JP2011526265A - ジアルジア症の処置のためのニフルチモックスの使用 - Google Patents

ジアルジア症の処置のためのニフルチモックスの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2011526265A
JP2011526265A JP2011515179A JP2011515179A JP2011526265A JP 2011526265 A JP2011526265 A JP 2011526265A JP 2011515179 A JP2011515179 A JP 2011515179A JP 2011515179 A JP2011515179 A JP 2011515179A JP 2011526265 A JP2011526265 A JP 2011526265A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
treatment
nifurtimox
giardia
day
giardiasis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2011515179A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5627579B2 (ja
Inventor
ギゼラ・グライフ
アヒム・ハルダー
トーマス・バッハ
ガブリエレ・ペトリー
エヴァ−マリア・クリューデヴァーゲン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Animal Health GmbH
Original Assignee
Bayer Animal Health GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Animal Health GmbH filed Critical Bayer Animal Health GmbH
Publication of JP2011526265A publication Critical patent/JP2011526265A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5627579B2 publication Critical patent/JP5627579B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本発明は、特にイヌおよびネコにおける、ジアルジア症の処置のためのニフルチモックスの使用に関する。

Description

本発明は、特にイヌおよびネコにおける、ジアルジア症の処置のためのニフルチモックスの使用に関する。
原生動物疾患に対するニトロ−複素環式化合物の効力は、知られている（１）。
原生動物には、その基礎的な構造が真核細胞である単核の生物が含まれる。しかしながら、より正確な分類学により、個々の系統、綱、属および種の習性、形態および生化学的代謝の大きな差異が明らかになっている。これは、化学物質が、それらの標的および活性原理に応じて、通常、全ての原生動物に対して同等に良好に作用しないが、原生動物の特定の群に対してのみ良好に作用する理由である（２、３、４）。
今日までに、ニフルチモックスの効力は、トリパノソーマ属の原生動物の種、例えば、トリパノソーマ・ブルセイ（Trypanosoma brucei）およびトリパノソーマ・クルージ（Trypanosoma cruzi）に対して記載されたのみであった（５）。トリパノソーマは、基底小体（「キネトソーム」）から生じる鞭毛を有し、基底小体と共に、波状の膜を発達させる。この基礎的な形態のタイプを有する寄生生物は、原生動物の分類学において、キネトプラスト目に属する。トリパノソーマは、主に血漿中で増殖し、吸血性節足動物により伝染する。これらの病原体は、ヒトのシャガス病（「トリパノソーマ症」）の原因である。ニフルチモックスは、現在、これらの病原体に対して有効なほぼ唯一の化合物である。この活性は、恐らく、特異的なトリパノソーマの酵素である、酵素トリパノチオンレダクターゼの阻害に基づく。この酵素は、他の原生動物の病原体には存在しない。
トリコモナス目に対するニフルチモックスの活性は、並行して出願された特許出願に記載されている。
ジアルジア症（Giardiosis）は、ジアルジア属の鞭毛のある単細胞の寄生生物に起因する感染症である。この属は、ディプロモナス目に属する。その最も重要な代表例は、ジアルジア・ランブリア（Giardia lamblia）（類義語：ジアルジア・インテスティナリス（Giardia intestinalis）、ジアルジア・デュオデナリス（Giardia duodenalis））である。陽性のイヌおよびネコのサンプルの割合は、全世界で５０％に、中欧で２−７％に上る。感染は、持続性の下痢を導き、いくつかの場合では、特に、生後半年までの非常に若い動物において、十二指腸および空腸の炎症に起因する血便を導く。慢性疾患は、やがて、発達遅延を導き得る（６）。
７を超える遺伝子型（Ａ−Ｇ）が、ジアルジア単離株について記載された。遺伝子型Ａ＋Ｂは、ヒトに感染性であり、ネコ、イヌ、ビーバー、ヒツジ、仔ウシ、ウマ、ブタおよびサルでも生じ得る。これは、この疾患が「人畜共通感染症」と見なされる理由である：ヒトは、汚染された飲用水を介して、イヌおよびネコ由来のシストに感染し得る。ジアルジア感染は、ヒトの飲用水媒介による大流行として知られるものの最も頻繁な原因物質の１つとして、世界中に及ぶものである（７）。
感染は、通常、シスト形態を介し、経口経路により、汚染された飲用水または感染性糞便によるものである。腸内で、いわゆる栄養体がシストから孵化する。栄養体は、１１−１７ｘ７−１１μｍの寸法であり、２個の核および８本の鞭毛を含む。他の鞭毛のある寄生生物の群とは対称的に、ジアルジアの栄養体は、細胞内で上皮に侵入しない。栄養体は吸盤を有し、それを利用して、ヒト、サル、ブタ、イヌおよびネコの腸管内腔の外側にそれら自体を固定することができ、そこで分裂により増殖する。大規模な攻撃は、吸収する腸の表面を遮断および改変し、いくつかの場合では、血性下痢を引き起こす。一次感染後５ないし１６日間のプレパテント時間（prepatency time）で再度シストが虫垂で形成され、再度糞便を介して排出される。シストは、４ないし５週間の期間にわたって排出され得、数週間にわたり感染性のままである（８、９）。
キネトプラスト目に対して、実質的な形態学的および生化学的差異がある：ディプロモナス目は、８本の鞭毛および２個の核を有するが、ミトコンドリアおよびゴルジ体はなく、生活環中に細胞内の段階は知られていない。トリパノソーマと対称的に、ジアルジアの表面タンパク質は、ＧＰＩアンカーを持たない（１０）。
イヌおよびネコでは、１２.５−２２ｍｇ／体重ｋｇの投与量で、１日２回投与、５日間にわたるメトロニダゾール（Clont（登録商標）、Flagyl（登録商標）、Elyzol（登録商標））による治療が現在推奨されている（１１）。メトロニダゾールおよび他の５−ニトロイミダゾール類は、酵素ピルビン酸−フェレドキシンオキシドレダクターゼにより活性化され、遊離のニトロラジカルを形成させ、次いで、それが寄生生物のＤＮＡ代謝に関与する。これは、イプロニダゾール（Ipropan（登録商標）、１２６ｍｇ／飲用水１ｌ、７日間）およびチニダゾール（Fasigyn（登録商標）、４４ｍｇ／体重ｋｇ、３日間）も、イヌのジアルジア症の治療に適する理由である（１２、１３）。
ベンゾイミダゾール類の群からの推奨される物質は、メベンダゾール、アルベンダゾールまたはフェンベンダゾール（経口、３日間）である。ベンゾイミダゾール類は、β−チューブリンのサブユニットに結合することにより、微小管の重合を妨げる。微小管は、特定の様式で栄養体の吸盤を安定化する、この寄生生物の重要な細胞骨格要素である。
ヒトの分野で用いられる物質には、抗生物質（例えば、パロモマイシン（paramomycin）、２５−３５ｍｇ／ｋｇ／日、３回投与、７−１０日間）、キナクリンおよびフラゾリドン（１００ｍｇ、１日３回投与、７日間）またはニタゾキサニド（５００ｍｇ、１日２回投与、３日間）が含まれる（１４）。
これらのクラスの活性物質の多くは、長きに亘りジアルジア症の処置に用いられており、殆どについて耐性の発生が検出され、確認された処置の失敗を導いた。従って、新規活性物質および処置概念の開発が必要不可欠である（１５）。
驚くべきことに、我々はこの度、ニフルチモックスがジアルジアの種に対して活性を有することを見出した。この活性は、今日まで記載されてこなかった。この活性は、腸の病原性段階に対するものであり、シスト形成を防止する。
従って、本発明は、ジアルジアの種に起因する疾患の処置用の医薬の製造のための、ニフルチモックスの使用に関する。
ニフルチモックスは、式（Ｉ）
Figure 2011526265
 の化合物である。
必要に応じて、常套の医薬的に許容し得る塩の形態での使用も適する。さらに、必要に応じて、活性物質の水和物または他の溶媒和物、または、必要に応じて、それらの塩の使用も適する。
使用は、予防的および治療的の両方であり得る。活性は、病原体の様々な段階に対するものである；特に、ニフルチモックスは、腸の病原性段階に対して作用し、シスト形成を防止する。
ジアルジアの種の中で、特に重要なのは、ジアルジア・ランブリア（類義語：ジアルジア・インテスティナリス、ジアルジア・デュオデナリス）、ジアルジア・ボビス（Giardia bovis）およびジアルジア・カプラエ（Giardia caprae）である。ここで挙げる種は、頻繁に相互に類義で使用され、宿主特異性を殆ど示さない。
本発明に従い処置される生物は、動物（肉食動物および野生動物）、好ましくは哺乳動物、例えば、ウマ、ブタ、ウサギ、特にイヌまたはネコである。
ある実施態様によると、哺乳動物の中でも好ましい処置は、野生動物および特に肉食動物（イヌ、ネコ）の処置である。
ヒトは汚染された飲用水を介して動物に病原性のジアルジア種に感染し得るので、ヒトも処置に適する。
ジアルジア症は、主に若い、好ましくは３−１０週齢の動物に見られ、重篤な下痢および体重増加の低下を引き起こす。
活性物質は、直接、または、適する製剤の形態で、経腸、非経腸、皮膚経路で投与される。
活性物質の経腸投与は、例えば、経口で、散剤、坐剤、錠剤、カプセル剤、ペースト、飲料、顆粒剤、水薬、巨丸剤、薬物添加した飼料または飲用水の形態で実施する。皮膚投与は、例えば、浸漬、噴霧、入浴、洗浄、ポアオン（pouring-on）およびスポットオン（spotting-on）および散布の形態で実施する。非経腸投与は、例えば、注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内）の形態で、または、インプラントにより実施する。
適する製剤は、以下のものである：
液剤、例えば、注射用液剤、経口液剤、希釈後に経口投与するための濃縮物、皮膚または体腔に使用するための液剤、ポアオンおよびスポットオン製剤、ゲル剤；
経口または皮膚投与用および注射用の乳剤および懸濁剤；半固体製剤；
活性物質が軟膏基剤または水中油もしくは油中水乳剤基剤に組み込まれている製剤；
固体製剤、例えば、散剤、プレミックス（premixe）または濃縮物、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、巨丸剤、カプセル剤；エアロゾルおよび吸入剤、活性物質を含有する造形品。
注射用液剤は、例えば、静脈内、筋肉内および皮下に投与する。
経口液剤は、直接投与する。濃縮物は、事前に使用濃度に希釈した後に、経口で投与する。
皮膚への適用のために使用するための液剤は、滴下し、塗布し、擦り込み、散布し、噴霧し、または、浸漬、入浴もしくは洗浄により投与する。
ゲル剤は、皮膚に投与または塗布するか、または、体腔に導入する。
ポアオンおよびスポットオン製剤は、皮膚の限定された領域に注ぐか、または滴下し、活性物質は、皮膚を透過し、全身的に作用するか、または、体表に分布する。
乳剤は、油中水タイプまたは水中油タイプのいずれかであり、経口で、皮膚に、または、注射として投与できる。
懸濁剤は、経口で、皮膚に、または、注射として投与できる。
半固体製剤は、経口で、または皮膚に、投与できる。それらは、上記の懸濁剤および乳剤と、それらがより粘稠性であるという点のみで異なる。
固体製剤を製造するために、活性物質を適する担体と、必要に応じて補助剤を添加して混合し、所望により製剤化する。
本発明により特に好ましいのは経口投与であり、通常の経口使用形態の中で、錠剤が特に好ましい。
すべての上述の医薬形態、使用すべき添加物および補助剤およびこれらの医薬形態の製造は、原則として当業者に知られている。
活性物質は、共同薬またはさらなる活性物質と組み合わされて存在できる。言及し得るさらなる活性物質は、抗コクシジウム剤、例えばロベニジンまたはアンプロリウム、葉酸アンタゴニスト（例えば、ピリメタミン、エピロプリム（epiroprim）、トリメトプリム）と組み合わせる場合もある；抗生物質、例えば、クリンダマイシン、パロモマイシンまたはスピラマイシン；スルホンアミド類、例えば、スルファジメトキシン、スルファジミジン、スルファジアジン；駆虫剤、例えば、環状デプシペプチド（例えばエモデプシド、ＰＦ１０２２Ａ）、アミジン誘導体（トリベンジミジン、アミダンテル、ｂａｙ ｄ ９２１６）、プラジカンテルまたは安息香酸ベンジルである。
長期の処置効果のために、動物の飼育の日常業務の一部として、定期的に消毒することが推奨される。
駆虫剤、特にＰＦ１０２２Ａまたはエモデプシドなどの環状オクタデプシペプチドは、ヒトおよび動物における線虫感染の制御に適する（１６）。ここで、イヌのものを含む胃腸管にいる経済的に重要な線虫は、全て駆除される。これらの動物を処置しない場合、免疫応答（ＧＡＬＴ＝腸管関連リンパ組織）が虫に対して向けられることも知られている（１７）。これは、免疫系のＴｈ２応答と呼ばれる。非感染の場合、免疫応答は、通常均衡している、即ち、原生動物、ウイルスおよび細菌に対して向けられるＴｈ１応答と呼ばれるＴｈ２応答の拮抗作用は、Ｔｈ２応答と同じくらい強い。
線虫感染、例えば、鉤虫、回虫または鞭虫による感染が、問題の動物、例えばイヌに存在するならば、その均衡は悪影響を受け、その結果は、例えば、ジアルジアの種に起因する、腸における優勢な原生動物感染である。この線虫感染が適する駆虫剤により克服されるならば、Ｔｈ１応答をこれらの原生動物に対して作用させることにより、ジアルジアの種に対する防御は間接的に増強される。ニフルチモックスと駆虫剤の組合せでは、ニフルチモックスはより良好なジアルジア感染の制御を発揮できる。なぜなら、それは、線虫制御の結果として間接的に増強されたＴｈ１応答の結果として、既に部分的に含まれているから、即ち、腸における寄生生物の数は、既に低減されているからである。
好ましい実施態様によると、ニフルチモックスを駆虫剤と組み合わせて用いる。
好ましく用いられる駆虫剤は、２４員のシクロデプシペプチド（シクロオクタデプシペプチド）である。以下のものに言及し得る：
式（ＩＩａ）
Figure 2011526265
 （式中、Ｚは、水素、Ｎ−モルホリニル、ＮＨ２、モノ−またはジメチルアミノを表す）
の化合物。
さらに、以下の式（ＩＩｂ）の化合物に言及し得る：
Figure 2011526265
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたはアリール、特にフェニルを表し、これらは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていることもある）。
一般式（ＩＩｂ）の化合物は知られており、ＥＰ−Ａ−３８２１７３、ＤＥ−Ａ４３１７４３２、ＤＥ−Ａ４３１７４５７、ＤＥ−Ａ４３１７４５８、ＥＰ−Ａ−６３４４０８、ＥＰ−Ａ−７１８２９３、ＥＰ−Ａ−８７２４８１、ＥＰ−Ａ−６８５４６９、ＥＰ−Ａ−６２６３７５、ＥＰ−Ａ−６６４２９７、ＥＰ−Ａ−６６９３４３、ＥＰ−Ａ−７８７１４１、ＥＰ−Ａ−８６５４９８、ＥＰ−Ａ−９０３３４７に記載の方法により得ることができる。
２４個の環内原子を有する環状デプシペプチドには、一般式（ＩＩｃ）
Figure 2011526265
 ［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、相互に独立して、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アラルキル、アリールを表し、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａは、相互に独立して、水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８−アルキルを表し、これらの各々は、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルコキシ、カルボキシル、
Figure 2011526265
 、カルボキサミド、
Figure 2011526265
 、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、−ＳＨまたはＣ１−４−アルキルチオにより置換されていてもよく、さらにアリールまたはアラルキルを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１０ａは、相互に独立して、水素、直鎖Ｃ１−５−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキルを表し、これらの各々は、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルコキシ、カルボキシル、カルボキサミド、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、ＳＨまたはＣ１−４−アルキルチオにより置換されていることもあり、また、アリールまたはアラルキルを表し、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていてもよい］
の化合物、それらの光学異性体およびラセミ体も含まれる。
好ましい式（ＩＩｃ）の化合物は、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルまたはフェニルを表し、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていることもあり、また、ベンジルまたはフェニルエチルを表し、これらの各々は、フェニルについて言及した基により置換されていることもあり；
Ｒ３ａないしＲ１０ａが上記の意味を有するものである。
特に好ましい式（ＩＩｃ）の化合物は、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルを表し、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａが、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１−８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルを表し、これらの各々は、Ｃ１−４−アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インドリルまたはＣ１−４−アルキルチオ、特にメチルチオ、エチルチオにより置換されていることもあり、さらに、フェニル、ベンジルまたはフェネチルを表し、これらの各々は、ハロゲン、特に塩素により置換されていることもあり、
Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１０ａが、相互に独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ビニル、シクロヘキシルを表し、これらの各々は、メトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インドリル、メチルチオ、エチルチオにより置換されていることもあり、さらに、イソプロピル、ｓ−ブチルを表し、さらに、ハロゲンで置換されていることもあるフェニル、ベンジルまたはフェニルエチルを表すものである。
式（ＩＩｃ）の化合物は、ＥＰ−Ａ−３８２１７３、ＤＥ−Ａ４３１７４３２、ＤＥ−Ａ４３１７４５７、ＤＥ−Ａ４３１７４５８、ＥＰ−Ａ−６３４４０８、ＥＰ−Ａ−７１８２９３、ＥＰ−Ａ−８７２４８１、ＥＰ−Ａ−６８５４６９、ＥＰ−Ａ−６２６３７５、ＥＰ−Ａ−６６４２９７、ＥＰ−Ａ−６６９３４３、ＥＰ−Ａ−７８７１４１、ＥＰ−Ａ−８６５４９８、ＥＰ−Ａ−９０３３４７に記載の方法により得ることもできる。
言及し得ることさら特に好ましいデプシペプチドは、ＥＰ−Ａ３８２１７３から知られている化合物ＰＦ１０２２である；それは、両方の置換基Ｚが水素を表す式（ＩＩａ）の化合物である。従って、ＰＦ１０２２は、以下の式（ＩＩｄ）：
Figure 2011526265
 を有する。
さらに好ましいデプシペプチドは、ＰＣＴ出願ＷＯ９３／１９０５３に開示されている化合物であり、それは、ＺがＮ−モルホリニル、ＮＨ２、モノ−またはジメチルアミノを表す式（ＩＩａ）の化合物である。
これらの化合物の中でことさら特に好ましいのは、デプシペプチドのエモデプシド（ＰＦ１０２２−２２１）である。これは、両方のラジカルＺがモルホリニルラジカルを表す式（ＩＩａ）の化合物である。ＩＮＮエモデプシドは、系統名：シクロ［（Ｒ）−ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−３−（ｐ−モルホリノフェニル）ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−３−（ｐ−モルホリノフェニル）ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシルを有する化合物を表す。エモデプシドは、ＷＯ９３／１９０５３に記載されており、以下の式：
Figure 2011526265
 を有する。
それらの構造次第で、組合せに適する上述の活性物質は、立体異性の形態で、または立体異性体として、例えばエナンチオマーまたはラセミ体として存在し得る。立体異性体混合物および純粋な立体異性体の両方を本発明に従い使用できる。
以下のものをさらに場合により使用し得る：活性物質の医薬的に許容し得る酸または塩基との塩、並びに活性物質またはそれらの塩の溶媒和物、特に水和物。
組み合わせた使用は、ニフルチモックスおよび第２の活性物質、特にシクロデプシペプチドを、別個または時間差で用い得ることを意味する。この場合、ニフルチモックスおよび第２の活性物質を、別個の医薬として製剤化する。
同時使用も実施可能である。この場合に適する使用形態によると、組合せの活性物質を、共に１つの組成物に製剤化する。
すぐに使用できる製剤は、通常、問題の活性物質を、１０ｐｐｍないし２０重量％、好ましくは０.１ないし１０重量％の濃度で含有する。
使用に先立ち希釈される製剤は、問題の活性物質を、０.５ないし９０重量％、好ましくは５ないし５０重量％の濃度で含有する。飲用水に量り入れるための濃縮液剤では、問題の活性物質は、例えば、０.５ないし２０重量％、好ましくは１ないし１５重量％、特に好ましくは２ないし１０重量％の濃度で存在する。
一般に、体重１ｋｇ当たり、１日当たり、約０.０５ないし約４００ｍｇ、好ましくは０.１ないし２００ｍｇの量の活性物質を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。
他の抗コクシジウム剤、抗生物質または駆虫剤との混合物では、本発明による活性物質は、１対０.０１ないし５０から１対１ないし５０までの比で存在する。
活性物質は、動物の飼料または飲用水と共に投与することもできる。
飼料および食料は、０.００５ないし１０００ｐｐｍ、好ましくは０.０５ないし５００ｐｐｍの活性物質を、適する可食材料と共に含有する。
そのような飼料および食料は、治療および予防の両方の目的で使用できる。
ニフルチモックスを補完するために消毒剤を用い得る。消毒剤は、動物（またはヒト）が処置中にいる場所を消毒するために使用する。消毒剤は、好ましくは排出されたシスト形態を破壊することにより寄生虫の持続性段階の排除を担い、それにより処置終了後の再感染を防止する。従って、消毒剤は、ニフルチモックスによる処置の前に既に用いることができる；しかしながら、概して、ニフルチモックスによる処置と同時に、または、少なくとも終了前に、それを用いる方がよい。
消毒剤の例は、殺生物性のフェノール類および／またはフェノール誘導体をベースとするものである。殺生物性のフェノール類は、遊離ＯＨ基を有し、殺生物活性を有するフェノール化合物を意味すると理解される。これらのフェノール類は、さらに、環の置換基、例えば、ハロゲン類、特に塩素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、クロロフェニル、ベンジルおよび／またはクロロベンジルを有し得る。
塩素化されていない殺生物性フェノール類の例は、２−メチルフェノール、３−メチルフェノール、４−メチルフェノール、４−エチルフェノール、２,４−ジメチルフェノール、２,５−ジメチルフェノール、３,４−ジメチルフェノール、２,６−ジメチルフェノール、４−ｎ−プロピルフェノール、４−ｎ−ブチルフェノール、４−ｎ−アミルフェノール、４−ｎ−ヘキシルフェノール、チモール（５−メチル−２−イソプロピルフェノール）、２−フェニルフェノール、４−フェニルフェノール、２−ベンジルフェノールである。好ましく用いられる塩素化されていない殺生物性フェノールは、２−フェニルフェノールである。
塩素化されている殺生物性フェノール類の例は、４−クロロ−３−メチルフェノール（ＰＣＭＣ、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール）、４−クロロ−３−エチルフェノール、２−ｎ−アミル−４−クロロフェノール、２−ｎ−ヘキシル−４−クロロフェノール、２−シクロヘキシル−４−クロロフェノール、４−クロロ−３,５−キシレノール（xylenol）（ＰＣＭＸ、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノール）、２,４−ジクロロ−３,５−キシレノール（ＤＣＭＸ、ジクロロ−ｐ−キシレノール）、４−クロロ−２−フェニルフェノール、２−ベンジル−４−クロロフェノール、ベンジル−４−クロロ−ｍ−クレゾール、４−クロロベンジルジクロロ−ｍ−クレゾールである。好ましい塩素化されている殺生物性フェノールは、２−ベンジル−４−クロロフェノール、４−クロロ−３,５−キシレノール、２,４−ジクロロ−３,５−キシレノール、および、特に４−クロロ−３−メチルフェノールである。
この文脈では、フェノール誘導体は、遊離のＯＨ基を含まないようにＯＨ基が誘導体化されている、フェノールから誘導される化合物を意味すると理解される。それらは、好ましくはフェノールエーテル、特に、１個ないし６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールとのものである。フェノキシエタノールは、好ましい例として言及し得る。
殺生物剤および角質溶解剤を含有するＷＯ２００７／００９６０６に記載の消毒剤を用いるのが好ましい。適する殺生物剤または殺生物剤の組合せおよび適する角質溶解剤は、出典明示するＷＯ２００７／００９６０６に詳細に記載されている。
実施例
製剤の実施例
実施例１（液体製剤）：
・５００ｍｇニフルチモックス
・１０００ｍｇニフルチモックス
を含む、混合比１：１０のグリセロールホルマール／グリセロールポリエチレングリコールリシノレート（Cremophor（登録商標） EL）／水１００ｍｌ中の懸濁剤
実施例２（液体製剤）：
・５００ｍｇニフルチモックス
・１０００ｍｇニフルチモックス
を含む、混合比１：５の Cremophor（登録商標） EL／水１００ｍｌ中の懸濁剤
実施例３（固体製剤）
下記に詳述する量の活性物質を、粉末の形態でゼラチンカプセルに充填する：
・２５０ｍｇニフルチモックス
実施例４（錠剤）
ニフルチモックス錠剤は、知られており、例えば商品名 Lampit（登録商標）で医薬として購入できる。
生物学的実施例
実施例１
感染させる前に動物センターに１１日間住ませた１０ないし１１週齢のビーグルの子犬を、５００００個のジアルジア・デュオデナリスのシストに経口で感染させた。感染用のシストは、ジアルジアのシストを排出するイヌの糞便からスクロースグラジエントを利用して入手し、４℃で、Bacto-Casitone 培地中、２週間以内で保存した。感染の１０日後から、各個体の毎日の総糞便を集めるために、子犬を個別のケージで飼育した。シスト排出の定量的測定を処置前の４日間に実施し（−３ないし０日目）、シスト排出を考慮して子犬を無作為に２つの群に分けた。０日目に、７匹の処置群の子犬を経口投与の５０ｍｇ／ｋｇニフルチモックス（Lampit（登録商標））で１回処置し、対照群の６匹のイヌは、処置しないままにした。シスト排出の定量的測定を、処置後１日目から８日目まで継続した。
結果：下式を使用して活性を算出した：
Figure 2011526265
 単回のニフルチモックス投与時の算出された活性は、９０.４％であった（表１参照）。
方法：シスト排出の定量的測定は、改変版の Hewlett（１８）を使用して実施した：糞便４ｇを水１００ｍｌに溶解し、篩にかけ、沈降させた。沈降物を１Ｍスクロースグラジエント（比重１.１３）にアプライし、遠心分離後にスクロース／水境界層で濃縮されたシストをピペットで取った。洗浄段階と続く遠心分離の後、ペレット中のシストを計数した。この目的で、ペレットのアリコートを顕微鏡下で計数し、糞便１ｇ当たりのシストの数を算出した。
表１：ニフルチモックスによる処置前後のジアルジアシスト排出
Figure 2011526265
Figure 2011526265
 Ｄ−３ないしＤ−１：処置前の日
Ｄ０：処置の日
Ｄ１ないしＤ８：処置後の日
Figure 2011526265
実施例２
感染させる前に動物センターに少なくとも２週間住ませた１１ないし１５週齢のビーグルの子犬を、研究開始前に５００００個のジアルジア・デュオデナリスのシストに経口で感染させた。感染用のシストは、ジアルジアのシストを排出するイヌの糞便からスクロースグラジエントを利用して入手し、４℃で、Bacto-Casitone 培地中、２週間以内で保存した。ジアルジアのシストを排出した１８匹の子犬を研究に含め、毎日の総糞便を集めるために、個別のケージで飼育した。シスト排出の定量的測定を実験１４５.７１７として実施し、ペレットのアリコートを、Fuchs-Rosenthal 血球計数器を利用して顕微鏡下で計数するという改変を加えた。シスト排出の定量的測定を処置前の４日間に実施し（−３日目ないし０日目）、シスト排出を考慮して子犬を無作為に３つの群に分けた。その後３日連続で（０日目、１日目および２日目）、処置群１の６匹の子犬を、午前中に５０ｍｇ／ｋｇニフルチモックス（Lampit（登録商標））の経口投与により処置し、一方、処置群２のイヌを、この３日間、午前中に５０ｍｇ／ｋｇフェンベンダゾール（フェンベンダゾール錠剤）の経口投与により処置した。対照群の６匹のイヌは、処置しないままにした。シスト排出の定量的測定を、処置後１日目から８日目まで継続した。
結果：算出されたニフルチモックスの活性は９８.６％であり、一方、フェンベンダゾールの活性は４８.３％であった（表２参照）。
表２：フェンベンダゾールによる処置と比較した、ニフルチモックスによる処置前後のジアルジアシスト排出
Figure 2011526265
Figure 2011526265
 Ｄ−３ないしＤ−１：処置前の日
Ｄ０、Ｄ１、Ｄ２：処置の日
Ｄ３ないしＤ８：処置後の日
Figure 2011526265
参照文献
(1) Raether w., Haenel H. (2003): Nitroheterocyclic drugs with broad spectrum activity Parasitol Res. 90:S19-S39.
(2) Harder A, Greif G, Haberkorn A. (2001a): Chemotherapeutic approaches to protozoa: Haemosporina - current level of knowledge and outlook.
(3) Harder A, Greif G., Haberkorn A. (2001b): Chemotherapeutic approaches to protozoa: Giardia, Trichomonas and Entamoeba - current level of knowledge and outlook.
(4) Greif G, Harder A, Haberkorn A (2001): chemotherapeutic approaches to protozoa: Coccidia - current level of knowledge and outlook.
(5) Harder A, Greif G., Haberkorn A (2001c): Chemotherapeutic approaches to protozoa: Kinetoplastida - current level of knowledge and outlook. Parasitol Res 87:778-780.
(6) Adam R.D. (2001): Biology of Giardia lamblia. Clinical Microbiology Reviews, July: 447-475.
(7) Marshall MM, Naumovitz D., Ortega Y., Sterling CR. (1997): Waterborne protozoan Pathogens. Clinical Microbiology Reviews Jan:67-85.
(8) Roxstroem-Lindquist, K. Palm D., Reiner D., Ringqvist E., Svaerd SG. (2006): Giardia immunity - an update. Trends in Parasitology Vo. 22(1):26-31.
(9) Beckmann L. (2003): Mucosal defences against Giardia. Parasite Immunology 25:259-270.
(10) Huelsmeier A.J., Koehler P. (2005): Giardia duodenalis: direct experimental evidence for the absence of a glycosylphosphatidylinositol anchor in a variant surface protein. Experimental Parasitology 109:49-52.
(11) Kirkpatrick, CE, Farrell JP (1984): Feline giardiasis: observations on natural and induced infections. Amer. J. Vet. Res. 45:2182-2188.
(12) Zimmer JF, Burrington DB (1986): Comparison of four protocols for the treatment of canine giardiasis. J. Amer. Anim. Hosp. Ass. 22:168-172.
(13) Abbitt B, Huey RL, Eugster AK, Syler J. (1986): Treatment of giardiasis in adult greyhounds, using ipronidazole-medicated water. J. Amer. Vet. Med. Ass. 188:67-69.
(14) Wright JM., Dunn L.A., Upcroft P., Upcroft J.A. (2003): Efficacy of antigiardial drugs. Expert Opin. Drug Saf. 2(6):529-541.
(15) Escobedo A.A & Cimerman S. (2007): Giardiasis: a pharmacotherapy review. Expert Opin. Pharmacother. 8(12):1885-1902.
(16) Harder A. et al. (2003) Cyclooctadepsipeptides - an anthelmintically active class of compounds exhibiting a novel mode of action. Int. J. Antimicrobial Agents. 22 : 318-331.
(17) Mehlhorn (ed) (2001) Giardiasis, Man; Encyclopedic Reference of Parasitology, Diseases, treatment, Therapy, Second Edition, Springer-Verlag, pp. 234-235.
(18) Hewlett, E.L., Andrews, J.S.Jr., Ruffier, J., Schaefer III, F.W. (1982): Experimental infection of mongrel dogs with Giardia lamblia cysts and cultured trophozoites
In: The Journal of infectious diseases, Vol. 145, No. 1, pp 89-93

Claims (4)

  1. ジアルジアの種に起因する疾患の処置用の医薬を製造するための、ニフルチモックスの使用。
  2. ジアルジア・ランブリアに起因する疾患の処置のための、請求項１に記載の使用。
  3. ニフルチモックスおよび駆虫剤を含有する組成物。
  4. ニフルチモックスおよび駆虫剤のシクロオクタデプシペプチドを含有する組成物。
JP2011515179A 2008-07-02 2009-06-20 ジアルジア症の処置のためのニフルチモックスの使用 Expired - Fee Related JP5627579B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008031284.3 2008-07-02
DE102008031284A DE102008031284A1 (de) 2008-07-02 2008-07-02 Neue Bekämpfungsmöglichkeit der Giardiose
PCT/EP2009/004475 WO2010000399A1 (de) 2008-07-02 2009-06-20 Verwendung von nifurtimox zur behandlung der giardiose

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2011526265A true JP2011526265A (ja) 2011-10-06
JP5627579B2 JP5627579B2 (ja) 2014-11-19

Family

ID=41077987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011515179A Expired - Fee Related JP5627579B2 (ja) 2008-07-02 2009-06-20 ジアルジア症の処置のためのニフルチモックスの使用

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8440612B2 (ja)
EP (1) EP2310018B1 (ja)
JP (1) JP5627579B2 (ja)
KR (1) KR101720805B1 (ja)
CN (1) CN102083441B (ja)
AR (1) AR072425A1 (ja)
AU (1) AU2009266125B2 (ja)
BR (1) BRPI0913889B1 (ja)
CA (1) CA2729730C (ja)
CL (2) CL2010001577A1 (ja)
CO (1) CO6321270A2 (ja)
CR (1) CR20110022A (ja)
DE (1) DE102008031284A1 (ja)
DK (1) DK2310018T3 (ja)
DO (1) DOP2010000405A (ja)
EC (1) ECSP10010720A (ja)
ES (1) ES2444581T3 (ja)
HK (1) HK1158113A1 (ja)
IL (1) IL209698A (ja)
MX (1) MX2010014446A (ja)
MY (1) MY157007A (ja)
NI (1) NI201100008A (ja)
NZ (1) NZ590276A (ja)
PE (1) PE20110283A1 (ja)
PL (1) PL2310018T3 (ja)
RU (1) RU2538713C9 (ja)
SV (1) SV2011003785A (ja)
UA (1) UA103328C2 (ja)
WO (1) WO2010000399A1 (ja)
ZA (1) ZA201009225B (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2814694C (en) * 2010-10-12 2019-01-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of treating giardiasis
SG10202103403SA (en) 2015-05-20 2021-05-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelmintic depsipeptide compounds
CN108699052B (zh) 2015-12-28 2022-04-29 勃林格殷格翰动物保健美国公司 驱虫缩酚酸肽化合物
CA3044038A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
EP3750527A1 (en) * 2019-06-13 2020-12-16 Bayer AG Stable tablet formulation of nifurtimox and process for producing the same
CN114377018B (zh) * 2020-10-21 2024-02-06 中国医学科学院药物研究所 硝呋莫司在制备抗流感病毒药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002518520A (ja) * 1998-06-24 2002-06-25 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 置換シクロオクタデプシペプチド類
JP2008519844A (ja) * 2004-11-12 2008-06-12 セルジーン・コーポレーション 寄生虫性疾患の治療及び管理のために免疫調節化合物を使用する方法及び組成物

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1170957B (de) * 1962-11-23 1964-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-furfuryliden-(2)-iminoderivaten
JPH081908B2 (ja) * 1987-07-22 1996-01-10 三菱電機株式会社 超格子半導体素子
NO176766C (no) 1989-02-07 1995-05-24 Meiji Seika Kaisha Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet
ATE211466T1 (de) 1992-03-17 2002-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Depsipeptide, herstellung und anwendung
DE4317458A1 (de) 1992-06-11 1993-12-16 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU695021B2 (en) 1993-02-19 1998-08-06 Meiji Seika Kaisha Ltd. PF1022 derivative cyclic depsipeptide
DE4317457A1 (de) 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
DE4317432A1 (de) 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
CA2171088A1 (en) 1993-09-06 1995-03-16 Hitoshi Nishiyama Cyclodepsipeptide compound
DE4401389A1 (de) 1994-01-19 1995-07-20 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 12 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 12 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4406025A1 (de) 1994-02-24 1995-08-31 Bayer Ag Milchsäure-haltige cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen als endoparasitizide Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2074038C1 (ru) * 1994-06-16 1997-02-27 Товарищество с ограниченной ответственностью Предприятие "ТЕПАРК" Способ изготовления полых металлических емкостей
DE4437198A1 (de) 1994-10-18 1996-04-25 Bayer Ag Verfahren zur Sulfonylierung, Sulfenylierung und Phosphorylierung von cyclischen Depsipeptiden
ATE425973T1 (de) 1995-06-30 2009-04-15 Astellas Pharma Inc Depsipeptid-derivat, verfahren zu dessen herstellung und zwischenprodukt dafur
CZ295705B6 (cs) 1995-09-22 2005-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Cyklodepsipeptidové deriváty sloučeniny PF1022 a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
DE19545639A1 (de) 1995-12-07 1997-06-12 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Arylmilchsäure-haltigen Cyclodepsipeptiden mit 24 Ringatomen
US6503881B2 (en) * 1996-08-21 2003-01-07 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics
US5874630A (en) * 1998-01-06 1999-02-23 Occidental Chemical Corporation Synthesis of mercaptans from alcohols
US6133228A (en) * 1998-05-28 2000-10-17 Firmenich Sa Slow release of fragrant compounds in perfumery using 2-benzoyl benzoates, 2-alkanoyl benzoates or α-keto esters
DE102005033496A1 (de) 2005-07-19 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Desinfektionsmittel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002518520A (ja) * 1998-06-24 2002-06-25 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 置換シクロオクタデプシペプチド類
JP2008519844A (ja) * 2004-11-12 2008-06-12 セルジーン・コーポレーション 寄生虫性疾患の治療及び管理のために免疫調節化合物を使用する方法及び組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP10010720A (es) 2011-01-31
CA2729730A1 (en) 2010-01-07
RU2538713C9 (ru) 2015-08-20
PL2310018T3 (pl) 2014-05-30
CA2729730C (en) 2016-03-22
RU2011103475A (ru) 2012-08-10
CL2010001577A1 (es) 2011-05-06
NZ590276A (en) 2012-12-21
MY157007A (en) 2016-04-15
AR072425A1 (es) 2010-08-25
ES2444581T3 (es) 2014-02-25
AU2009266125A1 (en) 2010-01-07
EP2310018B1 (de) 2013-12-18
JP5627579B2 (ja) 2014-11-19
DOP2010000405A (es) 2011-01-15
CO6321270A2 (es) 2011-09-20
DE102008031284A1 (de) 2010-01-07
RU2538713C2 (ru) 2015-01-10
WO2010000399A1 (de) 2010-01-07
US8440612B2 (en) 2013-05-14
CN102083441A (zh) 2011-06-01
CN102083441B (zh) 2013-07-24
US20110105388A1 (en) 2011-05-05
MX2010014446A (es) 2011-02-22
PE20110283A1 (es) 2011-05-07
HK1158113A1 (en) 2012-07-13
IL209698A0 (en) 2011-02-28
IL209698A (en) 2016-03-31
CL2013000709A1 (es) 2013-08-23
DK2310018T3 (da) 2014-03-24
KR20110031357A (ko) 2011-03-25
SV2011003785A (es) 2011-05-20
AU2009266125B2 (en) 2015-06-04
KR101720805B1 (ko) 2017-03-28
UA103328C2 (uk) 2013-10-10
NI201100008A (es) 2011-08-10
ZA201009225B (en) 2012-03-28
BRPI0913889A2 (pt) 2015-10-27
BRPI0913889B1 (pt) 2019-02-05
EP2310018A1 (de) 2011-04-20
CR20110022A (es) 2011-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5627579B2 (ja) ジアルジア症の処置のためのニフルチモックスの使用
US5935591A (en) Method for treatment of equine protozoal myeloencephalitis with thiazolides
US20150313940A1 (en) Triazine formulations with a second active ingredient and surfactant(s)
JP5571659B2 (ja) トリコモナス目に起因する疾患の処置のためのニフルチモックス
EP3326629A1 (en) Veterinary compositions and the uses thereof for preventing and/or treating parasitic infections in non-human mammals
ES2475266T3 (es) Combinación coccidicida para uso veterinario
JP7128466B2 (ja) 海産魚のべこ病に有効な治療薬とその投与方法
Drukovsky et al. Efficiency of antihelmitic drugs in the treatment of canine intestinal nematodes
US20190030113A1 (en) Dipeptidyl aldehydes for the treatment and/or prevention of parasitic diseases
RU2275200C2 (ru) Препарат против нематодозов животных
KR19980074924A (ko) 항 병원성 세균 및 내독소 중화능을 갖는 새로운 동물용 복합항생제 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120613

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20121127

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140219

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140226

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140519

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140909

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140930

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5627579

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees