"NUEVAS POSIBILIDADES DE LUCHA CONTRA LA GIARDIASIS'
CAMPO DE LA INVENCIÓN
a presente invención se refiere al uso de nifurtimox para el tratamiento d ular en perros y gatos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
a actividad de compuestos nitroheterocíclicos contra enfermedades por
(1 )-os protozoos incluyen organismos mononucleares, cuya estructura bá cariota. En la sistemática estricta existen grandes diferencias en el mod ía y el metabolismo bioquímico de los diferentes filos, clases, géneros las sustancias químicas, dependiendo de su punto de ataque y su m o actúan, generalmente, de forma similar contra todos los protozoo upos especiales de protozoos (2, 3, 4).
asta la fecha sólo se ha descrito la actividad del nifurtimox contra
mas. Esta enzima está ausente en otros protozoos patógenos.
n una solicitud de patente en trámite paralelo, describimos la actividad d s tricomonádidos.
especto a la giardiasis, se trata de una enfermedad infecciosa e unicelulares flagelados del género Giardia. Este género pertenece al ádidos. Un representante importante es Giardia lambüa (sin. Giardia uodenalis). En el mundo hasta un 50 % de muestras tomadas a perros , en Centroeuropa del 2 al 7 %. La infección causada, en particular en l nes, de hasta medio año de vida, diarreas prolongadas, y es la nes parcialmente sanguinolientas debidas a la inflamación del du Las enfermedades crónicas pueden provocar retrasos prolongados en el
e han descrito más de 7 genotipos (A-G) para aislados de giardias. Pa son infecciosos los genotipos A + B, que a su vez también pueden est , perros, castores, ovejas, terneros, caballos, cerdos y monos. ad se considera como una "zoonosis": Los seres humanos pueden con bebida contaminada con cisteína procedente de perros y gatos. Las inf
la superficie absorbente del intestino y causa diarreas parcialmente san estíno ciego se forman de nuevo quistes, que con una prepatencia de de la primera infección se excretan de nuevo a través de los excre ueden excretarse durante un periodo de 4 a 5 semanas y se mantienen arias semanas (8, 9).
orfológica y bioquímicamente existen grandes diferencias respecto al stidos: Los diplomonádidos poseen 8 flagelos y dos núcleos, pero rías ni complejo de Golgi y dentro de su desarrollo no se conoce nin ar. A diferencia de los tripanosomas, las proteínas de superficie de las ncla GPI (10).
ara perros y gatos se recomienda actualmente una terapia con Flagyl®, Elyzol®) con una dosis de 12,5-22 mg/kg de peso corporal, 2 días. (11 ). El metronidazol y otros 5-nitroimidazoles se activan median ferredoxin-oxidorreductasa, formando radicales nitro libres que despu mo de ADN del parásito. Por ello, son también adecuados para la tera en perros los iprinidazoles (Ipropan®, 126 mg/l de agua de bebida dur zol (Fasigyn® 44 mg/kg de peso corporal durante 3 días) (12,13).
to de enfermedad por giardias y para la mayor parte pudo demostrarse encia, lo que ha llevado a fracasos terapéuticos documentados. Por de nuevos principios activos y conceptos de tratamiento es ab (15).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
orprendentemente, ahora hemos descubierto la actividad del nifurti Esta actividad no se ha descrito hasta ahora. La actividad se dirige co rganismos patógenos del intestino y previene la formación de quistes. or lo tanto, la invención se refiere:
l uso de nifurtimox para la preparación de medicamentos para el tra ades causadas por giardias.
? nifurtimox es el compuesto de la fórmula (I):
ionan frecuentemente como sinónimos entre ellas y son poco esp .
egún la invención, se tratan animales (carnívoros y animales emente mamíferos, como por ejemplo caballos, cerdos, conejos, e gatos.
ntre los mamíferos es preferente, según una forma de realización, el tra silvestres y en particular de carnívoros (perros, gatos).
ambién se considera a los seres humanos para un tratamiento, ya por agua de bebida contaminada con las especies de giardias p .
giardiasis aparece sobre todo en animales jóvenes, preferentemente e manas y causa diarreas graves y una disminución del aumento de peso, a aplicación de los principios activos se realiza directamente o e iones adecuadas mediante aplicación enteral, parenteral o dérmica, a aplicación enteral de los principios activos se realiza, por ejemplo, po polvos, supositorios, comprimidos, cápsulas, pastas, pociones, gránul imentos medicados o agua de bebida medicada. La aplicación dérmic
iones semisólidas;
ormulaciones en las que el principio activo se administra en una base d ase de emulsión de aceite en agua o de agua en aceite;
reparaciones sólidas tales como polvos, premezclas o concentrado omprimidos, bolos, cápsulas, aerosoles e inhalados, cuerpos mol n el principio activo.
as soluciones de inyección se administran, por ejemplo, por vía cular y subcutánea.
as soluciones orales se administran directamente. Los concentrados se e después de una dilución previa a la concentración de administración. as soluciones para aplicar sobre la piel se aplican mediante goteo, unci o, pulverizando o se aplican por inmersión (sumersión), baño o lavado. os geles se aplican o extienden sobre la piel, o se introducen e s.
as formulaciones para verter se vierten o se rocían sobre zonas limitad cia activa bien penetra la piel y actúa sistemáticamente o bien se distrib corporal.
a administración oral es particularmente preferente según la invención idos particularmente preferentes de entre las formas habituales de ad
odas las formas farmacéuticas mencionadas anteriormente, los ntes que hay que usar y la preparación de estas formas farmac s, en principio, por los expertos.
os principios activos pueden estar presentes en combinación con siner cipios activos. Pueden mencionarse como principios activos adicionales gentes contra la coccidiosis tales como robenidina o amprolium en com n antagonistas de ácido fólico (por ejemplo pirimetamina, epiroprim, os tales como por ejemplo clindamicina, paramomicina o espiramicina; s o por ejemplo sulfadimetoxina, sulfadimidina, sulfadiazina; antihelm r ejemplo depsipéptidos cíclicos (por ejemplo emodépsido, PF1022A), (tribendimidina, amidantel, Bay d 9216), praziquantel o benzoato de ben ara un efecto en el tratamiento a largo plazo es recomendable ente los lugares de tenencia de los animales.
cterias, es tan alta como la respuesta Th2.
i en el animal de referencia, por ejemplo en el perro, existe infección por plo infección por anquilostomas, ascárides o tricocéfalos, el equilibrio uce, de forma exagerada, a una infección por protozoos en el intestin plo, por giardias. Si se cura ahora la infección por nematodos ntico adecuado, se potencia indirectamente la defensa contra giar que la respuesta Th1 contra estos protozoos cobre importancia. En la imox con antihelmíntico, el nifurtimox puede entonces combatir la i más fácilmente, ya que ésta, parcialmente, se mantiene dentro de los lí a Th1 , aumentada indirectamente por la lucha contra los nematodos, e parásitos en el intestino ya ha disminuido.
egún una forma de realización preferente, el nifurtimox se usa en com nticos.
os antihelmínticos que se usan con preferencia son ciclod depsipéptidos). Se pueden mencionar como tales:
ompuestos de la fórmula (lia)
nta hidrógeno, N-morfolinilo, NH2, mono- o dimetilamino.
demás, se pueden mencionar compuestos de la fórmula siguiente (llb):
3, R4, independientemente unos de otros, representan hidrógeno, alq , en particular fenilo, que dado el caso están sustituidos con hidroxilo, alógeno.
s compuestos de la fórmula general (llb) son conocidos y pueden obte
I
R11a y R12a, independientemente unos de otros, representan al
genoalquilo C Ce, cicloalquilo C3-C6, aralquilo, arilo,
R7a, R9a, independientemente unos de otros, representan hidrógeno o
cadena lineal o ramificado, que dado el caso puede estar sustituido c
xi C C4, carboxi, -C(=0)-OH, carboxamida, -0-C(=0)-NH2, imidazol
nidino, -SH o alquil CrC -tio y además representan arilo o aralquilo,
4, OH, alcoxi C C4, así como representan bencilo o feniletilo, que d dén estar sustituidos con los restos indicados para el fenilo;
a tienen el significado indicado anteriormente.
puestos particularmente preferentes de la fórmula (Me) aquellos en los q i la y
independien emente unos de otros, representan metilo, ropilo o n-, s-, t-butilo,
R7a, R9a representan hidrógeno, alquilo C^-Ce de cadena lineal o rar icular metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-, s-, t-butilo, que dado el caso p tituidos con alcoxi C^C4, en particular metoxi, etoxi, imidazolilo, indolilo io, en particular metiltio, etiltio, además representan fenilo, bencilo o f o el caso pueden estar sustituidos con halógeno, en particular con cloro. R8a, R10a, independientemente unos de otros, representan hidrógeno, m pilo, n-butilo, vinilo, ciclohexilo, que dado el caso pueden estar sus oxi, etoxi, imidazolilo, indolilo, metiltio, etiltio, así como representan i ilo, y representan además fenilo, bencilo o feniletilo dado el caso sus geno.
s compuestos de la fórmula (lie) pueden obtenerse también
tros depsipéptidos conocidos son compuestos conocidos por la solicit y, concretamente, compuestos de la fórmula (lia),
nta N-morfolinilo, NH2l mono- o dimetilamino.
e entre estos compuestos es muy particularmente preferente el ido (PF 1022-221 ). Se trata de un compuesto de la fórmula (lia) en la representan el resto morfolinilo. La DCI emodépsido la representa el co e sistemático: Ciclo[(R)-lactoil-A/-metil-L-leucil-(R)-3-(p-morfolinofenil)la
s principios activos adecuados para combinación mencionados a dependiendo de su estructura, estar presentes en formas estereoisóm de estereoisómeros, por ejemplo como enantiómeros o racematos de estereoisómeros como también los estereoisómeros puros pueden u ión.
demás, dado el caso, pueden usarse: sales de principios activos con áci ticamente aceptables y también solvatos, en particular hidratos, de l
ente, en concentraciones de 10 ppm al 20 % en peso, preferentemen peso.
as preparaciones que se diluyen antes de la aplicación contienen el pri ndiente en concentraciones del 0,5 al 90 % en peso, preferentemente d En soluciones concentradas para dosificar en agua de bebida, el pri ndiente está presente, por ejemplo, en concentraciones del 0,5 al 20 emente del 1 al 15 % en peso, de modo particularmente preferente del
n general, se ha demostrado que es ventajoso administrar ca dámente 0,05 a aproximadamente 400 mg, preferentemente de 0,1 a activo por kg de peso corporal por día para obtener resultados eficaces. ? la mezcla con otros agentes contra la coccidiosis, antibióticos o ant ipios activos según la invención están presentes en una relación de des 1 a 1-50.
os principios activos también pueden administrarse junto con el pienso los animales.
os alimentos y el pienso contienen de 0,005 a 1.000 ppm, preferenteme
to con nifurtimox, pero es mejor, por regla general, usarlo simultá to con nifurtimox o al menos antes de finalizarlo,
os desinfectantes son, por ejemplo, los basados en fenoles biocidas y Por fenoles biocidas se entiende los compuestos de fenol que portan e presentan una actividad biocida. Estos fenoles pueden portar otros s como, por ejemplo, halógenos, en particular cloro, alquilo C^CQí cicloa rofenilo, bencilo y/o clorofenilo.
enoles biocidas no clorados son, por ejemplo: 2-metilfenol, 3-metilfenol, l, 2,4-dimetilfenol, 2,5-dimetilfenol, 3,4-dimetilfenol, 2,6-dimetilfenol, 4-enol, 4-n-amilfenol, 4-n-hexilfenol, timol (5-metil-2-isopropilfenol), 2-f l, 2-bencilfenol. Preferentemente, como fenol biocida no clorado se usa 2 enoles biocidas clorados son, por ejemplo, 4-cloro-3-metilfenol (PCM 4-cloro-3-etilfenol, 2-n-amil-4-clorofenol, 2-n-hexil-4-clorofenol, 2 l, 4-cloro-3,5-xilenol (PCMX, p-cloro-m-xilenol), 2,4-dicloro-3,5-xile xilenol), 4-cloro-2- fenilfenol, 2-bencil-4-clorofenol, bencil-4-cloro-cil-dic!oro-m-cresol. Fenoles biocidas clorados preferentes son 2-bencil-,5-xilenol, 2,4-dicloro-3,5-xilenol y, en particular, 4-cloro-3-metilfenol.
s
s de formulación
1 (formulación líquida):
iones en 100 mi de glicerinformal/glicerina-ricinoleato de p hor® EL)/agua con una relación de mezcla de 1 : 10 con:
0 mg de nifurtimox
.000 mg de nifurtimox
2 (formulación líquida):
iones en 100 mi de Cremophor® EL/agua con una relación de mezcla d 0 mg de nifurtimox
.000 mg de nifurtimox
3 (formulación sólida)
una cápsula de gelatina con los principios activos en forma de p s que se indican a continuación:
0 mg de nifurtimox
4 (comprimido)
primidos de nifurtimox son conocidos y pueden obtenerse en
tos totales diarios individualmente. La determinación cuantitativa de la e realizó en los 4 días anteriores al tratamiento (día -3 a 0) y los c ron en dos grupos aleatoriamente mediante sus excreciones de quistes tratamiento de 7 cachorros del grupo de tratamiento con una toma oral e nifurtimox (Lampit®), mientras que los 6 perros del grupo de ron sin tratamiento. Del día 1 al día 8 después del tratamiento, se d antitativamente la excreción de quistes. Resultados: La actividad se c iguiente:
Número de quistes del grupo de control - Número de quistes del grupo de tratamie
Número de quistes del grupo de control
ad calculada para una única toma de nifurtimox fue del 90,4 % (véase l iento: La determinación cuantitativa de la excreción de quistes se realiz odificada de Hewlett (18): Se disolvieron 4 g de excrementos en 100 mi se dejaron sedimentar. El sedimento se estratificó en un gradiente de s
: Excreción de quistes de giardias antes y después del trata X
de nifurtimox el día D 0
nfectados no tratados
Días antes del tratamiento
Día del tratamiento
Días después del tratamiento
s Beagle de 11-15 semanas de edad, que antes de la infecci rse al centro de animales durante 11 días, se infectaron por vía or del estudio, con 50.000 quistes de Giardia duodenalis. Los qui se obtuvieron de excrementos de perros con quistes de giardias de sacarosa fueron almacenaron en medio de bacto-casitona durant
? (Lampit®), mientras que los 6 perros del grupo de tratamiento 2 se s días por la mañana con una toma oral de 50 mg/kg de fenbendazol ( ndazol). Los 6 perros del grupo de control se mantuvieron sin tratamien después del tratamiento se determinó cuantitativamente de nuevo la
os: La actividad calculada de nifurtimox fue del 98,6 %, mientras que la zol fue del 48,3 % (véase la tabla 2).
: Excreción de quistes de giardias antes y después del trata x en comparación con el tratamiento con fenbendazol.
de nifurtimox en los días D 0, D 1 y D 2
-3 D -2 D -1 D O D 1 D 2 D 3 D 4 D 5 D 6
463 79689 91293 103442 1261 527 0 0 0 0 0 2900 68914 59273 112084 2000 0 0 622 1299 93 0 571 10685 25515 60420 809 741 0 0 229 0 0 909 8278 3472 675 187 0 0 185 0 98 0
de fenbendazol en los días DO, D1 y D2
s infectados no tratados
-3 D -2 D-1 DO D 1 D2 D3 D4 D5 D6 D 2757 27324 121092 108868 153336 64620 6127 190 6879 85408 7
-1 : Días antes del tratamiento D 2: Días del tratamiento
: Días después del tratamiento
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