[dlimidazol-S-iD-1- 395, 238 ox o ((tetraidro-2H-piran-4-il)]Mmetil)- IME “ SE 13,4-diidropirazino[2,3- Ib]pirazin-2(1H)-ona Fa 7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol- 239 " 3-iDfenil)-3,4- B 083 |, í FÓs diidropirazino[2,3-b]pirazin- * [MIT 2(1H)-ona
. 214 a o 1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-6- 40 D P (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3- 367,4 XX iD)-3,4-diidropirazino[2,3- [MH] " Ib]pirazin-2(1H)-ona & 1-benzil-7-(2-metil-4-(4H- 241 * Ss 1,2,4-triazol-3-iDfenil)-3,4- — [398,3 i Cx diidropirazino[2,3-b]pirazin- — [M+1]* 2(1H)-ona í e É e 7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol- 242 ' € 3-iDfenil)-1-(2-metoxietil)-3,4- 370,3 ' EX Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- — [M+1]* E 2(1H)-ona 7 7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol- PN O 3-i)fenil)-1-(2-(tetraidro-2H- 243 " piran-4-iD)etil)-3,4- AE D x diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 7-(3-fluoro-2-metil-4-(1H- mex ? 1,2,4-triazol-3-iDfenil)-1-(2- |;84 5 244 “O metoxietil)-3,4- Ne IS diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(11D-ona o 1-(trans-4-metoxicicloexil)-7- pr Õ (2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- 245 x v iDpiridin-3-i1)-3,4- a x diidropirazino[2,3-b]pirazin- ú 2(1H)-ona
: 215 PÁ 7-(6-(2-hidroxipropan-2- % iDpiridin-3-il)-1-(trans-4- 398.3 246 Tr” metoxicicloexil)-3,4- IM Ni vs o diidropirazino[2,3-b]pirazin- Y 2(1H)-ona 7 7-(5-fluoro-2-metil-4-(4H- sw 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- Da7 & (tetraidro-2H-piran-4-ietit)- [1983 , n : [M+1] x º 3,4-diidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona “ - 7 7-(3-fluoro-2-metil-4-(1H- ' Nr i 1,2 4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- 248 o . (tetraidro-2H-piran-4-iD)etil)- Wo LO 3,4-diidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona EE o 1-(2-metoxietil)-7-(2-metil-6- 249 É (4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3- 367,2 Db XX il)-3,4-diidropirazino[2,3- [M+1]* EO ib]lpirazin-2(1H)-ona 7-(6-(2-hidroxipropan-2- = DD 7 il)piridin-3-11)-1-((ftrans-4- 4123 250 ... Imetoxicicloexil)metil)-3,4- MA LO diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona ss o 1-(ciclopentilmetil)-7-(6-(2- 251 | for Ihidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-/368,3 x 13,4-diidropirazino[2,3- [MH] Iblpirazin-2(1H)-ona
7 : 216 = : MS (ESDINível & F 7-(4-(2-hidroxipropan-2- 252 Ç li) fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4- [343,2 R xs Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- = I[M+1]* sb. 2(1H)-ona (S)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin- + 3-11)-1-(2-(tetraidro-2H-piran- 384.3 253 ae. 4-iDetil)-3,4- MEI x diidropirazino[2,3-b]pirazin- See 2(1H)-ona I(R)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin- . * 3-iD-1-(2-(tetraidro-2H-piran- 1,9, , 254 ses 4-iDetil)-3,4- MI CxXS diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona " : 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol- € CC B-iDpiridin-3-iN)-1-((etraidro- |1 9 , 255 “ H-piran-4-iDmetil)-3,4- MTP LO diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 7-(4-(2-hidroxipropan-2- % i)fenil)-1-(2-(tetraidro-2H- 397.2 bs6 “O. Ipiran-4-iDetil)-3,4- Me E xs diidropirazino[2,3-b]pirazin- ú 2(1H)-ona Er 7-(6-(2-hidroxipropan-2- RÃ DS” iDpiridin-3-iD-1-(4- 4443 257 “O. (rifluorometinbenzi)-3,4- — SST.
DA diidropirazino[2,3-b]pirazin- Ê 2(1H)-ona
: 217 nb 7-(6-(2-hidroxipropan-2- + il)piridin-3-11)-1-(3- 444,2 258 (trifluorometil)benzil)-3,4- DM +) Y Ê x Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- NON 2(1H)-ona s 7-(6-(2-hidroxipropan-2- % É iDpiridin-3-i1)-1-G- mm. 1259 Te metoxipropil)-3,4- [M: +17 KS diidropirazino[2,3-b]pirazin- ú 2(1H)-ona 7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol- - e i 3-iDpiridin-3-i1)-1-(2- 421.4 1260 Ff” (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- M + + : LS 3,4-diidropirazino[2,3- [MH] É Iblpirazin-2(1H)-ona = Y 7-(6-(2-hidroxipropan-2- 61 f PÓ iDpiridin-3-iD)-1-(2-metoxietil)- 44,3 |, é x 13,4-diidropirazino[2,3- [M+1]* NON Ib]pirazin-2(1H)-ona " 7-(6-(2-hidroxipropan-2- $ O iDpiridin-3-i)-1-((etraidro-2H-|, 2. , 262 "O : Ipíran-4-iDmetil)-3,4- Mar o Á SM Idiidropirazino[2,3-b]pirazin- n 2(1H)-ona 7-(4-metil-2-(metilamino)-1 H- $ benzo[d]imidazol1-6-il)-1- 263 O, E (Ctetraidro-2H-piran-4-iDmetil)-|e067 ia Lo 3,A4-diidropirazino[2,3- É 1 Ib]lpirazin-2(1H)-ona
' " 218 nda IMS (ESD Nível Comp. nº — jEstruturra do comp. Nome do comp. m/z de ativ. . 7-(2-amino-4-metil-1H- i Ibenzo[d]imidazol-6-il)-1- 264 nO & (((tetraidro-2H-piran-4-il)metil)- e Ko 3,4-diidropirazino|2,3- Iblpirazin-2(1H)-ona * 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol- tt é 3-iDpiridin-3-i1)-1-(2- 421,1 1265 sv ((tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- DM +11 : EX [3,4-diidropirazino[2,3- Iblpirazin-2(1H)-ona ((R)-7-(6-(2-hidroxipropan-2- . * e iDpiridin-3-iD)-3-metil-1-(2- - |115 266 (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- IM: +17 Cx 13 4-diidropirazino[2,3- w Iblpirazin-2(1H)-ona (S)-7-(6-(2-hidroxipropan-2- + il)piridin-3-11)-3-metil-1-(2- 412.5 267 (tetraidro-2H-piran-4-iDetil)- mein |B “ XX 13,4-diidropirazino[2,3- E Iblpirazin-2(1H)-ona ) 7-(6-(2-hidroxipropan-2- fee ' iDpiridin-3-11)-3,3-dimetil-1-(2- 426,5 268 : E (tetraidro-2H-piran-4-iD)etil)- IM 1 D E xr 13,4-diidropirazino[2,3- Seo Iblpirazin-2(1H)-ona et, 7-(2-amino-4-metil-1 H- E ' Ibenzo[d]imidazol-6-il)-1-(2- 408,5 269 |(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- MM 1 XS 3,4-diidropirazino[2,3- h Ib]pirazin-2(1H)-ona
A e F MS (ESDINível (comp. nº EEstutura do comp.
Nome do comp. m/7 de ativ. i '7-(6-(2-hidroxipropan-2- + il)piridin-3-il)-1-(2-(tetraidro- 398,4 1270 2H-piran-4-il)etil)-3,4- IM 1º Z XxXS diidropirazino[2,3-b]pirazin- * é 2(1H)-ona 7-(2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol- é É 3-iDfenil)-1-(2-(tetraidro-2H- 420.4 271 í Ipiran-4-il)etil)-3,4- MM 1 rf EX ,? diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona 7 7-(4-(1H-1,2,4-triazol-5- : qe il) fenil)-1-(2-(tetraidro-2H- é 272 é i Ipiran-4-il)etil)-3,4- E ; x P diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona el o 1-(1-hidroxipropan-2-11)-7-(2- no + Imetil-6-(1H-1,2,4-triazol-3- 273 ass o il)piridin-3-11)-3,4- /A D LS diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona é x Ms 1-(2-hidroxietil)-7-(2-metil-6- 74 OE K, ((1H-1,2,4-triazol-3-iD)piridin-3- 353,3 K i1)-3,4-diidropirazino[2,3- [M+1]* i Ib]pirazin-2(1H)-ona As modalidades aqui reveladas não têm seu escopo limitado pelas modalidades específicas reveladas nos exemplos, que devem ser interpretados como ilustrações de alguns poucos aspectos das modalidades reveladas, e quaisquer modalidades que são funcionalmente equivalentes são — compreendidas pela presente revelação.
Efetivamente, várias modificações das modalidades aqui reveladas são adicionais àquelas mostradas e descritas aqui [e] tornar-se-ão aparentes para aqueles versados na arte e deseja-se que
: : 220 sejam compreendidas pelo escopo das reivindicações anexas.
Citou-se várias referências cujas revelações são incorporadas aqui integralmente por referência.

Claims (1)

  1. . 1 . REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (1): R2 | Rº N N Rº
    DB
    O + N N o o ou um sal, clatrato, solvato, tautômero, estereoisômero ou prodroga farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que: R é Ci alquila substituído ou não-substituído, arila substituído ou não-substituído, cicloalquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, ou heterociclilalquila substituído ou não-substituído; Ré H, Ci$g alquila substituído ou não-substituído, cicloalquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, heterociclilalquila substituído ou não-substituído, aralquila substituído ou
    15. não-substituído ou cicloalquilalquila substituído ou não-substituído; Rº e Rº são, cada um, independentemente H, Ci; alquila substituído ou não-substituído, arila substituído ou não-substituído, cicloalquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não- substituído, heterociclilalquila substituído ou não-substituído, aralquila substituido ou não-substituído cicloalquilalquila substituido ou não- substituído, ou R? e Ri, em conjunto com o átomo a que estão ligados, formam um cicloalquila substituído ou não-substituído ou heterociclila substituído ou não-substituído; ou R? e um de R? e RÍ, em conjunto com os átomos a que estão — ligados, formam um heterociclila substituído ou não-substituído;
    . 2 . desde que o composto não seja 6-(4-hidroxifenil)-4-(3- metoxibenzil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, — 6-(4-(1H-1,2,4- triazol-5-il)fenil)-3-(cicloexilmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona, ou (R)-6-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-3-(cicloexilmetil)-3,4- — diidropirazino[2,3-blpirazin-2(1H)-ona.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' é arila substituído ou não-substituído ou heteroarila substituído ou não-substituído.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R' é fenila, piridila, pirimidila, benzimidazolila, indolila, indazolila, — 1H-pirrolo[2,3-b]piridila, 1H-imidazo[4,5-b]piridila, — 1H- imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onila, 3H-imidazo[4,5-b]piridila, ou pirazolila, cada um opcionalmente substituído.
    4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R' é fenila substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de Ci; alquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, halogênio, aminocarbonila, ciano, hidroxialquila e hidróxi.
    5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o heterociclila é um pirazolila ou triazolila substituído ou não-substituído.
    6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R' é piridila substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de Ci.; alquila — substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, halogênio, aminocarbonila, ciano, hidroxialquila, -OR, e -NR?, sendo que cada R é independentemente H, ou um Ci, alquila substituído ou não substituído.
    7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado
    . 3 . pelo fato de que o heterociclila é um triazolila substituído ou não-substituído.
    8. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R' é 1H-pirrolo[2,3-b]piridila ou benzimidazolila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados — independentemente do grupo que consiste de C,.; alquila substituído ou não- substituído, e -NR?, sendo que cada R é independentemente H, ou um Cr4 alquila substituído ou não-substituído.
    9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' é
    R ES * N o f rera.or (Ex Th (Se NL eRI.oR O n/d CN O e h E mo sã Rm A : Ns o RN R NO R ! NOS AN COR Ro, ET
    N RN = =N o Dm eo não 1º Z ' O o" í E 'ou
    RN ef. | Rm 2
    A sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um Cia alquila substituído ou não-substituído; R' é, em cada ocorrência, independentemente um C.4 alquila substituído ou não-substituído, halogênio, ciano,-OR, ou -NRº; m é 0-3; e n é 0-3.
    10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado —pelofatodequeR' é
    - 4 í Ee No ge ge * RSA ANSA A,
    ANA À R R LO, AR NT, AD, sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um Ci, alquila substituído ou não-substituído; R' é, em cada ocorrência, independentemente um C.4 alquila substituído ou não-substituído, halogênio, ciano,-OR, ou -NR?; m é 0-3; e n é 0-3.
    11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rº é H, Cig alquila substituído ou não-substituído, cicloalquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não- substituído, Cr, alquil-heterociclila substituído ou não-substituído, Cra alquil-arila substituído ou não-substituído, ou Cr, alquil-cicloalkila — substituído ou não-substituído.
    12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Rº é H, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, isobutila, =tbutila n-pentila, isopentila,y ciclopentila, cicloexila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, (Cr, alquil)-fenila, (Ci, alquil-
    15. ciclopropila, (Cia alquil)-ciclobutila, (Cr.4 alquil)-ciclopentila, (C1.4 alquil)- cicloexila, (Cria alquil)-pirrolidila, (Cr, alquil)-piperidila, (Cia alquil)- piperazinila, (C1.4 alquil)-morfolinila, (C1.4 alquil)-tetraidrofuranila, ou (Cia alquil)-tetraidropiranila, cada um opcionalmente substituído.
    13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado —pelofatodeque R? é H, Cialquila, (Cialquila)(OR),
    - 5 - R & R NE MO cr
    NANA PT O | Lo : E de FAAO Ap OR ou sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um Ci, alquila substituído ou não-substituído; R' é, em cada ocorrência, independentemente H, ciano-OR ou um Cr, alquila substituído ou não- substituído; e p é 0-3.
    14. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R? é H, Ci alquila, (Ci.1alquila)(OR), PÇS OS SS ” À ' TO, o Ho A APT o Lo E dk FAÇO selim ou sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um C1-2 alquila substituído ou não-substituído; R' é, em cada ocorrência, independentemente H,-OR, ciano, ou um C1-2 alquila substituído ou não- substituído; ep6é0O-l.
    15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rº e um de R? e Rº em conjunto com os átomos a que estão ligados formam um heterociclila substituído ou não-substituído.
    16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado
    15. —pelofatode que o composto de fórmula (1) é
    : 6 - Rº RN Sã RN - E NV. o. tv o. NE
    R ando EE sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um Cy, alquila substituído ou não-substituído; e R" é H, OR, ou um Cr alquila substituído ou não-substituído.
    17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado — pelofatodequeR'eR são ambos H.
    18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um de R? e Rº' é He o outro é diferente de H.
    19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um de R? e Rº é C4 alquila e o outro é H.
    20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R e RÍ são C 4 alquila.
    21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rº e R$, em conjunto com o átomo a que estão ligados, formam um cicloalquila substituído ou não-substituído selecionado dentre —ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila.
    22. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R' é arila substituído ou não-substituído ou heteroarila substituído ou não-substituído.
    23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R' é fenila, piridila, pirimidila, benzimidazolila, indolila, indazolila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridila, 1H-imidazo[4,5-b]piridila, — 1H- imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onila, 3H-imidazo[4,5-b]piridila, ou pirazolila,
    ' 7 - cada um opcionalmente substituído.
    24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R' é fenila substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de Ci; alquila substituido ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, halogênio, aminocarbonila, ciano, hidroxialquila e hidróxi.
    25. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R' é piridila substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de ciano, Cr.g alquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, hidroxialquila, halogênio, aminocarbonila, -OR, e -NRº, sendo que cada R é independentemente H, ou um C1.4 alquila substituído ou não-substituído.
    26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto a uma concentração de 10 uM inibe mTOR, DNA-PK, ou PBK ou uma combinação dos mesmos, em pelo menos cerca de 50%.
    27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-34-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-4-((tetraidro- 2H-piran-4-il)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((trans-4- metoxicicloexil)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((cis-4- metoxicicloexil)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((trans-4- metoxicicloexil)]Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((trans-4-
    í 8 - hidroxicicloexil)]|metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((cis-4- metoxicicloexil)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((trans-4- — hidroxicicloexil)]Metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(cis-4- hidroxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((cis-4- hidroxicicloexil)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(trans-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(trans-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-4-(trans-4- hidroxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((cis-4- hidroxicicloexil)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-4-(cis-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-(2-metoxietil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-isopropil-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(cis-4- — hidroxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(cis-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- metoxietil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    f 9 . 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-(tetraidro-2H-piran- 4-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-etil-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(trans-4- hidroxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1HD-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(tetraidro- 2H-piran-4-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-isopropil- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-4-(tetraidro- 2H-piran-4-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(cis-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; | 6-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-4-(trans-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(2-metoxietil)-6-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3- il)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-(1H-1,2 4-triazol-5-il)fenil)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iD)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 5-(8-(2-metoxietil)-6-0x0-5,6,7,8-tetraidropirazino|2,3- blpirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 3-(6-0x0-8-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 3-(6-0x0-8-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzonitrilo; 5-(8-(trans-4-metoxicicloexil)-6-0x0-5,6,7,8-
    . 10 . tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-11)-4-metilpicolinamida; 6-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-11)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iD)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1H-indazol-6-i1)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- — diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-((18,3R)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-iD)piridin-3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-((18,38)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4- diidropirazino[2,3-blpirazin-2(1H)-ona; 6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1H-indol-6-il)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1H-indol-5-il)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)]metil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(((18,3R)-3-metoxiciclopentil)]metil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- —triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-4-(2- metoxietil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    : 11 , 3,3-dimetil-6-(4-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4- ((tetraidro-2H-piran-4-il)]metil)-3 ,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1R,38)-3- metoxiciclopentil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-((18,3R)-3- metoxiciclopentil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-(((18,38)-3- metoxiciclopentil)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-(((1R,3R)-3- —metoxiciclopentil)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-((18,38)-3- metoxiciclopentil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-((1R,3R)-3- metoxiciclopentil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-(((1R,38)-3- metoxiciclopentil)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((18,3R)-3- metoxiciclopentil)]|metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    6-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-4-(2-(tetraidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    T-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'-((tetraidro-2H- piran-4-il)metil)- 1 H-spiro[ciclopentane-1,2'-pirazino[2,3 -b]pirazin]-3'(4'H)-
    ona;
    T-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'-((tetraidro-2H- piran-4-il)metil)-1'H-spiro[ciclobutane-1,2'-pirazino[2,3 -b]pirazin]-3'(4'H)- ona;
    4-(ciclopropilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-
    . 12 - 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 1 H- spiro[ciclopentano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4H)-ona; T'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'H- — spiro[ciclobutano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4H)-ona; T-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'H- spiro[ciclopropano-1,2'-pirazino|[2,3-b]pirazin]-3'(4H)-ona; (R)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetraidrofuran-2- il)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-4-((tetraidrofuran-2- iDmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1H-indazol-5-il)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(6-0x0-8-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 4-(2-metoxietil)-3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3- iD)fenil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4- ((tetraidro-2H-piran-4-il)]Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- —iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- ((tetraidro-2H-piran-4-il)]Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metilpiridin-3-il)-4-(trans-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    - 13 ' 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metilpiridin-3-il)-4-((tetraidro- 2H-piran-4-il)Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-4- (2-(tetraidro-2H-piran-4-i1)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridin-3-11)-4-((tetraidro- 2H-piran-4-il)Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridin-3-11)-4-(trans-4- —metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- ilD)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-3,3-dimetil-4-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(trans-4-metoxicicloexil)- 3 ,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-((trans-4- —metoxicicloexil)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(cis-4-metoxicicloexil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(trans-4-metoxicicloexil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- iDpiridin-3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-((tetraidro-2H-piran-4- iDmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(2-metoxietil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3- i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piridil)-6,11,4a-
    . 14 ' trilkdromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((tetraidro- 2H-piran-4-il)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 5-(8-(cis-4-metoxicicloexil)-6-0x0-5,6,7,8- — tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-6-metilpicolinonitrilo; 6-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-4-(2-(tetraidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-(2-metoxiacetil)- 6,11,4a-triidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a- triidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2-metilfenil)-3-(2-metoxietil)- 6,11 ,4a-triidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-S-ona; 4-(ciclopentilmetil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 3-iD)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2-metil-3-piridil)-6,11,4a- triidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 4-(trans-4-hidroxicicloexil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(cis-4-hidroxicicloexil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3- i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-((tetraidrofuran-3- iDmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(ciclopentilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-neopentil-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-isobutil-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    . 15 E 3-metil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(piperidin-4-11)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetraidro-2H- piran-3-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(3aS,2R)-2-metóxi- 5,10,3a-triidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2R,3aR)-2-metóxi- 5,10,3a-triidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(28,3aR)-2-metóxi- 5,10,3a-triidropirazino[|2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(28,3aS)-2-metóxi- 5,10,3a-triidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-(3-metoxipropil)- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-((tetraidrofuran- 2-il)metil)-3,4-diidropirazino|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-((tetraidrofuran- —2-iDmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-4-(2-(tetraidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-metil-6,11,4a- triidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6,11,4a-trikdromorfolino[4,3- e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a- triidropiperidino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; | 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(trans-4-
    : 16 . metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(cis-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-(2-morfolinoetil)- 3,4-diidropirazino[2,3-blpirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-phenetil-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetraidro-2H-piran- 4-11)-3,4-diidropirazino|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(cicloexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((trans-4- metoxicicloexil)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-((cis-4-
    15. metoxicicloexil)]Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetraidrofuran- 3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetraidrofuran- 3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-phenil-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-3-metil-4-(2- (tetraidro-2H-piran-4-i1)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-[6-(1-hidróxi-isopropil)-3-piridil]-6,11,4a- — triidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetraidro-2H-piran- 4-il)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-metoxietil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    r 17 ' 6-(2-amino-7-metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-i1)-4-(3- (trifluorometil)benzil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-(3- (trifluorometil)benzil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a- trikdromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-6-i1)-4-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-5,10,3a- triidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-etil-3,4-diidropirazino[2,3- blpirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetraidro-2H-piran-4- iDmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-(2-(tetraidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-(trifluorometil)benzil)- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetraidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-i1)-4-(2-(tetraidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; ou 6-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
    28. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula
    : 18 ' ap: R2 “CO Õ N Rº
    H
    DD ou um sal, clatrato, solvato, estereoisômero, tautômero, ou — prodroga farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que: R' é Cig alquila substituído ou não-substituído, arila substituído ou não-substituído, cicloalquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, ou heterociclilalquila substituído ou não-substituído; Rº éH, Cig alquila substituído ou não-substituído, cicloalquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, heterociclilalquila substituído ou não-substituído, aralquila substituído ou não-substituído ou cicloalquilalquila substituído ou não-substituído; R? é H, ou um Cr.8 alquila substituído ou não-substituído; desde que o composto de fórmula (II) não seja 7-(4- hidroxifenil)-1-(3-metoxibenzil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
    29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R' é arila substituído ou não-substituído ou heteroarila substituído ou não-substituído.
    30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R' é fenila, piridila, pirimidila, benzimidazolila, 1H- pirrolo[2,3-b]piridila, indazolila, indolila, 1H-imidazo[4,5-b]piridila, 1H- imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onila, 3H-imidazo[4,5-b]piridila, ou pirazolila, cada um opcionalmente substituído.
    31. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R' é fenila substituído por um ou mais substituintes í 19 r selecionados independentemente do grupo que consiste de Ci; alquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, aminocarbonila, halogênio, ciano, hidroxialquila e hidróxi.
    32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o heterociclila é um pirazolila ou triazolila substituído ou não-substituído.
    33. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R' é piridila substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de Cr; alquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, halogênio, aminocarbonila, ciano, hidroxialquila,-OR, e -NRº?, sendo que cada R é independentemente H, ou um C,.4 alquila substituído ou não-substituído.
    34. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o heterociclila é a triazolila substituído ou não-substituído.
    35. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R' é IH-pirrolo[2,3-blpiridila ou benzimidazolila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de C,.; alquila substituído ou não- substituído, e -NR?, sendo que R é independentemente H, ou um C1.4 alquila — substituído ou não-substituído.
    36. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que Ré
    : 20 . ES ES R o + NOS C3ernor (2X (3, : Terno < 2 RO mo RE nl ; o RN Ns NR A Nós % LE Sh ne: Nh2 =. Rh % Rm ' ” OUR RRO O Sp” lo ' RN =N 2 EE E Im Dm mo [Dm OS ” Z / O o" lo ' LO ' ou
    RNA
    NR xr
    OS sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um Ci, alquila substituído ou não-substituído; R' é, em cada ocorrência, independentemente um Ca alquila substituído ou não-substituído, halogênio, ciano, -OR ou -NR?; m é 0-3; e n é 0-3.
    37. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R' é q NA (CR2)nOR o AN A(CRIOR AN Too O 2 ES SS . Roo ' mn '
    R e At AD ADO Tr, LC RSRRANRO ARS CRE con ÍRh sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um Ci, alquila substituído ou não-substituído; R' é, em cada ocorrência, independentemente um C,.4 alquila substituído ou não-substituído, halogênio, ciano,-ORou -NR?; m é 0-3; e n é 0-3.
    38. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que Rº é H, Cig alquila substituído ou não-substituído, cicloalquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-
    e 21 substituído, Cria alquil-heterociclila substituído ou não-substituído, Cr4 alquil-arila substituído ou não-substituído, ou Cr, alquil-cicloalquila substituído ou não-substituído.
    39. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que Rº é H, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, isobutila, “t-butila, n-pentila, isopentilay ciclopentila, cicloexila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, (Cias alquil)-fenila (Cr, alquil)- ciclopropila, (C1.4 alquil)-ciclobutila, (C1.a alquil)-ciclopentila, (Cr1.4 alquil)- cicloexila, (Ci, alquil)-pirrolidila, (Cr, alquil)-piperidila, (Cria alquil)- piperazinila, (C1.4 alquil)-morfolinila, (Cr. alquil)-tetraidrofuranila, ou (Cr alquil)-tetraidropiranila, cada um opcionalmente substituído.
    40. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que R é H, C14 alquila, (Cr.4alquila)(OR), ço O a ' . o. A Pen A A E) : Lo | E dk : OL o sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um Cr, alquila substituído ou não-substituído; R' é, em cada ocorrência, independentemente H, -OR, ciano, ou um Cia alquila substituído ou não- substituído; e p é 0-3.
    41. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado —pelofatodeque Rº é H, Ci alquila, (Ci.2alquila)(OR),
    : 22 s FZ ade nm sf ' ' o 1 TONS a O Ex RO Lo : XE e AÇO aa ou sendo que R é, em cada ocorrência, independentemente H, ou um C1-2 alquila substituído ou não-substituído; R' é, em cada ocorrência, independentemente H,-OR, ciano, ou um C1-2 alquila substituído ou não- substituído; e p é 0-1,
    42. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que RéH.
    43. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que R' é arila substituído ou não-substituído ou heteroarila substituído ou não-substituído.
    44. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que R' é fenila, piridila, pirimídila, benzimidazolila, 1H- pirrolo[2,3-b]piridila, indazolila, indolila, 1IH-imidazo[4,5-b]piridina, piridila, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onila, 3H-imidazo[4,5-b]piridila, ou pirazolila, cada um opcionalmente substituído.
    45. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que R' é fenila, substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de Ci.; alquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído, aminocarbonila, halogênio, ciano, hidroxialquila e hidróxi.
    46. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que R' é piridila substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de Cr; alquila substituído ou não-substituído, heterociclila substituído ou não-substituído,
    . halogênio, aminocarbonila, ciano, hidroxialquila, -OR, e -NR?, sendo que cada R é independentemente H, ou um Cr, alquila substituído ou não- substituído..
    47. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o composto a uma concentração de 10 uM inibe mTOR, DNA-PK, ou PI3K, ou uma combinação dos mesmos, em pelo menos cerca de 50 %.
    48. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o composto é T7-(S-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((trans-4- metoxicicloexil)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(cis-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-
    15. iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(S-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((cis-4- metoxicicloexil)Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-i1)-3,4-diidropirazino[2,3- blpirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((cis-4- metoxicicloexil)]Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- —iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((trans-4- metoxicicloexiDmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((trans-4- hidroxicicloexil)Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    . 24 . 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-1-(cis-4- hidroxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(cis-4- hidroxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetraidro-2H-piran- 4-11)-3,4-diidropirazino|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-1-(2-metoxietil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-etil-3,4- —diidropirazino[2,3-blpirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((cis-4- hidroxicicloexil)]Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(S-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(tetraidro- 2H-piran-4-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-indol-4-i1)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-11)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -((trans-4- hidroxicicloexil)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((cis-4- —hidroxicicloexil)metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(trans-4- hidroxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(trans-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-isopropil-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(trans-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(S-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(trans-4-
    . 25 ' hidroxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(S-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- metoxietil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(S-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-isopropil- 3 ,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(2-hidroxipiridin-4-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-isopropil-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 5-(8-isopropil-7-0x0-5,6,7,8-tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2- il)-4-metilpicolinamida; 7-(1H-indazol-4-11)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(2-aminopirimidin-5-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-aminopiridin-4-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(4-(1H-pirazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4- —diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(piridin-3-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(1H-indazol-4-i1)-1-(2-metoxietil)-3,4-diidropirazino[2,3- blpirazin-2(1H)-ona;
    P 26 ' 7-(1H-indazol-6-i1)-1-(2-metoxietil)-3,4-diidropirazino|2,3- blpirazin-2(1H)-ona; T-(pirimidin-5-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-i1)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-diidropirazino[2,3- blpirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(1H-indazol-4-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; T7-(piridin-4-i1)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(6-aminopiridin-3-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-metil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-1D)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(8-(trans-4-metoxicicloexil)-7-0xo- 5,6,7,8-tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)piridina 1-óxido; 4-metil-5-(7-0x0-8-((tetraidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida; 5-(8-((cis-4-metoxicicloexil)]Mmetil)-7-0x0-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; T7-(1H-pirazol-4-i1)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(trans-4-metoxicicloexil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3- iD)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-((7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-i1)-2-0x0-3,4-
    f 27 f diidropirazino[2,3-b]pirazin-1(2H)-il)]Mmetil)benzonitrilo; 1-((trans-4-metoxicicloexil)]metil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-(7-0x0-8-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- — tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 5-(8-((trans-4-metoxicicloexil)]metil)-7-0x0-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 3-((7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-2-0x0-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-1(2H)-il)]|metil)benzonitrilo; T7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1R,3R)-3- metoxiciclopentil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-1-((18,3R)-3- metoxiciclopentil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-1-((18,38)-3-
    15. metoxiciclopentil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1R,38)-3- metoxiciclopentil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-indazol-6-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-i)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(2- morfolinoetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(trans-4-hidroxicicloexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- iD)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(cis-4-hidroxicicloexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- —iDpiridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-morfolinoetil)- 3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3 -il)- 3 ,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    . 28 g 7-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-11)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((cis-4-metoxicicloexil)]metil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(trans-4-hidroxicicloexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(cis-4-hidroxicicloexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3- 11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(7-0x0-8-(2-(tetraidro-2H-piran-4-i1)etil)-5,6,7,8- tetraidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; T7-(1H-indazol-5-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(tetraidro- 2H-piran-4-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((18,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((18,38)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(1H-indol-5-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-i1)etil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(1H-indol-6-i1)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-
    , 29 f diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(trans-4-metoxicicloexil)- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(tetraidro-2H-piran- 4-il)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((trans-4-metoxicicloexil)]metil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((cis-4- metoxicicloexil)]Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-2-(metilamino)-1 H- benzo[d]imidazo1-6-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(7-metil-2-0x0-2,3-diidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-1- ((tetraidro-2H-piran-4-il)|metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3- 11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-benzil-7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-1-(2-(tetraidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- —metoxietil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(trans-4-metoxicicloexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- iDpiridin-3-i1)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(trans-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
    . 30 E 7-(5-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3- 11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans-4- metoxicicloexil)Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(ciclopentilmetil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4- diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-i1)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -((tetraidro- 2H-piran-4-il)]metil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-1-(4- (trifluorometil)benzil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metoxipropil)- 3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(2-(tetraidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-1-(2-metoxietil)-3,4-
    a 31 f diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetraidro-2H-piran- 4-i)metil)-3,4-diidropirazino[|2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(4-metil-2-(metilamino)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1- ((tetraidro-2H-piran-4-il)]Mmetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-amino-4-metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetraidro- 2H-piran-4-il)metil)-3 ,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetraidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-3-metil-1-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-3,3-dimetil-1-(2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3 4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-amino-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-(2-(tetraidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetraidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetraidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-1-(2-(tetraidro-2H-piran-4- iDetil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(1-hidroxipropan-2-il)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3- —ibpiridin-3-11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; ou 1-(2-hidroxietil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3- 11)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
    49. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade efetiva de um composto como definido na
    - 32 E reivindicação 1 ou 28.
    50. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 49 caracterizada pelo fato de que é adequada para administração oral, parenteral, mucosal, transdérmica ou tópica.
    51. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 28, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou condição sendo câncer, condições inflamatórias, condições imunológicas, doenças neurodegenerativas, diabetes, obesidade, desordens neurológicas, doenças relacionadas com a idade, ou condições cardiovasculares.
    * 52. Uso de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o câncer é da cabeça, pescoço, olho, boca, garganta, esôfago, ' brônquios, laringe, faringe, peito, osso, pulmão, colo, reto, estômago, próstata, bexiga urinária, uterino, cérvice, mama, ovários, testículos, pele, tireóide, sangue, nódulos linfáticos, rim, fígado, pâncreas, cérebro, sistema nervoso central, ou tumores sólidos e tumores presentes no sangue.
    53. Uso de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a condição inflamatória é psoríase, asma, rinite alérgica, bronquite, chronic obstructive pulmonary doença, fibrose cística, doença inflamatória do intestino, síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, colite mucosa, colite ulcerativa, ou obesidade.
    54. Uso de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a condição imunológica é artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, esclerose múltipla, lúpus, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, miastenia grave, doença de Graves, encefalomielite, diabetes do tipo II, dermatomiosite, ou rejeição a transplante.
    55. Uso de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a doença relacionada com a idade é câncer, obesidade, diabetes e 33 2 melito do tipo II, doença autoimune, doença cardiovascular ou degeneração neuronial.
    56. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 28, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para —inibiruma quinase em uma célula expressando referida quinase.
    57. Uso de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que a quinase é MTOR, DNA-PK, ou PBK, ou uma combinação dos mesmos.
    58. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 28, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para . tratar ou prevenir uma condição sendo uma condição tratável ou prevenível por meio de inibição de uma via quinase.
    59. Uso de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que a via quinase é a via MTOR/PI3K/Akt.
    60. Uso de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que a condição é mieloma múltiplo, linfoma de células do manto, linfoma difuso de grandes células B, linfoma mielóide agudo, linfoma folicular, leucemia linfocítica crônica; carcinoma de mama, pulmão, endometrial, ovariano, gástrico, cervical, ou da próstata; glioblastoma; carcinoma renal; carcinoma hepatocelular; carcinoma do colo; tumores endócrinos; tumores da cabeça e pescoço; sarcomas; síndromes de tumor resultando diretamente ou indiretamente de defeitos genéticos em PTEN, TSC1, TSC2, NFI, AMPK, LKB1, VHL ou PKDI1; doença de Cowden, síndrome de Cowden, síndrome semelhante a Cowden, síndrome de —Bannayan-Zonana, síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, doença de Lhermitte-Duclos, carcinoma endometrial, complexo esclerose tuberosa, linfoangioleiomiomatose, neurofibromatose 1, síndrome de Peutz-Jeghers, carcinoma de célullas renais, doença de von Hippel-Lindau, síndrome de Proteus, ou doença do rim policístico; artrite reumatóide; espondilite e 34
    . reumatóide; osteoartrite; gota; asma, bronquite; rinite alérgica; doença pulmonar obstrutiva crônica; fibrose cística; doença inflamatória do intestino; síndrome do intestino irritável; colite mucosa; colite ulcerativa; doença de Crohn; doença de Huntington; gastrite; esofagite; hepatite; pancreatite; —nefrite; esclerose múltipla; lúpus eritematoso; aterosclerose; restenose após angioplastia; hipertrofia ventricular esquerda; infarto miocárdico; acidente vascular; danos isquêmicos do coração, pulmão, intestino, rim, fígado, pâncreas, baço e cérebro; rejeição aguda ou crônica a transplante de órgãos; preservação do órgão para transplante; falha de órgão ou perda de membro; doença do enxerto versus hospedeiro; choque de endotoxina; falha de órgão . múltiplos; psoríase; queima por exposição ao fogo, químicos ou radiação; eczema; dermatite; enxerto de pele; isquemia; condições isquêmicas ' associadas com cirurgia ou lesão traumática; epilepsia; doença de Alzheimer; doença de Parkinson; resposta imunológica a infecção bacteriana ou viral;
    —caquexia; doenças angiogênicas ou proliferativas.
    e 1 f RESUMO “COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO” Proporciona-se aqui Compostos de Heteroarila apresentando a — seguinte estrutura: R2 N (1) ou (II) sendo que R1 -R4 são como definido aqui, composições compreendendo uma quantidade efetiva de um Composto de Heteroarila e métodos para tratar ou prevenir câncer, condições inflamatórias, condições imunológicas, doenças neurodegenerativas, diabetes, obesidade, desordens neurológicas, doenças relacionadas com a idade, ou condições cardiovasculares, compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um ' Composto de Heteroarila a um paciente que necessita do mesmo.
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