KR20110079761A - ｍＴＯＲ／ＰＩ3Ｋ／Ａｋｔ 경로와 연관된 질병 및 종양학 증상에 대한 ｍＴＯＲ 키나제 저해제 - Google Patents

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로이 엘. 하리스
브랜든 리
드보라 몰텐센
개릭 패커드
패트릭 파파
소피 페린-닌코빅
제니퍼 리그스
사비타 산카
존 사피엔자
그라지엘라 쉐블린
리다 테라니
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제이슨 파니스
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Abstract

본 발명은 하기 구조를 가지는 헤테로아릴 화합물, 유효량의 헤테로아릴 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 헤테로아릴 화합물을 이것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 염증성 질환, 면역학적 질환, 퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease), 당뇨병, 비만, 신경계 질환(neurological disorder), 노화수반병, 또는 순환기 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며:
Figure pct00139
Figure pct00140

(I) 또는 ( II )
여기서 R1-R4 는 본 발명에서 정의한 바와 같다.

Description

ｍＴＯＲ／ＰＩ3Ｋ／Ａｋｔ 경로와 연관된 질병 및 종양학 증상에 대한 ｍＴＯＲ 키나제 저해제{mTOR KINASE INHIBITORS FOR ONCOLOGY INDICATIONS AND DISEASES ASSOCIATED WITH THE mTOR/PI3K/Akt PATHWAY}
본 출원은 전체 내용이 본원에 참고용으로 인용되어 있는, 2008년 10월 27일에 출원된, 미국 가출원 No.　61/108,627의 우선권의 이익을 주장하고 있다.
1. 기술분야( FIELD )
본 발명은 임의의 헤테로아릴 화합물, 하나 또는 그 이상의 상기 화합물을 유효량만큼 포함하는 조성물 및 헤테로아릴 화합물을 필요로 하는 환자에게 헤테로아릴 화합물을 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 암, 염증성 질환, 혈인성학적 질환, 대사성 질환 및 키나제 경로를 억제함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
2. 배경기술( BACKGROUND )
비정상적인 단백질 인산화와 질병의 원인 또는 결과 사이의 관련성에 관해서는 20년에 걸쳐 규명되었다. 따라서, 단백질 키나제는 약물 표적의 매우 중요한 그룹이 되었다. Cohen, Eur . J. Biochem ., 268:5001-5010 (2001)을 참조하시오.
단백질 키나제는 단백질의 인산화를 촉진하고, 세포 신호 전달 과정에 있어서 중요한 역할을 하는 효소의 거대하고도 다양한 군이다. 단백질 키나제는 이의 표적 단백질에 따라서 양의 조절 효과 또는 음의 조절 효과를 나타낼 수 있다. 단백질 키나제는 세포 기능 예를 들어, 대사 작용, 세포 주기 과정, 세포 부착, 혈관 작용, 세포 사멸, 및 혈관 신생(이에 한정되는 것은 아님)을 조절하는 특이적인 신호 전달 경로 에 관여한다. 세포 내 신호 전달의 기능 부전은 다수의 질병과 관련되어 있으며, 이 중 특성 규명이 가장 잘 된 질병으로서는 암 및 당뇨병을 포함한다. 시토킨에 의한 신호 전달의 조절과, 원암 유전자 및 종양 억제 유전자와 신호 분자의 관련성에 관하여는 상세히 기록되어 있다. 이와 유사하게, 당뇨병과 관련 질환, 그리고 무한한 수준의 단백질 키나제 사이의 연관성에 관하여도 입증된 바 있다. 예를 들어, 문헌[Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353(2000)]을 참조하시오. 바이러스 감염과 이와 관련된 질환들도 단백질 키나제의 조절과 연관되어 있다[Park et al. Cell 101(7):777-787(2000)].
단백질 키나제는 이것이 표적화하는 아미노산(들)(세린/트레오닌, 티로신, 리신 및 히스티딘)의 동일성을 기준으로 하여 광범위(superficial spreading)한 군들로 나눌 수 있다. 예를 들어, 티로신 키나제는 수용체 티로신 키나제(RTK) 예를 들어, 성장 인자와 비-수용체 티로신 키나제 예를 들어, src 키나제 군을 포함한다. 뿐만 아니라, 티로신과 세린/트레오닌 둘 다 표적화하는 이중-특이적 단백질 키나제 예를 들어, 사이클린 의존성 키나제(CDK) 및 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK)도 존재한다.
단백질 키나제는 거의 모든 세포 내 과정들 예를 들어, 대사 과정, 세포 암 과정, 세포 분화 과정 그리고 세포 생존 과정을 조절하기 때문에, 이것들은 다양한 질병 상태에 대한 치료적 개입에 있어서 매력적인 표적이 된다. 예를 들어, 단백질 키나제가 중요한 역할을 담당하고 있는 세포-주기 조절 및 혈관 신생 작용은 다수의 질병 상태들 이에 한정되는 것은 아니지만 예를 들어, 암, 염증성 질환, 비정상적 혈관 신생 작용 및 이와 관련된 질병, 죽상 동맥 경화증, 황반 변성증, 당뇨병과 관련된 세포 내 과정이다.
단백질 키나제는 암 치료를 위한 매력적인 표적이 되었다. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). 인간 악성종양의 진전에 대한 단백질 키나제의 개입은 다음에 의해 일어날 수 있다: (1) 게놈의 재배열(예를 들어, 만성 골수성 백혈병에서의 BCR-ABL), (2) 연속적으로 활성 키나제 활성을 유도하는 돌연변이, (3) 종양유발 RAS를 가지는 암에서와 같이, 종양 억제자 기능의 상실 또는 종양 유발 활성화에 의한 키나제 활성 완화, (4) EGFR의 경우처럼, 과발현에 의한 키나제 활성 완화, 및 (5) 종양성 표현형의 유지 및 진전에 기여할 가능성이 있는 성장 인자의 이소성 발현. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002).
단백질 키나제 경로의 복잡함과, 다양한 단백질 키나제와 키나제 경로들 간 관계 및 상호 작용의 복잡성에 관하여 규명함으로써, 다수의 키나제 또는 다수의 키나제 경로에 유용한 활성을 가지는 단백질 키나제 조정제, 조절제 또는 억제제로서 작용할 수 있는 약학 제제 개발의 중요성이 부각되고 있다. 그러므로, 신규 키나제 조정제가 필요하다.
FRAP, RAFTI 또는 RAPT1 로도 불리는, mTOR (mammalian target of rapamycin)로 명명된 단백질은, 2549-아미노산 Ser/Thr 단백질 키나제로서, 세포 성장 및 암을 조절하는 mTOR/PI3K/Akt 경로 내에 있는 가장 중요한 단백질 중에 하나로 알려져 있다. Georgakis and Younes Expert Rev . Anticancer Ther . 6(1):131-140 (2006). mTOR 는 2개의 컴플렛스, mTORC1 및 mTORC2로 존재한다.　 mTORC1 는 라파마이신 유사체 (템시롤리무스 또는 에버롤리무스와 같은)에 민감성이고 mTORC2는 대개 라파마이신-불감성이다.　 몇몇 mTOR 억제제는 암 치료를 위한 임상 시도에서 평가된바 있거나 평가되고 있다. 템시롤리무스 는 2007년에 신세포암(신장암(신세포(renal cell) carcinoma))에 유용한 것으로 입증되었고 에버롤리무스는 2009년에 혈관 내피 성장 인자 수용체 억제제(vascular endothelial growth factor receptor inhibitors)로 진전된 신세포암 환자에게 유용한 것으로 입증되었다. 추가적으로, 시롤리무스는 1999년에 신이식 거부 반응(renal transplant rejection) 예방에 유용한 것으로 입증되었다. 이에 한정되지 않는 이들 mTORC1 화합물의 흥미로운 임상 성공은 암 및 이식 거부반응을 치료하는데에 있어 mTOR 억제제의 유용성 및 mTORC1 및 mTORC2모두의 억제 활성을 가지는 화합물의 향상된 잠재성을 입증한다.
본 출원의 섹션 2에 언급된 문헌의 인용 또는 출처가, 이 문헌이 본 발명의 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 될 것이다.
3. 요약
본 발명은 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 클라스레이트, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체 및 전구 약물을 제공하는데:
Figure pct00001
(I)
여기서 R1-R4 은 본원에서 정의하는 바와 같다.
추가로 본 발명은 하기 화학식 (II)를 가지는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 클라스레이트, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체 및 전구 약물을 제공하는데:
Figure pct00002
( II )
여기서 R1, R2 및 R3 는 본원에서 정의하는 바와 같다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 클라스레이트, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 전구 약물 (각각은 본원에서 "헤테로아릴 화합물"이라 칭함), 은 암, 염증성 질환, 혈인성학적 질환, 퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease), 당뇨병, 비만, 신경계 질환(neurological disorder), 혈인성수반병, 및 순환기 질환, 및 키나제 경로의 억제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질환의 치료 또는 예방을 위해 유용하다. 하나의 구체예에서, 상기 키나제 경로는 mTOR/PI3K/Akt 경로이다. 또 다른 구체예예서, 상기 키나제 경로는 PI3Ka, PI3Kb, PI3Kd, KDR, GSK3a, GSK3b, ATM, ATX, ATR, cFMS, 및/또는 DNA-PK 경로이다.
추가로 본 발명은 유효량의 헤테로아릴 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 헤테로아릴 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 암, 염증성 질환, 혈인성학적 질환, 퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease), 당뇨병, 비만, 신경계 질환(neurological disorder), 혈인성수반병, 또는 순환기 질환 및 키나제 경로, 하나의 구체예로, mTOR/PI3K/Akt 경로의 억제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
추가로 본 발명은 유효량의 헤테로아릴 화합물을 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 , 염증성 질환, 혈인성학적 질환, 퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease), 당뇨병, 비만, 신경계 질환(neurological disorder), 노화수반병, 또는 순환기 질환 및 키나제 경로, 하나의 구체예로, mTOR/PI3K/Akt 경로의 억제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원에서 개시한 바와 같은 유효량의 헤테로아릴 화합물을 세포에 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 키나제를 발현하는 세포 내 키나제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 구체예는 비-제한적 구체예를 예시하고자 하는, 발명의 상세한 설명 및 실시예를 참고로 하여 더욱 충분히 이해될 수 있다.
4. 발명의 상세한 설명
4.1 정의
"알킬" 기는 1∼10개의 탄소 원자, 통상적으로는 1∼8개의 탄소 원자, 또는 몇몇 구체예에 있어서는 1∼6개, 1∼4개, 또는 2∼6개의 탄소 원자를 보유하는 포화, 부분 포화, 또는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 비시클릭 탄화수소이다. 대표적인 알킬 기로서는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함하는 반면에; 포화 분지쇄 알킬로서는 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -털트-부틸, -이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸 및 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 불포화 알킬 기의 예로서는 비닐, 알릴, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C≡C(CH7CH3) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 알킬 기는 치환 또는 비 치환될 수 있다.
"시클로알킬" 기는 임의로는 1∼3개의 알킬기로 치환될 수도 있는 단일 시클릭 고리 또는 다수의 축합 또는 가교 고리들을 보유하며, 3∼10개의 탄소 원자들로 이루어진 포화, 부분 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 기이다. 몇몇 구체예에서, 시클로알킬 기는 3∼8개의 고리 원들을 보유하는 반면에, 다른 구체예의 경우, 고리 탄소 원자의 수는 3∼5개, 3∼6개 또는 3∼7개이다. 이와 같은 시클로알킬 기로서는 예를 들어, 단일 고리 구조 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2 메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등, 또는 다수의 또는 가교된 고리 구조 예를 들어, 아다만틸 등을 포함한다. 불포화 시클로알킬 기의 예로서는 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐 및 헥사디에닐 등을 포함한다. 시클로알킬 기는 치환 또는 비 치환될 수 있다. 이와 같이 화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서 시클로알킬 기로서는 예를 들어, 시클로헥사논 등을 포함한다.
"아릴" 기는 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다수의 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 보유하며, 6∼14개의 탄소 원자들로 이루어진 방향족 카보시클릭 기이다. 몇몇 구체예에서, 아릴 기는 6∼14개의 탄소를 함유하며, 다른 구체예에서는, 기의 고리 위치에 6∼12개의 탄소 원자들 또는 심지어는 6∼10개의 탄소 원자들을 함유한다. 아릴로서는 구체적으로 페닐, 비페닐 및 나프틸 등을 포함한다. 아릴 기는 치환 또는 비 치환될 수 있다. "아릴 기"란 용어는 또한 융합된 고리들을 함유하는 기 예를 들어, 융합된 방향족-지방족 고리 계(예를 들어, 인다닐 및 테트라하이드로나프틸 등)를 포함한다.
"헤테로아릴" 기는 헤테로 방향족 고리 계 내에 고리 원자로서 1∼4개의 이종 원자들을 보유하는 아릴 고리 계로서, 여기서, 상기 원자들을 제외한 나머지는 탄소 원자이다. 몇몇 구체예에서, 헤테로아릴 기는 5∼6개의 고리 원자를 함유하고, 다른 구체예에서는, 이 기의 고리 부분에 6∼9개 또는 6∼10개의 원자들을 함유한다. 적당한 이종 원자로서는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 임의의 구체예에서, 헤테로아릴 고리 계는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 계이다. 비 제한적인 예로서는 기 예를 들어, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐(예를 들어, 이소벤조푸란-1,3-디이민), 인돌릴, 아자인돌릴(예를 들어, 피롤로피리딜 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 이미다조피리딜(예를 들어, 아자벤즈이미다졸릴, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 피라졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이속사졸로피리딜, 티아나프탈레닐, 퓨리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 고리 탄소 원자들 중 1∼4개가 O, S 및 N으로 이루어진 용매화물으로부터 선택되는 이종 원자로 화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서된 방향족 시클로알킬(헤테로아릴이라고도 칭함) 또는 비 방향족 시클로알킬이다. 몇몇 구체예에서, 헤테로시클릴 기는 3∼10개의 고리 원들을 포함하는 반면에, 이와 같은 기타 기들은 3∼5개, 3∼6개, 또는 3∼8개의 고리 원들을 보유한다. 헤테로시클릴은 또한 임의의 고리 원자(즉, 헤테로시클릭 고리 중 임의의 탄소 원자 또는 이종 원자)에서 다른 기들과 결합될 수도 있다. 헤테로시클로알킬 기는 치환 또는 비 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 기는 불포화, 부분 포화 및 포화 고리 계 예를 들어, 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐기를 포함한다. 헤테로시클릴이란 용어는 융합된 고리 종, 예를 들어, 융합된 방향족 및 비 방향족 기를 포함하는 것 예를 들어, 벤조트리아졸릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 및 벤조[1,3]디옥솔릴을 포함한다. 상기 용어는 또한 이종 원자를 함유하는 가교 폴리시클릭 고리 계 예를 들어, 퀴뉴클리딜도 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로시클릴 기의 대표적인 예로서는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피레리딜, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 테트라하이드로피라닐(예를 들어, 테트라하이드로-2H-피라닐), 테트라하이드로티오피라닐, 옥사티아닌, 디옥실, 디티아닐, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로디티이닐, 디하이드로디티오닐, 호모피페라지닐, 퀴뉴클리딜, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 아자인돌릴(피롤로피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사지닐, 벤조디티이닐, 벤족사티이닐, 벤조티아지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜(아자벤즈이미다졸릴; 예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐), 트리아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 퓨리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프탈레닐, 디하이드로벤조티아지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트리아졸릴, 테트라하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 및 테트라하이드로퀴놀리닐 기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 대표적인 치환 헤테로시클릴 기는 1회 치환될 수 있거나 또는 1회 이상 치환될 수 있는데 예를 들어, 이하에 나열한 바와 같은 다양한 치환기들로 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환 또는 2 화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서 피리딜 또는 모폴리닐 기 일 수 있다.
"시클로알킬알킬" 기는 일반식 -알킬-시클로알킬인 라디칼로서, 알킬 및 시클로알킬은 상기 정의한 바와 같다. 화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서 시클로알킬알킬 기는 기의 알킬, 시클로알킬, 또는 알킬 및 시클로알킬 부 모두에서 치환될 수 있다. 대표적인 시클로알킬알킬 기로서 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 및 시클로헥실프로필을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 대표적인 화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서 시클로알킬알킬 기는 1회 치환될 수 있거나 또는 1회 이상 치환될 수 있다.
"아랄킬" 기는 일반식 -알킬-아릴인 라디칼로서, 여기서, 알킬 및 아릴은 상기 정의한 바와 같다. 화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서 아랄킬 기는 기의 알킬 부 또는 아릴 부, 또는 알킬 부와 아릴 부 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 아랄킬 기로서는 벤질 및 페네일 기와 융합된 (시클로알킬아릴)알킬 기 예를 들어, 4-에틸-인다닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로시클릴알킬" 기는 일반식 -알킬-헤테로시클릴인 라디칼로서, 여기서, 알킬과 헤테로시클릴은 상기 정의한 바와 같다. 화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서 헤테로시클릴알킬 기는 기의 알킬 부, 헤테로시클릴 부, 또는 알킬 부와 헤테로시클릴 부 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬 기로서는 4-에틸-모폴리닐, 4-프로필모폴리닐, 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸, 테트라하이드로푸란-2-일 메틸, 테트라하이드로푸란-2-일 에틸 및 인돌-2-일 프로필을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요드이다.
"하이드록시알킬" 기는 전술한 바와 같은 알킬 기로서, 하나 이상의 하이드록시 기로 화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서 알킬 기이다.
"알콕시" 기는 -O-(알킬)로서, 여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같다.
"알콕시알킬" 기는 -(알킬)-O-(알킬)로서, 여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같다.
"아미노" 기는 화학식 -NH2인 라디칼이다.
"알킬아미노" 기는 화학식 -NH-알킬 또는 -N(알킬)2인 라디칼로서, 여기서, 알킬은 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같다.
"카복시" 기는 화학식 -C(O)OH인 라디칼이다.
"아미노카보닐" 기는 화학식 -C(O)N(R#)2, -C(O)NH(R#) 또는 -C(O)NH2인 라디칼로서, 여기서, R#는 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같은 치환 또는 비 치환 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 기이다.
"아실아미노" 기는 화학식 -NHC(O)(R#) 또는 -N(알킬)C(O)(R#)인 라디칼로서, 여기서, 알킬 및 R#은 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같다.
"알킬설포닐아미노" 기는 화학식 -NHSO2(R#) 또는 -N(알킬)SO2(R#)인 라디칼로서, 여기서, 알킬 및 R#은 각각 상기 정의한 바와 같다.
"우레아" 기는 화학식 -N(알킬)C(O)N(R#)2, -N(알킬)C(O)NH(R#), -N(알킬)C(O)NH2, -NHC(O)N(R#)2, -NHC(O)NH(R#) 또는 -NH(CO)NHR#인 라디칼로서, 여기서, 알킬 및 R#은 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같다.
하나의 구체예에서, 본원에 개시된 기들이 "치환되었다"고 표현될 때, 이 기들은 임의의 적당한 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있는 것이다. 치환기의 예시적인 예로서는 본원에 개시된 예시적인 화합물과 구체예에서 살펴볼 수 있는 것들, 그리고 할로겐(클로로, 요도, 브로모 또는 플루오로 기); 알킬; 하이드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 에나민; 아미노카보닐; 아실아미노; 포스포네이토; 포스핀; 티오카보닐; 설포닐; 설폰; 설폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 하이드록실 아민; 알콕시아민; 아랄콕시아민; N-옥시드; 히드라진; 히드라지드; 히드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 산소(=O); B(OH)2, O(알킬)아미노카보닐; 모노시클릭이거나 융합 또는 비 융합 폴리시클릭일 수 있는 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 또는 모노시클릭이거나 융합 또는 비 융합 폴리시클릭일 수 있는 헤테로시클릴(예를 들어, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐 또는 티아지닐); 모노시클릭이거나 융합 또는 비 융합 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐) 아릴옥시; 아랄킬옥시; 헤테로시클릴옥시; 및 헤테로시클릴 알콕시가 있다.
본원에 개시된 "약학적으로 허용 가능한 염(들)"이란 용어는, 약학적으로 허용 가능한 무독성 산 또는 염기 예를 들어, 무기산 및 무기 염기와, 유기산 및 유기 염기로 제조된 염을 의미한다. 헤테로아릴 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염의 적당한 예로서는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 생성된 금속염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 생성된 유기 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 무독성 산의 적당한 예로서는 무기산 및 유기산 예를 들어, 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루타민산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모인산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 무독성 산으로서는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄설폰산을 포함한다. 그러므로, 구체적인 염의 예로서는 하이드로클로라이드 및 메실레이트 염을 포함한다. 기타 예에 관하여도 당 업계에 널리 공지되어 있는데, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1990) 또는 Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA(1995)]을 참조하시오.
본원에 사용된 "클라스레이트(clathrate)"이라는 용어는, 달리 특정하지 않는 한, 내부에 트랩(trap)된 게스트 분자(guest molecule) (예를 들어, 용매 또는 물)을 가지는 공간(예를 들어, 채널)을 함유하는 결정 래티스(crystal lattice) 또는 여기서 헤테로아릴 화합물이 게스트 분자(guest molecule)인 결정 래티스의 형태인, 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 염을 의미한다.
본원에 사용된 "용매화물(용매화물)"이라는 용어는, 달리 특정하지 않는 한, 비 공유 분자 간 힘에 의해 결합하고 있으며, 화학 양론적 또는 비-화학 양론적 양만큼의 용매를 첨가로 포함하는 헤테로아릴 화합물 또는 이의 염을 의미하는 것이다. 하나의 구체예에서, 용질은 수화물이다.
본원에 사용된 "수화물"이란 용어는, 달리 특정하지 않는 한, 비 공유 분자 간 힘에 의해 결합하고 있으며, 화학 양론적 또는 비-화학 양론적 양만큼의 물을 첨가로 포함하는 헤테로아릴 화합물 또는 이의 염을 의미하는 것이다.
본원에 사용된 "전구 약물"이란 용어는, 달리 특정하지 않는 한, 생물학적 조건(시험관 내 또는 생체 내) 하에서 가수 분해, 산화 또는 반응하여, 활성 화합물 특히, 헤테로아릴 화합물을 제공할 수 있는 헤테로아릴 화합물 유도체를 의미하는 것이다. 전구 약물의 예로서는 생체 가수 분해 가능한 부 예를 들어, 생체 가수 분해 가능한 아미드, 생체 가수 분해 가능한 에스테르, 생체 가수 분해 가능한 카바메이트, 생체 가수 분해 가능한 카보네이트, 생체 가수 분해 가능한 우레이드, 그리고 생체 가수 분해 가능한 포스페이트 유사 물질을 포함하는 헤테로아릴 화합물의 유도체 및 대사 생성물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 임의의 구체예에서, 카복실 작용기를 보유하는 화합물의 전구 약물은 카복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카복실레이트 에스테르는 편리하게는 분자상에 존재하는 카복실산 부 중 임의의 것을 에스테르화함으로써 생성된다. 전구 약물은 통상적으로 널리 공지된 방법 예를 들어, 문헌[Burger's Medical Chemistry and Drug Discovery 6th ed.(Donald J.Abraham et al., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard et al.,1985, Harwood Academic Publishers Gmfh]에 개시된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
본원에 사용된 "입체 이성질체" 또는 "입체 이성질체 상 순수한(stereomerically pure)"이란 용어는, 달리 특정하지 않는 한, 헤테로아릴 화합물의 다른 입체 이성질체가 실질적으로 존재하지 않는, 이 화합물의 입체 이성질체 하나를 의미하는 것이다. 예를 들어, 키랄 중심을 하나 보유하는 입체적으로 순수한 화합물은 이 화합물의 반대 방향 거울상 이성질체가 실질적으로 존재하지 않을 것이다. 키랄 중심을 2개 보유하는 입체적으로 순수한 화합물은 이 화합물의 다른 입체 이성질체가 실질적으로 존재하지 않을 것이다. 입체적으로 순수한 통상의 화합물은 이 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 80중량% 이상 포함하고 이 화합물의 다른 입체 이성질체를 약 20중량% 미만 포함하거나, 이 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 90중량% 이상 포함하고 이 화합물의 다른 입체 이성질체를 약 10중량% 미만 포함하거나, 이 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 95중량% 이상 포함하고 이 화합물의 다른 입체 이성질체를 약 5중량% 미만 포함하거나, 또는 이 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 97중량% 이상 포함하고 이 화합물의 다른 입체 이성질체를 약 3중량% 미만으로 포함한다. 헤테로아릴 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있어서, 라세미체, 각각의 부분 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체, 그리고 이것의 혼합물로서 생성될 수 있다. 이와 같은 이성질체 형태들은 전부 본원에 개시된 구체예 예를 들어, 이것들의 혼합물에 포함된다. 이와 같은 헤테로아릴 화합물의 입체적으로 순수한 형태의 용도와, 이러한 형태의 혼합물의 용도는 본원에 개시된 구체예에 포함된다. 예를 들어, 특정 헤테로아릴 화합물의 거울상 이성질체를 등량 또는 부등량으로 포함하는 혼합물이 본원에 개시된 방법과 조성물에 사용될 수 있다. 이와 같은 이성질체들은 표준적인 기술 예를 들어, 키랄 컬럼 또는 키랄 유도체화 시약을 사용하여 비대칭적으로 합성 또는 유도체화될 수 있다, 예를 들어, 문헌[Jacques, J.et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H.,et al., 테트라hedron 33:2725(1977); Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon 화합물(McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조하시오.
헤테로아릴 화합물은 E 및 Z 이성질체, 또는 이의 혼합물, 그리고 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다는 점에 주목해야 할 것이다. 임의의 구체예에서, 헤테로아릴 화합물은 시스 또는 트랜스 이성질체로서 분리된다. 다른 구체예에서, 헤테로아릴 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물이다.
"호변 이성질체"란, 서로 평형을 이루는 화합물의 이성질체 형태를 의미한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라서 달라질 것이며, 또한 예를 들어, 이 화합물이 고체인지 아니면 유기 용액 또는 수용액인지 여부에 따라서 상이할 수 있다. 예를 들어, 수용액 중, 피라졸은 상호 간의 호변 이성질체로서 칭하여지는 다음과 같은 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure pct00003
당업자에게 용이하게 이해될 수 있는 바에 따르면, 다양한 작용기와 기타 구조가 호변 이성을 나타낼 수 있으며, 화학식 (I) 및 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 모든 호변 이성질체들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 헤테로아릴 화합물은 원자들 중 하나 이상에 부자연스러운 비율의 원자 동위 원소들을 함유할 수 있다는 사실에도 주목해야 할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 방사성 동위 원소 예를 들어, 삼중 수소(3H), 요드125(125I), 황-35(35S) 또는 탄소-14(14C)으로 방사능 표지화될 수 있거나, 또는 중수소(2H), 탄소-13(13C) 또는 질소-15(15N)로 동위 원소 양을 증가시킬 수 있다. 본원에 사용된 "동위 이성질체"는 동위 원소 양이 증가한 화합물이다. "동위 원소 양이 증가한"이란 용어는, 원자가 동위 원소 조성(isotopic composition)을 가지는 경우로서, 이 원자의 천연 동위 원소 조성 이외의 조성을 가지는 경우를 의미한다. "동위 원소 양이 증가한"이란 용어는 또한, 화합물이 동위 원소 조성을 가지는 원자를 하나 이상 함유하는 경우로서, 천연 동위 원소 조성 이외의 조성을 가지는 원자를 하나 이상 함유하는 경우를 의미할 수 있다. "동위 원소 조성"이라는 용어는, 소정의 원자에 존재하는 각 동위 원소의 양을 의미한다. 방사능 표지화되고 동위 원소 양이 증가한 화합물은 치료제 에를 들어, 암 및 염증 치료제, 연구용 시약 예를 들어, 결합 검정법 시약, 그리고 진단제 예를 들어, 생체 내 조영제로서 유용하다. 본원에 개시된 헤테로아릴 화합물의 모든 동위 원소 변형 예(그것이 방사성이거나 아니거나 상관 없음)는 본원에 제공된 구체예의 범위 내에 포함하도록 한다. 몇몇 구체예에서는, 헤테로아릴 화합물의 동위 이성질체를 제공하고 있는데, 여기서, 동위 이성질체의 예로서는 중수소, 탄소-13 또는 질소-15 증량 헤테로아릴 화합물이 있다.
본원에 있어서, "치료"란, 질환 또는 질병과 관련된 증상들을, 완전히 또는 부분적으로, 경감시키는 것, 또는 이 증상들이 더 진행하거나 또는 악화되는 것을 늦추거나, 또는 중지시키는 것, 또는 이러한 질병 또는 질환이 진행될 위험이 있는 환자 내에서 질병 또는 질환이 발명하는 것을 막거나 예방하는 것을 의미한다.
헤테로아릴 화합물과 관련하여 "유효량"이란 용어는, 암, 염증성 질환, 혈인성학적 질환, 퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease), 당뇨병, 비만, 신경계 질환(neurological disorder), 노화수반병(age-related disease), 또는 순환기 질환(순환기 질환), 및 키나제 경로, 예컨대 mTOR/PI3K/Akt 경로를 억제하여 치료 또는 예방할 수 있는 질환과 같은, 본원에 개시된 질환 또는 질병과 관련된 증상들을 완전히 또는 부분적으로 경감시킬 수 있거나, 또는 이 증상들이 더 진행되거나 악화되는 것을 늦추거나 중지시킬 수 있거나, 또는 이러한 질환 또는 질병이 발병할 위험이 있는 개체 내에서 이 질병 또는 질환이 발병하는 것을 막거나 예방할 수 있는 양을 의미한다. 하나의 구체예에서, 헤테로아릴 화합물의 유효량은 예를 들어, 시험관 내 또는 생체 내에서와 같이 세포 내에서 키나제 활성을 억제하는 양이다. 하나의 구체예에서, 상기 키나제는 mTOR, DNA-PK, PI3K 또는 이들의 조합이다. 몇몇 구체예에서, 치료하지 않은 세포 내 키나제 활성과 비교해, 유효량의 헤테로아릴 화합물은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 99%까지 세포 내 키나제를 억제한다. 예를 들어 약학 조성물 내에서, 유효량의 헤테로아릴 화합물은, 원하는 효과를 발휘할 수준에 있을 수 있다; 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 모두에 대한 단위 투여량으로 대상 체중의 약 0.005 mg/kg 내지 환자 체중의 약 100 mg/kg. 해당 기술 분야의 숙련된 자에게 명백한 바와 같이, 치료되어야 할 증상(indication)에 따라 본원에서 개시된 헤테로아릴 화합물의 유효량에 차이가 있을 것임은 예상가능한바, 예를 들어, 염증성 질환을 겪고 있거나, 또는 겪을 위험에 있는 환자들을 치료하기 위한 헤테로아릴 화합물의 유효량 대비 예를 들어, 대사 이상(metabolic disorder) 또는 암과 같은 다른 질환을 겪고 있거나, 또는 겪을 위험에 있는 환자들을 치료하기 위한 화합물의 유효량에는 차이가 있을 것이다.
"환자"란 용어는 이에 제한되지 않지만, 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추리, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니아 피그와 같은 동물을 포함하는 동물을 포함하고, 하나의 구체예에서, 포유동물이고, 다른 구체예에서 인간이다.
"암"이란 용어는 주변 조직에 침투하여 새로운 체부위로 전이되는 능력을 가지는 세포의 암을 특징으로 하는 다양한 악성 신생물(신생물) 중 임의의 것을 의미한다. 모든 양성 및 악성 종양은 그것들이 발견된 조직의 유형에 따라 분류된다. 예를 들어, 섬유종(fibroma)은 섬유 결합 조직(fibrous connective tissue)의 신생물이고, 그리고 흑색종(melanoma)은 색소 (멜라닌) 세포가 비이상적으로 성장한 것이다. 상피 조직, 예를 들어, 피부, 기관지, 및 위, 에서 기원한 악성 종양은 암종(carcinoma)이라 한다. 유방, 전립선, 및 결장 같은 곳에서 발견되는 악성 상피 선상 조직(epithelial glandular tissue)은 선암종(adenocarcinoma)으로 알려져 있다. 결합 조직(connective tissue), 예를 들어, 근육, 연골, 림프 조직, 및 뼈의 악성 성장은, 육종(sarcoma)이라고 불린다. 림프종(lymphoma) 및 백혈병(leukemia)은 백혈구에서 일어나는 악성종양이다. 전이 과정을 통해, 체내 다른 곳으로의 종양 세포 전이는 발병 부위로부터 멀리 떨어진 곳에 신생물을 만들어 낸다. 모든 암의 약 30% 에서 일어나는, 악성 종양이 가장 잘 전이되는 부위 중 하나는 골 조직이다. 악성 종양들 중에서, 폐, 유방, 전립성 또는 이와 같은 암은 특히 뼈로 전이될 가능성이 높은 것으로 알려져 있다.
신생물, 암, 종양 성장 또는 종양 세포 성장의 면에서, 억제는 1차 또는 2차 종양의 발현 지연, 1차 또는 2차 종양의 진전 속도 감소, 1차 또는 2차 종양의 존재 감소, 질병의 2차 효과의 강도 감소, 종양 성장의 중단 및 종양의 감축, 이들 중 하나에 의해 평가될 수 있다. 완전히, 완벽한 억제는, 본원에서 예방 또는 예방적 화학요법(chemoprevention)이라 칭한다. 이러한 맥락에서, 용어 "예방(prevention)"은 임상적으로 명백한 종양형성의 개시를 완전히 예방하거나 또는 전임상적으로 명백히 종양형성 단계에 있는 개인의 종양형성 개시의 예방을 포함한다. 또한 이 정의에 의해 수반되는 것은 전악성 세포가 악성 세포로 진전되는 것을 중단시키거나 또는 역행시키는 것 또는 악성 세포로 변형되는 것을 예방하는 것도 동반한다. 이것은 종양형성이 진전될 위험에 있는 자들의 예방적 치료를 포함한다.
4.2 헤테로아릴 화합물
본 발명은 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염, 클라스레이트, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 전구 약물을 제공한다:
Figure pct00004
(I)
여기서:
R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클일알킬이고;
R2 은 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 치환 또는 비치환 헤테로시클일알킬, 치환 또는 비치환 아랄킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬이고;
R3 및 R4 은 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 치환 또는 비치환 헤테로시클일알킬, 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬이거나, 또는 R3 및 R4는, 이것들과 결합하고 있는 원자들과 함께, 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클일을 형성하고;
또는 R2 및, R3 및 R4중의 하나는, 이것들과 결합하고 있는 원자들과 함께, 치환 또는 비치환 헤테로시클일을 형성하되;
상기 화합물은 하기 도시된 화합물은 아님, 즉:
Figure pct00005
6-(4-하이드록시페닐)-4-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
Figure pct00006
6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-3-(시클로헥실메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
또는,
Figure pct00007
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-3-(시클로헥실메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 구체예에서, R1 은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 하나의 구체예에서, R1 은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 피라졸릴이고, 각각 선택적으로 화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서다. 몇몇 구체예에서, R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬 (예를 들어, 메틸), 치환 또는 비치환 헤테로시클일 (예를 들어, 치환 또는 비치환 트리아졸릴 또는 피라졸릴), 할로겐 (예를 들어, 플루오린), 아미노카르보닐, 시아노, 하이드록시알킬 (예를 들어, 하이드록시프로필), 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서 페닐이다. 다른 구체예에서, R1 은 피리딜 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일 (예를 들어, 치환 또는 비치환 트리아졸릴), 할로겐, 아미노카르보닐, 시아노, 하이드록시알킬, -OR, 및 -NR2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 피리딜이고, 여기서 각각 R 은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이다. 또 다른 구체예에서,R1　은 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이고, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 및 -NR2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 각각 선택적으로 치환되며, 여기서 각각 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 구체예에서, R1 은
Figure pct00008
이고;
여기서 R 은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; R' 는 화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서 또는 비치환 C1 -4 알킬, 할로겐 (예를 들어, 플루오린), 시아노, -OR, 또는 -NR2이고; m 은 0-3이고; 그리고 n 은 0-3이다. 해당 기술 분야의 숙련된 자들은 치환체 R' 중 임의의 것이 접합 고리계(fused ring system) 내 임의의 고리 내 임의의 적절한 원자에도 부착될 수 있음을 이해할 것이다. 해당 기술 분야의 숙련된 자들은 또한 R1　의 연결 본드(bond)(이등분하는 물결선으로 표시)가 접합 고리계(fused ring system) 내 임의의 고리 내 임의의 원자에 부착될 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 구체예에서, R1 은
Figure pct00009
이고;
여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이고; R' 은 각각 화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서 또는 비치환 C1 -4 알킬, 할로겐, 시아노, -OR, 또는 -NR2이고; m 은 0-3이고; 그리고 n 은 0-3이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 구체예에서, R2 은 H, 치환 또는 비치환 C1 -8　알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-헤테로시클일, 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-아릴, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-시클로알킬이다. 예를 들어, R2 은 각각 독립적으로, H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec -부틸, 이소부틸, 털트 -부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, (C1 -4　알킬)-페닐, (C1 -4 알킬)-시클로프로필, (C1 -4　알킬)-시클로부틸, (C1 -4　알킬)-시클로펜틸, (C1 -4　알킬)-시클로헥실, (C1 -4 알킬)-피롤리딜, (C1 -4　알킬)-피페리딜, (C1 -4　알킬)-피페라지닐, (C1 -4 알킬)-모르포리닐, (C1 -4　알킬)-테트라하이드로푸라닐, 또는 (C1-4　알킬)-테트라하이드로피라닐이다.
다른 구체예에서, R2 은 H, C1 -4 알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
Figure pct00010
이고;
여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; R' 은 각각 독립적으로 H, -OR, 시아노, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; 그리고 p　는　0-3이다.
몇몇 그러한 구체예에서, R2 은 H, C1 -4 알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
Figure pct00011
이고;
여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -2 알킬이고; R' 은 각각 독립적으로 H, -OR, 시아노, 또는 치환 또는 비치환 C1 -2 알킬이고; 그리고 p　는　0-1이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 다른 구체예에서, R2 와 R3　및 R4 중의 하나는 이것들과 결합하고 있는 원자들과 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클일을 형성한다. 예를 들어, 몇몇 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00012
이고;
여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이고; R' 은 H, OR, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이고; 그리고 R1 은 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 구체예에서, R3 및 R4 은 모두 H이다. 다른 구체예에서, R3 및 R4 중의 하나는 H이고 그리고 다른 하나는 H 외의 것이다. 또 다른 구체예에서, R3 및 R4　중의 하나는 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸) 이고 그리고 다른 하나는 H이다. 또 다른 구체예에서, R3 및 R4　모두는 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
상기 기재한 그러한 몇몇 구체예에서, R1 은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 예를 들어, R1 은 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 피라졸릴이다. 몇몇 구체예에서, R1 은 치환 또는 비치환 C1-8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 할로겐, 아미노카르보닐, 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐이다. 다른 구체예에서, R1 은 시아노, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 하이드록시알킬, 할로겐, 아미노카르보닐, -OR, 및 -NR2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 피리딜이고, 여기서 각각 R 은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이다. 다른 구체예에서, R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 및 -NR2이고, 여기서 R 은 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4　알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이다.
어떤 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 본원에 제시된 R1 기와 본원에 제시된 R2 기를 가진다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 구체예에서, 상기 화합물은 10 μM 농도에서 mTOR, DNA-PK, 또는 PI3K 또는 이들의 조합을, 적어도 약 50%까지 억제한다. 화학식 (I)의 화합물은, 본원의 실시예에 기재된 바와 같은, 임의의 적절한 분석 시스템에서 상기 키나제의 억제자인 것으로 보여질 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 구체예에서, 상기 화합물은
6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((트랜스-4-하이드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-하이드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-하이드록시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-하이드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((시스-4-하이드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-하이드록시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-에틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-에틸-6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(2-메톡시에틸)-6-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
5-(8-(2-메톡시에틸)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜리나마이드;
3-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;
3-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤조니트릴;
5-(8-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜리나마이드;
6-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-인다졸-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-((1R,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-((1S,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-에틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-인돌-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-인돌-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-디메틸-6-(4-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1S,3S)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1R,3R)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1S,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1R,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
4-(시클로프로필메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-인다졸-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;
4-(2-메톡시에틸)-3,3-디메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-에틸-3,3-디메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-디메틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-6-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-디메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-디메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-디메틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-디메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,3-디메틸-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(시스-4-메톡시시클로헥실)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(2-메톡시에틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-피리딜)-6,11,4a-트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
5-(8-(시스-4-메톡시시클로헥실)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-6-메틸피콜리노니트릴;
6-(6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-(2-메톡시아세틸)-6,11,4a-트리하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트리하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-(2-메톡시에틸)-6,11,4a-트리하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
4-(시클로펜틸메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸-3-피리딜)-6,11,4a-트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
4-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(시스-4-하이드록시시클로헥실)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(시클로펜틸메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-네오펜틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-이소부틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3-메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)(3aS,2R)-2-메톡시-5,10,3a-트리하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2R,3aR)-2-메톡시-5,10,3a-트리하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2S,3aR)-2-메톡시-5,10,3a-트리하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2S,3aS)-2-메톡시-5,10,3a-트리하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(3-메톡시프로필)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-메틸-6,11,4a-트리하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6,11,4a-트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트리하이드로피페리디노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-모르폴리노에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-페네틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(시클로헥실메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-페닐-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-[6-(1-하이드록시-이소프로필)-3-피리딜]-6,11,4a-트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(2-아미노-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
6-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-5,10,3a-트리하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-에틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 또는
6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이다.
본 발명은 추가적으로 하기 화학식 (II)를 가지는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 클라스레이트, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 전구 약물을 제공한다:
Figure pct00013
( II )
그리고, 여기서:
R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클일알킬이고;
R2 은 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 치환 또는 비치환 헤테로시클일알킬, 치환 또는 비치환 아랄킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬이고;
R3 은 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬이고;
화학식 (II) 의 화합물은 하기 도시한, 7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온은 아니다:
Figure pct00014
.
화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서, R1 은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 예를 들어, R1 은 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 피라졸릴이다. 몇몇 구체예에서, R1 은 치환 또는 비치환 C1-8　알킬 (예를 들어, 메틸), 치환 또는 비치환 헤테로시클일 (예를 들어, 치환 또는 비치환 트리아졸릴 또는 피라졸릴), 아미노카르보닐, 할로겐 (예를 들어, 플루오린), 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐이다. 다른 구체예에서, R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬 (예를 들어, 메틸), 치환 또는 비치환 헤테로시클일 (예를 들어, 치환 또는 비치환 트리아졸릴), 할로겐, 아미노카르보닐 , 시아노, 하이드록시알킬 (예를 들어, 하이드록시프로필), -OR, 및 -NR2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 피리딜이고, 여기서 각각 R 은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이다. 몇몇 구체예에서, R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 및 -NR2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이고, 여기서 R 은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4　알킬이다.
몇몇 구체예에서, R1 은
Figure pct00015
이고;
여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; R' 은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸), 할로겐 (예를 들어, 플루오로), 시아노, -OR, 또는 -NR2이고; m 은 0-3이고; 그리고 n 은 0-3이다. 해당 기술 분야의 숙련된 자는 치환체 R' 의 임의의 것이 접합 고리계(fused ring system) 내 임의의 고리의 임의의 적절한 원자에 부착될 수 있으리라는 것을 이해할 것이다.
화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서, R1 은
Figure pct00016
이고;
여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이고; R' 은 각각 화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서 또는 비치환 C1 -4 알킬, 할로겐, 시아노, -OR 또는 -NR2이고; m 은 0-3이고; 그리고 n 은 0-3이다.
화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서, R2 은 H, 치환 또는 비치환 C1 -8　알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-헤테로시클일, 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-아릴, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-시클로알킬이다. 예를 들어, R2 은 각각 선택적으로 치환된, H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec -부틸, 이소부틸, 털트 -부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, (C1 -4　알킬)-페닐, (C1 -4 알킬)-시클로프로필, (C1 -4　알킬)-시클로부틸, (C1 -4　알킬)-시클로펜틸, (C1 -4　알킬)-시클로헥실, (C1 -4 알킬)-피롤리딜, (C1 -4　알킬)-피페리딜, (C1 -4 알킬)-피페라지닐, (C1 -4 알킬)-모르포리닐, (C1 -4　알킬)-테트라하이드로푸라닐, 또는 (C1 -4 알킬)-테트라하이드로피라닐이다.
다른 구체예에서, R2 은 H, C1 -4 알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
Figure pct00017
이고;
여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; R'은 각각 독립적으로 H, -OR, 시아노,또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; 그리고 p 는 0-3이다.
화학식 (II)의 화합물의 다른 구체예에서, R2 는 H, C1 -4 알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
Figure pct00018
이고;
여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -2 알킬; R' 은 각각 독립적으로 H, -OR, 시아노, 또는 치환 또는 비치환 C1 -2 알킬이고; 그리고 p　는　0-1이다.
화학식 (II)의 화합물의 다른 구체예에서, R3 는 H이다.
본원에 기재한 몇몇 그러한 구체예에서, R1 는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 예를 들어, R1 은 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 피라졸릴이다. 몇몇 구체예에서, R1　은 치환 또는 비치환 C1 -8　알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 아미노카르보닐, 할로겐, 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐이다. 다른 구체예에서, R1 은 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 할로겐, 아미노카르보닐, 시아노, 하이드록시알킬, -OR, 및 -NR2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 피리딜이고, 여기서 각각 R 은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 및 -NR2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이고, 여기서 R 은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이다.
어떤 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 본원에 제시된 R1 기 및 본원에 제시된 R2 기를 가진다.
화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서, 상기 화합물은 10　μM 농도에서 mTOR, DNA-PK, PI3K 또는 이들의 조합을, 적어도 약 50%까지 억제한다. 화학식 (II)의 화합물은, 본원의 실시예에 기재된 바와 같은, 임의의 적절한 분석 시스템에서 상기 키나제의 억제자인 것으로 보여질 수 있다.
화학식 (II)의 화합물의 몇몇 구체예에서, 상기 화합물은 7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-하이드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-하이드록시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(시스-4-하이드록시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-에틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-하이드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((트랜스-4-하이드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-하이드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-하이드록시피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-이소프로필-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
5-(8-이소프로필-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜리나마이드;
7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-인다졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-아미노피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-메틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(8-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피리딘 1-옥사이드;
4-메틸-5-(7-옥소-8-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피콜리나마이드;
5-(8-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜리나마이드;
7-(1H-피라졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3-((7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조니트릴;
1-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;
5-(8-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜리나마이드;
3-((7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조니트릴;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(시스-4-하이드록시시클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-이소프로필-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(시스-4-하이드록시시클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;
7-(1H-인다졸-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1R,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1S,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(7-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-벤질-7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(시클로펜틸메틸)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-7-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-7-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메톡시프로필)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,3-디메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(1-하이드록시프로판-2-일)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 또는
1-(2-하이드록시에틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이다.
대표적인 헤테로아릴 화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 표 1에 제시한다.
4.3 헤테로아릴 화합물 제조 방법
헤테로아릴 화합물은 통상적은 유기 합성법과 시판중인 재료들을 사용하여 해당 기술 분야의 숙련된 자에 의해 제조될 수 있다. 이에 한정되는 것은 아니나 예를 들어, 헤테로아릴 화합물은 섹션 5.1에서 제시한 실시예 뿐만 아니라, 이하 반응식 1-9에 개략적으로 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 해당 기술 분야의 숙련된 자가 원하는 생성물에 도달하기 위해서 예시한 반응식과 실시예에 제시한 공정을 수정할 수 있음을 인지해야 할 것이다.
Figure pct00019
반응식 1
화학식 (I)의 화합물의 합성법을 반응식 1에 나타낸다. 5-브로모피라진-2-아민 A에서 시작하여, 상기 R1 기는 수주키 커플링(수주키 커플링)을 통해, 적절한 보로닉 산 또는 보레이트 에스테르 (R+ 는 H이거나, 또는 그들이 부착하는 원자 및 보론 원자와 함께, 싸이클릭 보로네이트를 형성한다), 팔라듐 촉매 (예를 들어, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로로메탄과 같은), 용매 (디메틸포름아마이드와 같은) 및 염기 (소듐 카르보네이트와 같은) 를 이용하여 도입되거나, 또는 대체하여 스틸 커플링 방법론(Stille coupling methodology)을 이용하여 적절한 스탄난 (R++ 은 C1 -4 알킬이다), 팔라듐 촉매 (디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로로메탄 또는 팔라듐(dba)2/ 트리-o-톨릴포스핀과 같은) 및 용매 (트리에틸아민과 같은 염기의 부착이 있거나 또는 없는 디메틸포름아마이드와 같은) 를 이용하여 도입될 수 있다. 수주키(Suzuki) 및 스틸(Stille) 반응을 위한 전형적인 반응 조건 및 시약은 본원에서 알아낼 수 있다 (또한 Rossi, et al, Synthesis 15:2419-2440 (2004), Buchwald et al. Accounts of Chemical Research , 41: 1461-1473 (2008), Fu. Accounts of Chemical Research, 41: 1555-1564 (2008), 및 Echavarren et al . Angew . Chem . Int . Ed.　, 43: 4704-4734 (2004) 및 이들의 참조문헌을 참조하라). 결과물 R1　아미노 피라진 B 는 브롬화된 중간체 C가 되도록 NBS 또는 다른 표준 브롬화 조건을 사용하여 브롬화할 수 있고, 그리고 나서 아세틸화된 중간체 D가 되도록 2-브로모아세틱 무수물과 반응시킨다. R2 치환체는 원하는 생성물을 얻기 위해, 아민 염기 (예를 들어, 트리에틸 아민과 같은)의 존재 하에서 적절한 용매 (아세토니트릴과 같은) 내에서 가열하여, D 및 그 다음의 고리 닫힘(ring closure)에 아민 첨가를 통해 도입된다.
Figure pct00020
반응식 2
반응식 2에서 나타난 바와 같이 대체하여, 3,5-디브로모피라진-2-아민 E는,중간체 F를 생성하기 위해 상기와 같이 2-브로모아세틱 무수물로 처리한다. 상기 기재한 바와 같이, R2 치환체는 중간체 G가 되도록 F 및 그 다음의 고리 닫힘(ring closure)에 아민 첨가를 통해 도입된다. 그리고 나서 R1 기는 원하는 생성물을 수득하기 위해, 상기 기재된 방법의 사용, 즉 수주키 커플링을 통해 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서, 적절한 보로닉 산 또는 보레이트 에스테르와의 반응에 의해, 도입되거나, 또는 이에 대체하여 상기 기재한 바와 같이 스틸 커플링 방법론을 사용하여 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 적절한 스탄난과의 반응에 의해 도입될 수도 있다.
Figure pct00021
반응식 3
또 다른 접근법(반응식 3)에서, 3,5-디브로모피라진-2-아민 E는, 아이오도 중간체 F2를 생산하기 위해 2-클로로아세틱 무수물 다음에 소듐 요오드화물로 처리하였다. 중간체 F2 는 F를 위한 반응식 2에 개략적으로 나타난 공정을 따라 원하는 생성물로 전환된다.
Figure pct00022
반응식 4
카르보닐 (반응식 4)에의 알파 치환으로 아나로그를 수득하기 위해, 적절히 치환된 아미노-보호 아미노산 H (PN 은 Boc와 같은 아미노 보호기)는, 예를 들어, 1,1'-카르보닐디이미다졸과 같은, 커플링 제제의 존재하에서 3,5-디브로모피라진-2-아민과 반응시킨다. 그 다음의 팔라듐에 의한, 비보호 조건(Deprotection conditions) (예를 들어, PN 이 Boc일 때, 예를 들어, TFA 또는 HCl의 처리에 의해, 비보호가 달성된다)이 고리 닫힘(ring closure) (예를 들어, 소듐 바이카르보네이트, 팔라듐(II) 아세테이트 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 을 사용한) 촉매화하여 중간체 I를 수득한다. 이전에 언급한 바와 같이, 원하는 생성물을 수득하기 위해, R1 기는 수주키 커플링을 통해 적절한 보로닉 산 또는 보레이트 에스테르, 팔라듐 촉매, 용매 및 염기를 사용하여 도입하거나, 또는 이에 대체하여 스틸 커플링 방법론 (상기 기재)를 사용하여 적절한 스탄난, 팔라듐 촉매 및 용매를 사용하여 도입될 수 있다. 이러한 방법은 또한 R2 가 수소인 경우에 아나로그를 수득하기 위해서 사용될 수도 있다. 추가적으로, 이러한 루트는 R3 및 R4, 모두가 그들 둘 다와 결합하고 있는 원자와 함께, 적절한 출발 아미노산을 사용하여, 스피로-사이클릭 고리를 형성하는, 화합물을 수득하기 위해 사용될 수도 있다.
Figure pct00023
반응식 5
R2 및 R3 가 이것들과 결합하고 있는 원자와 함께 고리를 형성하는 아나로그는 (반응식 5 참조) 반응식 4에서 보여준 케미스트리와 유사하게, 적절한 사이클릭 아미노산 J를 가지고 시작하여, 수득될 수 있다.
Figure pct00024
반응식 6
원하는 생성물을 얻기 위해, 커플링 파트너의 반응성이 역행(reverse)될 수도 있다. 예를 들어, 반응식 6에 나타난 바와 같이, 중간체 I 팔라듐 촉매 (테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐과 같은) 의 존재 하에서, 예를 들어, 헥사메틸디틴 (R++ 은 메틸) 과의 반응을 통해, 대응 스탄난 K로 전환될 수 있고, 그리고 원하는 생성물을 수득하기 위해 상기 기재한 바와 같이 스틸 커플링 방법론을 사용하여 R1 기가 적절한 할로겐 (브롬화물과 같은), 및 용매를 사용하여 도입될 수 있다. 대체하여, 중간체 I 는 다이옥세인과 같은 용매 내 팔라듐 촉매 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로로메탄과 같은) 및 염기 (칼륨 아세테이트와 같은)의 존재하에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤레인)과의 반응에 의해, 대응 보로네이트 에스테르 K2로 전환될 수 있다. 원하는 생성물을 수득하기 위해, 상기 기재한 바와 같이 수주키 커플링 방법론을 사용하여 R1 기가 적절한 할로겐 (브롬화물과 같은), 팔라듐 촉매 및 용매를 이용해 도입될 수 있다.
Figure pct00025
반응식 7
화학식 (II)의 화합물은 반응식 7에 나타난 바와 같이 얻어질 수 있다. 에틸 2-옥소아세테이트 (환원제로서, 예를 들어, 소듐 보로하이드라이드의 존재하에서)을 이용한 3,5-디브로모피라진-2-아민 E 의 환원성 아민화(Reductive amination)로 중간체 L을 수득한다. 대체하여, 3,5-디브로모피라진-2-아민 E 는 염기성 조건 (예를 들어, Cs2CO3 사용)하에서 에틸 2-클로로아세테이트와의 반응으로 중간체 L로 전환될 수 있다. 중간체 M 을 수득하기 위해, 디이소프로필에틸아민과 같은, 아민 염기의 존재하에서 적절한 용매 (DMSO와 같은) 내에서의 가열로 아민 첨가를 통해 R2 치환체를 도입하고 그 다음의 산으로 고리 닫힘(ring closure) (예를 들어, 아세트산을 사용) 을 촉매화한다. 대체하여, 아민 추가 생성물 L의 고리 닫힘(ring closure)은 적절한 용매 내 칼륨 t-부톡사이드의 처리와 같은, 염기 촉매 조건 하에서 진행될 수 있다. 이전에 언급한 바와 같이, 원하는 생성물을 수득하기 위해, (상기 기재한 바와 같이) 스틸 커플링 방법론을 사용하여 R1 기가 적절한 스탄난, 팔라듐 촉매 및 용매를 이용해 도입될 수 있다.
Figure pct00026
반응식 8
대체 접근(반응식 8)은 적절한 아미노 에스테르 (R^ 는 C1 -3 알킬)와 2,6-디클로로피라진 N 의 반응으로 시작해서, 에탄올과 같은 용매 내 수소 및 팔라듐 수산화물과 같은 팔라듐 촉매, 칼륨 카르보네이트와 같은 염기와의 환원성 할로겐화로 이어지고, 그 다음의 NBS 와 같은 브롬화 제제로의 브롬화로 중간체 O를 생산한다. 상기와 같이, 중간체 P를 수득하기 위해 R2 치환체는 아민 첨가를 통해 O 에 도입되고 그 다음의 산은 고리 닫힘(ring closure)을 촉매한다. R1 기는 원하는 생성물 (상기 기재)를 수득하기 위해 수주키 커플링을 통해 적절한 보로닉 산 또는 보레이트 에스테르, 팔라듐 촉매, 용매 및 염기를 사용해 도입되거나, 또는 대체하여 스틸 커플링 방법론을 이용하여 적절한 스탄난, 팔라듐 촉매 및 용매를 사용해 도입될 수 있다. 이러한 루트는 또한 카보닐 기에 R3 알파 치환으로 아나로그 합성을 가능하게 한다.
Figure pct00027
반응식 9
이전에 언급한 바와 같이, 원하는 생성물을 얻기 위해, 커플링 파트너의 반응성이 역행할 수도 있다 (반응식 9). 예를 들어, 중간체 P 는 대응하는 스탄난 Q 로 전환될 수도 있고, 그리고 상기 R1 기는원하는 생성물을 수득하기 위해 상기 기재한 바와 같이 스틸 커플링 방법론을 이용해 적절한 할로겐, 팔라듐 촉매 및 용매를 이용하여 도입될 수 있다. 대체하여, 중간체 P 는 대응하는 보로네이트 에스테르 Q2로 전환될 수 있고, 그리고 상기 R1 기는 원하는 생성물을 수득하기 위해 상기 기재한 바와 같이 수주키 커플링 방법론을 이용하여 적절한 할로겐, 팔라듐 촉매 및 용매를 사용해 도입될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법,
Figure pct00028
(I)
화학식 (III)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 용매 내 R1-Y와 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공하고
Figure pct00029
(III)
여기서 상기 접촉은 화학식 (I)의 화합물을 제공하기에 적절한 조건 하에서 일어나며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 은 상기 정의한 바와 같고, 그리고
a) X 가 할로겐 (예를 들어 Br, Cl, 또는 I)일때 Y 는 B(OR+)2 또는 Sn(R++)3; 또는
b) Y 가 할로겐 (예를 들어 Br, Cl, 또는 I)일때, X 는 B(OR+)2 또는 Sn(R++)3;
여기서 각각의 R+ 가 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환 C1 -3　알킬이거나, 또는 각각의 R+가, 이것들과 결합하고 있는 원자 및 보론 원자와 함께, 싸이클릭 보로네이트를 형성하고; 그리고 R++ 는 C1 -4 알킬임.
전형적으로 상기 용매는 물이 있는 상태 또는 없는 상태의, 디메틸포름아마이드, 이소프로판올, 다이옥세인, 톨루엔, 디메틸아세트아마이드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트, 디메틸 설폭사이드, 아세톤, 메탄올, 메틸 t-부틸 에테르 또는 이들의 조합, 그리고 상기 팔라듐 촉매는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II)디클로로-메탄), 팔라듐(dba)2/트리-o-톨릴포스핀, 디클로로[1,1'-비스(디털트-부틸포스피노)페로센]팔라듐, 디클로로비스(p-디메틸아미노 페닐디트부틸포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 또는 팔라듐 (II) 아세테이트/4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐이다. 몇몇 구체예에서 X 또는 Y 이 할로겐일때, 상기 할로겐은 Br이다. 몇몇 구체예에서 X 또는 Y 가 B(OR+)2일때, 상기 접촉은 소듐 카르보네이트, 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸 아민, 피페리딘, 피리딘, 세슘 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 칼륨 포스페이트, 또는 소듐 수산화물과 같은 염기의 존재하에서 일어난다. 몇몇 그러한 구체예에서, B(OR+)2 은 B(OH)2 또는 B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-)이다. 다른 구체예에서, X 또는 Y 가 Sn(R++)3 일때, 상기 접촉은 선택적으로 트리에틸아민, 소듐 카르보네이트, 디이소프로필에틸 아민, 피페리딘, 피리딘, 세슘 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 칼륨 포스페이트, 또는 소듐 수산화물과 같은 염기의 존재하에서 일어난다. 몇몇 그러한 구체예에서, R++ 는 메틸 또는 n-부틸이다.
또한 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법,
Figure pct00030
(III)
트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은, 염기의 존재하에서, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란과 같은, 용매 내 R2-NH2 와 화학식 (IV)의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공하며
Figure pct00031
(IV)
여기서 상기 접촉은 화학식 (III)의 화합물을 제공하기에 적절한 조건 하에서 일어나며, 여기서 R2 는 본원에서 정의한 바와 같고, R3 및 R4 은 H이고, X 는 Br과 같은 할로겐이며, Hal 은 Br 과 같은 할로겐이며, 그리고 Hal2 은 Br 또는 I이다.
또한 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법,
Figure pct00032
(III)
팔라듐(II)아세테이트과 같은 팔라듐 촉매, 4,5-비스-(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐과 같은 리간드, 및 소듐 바이카르보네이트과 같은 염기의 존재 하에서, 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 화학식 (V)의 화합물을 촉매화시키는 것을 포함하는 방법을 제공,
Figure pct00033
(V)
여기서 R2 는 본원에서 정의한 바와 같고, R3 및 R4 는 본원에서 기재한 바와 같고, X 는 Br과 같은 할로겐이고, 그리고 Hal 은 Br과 같은 할로겐이다.
또한 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법,
Figure pct00034
(II)
화학식 (VI)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에서 용매 내 R1-Y 와 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공,
Figure pct00035
(VI)
여기서 상기 접촉은 화학식 (I)의 화합물을 제공하기에 적당한 조건 하에서 일어나고, 여기서 R1, R2, 및 R3 은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 그리고
a) X 가 할로겐 (예를 들어 Br, Cl, 또는 I) 일때 Y 는 B(OR+)2 또는 Sn(R++)3 ; 또는
b) Y 가 할로겐 (예를 들어 Br, Cl, 또는 I)일때, X 는 B(OR+)2 또는 Sn(R++)3 ;
여기서 각각의 R+ 가 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환 C1 -3　알킬이거나, 또는 각각의 R+가, 이것들과 결합하고 있는 원자 및 보론 원자와 함께, 싸이클릭 보로네이트를 형성하고; 그리고 각각의 R++ 는 C1 -4 알킬임.
전형적으로 상기 용매는 물이 있는 또는 없는, 디메틸포름아마이드, 이소프로판올, 다이옥세인, 톨루엔, 디메틸아세트아마이드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트, 디메틸 설폭사이드, 아세톤, 메탄올, 메틸 t-부틸 에테르 또는 이들의 조합, 그리고 팔라듐 촉매는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II)디클로로-메탄), 팔라듐(dba)2/트리-o-톨릴포스핀, 디클로로[1,1'-비스(디털트-부틸포스피노)페로센]팔라듐, 디클로로비스(p-디메틸아미노 페닐디트부틸포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 또는 팔라듐 (II) 아세테이트/4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐이다. 몇몇 구체예에서 X 또는 Y 가 할로겐일 때, 상기 할로겐은 Br이다. 몇몇 구체예에서 X 또는 Y 가 B(OR+)2 일때, 상기 접촉은 소듐 카르보네이트, 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸 아민, 피페리딘, 피리딘, 세슘 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 칼륨 포스페이트, 또는 소듐 수산화물과 같은 염기의 존재 하에서 일어난다. 몇몇 그러한 구체예에서, B(OR+)2 은 B(OH)2 또는 B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-)이다. 다른 구체예에서, X 또는 Y 가 Sn(R++)3 일때 상기 접촉은 트리에틸아민, 소듐 카르보네이트, 디이소프로필에틸 아민, 피페리딘, 피리딘, 세슘 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 칼륨 포스페이트, 또는 소듐 수산화물과 같은 염기의 존재하에서 선택적으로 일어난다. 몇몇 그러한 구체예에서, R++ 는 메틸 또는 n-부틸이다.
또한 화학식 (VI)의 화합물을 제조하는 방법,
Figure pct00036
(VI)
칼륨 부톡사이드와 같은 염기, 또는 아세트산, TFA, HCl, 또는 인산과 같은 산의 존재 하에서 화학식 (VII)의 화합물을 촉매시키는 방법을 제공하고,
Figure pct00037
(VII)
여기서 상기 고리화(cyclization)는 화학식 (VI)의 화합물을 제공하기에 적당한 조건에서 일어나며, 여기서 R2 및 R3 은 본원에서 정의된 바와 같고, Hal 은 Br과 같은 할로겐이며, 그리고 R 은 H 또는 C1 -4 알킬이다. 전형적으로, 상기 고리화(cyclization) 는 예를 들어, 메탄올 또는 물과 같은, 용매 내에서 수행된다.
또한 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법,
Figure pct00038
(VII)
선택적으로 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 디메틸설폭사이드 또는 N-메틸피롤리디논과 같은 용매 내에서 R2-NH2 과 화학식 (VIII)의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공하고,
Figure pct00039
(VIII)
여기서 상기 접촉은 화학식 (VII)의 화합물을 제공하기에 적당한 조건 하에서 일어나고, 여기서 R2 및 R3 는 본원에서 정의된 바와 같고, 그리고 Hal 은 Br과 같은 할로겐이다.
헤테로아릴 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 기재한 바와 같이 적당한 산과 헤테로아릴 화합물을 반응시키는 것과 같은, 통상적이고 공지된 기술에 의해 형성된다. 그러한 염은 전형적으로 보통의 온도에서 고 수율로 형성되며, 종종 합성의 마지막 단계에서 적당한 산으로 세척함으로써 화합물을 간단히 분리하여 제조한다. 염-형성 산은 적절한 유기 용매 또는 알카놀, 케톤 또는 에스테르와 같은 수성 유기 용매 중에 용해될 수 있다. 다른 한편으로, 만일 헤테로아릴 화합물이 유리 염기 형태로 존재하는 것이 바람직하다면, 공지 기술에 따라, 최종 염기 세척 단계로부터 분리할 수 있다. 예를 들어, 하이드로클로라이드 염을 제조하는 전형적인 기술은, 적당한 용매 중에 유리 염기를 용해하고, 분자체(molecular sieve) 상에서, 이 용액을 완전히 건조시키고 나서, 이를 통해 염화수소 가스를 발포한다.
4.4 사용 방법
본원에 기재한 헤테로아릴 화합물은 동물 또는 인간의 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약물로써 유용성을 가진다. 추가로, 본원에 기재한 헤테로아릴 화합물 암, 염증성 질환, 면역학적 질환, 퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease), 당뇨병, 비만, 신경계 질환(neurological disorder), 노화수반병, 및 순환기 질환과 관련된 것들을 포함하여, 키나제 (예를 들어, 단백질 키나제) 에 대항해 활성을 가진다. 이론에 제한되지 않고, 상기 헤테로아릴 화합물은 이러한 질병 및 질환(condition)의 원인과 연관된 키나제를 조절 (예를 들어, 억제)하는 그들의 능력으로 인해 상기 질병 및 질환을 치료 또는 예방하기에 효과적이라고 생각된다. 따라서, 본 발명에서는 하기 제시한 이들 질병의 치료 또는 예방을 포함한, 헤테로아릴 화합물의 많은 용도를 제공한다. 본 발명에서 제공하는 방법은 이들이 필요한 환자에게 하나 또는 그 이상의 유효량의 헤테로아릴 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 본원에서 기재한 바와 같이 상기 방법은 선택적으로 제2 활성 제제의 투여를 포함한다.
헤테로아릴 화합물이 치료 또는 예방하는데 유용한 대표적인 면역학적 질환은, 이에 제한되지 않지만, 류머티즘성 관절염(rheumatoid arthritis), 각직성 척수염(rheumatoid spondylitis), 골관절염(osteoarthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 루푸스병, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 중증 무력증(myasthenia gravis), 그레이브스병(Graves disease), 뇌 척수염(encephalomyelitis), II 형 당뇨병, 피부근염(dermatomyositis), 및 이식 거부 (예를 들어 심장, 폐, 심장-폐 조합, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식의 피이식자의 치료; 또는 골수 이식과 같은, 이식편대숙주병(graft-versus-host disease)을 포함한다.
헤테로아릴 화합물이 치료 또는 예방하는데 유용한 대표적인 면역학적 질환은, 이에 제한되지 않지만, 건선, 천식 및 알레르기성 비염, 기관지염(bronchitis), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 크론병(Crohn's disease), 점액성 대장염(mucous colitis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 및 비만을 포함한다.
헤테로아릴 화합물로 치료 또는 예방하는데 유용한 대표적인 심 혈관계 질환은, 이에 제한되지 않지만, 재협착(restenosis), 울프-파킨슨-화이트 증후군(Wolf-Parkinson-White Syndrome), 뇌졸증(stroke), 심근 경색증(myocardial infarction) 또는 심장, 폐, 장, 신장, 간, 췌장, 비장 또는 뇌의 또는 사지 충돌성 손상을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
헤테로아릴 화합물로 치료 또는 예방하는데 유용한 대표적인 퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease)은, 이에 제한되지 않지만, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 토우(tau) 돌연변이에 의한 치매, 척수소뇌성 운동실조(spinocerebellar ataxia) 타입 3, SOD1 돌연변이에 의해 초래된 운동 뉴런증, 신경 세로이드 리포푸신증(neuronal ceroid lipofucinose)/바텐병 (pediatric neurodegene ration) 및 HIV-연관 뇌염(encephalitis)을 포함한다.
헤테로아릴 화합물로 치료 또는 예방하는데 유용한 대표적인 노화수반병은, 이에 제한되지 않지만, 암, 비만, II 형 당뇨병, 자가면역질환, 심혈관 질환 및 신경세포 변성(neuronal degeneration)을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 섬유화 (fibrotic) 질병 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 강피증(scleroderma), 특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 골수섬유증(myelofibrosis), 간섬유증(hepatic fibrosis), 스테아토섬유증(steatofibrosis) 및 지방간염(steato간염)의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
헤테로아릴 화합물로 치료 또는 예방하는데 유용한 대표적인 암은, 이에 제한되지 않지만, 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁 경관, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프 소절, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추 신경계의 암을 포함한다. 헤테로아릴 화합물은 또한 고형 종양 및 혈인성 종양을 치료 또는 예방하는데도 또한 유용하다.
본 발명이 제공하는 방법의 범위 내 특정 암은 mTOR, PI3K, 또는 Akt 키나제를 수반하는 경로와 연관된 것들 그리고 그들의 돌연변이 또는 이소폼(isoform)을 포함한다. 본 발명이 제공하는 방법의 범위 내 다른 암은 다음 키나제 경로와 연관된 것들: PI3Ka, PI3Kb, PI3Kd, KDR, GSK3a, GSK3b, ATM, ATX, ATR, cFMS, 및/또는 DNA-PK 키나제 및 이들의 돌연변이 또는 이소폼(isoform)을 포함한다. 몇몇 구체예에서, mTOR/ PI3K/Akt 경로와 연관된 암은 고형 종양 및 혈인성 종양, 예를 들어, 다발성 골수종, 맨틀 세포 임파선암, 미만성 거대 B세포 림프종(분산된(diffused) 거대 B-세포 림프종), 급성골수성백혈병, 여포성 림프종(follicular lymphoma), 만성골수성백혈병; 유방, 폐, 자궁내막, 난소, 위, 자궁경부, 및 전립선 암; 교모세포종(glioblastoma); 선암(renal carcinoma); 간세포암종(hepatocellular carcinoma); 결장 암종; 신경내분비 종양(neuroendocrine tumor); 머리 및 목 종양; 및 육종(sarcoma)을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 이에 제한되지 않지만 PTEN (Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10), TSC1 (Tuberous sclerosis 1), TSC2 (Tuberous sclerosis 2), NF1 (Neurofibromin 1), AMPK (AMP-dependent protein kinase STK11, serine/threonine kinase 11), LKB1, VHL (본 힙펠-린도병(von Hippel-Lindau disease)) 및 PKD1 (polycystin-1) 내 유전적 결함이 직간접적인 원인이 되는 종양 증후군을 포함하는, mTOR 시그널링의 활성화와 연관된 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법이다. 이론에 제한되지 않고, 이들 단백질과 연관된 유전적 결함은 mTOR/PI3K/Akt 경로의 과활성화(hyperactivation)를 낳을 것이라고 생각된다. mTOR/PI3K/Akt 경로의 억제를 통해 치료 또는 예방가능한 몇몇 특정 질병은, 이에 제한되지 않지만, 카우든 병(Cowden's disease), 카우든 증후군(Cowden syndrome), 카우든-유사 증후군(Cowden-like syndrome), 바나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 바나얀-릴리-루발카바 증후군(Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome), 레르미트-듀클로스병(Lhermitte-Duclos disease), 자궁내막 선종, 결절성 경화증 복합체(tuberous sclerosis complex), 림프관내피종(lymphangioleiomyomatosis), 신경섬유종증(neurofibromatosis) 1, 포이츠-제거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 신장암(신세포(renal cell) carcinoma), 본 힙펠-린도병(von Hippel-Lindau disease), 프로테우스 증후군(Proteus syndrome), 및 다낭신을 포함한다.
특정 구체예에서, mTOR, PI3K, Akt, 및/또는 DNA-PK 시그널링과 연관된 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. mTOR, PI3K, Akt 및/또는 DNA-PK 시그널링을 억제함으로써 치료 또는 예방 가능한 특정 질병들에는, 이에 제한되지 않지만, 류머티즘성 관절염(rheumatoid arthritis); 각직성 척수염(rheumatoid spondylitis); 골관절염(osteoarthritis); 통풍(gout); 천식, 기관지염(bronchitis); 알레르기성 비염; 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease); 낭포성 섬유증(cystic fibrosis); 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease); 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome); 점액성 대장염(mucous colitis); 궤양성 대장염(ulcerative colitis); 크론병(Crohn's disease); 헌팅톤병; 위염(gastritis); 식도염; 간염; 췌장염; 신장염; 다발성 경화증(multiple sclerosis); 홍반성 루푸스병; 죽상동맥경화증(atherosclerosis); 재협착(혈관성형술 이후의 재협착(restenosis following angioplasty)); 좌심실 비대증(left ventricular hypertrophy); 심근 경색증(myocardial infarction); 뇌졸증(stroke); 심장, 폐, 장, 신장, 간, 췌장, 비장 및 뇌의 또는 사지 충돌성 손상(ischemic damage); 급성 또는 만성 기관 이식 거부; 이식용 기관 보존(preservation of the organ for transplantation); 장기 부전 또는 사지 소실 (예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 허혈 재관류 손상(ischemia-reperfusion injury), 트라우마, 중상해(gross bodily injury), 차 사고, 충돌 손상(crush injury) 또는 이식 기능실패(transplant failure)로 인한 결과를 포함); 이식편대숙주병(graft versus host disease); 내독소 쇼크(endotoxin shock); 다발 장기 부전; 건선; 화재, 화학물질 또는 방사선에의 노출로 인한 화상; 습진(eczema); 피부염; 피부 이식; 허혈(ischemia); 수술 또는 외상성 손상과 연관된 허혈성 질환(e.g., 차량 사고, 권총 상해 또는 사지 충돌); 간질(epilepsy); 알츠하이머병; 파킨슨병; 박테리아 또는 바이러스 감염에 대한 면역학적 반응; 악액질(cachexia); 혈관성 및 암성 질병 (망막색소변성증(retinitis pigmentosa) 포함), 고형 종양, 및 결장, 직장, 전립선, 간, 폐, 기관지, 췌장, 뇌, 머리, 목, 위, 피부, 신장, 자궁 경관, 혈액, 후두, 식도, 입, 인두, 방광, 난소 또는 자궁과 같은 다양한 조직의 암이 포함된다.
또한 본 발명은 본원에서 개시한 유효량의 헤테로아릴 화합물을 세포에 접촉시키는 것을 포함하여, 상기 키나제를 발현하는 세포 내 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 키나제는 mTOR, DNA-PK, 또는 PI3K 또는 이들의 조합이다. 몇몇 구체예에서, 상기 세포는 환자 내의 것이다.
또한 본 발명은 본원에서 기재한 바와 같은 유효향의 헤테로아릴 화합물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 키나제 경로, 예를 들어, the mTOR/PI3K/Akt 및/또는 DNA-PK 경로의 억제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 몇몇 구체예에서, mTOR/ PI3K/Akt 경로의 억제에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 질환은 고형 및 혈인성 종양, 예를 들어, 다발성 골수종, 맨틀 세포 임파선암, 미만성 거대 B세포 림프종(분산(diffuse)d large B-cell lymphoma), 급성골수성백혈병, 여포성 림프종(follicular lymphoma), 만성 림프구성 백혈병; 유방, 폐, 자궁내막, 난소, 위, 자궁경부, 및 전립선 암; 교모세포종(glioblastoma); 선암(renal carcinoma); 간세포암종(hepatocellular carcinoma); 결장 carcinoma; 신경내분비 종양(neuroendocrine tumor); 머리 및 목 종양; 육종(sarcoma); PTEN (Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10), TSC1 (Tuberous sclerosis 1), TSC2 (Tuberous sclerosis 2), NF1 (Neurofibromin 1), AMPK (AMP-dependent protein kinase STK11, 세린/트레오닌 키나제 11), 및 LKB1, VHL (본 힙펠-린도병(von Hippel-Lindau disease)) 및 PKD1 (polycystin-1) 내 유전적 결함이 직간접적인 원인이 되는 종양 증후군; 카우든 병(Cowden's disease), 카우든 증후군(Cowden syndrome), 카우든-유사 증후군(Cowden-like syndrome), 바나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 바나얀-릴리-루발카바 증후군(Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome), 레르미트-듀클로스병(Lhermitte-Duclos disease), 자궁내막 carcinoma, 결절성 경화증 복합체(tuberous sclerosis complex), 림프관내피종(lymphangioleiomyomatosis), 신경섬유종증(neurofibromatosis) 1, 포이츠-제거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 신장암(renal cell carcinoma), 본 힙펠-린도병(von Hippel-Lindau disease), 프로테우스 증후군(Proteus syndrome), 및 다낭신(polycystic renal disease); 류머티즘성 관절염(rheumatoid arthritis); 각직성 척수염(rheumatoid spondylitis); 골관절염(osteoarthritis); 통풍(gout); 천식, 기관지염(bronchitis); 알레르기성 비염; 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease); 낭포성 섬유증(cystic fibrosis); 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease); 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome); 점액성 대장염(mucous colitis); 궤양성 대장염(ulcerative colitis); 크론병(Crohn's disease); 헌팅톤병; 위염(gastritis); 식도염; 간염; 췌장염; 신장염; 다발성 경화증(multiple sclerosis); 홍반성 루푸스병; 죽상동맥경화증(atherosclerosis); 재협착(혈관성형술 이후의 재협착(restenosis following angioplasty); 좌심실 비대증(left ventricular hypertrophy); 심근 경색증(myocardial infarction); 뇌졸증(stroke); 허혈성 손상(ischemic damage) of 심장, 폐, 장, 신장, 간, 췌장, 비장 및 뇌; 급성 또는 만성 기관 이식 거부; 이식용 기관 보존(preservation of the organ for transplantation); 장기 부전 또는 사지 소실 (e.g., 이에 제한되지 않지만, 허혈 재관류 손상(ischemia-reperfusion injury), 트라우마, 중상해(gross bodily injury), 차 사고, 충돌 손상(crush injury) 또는 이식 기능실패(transplant failure)가 원인이 된 것 포함); 이식편대숙주병; 내독소 쇼크(endotoxin shock); 다발 장기 부전; 건선; 화재, 화학물질 또는 방사선에의 노출로 인한 화상; 습진(eczema); 피부염; 피부 이식; 허혈(ischemia); 외상성 손상 또는 수술과 연관된 허혈성 질환(e.g., 차량 사고, 권총 상해 또는 사지 충돌); 간질(epilepsy); 알츠하이머병; 파킨슨병; 박테리아 또는 바이러스 감염에 대한 면역학적 반응; 악액질(cachexia); 망막색소변성증(retinitis pigmentosa)을 포함하는, 혈관성 및 암성 질병, 고형 종양, 및 결장, 직장, 전립선, 간, 폐, 기관지, 췌장, 뇌, 머리, 목, 위, 피부, 신장, 자궁 경관, 혈액, 후두, 식도, 입, 인두, 방광, 난소 또는 자궁과 같은 다양한 조직의 암을 포함한다.
보다 구체적으로, 본 발명이 제공하는 방법 및 조성물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 암 및 관련 질환은 하기가 포함되나, 이에 제한되지 않는다: 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 골수아세포의(myeloblastic), 전골수성(promyelocytic), 골수단구성, 단구성, 적백혈병(erythroleukemia) 백혈병 및 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome) (또는 빈혈, 혈소판 감소증(thrombocytopenia), 호중구 감소증(neutropenia), 이혈구감소증 또는 범혈구감소증과 같은 이들의 징후), 불응성(refractory) 빈혈 (RA), 철아구성빈혈 (RARS), 혈인성수아구가 증가한 불응성빌 (RAEB), 전환중인 골수아구가 증가한 불응성빈혈 (RAEB-T), 전백혈병(preleukemia) 및 만성 골수단구성 백혈병 (CMML)과 같은, 급성 골수성 백혈병, 이에 제한되지 않지만, 만성 골수성 (과립구성) 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발상 세포 백혈병과 같은 만성 백혈병; 적혈구증가증; 이에 제한되지 않지만 호지킨 병, 비-호지킨 병과 같은, 림프종(lymphoma); 다발성 골수종s such as but not limited to 무 증후성 다발성 골수종, 비분비 골수종, 골경화성 골수종, 혈장 세포 백혈병, 고립성 형질 세포종 및 수질 외 형질 세포종; 발덴스트롬 고분자글로불린혈증; 의미 불명 모노클로날 감마 글로불린 병증; 양성 모노클로날 감마 글로불린 병증; 중쇄병; 이에 제한되지 않지만, 뼈(bone)육종, 골(osteo)육종, 연골육종(sarcoma), 유잉(Ewing's) 육종(sarcoma), 악성 거대 세포 종양, 뼈의 섬유 육종(sarcoma), 척색종, 뼈막 육종(sarcoma), 연-조직 육종(sarcoma), 맥관 육종(sarcoma) (혈관육종(sarcoma)), 섬유육종(sarcoma), 카포시(Kaposi's) 육종(sarcoma), 평활근(leiomyo)육종(sarcoma), 지방(lipo)육종(sarcoma), 림프관 육종, 전이성 암, 신경초 종, 횡문근 육종, 활액 육종과 같은 뼈 및 결합 조직 육종(sarcoma); 이에 제한되지 않지만, 신경교종(신경교종(glioma)), 성상세포종, 뇌간교세포종, 상의세포종, 핍지교종, 비신경 교종, 청신경초종, 두개인두종, 수모세포종, 뇌수막종, 송과체세포종, 송과체아세포종, 1차 뇌 림프종(lymphoma)과 같은 뇌 종양; 이에 제한되지 않지만, 선암종(adenocarcinoma), 유소엽 (소 세포) 암종, 분비관 내 암종(intraductal carcinoma), 유방 수질암, 점액성 유방암, 관상 유방암, 유두성 유방암, 1차 유방암, 피젯병(Paget's disease), 그리고 염증성 유방암과 같은 유방암; 이에 제한되지 않지만 크롬친화성세포종 및 부신피질암과 같은 부신암; 이에 제한되지 않지만 유두 또는 모낭 갑상선암, 갑상선 수질암 및 역형성 갑상선암과 같은 갑상선암; 이에 제한되지 않지만, 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤증, vipoma, 소마토스탄틴-분비 종양(somatostatin-secreting tumor), 및 유암종(carcinoid) 또는 라도 세포종(islet cell tumor)과 같은 췌장암; 이에 제한되지 않지만 쿠싱 질환, 프로락틴-분비 종양, 말단비대증(acromegaly), 및 다뇨증과 같은 뇌하수체 암; 이리스(iris) 흑색종(melanoma), 맥락막 흑색종(melanoma), 및 모양체 흑색종과 같은 안구 흑색종, 및 망막모세포종과 같은 안암; 편평세포암종, 선암종(adenocarcinoma), 및 흑색종(melanoma)과 같은 질암(vaginal cancer); 편평세포암종, 흑색종(melanoma), 선암종(adenocarcinoma), 기저세포암종, 육종(sarcoma), 및 파이제트 질병(Paget's disease)과 같은 외음부 암(vulvar cancer); 이에 제한되지 않지만, 편평세포암종,및 선암종(adenocarcinoma)과 같은 자궁경부암; 이에 제한되지 않지만 자궁내막 선종 자궁 육종(sarcoma)과 같은 자궁암; 이에 제한되지 않지만, 상피성 난소암, 경계성 종양(borderline tumor), 생식세포종양(germ cell tumor), 및 기질종양(stromal tumor)과 같은 난소암; 이에 제한되지 않지만, 편평세포암(squamous cancer), 선암종(adenocarcinoma), 선양낭성암종, 점액표피양 암종, 선편평암, 육종(sarcoma), 흑색종(melanoma), 형질세포종, 우상암, 및 귀리 세포 (소세포)암종과 같은 식도암; 이에 제한되지 않지만, 선암종(adenocarcinoma), 돌출성 (폴리포이드), 궤양성(ulcerating), 광범위성(superficial spreading), 분산성(diffusely spreading), 악성 림프종(lymphoma), 지방육종, 섬유육종, 및 암육종과 같은 위암; 결장암; 직장암; 간세포암종(hepatocellular carcinoma) 및 간모세포종과 같은 간암, 선암종(adenocarcinoma)과 같은 담낭암; 이에 제한되지 않지만 유두의(papillary), 결절성(nodular), 및 분산성(diffuse) 과 같은 담관암종; 비-소 세포 폐 암, 편평세포암종 (epidermoid carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 거대-세포 암종(large-cell carcinoma) 및 소-세포 폐암과 같은 폐암; 이에 제한되지 않지만 종자 종양(germinal tumor), 정상피종(seminoma), 퇴화성(anaplastic), 고전적인 (전형적인), 정포세포성(spermatocytic), 비정상피종(nonseminoma), 태생성 암종(embryonal carcinoma), 기형종 암종(teratoma carcinoma), 융모막암종(choriocarcinoma) (난황낭종(yolk-sac tumor)) 과 같은 고환암, 이에 제한되지 않지만, 선암종(adenocarcinoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 및 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)과 같은 전립선 암; 페널 암(penal cancer); 이에 제한되지 않지만 편평세포암종과 같은 경구 암; 기저암(basal cancer); 이에 제한되지 않지만 선암종(adenocarcinoma), 점액표피양 암종, 및 선상낭포암종(adenoidcystic carcinoma)과 같은 침샘암(salivary gland cancer); 이에 제한되지 않지만 편평세포(squamous cell) 암, 및 우췌상(verrucous)과 같은 인두 암; 이에 제한되지 않지만, 기저세포암종, 편평세포암종 및 흑색종(melanoma), 광범위성(superficial spreading) 흑색종(melanoma), 결절성(nodular) 흑색종(melanoma), 렌티고 악성(lentigo malignant) 흑색종(melanoma), 선단 흑자성(acral lentiginous) 흑색종(melanoma)과 같은 피부 암;이에 제한되지 않지만, 신세포(renal cell) 암, 선암종(adenocarcinoma), 부신종(hypernephroma), 섬유육종(fibrosarcoma), 이행세포(transitional cell) 암 (신우(renal pelvis) 및/ 또는 자궁(utero))과 같은 신장암; 윌름즈 종양(Wilms's tumor); 이에 제한되지 않지만 이행세포(transitional cell) 암종, 편평세포(squamous cell) 암, 선암종(adenocarcinoma), 암육종과 같은 방광 암. 추가적으로, 암은 혼합육종(myxosarcoma), 골원성 육종, 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관(lymphangio)-내피육종(endotheliosarcoma), 중피종(mesothelioma), 활막종(synovioma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 상피 암종(epithelial carcinoma), 낭선암종(cystadenocarcinoma), 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma), 한선암종(sweat gland carcinoma), 피지샘암종(sebaceous gland carcinoma), 유두모양 암종(papillary carcinoma) 및 유두모양 선암종(papillary adenocarcinoma)을 포함한다 (그러한 질환 참조를 위해, Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America 참조).
따라서, 본원에서 제공하는 방법 및 조성물은 또한 다양한 암 또는 기타 비이상적인 암성 질병의 치료 또는 예방에도 유용한 바, 질병에는 (이에 제한되지 않지만) 다음이 포함된다: 암종, 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 위, 자궁 경관, 갑상선 및 피부의 암종을 포함; 편평세포암종 포함; 백혈병(leukemia), 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종(lymphoma), T-세포 림프종(lymphoma), 버키트 림프종(Berketts lymphoma) 포함하는 림프구계(lymphoid lineage) 조혈계 종양(hematopoietic tumor); 급성 및 만성 골수성 백혈병(myelogenous leukemia) 및 전골수성(promyelocytic) 백혈병(leukemia)을 포함하는 골수구계(myeloid lineage)의 조혈계 종양(hematopoietic tumor); 중간엽 기원(mesenchymal origin) 종양, 섬유육종(fibrosarcoma) 및 횡문근육종(rhabdomyoscarcoma) 포함; 기타 종양, 흑색종(melanoma), 정상피종(seminoma), 기형암종(tetratocarcinoma), 신경아세포종(neuroblastoma) 및 신경교종(glioma); 성상세포종, 다형(multiforme) 교모세포종(glioblastoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 신경교종(glioma), 및 신경초종(schwannomas)을 포함하는 중추(central) 및 말초(peripheral) 신경계 종양; 고체(solid) 및 혈인성 종양; 섬유육종(fibrosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 및 골육종을 포함하는 중간엽 기원 종양; 흑색종(melanoma), 색소성 피부건조증(xenoderma pigmentosum), 각질가시세포종(keratoactanthoma), 정상피종(seminoma), 여포성 암(follicular cancer) 및 기형암종(teratocarcinoma)을 포함하는, 기타 종양. 세포사멸 내 수차(aberration)에 의해 초래된 암이 본 발명에서 개시된 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있을 것이라는 것도 또한 예상할 수 있다. 그러한 암은 이에 제한되지 않지만, 림프종(lymphoma), p53 돌연변이된 암종, 유방, 전립선 및 난소의 호르몬 의존성 종양, 및 가계성 대장폴립증(familial adenomatous polyposis), 연소성 용종증 증후군(venile polyposis syndrome), 빌트-호그-두브 증후군(Birt-Hogg-Dub'syndrome) (BHD), 및 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome)와 같은 전암 병변(precancerous lesion)을 포함한다. 특정 구체예에서, 악성(malignancy) 또는 불량증식성 변화(dysproliferative change) (화생(metaplasias) 및 형성이상(dysplasias) 과 같은), 또는 과증식성 질환(hyperproliferative disorders)은, 난소, 방광, 유방, 결장, 폐, 피부, 췌장, 신장 또는 자궁 내에서 치료 또는 예방된다. 다른 특정 구체예에서, 육종(sarcoma), 흑색종(melanoma), 또는 백혈병(leukemia)은 치료 또는 예방된다.
특정 구체예에서, 본 발명에서 제공하는 방법 및 조성물은 또한 비-호지킨(Non-Hodgkin's) 림프종(lymphoma) (NHL) (즉, 림프절, 골수, 비장, 간 및 위장관(gastrointestinal tract)을 포함하는, 면역계 부위 내 림프구양세포(lymphoid cell)의 악성 모노클로날 증식(malignant monoclonal proliferation)) 과 같은, 다양한 유형의 림프종(lymphoma) (즉, 세망내피계(reticuloendothelial) 및 림프계(lymphatic systems)에서 발생하는 신생물의 이질적인 군)을 치료, 예방, 또는 관리(manage)하기 위해 사용될 수도 있다. 헤테로아릴 화합물이 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 NHLs는 이에 제한되지 않지만, 맨틀 세포 림프종(lymphoma), MCL, 중간체 분화의 림프구성(lymphocytic) 림프종(lymphoma), 중간체 림프구성(lymphocytic) 림프종(lymphoma), ILL, 분산(diffuse) 불량하게(poorly) 분화된(differentiated) 림프구성(lymphocytic) 림프종(lymphoma), PDL, 중심세포 림프종(centrocytic lymphoma), 분산(diffuse) 소-분열(small-cleaved) 세포 림프종(lymphoma), DSCCL, 여포성(follicular) 림프종(lymphoma), 및 현미경 하에서 관찰가능한 임의의 유형의 맨틀 세포 림프종 (결절성(nodular), 분산(diffuse), 기저(blastic) 그리고 맨틀(mantle) 존(zone) 림프종(lymphoma))이 포함된다.
또 다른 구체예에서, 또한 본 발명에서 제공하는 방법 및 조성물은, 비-악성 질병(예를 들어, 조혈계 질환(hematologic disorder), 선천성 면역결핍증(congenital immunodeficiency), 뮤코다당증(mucopolysaccharidoses), 유지증(lipidoses), 골다공증(osteoporosis), 랑게르한스세포조직증식증(Langerhans cell histiocytosis), 레시-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome) 또는 당원 축적 질환(glycogen storage diseases))의 치료가 필요한 환자뿐만 아니라 악성 질병 (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome) ("전백혈병(preleukemia)"), 홑염색체 7 증후군(monosomy 7 syndrome), 비-호지킨(Non-Hodgkin's) 림프종(lymphoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 뇌 종양, 다발성 골수종, 고환(testicular) 생식세포종양(germ cell tumor), 유방암, 폐암, 난소암, 흑색종(melanoma), 신경교종(glioma), 육종(sarcoma) 또는 기타 고형 종양을 겪고 있는 환자) 의 치료가 필요한 환자에 투여하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 유효량의 헤테로아릴 화합물 또는 이의 조성물을 필요로 하는 환자에게 이를 투여하는 것을 포함하는, 골수증식성질환(myeloproliferative disorder) 또는 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome)을 치료하는 방법을 제공한다. 어떤 구체예에서, 골수증식성질환은 진성적혈구증가증(polycythemia rubra vera); 원발성 혈소판증가증(thrombocythemia); 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia); 급성 또는 만성 과립성 백혈병(acute or chronic granulocytic leukemia); 급성 또는 만성 골수단구성 백혈병;
골섬유화(myelofibro)-적백혈병(erythroleukemia); 또는 혈관신생 골수화생(angiogenic myeloid metaplasia)이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 헤테로아릴 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 필요로 하는 환자에게 이를 유효량만큼 투여하는 것을 포함하는, 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate) (STI-571 또는 글리벡(Gleevec)TM) 치료법과 같은, 기타 키나제 억제제에 저항성인 암 또는 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 헤테로아릴 화합물 또는 이를 포함하는 조성물의 투여를 필요로 하는 환자에게 이를 유효량만큼 투여하는 것를 포함하는, 이마티닙 메실레이트(STI-571 또는 글리벡™) 치료법에 저항성인 백혈병, 이에 제한되지 않지만, 위장관 기질 종양(GIST), 급성 림프구성 백혈병 또는 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 백혈병(leukemia) (즉, 혈액-형성 조직의 악성 신생물) , 이에 제한되지 않지만 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수 아구성 백혈병을 포함하는, 백혈병(leukemia) (즉, 혈액-형성 조직의 악성 신생물) 을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 백혈병(leukemia)은 통상의 치료법에 대항해 재발되거나, 불응성(refractory) 또는 저항성(resistant)일 수 있다. "재발한(relapsed)" 이란 용어는, 치료 후 백혈병에 차도가 있었던 환자의 골수에 백혈병 세포가 다시 들어가서 정상인 혈액 세포가 감소하는 상황을 의미한다. "불응성(refractory) 또는 저항성(resistant)" 이란 용어는, 강도가 센 치료를 받은 이후 조차도, 환자의 골수에 백혈병 세포가 잔류하는 경우를 의미한다.
다양한 유형의 암이 2004. 2. 12. 자 공개된, 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0029832에 개시되어 있는바, 이는 참조로 전제가 본 발명에 편입된다 (참조, e.g., Section 2.2. Types of Cancers). 구체적인 암에는, 이에 제한되지 않지만만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 및 급성 골수 아구성 백혈병과 같은 백혈병; 진행성 악성종양(advanced malignancy), 아밀로이드증(amyloidosis), 신경아세포종(neuroblastoma), 뇌수막종, 혈관주위세포종(hemangiopericytoma), 다발성 전이성 뇌종양(multiple brain metastasess), 다형성교모세포종(glioblastoma multiforms), 교모세포종(glioblastoma), 뇌간교세포종, 불량한 예후 악성 뇌 종양(poor prognosis malignant brain tumor), 악성 신경교종(glioma), 재발성 악성 신경교종(glioma), 퇴화성(anaplastic) 성상세포종(astrocytoma), 퇴화성(anaplastic) 핍지교종, 신경내분비 종양(neuroendocrine tumor), 직장(rectal) 선암종(adenocarcinoma), Dukes C & D 대장암(colorectal cancer), 절제불가능한 대장암종(unresectable colorectal carcinoma), 전이성(metastatic) 간세포암종(hepatocellular carcinoma), 카포시(Kaposi's) 육종(sarcoma), 핵형(karotype) 급성 골수 아구성 백혈병, 호지킨(Hodgkin's) 림프종(lymphoma), 비-호지킨(Non-Hodgkin's) 림프종(lymphoma), 피부의(cutaneous) T-Cell 림프종(lymphoma), 피부의(cutaneous) B-Cell 림프종(lymphoma), 분산(diffuse) 거대(large) B-Cell 림프종(lymphoma), 저 등급(low grade) 여포성(follicular) 림프종(lymphoma), 악성(malignant) 흑색종(melanoma), 악성(malignant) 중피종(mesothelioma), 악성(malignant) 흉수(pleural effusion) 중피종(mesothelioma) 증후군(syndrome), 복막암종(peritoneal carcinoma), 유두성 장액성 암종(papillary serous carcinoma), 부인과 육종(gynecologic sarcoma), 연조직 육종(sarcoma), 피부 혈관염(cutaneous vasculitis), 랑게르한스세포조직증식증(Langerhans cell histiocytosis), 평활근육종, 진행성 골화성 섬유이형성증(fibrodysplasia ossificans progressive), 호르몬 불응성(refractory) 전립선암, 절제된 고-위험 연조직 육종(resected high-risk soft tissue sarcoma), 절제불가능한(unresectable) 간세포암종(hepatocellular carcinoma), 발렌스트롬 마크로글로불린 혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 무 증후성 골수종, 무통성 골수종(indolent myeloma), 난관암(fallopian tube cancer), 안드로겐 독립성 전립선암, 안드로겐 의존성 단계 IV 비-전이성 (androgen dependent stage IV non-metastatic) 전립선암, 호르몬-불감성 전립선암, 화학요법-불감성 전립선암, 유두(papillary) 갑상선 암종(carcinoma), 여포성(follicular) 갑상선 암종(carcinoma), 수질(medullary) 갑상선 암종(carcinoma), 및 평활근종(leiomyoma)이 포함된다. 하나의 구체예에서, 상기 암은 the cancer is primary or metastatic. 또 다른 구체예에서, 암은 relapsed, 불응성(refractory) 또는 화학요법(chemotherapy) 또는 방사선(radiation)에 저항성; 특히, 탈리도마이드에 불응성(refractory)이다.
본 발명은 추가적으로 이전에 암 치료를 받은 적이 있으나, 표준 치료법에 대해서 비-반응성인 환자 뿐만 아니라, 이전에 치료받은 적이 없는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 일부 암은 임의의 연령군에 더욱 편중되어 발생하긴 하지만, 본 발명은 환자의 연령과 무관하게 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 또한 추가적으로 본 발명은 문제가 되었던 암을 치료하려는 시도로 수술을 받은 적이 있는 환자 뿐만 아니라, 수술을 받은 적이 없는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 암이 발병한 환자는 임상적 징후가 상이하고 임상적 결과도 다양하기 때문에, 환자를 대상으로 수행한 치료법은 남/녀 예후에 따라 다양할 수 있다. 의료업계 숙련자는 과도한 실험 없이도, 특이적인 2차 제제, 수술의 유형, 및 비-약물에 기초한 표준 치료법 중 어느 것이 암 발병 개체를 치료하는 데에 효과적인지 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
추가적으로, 본 발명에서는 폐 고혈압(pulmonary hypertension), 카니 증후군(arney Complex), 근육 소모(muscle wasting) (위축(atrophy), 악액질(cachexia)), 다논병(Danon's disease)과 같은 근병증(myopathies), 및 박테리아, 곰팡이, 및 바이러스 감염 (M. tuberculosis, group A streptococcus, HSV type I, 및 HIV 감염 포함)과 같은 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
헤테로아릴 화합물은 본원에 개시된 방법과 조성물에서 기타 약학적으로 활성인 화합물("제2 활성 제제")와 병용될 수 있다. 임의의 병용법은 특정 유형의 질병 또는 질환, 그리고 그러한 질병 또는 질환과 연관된 상태 및 증상을 치료하는데에 작용을 할 수 있을 것이라고 신뢰된다. 헤테로아릴 화합물은 또한 임의의 제2 활성 제제와 연관된 부작용을 경감하는 작용을 할 수도 있고, 그 반대일 수도 있다.
하나 또는 그 이상의 제2 활성 성분 또는 제제는 본원에 개시된 방법과 조성물에 사용될 수 있다. 제2 활성 제제는 거대 분자(예를 들어, 단백질) 또는 소 분자(예를 들어, 합성 무기, 유기 금속 또는 유기 분자)일 수 있다.
거대 분자 제2 활성 제제의 예로서는 조혈 성장 인자, 시토킨 및 모노클로날 항체와 폴리클로날 항체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 활성 제제의 구체 예로서는 항-CD40 모노클로날 항체(예를 들어, SGN-40); 히스톤 탈 아세틸화 효소 억제제(예를 들어, MGCD0103, SAHA 및 LAQ 824); 저메틸화제 (Vidaza와 같은); IMiDs®브랜드 면역조절 상품 (탈리도마이드, 레날리도마이드 및 포말리도마이드와 같은); 열-충격 단백질-90 억제제(예를 들어, 17-AAG); 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 키나제 억제제; 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나제 억제제(예를 들어, PTK787); 인슐린 성장 인자 수용체 억제제; 리소포스파티드산 아실 전이 효소 억제제; IkB 키나제 억제제; p38MAPK 억제제; Pim 키나제 억제제 (예를 들어, SGI-1776, 또는 WO/2008/106692에 개시된 것들, 과 같은); EGFR 억제제(예를 들어, 게피티닙 및 얼로티닙 HCL); HER-2 키나제 억제제 (such as Lapatinib) 뿐만 아니라 HER-2 항체(예를 들어, 트라스투즈맵(허셉틴®) 및 퍼투즈맵(옴니타그™)); VEGFR 항체(예를 들어, 베바시주맵(아바스틴™)); VEGFR 억제제(예를 들어, flk-1 특이 키나제 억제제, SU5416 및 ptk787/zk222584); P13K 억제제(예를 들어, 보르트만닌); C-Met 억제제(예를 들어, PHA-665752); antiestrogens (such as, 예를 들어, Letrozole, Fulvestrant, tamoxifen); 모노클로날 항체(예를 들어, 리툭시맵(리툭산®)), 토시투모맵(벡사(Bexxar)®), 에드레콜로맵(edrecolomab)(파노렉스(Panorex)®) 및 G250); 그리고 항-TNF-α 항체가 있다. 소 분자 활성 제제의 예로서는 소 분자 항암제 및 항생제(예를 들어, 클라리트로마이신(clarithromycin))를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
헤테로아릴 화합물과 병용할 수 있는 구체적인 제2 활성 화합물은 치료, 예방 또는 관리될 구체적인 증상에 따라서 달라진다.
예를 들어, 암을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 제2 활성 제제로서는 프리메트렉스드™와 같은 항-엽산염; 세막사닙(semaxanib); 사이클로스포린; 에타너셉트; 독시사이클린; 볼테조밉(bortezomib); 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸; 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아세트산 아메탄트론; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스펄린(asperlin); 아자시티딘; 아제테파(azetepa); 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 황산 블레오마이신; 브레퀴나르 소듐; 브로피리민(bropirimine); 부설판; 칵티노마이신(cactinomycin); 칼루스테론(calusterone); 카라세마이드; 카베티머(carbetimer); 카보플라틴; 카머스틴(carmustine); 카루비신 하이드로클로라이드; 카젤레신; 세데핀골(cedefingol); 셀레콕시브; 클로람부실; 사이롤레마이신(cirolemycin); 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스네이톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소마플라틴(dexormaplatin); 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지큐온(diaziquone); 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 시트르산 드롤록시펜; 프로피온산 드로모스타놀론(dromostanolone propionate); 듀아조마이신(duazomycin); 에다트렉세이트(edatrexate); 에플로니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신(elsamitrucin); 엔로플라틴(enloplatin); 엔프로메이트(enpromate); 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸(erbulozole); 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라머스틴; 에스트라머스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 인산 에토프시드; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈(fazarabine); 펜레티니드(fenretinide); 플록수리딘; 인산 플루다라빈; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐(fostriecin sodium); 겜시타빈; 겜시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 아세트산 란레오타이드; 레트로졸; 아세트산 루프롤리드; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐(lometrexol sodium); 로머스틴; 로소잔트론(losoxantrone) 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 아세트산 메게스트롤; 아세트산 멜렌게스트롤; 멜파란; 메노가릴(menogaril); 머캡토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메튜레데파(meturedepa); 마이틴도마이드(mitindomide); 마이토칼신; 마이토크로민; 마이토질린; 마이토말신; 마이토마이신; 마이토스퍼(mitosper); 마이토테인; 미토잔트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스팔가제(pegaspargase); 펠리오마이신(peliomycin); 펜타머스틴; 황산 페플로마이신; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄(plomestane;); 폴피머 소듐; 폴피로마이신; 프레드니머스틴; 프로카바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프라인; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세머스틴; 심트라젠(simtrazene); 스파포세이트 소듐(sparfosate sodium); 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로머스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페너(sulofenur); 탈리소마이신(talisomycin); 테코갈란 소듐(tecogalan sodium); 탁소텔; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀(temoporfin); 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린(thiamiprine); 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 시트르산 토레미핀; 아세트산 트레스톨론(trestolone acetate); 인산 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 글루쿠론산 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 튜불로졸 하이드로클로라이드(tubulozole hydro클로라이드); 우라실 머스타드; 우레데파(uredepa); 바프레오타이드; 베르테포르핀; 황산 빈블라스틴; 황산 빈크리스틴; 빈데신; 황산 빈데신; 황산 비네피딘(vinepidine 설페이트); 황산 빈글리시네이트(vinglycinate 설페이트); 황산 빈루로신(vinleurosine 설페이트); 타르타르산 비노렐빈; 황산 빈로시딘; 황산 빈졸리딘; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 하이드로클로라이드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
기타 제2 제제로서는 다음의 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 20-epi-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀빈(acylfulvene); 아데사이페놀(adecypenol); 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바머스틴(ambamustine); 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관 신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스;항-등쪽 결정 형태 형성 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 항 안드로겐, 전립선암; 항 에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 글리신산 아피디콜린(aphidicolin glycinate); 세포 사멸 유전자 조정제; 세포 사멸 조절제; 레스베라톨(resveratol)과 같은 신진대사 표적 화합물; 아프린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 탈 아미노 효소; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리머스틴; 악시나스타틴 1(axinastatin 1); 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀(balanol); 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린스; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비잔트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나파이드(bisnafide); 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트(breflate); 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄토테신 유도체; 카페시타빈; 카복사미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; 카레스트 M3(CaRest M3); 카른 700(CARN 700); 연골 유래 억제제; 칼젤레신; 카세인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로른스(chlorlns); 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클라트로마이신; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나제닌(conagenin); 크람베시딘 816; 크리스네이톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜탄트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이프마이신(cypemycin); 시타라빈 옥포스페이트; 세포 용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맵; 데시타빈; 디하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지큐온(diaziquone); 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디하이드로-5-아자시티딘; 디하이드로탁; 디옥사마이신; 디페닐 스피로머스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 에브셀렌(ebselen); 에코머스틴; 에델포신; 에드레콜로맵; 에플로니틴; 엘레멘; 에미테푸르(emitefur); 에피루비신; 에프리스테라이드(epristeride); 에스트라머스틴 유사체; 에스트로겐 작동제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 인산 에토포시드; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 풀루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 폴페니멕스(forfenimex); 폴메스탄; 포스트리에신; 포테머스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산 갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라스티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타치온 억제제; 헵설팜(hepsulfam); 헤레귤린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이퍼리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 아이드라만톤(idramantone); 일모포스핀; 일로마스타트; 이마티닙(글리벡®), 이미퀴모드; 면역 자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작동제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안(iobenguane); 요도독소루비신; 이포미놀(ipomeanol); 이로플락트(iroplact); 얼소글란딘(irsogladine); 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할라라이드 F(kahalalide F); 트리아세트산 라멜라린-N; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 황산 렌티난; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제제; 백혈구 알파 인터페론; 루프롤리드 + 에스트로겐 + 프로게스테론; 루프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지성 이당류 펩티드; 친지성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소잔트론; 록소리빈; 루토테칸(lurtotecan); 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해 펩티드(lytic peptides); 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로티나제 억제제; 메노가릴(menogaril); 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀(mirimostim); 미토구아존; 미토락톨; 마이토마이신 유사체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유 아세포 성장 인자-사포린; 미토잔트론; 모파로텐(mofarotene); 몰그라모스팀; 어비툭스; 인간 융모성 생식선 자극 호르몬; 모노포스포릴 지질 A 마이오박테리아 세포 벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카페록시드 B; 마이코박테리아 세포 벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁(nagrestip); 날록손 + 펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조정제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; 오블리머센(제나센스(Genasense)®); O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 구강내 시토킨 유도제; 오마플라틴(ormaplatin); 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신(oxaunomycin); 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립타인(pazelliptine); 페가스팔가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이드 소듐; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성 인자 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A계 면역 조정제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세 조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퍼퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독시화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 리텔립틴(retelliptine demethylated); 에티드론산 레늄 Re 186; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로히투킨(rohitukine); 로머티드(romurtide); 로퀴니멕스(roquinimex); 루비기논 B1(rubiginone B1); 루복실; 사핀골; 세인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사그라모스팀; Sdi 1 모조체; 세머스틴; 세네센스 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 시조피란; 소부족산; 소듐 보로캡테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소너민(sonermin); 스파포스산(sparfosic acid); 스피카마이신 D; 스피로머스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1(spongistatin 1); 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관 활성 장내 펩티드 길항제; 수라디스타(suradista); 수라민; 스와인소닌; 탈리머스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로머스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐(tecogalan sodium); 테가푸르; 텔루라피릴륨(tellurapyrylium); 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 혈소판 형성 인자; 혈소판 형성 인자 모조체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작동제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오퍼퓨린; 티라파자민; 이염화 티타노센; 톱센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 유베니멕스; 비뇨 생식동 유래 성장 억제제; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벨라레졸(velaresol); 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴(vinxaltine); 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스콜브(zilascorb); 및 지노스타틴 스티말라머.
구체적인 제2 활성 제제로서는 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴, 다발성 골수종 세포 내 세포 사멸 유도제(예를 들어, TRAIL), 볼테조밉, 스타틴, 세막사닙, 사이클로스포린, 에타너셉트, 독시사이클린, 볼테조밉, 오블리머센(제나센스®), 레미케이드, 도세탁셀, 셀레콕시브, 멜파란, 덱사메타손(데카드론(Decadron)®), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라티늄, 테모졸로미드, 에토포시드, 사이클로포스파미드, 테모다, 카보플라틴, 프로카바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 아리사(Arisa)®, 탁솔, 탁소텔, 플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 젤로다, CPT-11, 인터페론 알파, 페그화된(pegylated) 인터페론 알파(예를 들어, PEG INTRON-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카보플라틴, 리포좀 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부설판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 3산화 비소, 빈크리스틴, 독소루비신(독실(Doxil)®), 파클리탁셀, 간시클로버, 아드리아마이신, 에스트라머스틴 소듐 포스페이트(엠사이트(Emcyt)®), 설린닥 및 에토포시드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이와 유사하게, 치료, 예방 또는 관리될 증상에 따라서 특이적인 제2 제제의 예들에 관하여는 모두 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용되어 있는 참고 문헌들 즉, 미국 특허 제5,635,517호, 제6,281,230호 및 제7,189,740호; 미국 특허 출원 공개 번호 제2004/0029832호, 제2004/0087546호, 제2004/0091455호, 제2005/0100529호, 제2005/0214328호, 제2005/0239842호, 제2006/0122228호, 제2006/0143344호, 제2006/0154880호, 및 제2006/0188475호에서 살펴볼 수 있다.
부가의 제2 활성 제제의 예로서는 통증을 치료 또는 예방하는데 사용되는 통상의 치료제 예를 들어, 항우울제, 진경제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 비 마약성 진통제, 아편 유사 진통제, 소염제, cox-2 억제제, 면역 조절제, 알파-아드레날린성 수용체 작동제 또는 길항제, 면역 억제제, 코르티코스테로이드, 고압 산소, 케타민, 기타 마취제, NMDA 길항제 및 예를 들어, 문헌[Physician's Desk Reference, 2003]에서 찾아볼 수 있는 기타 치료제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로서는 살리실산 아세테이트(아스피린®), 셀레콕시브(셀레브렉스(Celebrex)®), 엔브렐(Enbrel)®, 케타민, 가바펜틴(뉴론틴(Neurontin)®), 페니토인(딜란틴(Dilantin)®), 카바마제핀(테그레톨(Tegretol)®), 옥사카바제핀(트릴렙탈(Trileptal)®), 발프론산(데파켄(Depakene)®), 황산 몰핀, 하이드로몰폰, 프레드니손, 그리세오풀빈, 펜토늄, 알렌드로네이트, 다이펜하이드라미드(dyphenhydr아마이드), 구아네티딘, 케토롤락(아큘라(Acular)®), 티로칼시토닌, 디메틸설폭시드(DMSO), 클로니딘(카타프레스(Catapress)®), 브레틸리움, 케탄세린, 레세르핀, 드로페리돌, 아트로핀, 펜톨라민, 부피바카인, 리도카인, 아세타미노펜, 노르트립틸린(파메롤(Pamelor)®), 아미트립틸린(엘라빌(Elavil)®), 이미프라민(토프라닐(Tofranil)®), 독세핀(시네칸(Sinequan)®), 클로미프라민(아나프라닐(Anafranil)®), 플루옥세틴(프로작(Prozac)®), 서트랄린(졸로프트(Zoloft)®), 네파조돈(설존(Serzone)®), 벤라팍신(에펙소(Effexor)®), 트라조돈(데시렐(Desyrel)®), 부프로피온(웰부트린(Wellbutrin)®), 멕시레틴, 니페디핀, 프로프라놀롤, 트라마돌, 라모트리진, 지코노티드, 케타민, 덱스트로메토판, 벤조디아제핀, 바클로펜, 티자니딘 및 페녹시벤자민을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
부가의 제2 활성 제제의 예로서는 스테로이드, 감광제, 인테그린, 항산화제, 인터페론, 잔틴 유도체, 성장 호르몬, 신경 영양 인자, 신혈관 형성 조절제, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 피토에스트로겐, 소염 화합물 또는 항 혈관 신생 화합물, 또는 이것들의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체예로서는 베르테포르핀, 푸를리틴(purlytin), 혈관 신생 억제 스테로이드, rhuFab, 인터페론-2y, 펜톡시필린, 주석 에티오퍼퓨린, 모텍사핀 루테튬, 9-플루오로-11,21-디하이드록시-16, 17-1 메틸에틸리덴 비스(옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 라타노프로스트(미국 특허 제6,225,348호 참조), 테트라사이클린 및 이의 유도체, 리파마이신 및 이의 유도체, 마크롤리드, 메트로니다졸(미국 특허 제6,218,369호 및 동 제6,015,803호), 제니스타인, 제니스틴, 6'-O-Mal 제니스틴, 6'-O-Ac 제니스틴, 다이드제인, 다이드진, 6'-O-Mal 다이드진, 6'-O-Ac 다이드진, 글리시테인, 글리시틴, 6'-O-Mal 글리시틴, 비오카닌 A, 포르모노네틴(미국 특허 제6,001,368호), 트리암시놀론 아세토마이드, 덱사메타손(미국 특허 제5,770,589호), 탈리도마이드, 글루타치온(미국 특허 제5,632,984호), 염기성 섬유 아세포 성장 인자(bFGF), 형질 전환 성장 인자 b(TGF-b), 뇌-유래 신경 영양 인자(BDNF), 제2형 플라스미노겐 활성 인자(PAI-2), EYE101(아이텍 파마슈티컬스(Eyetech Pharmaceuticals)사 제품), LY333531(엘리 릴리(Eli Lilly)사 제품), 미라반트(Miravant), 및 레티서트(RETISERT) 임플란트(바슈 & 롬(Bausch & Lomb) 사 제품)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 인용한 모든 참고 문헌들은 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용되어 있다.
추가 제2 활성 제제의 예에는, 이제 제한되지 않지만, 각질용해져(keratolytics), 레티노이드(retinoid), a-하이드록시 산, 항생제(antibiotic), 콜라겐, 보툴리눔 독소(botulinum toxin), 인터페론, 및 면역조정제(immunomodulatory agent)이 포함된다. 구체적 예들에는, 이에 제한되지 않지만, 5-플루오로우라실, 매조프로콜(masoprocol), 트리클로로아세트산, 살리실산, 락틱산, 암모늄 락테이트, 우레아, 트레티노인, 이소트레티노인, 항생제(antibiotics), 콜라겐(collagen), 보툴리눔 독소(botulinum toxin), 인터페론,코르티코스테로이드(corticosteroid), 트랜스레티노익산 및 인간 태반 콜라겐, 동물 태반 콜라겐, 데르말로겐(Dermalogen), 알로데름(AlloDerm), 패시아(Fascia), 시메트라(Cymetra), 오토로겐(Autologen), 지데름(Zyderm), 지플라스트(Zyplast), 레소플라스트(Resoplast), 및 이소라겐(Isolagen)과 같은 콜라겐이 포함된다.
부가의 제2 활성 제제의 예로서는 혈액 응고 방지제, 이뇨제, 강심 배당체, 칼슘 채널 차단제, 혈관 확장제, 프로스타사이클린 유사체, 내피 길항제, 포스포디에스터라제 억제제(예를 들어, PDE V 억제제), 엔도펩티다제 억제제, 지질 강하제(lipid lowering agent), 트롬복산 억제제, 및 폐 동맥압을 강하시키는 것으로 알려진 기타 치료제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체예로서는 와파린(코우마딘(Coumadin)®), 이뇨제, 강심 배당체, 디곡신-산소, 딜티아젬, 니페디핀, 혈관 확장제 예를 들어, 프로스타사이클린[예를 들어, 프로스타글란딘 I2(PGI2)), 에포프로스테놀(EPO, 플로란(Floran)®), 트레프로스티닐(리모듈린(Remodulin)®, 산화질소(NO), 보센탄(트라클리어(Tracleer)®), 암로디핀, 에포프로스테놀(플로란(Floran)®), 트레프로스티닐(리모듈린®), 프로스타사이클린, 타다라필(시알리스(Cialis)®), 심바스타틴(조코(Zocor)®), 오마파트릴라트(반레브(Vanlev)®), 일베살탄(irbesartan)(아바프로(Avapro)®), 프라바스타틴(프라바콜(Pravachol)®), 디곡신, L-아르기닌, 일로프로스트, 베타프로스트 및 실데나필(비아그라(Viagra)®)]를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 활성 제제의 첨가 예로서는 안트라사이클린, 백금, 알킬화제, 오블리머센(제나센스®), 시스플라티늄, 사이클로포스파미드, 테모다, 카보플라틴, 프로카바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 탁소텔, 이리노테칸, 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카보플라틴, 리포좀 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파실리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부설판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 3산화 비소, 빈크리스틴, 독소루비신(독실(Doxil)®), 파클리탁셀, 간시클로버, 아드리아마이신, 블레오마이신, 히알루로니다제, 마이토마이신 C, 메파크린, 티오테파, 테트라사이클린 및 겜시타빈을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 활성 제제의 첨가 예로서는 클로로퀸, 퀴닌, 퀴니딘, 피리메타민, 설파디아진, 독시사이클린, 클린다마이신, 메플로퀸, 할로판트린, 프리마퀸, 하이드록시클로로퀸, 프로구아닐, 아토바큐온(atovaquone), 아지트로마이신, 수라민, 펜타미딘, 멜라소프롤, 니푸티목스, 벤즈니다졸, 암포테리신 B, 5가 안티몬 화합물(예를 들어, 소듐 스티보글루쿠로네이트), 인터페론 감마, 이트라코나졸, 사멸한 전편모충 및 BCG의 조합, 류코보린, 코르티코스테로이드, 설포나미드, 스피라마이신, IgG(혈청학), 트리메토프림 및 설파메톡사졸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 활성 제제의 첨가 예로서는 다음의 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 항생제(치료용 또는 예방용) 예를 들어, 암피실린, 클라리트로마이신, 테트라사이클린, 페니실린, 세팔로스포린, 스트렙토마이신, 카나마이신 및 에리트로마이신(이에 한정되는 것은 아님); 항 바이러스제 예를 들어, 아만타딘, 리만타딘, 아시클로버 및 리바비린(이에 한정되는 것은 아님); 면역 글로불린; 혈장; 면역 강화 약물 예를 들어, 레바미솔 및 이소프리노신(이에 한정되는 것은 아님); 생물학적 물질 예를 들어, 감마글로불린, 전이 인자, 인터루킨 및 인터페론(이에 한정되는 것은 아님); 호르몬 예를 들어, 흉선 호르몬(이에 한정되는 것은 아님); 그리고 기타 면역 제제 예를 들어, B 세포 자극제(예를 들어, BAFF/BlyS), 시토킨(예를 들어, IL-2, IL-4 및 IL-5), 성장 인자(예를 들어, TGF-v(움라이트)), 항체(예를 들어, 항-CD40 및 IgM), 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오티드, 그리고 백신(예를 들어, 바이러스 및 종양 펩티드 백신)(이에 한정되는 것은 아님).
제2 활성 제제의 첨가 예로서는 다음의 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 도파민 작동제 또는 길항제 예를 들어, 레보도파, L-DOPA, 코카인, α-메틸-티로신, 레세르핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르길린, 페노돌팜 메실레이트, 카베르골린, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드, 로피노롤, 아만타딘 하이드로클로라이드, 셀레길린 하이드로클로라이드, 칼비도파, 퍼골리드 메실레이트, 시네멧(Sinemet) CR 및 시메트렐(이에 한정되는 것은 아님); MAO 억제제 예를 들어, 이프로니아지드, 클로르질린, 페넬진 및 이소카복사지드(이에 한정되는 것은 아님); COMT 억제제 예를 들어, 톨카폰 및 엔타카폰(이에 한정되는 것은 아님); 콜린에스터라제 억제제 예를 들어, 살리실산 피소스티그민, 황산 피소스티그민, 브롬화 피소스티그민, 브롬화 메오스티그민, 네오스티그민 메틸설페이트, 염화 암베노님, 염화 에드로포늄, 타크린, 염화 프랄리독심, 염화 오비독심, 브롬화 트리메독심, 디아세틸 모녹심, 에드로포늄, 피리도스티그민 및 데메카륨(이에 한정되는 것은 아님); 소염제 예를 들어, 나프록센 소듐, 디클로페낙 소듐, 디클로페낙 포타슘, 셀레콕시브, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 금 염, Rho-D 면역 글로불린, 마이코페닐레이트 모페틸(mycophenylate mofetil), 사이클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리머스, 바실릭시맵, 다클리주맵, 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실산 메틸, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 설파살라진, 아세타미노펜, 인도메타신, 설린닥, 메페나민산, 메클로페나메이트 소듐, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루르빈프로펜(flurbinprofen), 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질루톤, 아우로티오글루코즈, 금 소듐 티오말레이트, 오라노핀, 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론 또는 베타메타손 및 기타 글루코코르티코이드(이에 한정되는 것은 아님); 그리고 진토제 예를 들어, 메토클로프로마이드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 크리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 하이드록시진, 아세틸루신 모노에타놀아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타노틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 사이클리진, 디멘하이드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈(methallatal), 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜(oxyperndyl), 피파마진, 스코폴라민, 설피리드, 테트라하이드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 이의 혼합물(이에 한정되는 것은 아님).
제2 활성 제제의 첨가 예로서는 면역 조절제, 면역 억제제, 항고혈압제, 진경제, 섬유소 용해제, 항 혈소판제, 항 정신병 제제, 항 우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 아만타딘 및 CNS 손상/훼손된 개체 및 관련 증후군 발병 환자에 사용되는 것으로 알려진 또는 이에 통상적으로 사용되는 기타 활성 제제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체예로서는 다음의 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 스테로이드(예를 들어, 글루코코르티코이드 예를 들어, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손)(이에 한정되는 것은 아님); 소염제 예를 들어, 나프록센 소듐, 디클로페낙 소듐, 디클로페낙 포타슘, 셀레콕시브, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 금 염, RHo-D 면역 글로불린, 마이코페닐레이트 모페틸, 사이클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리머스, 바실릭시맵, 다클리주맵, 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실산메틸, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 설파살라진, 아세타미노펜, 인도메타신, 설린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 소듐, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질루톤, 오로시오글루코즈, 금 소듐 티오말레이트, 오라노핀, 메토트렉세이트, 클히친, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론(이에 한정되는 것은 아님); cAMP 유사체 예를 들어, db-cAMP(이에 한정되는 것은 아님); 메틸페니데이트 약물을 포함하는 제제로서, 1-트레오-메틸페니데이트, d 트레오 메틸페니데이트, dl-트레오-메틸페니데이트, 1-에리트로-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트, dl-에리트로-메틸페니데이트 및 이의 혼합물을 포함하는 제제(이에 한정되는 것은 아님); 그리고 이뇨제 예를 들어, 만니톨, 푸로세미드, 글리세롤 및 우레아(이에 한정되는 것은 아님).
추가 제2 활성 제제의 예에는, 이에 제한되지 않지만 트리사이클릭 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 항간질제 (가바펜틴, 프리가발린, 카르바마제핀, 레비티라세탐, 토피라메이트), 항부정맥제(antiaryhthmic agent), 소듐 채널 차단제, 선택적 염증성 매개 물질 저해제(selective inflammatory mediator inhibitor), 오피오이드제(opioid agent), 2차 면역조절 화합물(immunomodulatory compound), 병용 제제(combination agent), 및 수면 요법에 사용되는 기타 공지된 또는 통상적인 제제가 포함된다. 구체적인 예들에는, 이에 제한되지 않지만, 뉴로틴(Neurontin), 옥시콘틴(oxycontin), 모르핀(morphine), 토피라메이트(topiramate), 아미트립틸린(amitryptiline), 노르트립틸린(nortryptiline), 카르바마제핀(carbamazepine), 레보도파(Levodopa), L-DOPA, 코카인(cocaine), α-메틸-티로신(tyrosine), 레세르핀(reserpine), 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르길린(pargyline), 페노돌팜 메실레이트(fenodolpam mesylate), 카베르골린(cabergoline), 프라미펙솔(pramipexole) 디하이드로클로라이드, 로피노롤(ropinorole), 아만타딘(amantadine) 하이드로클로라이드, 셀레길린(selegiline) 하이드로클로라이드, 카르비도파(carbidopa), 페르골라이드 메실레이트(pergolide mesylate), Sinemet CR, Symmetrel, 이프로니아지드(iproniazid), 크로르길린(clorgyline), 페넬진(phenelzine), 이소카르복사지드, 톨카폰, 엔타카폰(entacapone), 피소스티그민 살리클레이트(physostigmine saliclate), 피소스티그민(physostigmine) 설페이트, 피소스티그민(physostigmine) 브롬화물, 메오스티그민(meostigmine) 브롬화물, 네오스티그민(neostigmine) 메틸설페이트, 암베노님(ambenonim) 클로라이드, 에드로포니움(edrophonium) 클로라이드, 타크린(tacrine), 프랄리독심(pralidoxime) 클로라이드, 오비독심(obidoxime) 클로라이드, 트리메독심(trimedoxime) 브롬화물, 디아세틸 모녹심, 엔드로포니움(endrophonium), 피리도스티그민(pyridostigmine), 데메카리움(demecarium), 나프록센(naproxen) 소듐, 디클로페낙(diclofenac) 소듐, 디클로페낙(diclofenac) 칼륨, 셀레콕시브(celecoxib), 술린닥(sulindac), 옥사프로진(oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 멜록시캄(meloxicam), 이부로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나부메톤(nabumetone), 레페콕시브(refecoxib), 메토트렉세이트(methotrexate), 레프루노마이드(leflunomide), 설파살라진(sulfasalazine), 골드 염(gold salt), RHo-D Immune Globulin, 미코페닐레이트 모페틸(mofetil), 시클로스포린, 아자티오프린(azathioprine), 타크롤리무스(tacrolimus), 바실릭시맙(basiliximab), 다크리주맙(daclizumab) 살리실산(salicylic acid), 아세틸 살리실 산(salicylic acid), 메틸 살리실레이트(salicylate), 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 설파살라진(sulfasalazine), 아세타미노펜, 인도메타신, 술린닥(sulindac), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페나메이트(meclofenamate) 소듐, 톨메틴(tolmetin), 케토로락(ketorolac), 디클로페낙(dichlofenac), 플루르비나프로펜(flurbinprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 멜록시캄(meloxicam), 암피록시캄(ampiroxicam), 드록시캄(droxicam), 피복시캄(pivoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 페닐부타존, 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 안티피린(antipyrine), 아미노피린, 아파존(apazone), 질레우톤(zileuton), 아우로티오글루코스(aurothioglucose), 골드 소듐 티오말레이트, 아우라노핀(auranofin), 메토트렉세이트(methotrexate), 콜키신(colchicine), 알로푸리놀(allopurinol), 프로베네시드(probenecid), 설핀피라존(sulfinpyrazone), 벤즈브로마론, 베타메타손(betamethasone) 및 기타 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 메토클로프로마이드(metoclopromide), 돔페리돈(domperidone), 프로클로페라진(prochlorperazine), 프로메타진(promethazine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 트리메토벤즈아마이드, 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 하이드록시진, 아세틸루신 모노에탄올아민, 알리자프라드(alizapride), 아자세트론(azasetron), 벤즈퀸아마이드, 비에타나우틴(bietanautine), 브로모프라이드, 부클리진(buclizine), 셀레보프라이드(clebopride), 사이클리진(cyclizine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디페니돌(diphenidol), 돌라세트론(dolasetron), 메클리진(meclizine), 메탈라탈(methallatal), 메토피마진(metopimazine), 나빌론(nabilone), 옥시페르느딜(oxyperndyl), 피파마진(pipamazine), 스코폴라민, 술피라이드(sulpiride), 테트라하이드로카나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진(thioproperazine), 트로피세트론(tropisetron), 및 이들의 혼합을 포함한다.
추가 제2 활성 제제의 예들에는, 이에 제한되지 않지만: IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스(canarypox) IL-2 포함), IL-10, IL-12, 및 IL-18와 같은 인터류킨; 인터페론 alfa-2a, 인터페론 alfa-2b, 인터페론 alfa-n1, 인터페론 alfa-n3, 인터페론 beta-I a, 및 인터페론 감마-I b와 같은, 인터페론; 및 G-CSF; 하이드록시우레아; 부틸레이트 또는 부틸레이트 유도체; 니트로우스 옥사이드; 헤목신(HEMOXIN)™(NIPRISAN™, 참조 United States Patent No. 5,800,819); 클로트리마졸(clotrimazole)과 같은 가르도스 패널 안타고니스트(Gardos channel antagonist) 및 트리아릴 메탄 유도체; 데레록사민; 단백질 C; 및 혈액의 트랜스퓨전, 또는 헤모스판(Hemospan)™ 또는 헤모스판(Hemospan)™ PS (Sangart)와 같은 혈액 치환체의 트랜스퓨전이 포함된다.
헤테로아릴 화합물 및 제2 활성 제제를 환자에게 투여하는 것은 동일 또는 다른 투여 경로를 통해 동시에 또는 연속적으로 할 수 있다. 특정 활성 제제를 위해 선택된 특정 투여 경로의 적절성은 활성 제제 그 자체(예를 들어, 그것이 혈류로 유입되기 전에 분해되지 않고 경구로 투여될 수 있는지 여부) 및 치료되어야 하는 질병에 의존할 것이다. 헤테로아릴 화합물의 바람직한 투여 경로는 경구이다. 제2 활성 제제 또는 본 발명의 성분의 바람직한 투여 경로는 본 기술 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다. 예를 들어, Physicians's Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)를 참조하라.
하나의 구체예에서, 제2 활성 제제는 정맥안으로 또는 피하로 매일 1회 또는 2회 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 투여된다. 제2 활성 제제의 특정 양은 사용되는 구체적인 제제, 치료 또는 조절되는 질병의 종류, 질병의 격심한 정도 및 단계, 및 환자에게 동시에 투여될 헤테로아릴 화합물 및 임의의 선택적 추가 활성 제제의 양에 의존한다.
본 발명에서 추가적으로, 이에 제한되지 않지만, 수술(surgery), 화학요법(chemotherapy), 방사선 치료법(radiation therapy), 호르몬 치료법(hormonal therapy), 생물학적 치료법(biological therapy) 및 면역요법(immunotherapy)을 포함하는 통상적인 치료와 관련된 부작용 또는 원하지않은 효과를 감소, 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 헤테로아릴 화합물 및 다른 활성 성분은 통상적인 치료법과 관련된 부작용이 일어나기 전에, 일어나는 동안에, 일어난 투여 환자에게 투여될 수 있다.
4.5 투여 경로 및 약학 조성물
본 발명은 유효량의 헤테로아릴 화합물 및 약학적으로 허용가능함 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물 및 유효량의 헤테로아릴 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 몇몇 구체예에서, 본 발명에서 개시된 약학 조성물은 경구, 비경구(parenteral), 점막(mucosal), 경피(transdermal) 또는 국소(topical) 투여에 적절하다.
본 발명의 헤테로아릴 화합물은 환자에 통상의 제제 형태 예를 들어, 캡슐, 미소 캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키, 알약, 좌제, 주사, 현탁액 및 시럽의 형태로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 적당한 제형은 통상의 유기 또는 무기 첨가제 예를 들어, 부형제(예를 들어, 수크로즈, 전분, 만니톨, 솔비톨, 락토즈, 글루코즈, 셀룰로즈, 활석, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 결합제(예를 들어, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리에틸렌글리콜, 수크로즈 또는 전분), 붕해제(예를 들어, 전분, 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필전분, 저급 치환 하이드록시프로필셀룰로즈, 중탄산나트륨, 인산칼슘 또는 시트르산 칼슘), 윤활제(예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 경질 무수 규산, 활석 또는 라우릴 황산 나트륨), 풍미제(예를 들어, 시트르산, 멘솔, 글리신 또는 오렌지 분말), 보존제(예를 들어, 벤조산나트륨, 아황산수소나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제(예를 들어, 시트르산, 시트르산나트륨 또는 아세트산), 현탁제(예를 들어, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리클론 또는 스테아르산 알루미늄), 분산제(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈), 희석제(예를 들어, 물) 그리고 베이스 왁스(예를 들어, 코코아 버터, 백색 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)을 일반적으로 사용하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 중 헤테로아릴 화합물의 유효량은 원하는 효과를 나타낼 수준일 수 있는데; 예를 들어, 환자 체중 1㎏당 약 0.005∼약 10㎎일 수 있으며, 이는 경구 투여 및 비경구 투여용 단위 투여형으로 투여될 수 있다.
환자에 투여될 헤테로아릴 화합물의 투여량은 광범위(superficial spreading)할 수 있으며, 건강 관리 전문가의 판단에 따를 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 헤테로아릴 화합물은 하루에 1∼4회, 환자 체중 1㎏당 약 0.005∼약 10㎎의 투여량으로 환자에 투여될 수 있으나, 이와 같은 투여량은 환자의 나이, 체중 및 의학적 증상과 투여 유형에 따라서 적절한 변화를 가할 수 있다. 하나의 구체예에서, 투여량은 환자 체중 1㎏당 약 0.01∼약 5㎎, 환자 체중 1㎏당 약 0.05∼약 1㎎, 환자 체중 1㎏당 약 0.1∼약 0.75㎎ 또는 환자 체중 1㎏당 약 0.25∼약 0.5㎎이다. 하나의 구체예에서는, 매일 1회 투여한다. 임의의 경우에 있어서, 투여되는 헤테로아릴 화합물의 양은 활성 성분의 용해성, 사용된 제형 그리고 투여 경로에 따라서 달라질 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 헤테로아릴 화합물의 투여를 필요로 하는 환자에게 이 화합물을 약 0.375∼약 750㎎/일, 약 0.75∼약 375㎎/일, 약 3.75∼약 75㎎/일, 약 7.5∼약 55㎎/일, 또는 약 18∼약 37㎎/일만큼 투여하는 것을 포함하는, 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 헤테로아릴 화합물의 투여를 필요로 하는 환자에 이 화합물을 약 1∼약 1200㎎/일, 약 10∼약 1200㎎/일, 약 100∼약 1200㎎/일, 약 400∼약 1200㎎/일, 약 600∼약 1200㎎/일, 약 400∼약 800㎎/일 또는 약 600∼약 800㎎/일만큼 투여하는 것을 포함하는, 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 헤테로아릴 화합물의 투여를 필요로 하는 환자에 이 화합물을 400㎎/일, 600㎎/일 또는 800㎎/일만큼 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 헤테로아릴 화합물을 약 1∼약 2000㎎, 약 1∼약 200㎎, 약 35∼약 1400㎎, 약 125∼약 1000㎎, 약 250∼약 1000㎎, 또는 약 500∼약 1000㎎만큼 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 헤테로아릴 화합물을 약 100㎎ 또는 약 400㎎만큼 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 헤테로아릴 화합물을 1㎎, 2.5mg, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 30㎎, 35㎎, 50㎎, 70㎎, 100㎎, 125㎎, 140㎎, 175㎎, 200㎎, 250㎎, 280㎎, 350㎎, 500㎎, 560㎎, 700㎎, 750㎎, 1000㎎ 또는 1400㎎만큼 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.
헤테로아릴 화합물은 매일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 횟수만큼 투여될 수 있다.
헤테로아릴 화합물은 편의상의 이유로 경구 투여될 수 있다. 하나의 구체예에서, 경구 투여될 때, 헤테로아릴 화합물은 식사 및 물과 함께 투여된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 헤테로아릴 화합물은 물이나 주스(예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스)에 분산되어 현탁액의 형태로 경구 투여된다. 또 다른 구체예에서, 경구로 투여될 때, 헤테로아릴 화합물은 페이스트 상태로 투여된다.
본 발명의 헤테로아릴 화합물은 또한 피 내, 근육 내, 복막 내, 경 피, 정맥 내, 피하, 비강 내, 경막 외, 설 하, 뇌 내, 질 내, 경피, 직장, 점막(귀, 코, 눈 또는 피부에의 국소 투여 또는 흡입에 의함) 투여될 수도 있다. 투여 방식은 건강 관리 전문가의 분별력에 따르고, 부분적으로는 의학적 증상이 나타난 부위에 따라서 달라질 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 헤테로아릴 화합물은 함유하되 부가의 담체, 부형제 또는 비이클은 포함하지 않는 캡슐을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 유효량의 헤테로아릴 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비이클을 포함하는 조성물을 제공하는데, 여기서, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비이클은 부형제, 희석제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 약학 조성물이다.
본 발명의 조성물은 정제, 츄어블 정제, 캡슐, 용액, 비경구 투여용 용액, 트로키, 좌제 및 현탁액 등의 형태를 가질 수 있다. 본 발명의 조성물은 1일 투여량 또는 편리한 1일 투여율만큼을, 투여 단위(단일 정제 또는 캡슐 또는 유효 부피만큼의 액체일 수 있음)에 함유하도록 제제화될 수 있다. 하나의 구체예에서, 용액은 수용성 염 예를 들어, 하이드로클로라이드 염으로 제조된다. 일반적으로, 조성물 모두는 약화학 분야에 공지된 방법에 따라서 제조된다. 캡슐은 적당한 담체 또는 희석제와 헤테로아릴 화합물을 혼합한 후, 캡슐 내에 적당량의 혼합물을 충전하여 제조될 수 있다. 일반적인 담체 및 희석제는 비활성 분말 물질 예를 들어, 다수의 상이한 종류의 전분, 분말형 셀룰로즈 특히, 결정질 및 미세 결정질 셀룰로즈, 당 예를 들어, 프럭토즈, 만니톨 및 수크로즈, 곡분 및 유사한 식용 분말을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
정제는 직접 타정법, 습식 제립법 또는 건식 제립법에 의해 제조될 수 있다. 이것의 제형화에서는 일반적으로 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제와 본 발명의 화합물을 혼합한다. 통상의 희석제로서는 예를 들어, 다양한 유형의 전분, 락토즈, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 무기 염 예를 들어, 염화나트륨 및 분말형 당을 포함한다. 분말형 셀룰로즈 유도체도 유용하다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 락토즈를 포함하지 않는다. 통상의 정제 결합제는 전분, 젤라틴 및 당 예를 들어, 락토즈, 프럭토즈 또는 글로코즈 등과 같은 물질이다. 천연 및 합성 고무 예를 들어, 아카시아, 알긴산염, 메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈 등도 유용하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로즈 및 왁스도 결합제로서 사용될 수 있다.
윤활제는 정제의 제형에 있어서 정제 및 펀치가 염료 중에서 달라붙는 것을 막는데 필수적인 성분일 수 있다. 윤활제는 활석, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산 칼슘, 스테아르산 및 수소화된 식물성 오일과 같이 미끄러운 고체들로부터 선택될 수 있다. 정제 붕해제는 정제를 여과액을 물로 2회 세척하고,하기 위해 가습할 때 팽창하여 화합물을 방출하는 물질이다. 그 예로서는 전분, 점토, 셀룰로즈, 알긴 및 고무를 포함한다. 더욱 구체적으로, 예를 들어, 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로즈, 아가, 벤토나이트, 나무 셀룰로즈, 분말형 천연 해면, 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아 고무, 감귤 펄프 및 카복시메틸 셀룰로즈 뿐만 아니라, 라우릴 황산 나트륨을 사용할 수도 있다. 정제는 풍미제 및 밀폐제로서 당으로 코팅할 수 있으며, 또는 정제의 용해 특성을 개선하기 위하여 필름-형성 보호제로 코팅할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 제제 중에 만니톨과 같은 물질을 사용함으로써, 츄어블 정제로서 제형될 수도 있다.
좌제로서 헤테로아릴 화합물을 투여하는 것이 바람직한 때, 통상의 베이스를 사용할 수 있다. 코코아 버터는 통상의 좌제 베이스로서, 여기에 왁스를 첨가하여 이의 용융점이 약간 상승하도록 개선할 수 있다. 특히, 다양한 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수 혼화성 좌제 베이스가 널리 사용되고 있다.
본 발명의 헤테로아릴 화합물의 효능은 적당한 제형화에 의해 지연 또는 연장되어 나타날 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 헤테로아릴 화합물의 서 용해성(slowly soluble) 펠릿은 제조된 후 정제 또는 캡슐 내에 통합될 수 있거나, 아니면 서방형 주입 장치로서 제조될 수 있다. 이러한 기법은 또한 용해 속도가 상이한 몇몇 펠릿을 제조한 후, 이 펠릿의 혼합물로 캡슐을 충전하는 것을 포함한다. 정제 또는 캡슐은 예측 가능한 시간 동안 용해되지 않도록 하는 필름으로 코팅할 수 있다. 심지어 비 경구 투여형 제제조차도 본 발명의 헤테로아릴 화합물이 혈청 내에서 서서히 퍼지도록 만들 수 있는 유질 또는 유화된 비이클 내에, 이 헤테로아릴 화합물을 용해 또는 현탁함으로써, 오랜 기간 동안 작용하도록 만들 수 있다.
본 발명은 하기 구조를 가지는 헤테로아릴 화합물, 유효량의 헤테로아릴 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 헤테로아릴 화합물을 이것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 염증성 질환, 면역학적 질환, 퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease), 당뇨병, 비만, 신경계 질환(neurological disorder), 노화수반병, 또는 순환기 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며:
Figure pct00040
Figure pct00041
(I) 또는 ( II )
여기서 R1-R4 는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
5. 실시예
켐-4D 드로(Chem-4D Draw) (ChemInnovation Software, Inc., San Diego, CA) 또는 켐드로 울트라(ChemDraw Ultra) (Cambridgesoft, Cambridge, MA) 를 이용해 화학적 구조에 대한 이름을 생성하였다.
다음 약어가 상세한 설명 및 실시예에서 사용되었다:
AmPhos: p-디메틸아미노 페닐디트부틸포스핀
Boc: 털트-부톡시카르보닐
dba: 디벤질리덴 아세톤
DMSO: 디메틸설폭사이드
ESI: 전기분무 이온화(Electronspray ionization)
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
mp: 녹는점(Melting point)
MS: 질량 분석기(Mass spectrometry)
NBS: N-브로모석신이미드
NMR: 핵자기공명(Nuclear magnetic resonance)
TFA: 트리플루오로아세트산
TLC: 박막 크로마토그래피
MTBE: 메틸 털트-부틸 에테르
다음 실시예는 설명을 위해 나타낸 것일 뿐, 이로 인해 제한되지 않는다.
5.1 합성 실시예
실시예 1: 7-(2-아미노-4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온
Figure pct00042
A. 에틸 2-(6- 클로로피라진 -2- 일아미노 )아세테이트. 2,6-디클로로피라진 (50 g, 336 mmol) 및 에틸 2-아미노아세테이트 (34.6 g, 336 mmol) 에 트리에틸아민 (140 mL, 1007 mmol) 및 아세토니트릴 (350 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 80 ℃ 에서 3 일 동안 가열하였다. 침전된 트리에틸아민 염을 여과에 의해 제거하고 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1) 으로 수회 세척하였다. 상기 여과물 및 세척 용매를 조합하고 농축하였다. 상기 결과물인 백-황색 침전물을 여과하고 헥산 내 20 % 에틸 아세테이트로 세척하여 회백색(off-white) 고체를 수득하였다. 회황색 고체의 추가 배치를 위해 상기 여과물을 동일한 과정에 적용하였다. 상기 배치는 표제 화합물(35.5 g, 164 mmol, 49 % 수율)을 수득하기 위해 컴바인하였다. MS (ESI) m/z 216.1 [M+1]+.
B. 에틸 2-(피라진-2- 일아미노 )아세테이트. 에틸 2-(6-클로로피라진-2-일아미노)아세테이트 (23.6 g, 109 mmol) 을 비-변성 에탄올 (250 mL)에 용해시키고 칼륨 카르보네이트 (15.13 g, 109 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응물을 질소 하에 두고 팔라듐 수산화물 (3.84 g, 5.47 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응물을18 시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 추가 팔라듐 수산화물 (3.84 g, 5.47 mmol) 을 첨가하고 상기 반응물을 추가 수소로 하전시키고(charge) 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 셀라이트(셀라이트(Celite)) 통해 여과하고 용매를 감압(reduced pressure) 하에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (15.13 g, 84 mmol, 76 % 수율). MS (ESI) m/z 182.3 [M+1]+.
C. 에틸 2-(3,5- 디브로모피라진 -2- 일아미노 )아세테이트. 에틸 2-(피라진-2-일아미노)아세테이트 (7.6 g, 41.9 mmol) 를 디메틸설폭사이드 (80 mL) 및 물 (4.00 mL) 내에 용해시키고 0 ℃ 까지 냉각시켰다. N-브로모석신이미드 (18.66 g, 105 mmol) 를 15 분 동안 천천히 첨가하고 상기 반응물을 실온(rt) 까지 가온하고 48 시간 동안 교반하였다. 추가 1.5 equiv N-브로모석신이미드를 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각수 (200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (150　mL)로 추출하였다. 수용성 층을 소듐 카르보네이트로 천천히 pH~7 까지 중화시켰고 그리고 에틸 아세테이트 (3x150 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아(pool), 브라인으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 상기 잔여물은 헥산 내 25-33 % 에틸 아세테이트로 분말화하고(triturate) 결과물인 침전물을 여과하여 황색 고체를 수득하였다. 잔류하는 갈색 잔여물은 바이오티지(Biotage) 실리카 젤 크로마토그래피 (헥산 내 0-60 % 에틸 아세테이트) 를 사용해 정제하여 또 다른 회황색 고체 배치를 수득하였다. 상기 2개 배치를 컴바인(combine)하여 24 g 의 표제 화합물을 수득하였다 (24 g, 71　mmol, 75 % 수율). MS (ESI) m/z 338.1 [M]+, 340.1 [M+2]+, 342.1 [M+4]+.
D. 에틸 2-(5- 브로모 -3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸아미노 )피라진-2- 일아미노 )아세테이트. 에틸 2-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)아세테이트 (2.00 g, 5.90 mmol), (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (0.713 g, 6.19 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (3.08 mL, 17.70 mmol) 및 디메틸설폭사이드 (4　　mL) 을 스터바(stirbar)를 이용해 마이크로웨이브 바이알 내에서 컴바인하고 Biotage Emrys Optimizer microwave reactor 내에서 150 ℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 메탄올이 담긴 둥근 바텀 플라스크에 옮겼다. 메탄올 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 감압하에서 제거하고 잔여물을 바이오티지 속성 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다 (헥산 내 5-100 % 에틸 아세테이트). 원하는 생성물을 함유하는 분획물을 분액 깔때기(separatory funnel) 내에 컴바인하고 물로 2회 세척하고 브라인으로 1회 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 진공 하 50 ℃ 에서 건조하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있는 앰버(amber) 왁시(waxy) 고체인 바람직한 생성물(1.578 g)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 373.4 [M]+, 375.4 [M+2]+.
E. 7- 브로모 -1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 봉인된 용기 내에서 아세트산 (13 mL) 내 에틸 2-(5-브로모-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피라진-2-일아미노)아세테이트 (1.474 g, 3.95 mmol) 의 교반된 용액을 2 시간 동안 오일 배쓰에서 120 ℃ 에서 가열하였다. 아세트산을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 포화된 수용성 소듐 바이카르보네이트로 분획하고, 흔들고 그리고 층 분리하였다. 상기 물층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 컴바인된 유기물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 및 헥산 내에서 꺼내서 결과물인 고체를 진공 여과를 통해 회수하였다. 고체를 헥산으로 세척하고 원하는 생성물을 얻기 위해 진공 하에서 건조하였다 (0.879 g, 2.688 mmol, 68 % 수율) as a purple solid. MS (ESI) m/z 327.1 [M]+, 329.0 [M+2]+.
F. 2- 메틸 -6-니트로-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)아닐린. 4-브로모-2-메틸-6-니트로아닐린 (5 g, 21.64 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (5.50 g, 21.64 mmol), 칼륨 아세테이트 (6.37 g, 64.9 mmol) 및 N,N-디메틸포름아마이드 (100 mL) 을 컴바인하고 진공 하에서 가스를 제거하였다. 팔라듐 아세테이트 (0.243 g, 1.082　mmol) 를 첨가하고 상기 것에서 다시 가스를 제거하였다. 반응물을 2시간 동안 90　℃ 에서 가열하였다. 반응물을 물 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 0-30 % 에틸 아세테이트 ) 로 정제하여 황색 고체를 수득하였다(5.3 g, 19.0 mmol, 88 % 수율). MS (ESI) m/z 279.0 [M+1]+.
G. 3- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2일)벤젠-1,2-디아민. 메탄올 (50 mL)내 2-메틸-6-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (5.3 g, 19.06 mmol) 수용액에서 질소 가스를 제거하였다. 탄소 위 팔라듐 (10 % by wt, 50 mg) 을 첨가하고 반응 혼합물을 16 시간 동안 수소 벌룬에서 교반하였다. 반응물은 셀트라이트를 통해 여과하였고 여과기 필터를 메탄올로 헹궜다. 여과물을 농축하고 결과물인 물질을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 0-100 % 에틸 아세테이트) 로 정제하여 어두운 오일을 수득하였다. 상기 오일은 헥산 내 10 % 에테르로 분말화하여 탄(tan) 유색 고체를 수득하였다(4.2　g, 16.9 mmol, 89 % 수율). MS (ESI) m/z 248.9 [M+1]+.
H. 7-(3,4- 디아미노 -5- 메틸페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)메틸)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠-1,2-디아민 (0.523 g, 2.109 mmol), 7-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (0.600　g, 1.834 mmol), 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)의 복합체 (1:1) (0.150 g, 0.183 mmol), 소듐 카르보네이트 (물 내 1 M, 5.50 mmol), 1,4-디옥산(4.1 mL) 및 이소프로판올 (1.4 mL)을 봉인 가능한 용기 내에서 스터바로 컴바인하였다. 상기 계에서 질소를 제거하였다. 결과물인 혼합물을 봉인하고, 열심히 교반하고 그리고 100 ℃ 에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 디클로로메탄 내 20 % 메탄올로 희석하고 모든 휘발성 물질들을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄 내 20 % 메탄올에서 꺼내 실리카 젤을 이용해 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 속성 크로마토그래피 (디클로로메탄 내 1-10 % 메탄올) 를 사용해 정제하여 갈색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (0.669 g, 1.818 mmol, 99 % 수율). MS (ESI) m/z 369.1 [M+1]+.
I. 7-(2-아미노-4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. N,N-디메틸포름아마이드 (0.5 mL) 내 시아노젠 브롬화물 (0.059 g, 0.556 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 (3 mL) 내 7-(3,4-디아미노-5-메틸페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (0.195 g, 0.529 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 결과물인 암 갈색 혼합물의 캡핑(cap)하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 결과물인 혼합물을 메탄올로 희석하고, 여과하고 역-상(reverse-phase) 프리퍼라토리(preparatory) HPLC (5-50 % 아세토니트릴 + 0.1　%　TFA in water + 0.1 % TFA, over 30 min)을 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물은 컴바인하고 용매 대부분을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 페노메넥스(Phenomenex)로부터 스트라타(Strata) X-C 이온 교환 컬럼(ion exchange column) 에 걸어주었다. 상기 컬럼을 연속적으로 물, 아세토니트릴, 메탄올 및 물 내 5% 암모늄 수산화물로 세척하였다. 생성물을 메탄올 용리액 내 5% 암모늄 수산화물로 용리하고 감압 하에서 농축하고 고 진공 하 50 ℃ 에서 건조하여 오렌지색 고체의 원하는 생성물을 수득하였다 (0.130 g, 0.331 mmol, 62 % 수율). 1H NMR (400 MHz, D2O and DMSO-d6) δ(ppm) 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03 (d, J　=　6.64　Hz, 2H), 3.84 - 3.90 (m, 2H), 3.24 (t, J = 11.32 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.04 - 2.19 (m, 1H), 1.59 (d, J = 12.10 Hz, 2H), 1.25 - 1.41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 394.2 [M+1]+.
실시예 2: 3,3-디메틸-6-(2- 메틸 -4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온
Figure pct00043
A. 3-(4- 브로모 -3- 메틸페닐 )-4H-1,2,4- 트리아졸 . 4-브로모-3-메틸벤조니트릴 (10.0 g, 51.0 mmol) 을 교반하면서 에탄올 (200 mL) 내에 용해시키고 질소 하에서 0 ℃ 까지 냉각시켰다. 염화수소 가스를 버블 상태로 반응 혼합물에 20 분 동안 주입하였다. 상기 결과물인 반응 혼합물을 캡핑하고 천천히 실온까지 가온하면서 5.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 진공 하에서 건조하여 13.86 g 의 회백색(off-white) 고체를 수득하였다. 회백색(off-white) 고체, 포르믹 히드라지드 (4.48 g, 74.6 mmol), 트리에틸아민 (28.0　mL, 199 mmol) 및 에탄올 (90 mL) 을 봉인된 튜브 내에서 컴바인하고, 90 ℃ 에서 6.5 시간 동안 교반하면서, 가열하였다. 모든 용매를 감압 하에서 제거하고 그리고 결과물인 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물로 분획하였다. 상기 층을 분리하고 유기물을 브라인으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 뜨거운 에틸 아세테이트 (13 mL) 내에서 용해시켜, 캡핑하고 그리고 실온에서 밤새 두었다. 상기 용매를 플라스크의 바닥에 고체에서 따라 부었다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하고 원하는 45 ℃ 에서 진공 하에서 건조하여 밝은 황색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (7.47 g, 31.4 mmol, 63 % 수율). MS (ESI) m/z 238.2　[M]+, 240.3 [M+2]+.
B. 3-(4- 브로모 -3- 메틸페닐 )-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸. 3-(4-브로모-3-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (2.00 g, 8.40 mmol) 을 질소 하에서 교반하면서 실온에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 내에 용해시켰다. 3,4-디하이드로-2H-피란 (3.80 mL, 42.0 mmol) 및 메탄술폰산 (0.027 mL, 0.42 mmol) 을 첨가하고 결과물인 혼합물을 질소 하 20 시간 동안 환류 응축기(reflux condenser) 하에서 50 ℃ 에서 가열하였다. 결과물인 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 수용성 소듐 바이카르보네이트 및 브라인으로 세척하였다. 유기물은 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 속성 크로마토그래피 (헥산 내 10-30-50 % 에틸 아세테이트)로 황색 오일인 원하는 생성물(2.64 g, 8.22 mmol, 98 % 수율) 을 수득하였다. MS (ESI) m/z 322 [M]+, 324 [M+2]+.
C. 3-(3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 )-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 . 3-(4-브로모-3-메틸페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (2.294 g, 7.12 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.898 g, 7.48 mmol), 디클로로메탄과 착화된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1) (291 mg, 0.36 mmol), 칼륨 아세테이트 (2.096 g, 21.4　mmol) 및 디메틸 설폭사이드 (15 mL) 둥근 바텀 플라스크 내에서 컴바인하고 교반하였다. 플라스크 내 대기를 진공 하에서 제거하고 질소로 3회 대체하였다. 결과물인 혼합물을 질소 하에서 4 시간 동안 90 ℃ 에서 가열하였다. 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 상기 필터 케이크(filter cake)를 세척하고 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여과액을 물로 2회 세척하고, 브라인으로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 속성 크로마토그래피 (헥산 내 30-50 % 에틸 아세테이트) 를 45 ℃ 에서 헥산으로 분말화한(triturate) 왁시 반-고체를 수득하였다. 결과물인 고체를 진공 하에서 건조하여 원하는 분홍색 분말인 원하는 생성물을 수득하였다 (2.10 g, 5.69 mmol, 80 % 수율). MS (ESI) m/z 370　[M+1]+.
D. 털트 -부틸 1-(3,5- 디브로모피라진 -2- 일아미노 )-2- 메틸 -1- 옥소프로판 -2- 일카르바메이트 . N,N-디메틸포름아마이드 (4 mL) 및 디클로로메탄 (8 mL) 내 2-(털트-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로파노익 산 (3.00 g, 14.76 mmol)의 교반된 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.63 g, 16.24 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 맑은(clear) 무색 혼합물을 질소 하에서 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (3.86 mL, 22.14 mmol) 다음에 3,5-디브로모피라진-2-아민 (5.60 g, 22.14 mmol) 을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 질소 하에서 71 시간 동안 환류 응축기(reflux condenser) 에서 50　℃ 에서 가열하였다. 디클로로메탄을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 물 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 컴바인된 유기물을 브라인으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 헥산 내 30 % 에틸 아세테이트로 분말화하고(triturate) 고체를 진공 여과를 ㅌ통해 회수하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 속성 크로마토그래피 (헥산 내 5-50 % 에틸 아세테이트) 를 사용해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 ㅂ부분획물을 여과를 통해 수득한 고체와 컴바인하고 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 고 진공 하에서 건조하여 회백색(off-white) 고체인 원하는 생성물(2.38 g, 5.43　mmol, 37 % 수율) 을 수득하였다. MS (ESI) m/z 439.3 [M+1]+, 461.1 [M+Na]+.
E. N-(3,5- 디브로모피라진 -2-일)-2- 메틸 -2-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 에틸아미노 ) 프로판아마이드 트리플루오로아세테이트 . TFA (3.66 mL, 47.5 mmol) 를 디클로로메탄 (20 mL) 내 털트-부틸 1-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (1.04 g, 2.374 mmol) 의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 결과물인 맑은(clear) 황색 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔여물을 고 진공 하에서 건조하여 황색 반-고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 339.1 [M+1]+. 소듐 설페이트 (1.686 g, 11.87 mmol) 를 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트알데하이드 (0.396 g, 3.09 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (20　mL) 다음에 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 열심히 교반하고 2.5 시간 동안 질소 하에서 80　℃ 의 환류 응축기(reflux condenser) 에서 가열하였다 More 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트알데하이드 (0.100　g, 0.780 mmol) 및 소듐 설페이트 (1.00 g, 7.04 mmol) 를 좀더 첨가하고 80　℃ 에서 추가 2 시간 동안 계속하였다. 고체 소듐 설페이트에서 파이펫을 이용해 결과물인 황색 용액을 제거해 스터바(stirbar)를 구비한 건조 250 mL 둥근 바텀 플라스크에 넣었다. 결과물인 혼합물을 열심히 교반하고 그리고 질소 하에서 0 ℃ 까지 냉각하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.553 g, 2.61 mmol) 을 천천히 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 30 분 동안 질소 하 0 ℃ 에서 열심히 교반하였다. 차가운 배쓰(bath)를 제거하고 질소 하에서 2시간 동안 실온에서 결과물인 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각하고 추가 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.250 g, 1.180　mmol) 를 첨가하였다. 차가운 배쓰(bath) 를 제거하고 결과물인 혼합물을 질소 하 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.055 g, 0.260 mmol) 를 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 1 시간 동안 질소 하 실온에서 열심히 교반하고 0 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 결과물인 혼합물을 메탄올로 희석하고 휘발성물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 메탄올 내에서 꺼내, 여과하고 역-상(reverse-phase) 프리퍼라토리(preparatory) HPLC (10-40 % 아세토니트릴 + 물 내 0.1% TFA + 0.1% TFA, over 30 min) 을 사용해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물을 컴바인하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 진공 하에서 건조하여 미미하게 황색 폼-고체인 원하는 생성물을 수득하였다(0.890 g, 1.978 mmol, 67　% 수율) . MS (ESI) m/z 451.3 [M+1]+.
F. 6- 브로모 -3,3-디메틸-4-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디 하이드로피라지노[2,3-b]피 라진-2(1H)-온. N-(3,5-디브로모피라진-2-일)-2-메틸-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸아미노)프로판아마이드 트리플루오로아세테이트 (0.856 g, 1.517 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.321 mL, 7.59 mmol) 및 1,4-디옥산(25 mL) 을 스터바를 이용해 봉인 가능한 용기 내에 컴바인하였다. 시스템을 질소로 정화(purge)하고 결과물인 혼합물을 봉인하고, 열심히 교반하고 110 ℃ 에서 2.5 h 에서 가열하였다. 결과물인 혼합물을 감압 하에서 농축하고 속성 크로마토그래피 (헥산 내 5-50 % 에틸 아세테이트) 를 사용해 정제하여 백색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (0.394 g, 1.068 mmol, 70 % 수율). MS (ESI) m/z 369.4 [M]+, 371.3 [M+2]+.
G. 3,3-디메틸-6-(2- 메틸 -4-(4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 페닐 )-4-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 3-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (1 equiv), 6-브로모-3,3-디메틸-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (1　equiv), 디클로로메탄과 착화된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)(1:1) (0.1 equiv), 물 내 1 M 소듐 카르보네이트(3 equiv), 1,4-디옥산 및 이소프로판올을 컴바인하고 시스템을 질소로 정화하였다. 결과물인 혼합물을 열심히 교반하고 100 ℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올로 희석하고 휘발성물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄 및 물로 분회하고, 흔들어, 층을 분리시켰다 물 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 컴바인된 유기물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 속성 크로마토그래피 (헥산 내 20-100 % 에틸 아세테이트 다음 디클로로메탄 내 0-10 % 메탄올) 로 정제하여 97　% 수율로 원하는 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 532.7 [M+1]+.
H. 3,3-디메틸-6-(2- 메틸 -4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-4-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 물 내 6 N 염산을 에탄올 내 교반된 혼합물 3,3-디메틸-6-(2-메틸-4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온에 80 ℃ 에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 열심히 교반하고 70 분 동안 질소 하에서 80 ℃ 의 환류 응축기(reflux condenser) 에서 가열하였다. 결과물인 혼합물을 여과하고 역-상(reverse-phase) 프리퍼라토리(preparatory) HPLC (10-65 % 아세토니트릴 + 물 내 0.1% TFA + 0.1% TFA, over 30 min)을 사용해 정제하였다. 원하는 생성물을 ㅎ함유하는 분획물을 컴바인하고, 포화된 수용성 소듐 바이카르보네이트로 중성화하고 감압 하에서 아세토니트릴을 제거하였다. 진공 분획을 통해 고체를 회수하고, 물 및 디에틸 에테르로 완전히 세척하고, 고 진공 하 50 ℃ 에서 건조하여 원하는 생성물을 48 % 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 11.32 (br. s., 1H), 8.44 (br. s., 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 2.93, 11.13 Hz, 2H), 3.52 - 3.64 (m, 2H), 3.23 (t, J　=　10.93 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.51 - 1.66 (m, 5H), 1.49 (s, 6H), 1.11 - 1.26 (m, 2H); MS　(ESI) m/z 448.3 [M+1]+.
실시예 3: 7-(2- 메틸 -4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00044
A. 에틸 2-(5- 브로모 -3-(2,4- 디메톡시벤질아미노 )피라진-2- 일아미노 )아세테이트. 에틸 2-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)아세테이트 (실시예 1.C 참고) (1.06　g, 3.13 mmol), (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (0.601 g, 3.60 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.63 mL, 9.38 mmol) 및 디메틸설폭사이드 (1.6 mL) 를 스터바를 이용해 마이크로웨이브 바이알 내에서 컴바인하고 150 ℃ 의 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 속성 크로마토그래피 (헥산 내 5-60 % 에틸 아세테이트)를 사용해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물을 컴바인하고 감압하에서 거의 건조된 상태로 농축하였다. 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 헥산 (18 mL) 을 첨가하였다. 결과물인 고체를 진공 여과를 통해 회수하고, 헥산으로 세척하고 고 진공 하에서 건조하여 밝은 분홍색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (0.636 g, 1.495 mmol, 48 % 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 5.63 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 4.81 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.47 Hz, 1H), 6.50 (dd, J　=　2.20, 8.24 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 4.67 Hz, 2H), 3.96 - 4.15 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.17 (t, 3H); MS (ESI) m/z 425.3 [M]+, 426.9 [M+2]+.
B. 7- 브로모 -3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온 트리플루오로아세테이트 . 에틸 2-(5-브로모-3-(2,4-디메톡시벤질아미노)피라진-2-일아미노)아세테이트 (0.484 g, 1.138 mmol), 메탄올 (0.461 mL, 11.38 mmol) 및 TFA (7 mL) 를 스터바를 이용해 봉인가능한 용기 내에서 컴바인하였다. 시스템을 질소로 정화하였다. 결과물인 혼합물을 봉인하고, 열심히 교반하고 오일 배쓰 내에서 25 분 동안 75 ℃ 에서 가열하였다. 결과물인 혼합물을 물(14 mL)로 희석하고 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과를 통해 회수하고, 물 및 디에틸에테르로 세척하고 고 진공 하에서 건조하여 분홍색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (0.375 g, 1.093 mmol, 96 % 수율). MS (ESI) m/z 229.0 [M]+, 231.3　[M+2]+.
C. 7-(2- 메틸 -4-(4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 3-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸 ( 실시예 2.C 참조) (0.465 g, 1.259 mmol), 7-브로모-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트 (0.432 g, 1.259 mmol), 디클로로메탄과 착화된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1) (0.103 g, 0.126　mmol), 소듐 카르보네이트 (물 내 1 M, 3.78 mL, 3.78 mmol), 1,4-디옥산(2.5 mL) 및 이소프로판올 (1 mL) 을 스터바를 이용해 봉인 가능한 용기 내에서 컴바인하였다. 시스템을 질소로 정화하였다. 결과물인 혼합물을 봉인하고, 열심히 교반하고 100 ℃ 에서 70 분 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고 소결 깔때기(fritted funnel)를 통해 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 내 20 % 메탄올로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 컴바인하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 아세토니트릴로 분말화하였다(triturate). 물을 첨가하였다. 고체를 진공 여과를 통해 회수하고 물 및 디에틸에테르로 완전히 세척하였다. 고체를 디클로로메탄 내 20 % 메탄올로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 컴바인하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 뜨거운 DMSO 및 메탄올 내에서 꺼내어, 여과하고 역-상(reverse-phase) 프리퍼라토리(preparatory) HPLC (20-65 % 아세토니트릴 + 물 내 0.1% TFA + 0.1% TFA, over 30 min)을 사용해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물을 컴바인하고, 포화된 수용성 소듐 바이카르보네이트와 중화시키고 감압 하에서 거의 건조되도록 농축시켰다. 고체를 진공 여과를 통해 회수하고, 물로 세척하고 고 진공 하에서 건조시켜 회백색(off-white) 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (0.072 g, 0.184 mmol, 15 % 수율). MS (ESI) m/z　392.1 [M+1]+.
D. 7-(2- 메틸 -4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온 하이드로클로라이드 . 염산 (물 내 6 N 0.149 mL, 0.894 mmol) 을 에탄올 (3 mL) 내 교반된 혼합물인 7-(2-메틸-4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (0.070 g, 0.179 mmol) 에 80 ℃ 에서 첨가하였다. 시스템을 질소로 정화하였다. 결과물인 혼합물을 봉인하고 80 ℃ 에서 가열하였다. 결과물인 혼합물을 25분 동안 80 ℃ 에서 가열하고 그리고 나서 실온까지 냉각하였다. 고체를 여과를 통해 회수하고, 메탄올로 세척하고 고 진공 하에서 40 ℃ 에서 건조하여 백색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (0.058 g, 0.169 mmol, 94 % 수율). 1H NMR (300　MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 11.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1.37, 7.97　Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.44 (s, 3H); MS (ESI) m/z 308.3 [M+1]+.
실시예 4: 6-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 페닐 )-4-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온
Figure pct00045
A. 2- 브로모 -N-(3,5- 디브로모피라진 -2-일) 아세트아마이드 . 아세토니트릴 (40 mL) 내 2-아미노-3,5-디브로모피라진 (6.17 g, 23.7 mmol) 및 브로모아세틱 무수물 (3.0 g, 11.9　mmol) 의 용액을 70 ℃ 에서 교반하였다. 시작 물질이 완전히 소비되자마자 (TLC 이용), 용액을 응축시키고 물 및 에틸 아세테이트 (3X)로 분획하였다. 유기층을 컴바인하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 결과물인 물질을 바이오티지 컬럼 크로마토그래피(Biotage 컬럼 크로마토그래피) (헥산 내 5-80 % 에틸 아세테이트) 를 이용해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.78 g, 10.1 mmol, 85 % 수율). MS (ESI) m/z 372.1 [M-2]+, 374.0　[M]+, 376.1 [M+2]+, 378.3 [M+4]+.
B. 6- 브로모 -4-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 2-브로모-N-(3,5-디브로모피라진-2-일)아세트아마이드 (3.30 g, 8.83 mmol) 및 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (1.46, 8.83 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (6.67 mL, 35.3 mmol) 을 컴바인하고 85 ℃ 에서 가열하였다. 시작 물질이 완전히 소비되자마자 (TLC 이용), 반응 용액을 응축하고 바이오티지 크로마토그래피를 통해 정제하여 (헥산 내 0-100 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 수득하였다 (1.53 g, 4.48 mmol, 50 % 수율). MS　(ESI) m/z 341.4 [M]+, 343.1 [M+2]+.
C. 2-(4- 브로모페닐 )프로판-2-올. 1-(4-브로모페닐)에타논 (9.25 g, 46.5 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (200 mL) 내에 용해시켰다. 상기 용액을 -50　℃ 배쓰(bath)에서 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브롬화물 (3M in 에테르, 46.5 mL, 139 mmol) 을 15분을 경과하여 첨가하였다. 강기 반응물을 실온까지 가온하고 그리고 나서 20 분 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 암모늄 클로라이드로 켄치(quench)하고 그리고나서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 실리카 젤 컬럼 위에서 정제하여 (헥산 내 0-20 % 에틸 아세테이트) 무색의 오일을 생산하였다 (9.1 g, 46.2 mmol, 91 % 수율). MS　(ESI) m/z 197.1 [M]+, 199.1 [M+2]+.
D. 2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 )프로판-2-올. 2-(4-브로모페닐)프로판-2-올 (4.7 g, 21.85 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (6.66 g, 26.2 mmol), 칼륨 아세테이트 (6.43 g, 65.6 mmol) 및 디메틸 설폭사이드 (50 mL) 을 교반하고 진공 하에서 10분 동안 가스를 제거하였다. 디클로로메탄에 착화된 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II) (1:1) (0.892 g, 1.093 mmol) 을 추가하고 반응물의 가스를 추가 5분 동안 제거하였다. 그리고나서 반응물을 질소 하에서 2 시간 동안 80 ℃ 에서 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 1:1의 에테르:에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 결과물인 흑색 에멀젼을 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하고 그 여과액을 추출 층과 컴바인하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 그리고 나서 실리카 젤 컬럼 (헥산 내 0-25 % 에틸 아세테이트) 위에서 정제하였다. 생성물인 분획물을 농축하고 그리고 나서 헥산 내에서 분말화하여(triturate) 백색 고체를 수득하였다 (4.0 g, 15.3 mmol, 70% 수율). MS (ESI) m/z 263.3 [M+1]+.
E. 6-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 페닐 )-4-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 6-브로모-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (0.250 g, 0.733 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-올 (0.192 g, 0.733　mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 (0.030g, 0.037 mmol) 을 디메틸포름아마이드 (1.0 mL) 내에서 컴바인하였다. 물(0.2 mL) 내 소듐 카르보네이트 (0.311 g, 2.93 mmol) 를 첨가하였고 그리고나서 반응 용액을 Biotage Emrys Optimizer microwave reactor 에서 120 ℃ 에서 15　분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 용액을 셀라이트(Celite) 통해 여과하고 필터 케이크(filter cake)를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액 및 에틸 아세테이트 세척물을 컴바인하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 결과물인 물질을 바이오티지 컬럼 크로마토그래피(Biotage 컬럼 크로마토그래피) (에틸 아세테이트 내 0-5 % 메탄올) 를 사용해 정제하고 디메틸포름아마이드 및 물로 분말화하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.074 g, 0.19 mmol, 25 %) 1H　NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm)? 12.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.39 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.39 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.16 (s,1H), 3.82 (dd, J=11.1, 2.39 Hz, 2H), 3.61 (t, J=7.59 Hz, 2H), 3.25 (t, J=9.59 Hz, 3H), 1.70 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.58 (m, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.25 (m, 2H); MS (ESI) m/z 397.2 [M+1]+; mp 210-212 ℃.
실시예 5: 6-(6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피리딘-3-일)-4-(2- 모르폴리노에틸 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온
Figure pct00046
A. 2- 클로로 -N-(3,5- 디브로모피라진 -2-일) 아세트아마이드 . 2-아미노-3,5-디브로모피라진 (3.0 g, 11.9 mmol) 및 클로로아세틱 무수물 (4.2 g, 8.7　mmol) 의 용액을 아세토니트릴 (10 mL) 내에서 70 ℃ 에서 16 시간 동안 반응시켰다. 용액을 응축하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 소듐 바이카르보네이트 (포화된) 및 칼륨 카르보네이트 (물 내 1.75 M) (4X)의 1:1 용액으로 세척하였다. 유기물을 컴바인하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 결과물인 고체를 헥산 내 10 % 에틸 아세테이트로 분말화하여(triturate) 표제 화합물을 수득하였다 (3.12 g, 9.3 mmol, 72 % 수율). MS (ESI) m/z 328.3 [M-1]+, 330.4 [M+1]+, 332.3 [M+3]+.
B. N-(3,5- 디브로모피라진 -2-일)-2- 아이오도아세트아마이드 . 아세톤 (40 mL) 내 2-클로로-N-(3,5-디브로모피라진-2-일)아세트아마이드 (3.0 g, 9.11 mmol) 용액에 아세톤 (20 mL) 내 용해된 소듐 요오드화물 (13.65 g, 91 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 16 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용액을 감압 하에서 응축시키고 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 희석하고 물로 계속 세척하여(5X) 푸른색을 제거하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 용액을 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 고체를 헥산 (40 mL) 내 10　% 에틸 아세테이트로 희석하고 플라스크 옆을 스크래핑하는 동안 초음파 처리하였다. 그 다음에 용액을 5 분 동안 히트 건 하에서 가열하고 나서, 주변 온도에서 초음파 처리하는 동안 냉각하였다. 결과물인 고체를 여과하고 추가 헥산으로 세척하고 그리고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.0 g, 7.13 mmol, 78 % 수율). MS　(ESI) m/z 420.3 [M-1]+, 422.0 [M+1]+, 424.0 [M+3]+.
C. 6- 브로모 -4-(2- 모르폴리노에틸 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. N-(3,5-디브로모피라진-2-일)-2-아이오도아세트아마이드 (0.5 g, 1.188 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.415 mL, 2.376 mmol) 및 2-모르폴리노에탄아민 (0.162 g, 1.248 mmol) 을 아세토니트릴 (5 mL) 내에서 컴바인하였다. 용액을 45 ℃ 에서 1　시간 동안 가열하였다. 용액을 응축시키고 헥산 내 75 % 에틸 아세테이트로 희석하였다. 결과물인 고체를 여과하고 여과액을 회수하고 응축한 다음에 바이오티지 크로마토그래피를 통해 정제하여 (헥산 내 0-75 % 에틸 아세테이트 그 다음에 에틸 아세테이트 내 0-10 % 메탄올) 표제 화합물을 수득하였다 (0.228 g, 0.67 mmol, 56 % 수율). MS (ESI) m/z 342.4　[M]+, 344.4 [M+2]+.
D. 2-(5- 브로모피리딘 -2-일)프로판-2-올. 2,5-디브로모피리딘 (1.04 g, 4.39 mmol) 을 100 mL 둥근-바텀 플라스크 내에서 톨루엔 (22 mL) 내에 용해시켰다. 혼합물을 -78 ℃ 까지 냉각시켰다. n-부틸리튬 (3.02 mL, 4.83 mmol) 을 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 아세톤 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 분 동안 교반하고 그리고나서 실온(rt)에 이르도록 가온하였다. 혼합물을 암모늄 클로라이드 (5% aq, 50 mL), 물 (50 mL) 및 그리고나서 브라인 (50 mL) 으로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 바이오티지 (헥산 내 16% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 원하는 분획물을 농도로 생성물을 수득하였다 (0.82 g, 3.78 mmol, 86 % 수율). MS (ESI) m/z 216.0 [M]+, 218.1 [M+2]+.
E. 2-(5-( 트리메틸스탄닐 )피리딘-2-일)프로판-2-올. 2-(5-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올 (0.34 g, 1.574 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (0.361 mL, 1.652　mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.182 g, 0.157 mmol) 을 50 mL 재봉인가능한 플라스크 내에서 톨루엔 (5 mL) 내에 컴바인하였다. 반응물을 115 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그리고나서 혼합물을 약 2 mL 부피가 되도록 농축시켰다. 잔여물을 바이오티지 (헥산 내 16% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하였다. 원하는 분획물의 농도로 표제 화합물을 수득하였다 (0.33 g, 1.10 mmol, 70 % 수율). MS (ESI) m/z 302.1 [M+1]+.
F. 6-(6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피리딘-3-일)-4-(2- 모르폴리노에틸 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 6-브로모-4-(2-모르폴리노에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (0.228 g, 0.666 mmol) 및 2-(5-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (0.220 g, 0.733 mmol) 을 디메틸포름아마이드 (3 mL) 내에서 컴바인하였다. 용액을 질소로 정화(purge)하고 그다음에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 (0.109 g, 0.133 mmol)을 첨가하였다. 용액을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에서 응축시키고 결과물인 오일을 역-상(reverse-phase)-조제용(preparative) HPLC (5-60 % 아세토니트릴 + 물 내 0.1 % TFA + 0.1 % TFA, over 30 min) 통해 정제하고 원하는 분획물을 스트라타(Strata)-XC 이온 교환 컬럼(ion exchange column) 에 걸어주었다. 컬럼을 연속하여 물, 아세토니트릴, 메탄올 및 메탄올 내 5% 암모늄 수산화물로 세척하였다. 생성물을 메탄올 내 5 % 암모늄 수산화물로 용리하고 감압 하에서 농축하고 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.070 g, 0.18 mmol, 26 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 11.33 (br. s., 1H), 9.05 (d, J=1.56 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.59, 2.34　Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.59 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.71 (t, J=6.44 Hz, 2H), 3.54 (t, J=4.49 Hz, 4H), 2.62 (t, J=6.44 Hz, 2H), 2.40 - 2.48 (m, 4H), 1.46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 399.2 [M+1]+; mp 239-241 ℃.
실시예 6: 1-(((트랜스)-4- 메톡시시클로헥실 ) 메틸 )-7-(4- 메틸 -6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온.
Figure pct00047
A. 5- 브로모 -4- 메틸피콜리노니트릴 .　 2,5-디브로모-4-메틸피리딘 (5.0　g, 19.9 mmol), 시안화동 (1.43 g, 15.9 mmol), 소듐 시아나이드 (0.801 g, 16.3　mmol) 및 디메틸포름아마이드 (30 mL) 을 봉인된 반응 용기 내에서 컴바인하고 158 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 0-80 % 에틸 아세테이트)를 통해 정제하였다. 결과물인 반응물을 2차 실리카 젤 컬럼에 적용하였다 (디클로로메탄 내 0-20 % 메탄올). 깨끗한 분획물을 컴바인하고 농축하여 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다 (2.30 g, 11.6 mmol, 58 % 수율). MS (ESI) m/z 198.0 [M+1]+.
B. 에틸 2-(3,5- 디브로모피라진 -2- 일아미노 )아세테이트. A 2000 mL 3-네키드(necked) 둥근 바텀 플라스크를 디메틸포름아마이드 (860 mL) 내 2-아미노-3,5-디브로모피라진 (172 g, 680 mmol) 으로 하전하고 0-5 ℃ 까지 냉각하였다. 세슘 카르보네이트 (288 g, 884 mmol) 을 일 부분 첨가하고 그 다음에 에틸 클로로아세테이트 (87　mL, 816 mmol)을 일부씩(portion-wise) 첨가하였다. 용액을 20-25 ℃ 까지 가온하고 55 ℃ 까지 가열하였다(exotherm observed, max temperature observed 76 ℃). 일단 내부 반응 온도가 65 ℃ 까지 가라 앉으면 반응물을 65 ℃ 에서 ~4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 20-25 ℃ 까지 냉각시키고 필터지를 통해 여과하여 비유기성 염을 제거하고 고체를 디메틸포름아마이드 (3 vol)로 세척하였다. 여과액을 한방울씩 16 vol 의 냉각수에 첨가하고 (8 vol ice/8 vol water) 그리고 슬러리를 12 -24 시간 동안 뒤흔든다. 결과물인 갈색 고체를 분리하고 여과하고 물 (10 vol)로 세척하고 공기-건조시켰다. 조 생산물을 메틸 t-부틸 에테르 (3.46 L, 15 vol) 내에서 용해시켰다. 차콜 (C-906 from Ecosorb, 20 wt%, 46.1 g) 을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 환류기에서 가열하였다. 실온(rt) 까지 냉각시키고, 차콜을 셀라이트(Celite) 베드 위에서 제거하고 여과액이 건조되도록 농축하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (576 mL, 2.5 vol) 내에서 용해시키고 두꺼운 슬러리가 되도록 농축시켰다. 헵테인 (1.15 L, 5 vol) 내 2 % 에틸 아세테이트 용액을 첨가하고 혼합물을 실온(rt) 에서 30-60 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과를 통해 회수하고, 헵테인 (2-3 vol)으로 세척하고 고 진공 하 35-40 ℃ 에서 16 시간 동안 건조하여 회백색(off-white) 고체의 바람직한 화합물을 수득하였다 (109 g, 47 % 수율). 2차 크롭(crop)을 다음과 같이 모 액체(mother liquor)로부터 분리하였다: 여과액을 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트 (1 vol.) 를 첨가하였다. 결과물인 용액을 미리 분리한 생성물에 분주하여 0-5 ℃ 에서 1 시간 동안 냉각하였다. 결과물인 고체를 여과를 통해 회수하고 차가운 에틸 아세테이트:헵테인 (1:1 mixture, <1 vol)로 세척하였다. 고체를 이전에 설명한 바와 같이 건조하고 첫번째 크롭과 컴바인하여 표제 화합물을 수득하였다 (132 g, 57 % 총 수율). MS (ESI) m/z 337.8 [M-1]+, 339.8 [M+1]+, 341.8 [M+3]+.
C. 7- 브로모 -1-(((트랜스)-4- 메톡시시클로헥실 ) 메틸 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 무수 디메틸설폭사이드 (8.0 mL) 내 에틸 2-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)아세테이트 (500 mg, 1.47 mmol), ((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)메탄아민 (317　mg, 2.21 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.77 mL, 4.42 mmol) 용액을 마이크로웨이브 용기 (20 mL) 내에 넣었다. 반응물을 150 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x100 mL) 로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 결과물인 물질을 아세트산 (30 mL) 내에 용해시키고 봉인가능한 튜브 내에 넣는다. 반응물을 120 ℃ 까지 밤새 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 감압 하에서 농축하고, 포화된 소듐 바이카르보네이트로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하여, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 실리카 젤 위에 흡수시켰다. 속성 크로마토그래피 (헥산 내 50 % 에틸 아세테이트) 를 통해 정제하여 밝은 오렌지색 고체를 수득하였다 (400 mg, 1.12 mmol, 76 % 수율). MS (ESI) m/z 355.2 [M+]+, 357.2 {M+2]+.
D. 1-(((트랜스)-4- 메톡시시클로헥실 ) 메틸 )-7-( 트리메틸스탄닐 )-3,4-디하이드로피라지노[ 2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 7-브로모-1-(((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (2.71 g, 7.63　mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (3.00 g, 9.15 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (882 mg, 0.76 mmol) 을 무수 다이옥세인 (40 mL) 으로 하전된 봉인된 튜브 내에 컴바인하고 질소 가스로 정화(purge)하였다. 반응물을 4 시간 동안 100 ℃ 에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 셀라이트(Celite) 로 세척하고 여과액 감압하에서 농축하였다. 조 물질을 속성 크로마토그래피 (헥산 내 0-50 % 에틸 아세테이트) 을 통해 정제하고 원하는 분획물을 컴바인하고 농축하여 밝은 황색 고체를 수득하였다 (2.32 g, 5.28 mmol, 69 % 수율). MS (ESI) m/z 441.1 [M+1]+.
E. 5-(8-(((트랜스)-4- 메톡시시클로헥실 ) 메틸 )-7-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2-일)-4- 메틸피콜리노니트릴 .　 1-(((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-(트리메틸스탄닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (0.721 g, 1.64 mmol), 5-브로모-4-메틸피콜리노니트릴 (0.323 g, 1.64 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.150 g, 0.164 mmol), 트리에틸아민 (0.687 mL, 4.93 mmol), 트리-오르소-토일포스핀 (0.100 g, 0.328 mmol) 및 디메틸포름아마이드 (8 mL) 을 봉인된 반응 용기 내에서 컴바인하였다. 질소를 반응물을 통해 5분 동안 버블화하고 반응물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 농축하고 그리고 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 0-80 % 에틸 아세테이트)를 통해 정제하였다. 분획물을 컴바인하고 농축하여 바로 ㄷ다당다음 단계에서 사용될 표제 화합물을 수득하였다 (0.607 g, 1.55 mmol, 94 % 수율). MS (ESI) m/z 393.5 [M+1]+.
F. 5-(8-(((트랜스)-4- 메톡시시클로헥실 ) 메틸 )-7-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2-일)-4- 메틸피콜리나마이드 .　 5-(8-(((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜리노니트릴 (0.607 g, 1.55 mmol), 트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 26.0 mmol) 및 황산 (0.5 mL, 9.38 mmol) 을 컴바인하고 65 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 pH 를 소듐 카르보네이트로 10 까지 조정하고 결과물인 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 회수하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하고 역-상(reverse-phase) 프리퍼라토리(preparatory) HPLC (10-100 % 아세토니트릴 + 0.1 % TFA in H2O + 0.1 % TFA, over 30 min)을 사용하여 정제하였다. 깨끗한 분획물을 컴바인하고 감압 하에서 응축하고 고 진공 하에서 ㄱ건조하여 황색 표제 화합물을 수득하였다 (0.425 g, 1.04 mmol, 67 % 수율). MS (ESI) m/z 411.5 [M+1]+.
G.　(Z)-N-((디메틸아미노)메틸렌)-5-(8-(((트랜스)-4- 메톡시시클로헥실 ) 메틸 )-7-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2-일)-4- 메틸피콜리나마이드 . 5-(8-(((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜리나마이드 (0.412 g, 1.00 mmol), 디메틸포름아마이드 디네오펜틸아세탈 (1.5 mL) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 을 컴바인하고 3 시간 동안 85 ℃ 에서 가열하였다. 반응물을 반응 용기 내에 ㅊ채챙채워진 질소 스팀 하에서 농축하였다. 조 생성물을 바로 단음 단계에서 사용하였다 (0.467 g, 1.00　mmol, 100 % 수율). MS (ESI) m/z 466.6 [M+1]+
H. 1-(((트랜스)-4- 메톡시시클로헥실 ) 메틸 )-7-(4- 메틸 -6-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3-일)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온.　 (Z)-N-((디메틸아미노)메틸렌)-5-(8-(((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜리나마이드 (0.467 g, 1.00 mmol) 을 아세트산 (6 mL)에 첨가하였다. 반응물을 0 ℃ 까지 냉각시키고 히드라진 (1.00 mL, 32　mmol) 을 한방울씩 첨가하였다. 반응물을 교반하고 10분이 넘도록 25 ℃ 까지 가온하였다. 반응물을 반응 용기 내에 채워진 질소 스팀 하에서 농축하였다. 물 (5 mL) 을 첨가하고 생성물을 여과를 통해 회수하고 역-상(reverse-phase) 세미-프리퍼라토리(preparatory) HPLC (20-70 % 아세토니트릴 + 0.1 % TFA in H2O + 0.1 % TFA, over 30 min) 을 사용하여 정제하였다. 깨끗한 분획물을 컴바인하고 감압 하에서 응축하고 고 진공 하에서 건조하여 황색 고체인 표제 화합물을 수득하였다 (0.046 g, 0.106　mmol, 11 % 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ(ppm) 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.99 (d, J=7.03 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.08-3.17 (m, 1H), 2.71 - 2.76 (m, 3H), 2.06 (br. s., 2H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.74 (br. s., 2H), 1.09 (d, J=11.32 Hz, 4H); MS (ESI) m/z 435.5 [M+1]+.
실시예 7: 7-(5- 플루오로 -2- 메틸 -4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-이소프로필-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온
Figure pct00048
A. 에틸 2-(5- 브로모 -3-( 이소프로필아미노 )피라진-2- 일아미노 )아세테이트. 반응 바이알 내 에틸 2-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)아세테이트 (실시예 6.B 참조) (1.5 g, 4.43　mmol), 이소프로필아민 (0.17 g, 4.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.14 g, 8.84　mmol) 및 디메틸설폭사이드 (10 mL) 반응물을 오일 배쓰(bath) 내 150 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 결과물인 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시키고 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피 (페트롤레움 에테르 내 10-20 % 에틸 아세테이트) 위에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (780　mg, 55.7 % 수율). MS (ESI) m/z 316.9 [M+1]+.
B. 7- 브로모 -1-이소프로필-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 봉인 가능한 용기 내 에틸 2-(5-브로모-3-(이소프로필아미노)피라진-2-일아미노)아세테이트 (780 mg, 2.26　mmol), 메탄올 (5 mL) 및 TFA (10 mL) 의 혼합물을 질소로 정화시키고, 봉인하고, 열심히 교반하고 오일 배쓰에서 90 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 메탄올로 희석하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고 용매를 다시 감압 하에서 제거하였다. 메탄올 (10 mL) 및 소듐 바이카르보네이트를 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 pH = 6 (물 내) 까지 교반하였고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 물을 (20 mL) 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고 실리카 컬럼 크로마토그래피 (페트롤레움 에테르 내 10-20　% 에틸 아세테이트) 위에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (360　mg, 39.4 % 수율).
C. 1-이소프로필-7-( 트리메틸스탄닐 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 7-브로모-1-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (0.5 g, 1.844 mmol), 헥사메틸디틴 (0.725 g, 2.213 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.213 g, 0.184 mmol) 및 1,4-디옥산(3 mL) 을 스터바를 이용해 봉인 가능한 용기 내에서 컴바인하였다. 질소 가스를 용매를 통해 버블화하였다. 용기를 봉인하고, 열심히 교반하고 그리고 2시간 동안 100 ℃ 에서 가열하였다. 결과물인 클라우디 흑색 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고 필터 케이크(filter cake)를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 실리카 젤 속성 크로마토그래피 (헥산 내 20-80 % 에틸 아세테이트) 를 사용해 정제하여 황-백색 고체의 원하는 생성물을 수득하였다 (0.49 g, 1.38 mmol, 75 % 수율) . MS (ESI) m/z 357.4 [M+2]+.
D. 4- 브로모 -2- 플루오로 -5- 메틸벤즈아마이드 . 황산 (98 %) 및 TFA (v/v=4:1, 480 mL) 의 혼합물 내 용액 (40 g, 190 mmol) 을 80 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후에, 결과물인 혼합물을 냉각 수에 부었다. 결과물인 침전물을 여과를 통해 회수하고, 물로 세척하고 그리고 감압 하에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (41 g, 95 % 수율). MS (ESI) m/z 232.0　[M+1]+.
E. 4- 브로모 -N-((디메틸아미노)메틸렌)-2- 플루오로 -5- 메틸벤즈아마이드 . N,N-디메틸-포름아마이드 디메틸아세탈 (200 mL) 내 4-브로모-2-플루오로-5-메틸벤즈아마이드(20 g, 86 mmol) 의 용액을 100 ℃ 에서 질소 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 결과물인 혼합물을 농축하고 건조하여 원하는 생성물을 수득하였는바 (24.6 g, 95 % 수율), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS (ESI) m/z 287.0 [M+1]+.
F. 3-(4- 브로모 -2- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 . 아세트산 (200 mL) 내 4-브로모-N-((디메틸아미노)메틸렌)-2-플루오로-5-메틸벤즈아마이드(24.6 g, 86.2　mmol) 의 용액에 히드라진 수화물 (25 mL, 0.70　mol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 물 (500 mL×3) 로 세척하고 감압 하에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (15 g, 68 % 수율). MS (ESI) m/z 256.0 [M+1]+.
G. 3-(4- 브로모 -2- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 . 테트라하이드로푸란 (200 mL) 내 3-(4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(15 g, 60 mmol), 톨루엔-4-술폰산 (2.0 g, 12 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란 (20 g, 240 mmol) 용액을 80 ℃ 에서 질소 하에서 15 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 농축하고 실리카 젤 컬럼 위에서 정제하여 (페트롤레움 에테르 내 1-25 % 에틸 아세테이트) 보호된(protected) 트리아졸 생성물을 수득하였다 (15 g, 75 % 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ(ppm) 8.83 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J 1 =2.4 Hz, J 2 =9.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 2H); MS (ESI) m/z 340.0 [M+1]+.
H. 7-(5- 플루오로 -2- 메틸 -4-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일) 페닐 )-1-이소프로필-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 1-이소프로필-7-(트리메틸스탄닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (300 mg, 0.84 mmol), 3-(4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸 (428 mg, 1.26 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (56 mg, 0.08 mmol) 를 N,N-디메틸포름아마이드 (5 mL) 내에서 컴바인하였다. 혼합물에서 가스를 제거하고 140 ℃ 에서 질소 하에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)로 분획하였다. 유기층을 분히하고 수용층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2)로 추출하였다. 컴바인된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 예비 TLC(preparative TLC) (디클로로메탄 내 15% 메탄올) 을 통해 정제하여 고체인 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg, 52% 수율).
I. 7-(5- 플루오로 -2- 메틸 -4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-이소프로필-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온 메탄올릭 하이드로클로라이드 용액 (20 mL, 2 M) 내 7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (200 mg, 0.44 mmol) 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수용성 소듐 바이카르보네이트 용액 (25 mL)으로 희석하고 수용성 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 소듐 설페이트 하에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시키고 실리카 젤 컬럼 (페트롤레움 에테르 내 50-100 % 에틸 아세테이트) 위에서 정제하였다. 원하는 분획물을 컴바인하고 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (75 mg, 46 % 수율). 1H　NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ(ppm) 14.25 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.90 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (d, J=7.2, 6H); MS　(ESI) m/z 368.2 [M+1]+.
실시예 8: 7'-(2- 메틸 -4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1'H-스피로[ 시클로프로판 -1,2'- 피라지노[2,3-b]피라진 ]-3'(4'H)-온
Figure pct00049
A. 털트 -부틸 1-(3,5- 디브로모피라진 -2- 일카르바모일 ) 시클로프로필 -카르바메이트. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (4.37 g, 27.0 mmol) 을 N,N-디메틸포름아마이드 (6 mL) 및 디클로로메탄 (12 mL) 내 교반된 용액 1-(털트-부톡시카르보닐아미노)시클로프로판카르복실산 (4.93 g, 24.50 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 맑은(clear) 황색 혼합물을 실온에서 질소 하에서 4 시간 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (8.54 mL, 49.0 mmol) 을 첨가하고 그 다음에 3,5-디브로모피라진-2-아민 (9.29 g, 36.8 mmol)을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 50　℃ 의 환류 응축기(reflux condenser) 에서 질소 하에서 60 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 층을 분리하고 유기층을 브라인으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 내에서 꺼내 속성 크로마토그래피 (Biotage) (헥산 내 5-60 % 에틸 아세테이트)을 이용해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물을 컴바인하고 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 헥산 내 15 % 에틸 아세테이트로 분말화하고 고 진공 하에서 건조하여 회백색(off-white) 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (5.349 g, 12.27 mmol, 50 % 수율) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 9.92 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 1.41 (s, 9H), 1.34 - 1.40 (m, 2H), 1.02 - 1.09 (m, 2H); MS (ESI) m/z 437.3 [M+1]+, 459.1 [M+Na]+.
B. 1-아미노-N-(3,5- 디브로모피라진 -2-일) 시클로프로판카르복스아마이드 비스트리플루오로아세테이트 . TFA (6.02 mL, 78 mmol) 을 디클로로메탄 (20 mL) 내 털트-부틸 1-(3,5-디브로모피라진-2-일카르바모일)시클로프로필카르바메이트 (3.410 g, 7.82 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 결과물인 맑은(clear) 홍색 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고 잔여물을 고 진공 하 40 ℃ 에서 건조하여 왁시 황색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (4.42 g, 7.85 mmol, 100 % 수율). MS (ESI) m/z 337.1 [M+1]+.
C. 7'- 브로모 -1'H-스피로[ 시클로프로판 -1,2'- 피라지노[2,3-b]피라진 ]-3'(4'H)-온. 1-아미노-N-(3,5-디브로모피라진-2-일)시클로프로판카르복스아마이드 비스트리플루오로아세테이트 (0.394 g, 0.700 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.610 mL, 3.50　mmol) 및 1,4-디옥산(6 mL) 을 스터바를 이용하여 봉인가능한 용기 내에서 컴바인하였다. 시스템을 질소로 정화하였다. 결과물인 혼합물을 봉인하고, 열심히 교반하고 110 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 DMSO 및 메탄올 내에서 용해하고, 여과하고 역-상(reverse-phase) 프리퍼라토리(preparatory) HPLC (10-65 % 아세토니트릴 + 물 내 0.1% TFA + 0.1% TFA, over 30 min)을 사용해 정제하였다. 원하는 생성물을 ㅎ함유하는 분획물을 컴바인하고, 포화된 수용성 소듐 바이카르보네이트로 중성화하고 용매 대부분을 감압 하에서 제거하였다. 고체를 진공 여과를 통해 회수하고, 물로 완전히 세척하고 고 진공 하에서 건조하여 밝은 황색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다(0.141 g, 0.553 mmol, 79 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 11.27 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 1.29 - 1.38 (m, 2H), 0.91 - 1.01 (m, 2H); MS (ESI) m/z 255.1 [M]+, 257.0 [M+2]+.
D. 7'-(2- 메틸 -4-(4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1'H- 스피로 [ 시클로프로판 -1,2'- 피라지노[2,3-b]피라진 ]-3'(4'H)-온 트리플루오로아세테이트. 3-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸 ( 실시예 2.C 참조) (0.201 g, 0.545 mmol), 7'-브로모-1'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온 (0.139 g, 0.545　mmol), 디클로로메탄로 착화된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)(1:1) (0.045 g, 0.054 mmol), 소듐 카르보네이트 (1 M in water, 1.635 mL, 1.635 mmol), 1,4-디옥산(1.2 mL) 및 이소프로판올 (0.4 mL) 을 스터바를 이용하여 봉인가능한 용기 내에서 컴바인하였다. 시스템을 질소로 정화하였다. 결과물인 혼합물을 봉인하고, 열심히 교반하고 100 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 컴바인된 유기물을 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 DMSO 및 메탄올 내에서 꺼내, 여과하고 역-상(reverse-phase) 프리퍼라토리(preparatory) HPLC (20-70 % 아세토니트릴 + 물 내 0.1% TFA + 0.1% TFA, over 30 min)을 사용해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물을 컴바인하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 고 진공 하에서 건조하여 오렌지색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (0.109 g, 0.205 mmol, 38 % 수율). MS (ESI) m/z 418.4 [M+1]+.
E. 7'-(2- 메틸 -4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1'H-스피로[ 시클로프로판 -1,2'- 피라지노[2,3-b]피라진 ]-3'(4'H)-온. 물 (0.171 mL, 1.025 mmol) 내 6 N 염산을 에탄올 (4　mL) 내 7'-(2-메틸-4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온 트리플루오로아세테이트 (0.109 g, 0.205 mmol)의 교반된 혼합물에 80 ℃ 에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 열심히 교반하고 80 ℃ 의 환류 응축기(reflux condenser) 에서 질소 하에서 30 분 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 여과하고 역-상(reverse-phase) 프리퍼라토리(preparatory) HPLC (10-60 % 아세토니트릴 + 물 내 0.1% TFA + 0.1%　TFA, over 30 min)을 이용해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물을 컴바인하고 포화된 수용성 소듐 바이카르보네이트로 중성화하고 대부분의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 고체를 진공 여과를 통해 회수하고, 물로 완전히 세척하고 고 진공 하에서 45 ℃ 에서 건조하여 황색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (0.027 g, 0.079　mmol, 39 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 11.22 (br. s., 1H), 8.63 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (br. s., 1H), 2.43 (s, 3H), 1.29 - 1.38 (m, 2H), 0.95 - 1.04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 334.2 [M+1]+.
실시예 9: 7-(6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4- 메톡시시클로헥실 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온
Figure pct00050
A. 에틸 2-(5- 브로모 -3-(트랜스-4- 메톡시시클로헥실아미노 )피라진-2-일아미노) 아세테이트. 에틸 2-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)아세테이트 ( 실시예 6.B 참조) (30.0 g, 88 mmol), 트랜스-4-메톡시시클로헥산아민 (17.15 g, 133 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (30.8 mL, 177 mmol) 및 디메틸설폭사이드 (70.8 mL)을 스터바를 이용하여 반응 바이알 내에서 컴바인하고 150 ℃ 의 오일 배쓰(bath)에서 교반하면서 16 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 휘발성물질을 감압 하에서 제거하였다.　 잔여물을 바이오티지(Biotage) SP1 위에서 실리카 젤 크로마토그래피를 사용해 정제하였다(헥산 내 12 % 에틸 아세테이트).　　 원하는 생성물을 함유하는 분획물을 컴바인하고 유기성 휘발성물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 헥산 내 5 % 에틸 아세테이트로 분말화하였다(triturate).　 고체를 진공 여과를 통해 회수하고, 헥산으로 세척하고 진공 하에서 건조하여 회백색(off-white) 고체인 에틸 표제 화합물을 수득하였다(15.37 g, 39.7 mmol, 44.8 % 수율). MS (ESI) m/z 387.0 [M]+, 389.0 [M+2] +.　
B. 7- 브로모 -1-(트랜스-4- 메톡시시클로헥실 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 다음 반응물을 3개의 분리된 봉인된 튜브에 나누고 개별적으로 실험하였다. 그리고나서 물질을 컴바인하고 그 다음에 정제하였다. 에틸 2-(5-브로모-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실아미노)피라진-2-일아미노)아세테이트 (10 g, 25.7 mmol), 메탄올 (10.5 mL, 259 mmol) 및 TFA (100 mL) 을 스터바를 이용하여 봉인가능한 용기 내에서 컴바인하였다. 시스템을 질소로 정화(purge)하고 결과물인 혼합물을 봉인하고, 열심히 교반하고 90 ℃ 의 오일 배쓰(bath) 에서 18.5 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 메탄올로 희석하고 모든 용매를 감압 하에서 제거하였다. 메탄올 (100 mL) 을 첨가하고 모든 용매를 다시 감압 하에서 제거하였다. 메탄올 (100 mL) 및 소듐 바이카르보네이트 (12.4 g, 147 mmol) 을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 pH=6 (in water) 까지 교반하였다. 혼합물을 거의 건조될 때까지 농축하였다. 물 (100 mL) 을 첨가하였다. 결과물인 ㄱ갈색 고체를 진공 여과를 통해 회수하였고 그리고 물로 세척하였다. 갈색 고체를 뜨거운 메탄올 및 아세토니트릴 내에 용해시키고 역-상(reverse-phase) C18 속성 컴럼 크로마토그래피(속성 컬럼 크로마토그래피) (물 내 20-100 % 아세토니트릴)을 사용해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물을 컴바인하고 감압 하에서 거의 건조되도록 농축하였다. 고체를 진공 여과를 통해 회수하였고, ㅁ무물로 세척하고 고 진공 하에서 건조하여 밝은 탄(tan) 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (4.88 g, 14.3 mmol, 55 % 수율). 1H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.66 (tt, J = 3.61, 12.20 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 1.56 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.06 - 3.17 (m, 1H), 2.42 (qd, J = 3.51, 12.89 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 10.93 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 10.93 Hz, 2H), 1.10 - 1.24 (m, 2H); MS (ESI) m/z 341.3 [M]+, 343.1 [M+2]+.
C. 7-(6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4- 메톡시시클로헥실 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 2-(5-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 ( 실시예 5.E 참조) (9.43 g, 31.4 mmol), 7-브로모-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (10.02　g, 29.4 mmol), [1,1'-비스(디페닐-포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(adduct) (2.398 g, 2.94 mmol) 및 N,N-디메틸포름아마이드 (25 mL) 을 스터바를 이용해 둥근-바텀 플라스크 내에서 컴바인하였다. 용기 내 대기를 진 공 하에서 제거하고 질소 가스로 3회 대체하였다. 결과물인 혼합물을 열심히 교반하고 120 ℃ 에서 질소 하에서 35 분 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 속성 크로마토그래피를 사용해 정제하고, 4개의 분리된 컬럼으로 나누었다(디클로로메탄 내 2-15 % 메탄올). 원하는 생성물을 함유하는 분획물을 컴바인하고 대부분의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 결과물인 혼합물을 역-상(reverse-phase) 프리퍼라토리(preparatory) HPLC (20-40 % 아세토니트릴 + 0.1 % TFA in water + 0.1 % TFA, over 30　min)을 사용해 정제하고, 6 번 분리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물을 컴바인하고 아세토니트릴 대부분과 물 약간을 감압 하 25 ℃ 에서 제거하였다. 잔존하는 황색 용액을 페노메넥스(Phenomenex) 유래 50 g 의 스트라타(Strata) X-C 이온 교환 레진(ion exchange resin) 에 걸어주었다. 컬럼을 연속적으로 물, 아세토니트릴, 메탄올 및 메탄올 내 5 % 암모늄 수산화물로 세척하였다. 생성물을 메탄올 내 5% 암모늄 수산화물로 용리하고 세척하고 감압 하에서 농축하고 고 진공 하에서 건조하여 분홍색 폼-고체인 원하는 생성물을 수득하였다(4.85 g, 12.20 mmol, 42 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 9.03 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (dd, J　= 2.34, 8.20 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.90 (tt, J　=　3.71, 12.10 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (tt, J = 4.00, 10.84 Hz, 1H), 2.58 (qd, J　= 2.93, 12.82 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 10.15 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 10.93 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.17 - 1.35 (m, 2H); MS (ESI) m/z 398.3 [M+1]+; mp 196-198 ℃ (uncorrected).
D. 7-(6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4- 메톡시시클로헥실 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온 (대체 접근법). 에틸 2-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)아세테이트 (1 equiv) 및 트랜스-4-메톡시시클로헥산아민.하이드로클로라이드 (1.5 equiv), NMP 및 DIEA 을 컴바인하고 127 ℃ 까지 가열하고 18 시간 동안 그 온도에서 유지하였다. 반응이 완료되자마자, 혼합물을 35 ℃ 까지 4 시간 동안 냉각하였다. 배치를 에틸 아세테이트 및 5 % 브라인의 혼합물로 이동시켰다.　 수용층을 제거하고 배치를 함유하는 유기층을 5 % 브라인 및 물로 연속으로 세척하였다. 배치를 함유하는 유기 층은 진공 증류를 통해 작은 부피로 압축하고, 주변 온도로 냉각하고 고체를 진공 여과를 통해 회수하였다.　 필터 케이크(filter cake) 를 MTBE 로 세척하고 생성물을 진공 내에서 건조하여 에틸 2-(5-브로모-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실아미노)피라진-2-일아미노) 아세테이트를 41% 수율로 수득하였다. 에틸 2-(5-브로모-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실아미노)피라진-2-일아미노) 아세테이트 (1 equiv), 물 및 85 % 인산 (3:1) 의 혼합물을 80 ℃ 까지 1 h 넘도록 가열하였다. 가열을 반응이 완료될 때까지 18 시간 동안 유지하였다. 반응이 완료되자마자, 혼합물을 25 ℃ 까지 냉각하고 탄 고체인 조 생성물을 수득하였다. 결과물인 고체를 물로 세척하고 물 내에서 슬러리로 만들고 여과하였다. 필터 케이크(filter cake)을 물로 세척하여 여과액의 pH가 4 내지 8가 되게 하였다. 결과물인 물질을 진공 하에서 건조하여 7-브로모-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 89　% 의 수율로 수득하였다. 7-브로모-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (1 equiv), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2-(트리메틸실리록시)프로판-2-일)피리딘 (1 equiv), 소듐 카르보네이트 (3 equiv) 및 PdCl2(AmPhos)2 (0.003 equiv) 을 이소프로판올 내에서 컴바인하고 70 ℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 표준 작동(표준 work-up) 및 정제를 통해 보호된 화합물을 93 % 수율로 수득하였다. 트리메틸실리-그룹의 제거 및 분리를 위한 표준 조건을 사용한 비보호를 통해 표준 화합물을 수득하였다.
실시예 10: 9-(6-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-2- 메틸 -3- 피리딜 )-6,11,4a- 트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피 라지노[2,3-b]피라진-5-온
Figure pct00051
A. 5- 브로모 -6- 메틸피콜리노니트릴 . 3,6-디브로모-2-메틸피리딘 (4.9　g, 19.53 mmol), 구리(I)시아나이드 (1.75 g, 19.53 mmol) 및 N,N-디메틸포름아마이드 (20 mL) 을 스터바를 이용하여 봉인가능한 용기 내에서 컴바인하였다. 결과물인 혼합물을 봉인하고, 열심히 교반하고 그리고 110 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물을 함유하는 분액 깔때기(separatory funnel) 내로 붓고 층을 분리하였다. 물 층을 에틸 아세테이트로 2회 분리하였다. 컴바인된 유기물을 브라인으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 결과물인 고체를 실리카 젤 크로마토그래피를 통해 정제하여(헥산 내 10 % 에틸 아세테이트) 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다 (1.88 g, 9.54 mmol, 49　% 수율). MS (ESI) m/z 197.3 [M]+.
B. 털트 -부틸 3-(3,5- 디브로모피라진 -2- 일카르바모일 )모르폴린-4- 카르복실레이트 . N,N-디메틸포름아마이드 (2 mL) 및 디클로로메탄 (6 mL) 내 4-(털트-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산 (1.500 g, 6.49 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.578 g, 9.73 mmol) 의 용액을 실온에서 질소 하에서 4.5 시간 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (2.260 mL, 12.97 mmol) 을 추가하고 그 다음에 5-디브로모피라진-2-아민 (3.28 g, 12.97 mmol) 을 추가하였다. 결과물인 혼합물을 교반하고 50 ℃ 의 환류 응축기(reflux condenser) 에서 질소 하에서 2 일 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 컴바인된 유기물을 물 및 브라인으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 속성 크로마토그래피 (20-30-50 % 에틸 아세테이트 in 헥산s)을 사용해 정제하고 약간 황색-폼 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (2.136 g, 4.58 mmol, 71 % 수율). MS (ESI) m/z 467 [M+1]+.
C. 9- 브로모 -6,11,4a- 트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피 라지노[2,3-b]피라진-5-온. 털트-부틸 3-(3,5-디브로모피라진-2-일카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트 (2.132　g, 4.57 mmol) 을 실온에서 교반하면서 디클로로메탄 (45 mL) 내에 교반시켰다. TFA (9 mL)을 첨가하고 결과물인 밝은 황색 혼합물을 캡핑하고 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 고 진공 하에서 45 ℃ 에서 건조하여 점성이 있는 황색 오일을 수득하였다. 황색 오일을 실온에서 교반하면서 이소프로판올 (wet) (50 mL) 내에 용해시켰다. 소듐 바이카르보네이트 (3.84 g, 45.7 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.103 g, 0.457　mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.239 mL, 1.372　mmol) 을 첨가하였다. 플라스크 내 대기를 제거하고 질소로 대체하였다. 결과물인 혼합물을 열심히 교반하고 80 ℃ 의 환류 응축기(reflux condenser) 에서 질소 하에서 2 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(30 mL) 로 희석하였다. 결과물인 고체를 진공 여과를 통해 회수하였고, 물 및 디에틸 에테르로 완전히 세척하고 고 진공 하에서 건조하여 황색 고체인 원하는 생성물을 ~90% 순도로 수득하였다 (1.441　g, 5.05 mmol, 99 % 수율). MS　(ESI) m/z　285 [M]+, 287 [M+2]+.
D. 9-(1,1-디메틸-1- 스탄나에틸 )-6,11,4a- 트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피 라지노[2,3-b]피라진-5-온. 9-브로모-6,11,4a-트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온 (0.30 g, 1.052 mmol), 헥사메틸디틴 (0.414 g, 1.263　mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.122 g, 0.105 mmol) 및 1,4-디옥산(5 mL) 을 스터바를 이용하여 봉인가능한 용기 내에서 컴바인하였다. 질소 가스는 5 분 동안 용액을 통해 버블화하였다. 용기를 봉인하고, 열심히 교반하고 100 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 결과물인 클라우디 흑색 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고 필터 케이크(filter cake)를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 바이오티지 속성 크로마토그래피 (헥산 내 20-80 % 에틸 아세테이트)를 이용해 정제하여 황-백색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (0.350 g, 0.948 mmol, 90　% 수율). MS (ESI) m/z 369.5 [M]+.
E. 6- 메틸 -5-(5-옥소(6,11,4a- 트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-9-일))피리딘-2- 카르보니트릴 . 5-브로모-6-메틸피콜리노니트릴 (0.080 g, 0.406　mmol), 9-(1,1-디메틸-1-스탄나에틸)-6,11,4a-트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온 (0.150 g, 0.406 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.041 g, 0.045 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.027 g, 0.089 mmol) 및 트리에틸아민 (0.170 mL, 1.219 mmol) 을 봉인된 튜브 내에 대체하고 N,N-디메틸포름아마이드 (2 mL) 을 첨가하였다. 질소 가스를 5분 동안 반응 ㅎ혼합물을 통해 버블화하고 반응물을 봉인하고 100 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 결과물인 클라우디 흑색 혼합물을 메탄올로 희석하고, 여과하고 필터 케이크(filter cake)를 메탄올로 완전히 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고바이오티지 속성 크로마토그래피 (헥산 내 50-100 % 에틸 아세테이트)를 이용해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (0.117 g, 0.363 mmol, 89 % 수율). MS (ESI) m/z 323.5 [M+1]+
F. 6- 메틸 -5-(5-옥소(6,11,4a- 트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-9-일))피리딘-2- 카르복스아마이드 . 6-메틸-5-(5-옥소(6,11,4a-트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-9-일))피리딘-2-카르보니트릴 (0.18 g, 0.558 mmol) 을 둥근 바텀 플라스크에 넣고 교반하는 동안 TFA (1.6　mL) 및 황산 (0.4 mL) 을 첨가하였다. 결과물인 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 초과 산을 주의 깊게 고체 칼륨 수산화물로 중성화하였다. 수득한 고체를 여과하고, 물로 세척하고 고 진공 하에서 건조하여 적색 고체인 표제 화합물을 수득하였다 (0.153 g, 0.450　mmol, 81 % 수율). MS (ESI) m/z 341.5 [M+1]+
G. 9-(6-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-2- 메틸 -3- 피리딜 )-6,11,4a-트 리하이드로모르폴리노 [4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온. 6-메틸-5-(5-옥소(6,11,4a-트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-9-일))피리딘-2-카르복스아마이드 (0.159 g, 0.467 mmol), N,N-디메틸포름아마이드 디네오펜틸 아세탈 (2 mL, 8.85 mmol) 및 디메틸설폭사이드 (0.5 mL) 을 플라스크에 넣고 85 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 용액을 아세트산 (5 mL, 87 mmol) 으로 희석하고 히드라진 (0.468 mL, 14.90 mmol) 을 한방울씩 첨가하였다. 반응물을 25 ℃ 에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔여물을 주의깊게 포화된 수용성 소듐 카르보네이트 용액으로 중성화하였다. 이러한 용액은 그리고나서 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 감압 하에서 농축하고 역-상(reverse-phase)반-프리퍼라토리(preparatory) HPLC (5-50 % 아세토니트릴 + 0.1 % TFA in water + 0.1 % TFA, over 20　min) 을 사용해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.03 g, 0.082 mmol, 17.63 % 수율). 1H　NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.96 - 8.04 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 4.33 (dd, J=3.71, 10.74　Hz, 1H), 4.15 - 4.23 (m, 2H), 3.98 (dd, J=3.51, 11.71 Hz, 1H), 3.51 - 3.63 (m, 2H), 2.89 - 2.99 (m, 1H), 2.70 (s, 3H); MS (ESI) m/z 365.5 [M+1]+
실시예 11: 6-(6-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2h-피란-4-일)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온
Figure pct00052
A. 6- 브로모 -4-( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3- b ]피라진 -2(1 H )-온. 아세토니트릴 (50 mL) 내 N-(3,5-디브로모피라진-2-일)-2-아이오도아세트아마이드 (실시예 5.B 참조) (6.6 g, 15.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (4.0 g, 31.6 mmol) 의 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (6.4 g, 63.2 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 실리카 젤 위에 크로마토그래피를 통해 정제하여 (페트롤레움 에테르 내 5-20　% 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 수득하였다 (1.98 g, 40 % 수율). MS (ESI) m/z 313.1 [M+1]+.
B. 4-( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)-6-( 트리메틸스탄닐 )-3,4- 디하이드로피라지노 [2,3- b ] 피라진-2(1 H )-온. 다이옥세인 (10 mL) 내 6-브로모-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노 [2,3-b]피라진-2(1H)-온 (1.98 g, 6.35　mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.45 g, 1.27 mmol) 및 헥사메틸디틴 (4.0 g, 12.7 mmol) 의 탈가스된 혼합물을 90 ℃ 에서 3 시간 동안 질소 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 실리카 젤 컬럼 (페트롤레움 에테르 내 10-20 % 에틸 아세테이트) 위에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.07 g, 42.3 % 수율). MS (ESI) m/z 399.1[M+1]+.
C. 6-(6-(1-( 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일)-1 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3-일)-4-( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3- b ]피라진 -2(1 H )-온. 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-(트리메틸스탄닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b] 피라진-2(1H)-온 (1 equiv), 5-브로모-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (1.2 equiv), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.1 equiv), 트리-o-톨릴포스핀 (0.2 equiv), 트리에틸아민 (3 equiv) 및 N,N-디메틸포름아마이드 혼합물을 95 ℃ 에서 3 시간 동안 질소 하에서 가열하였다. 농축 및 크로마토그래피 정제를 통해 39 % 수율로 원하는 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 463.1 [M+1]+.
D. 6-(6-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3-일)-4-( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)-3,4- 디하이드로 피라지노[2,3- b ]피라진 -2(1 H )-온. 메탄올릭 하이드로클로라이드 용액 내 6-(6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에거 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이는 N,N-디메틸포름아마이드로 세척하여 하이드로클로라이드 염을 표제 화합물로 34 % 수율로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ(ppm) 11.44 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 4.70 (t, J=10　Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.51 (t, J=11.2 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (d, J=12.8　Hz, 2H); MS (ESI) m/z 379.1 [M+1]+.
실시예 12: 1-에틸-7-(2- 메틸 -6-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[ 2,3-b]피라진 -2(1H)-온
Figure pct00053
A. 7- 브로모 -1-에틸-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. N-메틸 피롤리디논 내 에틸 2-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)아세테이트 ( 실시예 6.B 참조) (1 equiv), 에틸아민 하이드로클로라이드 (3.1 equiv), N,N-디이소프로필에틸아민 (4 equiv) 의 혼합물을 105 ℃ 에서 질소 하에서 14 h 시간 동안 가열하였다. 표준 에틸 아세테이트/물 작용물(work up)로 77 % 수율로 조 생성물을 수득하였다. 이러한 물질은 추가 정제 없이 사용하였다. 조 에틸 2-(5-브로모-3-(에틸아미노)피라진-2-일아미노)아세테이트 및 아세트산을 메탄올 내에서 컴바인하였다. 반응 혼합물을 60-62 ℃에서 질소 하에서 16 시간 동안 환류하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하고 결과물인 잔여물을 메탄올로 희석하고 농축하였다. 결과물인 잔여물을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 소듐 카르보네이트로 처리하고 그리고 10 분 동안 pH ~ 7 까지 교반하였다. 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축하고 (헥산 내 0-40%　에틸 아세테이트)을 이용한 실리카 젤을 통해 플러그 정제를 통해 정제하여 탄 고체인 생성물을 수득하였다. 추가로 필터-케이크를 물에 현탁하여 칼륨 카르보네이트를 제거하였다. 남아있는 고체 생성물을 여과를 통해 회수하였다. 이러한 과정을 통해 75%의 컴바인된 수율로 생성물을 수득하였다.
B. 1-에틸-7-(2- 메틸 -6-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[ 2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 무수 다이옥세인 내 3-브로모-2-메틸-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (1 equiv), 비스(피나콜라토)디보론 (1.05 equiv), 칼륨 아세테이트 (2 equiv), 칼륨 카르보네이트 (3 equiv), 디클로로메탄으로 착화된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센] 디클로로팔라듐(II) (1:1) (0.1 equiv) 의 혼합물에서 가스를 제거하고 90 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 <40 ℃ 까지 냉각하고 7-브로모-1-에틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (1 equiv), 물 및 디클로로메탄으로 착화된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1) (0.05 equiv) 을 첨가하였다. 혼합물에서 가스를 제거하고 질소 하 65-70 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 <40 ℃ 까지 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 표준 에틸 아세테이트/물 작용물(work up)을 속성 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 내 0-5 % 메탄올) 하여 표제 화합물을 57　% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.99 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.05 (q, J = 6.77 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.03 Hz, 3H); MS (ESI) m/z　337.6 [M+1]+.
실시예 13: 4-( ( 시스 ) -4- 메톡시시클로헥실 )-6-(2- 메틸 -6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온
Figure pct00054
A. 5- 브로모 -6- 메틸피콜리나마이드 . TFA 및 황산 (30 mL, 4:1, V/V)의 혼합물 내 5-브로모-6-메틸피콜리노니트릴 (1.8 g, 9.14 mmol)의 용액을 40 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각수에 부었다. 결과물인 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조하여 백색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (1.0 g, 4.65 mmol, 54 % 수율). MS (ESI) m/z　217.1 [M+2]+.
B. 3- 브로모 -2- 메틸 -6-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘. 5-브로모-6-메틸피콜리나마이드 (1 g, 4.65 mmol) 및 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (20 mL)하여 100 mL 둥근-바텀 플라스크 내에서 컴바인하고 85 ℃ 의 환류 응축기(reflux condenser) 에서 질소 하에서 3 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 감압 하에서 농축하고 진공 하에서 건조하여 황색 오일을 수득하였고, 이는 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 잔여물을 아세트산 (10 mL)으로 희석하고 히드라진 (2.5 mL, 70.3 mmol)을 한방울씩 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각수에 부었다. 결과물인 고체를 여과하고, 물로 세척하고 백색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다. 수용성 여과액을 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 거의 건조될 때까지 감압 하에서 농축하여 추가 물질을 수득하였다. 두개의 배치 조합을 통해 원하는 생성물을 수득하였다 (0.7 g, 2.9 mmol, 63 % 수율). MS (ESI) m/z 241.1 [M+2]+.
C. 3- 브로모 -2- 메틸 -6-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘. 3-브로모-2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (0.7 g, 2.93 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란 (0.493 g, 5.86 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (20 mL) 내에 용해시켰다. TFA (3.34 mg, 0.029 mmol) 을 첨가하고 결과물인 용액을 16 시간 동안 70 ℃ 까지 가열하였다. 반응물인 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고 물 및 에틸 아세테이트를 함유하는 분액 깔때기(separatory funnel) 로 부었다. 유기층을 감압하에서 농축하였다. 속성 크로마토그래피 (헥산 내 0-60 % 에틸 아세테이트) 를 통해 백색 ㄱ고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (0.40 g, 1.23 mmol, 42 % 수율). MS (ESI) m/z 325.1 [M+2] +.
D. ( 시스 ) -4- 메톡시시클로헥산아민 하이드로클로라이드 . 둥근 바텀 플라스크에, 질소 대기 하에서 털트-부틸 ( 시스 )-4-하이드록시시클로헥실카르바메이트 (7.8 g, 36.2　mmol) 를 첨가하고 무수 테트라하이드로푸란 (181.0 mL) 내에 현탁시킨 다음 0 ℃ 까지 냉각시켰다. 소듐 하이드라이드 (2.174 g, 54.3 mmol)를 그리고나서 첨가하고 결과물인 용액을 5분 동안 교반하였다. 2번째 플라스크에 질소 대기 하에서 메틸 요오드화물 (2.265 mL, 36.2 mmol) 을 첨가하고 무수 테트라하이드로푸란 (10.0 mL) 내에 현탁시켰다. 테트라하이드로푸란 내 메틸 요오드화물 용액을 천천히 한방울씩 척번째 플라스크에 3분 경과하면서 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 실온(rt) 에서 교반하였다. 유기성 휘발성물질을 감압 하에거 제거하고 에틸 아세테이트 (3X) 및 물로 분획하였다. 유기 분획물을 풀(pool)하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 응축하였다. 결과물인 물질을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다 (헥산 내 25-50　% 에틸 아세테이트). 원하는 분획물을 컴바인하고 유기성 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 염산을 첨가하였다 (1,4-디옥산 내 4M, 23.5 mL). 결과물인 용액을 40 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하고 유기성 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.0 g, 36.2 mmol, 100 % 수율). MS (ESI) m/z 130.1 [M+1]+.
E. 6- 브로모 -4-( ( 시스 ) -4- 메톡시시클로헥실 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 아세토니트릴 (10 mL) 내 N-(3,5-디브로모피라진-2-일)-2-아이오도아세트아마이드 (실시예 5.B 참조) (1.0 g, 2.376 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.038 mL, 5.94 mmol) 의 용액에 ( 시스 )-4-메톡시시클로헥산아민 하이드로클로라이드 (0.413 g, 2.495 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 55 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 결과물인 침전물을 여과하고 아세토니트릴로 세척하고 감압 하에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.442 g, 1.29 mmol, 55 % 수율). MS (ESI) m/z 341.3 [M]+, 343.3 [M+2]+.
F. 4-( ( 시스 ) -4- 메톡시시클로헥실 )-6-( 트리메틸스탄닐 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 6-브로모-4-(( 시스 )-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (0.442 g, 1.295 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.225 g, 0.194 mmol) 및 헥사메틸디틴 (0.322　mL, 1.554 mmol)을 다이옥세인 (5 mL) 내에서 컴바인하였다. 상기 용액을 질소 가스로 정화(purge)하고 2 시간 동안 스크류 캡핑된 튜브 내에서 90 ℃ 까지 가열하였다. 용액을 감압 하에서 응축시키고 바이오티지(Biotage) 컬럼 크로마토그래피를 사용해 정제하여 (헥산 내 0-50　% 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 수득하였다 (0.356 g, 0.837 mmol, 65　% 수율). MS (ESI) m/z 426.5 [M+1]+, 427.5 [M+1]+.
G. 4-( ( 시스 ) -4- 메톡시시클로헥실 )-6-(2- 메틸 -6-(4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3-일)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 4-(( 시스 )-4-메톡시시클로헥실)-6-(트리메틸스탄닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 0.292 g, 0.687 mmol), 3-브로모-2-메틸-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (0.244 g, 0.756 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.063 g, 0.069 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.042 g, 0.137 mmol), 트리에틸아민 (0.287 mL, 2.061 mmol) 및 디메틸포름아마이드 (5.0 mL) 스크류 캡핑된 튜브 내에서 컴바인하고 1 시간 동안 95 ℃ 까지 가열하였다. 용액을 감압 하에서 응축시키고 바이오티지(Biotage) 크로마토그래피 (헥산 내 0-80　%　에틸 아세테이트 다음에 에틸 아세테이트 내 0-10 % 메탄올)를 사용해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.279 g, 0.687 mmol, 80 % 수율). MS (ESI) m/z 505.6 [M+1]+.
H. 4-( ( 시스 ) -4- 메톡시시클로헥실 )-6-(2- 메틸 -6-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3-일)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 4-(( 시스 )-4-메톡시시클로헥실)-6-(2-메틸-6-(4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (0.279 g, 0.553 mmol) 에탄올 (15 mL) 및 염화수소 (다이옥세인 내 4.0 N, 5 mL)로 희석하였다. 용액을 1 시간 동안 75 ℃ 에서 교반하고 2 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 용액을 슬러리로 응축하고 에탄올로 희석하고 초음파 처리하였다. 침전물을 여과하고 추가 에탄올 그 다음에 아세토니트릴로 세척하였다. 조 고체를 역-상(reverse-phased) 반-조제용(preparative) HPLC (10-100 % 아세토니트릴 + 물 ㄴ내 1 % TFA + 0.1 % TFA, over 30 min)를 이용해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.040 g, 0.095　mmol, 17 % 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ(ppm) 7.88 - 8.13 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.47 (br. s., 1H), 3.22 - 3.32 (m, 66H), 2.73 (s, 3H), 2.08 (br. s., 2H), 1.91 (br. s., 2H), 1.56 (br. s., 4H); MS (ESI) m/z 421.2 [M+1]+; mp　192-195　℃.
실시예 14: 1-이소프로필-7-(2- 메틸 -6-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3-일)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온
Figure pct00055
A. 1-이소프로필-7-( 트리메틸스탄닐 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 7-브로모-1-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 ( See 실시예 7.B) (0.5 g, 1.844 mmol), 헥사메틸디틴 (0.725 g, 2.213 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.213 g, 0.184 mmol) 및 1,4-디옥산(3 mL) 을 스터바를 이용하여 봉인가능한 용기 내에서 컴바인하였다. 질소 가스를 용액을 통해 버블화하였다. 용기를 봉인하고, 열심히 교반하고 100 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 결과물인 클라우디 흑색 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고 필터 케이크(filter cake)를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 실리카 젤 속성 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하여 (헥산 내 20-80 % 에틸 아세테이트) 황-백색 고체의 원하는 생성물을 수득하였다 (2.410 g, 77 % 수율). MS　(ESI) m/z 357.4 [M+2]+
B. 1-이소프로필-7-(2- 메틸 -6-(4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 플라스크에 3-브로모-2-메틸-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (0.446 g, 1.380 mmol), 1-이소프로필-7-(트리메틸스탄닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (0.490 g, 1.380 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.139 g, 0.152　mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.092 g, 0.304 mmol), 트리에틸아민 (0.577 mL, 4.14　mmol) 및 N,N-디메틸포름아마이드 (3 mL)을 첨가하였다. 질소 가스를 반응 혼합물을 통해 5 분 동안 버블화하고 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃ 까지 가열하였다. 실온(rt) 까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 메탄올로 헹구고 건조될 때까지 농축하였다. 결과물인 잔여물을 실리카 젤 속성 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 0-80 % 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 내 0-10 % 메탄올) 로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (0.40 g, 0.921 mmol, 66.7 % 수율). MS (ESI) m/z 435.5 [M+1]+.
C. 1-이소프로필-7-(2- 메틸 -6-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3-일)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 에탄올 (40 mL) 내 1-이소프로필-7-(2-메틸-6-(4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (0.400 g, 0.921 mmol)의 교반된 혼합물에 50　℃ 에서 염화수소 (다이옥세인 내 4 M, 1.381 mL, 5.52 mmol)를 추가하였다. 결과물인 혼합물을 질소 하에서 1 시간 동안 50 ℃ 에서 가열하였다. 현탁액을 감압 하에서 농축하고 결과물인 고체를 디메틸설폭사이드 내에서 꺼내 실리카 젤 크로마토그래피 (디클로로메탄 내 0-10 % 암모니아 포화된 메탄올)을 이용해 정제하여 적-갈색 고체인 표제 화합물을 수득하였다 (0.200 g, 0.571 mmol, 62.0 % 수율). 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.10 (br. s., 1H), 8.01 (br. s., 2H), 7.92 (s, 1H), 5.26 (quin, J = 6.93 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.58 (d, J = 5.08 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.64 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 351.5 [M+1]+.
D. 1-이소프로필-7-(2- 메틸 -6-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3-일)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온 (대체 접근법). 7-브로모-1-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (1 equiv), 비스(피나콜라토)디보론) (1 equiv), 칼륨 아세테이트 (3 equiv) 및 비스(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 (0.01　equiv) 을 다이옥세인 내에서 컴바인하고, 질소로 탈가스하고 그리고 질소 하에서 95 ℃ 까지 가열하였다. 에틸 아세테이트로 희석, 셀라이트(Celite) 통해 여과, 농축, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 분말화, 여과 및 건조하여 보로네이트 에스테르를 60　% 수율로 수득하였다. 털트-부틸 3-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-카르복실레이트 (1 equiv), 1-이소프로필-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (1.2 equiv), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.05 equiv), 소듐 카르보네이트 (3 equiv) 을 (3:1) 디메틸 아세트아마이드 및 물 ㄴ내에서 컴바인하였다. 혼합물에서 가스를 제거하고 밤새 100 ℃ 까지 가열하였다. 표준 에틸 아세테이트/물 작업하고 에틸 아세테이트 내에서의 연속 분말화를 통해 원하는 생성물을 41 % 수율로 수득하였다.
실시예 15: 7-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-1-(2-( 테트라하이드로 -2h-피란-4-일)에틸)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온
Figure pct00056
A. 에틸 2-(5- 브로모 -3-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 에틸아미노 )피라진-2- 일아미노 )아세테이트. 에틸 2-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)아세테이트 (실시예 6.B 참조) (1.0 g, 2.95 mmol) 및 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄아민 (0.381 g, 2.95 mmol) 을 마이크로웨이브 바이알 내에 두고, 디메틸설폭사이드 (2　mL) 를 추가하고 결과물인 혼합물을 바이오티지(Biotage) Emrys Optimizer microwave reactor 내 150 ℃ 에서 3600 s 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 실리카 젤 크로마토그래피 (헥산 내 33 % 에틸 아세테이트) 를 이용해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.5 g, 1.3 mmol, 44 % 수율). MS (ESI) m/z 387.1 [M]+, 389.1 [M+2]+.
B. 7- 브로모 -1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 에틸 2-(5-브로모-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸아미노)피라진-2-일아미노)아세테이트 (0.5 g, 1.291 mmol) 및 염산 (물 내 6 M , 0.215 mL, 1.291 mmol) 을 에탄올 (2 mL) 내에서 컴바인하고 결과물인 혼합물을 바이오티지(Biotage) Emrys Optimizer microwave reactor 내 100 ℃에서 2400 s 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 젤 크로마토그래피 (헥산 내 33 % 에틸 아세테이트) 을 이용해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (정량 수율(quantitative yield)). MS (ESI) m/z　341.1 [M]+, 343.1 [M+2]+.
C. 1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-7-( 트리메틸스탄닐 )-3,4-디 하이드로피라지노[2,3-b]피 라진-2(1H)-온. 7-브로모-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (0.4 g, 1.29 mmol), 헥사메틸디틴 (0.57 g, 1.75 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.2 g, 0.176 mmol) 을 1,4-디옥산(5 mL)이 담긴 봉인된 튜브에 넣었다. 플라스크를 옮겨(evacuate), 질소로 플러쉬하고, 봉인하고 110 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축하고 작은 부피의 용매 혼합물로 초음파처리하고(에틸 아세테이트 내 50 % 헥산) 그리고 여과를 통해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.34 g, 0.8 mmol, 54.6　% 수율). MS (ESI) m/z 427 [M+2]+.
D. 7-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-7-(트리메틸스탄닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (1.0 g, 2.352　mmol), 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.556 g, 2.82 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (0.237 g, 0.259 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.158　g, 0.518 mmol) 및 트리에틸아민 (0.984 mL, 7.06 mmol)을 봉인된 튜브에 컴바인하고, 디메틸포름아마이드 (5 mL) 를 첨가하였다. 용기 내 대기를 진공 하에서 제거하고 질소 가스로 대체하였다. 반응을 100 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 필터 케이크(filter cake) 를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 세척액 및 여과액을 컴바인하고 거의 건조될 때까지 농축하였다. 결과물인 고체를 뜨거운 메탄올 내에서 용해시키고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 역-상(reverse-phase) 조제용(preparative) HPLC (5-80 % 아세토니트릴 + 물 내 0.1　%　TFA + 0.1 % TFA, over 30 min)을 통해 정제하였다. 깨끗한 분획물을 회수하고, 암모늄 수산화물로 중성화하고 건조될 때까지 농축하였다. 수득한 고체를 여과하고, 물로 세척하고 고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.10　g, 0.264 mmol, 11.2 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 11.71 (br. s., 1H), 8.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.49 (d, J　=　10.54 Hz, 2H), 6.48 (br. s., 1H), 4.18 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.82 (d, J　=　12.89 Hz, 2H), 3.27 (t, J　=　11.13 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 12.49 Hz, 2H), 1.60 (br. s., 3H), 1.24 (d, 2H); MS (ESI) m/z　379.2 [M+1]+; mp　255-258 ℃
실시예 16: 6-(6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피리딘-3-일)-4-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온
Figure pct00057
A. 6- 브로모 -4-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. N-(3,5-디브로모피라진-2-일)-2-아이오도아세트아마이드 (실시예 5.B 참조) (8.0 g, 19.01 mmol), (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (2.63 g, 22.81 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (6.64 mL, 38.0 mmol) 을 250 mL 둥근 바텀 플라스크 내에 넣고, 아세토니트릴 (80.0 mL) 내에 현탁하고 40 ℃ 까지 16 시간 동안 가열하였다.　 결과물인 백색 침전물을 여과하고, 아세토니트릴 그 다음에 헥산으로 세척하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.89 g, 14.95　mmol, 79 % 수율).　 MS (ESI) m/z 327.4 [M]+, 329.5 [M+2]+.
B. 6-(6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피리딘-3-일)-4-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 6-브로모-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (35.98 g, 110 mmol), 2-(5-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (실 시예 5.E 참조) (33.0 g, 110 mmol) 및 디클로로메탄으로 착화된 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II) (1:1) (8.05 g, 11.00 mmol) 을 봉인된 튜브에서 컴바인하고 N,N-디메틸포름아마이드 (288 mL) 내에서 현탁하였다. 반응물을 그리고나서 125 ℃ 까지 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 약간 냉각하고 아직 따뜻한 상태에서 실리카 젤 컬럼 위에 붓고 바이오티지(Biotage) SP1 (헥산 내 0-100 % (에틸 아세테이트 내 5 % 메탄올))을 이용해 정제하였다. 원하는 분획물을 컴바인하고 유기 휘발성물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 헥산 내 20 % 에틸 아세테이트로 분말화하고(triturate) 그 다음에 변성된 에탄올로 수회 세척하였다. 약간 황색인 고체를 감압 하에서 건조하여 원하는 화합물을 수득하였다 (15.08 g, 39.3 mmol, 35.8 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 11.32 (s, 1H), 9.07 (d, J=1.56 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.20 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.83 (d, J=2.73 Hz, 2H), 3.51 (d, J=7.42 Hz, 2H), 3.27 (t, J=11.32 Hz, 2H), 2.09 (br. s., 1H), 1.61 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 6 H), 1.24 - 1.38 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 384.2 [M+1]+; mp 268 - 269 ℃.
실시예 17: 7-(6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온
Figure pct00058
A. 7- 브로모 -1-(2- 메톡시에틸 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 에틸 2-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)아세테이트 (실시예 1.C 참조) (1 equiv), 2-메톡시에탄아민 (1 equiv), 디이소프로필에틸아민 (3 equiv)을 디메틸설폭사이드 내에서 현탁하고 Emrys Biotage microwave reactor 내 150 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 표준 에틸 아세테이트/물 작용물로 조 물질을 만들고, 이를 99.7 % 아세트산 내에서 현탁시켰다. 반응물을 봉인하고, 120 ℃ 까지 가열하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 내에서 추출하였다. 유기층을 풀(pool)하고 포화된 소듐 바이카르보네이트 및 그 다음에 브라인으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 농축하고 속성 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 0-100 % 에틸 아세테이트)를 통해 원하는 생성물을 2단계를 통해 27% 수율로 수득하였다. MS (ESI) m/z 287.4 [M]+, 289.4 [M+2]+.
B. 7-(6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피리딘-3-일)-1-(2- 메톡시에틸 )-3,4-디 하이드로피라지노[2,3-b]피 라진-2(1H)-온. 7-브로모-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (1 equiv), 2-(5-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 ( 실시예 5.E 참조) (1 equiv) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.2 equiv) 을 디메틸포름아마이드 내에서 현탁시켰다. 반응물을 질소로 정화하고 140 ℃ 까지 2　시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고 결과물인 보라색 슬러리를 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 0-100 % (에틸 아세테이트 내 5 % 메탄올))를 이용해 정제하였다. 원하는 분획물을 컴바인하고 유기 휘발성물질을 감압 하에서 제거하였다. 고체를 헥산 내 5 % 에틸 아세테이트로 분말화하고 헥산으로 세척하여 원하는 생성물을 38 % 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 9.02 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.28 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.60 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); MS　(ESI) m/z 344.3 [M+1]+.
실시예 18: 7-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-1-[2-( 테트라하이드로 - 피란-4-일)-에틸]-3,4- 디하이드로 -1H- 피라지노[2,3-b]피라진 -2-온
Figure pct00059
A. 7-(1H- 피롤로[2,3- b ]피리딘 -4-일)-1-[2-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-에틸]-3,4- 디하이드로 -1 H - 피라지노[2,3-b]피라진 -2-온. 무수 다이옥세인 내 1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-7-(트리메틸스탄닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 ( See 실시예 15.C) (1 equiv), 4-보모-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 털트-부틸 에스테르 (1 equiv), 트리스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0.13 equiv), 트리-o-톨릴포스핀 (0.25　equiv) 및 트리에틸아민 (2.8 equiv)의 혼합물을 정화하고, 2 분 동안 탈가스하고, 질소 하 95 ℃ 에서 3-4 시간 동안 교반하였다. TLC에서 가르키는 바와 같이 반응이 완료되자마자, 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 생성물을 35 % 수율로 수득하였다. MS (ESI) m/z 479.7 [M+1]+. 털트-부틸 4-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 메탄올릭 하이드로클로라이드 용액 내에서 실온에서 교반하였다. TLC에서 가르키는 바와 같이 반응이 완료되자마자, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 실리카 젤 위에서 정제하여 표제 화합물을 63 % 수율로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400　MHz) δ(ppm) 11.72 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 6.97 (q, J=1.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.14 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.81 (dd, J 1=2.4 Hz, J 2=11.2 Hz, 2H), 3.25 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.67 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.61 (m, 3H), 1.22 (m, 2H); MS(ESI): m/z 379.2 [M+1]+.
실시예 19: 1-(2- 메톡시에틸 )-7-(2- 메틸 -6-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3-일)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온
Figure pct00060
A. 1-(2- 메톡시에틸 )-7-( 트리메틸스탄닐 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 7-브로모-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 ( 실시예 17.A 참조) (0.5 g, 1.741 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (0.856 g, 2.61 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.201 g, 0.174 mmol) 을 1,4-디옥산(20 mL) 내에서 컴바인하고 140 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 속성 크로마토그래피 (헥산 내 0-30 % 에틸 아세테이트) 를 통해 원하는 생성물을 맑은(clear) 오일로 수득하였다 (0.5 g, 1.34 mmol, 77 % 수율). MS　(ESI) m/z 373.0[M+2]+.
B. 1-(2- 메톡시에틸 )-7-(2- 메틸 -6-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3-일)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 1-(2-메톡시에틸)-7-(트리메틸스탄닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (0.5 g, 1.348 mmol), 3-브로모-2-메틸-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (0.436 g, 1.348 mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0) (0.123 g, 0.135 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.082 g, 0.270 mmol), 트리에틸아민 (0.584 mL, 4.04 mmol) 및 N,N-디메틸포름아마이드 (10 mL) 을 75 mL 의 봉인가능한 플라스크 내에서 컴바인하고, 플라스크 내 대기를 제거하고 그리고 질소로 대체하였다. 혼합물을 130 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 결과물인 혼합물 실온까지 냉각하고 여과하였다. 유기층을 감압하에서 농축하였다. 결과물인 잔여물을 메탄올 및 디메틸설폭사이드로 희석하고, 여과하고 역-상(reverse-phase) 프리퍼라토리(preparatory) HPLC (10-30　% 아세토니트릴 + 물 내 0.1 % TFA + 0.1 % TFA, over 30 min)를 이용해 정제하였다. 깨끗한 생성물을 함유하는 분획물을 페노메넥스(Phenomenex) 스트라타(Strata)-X-C 고체 상 추출 컬럼(solid phase extraction column) 을 통과시켰다. 컬럼을 연속적으로 물, 아세토니트릴, 메탄올 및 메탄올 내 5% 암모늄 수산화물로 세척하였다. 생성물을 메탄올 내 5 % 암모늄 수산화물로 용리하고 감압하에서 농축하였다. 잔여물은 헥산 내 에틸 에테르로 분말화하여(triturate) 미세한 분말로 만들고 진공 하에서 50 ℃ 에서 건조하여 백색 고체의 원하는 생성물을 수득하였다 (0.05 g, 0.136 mmol, 10 % 수율). 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.10 (br. s., 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 4.13 - 4.28 (m, 4H), 3.55 (t, J=6.25 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.70 (br. s., 3H); MS (ESI) m/z 367.2[M+1]+.
실시예 20: 6-(4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-4-에틸-3,4-디하이드로피라지노[ 2,3-b]피라진 -2(1H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00061
A. 6- 브로모 -4-에틸-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 아세토니트릴 내 2-브로모-N-(3,5-디브로모피라진-2-일)아세트아마이드 (실시예 4.A 참조) (1 equiv) 및 디이소프로필에틸아민 (3 equiv) 의 용액에 에탄아민 하이드로클로라이드 (1.05 equiv)를 첨가하였다. 용액을 70 ℃ 까지 30 분 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에서 응축시키고 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 0-75 % 에틸 아세테이트)를 이용해 정제하여 표제 화합물을 36 % 수율로 수득하였다. MS (ESI) m/z 257.5 [M]+, 259.4 [M+2]+.
B. 4-에틸-6-(4-(4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-3,4- 디하이드로 - 피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 6-브로모-4-에틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (1.1 equiv), 4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (1 equiv) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 (0.05 equiv) 을 1,4-디옥산 내에서 컴바인하고 물 내 소듐 카르보네이트 (3 equiv) 를 첨가하였다. 용액을 Biotage Emrys Optimizer microwave reactor 내 120 ℃ 까지 30 분 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에서 응축시키고컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 내 0-10 % 메탄올)를 정제하여 45% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 406.6 [M+1]+.
C. 6-(4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-4-에틸-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온 하이드로클로라이드 . 에탄올 내 4-에틸-6-(4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 다이옥세인 내 2 N 염화수소로 처리하였다. 용액을 75 ℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. 용액 일부를 응축하고 냉각하였다. 차가운 에탄올을 슬러리에 첨가하고 결과물인 침전물을 여과하고 추가 차가운 에탄올 및 헥산으로 세척하고 표제 화합물인 하이드로클로라이드 염을 82 % 수율로 수득하였다. 1H NMR (400　MHz, 메탄올-d 4) δ(ppm) 9.18 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.59 Hz, 2H), 8.04 - 8.09 (m, 3H), 7.66 - 7.74 (m, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 1H), 4.24 (s, 2 H), 3.74 (q, J=7.03 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.03 Hz, 4H), 0.79 - 0.98 (m, 4H); MS (ESI) m/z 322.2 [M+1]+.
빌딩 블록 합성( BUILDING BLOCK SYNTHESIS )
하기 빌딩 블록은 본 발명에 개시된 바와 같은 제조법으로 제조되고 사용되거나, 해당 기술 분야에서 공지된 바와 같이 변형 가능하다.
털트 -부틸 4- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00062
A. 4- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 . 트리플루오로메틸 술포닉 무수물 (9.3 g, 33 mmol) 용액을 N,N-디메틸포름아마이드 (30 mL) 내 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드 (3 g, 22 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 브롬화물 (10.8 g, 33 mmol)의 혼합물에 0 ℃ 에서 한방울씩 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 0 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄치(quench)하고 1N 소듐 수산화물로 pH=7 까지 중성화하였다. 결과물인 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 i-프로판올의 혼합물 (30 mL, Vm:Vp = 4:1) 로 2회 추출하였다. 유기층을 컴바인하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고 역-상(reverse-phase) 프리퍼라토리(preparatory) HPLC (0-30 %: 아세토니트릴 + 물 내 0.1 % TFA + 0.1　%　TFA, over 15 min.) 로 정제하여 표제 화합물로 수득하였다 (1.5 g, 34.3 % 수율). MS(ESI) m/z　196.8 [M+1]+, 198.8 [M+3]+.
B. 털트 -부틸 4- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 카르복실레이트 . 무수 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 내 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (250 mg, 1.26 mmol), 디-털트-부틸 디카르보네이트 (302 mg, 1.38 mmol), 디메틸-피리딘-4-일-아민 (7.6 mg, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민 (127 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC에서 가르키는 바와 같이 반응이 완료되자마자, 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고 잔여물을 실리카 젤 위 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(페트롤레움 에테르 내 9-25 % 에틸 아세테이트) 원하는 오일인 생성물을 수득하였다 (230 mg, 61 % 수율). MS (ESI) m/z 242.9 [M-56+1]+
1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 인다졸
Figure pct00063
A. 4- 브로모 -1 H - 인다졸 . 클로로포름 (1 mL) 내 용액 (5 g, 27 mmol)에 아세틱 무수물 (5 g, 27 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 칼륨 아세테이트 (0.75 g, 7.8 mmol) 및 이소아밀 니트라이트 (0.78 g, 58 mmol) 를 첨가하고 반응 혼합물을 18　시간 동안 환류하였다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고 물 (0.65 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 농축하고, 하이드로클로라이드 산 (1 mL) 으로 농축하고 50 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 수용성 소듐 수산화물 용액 (50 %) 을 pH=10 까지 첨가하였다. 수용성 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출하였다. 컴바인된 유기층을 브라인 (150 mL) 으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시키고 그리고 실리카 젤 컬럼 (페트롤레움 에테르 내 3　%　에틸 아세테이트) 위에서 정제하여 고체의 원하는 생성물을 수득하였다 (2.69 g, 34 % 수율). MS (ESI): m/z 197.0 [M+1]+.
B. 4- 브로모 -1-( 테트라하이드로 -피란-2-일)-1 H - 인다졸 . 무수 테트라하이드로푸란 (40 mL) 내 4-브로모-1H-인다졸 (1.82 g, 9.24 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란 (1.55 g, 18.48 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 (0.26 g, 1.39 mmol) 용액을 질소 하 80 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 실리카 젤 컬럼 (페트롤레움 에테르 내 3 % 에틸 아세테이트) 위에서 정제하여 황색 고체인 표제 화합물을 수득하였다 (2.13 g, 81 % 수율). MS (ESI): m/z 280.9　[M+1]+.
C. 1-( 테트라하이드로 -피란-2-일)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] di 옥사보롤란-2-일)-1H- 인다졸 1,2-디메톡시-에탄 (50 mL) 내 4-브로모-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-인다졸 (2.13 g, 7.45 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (3.73 g, 14.9 mmol), 칼륨 포스페이트 (2.70 g, 12.67 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.174 g 0.75 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.59 g, 2.24 mmol) 의 탈가스된 혼합물을 질소 하 100　℃ 에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하고 실리카 젤 컬럼 (페트롤레움 에테르 내 10-30　% 에틸 아세테이트) 위에서 정제하여 생성물을 수득하였다(1.83 g, 74 % 수율). MS (ESI): m/z 329.2 [M+1]+.
3-(4- 브로모 -2- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-4-( 테트라하이드로 -2h-피란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸
Figure pct00064
A. 4- 브로모 -3- 플루오로 -2- 메틸아닐린 . 아세트산 (140 mL) 내 3-플루오로-2-메틸아닐린 (25 g, 200 mmol)의 교반된 용액에 0-5 ℃ 에서 수소 브롬화물 (100 mL, 200 mmol) 을 첨가하고 그리고나서 디메틸 설폭사이드 (72 mL) 를 천천히 한방울씩 첨가하였다 (반응은 발열성이고 5-15 ℃ 보다 높은 온도에서 디브로모아이소머를 생산한다). 혼합물을 5-15 ℃ 에서 12 시간 (혼합물이 맑은(clear) 용액이 됨) 동안 교반하였다. 결과물인 용액을 0 ℃ 까지 냉각하고 소듐 수산화물로 그 다음에 소듐 바이카르보네이트로 pH 7 까지 중성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축하였다. 속성 크로마토그래피 (헥산 내 0-10 % 에틸 아세테이트) 로 백색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (23.3 g, 114 mmol, 57 % 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ(ppm) 7.11 (t, J=8.20 Hz, 1H), 6.35 (d, J=8.98 Hz, 1H), 3.72 (br. s., 2H), 2.07 (d, J=1.95 Hz, 3H).
B. 4-아미노-2- 플루오로 -3- 메틸벤조니트릴 . A mixture of 4-브로모-3-플루오로-2-메틸아닐린 (23 g, 113 mmol) 및 시아노구리 (20.19 g, 225 mmol) N,N-디메틸포름아마이드 (200 mL) 의 혼합물을 140 ℃ 까지 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후에 여과하고 물 및 에틸 아세테이트 (1:1)를 함유하는 분액 깔때기(separatory funnel) 내에 부었다. 층을 분리하고 유기층을 감압하에서 농축하였다. 속성 크로마토그래피 (헥산 내 0-50 % 에틸 아세테이트) 를 통해 갈색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (11.4 g, 76 mmol, 67 % 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ(ppm) 7.22 (t, 1H), 6.45 (d, J=8.59 Hz, 1H), 4.23 (br. s., 2H), 2.07 (s, 3H); MS (ESI) m/z　151.1[M+1]+.
C. 4- 브로모 -2- 플루오로 -3- 메틸벤조니트릴. 디메틸 설폭사이드 (400 mL) 및 칼륨 니트라이트 (22.67 g, 266 mmol) 의 혼합물을 교반하여 칼륨 니트라이트 및 4-아미노-2-플루오로-3-메틸벤조니트릴 (10 g, 66.6 mmol) 을 용해시키고 구리(I) 브롬화물 (1.911 g, 13.32 mmol) 을 첨가하였다. 수용성 48 % 수소 브롬화물 (33 mL, 266 mmol), 을 디메틸 설폭사이드 (200 mL)로 희석하고, 한방울씩 첨가한 다음 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 시작 물질의 전환이 완료된 후에, 반응 혼합물을 냉각수에 붓고 차가운 농축된 소듐 수산화물로 pH 7 까지 중성화하였다. 결과물인 고체를 여과를 통해 회수하여 백색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (11.4　g, 53.3 mmol, 80 % 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ(ppm) 7.47 (d, J=9.37 Hz, 1H), 7.33 (t, 1H), 2.39 (d, J=2.34 Hz, 3H).
D. 4- 브로모 -2- 플루오로 -3- 메틸벤즈아마이드 . 100 mL TFA-황산 (4:1, V/V) 혼합물 내 4-브로모-2-플루오로-3-메틸벤조니트릴 (11 g, 51.4 mmol) 을 40 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 시작물질의 전환이 완료된 후에, 반응 혼합물을 냉각수에 부었다. 결과물인 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조하여 백색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (11.24 g, 48.4mmol, 94 % 수율). MS (ESI) m/z 234.1 [M+2]+.
E. 3-(4- 브로모 -2- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 . 4-브로모-2-플루오로-3-메틸벤즈아마이드 (11 g, 47.4 mmol) 및 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (60 mL) 을 스터바를 이용해 100 mL 둥근-바텀 플라스크 내에서 컴바인하고 55 ℃ 의 환류 응축기(reflux condenser) 에서 질소 하 3 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 감압 하에서 농축하고 진공 하에서 건조하여 황색 오일을 수득하였고, 이는 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 잔여물을 아세트산 (60 mL) 으로 0 ℃ 에서 희석하고 히드라진 모노수화물 (20 mL) 을 한방울씩 첨가하고 실온(rt) 에서 5시간 동안 교반하였다. 시작물질의 전환이 완료된 후에, 반응 혼합물을 냉각수에 붓고 그리고 차가운 농축된 소듐 수산화물로 pH 7 까지 중성화하였다. 결과물인 고체를 진공 여과를 통해 회수하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (400 mL) 내에 용해시키고 15 분 동안 교반하고, 불용성 고체에 여과하고, 여과액 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 진공 하에서 건조하여 갈색 순수 고체를 수득하였는바 (4.3 g, 16.79 mmol, 35 % 수율) 이는 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ(ppm) 8.12 (s, 1H), 7.97 (t, J=8.00 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.59 Hz, 1H), 2.44 (d, 3H).
F. 3-(4- 브로모 -2- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 . 메탄술폰산 (0.090 mL, 1.390 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (33 mL) 내 3-(4-브로모-2-플루오로-3-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (7.0 g, 27.3 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란 (12.68 mL, 139 mmol) 의 교반된 용액에 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 85 ℃의 환류 응축기(reflux condenser) 하 질소 하에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 수용성 소듐 바이카르보네이트 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 속성 크로마토그래피 (헥산 내 20-30-50% 에틸 아세테이트)를 이용해 정제하였다. 분획물을 함유하는 생성물을 컴바인하고 용매를 감압 하에서 제거하여 황색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (8.8 g, 95 % 수율). MS　(ESI) m/z 340.0 [M]+
3-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4h-1,2,4- 트리아졸
Figure pct00065
A. 4- 브로모 -2- 플루오로벤즈아마이드 . 70 mL TFA (56.0　mL, 727 mmol)-황산 (14.0 mL, 263 mmol) (4:1 V/V) 혼합물 내 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (10.0 g, 50.0 mmol)의 용액을 40 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 따뜻한 상태에서 냉각수에 부었다. 생성물을 침전시키고 고체를 여과하고 건조하여 백색 고체인 4-브로모-2-플루오로벤즈아마이드를 수득하였다 (9.53 g, 43.7 mmol, 87 % 수율). MS (ESI) m/z 218.1 [M]+, 220.1 [M+2]+.
B. 3-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4H-1,2,4- 트리아졸 . 4-브로모-2-플루오로벤즈아마이드 (9.53 g, 43.7 mmol) 및 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (75.0　mL) 을 500 mL 둥근 바텀 플라스크 내에서 컴바인하고 질소로 정화하였다. 반응물을 85 ℃ 에서 2 시간 동안 환류하여 가열하였다. 결과물인 혼합물을 감압 하에서 농축하고 진공 하에서 건조하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 농축된 아세트산 (75.0 mL) 에 현탁하고 0 ℃ 까지 냉각하였다. 히드라진 수화물 (21.88 g, 437　mmol) 을 한방울씩 첨가하고 혼합물을 실온(rt) 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 따뜻한 상태에서 냉각수에 붓고 디클로로메탄 (3x200 mL) 으로 추출하였다. 유기성 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 백색 고체인 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸을 수득하였다 (7.20 g, 29.7 mmol, 68.1 % 수율). MS　(ESI) m/z 241.9 [M]+, 243.9 [M+2]+.
2-(4- 메틸 -5-( 트리메틸스탄닐 )피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00066
A. 2-(5- 브로모 -4- 메틸피리딘 -2-일)프로판-2-올. 2,5-디브로모-4-메틸피리딘 (4.0 g, 15.94 mmol) 을 톨루엔 (60.0 mL) 내에서 용해시키고 반응물을 -78 ℃ 까지 냉각하였다. 부틸리튬 (7.01 mL, 17.54 mmol) 을 한방울씩 첨가하고 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 아세톤 (4.69 mL, 63.8 mmol)을 그리고나서 첨가하고 반응물을 실온(rt) 까지 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 암모늄 클로라이드로 켄치(quench)하고, 에틸 아세테이트 (3x200 mL)로 추출하고 물 그다음에 브라인으로 세척하였다. 유기물을 마그네슘 설페이트로 건조하고 휘발성물질을 감압 하에서 제거하였다. 화합물을 실리카 젤 크로마토그래피 (헥산 내 0-50 % 에틸 아세테이트) 위에서 정제하여 2-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)프로판-2-올을 수득하였다 (2.33 g, 10.13 mmol, 63.5 % 수율). MS (ESI) m/z 230.3 [M]+, 232.3 [M+2]+.
B. 2-(4- 메틸 -5-( 트리메틸스탄닐 )피리딘-2-일)프로판-2-올. 2-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)프로판-2-올 (2.33 g, 10.13 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.045 g, 1.013 mmol) 을 압력 튜브로 첨가하고 1,4-디옥산(33.8 mL) 내에서 현탁하였다. 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (2.99 mL, 12.15 mmol) 을 그리고나서 첨가하고 150 ℃ 까지 30 분 동안 가열하였다. 반응물을 실온(rt) 까지 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기성 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고 에틸 아세테이트 (3x200 mL) 및 물로 추출하였다. 유기성 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고 화합물을 바이오티지 컬럼 위 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하여 (헥산 내 10-50 % 에틸 아세테이트) 2-(4-메틸-5-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-일)프로판-2-올을 수득하였다 (1.75　g, 5.57 mmol, 55.0 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm) 8.31 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.25 (br. s., 1H), 2.37 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 0.65 (br. s., 3H), 0.34 (s, 6H).
털트 -부틸 3-(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -2-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -1- 카르복실레이트
Figure pct00067
A. 5- 브로모 -6- 메틸피콜리노니트릴 . 기계 스터러(mechanical stirrer) 및 질소 투입구(inlet)가 구비된 1-L, 3-목, 둥근-바텀 플라스크를 3,6-디브로모-2-메틸피리딘 (150 g, 0.59 mol), 구리 (I) 시아나이드 (42.8 g, 0.47 mol) 및 소듐 시아나이드 (23 g, 0.47 mol)로 충전시켰다. 혼합물에 N,N-디메틸포름아마이드 (300 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃ 까지 가열하고 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 교반하면서 에탄올 (3 L) 내에 부었다. 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하고 물 (3 L) 및 에틸 아세테이트 (3 L)로 분획하였다. 유기층을 분리하고 브라인 (2×600 mL) 으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 실리카 젤 플러그 정제 (헥산 내 0-5% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 백색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (61.5 g, 45 % 수율). 게다가, 19.32 g (14%) 의 시작 물질 및 생성물의 혼합물을 분리하였다.
B. 5- 브로모 -6- 메틸피콜리노하이드라존아마이드 . 500-mL, 3-목, 둥근-바텀 플라스크를 5-브로모-6-메틸피콜리노니트릴 (101.5 g, 0.515　mol), 에탄올 (122 mL) 및 히드라진 수화물 (50 mL, 1.03 mol) 로 충전하였다. 결과물인 매우 두꺼운 혼합물을 주변 온도까지 24 시간 동안 교반하였다. 추가 에탄올 (50 mL)을 첨가하고 혼합물이 약화되도록 교반하였다. 혼합물을 여과하고 차가운 에탄올 (100 mL) 및 차가운 헥산 (50 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 건조하여 회백색 고체의 원하는 생성물을 수득하였다 (110 g, 93 % 수율).
C. 3- 브로모 -2- 메틸 -6-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘. 기계 스터러(mechanical stirrer) 가 구비된 500-mL, 3-목, 둥근-바텀 플라스크, thermocouple 이 J-KEM 온도 조절기(temperature controller) 및 환류 응축기(reflux condenser)에 연결되었다. 플라스크를 5-브로모-6-메틸피콜리노하이드라존아마이드 (100 g, 0.463 mol) 및 포름산 (250 mL)으로 충전하였다. 결과물인 용액을 100 ℃ 까지 가열하고 48 시간 동안 교반하였다. 포름산을 감압 하에서 제거하고 결과물인 슬러리를 열심히 교반하면서 물 (1.5 L) 로 처리하였다. 혼합물을 여과하고 물 (300 mL) 로 세척하였다. 고체를 둥근-바텀 플라스크로 이동시키고 물 (1 L) 및 1 M 소듐 수산화물 용액으로 pH 7 까지 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물 (300 mL) 로 세척하고 30-35 ℃ 의 진공 오븐 내에서 48 시간 동안 건조하여 백색 고체의 원하는 생성물을 수득하였다 (96 g, 92 % 수율).
D. 3- 브로모 -2- 메틸 -6-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘. 테트라하이드로푸란 (780 mL) 내 3-브로모-2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (96.0 g, 0.4 mol) 의 현탁액에 3,4-디하이드로-2H-피란 (72.5 mL, 0.8 mol) 및 메탄술폰산 (3.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃ 까지 가열하고 결과물인 황색 용액을 65 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고, 트리에틸아민 (23 mL)으로 켄치하고, 감압 하에서 농축하고추가로 고 진공 내에서 1 시간 동안 건조하였다. 결과물인 오일을 아세토니트릴 (250 mL) 내에 용해시키고 용액을 열심히 교반하면서 물 (750 mL) 내에 첨가하였다. 추가 아세토니트릴 (80 mL) 을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 결과물인 고체를 교반하고, 1:4 아세토니트릴/물 (800 mL) 로 세척하고 진공 오븐 내에서 48 시간 동안 건조하여 백색 고체인 생성물을 수득하였다 (110 g, 85 % 수율). 생성물은 추가로 실리카 젤 플러그 정제 (1:1 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 백색 고체인 88 g 의 순수 생성물 및 16.2 g 의 덜 순수한 생성물을 수득하였다. MS　(ESI) m/z 239.1 [M]+, 241.1 [M+2]+.
E. 털트 -부틸 3-(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-카르복실레이트. 다이옥세인 (4 L) 내 3-브로모-2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (300 g, 1.25 mol) 의 혼합물에 소듐 카르보네이트 (398 g, 3.75 mol), 그 다음에 물 (4 L)을 첨가하였다. 디-털트-부틸 디카르보네이트 (274 g, 1.25 mol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그리고나서 차가운 물 (~10 L) 로 세척하고 에틸 아세테이트 (4 L x 3)로 추출하였다. 컴바인된 에틸 아세테이트 층을 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 약간 황색 고체인 생성물을 수득하였다 (254 g, 60 % 수율).
4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐 )-4h-1,2,4- 트리아졸
Figure pct00068
A. 에틸 4- 브로모벤지미데이트 하이드로클로라이드 . 에탄올 (500 mL) 내 4-브로모벤조니트릴 (17.65 g, 97 mmol) 용액을 염화수소 가스로 0 ℃ 에서 15분 동안 산성화하였다. 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에서 응축하여 표제 화합물을 수득하였다 (25.35 g, 99　%). MS (ESI) m/z 228.1 [M]+, 230.4 [M+2]+.
B. 3-(4- 브로모페닐 )-4H-1,2,4- 트리아졸. 에틸 4-브로모벤지미데이트 하이드로클로라이드 (35.6 g, 135 mmol), 포르믹 히드라자이드 (16.16 g, 269 mmol) 및 트리에틸아민 (75 mL, 538 mmol) 을 스크류 캡핑 플라스크 내에서 컴바인하고 85 ℃ 까지 16 시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에서 응축하여 고체를 수득하였으며, 이는 물 및 에틸 아세테이트 (3X)로 분획하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 결과물인 고체를 헥산 내 20 % 에틸 아세테이트로 초음파처리하고, 여과하고 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (14.6 g, 65.2 mmol, 48 % 수율). MS (ESI) m/z 224.1 [M]+, 226.1 [M+2]+.
C. 3-(4- 브로모페닐 )-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 . 테트라하이드로푸란 (150　mL) 내 3-(4-브로모페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (14.1 g, 62.9 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란 (10.59 mmol) 및 메탄술폰산 (1.19 g, 6.29 mmol) 용액을 75 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 응축하고 소듐 바이카르보네이트 용액 및 에틸 아세테이트 (3X)로 분획하고, 유기성 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 고체를 헥산 내 10% 에틸 아세테이트로 분말화하여(triturate) 표제 화합물을 수득하였다 (8.1 g, 26.3 mmol, 70 % 수율). MS (ESI) m/z 308.4 [M]+, 310.5 [M+2]+.
D. 4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디 옥사 보롤란-2-일) 페닐 )-4H-1,2,4- 트리아졸. 3-(4-브로모페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (8.1 g, 26.3 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (6.67 g, 26.3　mmol) 및 포타슘 아세테이트 (10.32 g, 105 mmol)을 디메틸포름아마이드 (100 mL) 내에서 컴바인하였다. 용액을 질소 가스로 2 분 동안 정화하였다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 (1.07 g, 1.31 mmol) 을 그리고나서 첨가하고 용액을 16 시간 동안 100 ℃ 까지 ㄱ가열하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 감압 하에서 응축하여 어두운 오일로 수득하였다. 오일을 바이오티지 크로마토그래피 (헥산 내 0-70 % 에틸 아세테이트)를 통해 정제하고 건조해 고체를 수득하였다. 고체는 헥산으로 희석하고, 초음파처리하고, 여과하고 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (7.1 g, 20.0 mmol, 71 % 수율). MS (ESI) m/z 356.5 [M+1]+.
5- 브로모 -2-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘
Figure pct00069
A. (E)-5- 브로모 -N-((디메틸아미노)메틸렌) 피콜리나마이드 . 5-브로모피콜리나마이드 (0.500 g, 2.49 mmol) 및 디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (20　mL)의 용액을, 85℃ 까지 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축하고 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다 (0.604 g, 95 % 수율). MS (ESI) m/z 257.1 [M+1]+.
B. 5- 브로모 -2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘. (E)-5-브로모-N-((디메틸아미노)메틸렌)피콜리나마이드 (0.604 mg, 2.36 mmol) 및 히드라진 (2.12 g, 66.1 mmol) 용액을 25 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 물로 희석하였다. 결과물인 침전물을 여과를 통해 회수하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.442 g, 83 % 수율). MS (ESI) m/z 226.1 [M+1]+.
C. 5- 브로모 -2-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘. 테트라하이드로푸란 내 5-브로모-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (0.342 mg, 1.52　mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란 (0.256 g, 3.04 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 (0.058 g, 0.30 mmol) 의 용액을 6 시간 동안 75 ℃ 까지 가열하였다. 반응물을 농축하고 바이오티지 컬럼 크로마토그래피 (0-20 % 메탄올 in 디클로로메탄) 을 이용해 정제하여 오일인 세미-클리어 생성물을 수득하였다 (0.614 g, 1.9 mmol, >100 % 수율). 이러한 물질은 추가 정제 없이 사용되었다. MS (ESI) m/z 309.4 [M]+, 311.1 [M+2]+.
털트 -부틸 6- 브로모 -4- 메틸 -2-( 메틸아미노 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1- 카르복실레이트
Figure pct00070
A. (6- 브로모 -4- 메틸벤즈이미다졸 -2-일)-N-메틸아민. N,N-디메틸포름아마이드 (1.0 mL) 내 이소티오시아네이토메탄 (0.055 g, 0.746 mmol)을 0 ℃에서 천천히 한방울씩 N,N-디메틸포름아마이드 (1.5 mL) 내 5-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민 (0.150 g, 0.746 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 차가운 배쓰(bath)를 제거하고, 반응 혼합물을 캡핑하고 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.157 g, 0.821 mmol) 를 첨가하고 반응 혼합물을 캡핑하고 40 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 결과물인 혼합물을 메탄올로 희석하고, 여과하고 역-상(reverse-phase) 프리퍼라토리(preparatory) HPLC (10-50 % 아세토니트릴 + 물 내 0.1 % TFA + 0.1 % TFA, over 30 min)을 이용해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물을 컴바인하고 대부분의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 결과물인 혼합물을 스트라타 이온 교환 컬럼(스트라타(Strata) 이온 교환 컬럼(ion exchange column))에 걸어주었다. 상기 컬럼을 연속적으로 물, 아세토니트릴, 메탄올 및 메탄올 내 5 % 암모늄 수산화물로 세척하였다. 생성물을 메탄올 내 5% 암모늄 수산화물로 용리하고 감압 하에서 농축하고 고 진공 하에서 건조하여 약간 황색인 왁시 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (0.128 g, 0.53 mmol, 72 % 수율). MS (ESI) m/z 240 [M]+, 242 [M+2]+.
B. 털트 -부틸 6- 브로모 -4- 메틸 -2-( 메틸아미노 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-카 르복실레이 트. (6-브로모-4-메틸벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸아민 (0.128 g, 0.533 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.464 mL, 2.67 mmol), 디-털트-부틸 디카르보네이트 (0.349 g, 1.599 mmol) 및 N,N-디메틸포름아마이드 (5 mL) 을 100 mL 둥근 바텀 플라스크 내에 컴바인하고, 캡핑하고 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 결과물인 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분획하였다. 층을 분리하고 유기물을 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 속성 크로마토그래피 (헥산 내 10-30 % 에틸 아세테이트)를 이용해 정제하여 황색 왁시 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (0.092 g, 0.27 mmol, 51 % 수율). MS (ESI) m/z 340 [M]+, 342 [M+2]+.
털트 -부틸 6- 브로모 -4- 메틸 -2-( 메틸아미노 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1- 카르복실레이트
Figure pct00071
A. 7- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-아민. 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠-1,2-디아민 ( 실시예 1.G 참조) (500 mg, 2.015 mmol) 및 시아닉 브롬화물 (0.484 mL, 2.418 mmol) 을 실온에서 둥근 바텀 플라스크에 첨가하고, 메탄올 (10.0 mL) 내에서 현탁하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고 포화된 소듐 바이카르보네이트를 추가하였다. 침전물을 여과를 통해 회수하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 감압 하에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (557 mg, 2.039 mmol, quant. yield). 화합물은 추가 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI) m/z 273.8　[M+1]+.
털트 -부틸 6- 브로모 -4- 메틸 -2-( 메틸아미노 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1- 카르복실레이트
Figure pct00072
A. 6- 브로모 -4- 메틸 -1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 . 6-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (1.02 g, 4.83 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 mL) 내에 질소 하에서 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 3,4-디하이드로-2H-피란 (3.5 mL, 38.4 mmol) 및 메탄술폰산 (0.032 mL, 0.48　mmol) 을 첨가하고 결과물인 혼합물을 75 ℃ 에서 49 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 수용성 소듐 바이카르보네이트 및 브라인으로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 속성 크로마토그래피 (헥산 내 50-100　%　에틸 아세테이트) 를 통해 밝은 황색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다 (1.32 g, 4.47 mmol, 93 % 수율). MS (ESI) m/z 295.1 [M] +, 297.3 [M+2]+.
B. 4- 메틸 -1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디 옥사 보롤란-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 . 6-브로모-4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (1.320 g, 4.47 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.192 g, 4.70　mmol), 디클로로메탄 (1:1) (183 mg, 0.22 mmol) 착화된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 칼륨 아세테이트 (1.317 g, 13.4 mmol) 및 디메틸 설폭사이드 (9 mL) 를 둥근 바텀 플라스크 내에서 컴바인하고 교반하였다. 플라스크 내 대기를 진공 하에서 제거하고 질소로 3회 대체하였다. 결과물인 혼합물을 90 ℃에서 질소 하에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 필터 케이크(filter cake)를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여과액을 물로 2회 세척하고, 브라인으로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 속성 크로마토그래피 (헥산 내 50-100 % 에틸 아세테이트) 를 통해 ~90% 순도 (1.31 g, 3.83 mmol, 77 % 수율) 로 황색 탄 폼-고체인 원하는 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 343.2 [M+1]+.
5.2 생물학적 실시예
5.2.1 생화학적 분석
mTOR HTR - FRET 분석 . 이하는 테스트 화합물의 mTOR 억제 활성을 측정하기 위하여 사용될 수 있는 분석의 실시예이다. 헤테로아릴 화합물을 DMSO에 용해시켜서 10 mM 원액(stock)으로 준비한 후 실험을 위하여 적절히 희석시켰다. 시약은 하기와 같은 방법으로 준비하였다:
"간단한 TOR 버퍼"(고농도의 글리세롤 TOR 부분을 희석하기 위하여 사용됨): 10 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 0.1% Tween-20, 1 mM DTT. 인비트로젠(Invitrogen) mTOR (cat#PR8683A)을 상기 버퍼에 희석시켜서 분석 농도 0.200 ㎍/mL를 만들었다.
ATP/기질 용액: 0.075 mM ATP, 12.5 mM MnCl2 , 50 mM 헤페스(Hepes), pH　7.4, 50 mM b-GOP, 250 nM 마이크로시스틴(Microcystin) LR, 0.25 mM EDTA, 5 mM DTT, 및 3.5　㎍/mL GST-p70S6.
감지 시약 용액: 50 mM 헤페스(Hepes), pH 7.4, 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 0.01% BSA, 0.1 mM EDTA, 12.7 ㎍/mL Cy5-aGST 아머샴(Amersham) (Cat#PA92002V), 9　ng/mL α-포스포 p70S6 (Thr389) (세포 신호전달 마우스 단일클론 #9206L), 627　ng/mL α-마우스 Lance Eu (Perkin Elmer사의 Cat#AD0077).
20 μL의 간단한 mTor 버퍼에 DMSO 내 테스트 화합물 0.5 μL를 첨가하였다.　 반응을 개시하기 위하여 5 μL의 ATP/기질 용액을 20 μL의 간단한 TOR 버퍼 용액 (대조군)과, 상기에서 준비한 화합물 용액에 첨가하였다. 5　μL의 60　mM EDTA 용액을 첨가하고 60분 후에 분석을 종료하고; 그 다음, 10 μL의 감지 시약 용액을 첨가한 후, LANCE Eu TR-FRET (320 nm에서 흡수를 나타내 495/520 nm에서 방출을 나타냄)을 감지하기 위하여 설정된 Perkin-Elmer Envision사의 마이크로플레이트 리더로 측정하기 전에, 상기 혼합물을 적어도 2시간 동안 방치하였다.
PI3K 알파 및 감마 분석. 밀리포어(Millipore)의 PI3K 분석 키트 (cat#33-017)에 설명된 과정을 이용하여 PI3K 알파 및 감마 분석을 실시하였다. PI3K 알파 및 감마 효소는 인비트로젠(Invitrogen)(Cat# PV4788 및 PV4786)으로부터 구입하였다.
상기 분석에서, 선택된 헤테로아릴 화합물은 10　μM 미만의 IC50를 갖거나 가질 것으로 예상되며, 몇몇 화합물들은 1 μM 미만의 IC50를 가지며, 기타 화합물들은 0.10　μM 미만의 IC50를 가진다.
DNA - PK 분석. 프로메가(Promega)의 DNA-PK 분석 키트 (카탈로그 # V7870)에서 공급된 과정을 이용하여 DNA-PK 분석을 실시하였다. DNA-PK 효소는 프로메가(Promega) (프로메가 cat#V5811)로부터 구입하였다.
상기 분석에서, 선택된 헤테로아릴 화합물들은 10　μM 미만의 IC50를 갖거나 가질 것으로 예상되며, 몇몇 화합물들은 1 μM 미만의 IC50를 가지며, 기타 화합물들은 0.10　μM 미만의 IC50를 가진다.
5.2.2 세포-기반 분석
PC -3 p- S6 및 p- Akt 메조스케일 ( mesoscale ) 분석 . 이하는 테스트 화합물의 항암 활성을 측정하기 위하여 사용될 수 있는 분석의 실시예이다. PC-3, 전립선암(prostate adenocarcinoma) 세포주 (#CRL-1435)를 pS6 메조스케일 분석에 사용하였다. 상기 세포는 10% 우태혈청(Fetal Bovine Serum) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 F-12 Kaighn에서 성장시켰다. 하기의 버퍼를 사용하였다: 완전한 트리스 라이시스 버퍼 (10 mL 사용시: 100 μL의 포스파타제 억제제 I (100X 원액), 100 μL의 포스파타제 억제제 II (100X 원액), 1개의 완전한 미니 정제(tablet Complete Mini) (EDTA-프리), 40 μL의 PMSF, 상기 모두를 상온에서 5분 동안 완전히 혼합함); 1X 트리스 수세 버퍼(Tris wash Buffer) (250 mL 사용시: 25 mL의 10X 트리스 수세 버퍼, 225 mL 순수(deionized water), 상온에서 보관); MSD 블록킹 용액-A (20 mL 사용시: 20 mL의 1X 트리스 수세 버퍼 및 600 mg의 MSD 차단제 A, 얼음에서 보관); 항체 희석 버퍼 (3 mL 사용시: 1 mL의 블록킹 용액-A, 1.82 mL의 1X 트리스 수세 버퍼, 150 μL의 2% MSD 차단제 D-M, 30 μL의 10% MSD 차단제 D-R, 얼음에서 보관).
하루 중 오후에 한번, 세포를 96-웰 평평한 바닥의 세포 배양 플레이트로 옮겨서, 180 μL의 부피 내 20,000 세포/웰이 되도록 하였다. 하루 중 아침에 2번, 테스트 화합물을 희석하여 원하는 농도로 만든 후, 세포에 첨가하였다. 37 ℃, 5% CO2에서 1시간 동안 세포를 화합물로 처리하였다. 조심스럽게 배지를 제거한 후 50 μL의 1X 트리스 라이시스 버퍼를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 1 시간 동안 4 ℃의 교반기에 두어 세포를 용해시켰다. MA6000 Phospho-S6RP (Ser235/236) 전체 세포 용해물 키트(Whole Cell Lysate Kit) #K110DFD-3용 매뉴얼에 기재된 프로토콜을 이용하여 p-S6 수준에 대해 분석하기 위하여 각각의 웰에서 얻은 35 μL의 용해물을 사용하였다. MA6000 Phospho-Akt (Ser4730 전체 세포 용해물 키트 (#K111CAD-3)용 매뉴얼에 기재된 프로토콜을 사용하여 p-Akt 수준에 대해 용해물을 분석하였다. 플레이트 리더에서 상기 플레이트를 측정하였다. IC50 값은 투여 반응 곡선으로부터 계산하였다.
상기 분석에서, 헤테로아릴 화합물들은 10　μM 미만의 IC50를 갖거나 가질 것으로 예상되며, 몇몇 화합물들은 1 μM 미만의 IC50를 가지며, 기타 화합물들은 0.10　μM 미만의 IC50를 가진다.
Btk - PH , Akt - PH 및 FoxO - EGFP 트랜스로케이션( translocation ) 분석. 이하는 테스트 화합물의 항암 활성을 측정하기 위하여 사용될 수 있는 분석의 실시예이다. BTK-PH_CHO 세포 (Bioimage C007A)를 10% 우태혈청(Fetal Bovine Serum), 1% 페니실린/스트렙토마이신, 0.5 mg/mL 제네티신(Geneticin) 및 0.25% DMSO으로 보충된 Nut.MixF-12-Ham에서 성장시켰다. 웰당 12,000 세포가 되도록, 세포를 검은색 벽과 투명한 바닥의 96-웰 플레이트에 옮겼다. 그 후 24시간 동안 배양한 후, 세포 수세 버퍼를 사용하여 세포를 수세하고, 세포 수세 버퍼를 사용하여 1시간 동안 배양하였다. 그 후, 세포를 상온에서 4분 동안 대조군/테스트 화합물 및 IGF-1 (인슐린-유사 성장 인자-1)로 처리하였다. 그 후 세포를 고정시키고, 수세한 후 0.5% 트리톤(Triton) X-100 함유 PBS 내 Hoescht로 염색하였다. 플레이트를 밀봉하고 30분 후에 Cellomics에서 측정하였다. BTK-PH_CHO 세포에 대하여 사용한, 동일한 배지에서 Akt-PH_CHO 세포 (Bioimage C006A)를 성장시켰다. 웰당 10,000 세포가 되도록, 검정색의 투명한 바닥의 96-웰 플레이트에 세포를 옮겼다. 프로토콜의 나머지 부분은 (상기에서 언급한) Btk-PH 분석과 동일하였다. FoxO-EGFP 구조로 안전하게 주입된 U-2　OS　세포주는 Gary Chiang, Burnham Institute, La Jolla의 제품이다. 세포를 10% 소태아 혈청(Fetal Calf Serum) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 DMEM에서 성장시켰다. 웰당 20,000 세포가 되도록, 세포를 투명한 검정색 바닥의 96-웰 플레이트에 옮겼다. 밤새도록 배양한 후, 세포를 대조군/테스트 화합물로 처리하고 2시간 동안 배양하였다. 세포를 고정시키고 수세한 후, Hoescht로 염색하였다. 그 후 플레이트를 PBS로 3회 수세한 후 100 μL의 PBS를 각 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 투명한 커버 슬립으로 덮었다. 플레이트를 Cellomics에서 측정하고 IC50 값은 Wortmannin에 대비하여 계산하였다.
상기 분석에서, 헤테로아릴 화합물들은 30　μM 미만의 IC50를 갖거나 가질 것으로 예상되며, 몇몇 화합물들은 1 μM 미만의 IC50를 가지며, 기타 화합물들은 0.10　μM 미만의 IC50를 가진다.
세포 증식 분석. 이하는 테스트 화합물의 항암 활성을 측정하기 위하여 사용될 수 있는 분석의 실시예이다. 테트라졸륨 염이 포마존 염으로 환원되는 것을 통한 대사 활성의 측정에 기초한 세포 증식을 수량화하기 위한 분석을 사용하였다. PC-3 세포의 증식을 측정하기 위하여 WST-1 (Roche Cat# 11 644 807 001)을 사용하였다. 웰당 3000 세포가 되도록, PC-3 세포를 180 μL의 성장 배지 (10% 우태혈청(Fetal Bovine Serum) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 F-12 Kaighn)에 옮겼다. 옮겨진 세포를 37 ℃에서 5% CO2에서 밤새도록 배양하였다. 10 mM 원액 용액으로부터 화합물을 DMSO에 희석시킨 후, F-12 Kaighn 배지로 옮겼다. 세배로 희석한, DMSO 대조군을 함유한 20 μL의 화합물 희석액을 96-웰 내 세포에 첨가하였다. 37 ℃에서 5% CO2에서 세포를 화합물과 함께 배양하였다. 20　μL의 WST-1를 각각의 웰에 첨가하였다. 37 ℃에서 5% CO2에서 2시간 동안 플레이트를 배양하였다. 450 nm에서 Victor 2　다중라벨 플레이트 리더 (Perkin Elmer사)에서 플레이트를 측정하였다. IC50 값은 DMSO 대조군 대비하여 계산하였다.
상기 분석에서, 헤테로아릴 화합물들은 30　μM 미만의 IC50를 갖거나 가질 것으로 예상되며, 몇몇 화합물들은 1 μM 미만의 IC50를 가지며, 기타 화합물들은 0.10　μM 미만의 IC50를 가진다.
IL -2 염증 분석. 이하는 테스트 화합물의 항-염증 활성을 측정하기 위하여 사용될 수 있는 분석의 실시예이다. 자극된 1차 T 세포로부터의 IL-2 생산은 메조스케일 (MA6000#L41AHB-1)로부터 IL-2 키트를 사용하여 분석하였다. 인간의 1차 T 세포를 화합물로 30분 동안 전처리한 후, 항-인간 CD3 비드(bead) 및 항 CD28 비드(bead)로 24시간 동안 자극하였다. 세포 처리 후, 배지를 거두어들였다. 25 μL의 샘플 또는 교정 표준물질(calibration standar)을 인간 IL-2 사이토킨 메조스케일 분석 플레이트에 첨가하였다. 상온에서 교반하면서 1-2시간 동안 배지를 배양하였다. 1XPBS를 사용하여 플레이트를 3회 수세하였다. 150 μL의 2XMSD 리드 버퍼(Read buffer) T를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 메조스케일 디스커버리 섹터 이메저(Mesoscale Discovery Sector Imager) 플레이트 리더에서 분석하였다.
상기 분석에서, 헤테로아릴 화합물들은 30　μM 미만의 IC50를 갖거나 가질 것으로 예상되며, 몇몇 화합물들은 1 μM 미만의 IC50를 가지며, 기타 화합물들은 0.10　μM 미만의 IC50를 가진다.
5.2.3 생체내 모델( In Vivo models ).
지연형 과민성( Delayed - type hypersensitivity ( DTH )) 모델 . 0일째에, 털을 깎은 복부에 바른(민감화), CD-1 3% 옥사졸론을 사용하여 마우스를 민감하게 만들었다. 5일째에, 오른쪽 귀에 1% 옥사졸론을 바르고, 왼쪽 귀에 비히클 (아세톤:올리브 오일) (유발)을 발랐다. 1% 옥사졸론 유발 단계의 하루 전에 화합물 처리를 시작하였다. 연구가 지속되는 동안 1일 1회 또는 2회의 투여량으로, 화합물을 경구, 복강내, 또는 정맥내로 투여하였다. 6일째에 (유발 후 24시간), 미처리된 동물의 오른쪽 귀는 발적 (홍반) 및 부기(부종)를 나타냈다. 화합물-처리된 동물의 귀는, 유발 후 24시간, 48시간 및 72시간 째에 측정하였다. DTH 진행을 나타내는, 오른쪽 귀와 왼쪽 귀의 두께의 차이는 마이크로캘리퍼스(microcaliper) 측정에 의해 결정하였다.
상기 모델에서, 헤테로아릴 화합물들은 <100 mg/kg의 ED50를 갖거나 가질 것으로 예상되며, 몇몇 화합물들은 <10 mg/kg의 ED50를 가지며, 기타 화합물들은 <1 mg/kg의 ED50를 가진다.
이종이식 암( Xenograft cancer ) 모델. 인간 암 세포주를 SCID (중증복합면역결핍병) 마우스에 주입하였다. 생체밖에 유지된 세포에 대해, 정확하게 측정된 수의 상기 세포를 마우스에 주입하여 종양(tumor)을 발생시켰다. 연구의 개시를 위하여, 생체내에서 가장 잘 전파된 종양에 대하여, 도너(donor) 마우스의 종양 부분을 유지(maintenance)용 적은 수의 마우스 또는 더 큰 수의 마우스에 이식하였다. 전형적인 효능 연구 고안은 종양 마우스(tumor-bearing mice)에 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하였다. 추가적으로, 참고 화학요법제제 (양성 대조군) 및 음성 대조군을 유사하게 투여하고 유지하였다. 투여 경로는 피하조직 (SC), 복강 (IP), 정맥 (IV), 근육내 (IM) 및 경구 (PO)를 포함할 수 있다. 연구 과정 동안 종양 및 체중을 측정하였고 이환율(morbidity) 및 사망율을 기록하였다. 질병 및 약물 작용의 이해를 강화하기 위하여 부검, 조직병리학, 세균학, 기생충학, 혈청학 및 PCR을 또한 실행할 수 있다.
상기 이종이식 모델에 사용되었거나 사용될 수 있는 전형적인 인간 암 세포주의 몇몇은 다음과 같다: 유방암에 대한 MDA MB-231, MCF7, MDA-MB-435 및 T-47D 세포주; 결장암에 대한 KM 12, HCT- 15, COLO 205, HCT 116 및 HT29 세포주s for colon cancer; 폐암에 대한 NCI-H460 및 A549 세포주; 전립선암에 대한 CRW22, LNCAP, PC-3 및 DU-145 세포주; 흑색종에 대한 LOX-IMVI 및 A375 세포주; 난소암에 대한 SK-O V-3 및 A2780 세포주; 및 신장암에 대한 CAKI-I, A498 및 SN12C 세포주; 신경아교종 암(glioma cancer)에 대한 U-87MG 세포주.
간단히, SCID 마우스에, 그러나 이에 제한되지 않는, qd, q2d, q3d, q5d 및 비드(bid)를 포함하는 화합물을, 예를 들어, 서로 다른 투여 일정(dose scheduling)으로 100 mg/kg 내지 0.1 mg/kg 범위의 화합물을 투여하였다. 화합물을, 예를 들어 0.5%CMC/0.25%Tween으로 제형화한 후 경구로 전달하였다. 마우스에 21일 동안 투여하였고, 종양 크기 측정은 3일마다 실시하였다. 테스트된 예시적인 이종이식 모델은 PC-3, HCT-116, A549, MDA MB-231 및 U-87MG 모델을 포함하였다.
상기 모델에서, 헤테로아릴 화합물들은 <100 mg/kg의 ED50를 갖거나 가질 것으로 예상되며, 몇몇 화합물들은 <10 mg/kg의 ED50를 가지며, 기타 화합물들은 <1 mg/kg의 ED50를 가진다.
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본원에서 개시한 구체적인 예들은 개시한 구체적인 예들에 관한 몇몇 태양에 대해 설명할 의도로 실시예에 개시된 특정 구체적인 태양들의 범주만으로 제한되지 않으며 기능적으로 동등한 어떠한 구체적인 예들도 본 발명에 의해 포함된다. 실제로, 본원에서 개시하고 보여준 것들에 추가하여 구체적인 예들의 다양한 변형이, 첨부된 청구항의 범위에 속한다는 것은 본 기술분야에 속하는 당업자들에게 명백할 것이다. 다양한 참조들이 인용되어 있으며, 이들에 개시된 바는 참조에 의해 그들 전체가 본원에 편입된다.

Claims (60)

  1. 화학식 (I)을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 클라스레이트, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 전구약물:
    Figure pct00128

    여기서, R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클일알킬이고;
    R2 는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 치환 또는 비치환 헤테로시클일알킬, 치환 또는 비치환 아랄킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬이고;
    R3 및 R4 는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 치환 또는 비치환 헤테로시클일알킬, 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬이거나, 또는 R3 및 R4가 이것들과 결합하고 있는 원자와 함께 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클일을 형성하거나;
    또는 R2, 및 R3 및 R4 중의 하나가 이것들과 결합하고 있는 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클일을 형성하며;
    다만, 상기 화합물은 6-(4-하이드록시페닐)-4-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-3-(시클로헥실메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 또는 (R)-6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-3-(시클로헥실메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이 아님.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1 은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R1 은 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 피라졸릴인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 할로겐, 아미노카르보닐, 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된, 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 헤테로시클일은 치환 또는 비치환 트리아졸릴 또는 피라졸릴인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 할로겐, 아미노카르보닐, 시아노, 하이드록시알킬, -OR, 및 -NR2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 피리딜이고, 여기서 각각의 R 은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 헤테로시클일은 치환 또는 비치환 트리아졸릴인 화합물.
  8. 제3항에 있어서, 상기 R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 및 -NR2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 R1 은
    Figure pct00129
    이고;
    여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬; R' 은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬, 할로겐, 시아노, -OR, 또는 -NR2; m 은 0-3; 및 n 은 0-3인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 R1 은
    Figure pct00130
    이고;
    여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬; R' 은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬, 할로겐, 시아노, -OR, 또는 -NR2; m 은 0-3; 및 n 은 0-3 인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 R2 는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8　알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-헤테로시클일, 치환 또는 비치환 C1 -4　알킬-아릴, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-시클로알킬인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 R2 는 각각 선택적으로 치환된, H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec -부틸, 이소부틸, 털트 -부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, (C1 -4　알킬)-페닐, (C1 -4　알킬)-시클로프로필, (C1 -4　알킬)-시클로부틸, (C1 -4 알킬)-시클로펜틸, (C1-4　알킬)-시클로헥실, (C1 -4 알킬)-피롤리딜, (C1 -4 알킬)-피페리딜, (C1 -4　알킬)-피페라지닐, (C1 -4 알킬)-모르포리닐, (C1 -4 알킬)-테트라하이드로푸라닐, 또는 (C1 -4　알킬)-테트라하이드로피라닐인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 R2 는 H, C1 - 4알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
    Figure pct00131
    이고;
    여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬; R' 은 각각 독립적으로 H, 시아노, -OR 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬; 및 p　는　0-3 인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 R2 는 H, C1 -4 알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
    Figure pct00132
    이고;
    여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -2 알킬; R' 은 각각 독립적으로 H, -OR, 시아노, 또는 치환 또는 비치환 C1 -2 알킬; 및 p　는　0-1 인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 R2 및, R3 및 R4 중의 하나는 이것들과 결합하고 있는 원자들과 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클일을 형성하는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 여기서 화학식 (I) 의 화합물은
    Figure pct00133
    이고;
    여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬; 및 R" 는 H, OR, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 R3 및 R4 는 모두 H 인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 R3 및 R4 중의 하나는 H 이고 다른 하나는 H 외의 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 R3 및 R4 중의 하나는 C1 -4 알킬이고 다른 하나는 H 인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 R3 및 R4　는 C1 -4 알킬인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 R3 및 R4 는, 이것들과 결합하고 있는 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택된 치환 또는 비치환 시클로알킬을 형성하는 화합물.
  22. 제13항에 있어서, 상기 R1 은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 R1 는 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 피라졸릴인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 할로겐, 아미노카르보닐, 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 R1 은 시아노, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 하이드록시알킬, 할로겐, 아미노카르보닐, -OR, 및 -NR2 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 피리딜이고, 여기서 각각의 R 은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 10μM 농도일 때, mTOR, DNA-PK, 또는 PI3K 또는 이들의 조합을, 적어도 약 50% 까지 억제하는 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((트랜스-4-하이드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-하이드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-하이드록시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-하이드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((시스-4-하이드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-하이드록시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-에틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-에틸-6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(2-메톡시에틸)-6-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    5-(8-(2-메톡시에틸)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜리나마이드;
    3-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;
    3-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤조니트릴;
    5-(8-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜리나마이드;
    6-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(1H-인다졸-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-((1R,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-((1S,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-에틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(1H-인돌-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(1H-인돌-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(3-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(3-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3,3-디메틸-6-(4-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1S,3S)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1R,3R)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1S,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1R,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
    7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
    4-(시클로프로필메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
    7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
    7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
    (R)-6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (S)-6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(1H-인다졸-5-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(6-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;
    4-(2-메톡시에틸)-3,3-디메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-에틸-3,3-디메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3,3-디메틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (R)-6-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3,3-디메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3,3-디메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3,3-디메틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (S)-6-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3,3-디메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,3-디메틸-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(시스-4-메톡시시클로헥실)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(2-메톡시에틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    9-(6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-피리딜)-6,11,4a-트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    5-(8-(시스-4-메톡시시클로헥실)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-6-메틸피콜리노니트릴;
    6-(6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-(2-메톡시아세틸)-6,11,4a-트리하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트리하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-(2-메톡시에틸)-6,11,4a-트리하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    4-(시클로펜틸메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    9-(6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸-3-피리딜)-6,11,4a-트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    4-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(시스-4-하이드록시시클로헥실)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(시클로펜틸메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-네오펜틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-이소부틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3-메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    8-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)(3aS,2R)-2-메톡시-5,10,3a-트리하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
    8-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2R,3aR)-2-메톡시-5,10,3a-트리하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
    8-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2S,3aR)-2-메톡시-5,10,3a-트리하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
    8-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2S,3aS)-2-메톡시-5,10,3a-트리하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(3-메톡시프로필)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (R)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-메틸-6,11,4a-트리하이드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6,11,4a-트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트리하이드로피페리디노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-모르폴리노에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-페네틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(시클로헥실메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (R)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-페닐-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (S)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    9-[6-(1-하이드록시-이소프로필)-3-피리딜]-6,11,4a-트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(2-아미노-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트리하이드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
    6-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    8-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-5,10,3a-트리하이드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
    6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-에틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 또는
    6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온인 화합물.
  28. 화학식 (II)를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 클라스레이트, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 전구약물:
    Figure pct00134

    여기서 R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클일알킬이고;
    R2 는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 치환 또는 비치환 헤테로시클일알킬, 치환 또는 비치환 아랄킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬이고;
    R3 는 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬임;
    다만 화학식 (II) 의 화합물은 7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온은 아님.
  29. 제28항에 있어서, 상기 R1 은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 R1 은 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 피라졸릴인 화합물.
  31. 제30항에 있어서,상기 R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8　알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 아미노카르보닐, 할로겐, 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된, 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 헤테로시클일은 치환 또는 비치환 트리아졸릴 또는 피라졸릴인 화합물.
  33. 제30항에 있어서,상기 R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 할로겐, 아미노카르보닐, 시아노, 하이드록시알킬, -OR, 및 -NR2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 피리딜이고, 여기서 각각의 R 은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 헤테로시클일은 치환 또는 비치환 트리아졸릴인 화합물.
  35. 제30항에 있어서,상기 R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 및 -NR2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이고, 여기서 R 은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬인 화합물.
  36. 제29항에 있어서, 상기 R1 은
    Figure pct00135
    이고;
    여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬; R' 은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬, 할로겐, 시아노, -OR 또는 -NR2; m 은 0-3; 및 n 은 0-3 인 화합물.
  37. 제29항에 있어서, 상기 R1 은
    Figure pct00136
    이고;
    여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬; R' 은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬, 할로겐, 시아노, -OR 또는 -NR2; m 은 0-3; 및 n 은 0-3 인 화합물.
  38. 제28항에 있어서, 상기 R2 는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8　알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-헤테로시클일, 치환 또는 비치환 C1 -4　알킬-아릴, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-시클로알킬인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 R2 는 각각 선택적으로 치환된, H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec -부틸, 이소부틸, 털트 -부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, (C1 -4　알킬)-페닐, (C1 -4　알킬)-시클로프로필, (C1 -4　알킬)-시클로부틸, (C1 -4 알킬)-시클로펜틸, (C1-4　알킬)-시클로헥실, (C1 -4 알킬)-피롤리딜, (C1 -4 알킬)-피페리딜, (C1 -4　알킬)-피페라지닐, (C1 -4 알킬)-모르포리닐, (C1 -4 알킬)-테트라하이드로푸라닐, 또는 (C1 -4　알킬)-테트라하이드로피라닐인 화합물.
  40. 제38항에 있어서, 상기 R2 는 H, C1 -4 알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
    Figure pct00137
    이고;
    여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬; R' 은 각각 독립적으로 H, -OR, 시아노, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬; 및 p 는 0-3 인 화합물.
  41. 제38항에 있어서, 상기 R2 는 H, C1 -4 알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
    Figure pct00138
    이고;
    여기서 R 은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -2 알킬; R' 은 각각 독립적으로 H, -OR, 시아노, 또는 치환 또는 비치환 C1 -2 알킬; 및 p　은　0-1 인 화합물.
  42. 제28항에 있어서, 상기 R3 은 H 인 화합물.
  43. 제40항에 있어서, 상기 R1 은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 R1 은 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 피라졸릴인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8　알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 아미노카르보닐, 할로겐, 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  46. 제44항에 있어서, 상기 R1 은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클일, 할로겐, 아미노카르보닐, 시아노, 하이드록시알킬, -OR, 및 -NR2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 피리딜이고, 여기서 각각의 R 은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬인 화합물.
  47. 제28항에 있어서, 상기 화합물이 10μM 농도일 때, mTOR, DNA-PK, 또는 PI3K 또는 이들의 조합을, 적어도 약 50% 까지 억제하는 화합물.
  48. 제28항에 있어서, 상기 화합물은
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-에틸-7-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-하이드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-하이드록시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(시스-4-하이드록시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-에틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-하이드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-인돌-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((트랜스-4-하이드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-하이드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-에틸-7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-하이드록시피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-이소프로필-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    5-(8-이소프로필-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜리나마이드;
    7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-아미노피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(2-메톡시에틸)-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-에틸-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-에틸-7-(1H-인다졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-아미노피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-메틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(8-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피리딘 1-옥사이드;
    4-메틸-5-(7-옥소-8-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피콜리나마이드;
    5-(8-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜리나마이드;
    7-(1H-피라졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3-((7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조니트릴;
    1-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    3-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;
    5-(8-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜리나마이드;
    3-((7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조니트릴;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(시스-4-하이드록시시클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-이소프로필-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(시스-4-하이드록시시클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    4-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아마이드;
    7-(1H-인다졸-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-((1R,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-((1S,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-인돌-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(1H-인돌-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(7-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-벤질-7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(5-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(2-메톡시에틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(시클로펜틸메틸)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (S)-7-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (R)-7-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메톡시프로필)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (R)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    (S)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,3-디메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    7-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
    1-(1-하이드록시프로판-2-일)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 또는
    1-(2-하이드록시에틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온인 화합물.
  49. 유효량의 제1항 또는 제28항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  50. 경구, 비경구(parenteral), 점막(mucosal), 경피(transdermal) 또는 국소(topical) 투여에 적합한 제49항의 약학 조성물.
  51. 유효량의 제1항 또는 제28항의 화합물을 이것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 염증성 질환, 면역학적 질환, 퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease), 당뇨병, 비만, 신경계 질환(neurological disorder), 노화수반병, 또는 순환기 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 암은 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 가슴(chest), 뼈(bone), 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁 경관, 유방, 난소, 고환, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추신경계, 또는 고형 종양 및 혈인성 종양인 방법.
  53. 제51항에 있어서, 상기 염증성 질환은 건선, 천식, 알레르기성 비염, 기관지염(bronchitis), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 크론병(Crohn's disease), 점액성 대장염(mucous colitis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 또는 비만인 방법.
  54. 제51항에 있어서, 상기 면역학적 질환은 류머티즘성 관절염(rheumatoid arthritis), 각직성 척수염(rheumatoid spondylitis), 골관절염(osteoarthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 루푸스병, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 중증 무력증(myasthenia gravis), 그레이브스병(Graves disease), 뇌 척수염(encephalomyelitis), II 형 당뇨병, 피부근염(dermatomyositis), 또는 이식 거부인 방법.
  55. 제51항에 있어서, 상기 노화수반병은 암, 비만, II 형 당뇨병, 자가면역질환, 심혈관 질환 또는 신경세포 변성(neuronal degeneration)인 방법.
  56. 유효량의 제1항 또는 제28항의 화합물을 키나제를 발현하는 세포에 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포 내 키나제를 억제하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 키나제는 mTOR, DNA-PK, 또는 PI3K, 또는 이들의 조합인 방법.
  58. 유효량의 제1항 또는 제28항의 화합물을 이것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 키나제 경로를 억제함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 키나제 경로는 mTOR/PI3K/Akt 경로인 방법.
  60. 제58항에 있어서, 상기 질환은 다발성 골수종, 맨틀 세포 림프종(mantle celllymphoma), 분산된(diffused) 거대 B-세포 림프종(lymphoma), 급성골수성백혈병, 여포성(follicular) 림프종(lymphoma), 만성 림프구성 백혈병; 유방, 폐, 자궁내막, 난소, 위, 자궁경부, 또는 전립선 암; 교모세포종(glioblastoma); 선암종(renal carcinoma); 간세포암종(hepatocellular carcinoma); 결장 암종; 신경내분비 종양(neuroendocrine tumor); 머리 및 목 종양; 육종(sarcoma); PTEN, TSC1, TSC2, NF1, AMPK, LKB1, VHL 또는 PKD1 내 유전적 결함이 직접 또는 간접적으로 원인이 되는 종양 증후군; 카우든 병(Cowden's disease), 카우든 증후군(Cowden syndrome), 카우든-유사 증후군(Cowden-like syndrome), 바나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 바나얀-릴리-루발카바 증후군(Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome), 레르미트-듀클로스병(Lhermitte-Duclos disease), 자궁내막 암종(carcinoma), 결절성 경화증 복합체(tuberous sclerosis complex), 림프관내피종(lymphangioleiomyomatosis), 신경섬유종증(neurofibromatosis) 1, 포이츠-제거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 신장암(신세포(renal cell) carcinoma), 본 힙펠-린도병(von Hippel-Lindau disease), 프로테우스 증후군(Proteus syndrome), 또는 다낭신(polycystic renal disease); 류머티즘성 관절염(rheumatoid arthritis); 각직성 척수염(rheumatoid spondylitis); 골관절염(osteoarthritis); 통풍(gout); 천식, 기관지염(bronchitis); 알레르기성 비염; 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease); 낭포성 섬유증(cystic fibrosis); 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease); 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome); 점액성 대장염(mucous colitis); 궤양성 대장염(ulcerative colitis); 크론병(Crohn's disease); 헌팅톤병; 위염(gastritis); 식도염; 간염; 췌장염; 신장염; 다발성 경화증(multiple sclerosis); 홍반성 루푸스병; 죽상동맥경화증(atherosclerosis); 재협착(혈관성형술 이후의 재협착(restenosis following angioplasty); 좌심실 비대증(left ventricular hypertrophy); 심근 경색증(myocardial infarction); 뇌졸증(stroke); 심장, 폐, 장, 신장, 간, 췌장, 비장 및 뇌의 허혈성 손상(ischemic damage); 급성 또는 만성 기관 이식 거부; 이식용 기관 보존(preservation of the organ for transplantation); 장기 부전 또는 사지 소실; 이식편대숙주병(graft versus host disease); 내독소 쇼크(endotoxin shock); 다발 장기 부전; 건선; 화재, 화학물질 또는 방사선에의 노출로 인한 화상; 습진(eczema); 피부염; 피부 이식; 허혈(ischemia); 수술 또는 외상성 손상과 관련된 허혈성 질환; 간질(epilepsy); 알츠하이머병; 파킨슨병; 박테리아 또는 바이러스 감염에 대한 면역학적 반응; 악액질(cachexia); 혈관성(angiogenic) 또는 증식성 질병(proliferative disease)인 방법.
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