KR100365679B1 - 기호성이 우수한 엔로프록사신 프리믹스 조성물 및 그제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 엔로프록사신의 쓴 맛을 제거하여 기호성이 우수한 엔로프록사신 프리믹스 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 엔로프록사신 프리믹스 조성물은 동물이 섭취 시 거부감 없이 사료를 섭취하는 기호성이 우수한 엔로프록사신의 프리믹스 조성물에 관한 것이다.

본 발명은, 기호성이 우수한 엔로프록사신 프리믹스 조성물의 제조는 부피 증량 부형제(bulking agent)로 옥수수 속(corn cob)을 사용하여 여기에 감미제가 첨가된 엔로프록사신 용액을 분사시키고, 엔로프록사신이 부형제에 잘 점착, 코팅되는 것을 도와주는 보조제로 수소화된 피마자유를 사용하였으며, 기호성을 더욱 증가시키기 위해 감미제를 한 번 더 분사시킴으로써 기호성이 우수한 엔로프록사신 프리믹스 조성물을 제공한다.

Description

기호성이 우수한 엔로프록사신 프리믹스 조성물 및 그 제조방법 {Enrofloxacin premix composition having good taste and its manufacturing method}

본 발명은 기호성이 우수한 엔로프록사신 프리믹스 조성물을 제조하여, 쓴 맛이 강한 엔로프록사신을 사료에 첨가하여 가축에 복용시킬 수 있도록 하여 투여의 편리성을 도모할 수 있는 엔로프록사신 프리믹스 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

최근에 항생제 적용에 많은 변화가 있었는데, 불과 10여년 전에도 사용하지 않았던 항생제들이 사용되고 있으며, 이들 중 많은 것들은 전에 사용하였던 항생제들보다 더 큰 항균 효과를 가지고 있다. 본 발명에 사용된 퀴놀론계 항생제인 엔로프록사신도 이런 종류의 한 가지 항생제이다. 퀴놀론계 항생제는 사이프로프록사신(Ciprofloxacin), 노르프록사신(Norfloxacin), 날리디식 산(Nalidixic acid), 테마프록사신(Temafloxacin), 로메프록사신(Lomefloxacin), 엔녹사신(Enoxacin) 및 엔로프록사신(Enlofloxacin)을 포함하나, 엔로프록사신 만이 인가된 수의용 약물이다. 다른 것들은 가까운 장래에 수의용 약물로 이용될 것으로 기대된다. 엔로프록사신은 신규한 물질로서, 대부분의 세균에 대하여 뛰어난 항균 효과를 보이는 매우 효과적인 항생제이다 이러한 엔로프록사신은 독특한 작용 기전을 가지는데, 이 약물은 세균 효소의 한 종류인 DNA 기라제(gyrase)를 억제하지만, 포유 동물의 DNA 기라제는 유효 치료 농도에서는 영향을 받지 않는다. 이 약물은 아미노글리코사이드계와 세파로스포린계 항생제에 저항성이 있는 균들을 포함하여 엔테로박테리아에 대해 특히 효과적이다. 게다가 슈도모나스 에어로기노사(Pseudomonas aeroginosa)에도 효과가 있으며, 다른 감수성 있는 세균으로는 파스튜렐라 종들(Pasturella spp)과 스타필로코커스(Staphylococci)도 속한다. 이와 같이 그램-음성 또는 그램-양성 박테리아에 의한 감염을 상기 방법으로 예방, 경감 또는 치료할 수 있으며, 또한 이러한 효과는 동물에게 있어서 성장 촉진과 사료 효율을 개선할 수 있도록 해준다.

이러한 엔로프록사신과 그 유도체의 제조방법에 관한 특허로서는 우페 페르데젠과 클라우스 그로헤 등에 의해 1982년 12월 29일자로 독일 특허 P 3248505.0 호에 기술되어 있으며, 미국 특허 제 5639886 호에서는 엔로프록사신과 그 유도체의 생산과정을 더욱 간편하게 변형시키는 것을 기술하고 있다.

일반적으로 사용되는 동물 항생제 조성물의 경우, 주로 근육이나 피하 주사로 투여하는 액제나 현탁액 조성물이 대부분이나, 일부 경구용 산제, 예비배합제, 농축제, 입제, 펠렛, 정제, 거환제 및 캡슐제와 같은 고형제들도 존재한다. 이런 형태의 경구용 조성물들은 활성 물질에 따라 활주제, 활택제, 붕해 촉진제, 결합제, 산화방지제, 농후화제 등과 같은 보조제를 가하여 목적하는 형태로 제조되며, 여기에또 다른 보조제(예를 들면, 착색제, 흡수 촉진제, 방부제, 광차단제 등)를 혼합할 수도 있다. 이와 같은 보조제들의 예로서는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 벤토나이트 등과 같은 활주제 및 활택제, 그리고 전분, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 붕해 촉진제, 또한 전분, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 결정성 셀룰로오즈 등과 같은 결합제도 사용할 수 있다. 또한 보조제 중 약물 및 부형제의 산화 방지를 위해 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 토코페롤 등과 같은 산화방지제를 사용할 수 있으며, 또한 벤토나이트, 콜로이드성 실리카 및 알루미늄 모노스테아레이트 등과 같은 농후화제(thickening agent)도 사용할 수 있다. 그밖의 부형제들로는 약제학적으로 사용 가능한 불활성 무기물질, 불활성 유기물질 들의 대부분이 포함될 수 있는데, 통상의 염, 탄산칼슘, 중탄산염과 같은 탄산염, 알루미늄 옥사이드, 실리카, 알루미나, 침강 실리카전 또는 콜로이드성 실리카(실리콘 디옥사이드) 및 포스페이트 등과 같은 무기물질과 설탕, 셀룰로오즈, 분말 우유, 동물 부산물, 연마 및 파괴된 곡물가루, 전분 등과 같은 유기물질들을 들 수 있다.

엔로프록사신을 동물에 적용할 경우에는, 그 약물의 강한 쓴 맛 때문에 주로 주사제(미국 특허 제 5998418 호)로 사용되는 경우가 대부분이며, 일부 국소 도포제(미국 특허 제 5998418 호)로 적용하는 경우도 있는데, 대규모 동물을 사육하는 농장에서는 동물을 개체별로 포획하여 주사 또는 도포해 주는 것은 매우 어려우므로, 사료 또는 음수를 통해서 엔로프록사신의 적정량을 섭취시킬 수만 있다면 노동력 절감 뿐만 아니라 동물에게 주사에 따른 스트레스도 주지 않을 수 있다. 그러므로기호성이 우수한 엔로프록사신 프리믹스 조성물을 제조하므로써 투여의 편리성과 투여에 따른 노동력 등을 절감시킬 수 있을 것이다.

본 발명의 목적은 세균에 대해 탁월한 항균력을 갖지만 쓴 맛이 강해 경구적으로 섭취시키기가 곤란한 엔로프록사신(enrofloxacin)을 동물이 거부감 없이 섭취하기 좋도록 제조된 프리믹스 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.

본 발명에 따른 기호성이 우수한 엔로프록사신 프리믹스 조성물은, 옥수수 속(corn cob), 수소화된 피마자유 및 감미제로 구성되어 기호성을 향상시켜 이루어진다.

상기 엔로프록사신은 엔로프록사신 프리 애시드(free acid) 형태나 그 유도체가 될 수 있으며, 전체 조성물에 대하여 10중량% 이하로 존재할 수 있다.

또한, 상기 프리믹스 조성물에는 부틸하이드록시톨루엔과 같은 항산화제 등의 약제학적으로 첨가 가능한 부형제가 포함될 수 있으며, 이 부형제는 전체 조성물에 대하여 5중량% 이하로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 기호성이 우수한 엔로프록사신 프리믹스 조성물의 제조방법은, 옥수수 속(corn cob)에 엔로프록사신 프리 애시드 또는 그 유도체를 흡착시키고, 수소화된 피마자유, 항산화제, 감미제 등을 첨가하는 것으로 이루어진다.

이하, 본 발명을 구체적인 실시예를 참조하여 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 기호성이 우수한 엔로프록사신 프리믹스 조성물은, 옥수수 속에 엔로프록사신을 흡착시키고, 수소화된 피마자유, 항산화제, 감미제 등을 첨가하여 기호성이 뛰어난 엔로프록사신의 프리믹스 조성물을 제공하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에서 사용되는 활성 화합물인 엔로프록사신은 엔로프록사신 프리 애시드(enrofloxacin free acid) 형태나 엔로프록사신 소듐 등과 같은 유도체 형태로도 사용될 수 있다. 이런 엔로프록사신은 주사제, 음수용제 또는 프리믹스 조성물의 형태로 사료에 가하여 투여될 수 있다. 이들 형태 중에 프리믹스 조성물은 활성 화합물과 적절한 부형제의 혼합물로 구성되어 있는 조성물이다.

여기에 사용되는 부형제들은 단일 사료 또는 이의 혼합물 및 상기 언급된 불활성 부형제가 포함된다. 예를 들면 유동능 및 혼합능을 조절하기 위한 물질로 실리카, 벤토나이트와 같은 보조제를 함유시킬 수 있다. 또한, 부틸하이드록시톨루엔과 같은 산화방지제나 칼슘프로피오네이트와 같은 방부제를 가할 수도 있다. 역시 비산을 방지하기 위해 파라핀 오일, 식물성 오일 및 프로필렌글리콜과 같은 액체를 예비혼합물에 가해 혼합할 수 있으며, 다른 활성 화합물의 무기산염, 미량 원소, 비타민, 단백질, 착색제, 지방 또는 향미제 등을 혼합시킬 수 있다. 또한 기호성을 높이기 위한 감미제도 첨가할 수 있는데, 이런 것들의 예로는 포도당, 솔비톨, 만니톨, 트레할로우즈, 슈크로우즈, 사카린 등을 사용하여 조성물을 제조할 수도 있다.

엔로프록사신이 함유된 프리믹스 조성물은 바람직하게는 사료와 함께 투여한다. 사료에는 건초, 비트(beet), 곡물, 곡물 부산물이 주 구성원인 식물성 단일 사료 및 고기, 지방, 우유 산물, 생선 산물이 다량 포함되어 있는 동물성 단일 사료 등이 있는데 이것들에 비타민, DL-메티오닌과 같은 아미노산과 단백질, 탄산칼슘 및통상의 염이 포함되어 있다. 이런 사료들에 본 발명에 따른 프리믹스 조성물을 혼합할 경우에 엔로프록사신 화합물의 농도는 통상적으로 약 50 내지 500ppm, 바람직하게는 75 내지 200ppm이 되도록 혼합한다.

엔로프록사신 프리믹스 조성물은 부피 증량 부형제(bulking agent)로 옥수수 속(corn cob)을 사용하였으며, 이 부피 증량 부형제에 엔로프록사신의 비산을 방지하고, 점착, 코팅되는 것을 도와주는 보조제로서 수소화된 피마자유를 사용하여 제조하였다. 또한 기호성을 증가시키기 위해 포도당, 사카린과 같은 감미제를 사용하였으며, 이외에 약물 및 부형제의 산패를 방지하기 위해 항산화제를 첨가하였다. 그러나, 본 발명의 조성물에는 필요에 따라서 방향제, 보존제, 안정화제, 색소 등의 부형제가 포함될 수도 있다. 언급된 프리믹스 조성물 중에 엔로프록사신 화합물은 0.1 내지 20중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10중량%의 농도로 존재하며, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 5중량%의 농도로 존재한다.

또한, 본 발명의 조성물은 수소화된 폴리옥시에틸렌 피마자유 1 내지 20중량%를 사용하며, 바람직하게는 2 내지 10중량%를 사용하며, 더욱 바람직하게는 3 내지 5중량%를 사용한다.

본 발명에 따른 기호성이 우수한 엔로프록사신 프리믹스 조성물의 제조방법으로는 다중 도포 형식을 취하였다. 이런 다중 도포 형식을 구체적으로 설명하면, 제일 먼저 유효 약물과 포도당 용액을 부피 증량 부형제에 도포하고, 두 번째로는 비산 방지와 점착 코팅을 보조하는 점착제 층을 도포하였으며, 세 번째로는 유효 약물의 안정성을 높이기 위하여 부틸하이드록시톨루엔과 같은 항산화제를 도포하였고, 마지막으로 기호성을 극대화시키기 위해 감미제 층을 도포하여 본 발명이 이루고자 하는 목적에 도달할 수 있었다. 구체적인 제조방법의 한 예로서 엔로프록사신 화합물을 포도당과 함께 물에 완전히 용해시켜 준비하고, 부피 증량 부형제인 옥수수 속을 회전 날개가 있고 가열장치가 있는 혼합기에 넣고 회전시키면서, 앞에서 준비된 엔로프록사신-포도당 액제를 스프레이 분사한 후, 여기에 비산방지제로 수소화된 피마자유 용액을 스프레이 분사하고, 다시 항산화제액을 분사 투입한 후, 사카린 용액을 스프레이 분사하여 완전히 건조시켜 본 발명의 조성물을 제조하였다.

하기의 실시예들은 엔로프록사신 프리믹스 조성물을 좀 더 완전하게 이해할 수 있도록 하기 위해 제공된 것으로, 이들 실시예로 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

증류수 6ℓ에 엔로프록사신-소듐 0.9㎏과 무수 포도당 2.25㎏을 녹여, 이 용액을 옥수수 속 25.5㎏이 이미 투입되어 있는 80℃의 가열혼합기에 스프레이 분사하였다. 여기에 에탄올 3ℓ에 수소화된 피마자유(상표명 ; Cremophor EL) 0.9㎏을 녹인 액을 스프레이 분사시켰다. 다시 항산화제인 부틸하이드록시톨루엔(BHT) 0.15㎏을 5ℓ에탄올에 녹인 액을 스프레이 분사하였고, 증류수 1ℓ에 감미제로서 슈크람(상표명) 0.3㎏을 녹인 액을 스프레이 분사하여 건조시킨 후 냉각하여 30㎏의 엔로프록사신 프리믹스 조성물을 제조하였다.

실시예 2

감미제로서 슈크람을 분사하지 않고, 옥수수 속을 25.8㎏을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 엔로프록사신 프리믹스 조성물을 제조하였다.

실시예 3

감미제로서 슈크람과 항산화제를 분사하지 않고, 옥수수 속을 25.95㎏을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 엔로프록사신 프리믹스 조성물을 제조하였다.

비교예 1

수소화된 피마자유를 사용하지 않았으며, 감미제로서 슈크람과 항산화제도 분사하지 않고, 옥수수 속을 26.85㎏을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 엔로프록사신 프리믹스 조성물을 제조하였다.

실험예 1

엔로프록사신 프리믹스 조성물의 제조방법을 확립하기 위해 실시예 1, 2. 3 및 비교예 1과 같이 제조된 조성물의 밀도(density), 흐름도(flowability), 수분 함량, 엔로프록사신의 함량을 측정하였다. 밀도는 메스실린더법을 이용하였고, 흐름도는 과립 흐름도 측정기(Granulate flow tester, ERWEKA, GDT)를 사용하였으며, 수분 함량은 건조 감량 수분 측정기(Ohaus, MB200)을 사용하여 측정하였다. 엔로프록사신의 함량을 측정하기 위해 캡셀 팩 씨18(Capcell pak C₁₈) 컬럼을 사용해 자외선 파장인 278㎚에서 고압 액체 크로마토그래피(High pressure liquid chromatography)법으로 분석하였다. 분석한 결과는 하기 표 1에 나타내었다.

측정 항목	밀도(g/㎖)	흐름도(초/20g)	수분 함량(%)	엔로프록사신 함량(%)
실시예 1	0.46	3.4	5.4	96.8
실시예 2	0.46	3.3	5.2	96.4
실시예 3	0.46	3.4	5.3	96.6
비교예 1	0.43	3.7	5.5	86.8

표 1에서 보듯이, 수소화된 피마자유를 분사하지 않은 비교예의 경우에, 옥수수 속에 엔로프록사신이 점착, 코팅되지 않아 비산되므로 제조 시 많은 양의 엔로프록사신이 손실되어 함량이 낮게 분석되는 것을 확인할 수 있었다.

실험예 2

본 발명의 엔로프록사신 프리믹스 조성물의 기호성을 확인하기 위해 돼지를 사용해 사료 섭취량 측정 시험을 실시하였다. 사용된 돼지는 거세된 70㎏ 내외의 랜드레이스와 요오크셔 교잡종 수퇘지 36마리(1 돈방 당 4마리씩 사육)를 사용하여 시험하였다.

실험에 사용된 조성물은 실시예 1과 같이 제조된 조성물이 사용되었다. 이 조성물 240g(엔로프록사신-소듐의 양 7.2g)을 육성돈 돼지 사료(대한 제당) 60㎏에 첨가하여 혼합기로 골고루 혼합시켜 시험 사료를 제조하였다. 이렇게 제조된 사료를 시험 돼지 36마리 중 12마리에게는 1 돈방 당 20㎏씩 급여하였으며, 다른 12마리 돼지에게는 엔로프록사신-소듐 7.2g을 사료 60㎏에 혼합기를 사용하여 사료에 골고루 섞어 각 돈방 당 20㎏의 사료를 급여하여 양성 대조군으로 사용하였다. 나머지 12마리 돼지에게는 엔로프록사신이 첨가되지 않은 육성돈 돼지 사료 20㎏씩을 급여하여 음성 대조군으로 사용하였다. 사료가 급여된 24시간 후에 각 돈방의 남은 사료를 수거하여 무게를 측정하고, 급여량에서 남은 무게를 빼서 섭취량을 계산하였다.각 군의 돈방에서 섭취한 평균 사료 섭취량과 표준 편차를 하기 표 2에 나타내었다.

시험군	시험군	양성 대조군	음성 대조군
사료 섭취량(㎏)	12.2 ±0.68	4.4 ±1.03	11.3 ±0.92

상기 표 2에서 보듯이, 엔로프록사신 프리믹스 조성물이 첨가된 시험군의 사료 섭취량은 아무 것도 첨가하지 않은 음성 대조군과 사료의 섭취량이 비슷하거나 그 이상으로 나타나 사료를 섭취하는 데 거부감이 전혀 나타나지 않았지만, 엔로프록사신을 직접 섞어 준 양성 대조군은 엔로프록사신의 쓴 맛 때문에 사료 섭취를 기피하는 결과를 나타냄을 확인할 수 있었다.

따라서, 본 발명에 의하면 세균에 대해 탁월한 항균력을 갖지만 쓴 맛이 강해 경구적으로 섭취시키기가 곤란한 엔로프록사신을 동물이 거부감 없이 섭취하기 좋도록 제조된 프리믹스 조성물을 제공하는 효과가 있다.

이상에서 본 발명은 기재된 구체예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims (11)

1. 엔로프록사신과 옥수수 속(corn cob), 수소화된 피마자유 및 감미제로 구성되어 기호성을 향상시킨 엔로프록사신 프리믹스 조성물.
2. 제 1 항에 있어서,

   상기 엔로프록사신은 엔로프록사신 프리 애시드 형태나 그 유도체인 것을 특징으로 하는 상기 조성물.
3. 제 1 항에 있어서,

   상기 엔로프록사신은 10중량% 이하로 존재하는 것을 특징으로 하는 상기 조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 수소화된 피마자유가 10중량% 이하로 존재하는 것을 특징으로 하는 상기 조성물.
5. 제 1 항에 있어서,

   상기 엔로프록사신 프리믹스 조성물에는 약제학적으로 첨가 가능한 부형제가 존재하는 것을 특징으로 하는 상기 조성물.
6. 제 1 항에 있어서,

   상기 감미제는 포도당, 사카린 등인 것을 특징으로 하는 상기 조성물.
7. 제 6 항에 있어서,

   상기 감미제는 10중량% 이하로 존재하는 것을 특징으로 하는 상기 조성물.
8. 제 5 항에 있어서,

   약제학적으로 첨가 가능한 부형제는 항산화제 등인 것을 특징으로 하는 상기 조성물.
9. 제 8 항에 있어서,

   상기 항산화제는 부틸하이드록시톨루엔인 것을 특징으로 하는 상기 조성물.
10. 제 8 항에 있어서,

    상기 항산화제는 5중량% 이하로 존재하는 것을 특징으로 하는 상기 조성물.
11. 옥수수 속에 엔로프록사신을 흡착시키고, 수소화된 피마자유, 항산화제, 감미제 등을 첨가하여 기호성이 뛰어난 엔로프록사신의 프리믹스 조성물을 제조하는 방법.