JP2008519844A - 寄生虫性疾患の治療及び管理のために免疫調節化合物を使用する方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
各種の寄生虫性及び原虫性の疾患及び障害の治療、予防、及び/又は管理方法が開示される。具体的方法は、免疫調節化合物を単独で又は第2有効成分と組み合わせて投与することを包含する。さらに、本発明は、免疫調節化合物を投与することを含む、従来からの抗寄生虫治療を伴う有害副作用を低減又は回避する方法に関する。医薬組成物、単一の単位剤形、及び本発明の方法で使用するのに適したキットも開示される。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
Description
(1.発明の分野)
本発明は、免疫調節化合物を使用する各種寄生虫性の疾患及び障害の治療、予防及び/又は管理方法に関する。本発明は、また、医薬組成物及び剤形に関する。
本発明は、免疫調節化合物を使用する各種寄生虫性の疾患及び障害の治療、予防及び/又は管理方法に関する。本発明は、また、医薬組成物及び剤形に関する。
(2.発明の背景)
2.1 寄生虫性及び原虫性疾患
細胞内原虫寄生虫性疾患は、治療するのが困難である場合がある。既知治療の効力及び安全性は、報告によれば、投与経路及び疾患の重症度などの多くの要因に応じて異なる。
2.1 寄生虫性及び原虫性疾患
細胞内原虫寄生虫性疾患は、治療するのが困難である場合がある。既知治療の効力及び安全性は、報告によれば、投与経路及び疾患の重症度などの多くの要因に応じて異なる。
このような疾患の1つであるマラリアは、その4つの種がヒトに感染することが知られているプラスモジウム(Plasmodium)属の血中原虫によって引き起こされる。2億7千万人を超える人々がこの疾患に罹患し、毎年120〜170万人がこの疾患で死亡する。死亡率は、5歳未満の子供でより高率であると報告されている。Zifferらの著作(Progress in the Chemistry of Organic Natural Product、Herz W編、1997、121〜214頁)。
リーシュマニア症は、該疾患を抑制しその罹患率を低減するための努力にもかかわらず依然として深刻な疾患であるもう1つの例である。1200万人を超える人々がリーシュマニア症に苦しんでいる。Leishmania major及びLeishmania donovaniを含む、原虫寄生虫リーシュマニア(Leishmania)の様々な種が、皮膚の治癒性皮膚病変から、カラアザールと呼ばれる致命的な内臓疾患形態に及ぶ広範な種類の疾患を引き起こす。近年、リーシュマニアに感染するに至ったAIDS患者の数が増加している。Berenguerらの論文(Annals of Internal Medicine、111(2):129〜131(1989))。
マラリア様疾病であるバベシア病は、寄生虫性疾患のもう1つの例である。バベシア(Babesia)もプラスモジウムと同様、寄生して赤血球中で増殖する。バベシア症は、米国の北東沿岸地域、特にマサチューセッツ州及びニューヨーク州の沖合島で主として発生し、シカのダニによってヒトに伝播する。この疾患はまれではあるが、特に高齢者及び免疫系の弱った人々を衰弱させ、致命的である場合もある。症状がインフルエンザなどのその他の疾病に似ているので、診断が困難であることが多く、従って、ヒト集団において、その罹患率は、病名をつけられるよりもより高い可能性がある。ワクチンは存在せず、今日の治療方法は、通常、化学薬剤の組合せである。Sherr VT.の論文(Med Hypothesis、63(4):609〜15(2004))。
化学薬剤及び適応免疫療法は、種々の寄生虫性及び原虫性疾患を治療するのに現行で採用される2つの最も一般的な治療である。しかし、寄生虫の巧みな抗原性移動能力により、化学耐性を有する系統の発生することが多い。さらに、各種寄生虫性疾患の治療に従来から使用されている化学薬剤は、有害作用を有する。適応免疫療法は、若干の利益をもたらすことが判っているが、寄生虫性疾患に対する効果的な療法からは程遠い。従って、種々の寄生虫性疾患及び障害の安全で効果的な治療法に対する必要性が存在する。
2.2 IMiD(商標)
TNF-αの異常産生を伴う疾患を治療するのに安全且つ効果的に使用できる化合物を提供することを目的に、幾つかの研究が行われてきた。例えば、Marriot,J.B.らの論文(Expert Opin.Biol.Ther.1(4):1〜8(2001));G.W.Mullerらの論文(Journal of Medicinal Chemistry,39(17):3238〜3240(1996));及びG.W.Mullerらの論文(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、8:2669〜2674(1998))を参照されたい。LPSで刺激されたPBMCによるTNF-α産生を強力に抑制するそれらの能力のために選択された一群の化合物に焦点を当てた研究が幾つかある。L.G.Corralらの論文(Ann.Rheum.Dis.、58:(Suppl-1)1107〜1113(1999))。IMiD(商標)(Celgene Corporation)又は免疫調節薬と呼ばれるこれらの化合物は、TNF-αの強力な抑制のみならずLPSで誘発される単球性IL1β及びIL12産生の著しい抑制も示す。LPS誘発IL6は、また、たとえ部分的でも、免疫調節化合物により抑制される。これらの化合物は、LPS誘発IL10の強力な刺激剤である(同上)。IMiD(商標)の特定例には、それらに限定はされないが、双方ともG.W.Mullerらに対する米国特許第6,281,230号及び6,316,471号に記載の置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタルイミド及び置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドールが含まれる。
TNF-αの異常産生を伴う疾患を治療するのに安全且つ効果的に使用できる化合物を提供することを目的に、幾つかの研究が行われてきた。例えば、Marriot,J.B.らの論文(Expert Opin.Biol.Ther.1(4):1〜8(2001));G.W.Mullerらの論文(Journal of Medicinal Chemistry,39(17):3238〜3240(1996));及びG.W.Mullerらの論文(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、8:2669〜2674(1998))を参照されたい。LPSで刺激されたPBMCによるTNF-α産生を強力に抑制するそれらの能力のために選択された一群の化合物に焦点を当てた研究が幾つかある。L.G.Corralらの論文(Ann.Rheum.Dis.、58:(Suppl-1)1107〜1113(1999))。IMiD(商標)(Celgene Corporation)又は免疫調節薬と呼ばれるこれらの化合物は、TNF-αの強力な抑制のみならずLPSで誘発される単球性IL1β及びIL12産生の著しい抑制も示す。LPS誘発IL6は、また、たとえ部分的でも、免疫調節化合物により抑制される。これらの化合物は、LPS誘発IL10の強力な刺激剤である(同上)。IMiD(商標)の特定例には、それらに限定はされないが、双方ともG.W.Mullerらに対する米国特許第6,281,230号及び6,316,471号に記載の置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタルイミド及び置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドールが含まれる。
(3.発明の要旨)
本発明は、種々の寄生虫性及び原虫性の疾患及び障害を治療及び予防する方法を包含する。
本発明は、種々の寄生虫性及び原虫性の疾患及び障害を治療及び予防する方法を包含する。
該方法は、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物(例えば、水和物)、立体異性体、若しくはプロドラッグを投与することを含む。本発明は、また、そのような管理を必要とする患者に、予防上有効な量の本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを投与することを含む、種々の寄生虫性及び原虫性の疾患及び障害を管理する方法を包含する。
本発明の特定の方法において、免疫調節化合物は、寄生虫性及び原虫性の疾患及び障害を治療、予防又は管理するのに従来から使用されている療法と組み合わせて投与される。このような従来療法の例には、限定はされないが、化学薬剤及び適応免疫療法が含まれる。
本発明は、医薬組成物、単一の単位剤形、投与計画、並びに免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグ、及び第2の又は追加の有効薬剤(active agent)を含むキットを包含する。第2の有効薬剤には、薬物の特定の組合せ、又は「カクテル」が含まれる。
本発明は、医薬組成物、単一の単位剤形、投与計画、並びに免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグ、及び第2の又は追加の有効薬剤(active agent)を含むキットを包含する。第2の有効薬剤には、薬物の特定の組合せ、又は「カクテル」が含まれる。
(4.発明の詳細な説明)
本発明の最初の実施態様は、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む、寄生虫性又は原虫性の疾患又は障害を治療、管理、又は予防する方法を包含する。
本発明の最初の実施態様は、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上又は予防上有効な量の本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む、寄生虫性又は原虫性の疾患又は障害を治療、管理、又は予防する方法を包含する。
この実施態様に包含される特定の方法において、免疫調節化合物は、寄生虫性又は原虫性の疾患又は障害を治療、管理、又は予防するもう1つの薬剤(「第2有効薬剤」)又は方法と組み合わせて投与される。第2有効薬剤には、小型分子及び大型分子(例えば、タンパク質及び抗体)が含まれ、その例は本明細書中に呈示される。
本発明は、また、本明細書に開示の方法で使用できる医薬組成物(例えば、単一の単位剤形)を包含する。特定の医薬組成物は、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグ、及び第2有効薬剤を含む。
本発明は、また、本明細書に開示の方法で使用できる医薬組成物(例えば、単一の単位剤形)を包含する。特定の医薬組成物は、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグ、及び第2有効薬剤を含む。
4.1 免疫調節化合物
本発明の化合物は、商業的に購入することも、或いは本明細書に開示の特許又は特許公開に記載の方法に従って調製することもできる。さらに、光学的に純粋な組成物は、既知の分割剤又はキラルカラム、及びその他の標準的な有機化学合成技術を使用して、不斉的に合成することも、或いは分割することもできる。本発明で使用される化合物としては、ラセミ化合物である、立体異性体として富化された、又は立体異性体として純粋である免疫調節化合物、並びに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグを挙げることができる。
本発明の化合物は、商業的に購入することも、或いは本明細書に開示の特許又は特許公開に記載の方法に従って調製することもできる。さらに、光学的に純粋な組成物は、既知の分割剤又はキラルカラム、及びその他の標準的な有機化学合成技術を使用して、不斉的に合成することも、或いは分割することもできる。本発明で使用される化合物としては、ラセミ化合物である、立体異性体として富化された、又は立体異性体として純粋である免疫調節化合物、並びに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグを挙げることができる。
本発明で使用される好ましい化合物は、約1,000g/モル未満の分子量を有する小型有機分子であり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖、又はその他の巨大分子ではない。
本明細書中で使用する場合で特記しない限り、用語「免疫調節化合物」及び「IMiD(商標)」(Celgene Corporation)は、TNF-α、LPS誘発単球性IL1β及びIL12を著しく抑制し、IL6産生を部分的に抑制する小型有機分子を包含する。具体的な免疫調節化合物を以下で考察する。
本明細書中で使用する場合で特記しない限り、用語「免疫調節化合物」及び「IMiD(商標)」(Celgene Corporation)は、TNF-α、LPS誘発単球性IL1β及びIL12を著しく抑制し、IL6産生を部分的に抑制する小型有機分子を包含する。具体的な免疫調節化合物を以下で考察する。
TNF-αは、急性炎症の際にマクロファージ及び単球によって産生される炎症性サイトカインである。TNF-αは、細胞内の多様な領域のシグナル事象の原因である。理論に制約されるものではないが、本発明の免疫調節化合物が発揮する生物学的効果の1つは、TNF-α合成の低減である。本発明の免疫調節化合物は、TNF-αのmRNAの分解を高める。
さらに、理論によって制約されるものではないが、本発明で使用される免疫調節化合物は、また、同時にT-細胞の強力な刺激剤である可能性があり、用量に依存する方式で細胞増殖を劇的に増大させることができる。本発明の免疫調節化合物は、また、CD4+T細胞サブセットに対してよりもCD8+T細胞サブセットに対してより大きな同時刺激効果を有する可能性がある。さらに、該化合物は、好ましくは、抗炎症特性を有し、且つ同時にT細胞を効率的に刺激する。さらに、特定の理論に制約されるものではないが、本発明で使用される免疫調節化合物は、サイトカインの活性化を通して間接的に、且つナチュラルキラー(「NK」)細胞に対して直接的に、その双方で作用する能力を有することができ、限定はされないがIFN-γなどの有益なサイトカインを産生するNK細胞の能力を増強する。
免疫調節化合物の特定の例には、それらに限定はされないが、米国特許第5,929,117号に開示されているような置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体;米国特許第5,874,448号及び5,955,476号に記載されているような1-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリン類及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリン類;米国特許第5,798,368号に記載のテトラ置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソインドリン;限定はされないが米国特許第5,635,517号、6,476,052号、6,555,554号、及び6,403,613号に開示されているものを始めとする1-オキソ及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン類(例えば、サリドマイドの4-メチル誘導体);米国特許第6,380,239号に記載の、インドリン環の4-又は5-位が置換された1-オキソ及び1,3-ジオキソイソインドリン類(例えば、4-(4-アミノ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸);米国特許第6,458,810号に記載の、2-位が2,6-ジオキソ-3-ヒドロキシピペリジン-5-イルで置換されたイソインドリン-1-オン及びイソインドリン-1,3-ジオン(例えば、2-(2,6-ジオキソ-3-ヒドロキシ-5-フルオロピペリジン-5-イル)-4-アミノイソインドリン-1-オン);米国特許第5,698,579号及び5,877,200号に開示されている非ペプチド環状アミドの部類;米国特許第6,281,230号及び6,316,471号に記載されているようなアミノサリドマイド、及びアミノサリドマイドの類似体、加水分解生成物、代謝産物、誘導体及び前駆体、並びに置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタルイミド及び置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドール;並びに2001年10月5日出願の米国特許仮出願第09/972,487号、2001年12月21日出願の米国特許仮出願第10/032,289号、及び国際出願番号PCT/US01/50401号(国際公開第02/059106号)に記載されているようなイソインドール−イミド化合物が含まれる。本明細書中に見出される各特許及び特許出願の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。免疫調節化合物は、サリドマイドを含まない。
本発明のその他の具体的な免疫調節化合物には、それに限定はされないが、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,635,517号に記載されているような、ベンゾ環がアミノで置換された1-オキソ及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリンが含まれる。これらの化合物は、構造Iを有する:
(式中、X及びYの中の1つはC=Oであり、X及びYの中の残りはC=O又はCH2であり、R2は、水素、又は低級アルキル、特にメチルである。)。具体的な免疫調節化合物には、それらに限定はされないが:
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-アミノイソインドリン;
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン;及び
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン
が含まれる。
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-アミノイソインドリン;
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン;及び
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン
が含まれる。
本発明のその他の具体的な免疫調節化合物は、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,281,230号、6,316,471号、6,335,349号、及び6,476,052号、並びに国際特許出願番号PCT/US97/13375号(国際公開第98/03502号)に記載されているような、置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタルイミド及び置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドールの部類に属する。代表的な化合物は、式で表される:
(式中、
X及びYの中の1つはC=Oであり、X及びYの中の残りはC=O又はCH2であり;
(i)R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、互いに独立に、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、又は炭素原子が1〜4個のアルコキシであるか、或いは(ii)R1、R2、R3、及びR4の中の1つが、−NHR5であり且つR1、R2、R3、及びR4の中の残りが水素であり;
R5は、水素、又は炭素原子が1〜8個のアルキルであり;
R6は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンジル、又はハロであり;
但し、R6は、X及びYがC=Oである場合には水素ではなく、且つ(i)R1、R2、R3、及びR4のそれぞれがフッ素であるか、或いは(ii)R1、R2、R3、又はR4の中の1つがアミノである。)。
X及びYの中の1つはC=Oであり、X及びYの中の残りはC=O又はCH2であり;
(i)R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、互いに独立に、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、又は炭素原子が1〜4個のアルコキシであるか、或いは(ii)R1、R2、R3、及びR4の中の1つが、−NHR5であり且つR1、R2、R3、及びR4の中の残りが水素であり;
R5は、水素、又は炭素原子が1〜8個のアルキルであり;
R6は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンジル、又はハロであり;
但し、R6は、X及びYがC=Oである場合には水素ではなく、且つ(i)R1、R2、R3、及びR4のそれぞれがフッ素であるか、或いは(ii)R1、R2、R3、又はR4の中の1つがアミノである。)。
この部類を代表する化合物は、式で表される:
(式中、R1は水素又はメチルである。)。別途態様において、本発明は、これらの化合物の鏡像異性体として純粋な形態(例えば、光学的に純粋な(R)又は(S)エナンチオマー)の使用を包含する。
本発明のさらにその他の具体的な免疫調節化合物は、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第2003/0096841号及び2003/0045552号、国際出願第PCT/US01/50401号(国際公開第02/059106号)に開示されているイソインドール−イミドの部類に属する。代表的な化合物は、式IIで表される化合物、並びに医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、及びそれら立体異性体の混合物である:
(式中、
X及びYの中の1つはC=Oであり、その残りはCH2又はC=Oであり;
R1は、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'、又は(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5であり;
R2は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、又は(C2〜C8)アルキニルであり;
R3及びR3'は、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5、又はC(O)OR5であり;
R4は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルキル−OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、又は(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、又は(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R6は、出現する毎に独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2〜C5)ヘテロアリール、又は(C0〜C8)アルキル−C(O)O−R5であるか、或いは複数のR6基が一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成することができ;
nは、0又は1であり;且つ
*はキラル炭素中心を表す。)。
X及びYの中の1つはC=Oであり、その残りはCH2又はC=Oであり;
R1は、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'、又は(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5であり;
R2は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、又は(C2〜C8)アルキニルであり;
R3及びR3'は、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5、又はC(O)OR5であり;
R4は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルキル−OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、又は(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、又は(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R6は、出現する毎に独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2〜C5)ヘテロアリール、又は(C0〜C8)アルキル−C(O)O−R5であるか、或いは複数のR6基が一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成することができ;
nは、0又は1であり;且つ
*はキラル炭素中心を表す。)。
式IIの具体的な化合物において、nが0の場合、R1は、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、C(S)NHR3、又は(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5であり;
R2は、H、又は(C1〜C8)アルキルであり;且つ
R3は、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C5〜C8)アルキル−N(R6)2、(C0〜C8)アルキル−NH−C(O)O−R5、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5、又はC(O)OR5であり、その他の変数は同様の定義を有する。
R2は、H、又は(C1〜C8)アルキルであり;且つ
R3は、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C5〜C8)アルキル−N(R6)2、(C0〜C8)アルキル−NH−C(O)O−R5、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5、又はC(O)OR5であり、その他の変数は同様の定義を有する。
式IIのその他の具体的な化合物において、R2は、H又は(C1〜C4)アルキルである。
式IIのその他の具体的な化合物において、R1は、(C1〜C8)アルキル又はベンジルである。
式IIのその他の具体的な化合物において、R1は、H、(C1〜C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、又は
である。
式IIのその他の具体的な化合物において、R1は、(C1〜C8)アルキル又はベンジルである。
式IIのその他の具体的な化合物において、R1は、H、(C1〜C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、又は
式IIの化合物の他の実施態様において、R1はである:
(式中、QはO又はSであり、R7は、出現する毎に独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5、又はC(O)OR5であるか、或いはR7は、隣接して出現する毎に、一緒になって二環式アルキル又はアリール環を形成できる。)。
式IIのその他の具体的化合物において、R1は、C(O)R3である。
式IIのその他の具体的化合物において、R3は、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C1〜C8)アルキル、アリール、又は(C0〜C4)アルキル−OR5である。
式IIのその他の具体的化合物において、R3は、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C1〜C8)アルキル、アリール、又は(C0〜C4)アルキル−OR5である。
式IIのその他の具体的化合物において、ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、又はチエニルである。
式IIのその他の具体的化合物において、R1は、C(O)OR4である。
式IIのその他の具体的化合物において、C(O)NHC(O)のHは、(C1〜C4)アルキル、アリール、又はベンジルで置換し得る。
式IIのその他の具体的化合物において、R1は、C(O)OR4である。
式IIのその他の具体的化合物において、C(O)NHC(O)のHは、(C1〜C4)アルキル、アリール、又はベンジルで置換し得る。
この部類の化合物のさらなる例には、それらに限定はされないが、[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-アミド;(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル;4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン;N-(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-アセトアミド;N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}シクロプロピル-カルボキサミド;2-クロロ-N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}アセトアミド;N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-3-ピリジルカルボキサミド;3-{1-オキソ-4-(ベンジルアミノ)イソインドリン-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオン;2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-(ベンジルアミノ)イソインドリン-1,3-ジオン;N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}プロパンアミド;N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-3-ピリジルカルボキサミド;N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}ヘプタンアミド;N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-2-フリルカルボキサミド;{N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル}メチルアセテート;N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミド;N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-2-チエニルカルボキサミド;N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ブチルアミノ)カルボキサミド;N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(オクチルアミノ)カルボキサミド;及びN-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ベンジルアミノ)カルボキサミドが含まれる。
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物は、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第2002/0045643号、国際公開第98/54170号、及び米国特許第6,395,754号に開示されているイソインドール−イミドの部類に属する。代表的な化合物は、式IIIで表される化合物、並びに医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、及びそれら立体異性体の混合物である:
(式中、
X及びYの中の1つはC=Oであり、その残りはCH2又はC=Oであり、
Rは、H又はCH2OCOR’であり;
(i)R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、互いに独立に、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、又は炭素原子が1〜4個のアルコキシであるか、或いは(ii)R1、R2、R3、及びR4の中の1つが、ニトロ又は−NHR5であり、且つR1、R2、R3、及びR4の中の残りは水素であり;
R5は、水素又は炭素原子が1〜8個のアルキルであり;
R6は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり;
R’は、R7−CHR10−N(R8R9)であり;
R7は、m−フェニレン又はp−フェニレンであるか、或いは式中のnが0〜4の値を有する−(CnH2n)−であり;
R8及びR9のそれぞれは、互いに独立に、水素、又は炭素原子が1〜8個のアルキルであるか、或いはR8及びR9が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−CH2CH2X1CH2CH2−(ここで、X1は、−O−、−S−、又は−NH−である)であり;
R10は、水素、炭素原子が8個のアルキル、又はフェニルであり;且つ
*はキラル炭素中心を表す。)。
X及びYの中の1つはC=Oであり、その残りはCH2又はC=Oであり、
Rは、H又はCH2OCOR’であり;
(i)R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、互いに独立に、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、又は炭素原子が1〜4個のアルコキシであるか、或いは(ii)R1、R2、R3、及びR4の中の1つが、ニトロ又は−NHR5であり、且つR1、R2、R3、及びR4の中の残りは水素であり;
R5は、水素又は炭素原子が1〜8個のアルキルであり;
R6は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり;
R’は、R7−CHR10−N(R8R9)であり;
R7は、m−フェニレン又はp−フェニレンであるか、或いは式中のnが0〜4の値を有する−(CnH2n)−であり;
R8及びR9のそれぞれは、互いに独立に、水素、又は炭素原子が1〜8個のアルキルであるか、或いはR8及びR9が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−CH2CH2X1CH2CH2−(ここで、X1は、−O−、−S−、又は−NH−である)であり;
R10は、水素、炭素原子が8個のアルキル、又はフェニルであり;且つ
*はキラル炭素中心を表す。)。
その他の代表的な化合物は、式で表される:
(式中、
X及びYの中の1つはC=Oであり、X及びYの中の残りはC=O又はCH2であり;
(i)R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、互いに独立に、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、又は炭素原子が1〜4個のアルコキシであるか、或いは(ii)R1、R2、R3、及びR4の中の1つが、−NHR5であり、且つR1、R2、R3、及びR4の残りが水素であり、
R5は、水素又は炭素原子が1〜8個のアルキルであり;
R6は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり;
R7は、m−フェニレン又はp−フェニレンであるか、或いは式中のnが0〜4の値を有する−(CnH2n)−であり;
R8及びR9のそれぞれは、互いに独立に、水素、又は炭素原子が1〜8個のアルキルであるか、或いはR8及びR9が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−CH2CH2X1CH2CH2−(ここで、X1は、−O−、−S−、又は−NH−である)であり;
R10は、水素、炭素原子が8個のアルキル、又はフェニルである。)。
X及びYの中の1つはC=Oであり、X及びYの中の残りはC=O又はCH2であり;
(i)R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、互いに独立に、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、又は炭素原子が1〜4個のアルコキシであるか、或いは(ii)R1、R2、R3、及びR4の中の1つが、−NHR5であり、且つR1、R2、R3、及びR4の残りが水素であり、
R5は、水素又は炭素原子が1〜8個のアルキルであり;
R6は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり;
R7は、m−フェニレン又はp−フェニレンであるか、或いは式中のnが0〜4の値を有する−(CnH2n)−であり;
R8及びR9のそれぞれは、互いに独立に、水素、又は炭素原子が1〜8個のアルキルであるか、或いはR8及びR9が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−CH2CH2X1CH2CH2−(ここで、X1は、−O−、−S−、又は−NH−である)であり;
R10は、水素、炭素原子が8個のアルキル、又はフェニルである。)。
その他の代表的な化合物は、式で表される:
(式中、
X及びYの中の1つはC=Oであり、X及びYの中の残りはC=O又はCH2であり;
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、互いに独立に、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、又は炭素原子が1〜4個のアルコキシであるか、或いは(ii)R1、R2、R3、及びR4の中の1つが、ニトロ又は保護されたアミノであり、且つR1、R2、R3、及びR4の中の残りが水素であり;且つ
R6は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。)。
X及びYの中の1つはC=Oであり、X及びYの中の残りはC=O又はCH2であり;
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、互いに独立に、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、又は炭素原子が1〜4個のアルコキシであるか、或いは(ii)R1、R2、R3、及びR4の中の1つが、ニトロ又は保護されたアミノであり、且つR1、R2、R3、及びR4の中の残りが水素であり;且つ
R6は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。)。
その他の代表的な化合物は、式で表され:
(式中、
X及びYの中の1つはC=Oであり、X及びYの中の残りはC=O又はCH2であり;
(i)R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、互いに独立に、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、又は炭素原子が1〜4個のアルコキシであるか、或いは(ii)R1、R2、R3、及びR4の中の1つが、−NHR5であり、R1、R2、R3、及びR4の中の残りが水素であり;
R5は、水素又は炭素原子が1〜8個のアルキル、又はCO−R7−CH(R10)NR8R9(ここで、R7、R8、R9、及びR10のそれぞれは本明細書中で定義された通りである)であり;且つ
R6は、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。)。
X及びYの中の1つはC=Oであり、X及びYの中の残りはC=O又はCH2であり;
(i)R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、互いに独立に、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、又は炭素原子が1〜4個のアルコキシであるか、或いは(ii)R1、R2、R3、及びR4の中の1つが、−NHR5であり、R1、R2、R3、及びR4の中の残りが水素であり;
R5は、水素又は炭素原子が1〜8個のアルキル、又はCO−R7−CH(R10)NR8R9(ここで、R7、R8、R9、及びR10のそれぞれは本明細書中で定義された通りである)であり;且つ
R6は、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。)。
化合物の具体的例は、式で表される:
(式中、
X及びYの中の1つはC=Oであり、X及びYの中の残りはC=O又はCH2であり;
R6は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンジル、クロロ、又はフルオロであり;
R7は、m−フェニレン、p−フェニレンであるか、或いは式中のnが0〜4の値を有する−(CnH2n)−であり;
R8及びR9のそれぞれは、互いに独立に、水素、又は炭素原子が1〜8個のアルキルであるか、或いはR8及びR9が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−CH2CH2X1CH2CH2−(ここで、X1は、−O−、−S−、又は−NH−である)であり;且つ
R10は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、又はフェニルである。)。
X及びYの中の1つはC=Oであり、X及びYの中の残りはC=O又はCH2であり;
R6は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンジル、クロロ、又はフルオロであり;
R7は、m−フェニレン、p−フェニレンであるか、或いは式中のnが0〜4の値を有する−(CnH2n)−であり;
R8及びR9のそれぞれは、互いに独立に、水素、又は炭素原子が1〜8個のアルキルであるか、或いはR8及びR9が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−CH2CH2X1CH2CH2−(ここで、X1は、−O−、−S−、又は−NH−である)であり;且つ
R10は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、又はフェニルである。)。
本発明の好ましい免疫調節化合物は、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン及び3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンである。これらの化合物は、標準的な合成方法により得ることができる(例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,635,517号を参照されたい)。該化合物は、ニュージャージー州WarrenのCelgene Corporationから入手できる。4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンは、次の化学構造:
を有する。
他の実施態様において、本発明の具体的な免疫調節化合物は、参照によりその双方とも本明細書に組み込まれる2003年9月4日出願の米国特許仮出願第60/499,723号、及び対応する2004年9月3日出願の米国非仮出願に開示されている形態A、B、C、D、E、F、G及びHなど、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリデン-2,6-ジオンの多形形態を包含する。例えば、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリデン-2,6-ジオンの形態Aは、非水性溶媒系から得ることのできる溶媒和されていない結晶性物質である。形態Aは、約8、14.5、16、17.5、20.5、24及び26°の2θに有意のピークを含む粉末X線回折パターンを有し、約270℃に示差走査熱量法の溶融温度最大値を有する。形態Aは、吸湿性が弱いか、吸湿性がなく、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンのこれまで発見されている熱力学的に最も安定な無水の多形体であると思われる。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリデン-2,6-ジオンの形態Bは、限定はされないがヘキサン、トルエン、及び水を含む各種の溶媒系から得ることのできる半水和された結晶性物質である。形態Bは、約16、18、22及び27°の2θに有意のピークを含む粉末X線回折パターンを有し、ホットステージ顕微鏡実験によって脱水及び融解と確認される、DSC曲線で約146及び268℃の吸熱を有する。相互変換研究は、形態Bは、水性溶媒系で形態Eに変わり、アセトン及びその他の無水系でその他の形態に変わることを示す。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリデン-2,6-ジオンの形態Cは、限定はされないがアセトンなどの溶媒から得ることのできる半水和された結晶性物質である。形態Cは、約15.5及び25°の2θに有意のピークを含む粉末X線回折パターンを有し、約269℃の示差走査熱量法の溶融温度最大値を有する。形態Cは、約85%未満のRHで吸湿性ではないが、より高い相対湿度で形態Bに変換できる。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリデン-2,6-ジオンの形態Dは、アセトニトリルと水の混合物から調製される結晶性の溶媒和された多形体である。形態Dは、約27及び28°の2θに有意のピークを含む粉末X線回折パターンを有し、約270℃の示差走査熱量法の溶融温度最大値を有する。形態Dは、吸湿性が弱いか、吸湿性がないが、典型的には、より高い相対湿度で負荷されると形態Bに変換される。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリデン-2,6-ジオンの形態Eは、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリデン-2,6-ジオンを水中でスラリーにすること、及び3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリデン-2,6-ジオンをアセトン:水の比率が9:1の溶媒系中で徐々に蒸発させることによって得ることのできる2水和された結晶性物質である。形態Eは、約20、24.5、及び29°の2θに有意のピークを含む粉末X線回折パターンを有し、約269℃の示差走査熱量法の溶融温度最大値を有する。形態Eは、アセトン溶媒系で形態Cに、THF溶媒系で形態Gに変化できる。水性溶媒系中で、形態Eは最も安定な形態であると思われる。形態Eに関して実施された脱溶媒和実験は、約125℃で約5分間加熱すると、形態Eは形態Bに変化できることを示す。175℃で約5分間加熱すると、形態Bは形態Fに変化できる。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリデン-2,6-ジオンの形態Fは、形態Eの脱水で得ることのできる溶媒和されていない結晶性物質である。形態Fは、約19、19.5、及び25°の2θに有意のピークを含む粉末X線回折パターンを有し、約269℃の示差走査熱量法の溶融温度最大値を有する。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリデン-2,6-ジオンの形態Gは、形態B及びEを限定はされないがテトラヒドロフラン(THF)などの溶媒中でスラリーにすることで得ることのできる溶媒和されていない結晶性物質である。形態Gは、約21、23、及び24.5°の2θに有意のピークを含む粉末X線回折パターンを有し、約267℃の示差走査熱量法の溶融温度最大値を有する。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリデン-2,6-ジオンの形態Hは、形態Eを0%の相対湿度に曝すことで得ることのできる部分的(約0.25モル)に水和された結晶性物質である。形態Hは、約15、26、及び31°の2θに有意のピークを含む粉末X線回折パターンを有し、約269℃の示差走査熱量法の融解温度最大値を有する。
本発明のその他の具体的な免疫調節化合物には、それらに限定はされないが、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,874,448号及び5,955,476号に記載されているような1-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリン類、及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリン類が含まれる。代表的な化合物は、式で表される:
(式中、
Yは酸素又はH2であり;且つ
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、互いに独立に、水素、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はアミノである。)。
Yは酸素又はH2であり;且つ
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、互いに独立に、水素、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はアミノである。)。
本発明のその他の具体的な免疫調節化合物には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,798,368号に記載のテトラ置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリンが含まれる。代表的な化合物は、式で表される:
(式中、R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、互いに独立に、水素、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、又は炭素原子が1〜4個のアルコキシである。)。
本発明のその他の具体的な免疫調節化合物には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,403,613号に開示の1-オキソ及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン類が含まれる。代表的な化合物は、式で表される:
(式中、
Yは酸素又はH2であり;
R1及びR2の最初のものは、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、R1及びR2の二番目のものは、最初のものとは独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり;且つ
R3は、水素、アルキル、又はベンジルである。)。
Yは酸素又はH2であり;
R1及びR2の最初のものは、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、R1及びR2の二番目のものは、最初のものとは独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり;且つ
R3は、水素、アルキル、又はベンジルである。)。
該化合物の具体例は、式で表される:
(式中、
R1及びR2の最初のものは、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する。)、シアノ、又はカルバモイルであり;
R1及びR2の二番目のものは、最初のものとは独立に、水素、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、アルキルアミノ(ここで、該アルキルは1〜4個の炭素原子を有する)、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する。)、シアノ、又はカルバモイルであり;且つ
R3は、水素、炭素原子が1〜4個のアルキル、又はベンジルである。)。具体的な例には、限定はされないが、1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メチルイソインドリンが含まれる。
R1及びR2の最初のものは、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する。)、シアノ、又はカルバモイルであり;
R1及びR2の二番目のものは、最初のものとは独立に、水素、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、アルキルアミノ(ここで、該アルキルは1〜4個の炭素原子を有する)、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する。)、シアノ、又はカルバモイルであり;且つ
R3は、水素、炭素原子が1〜4個のアルキル、又はベンジルである。)。具体的な例には、限定はされないが、1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メチルイソインドリンが含まれる。
その他の代表的な化合物は、式で表される:
(式中、
R1及びR2の最初のものは、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する。)、シアノ、又はカルバモイルであり;
R1及びR2の二番目のものは、最初のものとは独立に、水素、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、アルキルアミノ(ここで、該アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する)、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する)、シアノ、又はカルバモイルであり;且つ
R3は、水素、炭素原子が1〜4個のアルキル、又はベンジルである。)。
R1及びR2の最初のものは、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する。)、シアノ、又はカルバモイルであり;
R1及びR2の二番目のものは、最初のものとは独立に、水素、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、アルキルアミノ(ここで、該アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する)、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する)、シアノ、又はカルバモイルであり;且つ
R3は、水素、炭素原子が1〜4個のアルキル、又はベンジルである。)。
具体的な例には、限定はされないが、1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メチルイソインドリンが含まれる。
本発明のその他の具体的な免疫調節化合物には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,380,239号及び2004年7月28日出願の同時係属米国特許仮出願第10/900,270号に記載の、インドリン環の4-又は5-位が置換されている1−オキソ及び1,3−ジオキソイソインドリン類が含まれる。代表的な化合物は、式で表される化合物、及びその塩である:
(式中、
nがゼロでなく、且つR1がR2と同一でない場合、C*と表示された炭素原子は、キラリティーの中心を構成し;X1及びX2の中の1つは、アミノ、ニトロ、炭素が1〜6個のアルキル、又はNH−Zであり、X1及びX2の中の残りは水素であり;R1及びR2のそれぞれは、互いに独立に、ヒドロキシ又はNH−Zであり;R3は、水素、炭素が1〜6個のアルキル、ハロ、又はハロアルキルであり;Zは、水素、アリール、炭素が1〜6個のアルキル、ホルミル、又は炭素が1〜6個のアシルであり;nは、0、1、又は2の値を有し;但し、X1がアミノで、且つnが1又は2なら、R1及びR2は、双方ともヒドロキシではない。)。
nがゼロでなく、且つR1がR2と同一でない場合、C*と表示された炭素原子は、キラリティーの中心を構成し;X1及びX2の中の1つは、アミノ、ニトロ、炭素が1〜6個のアルキル、又はNH−Zであり、X1及びX2の中の残りは水素であり;R1及びR2のそれぞれは、互いに独立に、ヒドロキシ又はNH−Zであり;R3は、水素、炭素が1〜6個のアルキル、ハロ、又はハロアルキルであり;Zは、水素、アリール、炭素が1〜6個のアルキル、ホルミル、又は炭素が1〜6個のアシルであり;nは、0、1、又は2の値を有し;但し、X1がアミノで、且つnが1又は2なら、R1及びR2は、双方ともヒドロキシではない。)。
さらなる代表的な化合物は、式で表される:
(式中、nがゼロでなく、且つR1がR2でない場合、C*と表示された炭素原子は、キラリティーの中心を構成し;X1及びX2の中の1つは、アミノ、ニトロ、炭素が1〜6個のアルキル、又はNH−Zであり、X1又はX2の中の残りは水素であり;R1及びR2のそれぞれは、互いに独立に、ヒドロキシ又はNH−Zであり、R3は、炭素が1〜6個のアルキル、ハロ、又は水素であり;Zは、水素、アリール、又は炭素が1〜6個のアルキル若しくはアシルであり;nは、0、1、又は2の値を有する。)。
具体的な例には、それに限定はされないが、それぞれ次の構造:
を有する2-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-4-カルバモイル-酪酸、及び4-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-4-カルバモイル-酪酸、並びに医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が含まれる。
その他の代表的な化合物は、式で表される化合物、及びその塩である:
(式中、nがゼロでなく、且つR1がR2でない場合、C*と表示された炭素原子は、キラリティーの中心を構成し;X1及びX2の中の1つは、アミノ、ニトロ、炭素が1〜6個のアルキル、又はNH−Zであり、X1又はX2の中の残りは水素であり;R1及びR2のそれぞれは、互いに独立に、ヒドロキシ又はNH−Zであり;R3は、炭素が1〜6個のアルキル、ハロ、又は水素であり;Zは、水素、アリール、又は炭素が1〜6個のアルキル若しくはアシルであり;nは、0、1、又は2の値を有する。)。
具体的な例には、それらに限定はされないが、それぞれ次の構造
を有する4-カルバモイル-4-{4-[(フラン-2-イル-メチル)-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}酪酸、4-カルバモイル-2-{4-[(フラン-2-イル-メチル)-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}酪酸、2-{4-[(フラン-2-イル-メチル)-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-フェニルカルバモイル-酪酸、及び2-{4-[(フラン-2-イル-メチル)-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}ペンタン二酸、並びに医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が含まれる。
化合物のその他の具体的な例は、式で表される:
(式中、
X1及びX2の中の1つは、ニトロ、又はNH−Zであり、X1又はX2の中の残りは水素であり;
R1及びR2のそれぞれは、互いに独立に、ヒドロキシ又はNH−Zであり;
R3は、炭素が1〜6個のアルキル、ハロ、又は水素であり;
Zは、水素、フェニル、炭素が1〜6個のアシル、又は炭素が1〜6個のアルキルであり;且つ
nは0、1又は2の値を有し;
但し、X1及びX2の中の1つがニトロで、且つnが1又は2である場合、R1及びR2はヒドロキシ以外であり;且つ
−COR2と−(CH2)nCOR1が異なる場合、C*と表示された炭素原子は、キラリティーの中心を構成する。)。その他の代表的な化合物は、式で表される:
(式中、
X1及びX2の中の1つは、炭素が1〜6個のアルキルであり;
R1及びR2のそれぞれは、互いに独立に、ヒドロキシ又はNH−Zであり;
R3は、炭素が1〜6個のアルキル、ハロ、又は水素であり;
Zは、水素、フェニル、炭素が1〜6個のアシル、又は炭素が1〜6個のアルキルであり;
nは、0、1、又は2の値を有し;且つ
−COR2と−(CH2)nCOR1が異なる場合、C*と表示された炭素原子は、キラリティーの中心を構成する。)。
X1及びX2の中の1つは、ニトロ、又はNH−Zであり、X1又はX2の中の残りは水素であり;
R1及びR2のそれぞれは、互いに独立に、ヒドロキシ又はNH−Zであり;
R3は、炭素が1〜6個のアルキル、ハロ、又は水素であり;
Zは、水素、フェニル、炭素が1〜6個のアシル、又は炭素が1〜6個のアルキルであり;且つ
nは0、1又は2の値を有し;
但し、X1及びX2の中の1つがニトロで、且つnが1又は2である場合、R1及びR2はヒドロキシ以外であり;且つ
−COR2と−(CH2)nCOR1が異なる場合、C*と表示された炭素原子は、キラリティーの中心を構成する。)。その他の代表的な化合物は、式で表される:
X1及びX2の中の1つは、炭素が1〜6個のアルキルであり;
R1及びR2のそれぞれは、互いに独立に、ヒドロキシ又はNH−Zであり;
R3は、炭素が1〜6個のアルキル、ハロ、又は水素であり;
Zは、水素、フェニル、炭素が1〜6個のアシル、又は炭素が1〜6個のアルキルであり;
nは、0、1、又は2の値を有し;且つ
−COR2と−(CH2)nCOR1が異なる場合、C*と表示された炭素原子は、キラリティーの中心を構成する。)。
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物には、それに限定はされないが、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,458,810号に記載の、2-位が2,6-ジオキソ-3-ヒドロキシピペリジン-5-イルで置換されたイソインドリン-1-オン及びイソインドリン-1,3-ジオンが含まれる。代表的な化合物は、式で表される:
(式中、
*と表示された炭素原子は、キラリティーの中心を構成し;
Xは、−C(O)−又は−CH2−であり;
R1は、炭素原子が1〜8個のアルキル、又は−NHR3であり;
R2は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、又はハロゲンであり;且つ
R3は、水素;
非置換の又は炭素原子が1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子が1〜4個のアルキルアミノで置換された炭素原子が1〜8個のアルキル;
炭素原子が3〜18個のシクロアルキル;
非置換の又は炭素原子が1〜8個のアルキル、炭素原子が1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子が1〜4個のアルキルアミノで置換されたフェニル;
非置換の又は炭素原子が1〜8個のアルキル、炭素原子が1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子が1〜4個のアルキルアミノで置換されたベンジル;或いは−COR4である:
(式中、R4は、水素;
非置換の又は炭素原子が1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子が1〜4個のアルキルアミノで置換された炭素原子が1〜8個のアルキル;
炭素原子が3〜18個のシクロアルキル;
非置換の又は炭素原子が1〜8個のアルキル、炭素原子が1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子が1〜4個のアルキルアミノで置換されたフェニル、或いは、
非置換の又は炭素原子が1〜8個のアルキル、炭素原子が1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子が1〜4個のアルキルアミノで置換されたベンジルである。)。)。
*と表示された炭素原子は、キラリティーの中心を構成し;
Xは、−C(O)−又は−CH2−であり;
R1は、炭素原子が1〜8個のアルキル、又は−NHR3であり;
R2は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、又はハロゲンであり;且つ
R3は、水素;
非置換の又は炭素原子が1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子が1〜4個のアルキルアミノで置換された炭素原子が1〜8個のアルキル;
炭素原子が3〜18個のシクロアルキル;
非置換の又は炭素原子が1〜8個のアルキル、炭素原子が1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子が1〜4個のアルキルアミノで置換されたフェニル;
非置換の又は炭素原子が1〜8個のアルキル、炭素原子が1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子が1〜4個のアルキルアミノで置換されたベンジル;或いは−COR4である:
(式中、R4は、水素;
非置換の又は炭素原子が1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子が1〜4個のアルキルアミノで置換された炭素原子が1〜8個のアルキル;
炭素原子が3〜18個のシクロアルキル;
非置換の又は炭素原子が1〜8個のアルキル、炭素原子が1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子が1〜4個のアルキルアミノで置換されたフェニル、或いは、
非置換の又は炭素原子が1〜8個のアルキル、炭素原子が1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子が1〜4個のアルキルアミノで置換されたベンジルである。)。)。
本発明の化合物は、商業的に購入することも、或いは本明細書に開示の特許又は特許公開に記載の方法に従って調製することもできる。さらに、光学的に純粋な化合物は、既知の分割剤又はキラルカラム、及びその他の標準的な有機合成化学技術を使用して、不斉的に合成することも、或いは分割することもできる。
本明細書中で使用する場合で、特記しない限り、用語「医薬として許容し得る塩」は、用語が言及する化合物の無毒性の酸及び塩基付加塩を包含する。許容し得る無毒性の酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボル酸(embolic acid)、エナント酸などを含む当技術分野で周知の有機及び無機の酸又は塩基から誘導される付加塩が含まれる。
本質的に酸性である化合物は、各種の医薬として許容し得る塩基と塩を形成する能力がある。このような酸性化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩を調製するのに使用できる塩基は、無毒性の塩基付加塩、即ち、薬理学上許容し得るカチオンを含む塩、例えば、それらに限定はされないがアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム又はカリウム塩を形成する塩基である。適切な有機塩基には、それらに限定はされないが、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、リシン、及びプロカインが含まれる。
本明細書中で使用する場合で、特記しない限り、用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって拘束された化学量論的又は非化学量論的量の溶媒をさらに含む本発明の化合物又はその塩を意味する。
本明細書中で使用する場合で、特記しない限り、用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって拘束された化学量論的又は非化学量論的量の溶媒をさらに含む本発明の化合物又はその塩を意味する。
本明細書中で使用する場合で、特記しない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下(インビトロ又はインビボ)で加水分解し、酸化し、さもなければ反応してある化合物を提供することのできる該化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、限定はされないが、生物的加水分解性アミド、生物的加水分解性エステル、生物的加水分解性カルバネート、生物的加水分解性カーボネート、生物的加水分解性ウレイド、及び生物的加水分解性ホスフェート類似物などの生物的加水分解性部分を含む、本発明の免疫調節化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグのその他の例には、−NO、−NO2、−ONO、又は−ONO2部分を含む、本発明の免疫調節化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは、典型的には、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、172〜178、949〜982(Manfred E.Wolff編、第5版 1995)、及びDesign of Prodrugs(H.Bundgaard ed.、Elsevier、New York、1985年)に記載されているような周知の方法を使用して調製できる。
本明細書中で使用する場合で、特記しない限り、用語「生物的加水分解性アミド」、「生物的加水分解性エステル」、「生物的加水分解性カルバネート」、「生物的加水分解性カーボネート」、「生物的加水分解性ウレイド」、「生物的加水分解性ホスフェート」は、1)該化合物の生物学的活性を妨害しないが、その化合物に、取込み、作用持続時間、又は作用開始などのインビボでの有利な特性を付与できる、又は2)生物学的に不活性であるが、インビボで生物学的に活性な化合物に変換される、ある化合物のそれぞれアミド、エステル、カルバネート、カーボネート、ウレイド、又はホスフェートを意味する。生物的加水分解性エステルの例には、それらに限定はされないが、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル(アセトキシルメチル(acetosylmethyl)、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチルエステルなど)、ラクトニルエステル(フタリジル及びチオフタリジルエステルなど)、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル(メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど)、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアシルアミノアルキルエステル(アセトアミドメチルエステルなど)が含まれる。生物的加水分解性アミドの例には、それらに限定はされないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。生物的加水分解性カルバネートの例には、それらに限定はされないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環及び複素芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが含まれる。
本明細書中で使用する場合で、特記しない限り、用語「立体異性体」は、鏡像異性体として/立体異性体として純粋な、及び鏡像異性体として/立体異性体として富化された本発明化合物を包含する。
本明細書中で使用する場合で、特記しない限り、用語「立体異性体として純粋」又は「鏡像異性体として純粋」とは、ある化合物が、1種の立体異性体を含み、且つその反対の立体異性体又はエナンチオマーを実質上含有しないことを意味する。例えば、化合物が、80%、90%、又は95%以上のある立体異性体を含有し、且つ20%、10%、又は5%以下の反対の立体異性体を含有する場合、その化合物は、立体異性体として又はエナンチオマーとして純粋である。特定の場合、本発明の化合物は、該化合物が、特定のキラル中心に関して約80%ee(エナンチオマー余剰)又はそれ以上、好ましくは90%ee以上、より好ましくは特定のキラル中心に関して95%eeである場合に、光学的に活性、又は立体異性体として/エナンチオマーとして純粋(即ち、実質的にR−型又は実質的にS−型)と考えられる。
本明細書中で使用する場合で、特記しない限り、用語「立体異性体として純粋」又は「鏡像異性体として純粋」とは、ある化合物が、1種の立体異性体を含み、且つその反対の立体異性体又はエナンチオマーを実質上含有しないことを意味する。例えば、化合物が、80%、90%、又は95%以上のある立体異性体を含有し、且つ20%、10%、又は5%以下の反対の立体異性体を含有する場合、その化合物は、立体異性体として又はエナンチオマーとして純粋である。特定の場合、本発明の化合物は、該化合物が、特定のキラル中心に関して約80%ee(エナンチオマー余剰)又はそれ以上、好ましくは90%ee以上、より好ましくは特定のキラル中心に関して95%eeである場合に、光学的に活性、又は立体異性体として/エナンチオマーとして純粋(即ち、実質的にR−型又は実質的にS−型)と考えられる。
本明細書中で使用する場合で、特記しない限り、用語「立体異性体として富化された」、又は「鏡像異性体として富化された」は、本発明の化合物のラセミ混合物及び立体異性体のその他の混合物(例えば、R/S=30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35及び70/30)を包含する。本発明の種々の免疫調節化合物は、1つ又は複数のキラル中心を含み、エナンチオマーのラセミ混合物又はジアステレオマーの混合物として存在できる。本発明は、このような化合物の立体異性体として純粋な形態の使用、及びそのような形態の混合物の使用を包含する。例えば、特定の本発明の免疫調節化合物のエナンチオマーを等量又は等しくない量を含む混合物を、本発明の方法及び組成物で使用できる。これらの異性体は、不斉的に合成することも、或いはキラルカラム又はキラルな分割剤などの標準的な技法を使用して分割することもできる。例えば、Jacques,J.らの著作(Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience、New York、1981));Wilen,S.H.らの論文(Tetrahedron 33:2725(1977));Eliel,E.L.の著作(Stereochemistry of Carbon Compounds(MacGraw-Hill、NY、1962));及びWilen,S.H.の著作(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、p.268(E.L.Eliel、Ed.、Univ.of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972))を参照されたい。
描かれた構造とその構造に付与された名称の間に不一致が存在する場合には、描かれた構造に、より大きな重要性が付与されることに留意されたい。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が例えば太線又は断続線で示されていない場合、その構造又は構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含していると解釈されたい。
4.2 第2有効薬剤
免疫調節化合物は、本発明の方法及び組成物において薬理学上有効なその他の化合物(「第2有効薬剤」)と組み合わせることができる。特定の組合せは、特定タイプの寄生虫性又は原虫性の疾患又は障害の治療で相乗的に作用すると考えられる。免疫調節化合物は、特定の第2有効薬剤と関連した有害効果を緩和するように機能する場合もあり、一部の第2有効薬剤は、免疫調節化合物と関連した有害効果を緩和するのに使用できる。
免疫調節化合物は、本発明の方法及び組成物において薬理学上有効なその他の化合物(「第2有効薬剤」)と組み合わせることができる。特定の組合せは、特定タイプの寄生虫性又は原虫性の疾患又は障害の治療で相乗的に作用すると考えられる。免疫調節化合物は、特定の第2有効薬剤と関連した有害効果を緩和するように機能する場合もあり、一部の第2有効薬剤は、免疫調節化合物と関連した有害効果を緩和するのに使用できる。
1種又は複数の第2有効成分又は薬剤は、本発明の方法及び組成物において免疫調節化合物と一緒に使用できる。第2有効薬剤は、大型分子(例えば、タンパク質)又は小型分子(例えば、合成の無機、有機金属、又は有機分子)でよい。
本発明の一実施態様において、第2有効薬剤は、免疫調節化合物の投与に伴う有害効果を低減、排除、又は予防する。特定の免疫調節化合物及び治療される疾患又は障害に応じて、有害効果としては、それらに限定はされないが、眠気及び傾眠、眩暈及び起立性低血圧、好中球減少症、好中球減少症、好中球減少症に由来する感染症、HIVウイルス負荷亢進、徐脈、スティーヴンズ−ジョンソン症候群及び中毒性表皮壊死剥離症、及び痙攣(例えば、大発作痙攣)を挙げることができる。
一実施態様において、本発明は、それを必要とする患者に治療上有効な量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグ、及び第2有効薬剤を投与すること含む、マラリアを治療又は管理する方法を包含する。該第2有効薬剤の例には、それらに限定はされないが、クロロキン、キニン、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、及びプリマキンが含まれる。
他の実施態様において、本発明は、患者がプラスモジウム種に暴露されるに先立って、それを必要とする患者に予防上有効な量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグ、及び第2有効薬剤を投与することを含む、マラリアの予防方法を包含する。該第2有効薬剤の例には、それらに限定はされないが、ピリメタミン、スルファジアジン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、ドキシサイクリン、プログアニル、及びプリマキンが含まれる。
他の実施態様において、本発明は、それを必要とする患者に治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグ、及び第2有効薬剤を投与することを含む、バベシア病の治療、予防又は管理方法を包含する。該第2有効薬剤の例には、それらに限定はされないが、キニン、クリンダマイシン、アトバクオン、及びアジスロマイシンが含まれる。
他の実施態様において、本発明は、それを必要とする患者に治療上有効な量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグ、及び第2有効薬剤を投与することを含む、トリパノソーマ症の治療又は管理方法を包含する。該第2有効薬剤の例には、それらに限定はされないが、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロール、ニフルチモックス、及びベンズニダゾールが含まれる。
他の実施態様において、本発明は、それを必要とする患者に予防上有効な量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグ、及び第2有効薬剤を投与することを含む、トリパノソーマ症の予防方法を包含する。該第2有効薬剤の例には、それに限定はされないが、ペンタミジンが含まれる。
他の実施態様において、本発明は、それを必要とする患者に治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグ、及び第2有効薬剤を投与することを含む、リーシュマニア症の治療、予防、又は管理方法を包含する。該第2有効薬剤の例には、それらに限定はされないが、ペンタミジン、アンホテリシンB、5価アンチモン化合物(例えば、スチボグルクロン酸ナトリウム((sodium stiboglucuronate))、インターフェレオン−γ(interfereon gamma)、イトラコナゾール、及び死んだプロマスチゴートとBCGの組合せが含まれる。
他の実施態様において、本発明は、それを必要とする患者に治療上有効な量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグ、及び第2有効薬剤を投与することを含む、トキソプラズマ症の治療又は管理方法を包含する。該第2有効薬剤の例には、それらに限定はされないが、ピリメタミン、スルファジアジン、ロイコボリン、コルチコステロイド、スルホンアミド、スピラマイシン、クリンダマイシン、アトバクオン、及びアジスロマイシンが含まれる。
他の実施態様において、本発明は、それを必要とする患者に予防上有効な量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグ、及び第2有効薬剤を投与することを含む、トキソプラズマ症の予防方法を包含する。該第2有効薬剤の例には、それらに限定はされないが、IgG(血清学)、トリメトプリム、及びスルファメトキサゾールが含まれる。
4.3 治療及び予防の方法
本発明の方法は、各種の寄生虫性及び原虫性の疾患及び障害を治療、予防及び/又は管理する方法を包含する。本明細書中での使用にあたり、特記しない限り、用語「治療する」は、特定の疾患又は障害の症状の開始後に本発明の化合物又はその他の追加的有効薬剤を投与することを指す。本明細書中での使用にあたり、特記しない限り、用語「予防する」は、特に寄生虫性又は原虫性の感染症の危機にさらされた患者に対して、症状の開始に先立って投与することを指す。用語「予防」には、特定の疾患又は障害の症状を抑制することが含まれる。例えば、寄生虫性又は原虫性の疾患が流行している地域に居住又は旅行している患者が、予防の潜在的候補者である。本明細書中での使用にあたり、特記しない限り、用語「管理する」は、それに罹患したことのある患者における特定の疾患又は障害の再発を予防すること、及び/又は該疾患又は障害に罹患したことのある患者が寛解の状態に留まる期間を延長することを指す。
本発明の方法は、各種の寄生虫性及び原虫性の疾患及び障害を治療、予防及び/又は管理する方法を包含する。本明細書中での使用にあたり、特記しない限り、用語「治療する」は、特定の疾患又は障害の症状の開始後に本発明の化合物又はその他の追加的有効薬剤を投与することを指す。本明細書中での使用にあたり、特記しない限り、用語「予防する」は、特に寄生虫性又は原虫性の感染症の危機にさらされた患者に対して、症状の開始に先立って投与することを指す。用語「予防」には、特定の疾患又は障害の症状を抑制することが含まれる。例えば、寄生虫性又は原虫性の疾患が流行している地域に居住又は旅行している患者が、予防の潜在的候補者である。本明細書中での使用にあたり、特記しない限り、用語「管理する」は、それに罹患したことのある患者における特定の疾患又は障害の再発を予防すること、及び/又は該疾患又は障害に罹患したことのある患者が寛解の状態に留まる期間を延長することを指す。
特定の理論で制約されるものではないが、本発明で使用される化合物は、NK細胞に直接作用することによって、又は次いでNK細胞の機能的能力を増加させることのできるサイトカインの産生を刺激することによってNK細胞の機能的能力を増加させる能力があると考えられる。この強化された先天性免疫応答は、本発明で使用される化合物の効力の原因であると考えられる。
本発明によって包含される方法は、本発明の1種又は複数の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを、各種の寄生虫性又は原虫性の疾患及び障害に罹患している又は罹患する可能性のある患者(例えば、ヒト)に投与することを含む。
寄生虫性又は原虫性の疾患又は障害を予防する必要のある患者は、それに限定はされないが、人口統計、発生学的因子、及び作業環境を含む各種の因子を基にして判定できる。寄生虫に対して高レベルで暴露される可能性のある地域に居住又は旅行する人が、このような患者の一例である。このような寄生虫を伝染させることのできる高レベルの寄生虫及び昆虫ベクターに典型的に暴露される人(例えば、風土病地域の研究者)も、このような患者のもう1つの例である。
本発明の一実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、約0.10〜約150mg/日の量で、1日に1回又は分割して経口的に投与できる。特定の実施態様において、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンは、1日当たり約0.1〜約1mg、或いは1日置きに約0.1〜約5mgの量で投与できる。好ましい実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-ピペリジン-2,6-ジオンは、1日当たり約1〜約25mg、或いは1日置きに約10〜約50mgの量で投与できる。
具体的な実施態様において、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンは、患者に対して1日当たり約1、2、又は5mgの量で投与できる。特定の実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、始めは1mg/日の量で投与することができ、その投与量は、週毎に10、20、25、30及び50mg/日に増量できる。特定の実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、患者に対して約30mg/日までの量で投与できる。特定の実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、患者に対して約40mg/日までの量で投与できる。
具体的な実施態様において、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンは、患者に対して、1日当たり約0.1〜約1mg、或いは1日置きに約0.1〜約5mgの量で投与できる。
他の具体的実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-ピペリジン-2,6-ジオンは、患者に対して、1日当たり約1〜約25mg、或いは1日置きに約10〜約50mgの量で投与できる。
他の具体的実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-ピペリジン-2,6-ジオンは、患者に対して、1日当たり約1〜約25mg、或いは1日置きに約10〜約50mgの量で投与できる。
寄生虫性又は原虫性の疾患及び障害の例には、それらに限定はされないが、ヒト細胞内寄生虫、例えば、それらに限定はされないがピー.ファルシファリウム(P.falcifarium)、ピー.オバレ(P.ovale)、ピー.ビバクス(P.vivax)、ピー.マラリアエ(P.malariae)、エル.ドノバリ(L.donovari)、エル.インファンツム(L.infantum)、エル.アエトヒオピカ(L.aethiopica)、エル.マジョル(L.major)、エル.トロピカ(L.tropica)、エル.メキシカナ(L.mexicana)、エル.ブラジリエンシス(L.braziliensis)、ティー.ゴンディイ(T.Gondii)、ビー.マクロチ(B.microti)、ビー.ディベルゲンス(B.divergens)、ビー.コリ(B.coli)、シー.パルブム(C.parvum)、シー.カエタネンシス(C.cayetanensis)、イー.ヒストリチカ(E.histolytica)、アイ.ベルリ(I.belli)、エス.マンソニイ(S.mansonii)、エス.ハエマトビウム(S.haematobium)、トリパノソーマ エスエスピー.(Trypanosoma ssp.)、トキソプラズマ エスエスピー.(Toxoplasma ssp.)、及びオー.ボルブルス(O.volvulus)などによって引き起こされる疾患及び障害が含まれる。非ヒトの細胞内寄生虫、例えば、それらに限定はされないがバべシア ボビス(Babesia bovis)、バベシア カニス(Babesia canis)、バネシア ギブソニ(Banesia Gibsoni)、ベスノイチア ダルリンギ(Besnoitia darlingi)、シタウキゾオン フェリス(Cytauxzoon felis)、エイメリア エスエスピー.(Eimeria ssp.)、ハムモンディア エスエスピー.(Hammondia ssp.)、及びトヘイレリア エスエスピー.(Theileria ssp.)などによって引き起こされる他の疾患及び障害も本発明に包含される。
具体的な疾患及び障害には、それらに限定はされないが、マラリア、バベシア症、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、シクロスポーラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、鉤虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、リンパ系フィラリア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、及び動物住血吸虫によって引き起こされる皮膚炎が含まれる。
一実施態様において、寄生虫性及び原虫性の疾患はマラリアである。他の実施態様において、寄生虫性及び原虫性の疾患はリーシュマニア症である。他の実施態様において、寄生虫性及び原虫性の疾患はバベシア症である。他の実施態様において、寄生虫性及び原虫性の疾患はトキソプラズマ症である。他の実施態様において、寄生虫性及び原虫性の疾患はトリパノソーマ症である。
4.3.1 第2有効薬剤との併用療法
本発明の具体的方法は、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを、1種若しくは複数の第2有効薬剤、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグと組み合わせて投与することを含む。本発明の免疫調節化合物の例は、本明細書に開示されている(例えば、4.1節を参照)。第2有効薬剤の例も本明細書に開示されている(例えば、4.2節を参照)。
本発明の具体的方法は、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを、1種若しくは複数の第2有効薬剤、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグと組み合わせて投与することを含む。本発明の免疫調節化合物の例は、本明細書に開示されている(例えば、4.1節を参照)。第2有効薬剤の例も本明細書に開示されている(例えば、4.2節を参照)。
患者に対する免疫調節化合物及び第2有効薬剤の投与は、同一又は異なる投与経路によって同時的又は逐次的に行うことができる。特定の有効薬剤のために採用される特定の投与経路の適合性は、有効成分自体(例えば、血流中に入る前に分解されないでそれを経口で投与できるか否か)及び治療されている疾患によって決まる。本発明の免疫調節化合物のための好ましい投与経路は経口である。第2有効薬剤又は本発明の成分のための好ましい投与経路は、当業者に周知である。例えば、Physician's Desk Reference、1755〜1760(第55版、2002)及びThe Merck Manual、1237〜1276(第17版、1999)を参照されたい。
本発明の一実施態様において、第2有効薬剤は、約1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、又は約50〜約200mgの量で1日に1回又は2回、静脈内又は皮下で投与される。第2有効薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理している疾患の種類、疾患の重症度及び病期、並びに本発明の免疫調節化合物の及び患者に対して同時に投与される任意選択の追加有効薬剤の量によって決まる。
他の実施態様において、免疫調節化合物は、患者に対して約0.1mg〜約150mg/日の量で単独、又は第2有効薬剤と組み合わせて投与される。
他の実施態様において、免疫調節化合物は、患者に対して約0.1mg〜約150mg/日の量で単独、又は第2有効薬剤と組み合わせて投与される。
本発明は、また、患者(例えば、ヒト)に本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体、塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを投与することを含む、患者に安全且つ効果的に投与できる抗寄生虫薬又は薬剤の投与量を増加させる方法を包含する。この方法によって受益できる患者は、特定の寄生虫性又は原虫性の疾患又は障害を治療するための抗寄生虫薬に伴う有害効果に苦しむ可能性のある患者である。本発明の免疫調節化合物を投与すると、そうでなければ抗寄生虫薬の量を制限するほど重症である有害効果が緩和又は低減される。
一実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、患者への抗寄生虫薬の投与に伴う有害効果の発生前、発生中、発生後に、経口的に1日当たり約0.1〜約150mg、好ましくは約1〜約50mg、より好ましくは約2〜約25mgを投与できる。
他の実施態様において、本発明は、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを、限定はされないが適応免疫療法などの従来からの抗寄生虫療法と結び付けて(例えば、前、中、又は後)投与することを含む、寄生虫性又は原虫性の疾患又は障害を治療、予防、及び/又は管理する方法を包含する。本発明の免疫調節化合物と従来療法を併用すると、特定の患者で意外にも有効である独特の治療計画を提供できる。理論によって制約されるものではないが、本発明の免疫調節化合物は、従来療法と同時に与えられた場合、付加的又は相乗的効果を提供できると考えられる。
他の実施態様において、本発明は、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを、限定はされないが適応免疫療法などの従来からの抗寄生虫療法と結び付けて(例えば、前、中、又は後)投与することを含む、寄生虫性又は原虫性の疾患又は障害を治療、予防、及び/又は管理する方法を包含する。本発明の免疫調節化合物と従来療法を併用すると、特定の患者で意外にも有効である独特の治療計画を提供できる。理論によって制約されるものではないが、本発明の免疫調節化合物は、従来療法と同時に与えられた場合、付加的又は相乗的効果を提供できると考えられる。
本明細書の他の箇所で考察されるように、本発明は、限定はされないが適応免疫療法を含む従来療法に伴う有害な又は望ましくない効果を低減、治療、及び/又は予防する方法を包含する。本発明の1種又は複数の免疫調節化合物及びその他の有効成分は、患者に対して、従来療法に伴う有害効果の発生前、発生中、又は発生後に投与できる。
一実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、従来療法の使用前、使用中、又は使用後に、経口的に約0.1〜約150mg、好ましくは約1〜約25mg、より好ましくは約2〜約10mgの量で毎日単独で、又は本明細書に開示(例えば、4.2節を参照)の第2有効薬剤と組み合わせて投与できる。
4.3.2 サイクリング療法
特定の実施態様において、本発明の予防又は治療薬剤は、患者に対して周期的に投与される。サイクリング療法は、ある有効薬剤をある期間投与し、続いてある期間休止し、この一連の投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、1種又は複数の療法に対する耐性の発生を低減し、1つの療法の副作用を回避又は低減し、且つ/又は治療の有効性を向上させることができる。
特定の実施態様において、本発明の予防又は治療薬剤は、患者に対して周期的に投与される。サイクリング療法は、ある有効薬剤をある期間投与し、続いてある期間休止し、この一連の投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、1種又は複数の療法に対する耐性の発生を低減し、1つの療法の副作用を回避又は低減し、且つ/又は治療の有効性を向上させることができる。
従って、本発明の1つの具体的な実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、約1週間若しくは2週間の休止期間を伴う4〜6週間のサイクル中、1日当たり1回投与で又は分割投与で毎日投与される。本発明は、さらに、投与サイクルの頻度、数、及び長さを増大させてもよい。従って、本発明の他の具体的な実施態様は、本発明の免疫調節化合物を、それを単独で投与する場合に典型的であるよりもさらに多くのサイクルで投与することを包含する。本発明のさらに他の具体的な実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、さらに第2有効成分を投与していない患者において投与を制限する毒性を典型的に引き起こすより多い回数のサイクルにわたって投与される。
一実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、3週間又は4週間の間、約0.1〜約150mg/日の投与量で毎日且つ継続的に投与され、続いて1週間又は2週間投与を中断する。好ましくは、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンは、0.1〜5mg/日の初期投与量で、療法が許容し得る限り50mg/日の最大投与量まで1〜10mg/日ずつ投与量を(毎週)拡大しながら毎日且つ継続的に投与される。特定の実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、4週間又は6週間のサイクルにおいて、3〜4週間の間、約1、5、10、又は25mg/日の量で、好ましくは約10mg/日の量で投与され、その後に1週間又は2週間の中断が続く。
本発明の一実施態様において、本発明の免疫調節化合物及び第2有効成分は、経口で投与され、4〜6週間のサイクル中、本発明の免疫調節化合物の投与は、第2有効成分の30〜60分前に行われる。本発明の他の実施態様において、本発明の免疫調節化合物と第2有効成分の組合せは、各サイクルで約90分を超える静脈点滴で投与される。具体的な実施態様において、1回のサイクルは、約1〜約25mg/日の3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン及び約50〜約200mg/m2/日の第2有効成分を3〜4週間毎日投与し、次いで1週間又は2週間中断することを含む。他の具体的な実施態様において、各サイクルは、約5〜約10mg/日の4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン及び約50〜約200mg/m2/日の第2有効成分を3〜4週間投与し、続いて1週間又は2週間中断することを含む。典型的には、患者に併用治療を施すサイクル数は、約1〜約24サイクル、より典型的には約2〜約16サイクル、さらにより典型的には約4〜約3サイクルである。
4.4 医薬組成物及び剤形
医薬組成物は、個々の単一の単位剤形を調製するのに使用できる。本発明の医薬組成物及び剤形は、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包摂化合物、若しくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び剤形は、1種又は複数の賦形剤をさらに含むことができる。
医薬組成物は、個々の単一の単位剤形を調製するのに使用できる。本発明の医薬組成物及び剤形は、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包摂化合物、若しくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び剤形は、1種又は複数の賦形剤をさらに含むことができる。
本発明の医薬組成物及び剤形は、1種又は複数の追加の有効成分を含むこともできる。従って、本発明の医薬組成物及び剤形は、本明細書に開示の有効成分(例えば、免疫調節化合物及び第2有効薬剤)を含む。任意選択の第2、又は追加の有効成分の例は、本明細書に開示されている(例えば、4.2節を参照)。
本発明の単一の単位剤形は、患者に対する、経口、粘膜(例えば、鼻腔、舌下、膣、頬、直腸)、非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋内、又は動脈内)、局所(例えば、点眼剤又はその他の眼科製剤)、経皮又は経皮的投与に適している。剤形の例には、それらに限定はされないが、錠剤;カプレット;カプセル剤(軟質弾性ゼラチンカプセルなど);カシュ剤;トローチ剤;ロゼンジ剤;分散剤;座剤;粉末剤;エアロゾル剤(例えば、鼻腔噴霧又は吸入);ゲル剤;懸濁剤(例えば、水性又は非水性液体懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン)、溶液剤及びエリキシル剤を始めとする患者への経口又は粘膜投与に適した液体剤形;患者への非経口投与に適した液体剤形;局所投与に適した点眼剤又はその他の眼科製剤;再構成されて患者への非経口投与に適する液体剤形を提供できる滅菌固体(例えば、結晶性又は無定形固体)が含まれる。
本発明の組成物、形状、及び剤形の種類は、典型的にはそれらの使用目的に応じて変化する。例えば、疾患の急性治療で使用される剤形は、同一疾患の慢性治療で使用される剤形よりも、より多い1種又は複数の有効成分を含むことができる。同様に、非経口剤形は、同一疾患を治療するのに使用される経口剤形よりも、より少ない1種又は複数の有効成分を含むことができる。これらの及びその他の方法において、本発明により包含される具体的剤形が互いに異なることは、当業者にとって容易に明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、Easton、PA(1990)を参照されたい。
典型的な医薬組成物及び剤形は、1種又は複数の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、製薬業者にとって周知であり、適切な賦形剤の非制限的例は、本明細書に呈示されている。特定の賦形剤が、ある医薬組成物又は剤形中に組み込むのに適しているか否かは、それに限定はされないが該剤形を患者に投与する経路を始めとする当技術分野で周知の各種要因によって決まる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形で使用するのに適さない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の適合性は、剤形中の具体的な有効成分によって決まる場合もある。例えば、有効成分の中には、その分解が、乳糖などのいくつかの賦形剤によって、又は水に暴露された場合に加速される可能性のあるものもある。第一級又は第二級アミンを含む有効成分は、このような加速分解を特に受けやすい。従って、本発明は、単糖又は二糖以外に乳糖を、あったとしても殆ど含まない医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書中で使用する場合、用語「乳糖不含」とは、あったとしても、存在する乳糖の量が、有効成分の分解速度を実質的に増大させるのに十分でないことを意味する。
本発明の乳糖不含組成物は、当技術分野で周知の、例えば、米国薬局方(USP)25-NF20(2002年)に挙げられている賦形剤を含有することができる。一般に乳糖不含組成物は、薬学上適合性があり且つ医薬として許容し得る量の有効成分、結合剤/充填剤、及び滑沢剤を含有する。好ましい乳糖不含剤形は、有効成分、微結晶性セルロース、α化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
本発明はさらに、水が若干の組成物の分解を促進する場合があるので、有効成分を含有する無水の医薬組成物及び剤形を包含する。貯蔵寿命又は製剤の経時安定性などの特性を測定するために、長期貯蔵を模擬する手段として、例えば、水の添加(例えば、5%)が製剤技術の分野で広く受け入れられている。例えば、Jens T.Carstensenの著作(Drug Stability:Principles & Practice、第2版、Marcel Dekker、NY、NY、1995、379〜80頁)を参照されたい。実際、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速する。従って、製剤に対する水の効果は、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、発送、及び使用に際して水分及び/又は湿度に遭遇するので、大きな意味がある。
本発明の無水の医薬組成物及び剤形は、無水の又は水分含有量の少ない成分、及び低水分又は低湿度の条件を使用して調製できる。製造、包装、及び/又は貯蔵の際に水分及び/又は湿度との実質的接触が予想される場合、乳糖、及び第一級又は第二級アミンを含む少なくとも1種の有効成分を含有する医薬組成物及び剤形は、無水であるのが好ましい。
無水の医薬組成物は、その無水的特性が維持されるように調製及び貯蔵されるべきである。従って、無水の組成物は、好ましくは、それらを適切な製剤キット中に含めることのできる、水への暴露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例には、それらに限定はされないが、密封フォイル、プラスチック、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスター包装、及びストリップ包装が含まれる。
本発明はさらに、有効成分の分解速度を低下させる1種又は複数の化合物を含有する医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書中で「安定剤」と呼ばれるこのような化合物には、それに限定はされないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれる。
賦形剤の量及び種類と同様、剤形中の有効成分の量及び具体的種類は、それに限定はされないが、患者に投与される経路などの要因に応じて異なってよい。しかし、本発明の典型的な剤形は、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを約0.10〜約150mgの量で含有する。典型的な剤形は、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、又は200mgの量で含有する。特定の実施態様において、好ましい剤形は、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンを約1、2、5、10、25、又は50mgの量で含有する。具体的な実施態様において、好ましい剤形は3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを約5、10、25、又は50mgの量で含有する。典型的な剤形は、第2有効成分を1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、又は約50〜約200mgの量で含有する。もちろん、抗寄生虫薬の具体的な量は、具体的な使用薬剤、治療又は管理されている疾患の種類、並びに本発明の免疫調節化合物及び患者に対して同時に投与されるなんらかの任意に選択される追加有効薬剤の量によって決まる。
4.4.1 経口剤形
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それらに限定はされないが、錠剤(例えば、チュアブル錠剤)、カプレット、カプセル剤、及び液剤(例えば、風味シロップ)などの別々の剤形として提供できる。このような剤形は、所定量の有効成分を含み、当業者に周知の製剤方法で調製できる。一般的には、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、Easton PA(1990)を参照されたい。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それらに限定はされないが、錠剤(例えば、チュアブル錠剤)、カプレット、カプセル剤、及び液剤(例えば、風味シロップ)などの別々の剤形として提供できる。このような剤形は、所定量の有効成分を含み、当業者に周知の製剤方法で調製できる。一般的には、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、Easton PA(1990)を参照されたい。
本発明の典型的な経口剤形は、従来からの医薬配合技術により、有効成分を少なくとも1種の賦形剤と完全な混和物中で組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に望まれる製剤の形態に応じた広範な種類の形態を取ることができる。例えば、経口液剤又はエアロゾル剤形で使用するのに適した賦形剤には、それらに限定はされないが、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、保存剤、及び着色剤が含まれる。固体経口剤形(例えば、粉末剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット)で使用するのに適した賦形剤の例には、それらに限定はされないが、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が含まれる。
それらの投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口投与の単位剤形となり、この場合、固体の賦形剤が採用される。所望であれば、水を含んだ又は水を含まない標準的な技術によって錠剤をコーティングできる。このような剤形は、なんらかの製剤方法で調製できる。一般に、医薬組成物及び剤形は、有効成分を、液体担体、微粉砕固体担体、又はその双方と均一且つ完全に混和すること、次いでその生成物を必要なら所望の体裁に成型することによって調製される。
例えば、錠剤は、圧縮又は成型によって調製できる。圧縮錠剤は、場合によっては賦形剤と混合された粉末又は顆粒などの自由流動形態の有効成分を適切な機械中で圧縮することによって調製できる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械中で成型することによって作製できる。
本発明の経口用剤形で使用できる賦形剤の例には、それらに限定はされないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が含まれる。医薬組成物及び剤形で使用するのに適した結合剤には、それらに限定はされないが、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、又はその他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム(アラビアゴムなど)、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーゴム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、2208、2906、2910番)、微結晶セルロース、及びこれらの混合物が含まれる。
微結晶セルロースの適切な形態には、それらに限定はされないが、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(ペンシルヴェニア州Marcus HookのFMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Salesから入手可能)として販売されている材料、及びそれらの混合物が含まれる。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。無水の又は低水分の適切な賦形剤又は添加剤には、AVICEL-PH-103(商標)及びデンプン1500LMが含まれる。
本明細書に開示の医薬組成物及び剤形で使用するのに適した充填剤の例には、それらに限定はされないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストラン、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びこれらの混合物が含まれる。本発明の医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、典型的には、該医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量%で存在する。
崩壊剤は、水を含んだ環境に曝された場合に崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物中で使用される。余りにも多くの崩壊剤を含む錠剤は貯蔵中に崩壊する可能性があり、一方、余りにも少なく含むものは、所望の速度で又は所望の条件下で崩壊しない可能性がある。従って、本発明の固体経口剤形を形成するには、有効成分の放出を不利に変更するほどには多すぎず少なすぎない十分な量の崩壊剤を使用すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変化し、当業者にとって容易に認識できる。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量%の崩壊剤、好ましくは約1〜約5重量%の崩壊剤を含む。
本発明の医薬組成物及び剤形で使用できる崩壊剤には、それらに限定はされないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、馬鈴薯又はタピオカデンプン、その他のデンプン、α化デンプン、その他のデンプン、クレー、その他のアルギン、その他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物が含まれる。
本発明の医薬組成物及び剤形で使用できる滑沢剤には、それらに限定はされないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、軽質ミネラルオイル、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が含まれる。さらなる滑沢剤には、例えば、シロイド(syloid)シリカゲル(AEROSIL200、メリーランド州BaltimoreのW.R.Grace Co.製)、合成シリカの凝集エアロゾル(テキサス州PlanoのDegussa Co.が市販)、CAB-O-SIL(マサチューセッツ州BostonのCabot Co.が販売している発熱性二酸化ケイ素製品)、及びこれらの混合物が含まれる。使用するなら、滑沢剤は、典型的には、滑沢剤が組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量%未満の量で使用される。
本発明の好ましい固体経口剤形は、本発明の免疫調節化合物、無水乳糖、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド性無水シリカ、及びゼラチンを含有する。
本発明の好ましい固体経口剤形は、本発明の免疫調節化合物、無水乳糖、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド性無水シリカ、及びゼラチンを含有する。
4.4.2 遅延放出型剤形
本発明の有効成分は、制御放出手段によって、又は当業者に周知である送達装置によって投与できる。例には、それらに限定はされないが、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる米国特許第3,845,770号、3,916,899号、3,536,809号、3,598,123号、4,008,719号、5,674,533号、5,059,595号、5,591,767号、5,120,548号、5,073,543号、5,639,476号、5,354,556号、及び5,733,566号が含まれる。このような剤形を使用して1種又は複数の有効成分の徐放出又は制御放出を提供することができ、該剤形は、所望の放出プロフィールを様々な比率で提供するために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他の高分子材料、ゲル、浸透膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを使用する。当業者に周知の適切な制御放出型製剤は、本明細書に記載のものを含め、本発明の有効成分での使用に向けて容易に選択できる。従って、本発明は、それらに限定はされないが、制御放出のために構成された錠剤、カプセル、ゲルキャップ、及びカプレットなど、経口投与に適した単一の単位剤形を包含する。
本発明の有効成分は、制御放出手段によって、又は当業者に周知である送達装置によって投与できる。例には、それらに限定はされないが、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる米国特許第3,845,770号、3,916,899号、3,536,809号、3,598,123号、4,008,719号、5,674,533号、5,059,595号、5,591,767号、5,120,548号、5,073,543号、5,639,476号、5,354,556号、及び5,733,566号が含まれる。このような剤形を使用して1種又は複数の有効成分の徐放出又は制御放出を提供することができ、該剤形は、所望の放出プロフィールを様々な比率で提供するために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他の高分子材料、ゲル、浸透膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを使用する。当業者に周知の適切な制御放出型製剤は、本明細書に記載のものを含め、本発明の有効成分での使用に向けて容易に選択できる。従って、本発明は、それらに限定はされないが、制御放出のために構成された錠剤、カプセル、ゲルキャップ、及びカプレットなど、経口投与に適した単一の単位剤形を包含する。
すべての制御放出型医薬品は、薬物療法を、それらの非制御型対照品によって達成される目標を超えて改善する共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された制御放出型製剤の使用は、最小の薬物を採用して最短の期間で状態を治癒又は制御することで特徴付けられる。制御放出型製剤の利点には、薬物有効性の延長、投与頻度の低減、及び患者の応諾性の向上が含まれる。さらに、制御放出型製剤は、作用の開始時間、又は血中薬物濃度などのその他の特性に影響を及ぼすのに使用することができ、従って、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
殆どの制御放出型製剤は、最初に所望の治療効果を迅速に生み出す薬物(有効成分)の量を放出し、そして、長期にわたって治療又は予防効果のこのレベルを維持するために、徐々に且つ継続して異なる量の薬物を放出するように設計される。この一定の体内薬物濃度を維持するために、該薬物は、代謝され身体から排泄されている薬物の量に取って代わる速度で剤形から放出されるべきである。有効成分の制御放出は、それらに限定はされないが、pH、温度、酵素、水、又はその他の生理学的条件、或いは化合物を含む各種の条件によって刺激され得る。
4.4.3 非経口剤形
非経口剤形は、患者に対して、それらに限定はされないが、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋内、及び動脈内を始めとする各種経路で投与できる。それらの投与は、通常汚染物質に対する患者の自然防御系を迂回するので、非経口剤形は、好ましくは無菌であるか、或いは患者に投与するに先立って滅菌可能である。非経口剤形の例には、限定はされないが、注射にそのまま使用できる溶液、医薬として許容し得る注射用ビヒクルに溶解又は懸濁される準備のできた乾燥品、注射にそのまま使用できる懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。
非経口剤形は、患者に対して、それらに限定はされないが、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋内、及び動脈内を始めとする各種経路で投与できる。それらの投与は、通常汚染物質に対する患者の自然防御系を迂回するので、非経口剤形は、好ましくは無菌であるか、或いは患者に投与するに先立って滅菌可能である。非経口剤形の例には、限定はされないが、注射にそのまま使用できる溶液、医薬として許容し得る注射用ビヒクルに溶解又は懸濁される準備のできた乾燥品、注射にそのまま使用できる懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。
本発明の非経口剤形を準備するのに使用できる適切なビヒクルは、当業者に周知である。例には、それらに限定はされないが、米国薬局方注射用水;限定はされないが塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース加塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル注射液などの水性ビヒクル;限定はされないがエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポロプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル;並びに限定はされないがコーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが含まれる。
本明細書に開示の1種又は複数の有効成分の溶解度を増加させる化合物を、本発明の非経口剤形中に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本発明の免疫調節化合物及びその誘導体の溶解度を増加させることができる、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,134,127号を参照されたい。
4.4.4 局所及び粘膜用剤形
本発明の局所及び粘膜用剤形には、それらに限定はされないが、噴霧剤、エアロゾル剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤、点眼剤若しくはその他眼科用製剤、又は当業者に周知のその他の形態が含まれる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16版及び18版.、Mack Publishing、Easton PA(1980 & 1990);及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、Lea & Febiger、Philadelphia(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、含嗽剤として又は経口ゲルとして製剤できる。
本発明の局所及び粘膜用剤形には、それらに限定はされないが、噴霧剤、エアロゾル剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤、点眼剤若しくはその他眼科用製剤、又は当業者に周知のその他の形態が含まれる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16版及び18版.、Mack Publishing、Easton PA(1980 & 1990);及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、Lea & Febiger、Philadelphia(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、含嗽剤として又は経口ゲルとして製剤できる。
本発明によって包含される局所及び粘膜用剤形を準備するのに使用できる適切な賦形剤(例えば、担体及び希釈剤)及びその他の材料は、製薬業者にとって周知であり、所定の医薬組成物又は剤形を適用する特定の組織によって決まる。この事実に留意すると、典型的な賦形剤には、それらに限定はされないが、無毒性で医薬として許容し得る溶液、乳液、又はゲルを形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、及びこれらの混合物が含まれる。所望なら、医薬組成物及び剤形に保湿剤又は保水剤を添加できる。このような追加成分の例は当技術分野で周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、16th and 18th、eds.,Mack Publishing、Easton PA(1980 & 1990)を参照されたい。
医薬組成物又は剤形のpHを調節して、1種又は複数の有効成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は等張性を調節して送達を改善できる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加して、1種又は複数の有効成分の親水性又は親油性を、送達が改善されるように有利に変更することもできる。これに関して、ステアリン酸塩は、脂質液体ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達強化又は浸透強化剤として役立つことができる。有効成分の種々の塩、水和物又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調節できる。
4.4.5 キット
典型的には、本発明の有効成分群は、好ましくは、患者に対して同時に、又は同じ投与経路で投与されない。従って、本発明は、医療従事者が使用する際に、患者に対する適切な量の有効成分の投与を簡易化できるキットを包含する。
典型的には、本発明の有効成分群は、好ましくは、患者に対して同時に、又は同じ投与経路で投与されない。従って、本発明は、医療従事者が使用する際に、患者に対する適切な量の有効成分の投与を簡易化できるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、本発明の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグの剤形を含む。本発明によって包含されるキットは、追加の有効成分をさらに含むことができる。追加の有効成分の例には、それに限定はされないが、本明細書に開示の成分が含まれる(例えば、4.2節を参照)。
本発明のキットは、有効成分を投与するのに使用される装置をさらに含むことができる。このような装置の例には、それらに限定はされないが、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が含まれる。
本発明のキットは、有効成分を投与するのに使用される装置をさらに含むことができる。このような装置の例には、それらに限定はされないが、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が含まれる。
本発明のキットは、1種又は複数の有効成分を投与するのに使用できる医薬として許容し得るビヒクルに加え、移植のための細胞又は血液をさらに含むことができる。例えば、有効成分を、非経口投与のために再構成しなければならない固体形態で提供する場合には、該キットは、有効成分を溶解して非経口投与に適した微粒子を含まない無菌溶液を形成できる適切なビヒクルの密閉容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例には、それらに限定はされないが、米国薬局方注射用水;限定はされないが塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース加塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル注射液などの水性ビヒクル;限定はされないがエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル;並びに限定はされないがコーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが含まれる。
(5.実施例)
本発明の特定の実施態様を、次の非制限的実施例により例示する。
本発明の特定の実施態様を、次の非制限的実施例により例示する。
5.1 サイトカイン産生の調節
ヒト対象における本発明の免疫調節化合物の臨床評価を裏付けるために、一連の非臨床での薬理学的及び毒物学的研究を実施した。これらの研究は、特記しない限り、研究計画のための国際的に認められた指針に一致して、且つ優良試験所基準(GLP)の要件に従って実施した。
ヒト対象における本発明の免疫調節化合物の臨床評価を裏付けるために、一連の非臨床での薬理学的及び毒物学的研究を実施した。これらの研究は、特記しない限り、研究計画のための国際的に認められた指針に一致して、且つ優良試験所基準(GLP)の要件に従って実施した。
4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン及びサリドマイドによる、ヒトPBMC及びヒト全血のLPS刺激に続くTNF-α産生の抑制が、インビトロで調べられている(Mullerらの論文、Bioorg.Med.Chem.Lett.9:1625〜1630、1999)。PBMC及びヒト全血のLPS刺激に続くTNF-α産生の抑制に関する4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンのIC50は、それぞれ、概ね24nM(6.55ng/mL)及び概ね25nM(6.38ng/mL)であった。インビトロ研究は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンに対して、サリドマイドより少なくとも200倍強力ではあるが、それに類似した薬理学的活性プロフィールを示唆した。インビトロ研究は、また、濃度が2.73〜27.3ng/mL(0.01〜0.1μM)の4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンが、MM.IS及びHs Sultan細胞の増殖の50%抑制を達成することを立証した。
PBMC及びヒト全血のLPS刺激に続くTNF-α産生の抑制に関する3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンのIC50は、それぞれ、概ね100nM(25.9ng/mL)及び概ね480nM(103.6ng/mL)であった。サリドマイドは、対照的に、PBMCのLPS刺激に続くTNF-α産生の抑制に関して概ね194μM(50.2μg/mL)のIC50を有した。インビトロ研究は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンに対して、サリドマイドより50〜2000倍強力ではあるが、それに類似した薬理学的活性プロフィールを示唆した。該化合物は、T-細胞受容体(TCR)活性化による一次誘導に続くT-細胞の増殖を刺激することにおいてサリドマイドより約50〜100倍強力であることが判った。3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、また、PBMC(IL-2)又はT-細胞(IFN-γ)のTCR活性化に続くIL-2及びIFN-γの産生を増強することにおいてサリドマイドより約50〜100倍強力である。さらに、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、PBMCによる炎症誘発性サイトカインTNF-α、IL-1β、及びIL-6のLPSで刺激された産生の投与量依存性抑制を示し、一方、抗炎症性サイトカインIL-10の産生を高めた。
5.2 寄生虫の増殖に対する効果
各種寄生虫の増殖に対する本発明化合物の効果は、当技術分野で周知である任意の方法で測定できる。ここでは、典型的な方法を呈示する。
寄生虫(例えば、L.major又はP.malariae)の増殖に対する本発明の化合物の効果は、プロマスチゴートに対する化合物の効果を測定することによって評価される。プロマスチゴートに対する化合物の効果は、PearsonらがAntimicrobial Agents and Chemotherapy、25(5):571〜4(1984)に記載しているのと類似の方法によって、96ウェル平底マイクロタイタープレート中で本発明の化合物又は培地のみの存在下にプロマスチゴート(3×106/mL)を26℃で2時間インキュベートすることによって評価される。インキュベーションに続き、100μCiの[3H]チミジンを各ウェルに添加し、さらに18時間インキュベートした。次いで、プロマスチゴートを、細胞ハーベスターを用いて濾紙上に採取し、蒸留水で洗浄し、シンチレーションカウンターで計数した。プロマスチゴートは、顕微鏡的にも計数することが可能であり、それらの鞭毛運動性を評価する。
各種寄生虫の増殖に対する本発明化合物の効果は、当技術分野で周知である任意の方法で測定できる。ここでは、典型的な方法を呈示する。
寄生虫(例えば、L.major又はP.malariae)の増殖に対する本発明の化合物の効果は、プロマスチゴートに対する化合物の効果を測定することによって評価される。プロマスチゴートに対する化合物の効果は、PearsonらがAntimicrobial Agents and Chemotherapy、25(5):571〜4(1984)に記載しているのと類似の方法によって、96ウェル平底マイクロタイタープレート中で本発明の化合物又は培地のみの存在下にプロマスチゴート(3×106/mL)を26℃で2時間インキュベートすることによって評価される。インキュベーションに続き、100μCiの[3H]チミジンを各ウェルに添加し、さらに18時間インキュベートした。次いで、プロマスチゴートを、細胞ハーベスターを用いて濾紙上に採取し、蒸留水で洗浄し、シンチレーションカウンターで計数した。プロマスチゴートは、顕微鏡的にも計数することが可能であり、それらの鞭毛運動性を評価する。
5.3 毒物学的研究
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの心血管及び呼吸機能に対する効果を、麻酔したイヌで調べた。2群のビーグル犬(2/性/群)を使用した。1つの群は、ビヒクルのみを3回投与され、他方は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの増加していく3回の投与(2、10、及び20mg/kg)を受けた。すべての場合に、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン又はビヒクルの投与は、少なくとも30分の間隔をあけて頸静脈を通る点滴により連続的に投与された。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの心血管及び呼吸機能に対する効果を、麻酔したイヌで調べた。2群のビーグル犬(2/性/群)を使用した。1つの群は、ビヒクルのみを3回投与され、他方は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの増加していく3回の投与(2、10、及び20mg/kg)を受けた。すべての場合に、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン又はビヒクルの投与は、少なくとも30分の間隔をあけて頸静脈を通る点滴により連続的に投与された。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンで誘発される心血管及び呼吸の変化は、ビヒクル対照群と比較した場合、すべての投与で最小である。ビヒクルと治療群の間の、唯一の統計上の有意差は、低投与量の3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの投与に続く動脈血圧のわずかな増加(94mmHgから101mmHgへ)である。この効果は、ほぼ15分間持続し、より高投与量では観察されない。大腿部血流の異常、呼吸パラメーター、及びQtc間隔は、対照及び治療群の双方で普通であり、治療が関係しているとは考えられない。
5.4 患者におけるサイクリング療法
具体的な実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、寄生虫性又は原虫性の疾患を有する患者に対して周期的に投与される。サイクリング療法は、ある期間、第1薬剤を投与し、続いて、ある期間中断し、そしてこの一連の投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、1種又は複数の療法に対する耐性の出現を低減し、1つの療法の副作用を回避又は低減し、且つ/又は治療の効力を向上する。
具体的な実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、寄生虫性又は原虫性の疾患を有する患者に対して周期的に投与される。サイクリング療法は、ある期間、第1薬剤を投与し、続いて、ある期間中断し、そしてこの一連の投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、1種又は複数の療法に対する耐性の出現を低減し、1つの療法の副作用を回避又は低減し、且つ/又は治療の効力を向上する。
具体的な実施態様において、予防又は治療用薬剤は、約4〜6週のサイクルで、1日に約1回又は2回投与される。1サイクルは、3〜4週間の治療又は予防用薬剤の投与、及び少なくとも1週間又は2週間の中断を含み、投与されるサイクル数は、約1〜約24サイクル、より典型的には約2〜約16サイクル、さらにより典型的には約4〜約8サイクルである。
例えば、4週のサイクルにおいて、1日目に、25mg/日の3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの投与を開始する。22日目に、化合物の投与を停止して1週間中断する。29日目に、25mg/日の3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの投与を始める。
本明細書中で引用したすべての刊行物及び特許出願は、あたかも、それぞれ個々の刊行物又は特許出願が、参照により組み込まれることを具体的且つ個別的に指示されているが如く、参照により本明細書に組み込まれる。理解を明瞭にする目的で、前述の発明を、例示及び実施例の手段によりある程度詳細に説明してきたが、本発明の教示に照らして、添付された特許請求の範囲の精神及び範囲から逸脱しないでそれに対してある種の変更又は修正をなし得ることは、当業者にとって明白であろう。
Claims (36)
- 原虫寄生虫性の疾患又は障害の治療、管理又は予防方法であって、そのような治療、管理又は予防を必要とする患者に対して治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
- 原虫寄生虫性の疾患又は障害の治療、管理又は予防方法であって、そのような治療、管理又は予防を必要とする患者に対して治療上又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、及び治療上又は予防上有効な量の第2有効成分を投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患又は障害が、ピー.ファルシファリウム、ピー.オバレ、ピー.ビバクス、ピー.マラリアエ、エル.ドノバリ、エル.インファンツム、エル.アエトヒオピカ、エル.マジョル、エル.トロピカ、エル.メキシカナ、エル.ブラジリエンシス、ティー.ゴンディイ、ビー.マクロチ、ビー.ディベルゲンス、ビー.コリ、シー.パルブム、シー.カエタネンシス、イー.ヒストリチカ、アイ.ベルリ、エス.マンソニイ、エス.ハエマトビウム、トリパノソーマ エスエスピー.、トキソプラズマ エスエスピー.、又はオー.ボルブルスによって引き起こされる、請求項1記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、バべシア ボビス、バベシア カニス、バネシア ギブソニ、ベスノイチア ダルリンギ、シタウキゾオン フェリス、エイメリア エスエスピー.、ハムモンディア エスエスピー.、又はトヘイレリア エスエスピー.によって引き起こされる、請求項1記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、マラリア、バベシア症、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、シクロスポーラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、鉤虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、リンパ系フィラリア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、又は動物性住血吸虫によって引き起こされる皮膚炎である、請求項1記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、マラリア、バベシア症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、又はトリパノソーマ症である、請求項5記載の方法。
- 前記疾患又は障害がマラリアである、請求項6記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、ピー.ファルシファリウム、ピー.オバレ、ピー.ビバクス、ピー.マラリアエ、エル.ドノバリ、エル.インファンツム、エル.アエトヒオピカ、エル.マジョル、エル.トロピカ、エル.メキシカナ、エル.ブラジリエンシス、ティー.ゴンディイ、ビー.マクロチ、ビー.ディベルゲンス、ビー.コリ、シー.パルブム、シー.カエタネンシス、イー.ヒストリチカ、アイ.ベルリ、エス.マンソニイ、エス.ハエマトビウム、トリパノソーマ エスエスピー.、トキソプラズマ エスエスピー.、又はオー.ボルブルスによって引き起こされる、請求項2記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、バべシア ボビス、バベシア カニス、バネシア ギブソニ、ベスノイチア ダルリンギ、シタウキゾオン フェリス、エイメリア エスエスピー.、ハムモンディア エスエスピー.、又はトヘイレリア エスエスピー.によって引き起こされる、請求項2記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、マラリア、バベシア症、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、シクロスポーラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、鉤虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、リンパ系フィラリア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、又は動物性住血吸虫によって引き起こされる皮膚炎である、請求項2記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、マラリア、バベシア症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、又はトリパノソーマ症である、請求項10記載の方法。
- 前記疾患又は障害がマラリアである、請求項11記載の方法。
- 前記第2有効成分が、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キニン、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プログアニル、又はプリマキンである、請求項12記載の方法。
- 前記疾患又は障害がバベシア症である、請求項11記載の方法。
- 前記第2有効成分が、キニン、クリンダマイシン、アトバクオン、又はアジスロマイシンである、請求項14記載の方法。
- 前記疾患又は障害がリーシュマニア症である、請求項11記載の方法。
- 前記第2有効薬剤が、ペンタミジン、アンホテリシンB、5価アンチモン化合物、インターフェレオン−γ、イトラコナゾール、又は死んだプロマスチゴートとBCGの組合せである、請求項16記載の方法。
- 前記疾患又は障害がトキソプラズマ症である、請求項11記載の方法。
- 前記第2有効薬剤が、ピリメタミン、スルファジアジン、ロイコボリン、コルチコステロイド、スルホンアミド、スピラマイシン、クリンダマイシン、アトバクオン、アジスロマイシン、IgG、トリメトプリム、又はスルファメトキサゾールである、請求項18記載の方法。
- 前記疾患又は障害がトリパノソーマ症である、請求項11記載の方法。
- 前記第2有効薬剤が、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロール、ニフルチモックス、又はベンズニダゾールである、請求項20記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンである、請求項1又は2記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、鏡像異性体として純粋である、請求項22記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンである、請求項1又は2記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、鏡像異性体として純粋である、請求項24記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロプロピル−カルボキサミドである、請求項1又は2記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、鏡像異性体として純粋である、請求項26記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メチルイソインドリンである、請求項1又は2記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、鏡像異性体として純粋である、請求項28記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、鏡像異性体として純粋である、請求項30記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、式(II)で表される、請求項1又は2記載の方法:
X及びYの中の1つはC=Oであり、その残りはCH2又はC=Oであり;
R1は、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'、又は(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5であり;
R2は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、又は(C2〜C8)アルキニルであり;
R3及びR3'は、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5、又はC(O)OR5であり;
R4は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルキル−OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、又は(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、又は(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R6は、出現する毎に独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2〜C5)ヘテロアリール、又は(C0〜C8)アルキル−C(O)O−R5であるか、或いは複数のR6基が一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し;
nは、0又は1であり;且つ
*はキラル炭素中心を表す。)。 - 前記免疫調節化合物が、鏡像異性体として純粋である、請求項32記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、1日当たり約0.1〜約150mgの量で投与される、請求項1又は2記載の方法。
- 前記免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が、前記第2有効成分の投与前、投与中、投与後に投与される、請求項2記載の方法。
- 免疫調節化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、及び第2有効成分を含有する医薬組成物であって、該第2有効薬剤が、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キニン、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プログアニル、プリマキン、アトバクオン、アジスロマイシン、ペンタミジン、アンホテリシンB、5価アンチモン化合物、インターフェロン−γ、イトラコナゾール、死んだプロマスチゴートとBCGの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイド、スルホンアミド、スピラマイシン、IgG、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、スラミン、メラルソプロール、ニフルチモックス、若しくはベンズニダゾール、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、若しくは立体異性体である、前記医薬組成物。
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