KR19980074924A - 항 병원성 세균 및 내독소 중화능을 갖는 새로운 동물용 복합항생제 조성물 - Google Patents
항 병원성 세균 및 내독소 중화능을 갖는 새로운 동물용 복합항생제 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR19980074924A KR19980074924A KR1019970010947A KR19970010947A KR19980074924A KR 19980074924 A KR19980074924 A KR 19980074924A KR 1019970010947 A KR1019970010947 A KR 1019970010947A KR 19970010947 A KR19970010947 A KR 19970010947A KR 19980074924 A KR19980074924 A KR 19980074924A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- mic
- colistin
- antibiotic
- antibiotics
- animals
- Prior art date
Links
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 51
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 title abstract description 50
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 title abstract description 13
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 title abstract description 12
- 230000001775 anti-pathogenic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 claims description 65
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 claims description 65
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 claims description 65
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 55
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 52
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 claims description 32
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 claims description 22
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 claims description 17
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 claims description 17
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 claims description 17
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 claims description 17
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 16
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 claims description 16
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 19
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 18
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 12
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 10
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 9
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 8
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 8
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 7
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 6
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 6
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 6
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 6
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 6
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 5
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 4
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 4
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 4
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 4
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 4
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 4
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 3
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 3
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 3
- YRMCBQLZVBXOSJ-PCFSSPOYSA-N (e)-3-[(6r,6as)-4-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-11-oxo-5,6,6a,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-yl]prop-2-enamide Chemical compound CO[C@H]1NC2=C(O)C(C)=CC=C2C(=O)N2C=C(\C=C\C(N)=O)C[C@@H]12 YRMCBQLZVBXOSJ-PCFSSPOYSA-N 0.000 description 2
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 244000309725 Pasteurella multocida type A Species 0.000 description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 241000473391 Archosargus rhomboidalis Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 239000012480 LAL reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 241000269978 Pleuronectiformes Species 0.000 description 1
- 241001529596 Pontinus kuhlii Species 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006406 biphasic response Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N ctk5a5089 Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011013 endotoxin removal Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010455 vermiculite Substances 0.000 description 1
- 229910052902 vermiculite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019354 vermiculite Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 항 병원성 세균 및 내독소 중화능을 갖는 새로운 동물용 복합항생제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 동물, 특히 그람 음성 병원성 세균 감염증에서 동물 생체내의 병원성 세균에 대해 탁월한 살균력을 갖고, 그 병원성 세균에서 분비되는 내독소를 중화시켜 이들 감염증의 치료에 우수한 효과를 나타내어 동물의 질병예방에도 유효한 동물용 복합항생제 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항 병원성 세균 및 내독소 중화능을 갖는 새로운 동물용 복합항생제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 동물, 특히 그람 음성 병원성 세균 감염증에서 동물 생체내의 병원성 세균에 대해 탁월한 살균력을 갖고, 그 병원성 세균에서 분비되는 내독소를 중화시켜 이들 감염증의 치료에 우수한 효과를 나타내어 동물의 질병예방에도 유효한 동물용 복합항생제 조성물에 관한 것이다.
가축에 있어서 그람음성 병원성세균의 감염으로 인해 높은 치사율을 나타내고 있는데, 이러한 치사율은 생체내 감염증 세균뿐만 아니라, 그로부터 분비되는 내독소(endotoxin)로 인한 쇼크(Shock)가 동반될 때 더욱 높은 치사율을 나타낸다. 이러한 예로, 사람에 있어서도 티포이드 감염증에 걸린 환자에게 크로람페니콜(chloramphenicol)을 투여할 시 혈관 붕괴(fatal vasomotor collapse)로 인한 죽음이 일어날 수 있다는 보고가 있었다[Kreger, B.E. et al, Am. J. Me. (68)344 ~ 355 (1972)]. 이러한 부작용은 티포이드 세균이 항균제의 작용을 받아 세균 세포막의 파괴로 인한 다량의 내독소가 분비되어 일어난다고 보고되고 있다[Buxton, D.A. et al. Lancet (ii)1193 ~ 1194 (1978)].
내독소(endotoxin)는 그람음성세균의 외막을 구성하는 주요한 인자로서, 내독소의 리피드 에이(lipid A) 부분이 혈류에 순환하게 되면 단핵구 식균세포와 여러 세포를 자극하여 내인성 중계자(endogenous mediator)인 종양괴사인자-알파[tumor necrosis factor alpha(TNF-alpha)], 인터루킨(interleukin 1, 6)과 여러 사이토카인(cytokine)들의 분비를 유도하게된다. 내인성 중계자들은 2차 염증 중계자를 자극하여 결국에는 내피세포가 파괴되고, 이에 혈류의 방해와 대사의 장애를 일으켜 치사에 이르게 한다[Bone, R. C., Ann Intern Bed. 115 : 457 ~ 469 (1991)].
이러한 세균감염증을 나타내는 동물의 치료를 위한 항균요법은 단일 투여에 의한 요법보다는 대부분 복합 투여로 이루어지고 있으며, 현재 국내에서 제품화 되어있는 항생제제는 상당한 양이 복합제제로 이루어져 있다.
항생제의 병용 투여의 타당성은 3가지 관점에서 찾을 수 있는데, 첫 번째는 단일 항생제에 의한 항균 범위를 2개의 항생제를 병용 투여시 그 범위를 확대시킬 수가 있다. 두 번째는 한 개의 항생제 농도에 의한 독성을 2개의 항생제를 병용 투여시 그 농도를 낮출 수가 있어 독성에 대하여 안전함을 기할 수 있다. 세 번째는 내성 균주 출현의 억제에 있다. 즉 1개의 항생제에 내성을 획득하더라도 또 다른 항생제에 의하여 항균작용을 받으므로 결국은 세균의 내성 획득이 그 만큼 어렵게 되어 치료의 효과를 높일 수가 있다.
이와 같은 복합 투여의 장점 때문에, 국내에서 항생제제의 개발은 복합 투여에 의한 제품개발에 치중해 왔다. 그러나, 이러한 항생제제의 복합 투여의 경우에는 병원성 미생물의 치료에는 상당한 효과가 있었지만, 상기한 바와 같이 병원성세균의 치사와 함께 분비되는 많은 내독소로 인해 오히려 동물의 생존을 위협하는 부작용의 문제가 있었다.
따라서, 효과적으로 항생제제를 복합 투여하기 위해서는 항균 효능과 아울러 병원성 세균이 치사시 분비하는 내독소를 중화할 수 있는 항생제제의 조합이 필요하다. 하지만, 현재까지 국내에서 개발된 복합항생제제는 항균력에 국한하여 제제가 개발되어 왔기 때문에 병원성세균이 치사시 분비되는 내독소의 처리에 어려운 점이 있어왔다. 그럼에도 불구하고 내독소를 중화하는 복합항새제제에 대한 제제화는 전무한 실정이었다.
본 발명의 발명자들은 강력하고 항균력이 뛰어난 동물용 항생물질을 선별하고, 이 항생물질과 상승작용이 있으면서 소량의 농도로도 내독소를 중화할 수 있는 또다른 항생물질을 혼합하므로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 항균효능과 아울러 병원성 세균에서 분비하는 내독소를 중화할 수 있는 새로운 동물용 복합항생제 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명은 항생물질을 함유하는 동물용 복합항생제 조성물에 있어서, 상기 항생물질로는 엔로프록사신(Enrofloxacin), 옥시테트라사이클린(Oxytetracycline), 스트렙토마이신(Streptomycin) 및 타이로신(Tyrosine) 중에서 선택된 1종 이상의 제 1 군의 항생물질과 콜리스틴(Colistin) 및 폴리믹신(Polymixin) B 중에서 선택된 1종 이상의 제 2 군의 항생물질이 함유된 동물용 복합항생제 조성물을 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 강력하고 항균력이 우수한 동물용 항생물질, 이러한 항생물질과의상승작용이 탁월하면서 소량의 농도로도 내독소를 중화시킬 수 있는 또다른 항생물질을 선별·혼합된 동물용 복합항생제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서는 동물치료에서 항균력이 우수한 것으로 잘 알려져 있는 엔로프록사신, 옥시테트라사이클린, 스트렙토마이신 및 타이로신을 제 1 군의 항생물질로서 함유시키고, 또 내독소의 중화능이 탁월한 콜리스틴, 폴리믹신 B 또는 이들의 혼합물을 제 2 군의 항생물질로 함유시켜 두 군 항균제의 상호작용을 시험관내에서 조사하고, 이 두 군의 항생제에 대한 구성약제의 물리화학적, 생리학적, 약리학적인 연구를 수행함으로써 동물 세균 감염증 치료제로 응용될 수 있는 제제학적 구성비를 결정하였다.
본 발명에서의 동물이란 닭, 돼지, 소, 말, 개, 오리, 산양 및 면양을 포함한 가축; 송어, 잉어 및 뱀장어를 포함한 담수어류; 또한 광어, 우럭, 도미 및 새우를 포함한 해수어류 등이 포함된다.
본 발명에 따른 두 군의 복합항생제 조성물에 있어서, 엔로프록사신 등을 비롯한 제 1 군의 항생제에 대한 콜리스틴 등을 비롯한 제 2 군의 항생제의 혼합비는 1 : 0.1 ~ 10 중량비, 바람직하기로는 1 : 0.1 ~ 1.5이다. 만일 이들의 혼합비가 1 : 0.1 중량비 미만이면 제 2 군의 항생제들에 의한 내독소 중화효과가 체내에서 없어지는 문제가 있고, 1 : 10 중량비를 초과하면 제 1 군의 항생제에 의한 향균력이 떨어지는 문제가 있다.
또한, 제 1 군 또는 제 2 군에 함유되는 항생물질은 각각의 단독물질을 함유시킬 수도 있으나, 이 보다는 각군의 항생물질로서 2종이상을 병용하여 상승효과를 얻는 것이 바람직하다.
상기에서 설명한 바와 같은 제 1 군과 제 2 군의 항생물질로 이루어진 복합항생물질은 전체 조성물중에 10 ~ 20 중량% 범위로 함유시키는 것이 가장 유효하다.
그리고, 상기한 동물용 복합항생제 조성물에 부형제로서 글루코스, 글라이신 또는 이들의 혼합물을 함유시킬 수 있는 바, 이들 부형제는 전체 조성물중에 0.01 ~ 90 중량% 함유시킨다. 보다 바람직하기로는 전체 조성물중에 부형제로서 글루코스는 1 ~ 80 중량%, 글라이신은 0.1 ~ 30 중량% 함유시키는 것이다.
상기에서 설명한 바와 같은 복합항생물질을 유효성분으로 하고 여기에 상기에서 예시한 부형제, 그리고 항생제 제조시 통상적으로 사용되는 물질들, 예를들면, 락토스, 전분, 말분, 질석, 각종효소, 또는 분말효모를 사용량범위로 함유시켜 적절한 제형으로 제제한다.
이와같은 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 엔로프록사신과 상승작용이 있는 또다른 항생제 선정
동물의 병원성 세균 감염증의 치료제로 많이 사용되는 엔로프록사신과 병용투여하여 상승작용을 나타내는 항생제를 선별하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
병원성 세균으로 대장균(E. coliK88ab)과 살모넬라 티피무리움(Salmonella typimurium1926)을 시험균주로 하여 각각의 항생제에 대한 시험관내에서의 최소억제농도(Minimum inhibition concentration, MIC)을 측정하고, 또한 두 항생제를 동시에 병용투여시 최소억제농도를 구하여 다음 수학식 1에 의하여 FIC 지수(Fractional inhibition concentration)를 구하였다.
[수학식 1]
상기 수학식 1에서 계산한 FIC지수가 1 이하이면 상승작용, 1 ~ 2 사이이면 상가작용, 그리고 2 이상이면 길항작용이 있는 것으로 정의하였다[(King, T.C. et al, Rev Infec Rev, 147:758-764 (1981)].
각 시험 병원성 균주에 대하여 엔로프록사신 1 중량부와 페니실린(Penicillin), 콜리스틴(Colistin), 트리메토프림(Trimethoprim), 아미카신(Amikacin), 겐타마이신(Gentamycin), 타이로신(Tyrosine), 테트라사이클린(Tetracycline) 각각을 1 중량부씩 병용한 결과는 다음 표 1과 표 2에 나타내었다.
표 1과 표 2에 의하면, 엔로프록사신과 클리스틴의 병용투여시 대장균과 살모넬라에서의 FIC 지수가 각각 0.38, 0.25로서 상승작용을 하는 것으로 나타났다.
[표 1]
대장균(E. coliK88ab)을 시험균주로 하여 엔로프록사신과 상승작용을 일으키는 또다른 항생물질의 선별
| (단위 : ㎍/㎖) | |||||||
| 항생물질 A | 항생물질 B | 단독투여 | 병용투여 | FIC 지수 | 상호작용 | ||
| MICA | MICB | MICA | MICB | ||||
| 엔로프록사신 | 페니실린 | 0.63 | 50.00 | 0.63 | 0.05 | 1.00 | 상가 혹은 상승 |
| 엔로프록사신 | 콜리스틴 | 0.63 | 3.13 | 0.08 | 0.78 | 0.38 | 상승작용 |
| 엔로프록사신 | 트리메토프림 | 2.50 | 25.00 | 0.16 | 12.50 | 0.56 | 상가작용 |
| 엔로프록사신 | 아미카신 | 0.63 | 3.13 | 0.08 | 1.56 | 0.63 | 상가작용 |
| 엔로프록사신 | 겐타마이신 | 2.50 | 3.13 | 0.04 | 1.56 | 0.52 | 상가작용 |
| 엔로프록사신 | 타이로신 | 0.31 | 25.00 | 0.16 | 12.50 | 1.02 | 상가작용 |
| 엔로프록사신 | 테트라사이클린 | 0.63 | 0.78 | 0.31 | 0.78 | 1.49 | 상가작용 |
[표 2]
살모넬라(Salmonella typimurium1926)균주를 시험균주로하여 엔로프록사신과 상승작용을 일으키는 시험균주의 선별
| (단위 : ㎍/㎖) | |||||||
| 항생물질 A | 항생물질 B | 단독투여 | 병용투여 | FIC 지수 | 상호작용 | ||
| MICA | MICB | MICA | MICB | ||||
| 엔로프록사신 | 페니실린 | 0.63 | 6.25 | 0.63 | 6.25 | 2.00 | 길항작용 |
| 엔로프록사신 | 콜리스틴 | 0.63 | 6.25 | 0.08 | 0.78 | 0.25 | 상승작용 |
| 엔로프록사신 | 트리메토프림 | 2.50 | 25.00 | 0.31 | 12.50 | 0.62 | 상가작용 |
| 엔로프록사신 | 아미카신 | 1.25 | 12.50 | 0.16 | 6.25 | 0.63 | 상가작용 |
| 엔로프록사신 | 겐타마이신 | 2.50 | 3.13 | 0.08 | 3.13 | 1.03 | 상가작용 |
| 엔로프록사신 | 타이로신 | 1.25 | 25.00 | 0.04 | 25.00 | 1.03 | 상가작용 |
| 엔로프록사신 | 테트라사이클린 | 2.50 | 3.13 | 1.25 | 3.13 | 1.50 | 상가작용 |
실시예 2 : 옥시테트라사이클린, 스트렙토마이신, 타이로신과 콜리스틴 간의 조합시험
상기 실시예 1에서 제 1 군의 항생물질인 옥시테트라사이클린, 스트렙토마이신, 타이로신 중에서 한 항생제와 내독소 중화능이 있는 콜리스틴의 병용투여시 살균력에 대한 상호작용을 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
병원성세균, 그람음성 세균인 파스튜렐라(Pasteullera multicidatype A)와 그람양성 세균인 포도상구균(Staphylococcus aureusR-209)를 시험균주로 단독투여 그리고 병용투여 실험을 시험관내에서 실시하였다. 그리고, FIC 지수는 다음 표 3부터 표 8에 나타내었다.
결과에 따르면 시험한 두 병원성세균에 대하여 상가, 상승, 길항작용을 보였지만 두 항생물질의 배합비율에 따라 나타나는 현상으로 적절한 배합비율로 구성시에는 상승작용의 효과를 기대할 수 있다. 결국, 이러한 결과는 두 항생물질이 길항작용이 없는 배합비율로서 복합항생제를 구성하면 병원성세균의 살균력을 높일 수 있는 것으로 나타났다. 즉, 옥시테트라사이클린, 스트렙토마이신, 타이로신 중에서 한 개의 항생제를 병원성세균을 죽이는 항생물질로 사용하고 콜리스틴을 그 병원성세균에서 분비되는 내독소를 중화하는 항생제로 사용하면 효과가 있다는 것을 보여주었다.
[표 3]
파스튜렐라(P. multicidatype A)에 대한 병용투여시 배합비율
| 단독투여(MIC) | 병용투여(MIC) | FIC 지수 | |||
| 옥시테트라사이클린(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 옥시테트라사이클린(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 배합비율 (옥시테트라사이클린/콜리스틴) | |
| 2 | 3.9 | 1 | 1.95 | 0.51 | 1 |
| 2 | 3.9 | 1 | 0.97 | 1.0 | 0.75 |
| 2 | 3.9 | 0.5 | 0.49 | 1.0 | 0.38 |
| 2 | 3.9 | 0.5 | 0.24 | 2.1 | 0.31 |
[표 4]
파스튜렐라(P. multicidatype A)에 대한 병용투여시 배합비율
| 단독투여(MIC) | 병용투여(MIC) | FIC 지수 | |||
| 스트렙토마이신(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 스트렙토마이신(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 배합비율 (스트렙토마이신/콜리스틴) | |
| 32 | 3.9 | 32 | 1.95 | 16.41 | 1.5 |
| 32 | 3.9 | 32 | 0.97 | 32.98 | 1.25 |
| 32 | 3.9 | 32 | 0.49 | 65.31 | 1.13 |
| 32 | 3.9 | 32 | 0.24 | 133.33 | 1.06 |
[표 5]
파스튜렐라(P. multicidatype A)에 대한 병용투여시 배합비율
| 단독투여(MIC) | 병용투여(MIC) | FIC 지수 | |||
| 타이로신(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 타이로신(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 배합비율 (타이로신/콜리스틴) | |
| 0.12 | 3.9 | 0.03 | 1.95 | 16.41 | 0.75 |
| 0.12 | 3.9 | 0.06 | 0.97 | 32.98 | 0.75 |
| 0.12 | 3.9 | 0.12 | 0.49 | 65.31 | 1.12 |
| 0.12 | 3.9 | 0.12 | 0.24 | 133.33 | 1.06 |
[표 6]
포도상구균(S. aureus)에 대한 병용투여시 배합비율
| 단독투여(MIC) | 병용투여(MIC) | FIC 지수 | |||
| 옥시테트라사이클린(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 옥시테트라사이클린(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 배합비율 (옥시테트라사이클린/콜리스틴) | |
| 8 | 125 | 4 | 125 | 0.032 | 1.5 |
| 8 | 125 | 4 | 64 | 0.063 | 1.012 |
| 8 | 125 | 8 | 32 | 0.25 | 1.256 |
| 8 | 125 | 16 | 32 | 0.5 | 2.256 |
[표 7]
포도상구균(S. aureus)에 대한 병용투여시 배합비율
| 단독투여(MIC) | 병용투여(MIC) | FIC 지수 | |||
| 스트렙토마이신(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 스트렙토마이신(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 배합비율 (스트렙토마이신/콜리스틴) | |
| 16 | 125 | 16 | 32 | 0.5 | 1.256 |
| 16 | 125 | 8 | 64 | 0.125 | 1.012 |
| 16 | 125 | 8 | 125 | 0.064 | 1.5 |
| 16 | 125 | 4 | 125 | 0.032 | 1.25 |
[표 8]
포도상구균(S. aureus)에 대한 병용투여시 배합비율
| 단독투여(MIC) | 병용투여(MIC) | FIC 지수 | |||
| 타이로신 (MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 타이로신 (MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 배합비율 (타이로신/콜리스틴) | |
| 4 | 125 | 4 | 16 | 0.25 | 1.128 |
| 4 | 125 | 4 | 32 | 0.125 | 1.256 |
| 4 | 125 | 2 | 32 | 0.063 | 0.756 |
| 4 | 125 | 1 | 64 | 0.016 | 0.762 |
실시예 3 : 엔로프록사신과 콜리스틴 간의 조합시험
상기 실시예 1에서 선발된 두 항생제인 엔로프록사신과 콜리스틴의 최적배합비율을 찾기 위하여 엔로프록사신과 콜리스틴의 배합비율을 달리하면서 다음과 같은 실험을 수행하였다.
병원성 세균인 파스튜렐라 멀티시다(Pasteullera multicidatype A), 대장균(E. coliK 88ab), 포도상구균(Staphylococcus aureusR-209), 살모넬라(Salmonella typhimurium1926) 및 보데텔라(Bodetella bronchiseptica)를 시험균주로하여 단독투여 및 병용투여 실험을 시험관내에서 실시하였다. 그리고, FIC 지수는 다음 표 9 ~ 표 13에 나타내었다.
결과에 따르면 시험한 병원성 세균 모두에서 상가 혹은 상승작용을 보였지만, 병원균의 종류에 따라서 배합비율과 FIC 지수의 값이 다르게 나타났다. 즉, 엔로프록사신과 콜리스틴 항생제 간의 항균력은 시험한 병원성 균주에 대한 조합시험에서 상승작용을 발휘하므로 콜리스틴을 소량 엔로프록사신에 첨가한다면 엔로프록사신으로 인한 병원성 세균으로부터 분비되는 내독소를 중화시켜 질병 치료에 상당한 기대효과를 얻게 된다.
[표 9]
파스튜렐라(P.multocidatype A)에 대한 병용투여시 배합비율
| 단독투여(MIC) | 병용투여(MIC) | FIC 지수 | |||
| 엔로프록사신(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 엔로프록사신(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 배합비율 (엔로프록사신/콜리스틴) | |
| 0.078 | 3.9 | 0.039 | 1.95 | 0.02 | 1.00 |
| 0.078 | 3.9 | 0.078 | 1.95 | 0.04 | 1.50 |
| 0.078 | 3.9 | 0.078 | 0.97 | 0.08 | 1.25 |
| 0.078 | 3.9 | 0.078 | 0.49 | 0.16 | 1.12 |
| 0.078 | 3.9 | 0.078 | 0.24 | 0.32 | 1.06 |
[표 10]
장내 병원성세균(E. coliK88ab)에 대한 병용투여시 배합비율
| 단독투여(MIC) | 병용투여(MIC) | FIC 지수 | |||
| 엔로프록사신(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 엔로프록사신(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 배합비율 (엔로프록사신/콜리스틴) | |
| 0.156 | 125 | 0.156 | 31.25 | 0.0050 | 1.25 |
| 0.156 | 125 | 0.156 | 15.62 | 0.01 | 1.12 |
| 0.156 | 125 | 0.156 | 7.81 | 0.02 | 1.06 |
| 0.156 | 125 | 0.156 | 3.9 | 0.04 | 1.03 |
| 0.156 | 125 | 0.156 | 1.95 | 0.08 | 1.02 |
[표 11]
포도상구균(S. aureus)에 대한 병용투여시 배합비율
| 단독투여(MIC) | 병용투여(MIC) | FIC 지수 | |||
| 엔로프록사신(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 엔로프록사신(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 배합비율 (엔로프록사신/콜리스틴) | |
| 0.312 | 125 | 0.078 | 31.25 | 0.0025 | 0.50 |
| 0.312 | 125 | 0.156 | 15.62 | 0.01 | 0.62 |
| 0.312 | 125 | 0.312 | 15.62 | 0.02 | 1.12 |
| 0.312 | 125 | 0.312 | 7.81 | 0.04 | 1.06 |
| 0.312 | 125 | 0.312 | 3.9 | 0.08 | 1.03 |
[표 12]
살모넬라(Salmonella typhimurium1926)에 대한 병용투여시 배합비율
| 단독투여(MIC) | 병용투여(MIC) | FIC 지수 | |||
| 엔로프록사신(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 엔로프록사신(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 배합비율 (엔로프록사신/콜리스틴) | |
| 0.312 | 125 | 0.312 | 15.62 | 0.02 | 1.12 |
| 0.312 | 125 | 0.312 | 15.62 | 0.02 | 1.12 |
| 0.312 | 125 | 0.312 | 7.81 | 0.04 | 1.06 |
| 0.312 | 125 | 0.312 | 7.81 | 0.04 | 1.06 |
| 0.312 | 125 | 0.312 | 3.9 | 0.08 | 1.03 |
[표 13]
보데텔라(B. bronchiseptica)에 대한 병용투여시 배합비율
| 단독투여(MIC) | 병용투여(MIC) | FIC 지수 | |||
| 엔로프록사신(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 엔로프록사신(MICA) | 콜리스틴 (MICB) | 배합비율 (엔로프록사신/콜리스틴) | |
| 0.156 | 62.5 | 0.039 | 31.25 | 0.00 | 0.75 |
| 0.156 | 62.5 | 0.078 | 15.62 | 0.00 | 0.75 |
| 0.156 | 62.5 | 0.156 | 15.62 | 0.01 | 1.25 |
| 0.156 | 62.5 | 0.156 | 7.81 | 0.02 | 1.12 |
| 0.156 | 62.5 | 0.156 | 3.9 | 0.04 | 1.06 |
실시예 4 : 항생제의 내독소 중화능 시험
내독소 중화능이 가장 좋은 항생제를 다른 계열의 항생제와 비교 검토하고 그 용량을 설정하여 배합비율을 정하고자 다음과 같은 실험을 실시하였다.
내독소 중화능 실험에 사용한 항생물질은 동물용 항균제로 엔로프록사신(Enrofloxacin), 콜리스틴(Colistin), 스트렙토마이신(Streptomycin), 암피실린(Ampicillin), 에리스로마이신(Erythromycin), 폴리믹신(Polymixin)B 및 옥시테트라사이클린 (Oxytetracycline)을 대상으로 시험하였고, 각각의 항생물질의 원료에는 내독소의 함량이 없는 것을 확인 후 실험에 제공하였다. 내독소는 대표적인 세균독소인 대장균의 리포폴리사카라이드 (E. coliO55:B5, L2880, 시그마)를 이용하였으며, 병원성 세균으로부터 내독소의 중화능 실험은 대장균 (E. colik88ab)을 사용하였다.
내독소의 중화능 실험에서 내독소의 함량 측정은 리무루스 아메바 라이세이트 (Limulus amebocyte lysate) 방법을 이용하여 측정하였다. 즉, 내독소는 5 EU/㎖의 농도로 고정시키고 시판 항생물질들은 2 ㎍/㎖로 일정한 농도를 만들었다. 반응 완충용액은 트리스염산(tris-HCl)용액으로 pH는 8.0으로 만들었으며, 항생물질의 pH는 내독소가 함유 되어있지 않은 HCl 혹은 NaOH로 항생물질이 함유된 용액의 pH를 8.0으로 유지시켜 반응하였다. 반응전·후의 용액을 리무루스 아메바 라이세이트 시약과 동량으로 반응시켜 발생되는 발색을 404 nm에서 측정을 하여 흡수 파장으로 내독소의 함량을 계산하여 그 결과를 다음 표 14에 나타내었다. 시험한 항생물질중에서 콜리스틴과 폴리믹신 B가 가장 큰 내독소 제거율인 86.5 중량%와 88.5 중량%의 중화능을 보여주었으며, 스트렙토마이신은 부분적인 중화능인 46.5 중량%의 내독소 제거율을 보여주었다. 또한 이 결과에서 엔로프록사신 이외에 암피실린, 옥시테트라사이클린 및 에리스로마이신도 내독소 중화능이 부족하기 때문에 콜리스틴과 합제시 효과가 클 것으로 예상된다.
[표 14]
대장균(E. coliK88ab)의 내독소에 대한 항생제들의 내독소 중화능
| 항생물질 | 항생제농도(㎍/㎖) | 내독소농도(EU/㎖) | 중화능(EU/㎖) | 내독소제거율(%) |
| 대조구 | 5 | 2 | 1.74 ± 0.23 | 13.0 |
| 콜리스틴 | 5 | 2 | 0.27 ± 0.14 | 86.5 |
| 엔로프록사신 | 5 | 2 | 1.69 ± 0.42 | 15.5 |
| 암피실린 | 5 | 2 | 1.76 ± 0.34 | 12.0 |
| 폴리믹신 B | 5 | 2 | 0.23 ± 0.11 | 88.5 |
| 옥시테트라사이클린 | 5 | 2 | 1.67 ± 0.43 | 16.5 |
| 스트렙토마이신 | 5 | 2 | 1.07 ± 0.11 | 46.5 |
| 에리스로마이신 | 5 | 2 | 1.69 ± 0.54 | 15.5 |
또한, 병원성 세균이 항생물질과 반응시 병원성 세균으로부터 분비되는 내독소가 항생물질과 직접적으로 반응을 하는지를 알아보기 위하여 병원성 세균인 대장균 (E. coliK88ab)에 대하여 내독소 중화능 실험을 실시하여 그 결과를 표 15에 요약하였다. 병원성 세균인 대장균(E. coliK88ab)에서 자연적으로 발생되는 내독소의 양은 36.69 EU/㎖이었으며, 콜리스틴과 대장균과 반응시 28.16 EU/㎖로 반응전의 내독소 133.76 EU/㎖이 콜리스틴과 결합한 것을 알 수 있었다. 즉. 콜리스틴 1 ㎍에 2.62 ㎍의 내독소가 결합한다는 것을 알 수 있었다. 실험한 항생물질중 구조에 따라 내독소의 중화능은 상당한 차이를 보여주었다. 콜리스틴과 폴리믹신 B가 가장 좋은 중화능을 보여주었으며, 에리스로마이신과 스트렙토마이신은 대조구와 비교시 내독소의 분비량이 56.60 EU/㎖과 3.57 EU/㎖로 내독소의 분비를 억제함을 보여주었다. 한편, 엔로프록사신 이외 암피실린, 옥시테트라사이클린 및 에리스로마이신등도 내독소 분비량이 대조구에 비하여 높게 나타났으므로 내독소 중화능이 있는 콜리스틴, 폴리믹신 B와 병용 투여하는 것이 좋을 것으로 판단되었다.
[표 15]
대장균(E. coliK88ab)의 내독소에 대한 시판 항생제들의 내독소 중화능
| 항생물질 | 농도 (㎍/㎖) | 반응전 (EU/㎖) | 반응후(EU/㎖) | 분비량(㎍/㎖) |
| 대조구 | 50 | 177.27 | 216.96 ± 18.81 | 36.69 ± 18.82 |
| 콜리스틴 | 50 | 161.92 | 28.16 ± 0.90 | -133.76 ± 0.90 |
| 엔로프록사신 | 50 | 156.81 | 306.39 ± 9.59 | 149.58 ± 9.60 |
| 암피실린 | 50 | 177.27 | 306.07 ± 8.03 | 128.80 ± 8.04 |
| 폴리믹신 B | 50 | 164.32 | 16.34 ± 0.77 | -147.98 ± 0.77 |
| 옥시테트라사이클린 | 50 | 168.45 | 303.19 ± 5.70 | 134.74 ± 5.70 |
| 스트렙토마이신 | 50 | 177.27 | 233.87 ± 10.39 | 56.60 ± 10.39 |
| 에리스로마이신 | 50 | 167.23 | 170.80 ± 4.93 | 3.57 ± 1.93 |
실시예 5 : 엔로프록사신과 콜리스틴의 배합비율에 따른 세균발육의 최소억제농도
엔로프록사신과 콜리스틴의 배합비율을 달리하여 가장 좋은 항균력을 유지하면서 내독소의 발생을 줄일 수 있는 배합수준을 탐색하고, 내독소의 중화수준이 충분한 양의 콜리스틴을 함유할 수 있도록 여러 배합비율을 결정하여 동물 감염증에 대표적인 병원성세균 4 균주에 적용함으로써 최소발육억제농도를 측정하였다. 그 결과는 다음 표 16에 나타내었다.
실험한 모든 배합비율의 수준에서 상승작용을 나타내었으며, 특히 1 : 1 중량비에서 가장 좋은 항균력을 보여주었다. 그러나, 엔로프록사신의 항균력을 최대한 높이면서 병원성 세균으로부터 내독소의 발생량을 최소화 할 수 있는 관계를 감안하여 엔로프록사신과 콜리스틴의 배합비는 4 : 1 중량비로 택하였다.
[표 16]
엔로프록사신-콜리스틴의 배합비율에 따른 최소발육억제농도
| 최소발육억제농도 (㎍/㎖)병원성 균주 | 엔로프록사신 / 콜리스틴의 중량비 | ||||||
| 0/5 | 1/4 | 2/3 | 2.5/2.5 | 3/2 | 4/1 | 5/0 | |
| 보데텔라(B. bronchiseptica) | 1.95 | 7.80 | 3.91 | 1.95 | 3.91 | 3.91 | 15.63 |
| 대장균(E. coliK88ab) | 0.06 | 0.03 | 0.015 | 0.015 | 0.03 | 0.06 | 0.12 |
| 살모넬라(S. typhimurium) | 0.06 | 0.015 | 0.015 | 0.015 | 0.015 | 0.06 | 0.06 |
| 파스퇴렐라(P. multocidatype A) | 0.06 | 0.06 | 0.03 | 0.03 | 0.12 | 0.12 | 0.24 |
실시예 6 : 처방약제의 안정성
상기 실시예 5에서 선정된 엔로프록사신과 콜리스틴을 제품 kg당 4 : 1의 비율인 엔로프록사신 80g과 콜리스틴 20g으로 구성한 후 부형제로 글라이신(Glycine) 3.26g과 글루코스(Glucose) 870g을 첨가하여 처방약제를 구성하였다. 위의 시험에서 선발된 처방약제가 임상에서 적용되기 위해서는 무엇보다도 약제의 안정성이 확보되어야 할 것이다. 특히, 돼지와 같이 밀집 사육되고 있는 가축의 경우 현실적으로 비경구요법은 제한적일 수 밖에 없기 때문에 음수 또는 사료 혼입 등의 경구투여가 현실적이다. 돼지의 위내 pH는 공복시 2 ~ 3 정도의 낮은 산도를 유지함으로써 구강으로 침입하는 미생물을 죽이는 역할을 할뿐만 아니라, 약물을 불활성화시키기도 한다. 따라서 본 실험에서는 혼합성 처방약제가 돼지 위내의 pH에서 활성을 유지할 수 있는지를 실험하여 보았다. 처방약제의 안정성을 확인하기 위해 근교 도살장으로부터 위의 상부와 하부를 각각 결찰하여 얼음상자에 넣어 운반한 후, 인공 위장을 제작하여 여기에 염산(pH 2), 펩신(Sigma사) 또는 도살장에서 채취한 돼지의 위(胃)내용물을 각각 넣고 약물과 혼합하여 37℃의 조건에서 30 분간 반응시킨 후, 생물학적 검정법 및 HPLC 등을 이용하여 정성 및 정량적 감소가 일어나는 것을 확인하였다. 생물학적 검정법에 사용한 검정균은 항균물질 고감수성을 나타내는 균주로서 그람양성균으로는 바실러스(Bacillus subtilis), 그람음성균으로는 대장균(E. coliBE)이었다. 이때 반응시간의 길이는 음식물이 돼지 위장에 30 분간 머문다는 사실에 착안하여 실험을 실시하였다.
처방 약제의 안정성을 생물학적 검정에 의해 확인한 결과는 다음 표 17에 나타낸 바와 같이 엔로프록사신과 콜리스틴의 항균력 소실은 관찰되지 않았다. 한편, 분해 정도를 알아보기 위하여 액체고속크로마토그라피를 실시하였는데, 어떠한 2차 분해 산물도 관찰되지 않아 처방 약제들이 낮은 산도 내에서 상호작용을 일으키지 않는다는 사실을 확인 할 수 있었다. 따라서 처방약제는 돼지 위내에서 안정성이 확보된 것으로 사료된다.
[표 17]
돼지 위액에서의 처방약제의 안정성 시험(단위: 저지환크기: mm)
| 구 분 | 대장균(E. coli) | 살모넬라(S. typhimurium) | ||
| 반응전 | 반응후 | 반응전 | 반응후 | |
| 엔로프록사신 | 27 | 27 | 24 | 24 |
| 콜리스틴 | 18 | 18 | 19 | 19 |
또한, 처방 약제 성분 상호작용에 의해 침전 반응이 일어나는가를 확인하기 위해 먼저 이 처방약제를 수용액으로 구성하여 실온, 37℃ 및 4℃ 등의 외부 온도 조건을 달리하면서 생물학적 활성 측정과 함께 침전 반응을 조사한 결과를 표 18에 요약하였다.
침전반응 시험 결과 4일째에 가서야 현탁성으로 변화되었을 뿐 항균 활성은 90 일 동안 유지되었다. 이와 같이 현탁액으로 침전이 일어난다 할지라도 항균활성에는 영향을 미치지 않는 것으로 볼 때, 항균물질과 다른 배합 성분이 상호 약효에 영향을 주지 않는 것으로 해석되었다. 또한, 동물들의 음수를 통한 약제 투여는 6 시간 정도로 투여하는 것이 일반적인 것을 생각해 볼 때에도 약물 음수용 약제로서 적합하다고 생각되었다.
[표 18]
실온에서 처방약제의 안전성시험
| (단위: ㎜) | ||||||||
| 반응일 반응 | 0일 | 2일 | 4일 | 10일 | 20일 | 40일 | 60일 | 90일 |
| 침전반응 | N | N | C | C | C | C | C | C |
| 항균력 | 23 | 24 | 22 | 23 | 22 | 22 | 22 | 23 |
| (주)N ; 침전반응 없음C ; 혼탁 |
실시예 7 : 처방약제의 기호성 및 안전성
본 발명의 처방약제를 음수 또는 사료에 혼입하여 투여하였을 경우 돼지와 닭에서의 기호성과 안전성을 관찰하였다. 충남대학교 농과대학 부속목장에서 사육하고 있는 자돈 100 마리(10 ~ 15kg)와 육계 1000 마리(1.0 ~ 1.5kg)를 대상으로 본 처방약제를 음수(300ℓ에 10g) 또는 사료(300kg에 10g)에 혼합하여 음수 소모량 및 사료 소모량의 변동에 의해 기호성을 관찰하였다. 본 처방약제의 안전성을 시험하기 위하여 치료용량의 50 배에 해당되게 시제품 50g을 30ℓ의 음용수에 용해하여 일야 절수시킨 건강 자돈 10 마리와 육계 100 마리에 투여하여 14 일간 치사 및 임상증상을 관찰하였다. 그 결과 기호성 실험에서는 닭과 돼지에서 전혀 문제가 없었으며, 맛에 민감한 돼지에서도 기피 현상을 발견할 수가 없었다.
실시예 8 : 기타 약물의 배합 수준 및 처방약제의 조성
내독소 중화항생제 치료제에 첨가될 다른 약물들의 배합수준을 결정하기 위해 우선 엔로프록사신, 글루코스 그리고 글라이신의 미세희석방법에 의해 항균력의 변화를 관찰하였다(NCCLS, (1990)). 글루코스가 엔로프록사신의 항균력에 미치는 영향은 살모넬라(S. typhi) 및 대장균(E. coli)두 시험균주 모두에서 글루코스가 고농도일수록 엔로플록사신의 항균력은 감소되었으며, 또한 저농도의 범위에서도 항균력이 감소되는 이분상(biphasic)의 반응을 나타내었다. 글라이신의 경우 살모넬라(S. typhi)군에서 고농도 및 저농도에서 엔로프록사신의 항균력이 감소되는 양극화 현상을 나타내었으나, 대장균(E. coli)에서는 글라이신 단독군을 제외한 모든 농도에서 균의 성장이 억제되었다. 그러므로 글루코스와 글라이신의 첨가는 엔로프록사신과 콜리스틴이 각각 80g과 20g이 함유된 상태에 글루코오스는 10 ~ 500g 그리고 글라이신은 1 ~ 20g으로 동물에 따라 적용하는 것이 좋은 것으로 나타났다.
실시예 9 : 동물별 혈장단백 결합
생체에 흡수된 약물이 표적장기에서 약효를 나타내기 위해서는 혈장단백과 결합하지 않은 유리 약물이 분포되어야 한다. 약물에 따라 혈장단백과의 결합율은 매우 다양하여 디지톡신(Digitoxin)은 89 중량%, 프로프라노롤(Propranolol)은 97 중량%, 크로르프로마진(Chlorpromazine)은 94 중량% 등과 같이 강한 결합력을 나타내는 것도 있고, 또한 몰핀 (morphine)과같이 12 중량%로 낮은 것도 있다. 특히 항균물질의 경우 감염소에 존재하는 병원성 미생물을 살균하기 위해서는 유리 약물이 이 부위로 분포되어야 하기 때문에 항균물질에 있어 혈장단백결합율은 중요한 의미를 갖는다. 본 발명에서는 여러 동물종에서의 엔로프록사신의 혈장단백결합율을 한외여과법으로 측정하였으며, 그 결과는 다음 표 19에 나타내었다. 혈장에서 약물농도를 달리한 조건에서 결합율은 차이를 보였으나, 대체로 약물의 치료농도에 해당되는 범주에서 혈장단백결합율이 34.67 ~ 31.75 중량%이었으며, 향후 처방약제의 용법용량 설정시 참고를 하여야 할 것으로 생각된다.
[표 19]
내독소 중화 항생제 의 주요성분인 엔로프록사신의 혈장단백 결합율
| 동 물 종 | 혈장단백 결합율(%) | ||
| 0.6(㎍/㎖) | 1.2(㎍/㎖) | 2.4(㎍/㎖) | |
| 토 끼 | 34 | N.D. | N.D. |
| 마우스 | 29 | 23 | 22 |
| 랫 트 | 31 | 25 | 22 |
| 소 | 32 | 34 | 35 |
| 닭 | 38 | 33 | 33 |
| 양 | 39 | 35 | 34 |
| 송아지 | 35 | 34 | 33 |
| 말 | 37 | 35 | 32 |
| 돼 지 | 37 | 35 | 34 |
상기에서 설명한 바와 같이 본 발명에 따른 동물용 복합항생제 조성물은 동물, 특히 그람음성세균 감염증으로 인한 동물 생체내의 병원성 세균과 그 병원성 세균에서 분비되는 내독소를 중화할 뿐만 아니라 탁월한 살균력을 갖고있어 이들의 감염증에 대한 치료에 우수한 효과가 있으므로, 동물의 질병예방 및 치료에 유효하다.
Claims (6)
- 항생물질을 함유하는 동물용 복합항생제 조성물에 있어서, 상기 항생물질로는 엔로프록사신(Enrofloxacin), 옥시테트라사이클린(Oxytetracycline), 스트렙토마이신(Streptomycin) 및 타이로신(Tyrosine) 중에서 선택된 하나 이상의 항생물질과 콜리스틴(Colistin) 또는 폴리믹신 B(Polymixin B) 중에서 선택된 하나 이상의 항생물질이 함유된 것임을 특징으로 하는 동물용 복합항생제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 항생물질은 제 1 군의 항생물질 1 중량부에 대하여 제 2 군의 항생물질이 0.1 ~ 10 중량부 혼합된 복합항생물질인 것임을 특징으로 하는 동물용 복합항생제 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 항생물질은 제 1 군의 항생물질 1 중량부에 대하여 제 2 군의 항생물질이 0.5 ~ 1.5 중량부 혼합된 복합항생물질인 것임을 특징으로 하는 동물용 복합항생제 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중의 한 항에 있어서, 상기 조성물은 부형제로서 글루코스, 글라이신 또는 이들의 혼합물이 전체 조성물에 대해서 0.01 ~ 90 중량% 범위내에서 첨가된 것임을 특징으로 하는 동물용 복합항생제 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 글루코스가 전체 조성물에 대하여 1 ~ 80 중량%로 첨가된 것임을 특징으로 하는 동물용 복합항생제 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 글라이신이 0.1 ~ 30 중량%로 첨가된 것임을 특징으로 하는 동물용 복합항생제 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970010947A KR100215738B1 (ko) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | 항 병원성 세균 및 내독소 중화능을 갖는 새로운 동물용 복합항생제 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970010947A KR100215738B1 (ko) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | 항 병원성 세균 및 내독소 중화능을 갖는 새로운 동물용 복합항생제 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19980074924A true KR19980074924A (ko) | 1998-11-05 |
| KR100215738B1 KR100215738B1 (ko) | 1999-08-16 |
Family
ID=19501071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019970010947A KR100215738B1 (ko) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | 항 병원성 세균 및 내독소 중화능을 갖는 새로운 동물용 복합항생제 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100215738B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007117102A1 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation Foundation | Complex antibiotic composition for bovine mastitis |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100365679B1 (ko) * | 2000-04-03 | 2002-12-26 | 주식회사 엘지생명과학 | 기호성이 우수한 엔로프록사신 프리믹스 조성물 및 그제조방법 |
-
1997
- 1997-03-27 KR KR1019970010947A patent/KR100215738B1/ko not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007117102A1 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation Foundation | Complex antibiotic composition for bovine mastitis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100215738B1 (ko) | 1999-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Anadon et al. | Pharmacokinetics of doxycycline in broiler chickens | |
| KR100707988B1 (ko) | 젖소 유방염 치료 및 예방을 위한 복합항생제 조성물 | |
| KR101720805B1 (ko) | 편모충증을 치료하기 위한 니푸르티목스의 용도 | |
| JP5571659B2 (ja) | トリコモナス目に起因する疾患の処置のためのニフルチモックス | |
| Chartier et al. | Prophylaxis using paromomycin of natural cryptosporidial infection in neonatal kids | |
| KR100215738B1 (ko) | 항 병원성 세균 및 내독소 중화능을 갖는 새로운 동물용 복합항생제 조성물 | |
| KR101347236B1 (ko) | 동물용 복합 항생제 조성물 | |
| Amer et al. | Effect of aflatoxicosis on the kinetic behaviour of ceftiofur in chickens | |
| KR102203849B1 (ko) | 동물용 복합 항생제 조성물 | |
| Batzias et al. | Bioavailability and pharmacokinetics of sulphadiazine, n 4-acetylsulphadiazine and trimethoprim following intravenous and intramuscular administration of a sulphadiazine/trimethoprim combination in sheep | |
| CN108992437B (zh) | 月桂酰精氨酸乙酯作为兽用抗菌剂的用途 | |
| CN103153313A (zh) | 用于防治恶丝虫侵袭的组合物 | |
| RU2629600C1 (ru) | Препарат для лечения паразитозов мелких домашних животных | |
| RU2360667C2 (ru) | Антибактериальное лекарственное средство для лечения и профилактики желудочно-кишечных болезней животных | |
| Kikuvi et al. | The pharmacokinetics of a long-acting oxytetracycline formulation in healthy dogs and in dogs infected with Ehrlichia canis | |
| RU2272627C1 (ru) | Препарат для лечения и профилактики мастита у коров в период запуска и сухостоя | |
| RU2268040C2 (ru) | Препарат для лечения диареи молодняка сельскохозяйственных животных и способ его применения | |
| Al-Kheraije | Studies on the antibacterial activity of ceftiofur sodium in vitro and birds | |
| RU2105548C1 (ru) | Препарат "диарин" для лечения и профилактики желудочно-кишечных болезней молодняка животных | |
| KR20010078497A (ko) | 동물용 복합항균제 조성물 | |
| RU2354353C1 (ru) | Препарат для лечения колибактериоза у молодняка сельскохозяйственных животных | |
| JPH0748274A (ja) | 養殖漁業における病原微生物感染症の予防並びに治療用飼料の製法 | |
| Rajgor et al. | Intravenous and oral pharmacokinetics of marbofloxacin in layer birds | |
| RU2646831C1 (ru) | Лекарственная композиция и способ ее применения для профилактики и терапии диспепсических состояний новорожденных телят, полученных от инфицированных лейкозом коров | |
| Vermeersch et al. | Digital dermatitis in cattle, part II: treatment, prevention and link with other treponemal diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20090525 Year of fee payment: 11 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |