KR101347236B1 - 동물용 복합 항생제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 린코마이신 염산염 및 플로르페니콜을 유효성분으로 함유하는 동물용 복합 항생제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물은 보관안정성이 우수하고, 피부자극성이 없으며, 린코마이신 염산염, 플로르페니콜 및 클로람페니콜 단일제보다 병원성 세균에 대한 최소발육억제농도(MIC)가 매우 낮고 억제존 범위가 넓으며 감수성이 높고, 분무 치료시 우유에서 항생제가 잔류하지 않는다. 따라서, 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물은 병원성 세균을 효과적으로 방제하기 위한 항균활성이 우수하므로, 안전한 항생제이다.

Description

동물용 복합 항생제 조성물{Complex antibiotic composition for animal}
본 발명은 동물용 복합 항생제 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 린코마이신 염산염 및 플로르페니콜을 유효성분으로 함유하는 동물용 복합 항생제 조성물에 관한 것이다.
현재 산업동물 및 반려동물에서 다양한 형태의 세균성 피부감염창과 피부병이 발생하고 있다. 이러한 동물의 각종 세균 감염증을 치료하기 위하여, 페니실린계, 세팔로스포린계, 마크로라이드계, 테트라사이클린계, 아미노글리코사이드계, 클로람페니콜계, 폴리펩타이드계, 폴리엔계, 디테르펜계, 퀴놀론계 등의 항생제들이 사용되고 있다.
지금까지 동물용 항생제에 관하여 많이 개발되어 왔으며, 두 종류의 유효성분을 배합하였을 때 상승 효과가 나타나는 복합 항생제에 관한 연구도 진행되고 있다. 그러나, 복합 항생제의 경우 단일 항생제와는 달리 유효성분의 배합에 따라 억제작용이 나타날 수 있어 주의를 요하며, 또한 배합시 상승 효과를 시험하는데 장시간의 기일과 자금을 필요로 하기 때문에 복합 항생제에 대한 연구가 많이 이루어지지 않고 있다.
현재까지 연구되어온 동물용 복합 항생제에 관하여는, 대한민국 등록특허공보 제 10-371091호에 아미노글리코사이드계 항생제와 키토산올리고당을 1:5~5:1의 중량비로 함유한 동물용 복합 항생제 조성물, 대한민국 등록특허공보 제 10-756164호에 플로르페니콜과 타이로신을 2:1의 중량비로 포함하는 동물용 복합 항생제 조성물, 대한민국 등록특허공보 제 10-707988호에 엔로프록사신, 옥시테트라사이클린, 스트렙토마이신, 세팔로스포린 및 콜리스틴 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 항생물질과 씨트랄을 포함하는 젖소 유방염 치료 및 예방을 위한 동물용 복합 항생제 조성물, 대한민국 등록특허공보 제 10-215738호에 엔로프록사신, 옥시테트라사이클린, 스트렙토마이신 및 타이로신 중에서 선택된 하나 이상의 항생물질과 콜리스틴 또는 폴리믹신 B 중에서 선택된 하나 이상의 항생물질을 함유한 항 병원성 세균 및 내독소 중화능을 갖는 동물용 복합 항생제 조성물, 대한민국 공개특허공보 제 10-2010-58226호에 세푸록심 또는 아목시실린과 플로르페니콜을 0.3~3:1의 중량비로 혼합한 동물용 복합 항생제 조성물에 관하여 기재되어 있다.
한편, 린코마이신(lincomycin)은 미국 업존 사에서 최초로 개발한 초강력 광범위한 항생제로서 린코사미나이드계(lincosaminides) 항생제에 속하며, 백색 또는 미황색의 분말이고, 물, 메탄올 및 에탄올에 매우 잘 녹으며 아세톤에는 잘 녹지 않는다. 린코마이신은 스트렙토마이세스 린콜넨시스(streptomyces lincolnensis)의 산물로 그람양성균, 혐기성균, 마이코플라즈마 등에 활성을 나타내며, 리보솜의 50S 서브유닛(subunit)에 대한 작용을 통하여 RNA-의존 단백질의 합성을 차단하여 세균의 발육 및 증식을 억제함으로써 항균력을 나타낸다. 린코마이신의 내성 발현은 아주 느린 속도로 나타나고, 플라스미드에 의한 전이성 내성은 현재까지 보고되어 있지 않다. 또한, 린코마이신은 경구투여, 근육주사, 정맥주사 등 다양한 투여경로를 통하여 우수한 혈중 농도를 나타내며, 조직 내 흡수율이 높아 우수한 치료효과를 나타낸다.
또한, 플로르페니콜(florfenicol)[2,2-디클로로-N-{1-(플루오로메틸)-2-히드록시-2-[4-(메틸설파닐)페닐]에틸}아세트아미드]은 백색 또는 엷은 황백색의 결정 또는 결정성 가루이며, 물에 녹기 어렵고 메탄올에는 잘 녹는다. 플로르페니콜은 인체 의약품으로 널리 사용되고 있는 클로람페니콜계(chloramphenicol) 항생제인 치암페니콜(thiamphenicol)의 구조 동족체로, 3번 탄소의 히드록실기 대신에 플루오르 원자가 있어 세균의 효소적 아세틸화(enzymatic acetylation)를 막아주기 때문에 클로람페니콜과 치암페니콜에 저항성을 나타내는 엔테로박터, 시겔라, 살모넬라 및 대장균과 같은 장내세균을 포함한 병원성 세균에 넓은 항균 스펙트럼을 갖고 있어 수의학적으로 많이 사용되고 있다(Neu & Fu, 1980; Syriopoulou et al., 1981). 플로르페니콜의 항균기전은 클로람페니콜과 동일하게 세균의 50S 리보솜과의 결합에 의해 세균의 단백질 합성을 저해함으로써 활성을 나타내지만 클로람페니콜의 부작용인 재생불량성 빈혈을 유발하지 않는 장점이 있어 클로람페니콜을 대체할 수 있는 항생제로, 세계 여러 나라에서 동물의 질병 예방 및 치료제로 널리 이용되고 있다.
상기한 바와 같이, 린코마이신과 플로르페니콜 각각의 항균활성에 대해서는 잘 알려져 있지만 린코마이신과 플로르페니콜의 복합체에 대한 항균활성에 대해서는 전혀 알려져 있지 않으며, 이에 대한 연구도 전무한 상태이다.
본 발명자들은 린코마이신과 플로르페니콜의 복합체의 항균활성에 대하여 연구하던 중, 린코마이신과 플로르페니콜을 특정 중량비로 포함하는 복합 항생제 조성물에서 보관안정성이 우수하고, 피부자극성이 없으며, 병원성 세균에 대한 최소발육억제농도(MIC)가 매우 낮고 억제존 범위가 넓으며 감수성이 높고, 우유에서 항생제가 잔류하지 않음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 린코마이신 염산염 및 플로르페니콜을 유효성분으로 함유하는 동물용 복합 항생제 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 린코마이신 염산염 및 플로르페니콜을 유효성분으로 함유하는 동물용 복합 항생제 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물은 린코마이신 염산염 및 플로르페니콜을 1:1~10의 중량비, 바람직하게는 1:5의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물은 보관안정성이 우수하고, 피부자극성이 없으며, 린코마이신 염산염, 플로르페니콜 및 클로람페니콜 단일제보다 병원성 세균에 대한 최소발육억제농도(MIC)가 매우 낮고 억제존 범위가 넓으며 감수성이 높고, 분무 치료시 우유에서 항생제가 잔류하지 않는다. 또한, 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물을 외상, 수술창 또는 발굽 질환이 있는 동물의 환부 부위에 적용한 경우 부작용이나 감염증 없이 모두 완치됨을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물은 병원성 세균을 효과적으로 방제하기 위한 항균활성이 우수하므로, 안전한 항생제임을 알 수 있다.
본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물은 린코마이신 염산염 및 플로르페니콜에 감수성이 있는 세균에 의해 유발되는 피부, 발굽, 발 등의 피부외상 및 감염증의 치료, 및 거세, 단미, 제 4위 전위술, 제 1위 개복술, 시정소, 제왕절개술, 제각 등 각종 수술 후 감염증의 예방에 효과적이다. 따라서, 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물은 동물의 부제병, 피부창상, 수술부위 등의 세균성 감염증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 동물용 복합 항생제 조성물을 축산농가에 보급하면 동물의 건강과 축산업 발전에 크게 기여할 수 있을 것으로 생각된다.
본 발명에서 동물은 닭, 돼지, 소, 말, 개, 토끼, 고양이, 오리, 산양 및 면양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 동물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 린코마이신 염산염 및 플로르페니콜과 함께 동물의 부제병, 피부창상, 수술부위 등의 세균성 감염증의 예방 또는 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 수의학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 수의학적으로 허용가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 동물에 투여된 후 활성성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화할 수 있다. 본 발명에서는 외용액제로 제형화되는 것이 바람직하며, 구체적으로는 주입제, 소독제, 도포제, 함수제(mouthrinse), 세구제(gargle), 관장제, 습포제, 분무제, 흡입제, 점이제, 점비제, 점안제, 청식제(cleansing reagent), 욕제(bath) 등의 외용액제가 바람직하다.
본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 투여량은 동물의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 달라질 수 있다. 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 투여량은 약 1~100㎖/1회, 바람직하게는 약 10~50㎖/1회 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물은 동물의 부제병, 피부창상, 수술부위 등의 세균성 감염증의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물은 보관안정성이 우수하고, 피부자극성이 없으며, 린코마이신 염산염, 플로르페니콜 및 클로람페니콜 단일제보다 병원성 세균에 대한 최소발육억제농도(MIC)가 매우 낮고 억제존 범위가 넓으며 감수성이 높고, 분무 치료시 우유에서 항생제가 잔류하지 않는다. 따라서, 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물은 병원성 세균을 효과적으로 방제하기 위한 항균활성이 우수하다.
도 1은 린코마이신 염산염과 플로르페니콜이 없는 검체(위약)(A), 린코마이신 염산염과 플로르페니콜이 있는 검액(B) 및 표준액 C(C)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 도이다.
도 2는 린코마이신 염산염의 직선성 분석결과를 나타낸 도이다.
도 3은 플로르페니콜의 직선성 분석결과를 나타낸 도이다.
도 4 내지 도 6은 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 병원성 세균에 대한 감수성 측정 결과를 나타낸 도이다[L: 린코마이신 염산염 단일제, F: 플로르페니콜 단일제, Skin: 실시예 1의 조성물, Pink: 클로람페니콜 단일제].
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 동물용 복합 항생제 조성물의 제조
병 겉에 묻은 이물이나 먼지 등을 마른 헝겊으로 닦아내어 깨끗한 병을 준비하였다. 상기 준비된 병에 전체 조제량의 50%에 해당하는 500㎖의 에탄올과 75㎖의 정제수를 투입한 후, 0.08g의 알로에 건조 추출물과 3g의 포르말린을 가하고 맑게 용해될 때까지 400rpm에서 충분히 교반하였다. 용해가 완료된 후, 10g의 린코마이신 염산염을 가하고 맑게 용해될 때까지 충분히 교반한 다음, 50g의 플로르페니콜과 100㎖의 N-메틸-2-피롤리돈을 가하고 맑게 용해될 때까지 충분히 교반하였다. 그 다음, 30g의 폴리비닐피롤리돈(PVP K30), 5g의 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 1g의 식용색소 황색 제 4호, 40g의 글리세린을 가하고 맑게 용해될 때까지 충분히 교반하였다. 용해가 완료된 후 에탄올을 추가하여 전체 조제량을 1ℓ로 맞추어 황색의 맑은 액체를 얻었다.
실험예 1 : 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물에서 린코마이신 염산염 및 플로르페니콜의 HPLC 동시분석
본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물에서 린코마이신 염산염 및 플로르페니콜의 HPLC 동시분석을 위하여, 특이성(specification), 직선성(linearity), 정확성 (accuracy)/회수율(recovery), 정밀성(precision), 검출한계(detection limit, DL) 및 정량한계(quantitation limit, QL), 시스템 적합성(system suitability)을 평가하였다.
먼저, 이동상, 표준액 A, 표준액 B, 표준액 C, 검액을 하기와 같이 제조하였다. 이동상은 제 1 인산칼륨(potassium phosphate monobasic) 1.36g을 HPLC Water 900㎖에 녹인 후 1N NaOH 시액으로 pH를 7.0으로 조절하고 HPLC Water를 추가하여 1ℓ로 만들고, 이 용액 750㎖와 아세토니트릴 250㎖를 잘 혼합한 후, 0.45㎛ 필터로 여과하고 사용 전에 가스를 제거하였다.
표준액 A는 린코마이신 염산염 WS 10㎎(역가)을 정밀히 달아 100㎖ 메스플라스크에 넣고 이동상을 가하여 녹인 후 100㎖로 하였다. 린코마이신 염산염의 농도는 0.1㎎/㎖(역가) 이다.
표준액 B는 플로르페니콜 WS 50㎎(역가)을 정밀히 달아 100㎖ 메스플라스크에 넣고 이동상을 가하여 녹인 후 100㎖로 하였다. 플로르페니콜의 농도는 0.5㎎/㎖(역가) 이다.
표준액 C는 린코마이신 염산염 WS 10㎎(역가) 및 플로르페니콜 WS 50㎎(역가)을 100㎖ 메스플라스크에 넣고 이동상을 가하여 녹인 후 100㎖로 하였다. 린코마이신 염산염 및 플로르페니콜의 농도는 각각 0.1㎎/㎖(역가) 및 0.5㎎/㎖(역가) 이다.
검액은 상기 실시예 1에서 제조한 동물용 복합 항생제 조성물을 가지고, 린코마이신 염산염 WS 10㎎(역가) 및 플로르페니콜 WS 50㎎(역가)을 100㎖ 메스플라스크에 넣고 이동상을 가하여 녹인 후 100㎖로 하여 제조하였다. 검액 중 린코마이신 염산염 및 플로르페니콜의 농도는 각각 0.1㎎/㎖(역가) 및 0.5㎎/㎖(역가) 이다.
상기 제조한 표준액 A, 표준액 B, 표준액 C, 검액을 C18 컬럼을 사용하여 204㎚ 파장에서 UV 검출기로 분리하였다. HPLC 분석 조건은 하기와 같다:
- HPLC 시스템(Younglin YL9110 Quaternary Pump, Younglin YL9120 UV/Vis Detector, Younglin YL9150 Autosampler, Younglin Autochro3000 Datasystem)
- 컬럼 : Waters XTerra RP18 150*4.6㎜, 5um
- 측정파장 : 204nm
- 유속 : 1.0㎖/min
- 이동상 : 0.01M 인산염완충액(pH 7.0) + 아세토니트릴 (750㎖ : 250㎖)
- 주입량 : 20㎕
검액 중 린코마이신 염산염과 플로르페니콜의 함량은 각각 하기 수학식 1 및 2로 계산하였다.
[수학식 1]
린코마이신 염산염의 함량(㎎) = Cs × (Qt / Qs) × DF
※ Cs : 표준액 C의 린코마이신 염산염의 농도 (㎎/㎖),
Qt : 표준액 C의 반복 주입으로 얻어진 린코마이신 염산염의 피크면적 평균,
Qs : 검액으로부터 얻어진 린코마이신 염산염의 피크면적,
DF : 희석계수 (㎖).
[수학식 2]
플로르페니콜의 함량(㎎) = Cs × (Qt / Qs) × DF
※ Cs : 표준액 C의 플로르페니콜의 농도 (㎎/㎖),
Qt : 표준액 C의 반복 주입으로 얻어진 플로르페니콜의 피크면적 평균,
Qs : 검액으로부터 얻어진 플로르페니콜의 피크면적,
DF : 희석계수 (㎖).
1. 특이성
린코마이신 염산염과 플로르페니콜이 없는 검체(위약)와 상기에서 제조한 검액 및 표준액 C를 HPLC 시스템에 6회 반복 주입하고 HPLC 크로마토그램을 얻었다.
결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 린코마이신 염산염과 플로르페니콜이 없는 검체(위약) 및 린코마이신 염산염과 플로르페니콜이 있는 검액의 크로마토그램 상에서는 린코마이신 염산염과 플로르페니콜의 피크를 방해하는 피크가 없었으며, 표준액 C의 크로마토그램 상에서는 린코마이신 염산염과 플로르페니콜의 피크가 분리되어 나타났다. 따라서, 상기 분석방법은 특이성이 있음을 알 수 있다.
2. 직선성
린코마이신 염산염 0.025~0.4㎎/㎖의 농도에 해당하는 표준용액 1~5, 및 플로르페니콜 0.125~2.0㎎/㎖의 농도에 해당하는 표준용액 1~5의 분석을 통해서 직선성 실험을 수행하였다.
린코마이신 염산염의 직선성 분석결과는 표 1 및 도 2에 나타내었으며, 플로르페니콜의 직선성 분석결과는 표 2 및 도 3에 나타내었다.
린코마이신 염산염의 직선성
표준용액 농도(㎎/㎖) 피크면적(AU)
1 0.025 353.0
2 0.05 707.7
3 0.1 1459.9
4 0.2 2874.6
5 0.4 5755.2
상관계수 0.99998
기울기 14396.65
Y-절편 -1.4
플로르페니콜의 직선성
표준용액 농도(㎎/㎖) 피크면적(AU)
1 0.125 5816.6
2 0.25 11035.9
3 0.5 21631.8
4 1.0 39267.2
5 2.0 77947.1
상관계수 0.99979
기울기 38191.67
Y-절편 1541.58
표 1~2 및 도 2~3에 나타난 바와 같이, 린코마이신 염산염과 플로르페니콜의 상관계수는 0.999 이상으로 나타나 분석농도 범위 안에서 검량선은 직선을 나타내었다.
3. 정확성/회수율
린코마이신 염산염과 플로르페니콜의 목표 농도가 각각 70%, 100%, 130% 되도록 상기에서 제조한 검액 시료를 3개씩 준비하였다. 검액 시료에서 린코마이신 염산염과 플로르페니콜의 함량에 대한 정확성과 회수율을 측정하였다.
검액 시료에서 린코마이신 염산염의 함량에 대한 정확성과 회수율은 표 3에 나타내었고, 플로르페니콜의 함량에 대한 정확성과 회수율은 표 4에 나타내었다.
검액 시료에서 린코마이신 염산염의 함량에 대한 정확성과 회수율
농도 검액 시료 검체량
(㎖)		 린코마이신 염산염 평균 회수율(%)
이론량(㎎) 결과량(㎎) 회수율(%)
70% 1 1 7 6.97 99.6 98.5
2 1 7 6.69 95.6
3 1 7 7.03 100.4
100% 1 1 10 10.02 100.2 99.9
2 1 10 10.02 100.2
3 1 10 9.94 99.4
130% 1 1 13 12.92 99.4 99.7
2 1 13 13.02 100.2
3 1 13 12.95 99.6
평균 99.4
상대표준편차
(RSD, %)		 0.76
검액 시료에서 플로르페니콜의 함량에 대한 정확성과 회수율
농도 검액 시료 검체량
(㎖)		 플로르페니콜 평균 회수율(%)
이론량(㎎) 결과량(㎎) 회수율(%)
70% 1 1 35 34.91 99.7 99.7
2 1 35 34.87 99.6
3 1 35 34.96 99.9
100% 1 1 50 49.10 98.2 97.9
2 1 50 49.07 98.1
3 1 50 48.77 97.5
130% 1 1 65 62.37 96.0 95.9
2 1 65 62.24 95.8
3 1 65 62.28 95.8
평균 97.8
상대표준편차
(RSD, %)		 1.94
표 3 및 표 4에 나타난 바와 같이, 검액 시료에서 린코마이신 염산염과 플로르페니콜의 회수율은 70~130%의 3단계 농도에서 모두 허용기준 범위인 90.0~110.0%에 적합하였으며, 표준편차도 기준 2.0% 이하에 적합하였다. 따라서, 상기 분석방법은 매우 높은 정확성이 있음을 알 수 있다.
4. 정밀성
린코마이신 염산염과 플로르페니콜이 100%의 농도가 되도록 상기에서 제조한 검액 시료를 6개 준비하였다. 검액 시료에서 린코마이신 염산염과 플로르페니콜의 정밀성을 측정하였다.
검액 시료에서 린코마이신 염산염과 플로르페니콜의 정밀성은 각각 표 5 및 표 6에 나타내었다.
검액 시료에서 린코마이신 염산염의 정밀성
검액 시료 검체량
(㎖)		 린코마이신 염산염 회수율(%)
이론량(㎎) 결과량(㎎)
1 1 10 9.97 99.7
2 1 10 10.07 100.7
3 1 10 10.08 100.8
4 1 10 10.12 101.2
5 1 10 10.06 100.6
6 1 10 10.10 101.0
평균 100.7
상대표준편차
(RSD, %)		 0.52
검액 시료에서 플로르페니콜의 정밀성
검액 시료 검체량
(㎖)		 플로르페니콜 회수율(%)
이론량(㎎) 결과량(㎎)
1 1 50 49.83 99.7
2 1 50 49.99 100.0
3 1 50 49.99 100.0
4 1 50 50.52 101.0
5 1 50 49.98 100.0
6 1 50 50.37 100.7
평균 100.2
상대표준편차
(RSD, %)		 0.50
표 5 및 표 6에 나타난 바와 같이, 검액 시료에서 린코마이신 염산염의 평균 회수율은 100.7%이고, 플로르페니콜의 평균 회수율은 100.2%로 허용기준 범위인 90.0~110.0%에 적합하였으며, 표준편차도 기준 2.0% 이하에 적합하였다. 따라서, 상기 분석방법은 정밀성이 매우 높음을 알 수 있다.
5. 검출한계( DL ) 및 정량한계( QL )
린코마이신 염산염과 플로르페니콜의 검출한계는 S/N 비율의 3배로 하였고, 린코마이신 염산염과 플로르페니콜의 정량한계는 S/N 비율의 10배로 하였으며, 측정 결과는 표 7에 나타내었다.
성분명 검출한계(Dl) 정량한계(QL)
린코마이신 염산염 0.04ppm 0.12ppm
플로르페니콜 0.02ppm 0.05ppm
6. 시스템 적합성
검액 시료를 분석하기 전에 시스템 적합성을 평가하기 위하여, 표준액 C를 시험하였다. 표준액 C를 6번 주입하고 시스템 정밀성, 피크 대칭성, 이론단수 및 분리도를 평가하였다.
플로르페니콜의 시스템 적합성 분석 결과는 표 8에 나타내었다.
주입횟수 플로르페니콜
유지시간
(분)		 플로르페니콜
피크면적
(AU)		 USP
대칭계수
(tailing factor)		 USP
이론단수		 USP
피크분리도
1 6.6833 13215.34 1.1413 6168.6 9.5143
2 6.6833 13190.47 1.0923 6138.0 9.4601
3 6.6667 13250.26 1.0701 6197.3 9.3522
4 6.6667 13208.23 1.0911 6177.4 9.7507
5 6.6500 13372.53 1.0790 6220.3 9.3176
6 6.6333 13474.32 1.0880 7302.8 9.5952
평균 6.6639 13285.19 1.0936 6367.4 9.4984
상대표준편차
(RSD, %)		 0.292 0.854 2.269 7.210 1.690
표 8에 나타난 바와 같이, 플로르페니콜 유지시간에 대한 상대표준편차는 0.292% 이고, 피크면적의 상대표준편차는 0.854%로 상대표준편차가 2.0% 이하이므로 시스템에 적합하였다. 또한, 린코마이신 염산염과 플로르페니콜 사이의 피크분리도가 9.4984로 2.0 이상이므로 시스템에 적합하였다. 따라서, 상기 분석방법은 검액 시료에서 린코마이신 염산염과 플로르페니콜을 분석하는데 좀더 편리하고 효과적인 분석방법으로서 사용될 수 있다.
실험예 2 : 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 안정성 평가
본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 안정성을 평가하기 위하여, 상기 실시예 1에서 제조한 조성물을 200㎖ 플라스틱 용기에 담아서 3개를 준비하고(lot. 1, lot. 2, lot. 3), 온도(25±2℃) 및 상대습도(60±5%)의 보관 조건 하에서 12개월 동안 장기보존시험을 수행하였다. 조성물의 성상은 육안으로 확인하였으며, 확인시험과 함량은 HPLC로 확인하였고, pH는 pH 미터로 측정하였으며, 내용량은 동물용의약품공정서의 내용량 시험법에 따라 평가하였다.
결과는 표 9에 나타내었다.
실시예 1의 조성물 0개월 3개월 6개월 9개월 12개월
성상
(황색의 맑은 액체)		 lot. 1 적합 적합 적합 적합 적합
lot. 2
lot. 3
확인시험
(표준품과 동일한 피크)		 lot. 1 적합 적합 적합 적합 적합
lot. 2
lot. 3
pH 시험
(4.0~6.0)		 lot. 1 4.96 4.99 4.98 5.00 4.97
lot. 2 4.97 5.00 4.97 4.98 4.97
lot. 3 4.98 4.97 4.98 5.00 4.96
내용량 시험
(표시량 이상)		 lot. 1 적합 적합 적합 적합 적합
lot. 2
lot. 3
함량
(90~120%)		 린코마이신 염산염 lot. 1 97.0 98.0 96.7 94.6 93.7
lot. 2 96.1 101.6 95.5 93.5 96.3
lot. 3 102.3 99.6 98.5 97.8 94.5
플로르페니콜 lot. 1 99.4 99.9 97.5 95.7 97.3
lot. 2 102.1 103.8 96.7 95.7 103.3
lot. 3 104.5 102.0 98.5 97.0 98.3
표 9에 나타난 바와 같이, 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 안정성 시험 결과는 시험기준에 적합한 것으로 나타나 유효기간을 12개월로 설정하였으며, 보관안정성이 매우 우수함을 알 수 있다.
실험예 3 : 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 피부자극성 시험
본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 피부자극성을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
실험동물은 NZW 토끼(New Zealand White-Rabbit) 암컷 6마리 (3개월령, 체중 2.0~3.0㎏)를 (주)샘타코바이오코리아로부터 입수하였다. 실험동물을 온도 22±3℃, 상대습도 50±20%, 환기횟수 10~15회/hr, 조명시간 12h 점등/12h 소등 (오전 8시 ~ 오후 8시), 조도 150~300 Lux로 설정된 토끼사육실에서 사육하였으며, 동·식물의 온도/습도는 자동 측정기에 의하여 매 30분마다 측정되었고, 조도 등의 환경조건은 정기적으로 측정되었다. 사료는 (주)카길애그퓨리나로부터 공급받은 실험동물용 토끼 사료를 자유 섭취시켰으며, 물은 UV 조사된 여과수를 자유 섭취시켰다.
실험 실시 약 24시간 전에 NZW 토끼의 경배부의 털을 제모한 후 2.5×2.5㎝ 크기의 정상(비찰과) 피부 2개 부위와 손상(찰과) 피부 2개 부위로 나누고, 상기 실시예 1에서 제조한 조성물 및 용매를 도포하였다. 찰과 피부는 주사기의 바늘 끝으로 각질층은 손상되나 진피는 손상되지 않으며 피가 나지 않는 정도의 찰과상을 입혔다. 상기 실시예 1에서 제조한 조성물을 손상피부 부위 1개소와 정상피부 부위 1개소에 각각 도포한 후 비자극성 테이프 및 코반을 이용하여 24시간 동안 폐쇄첩포하였다. 대조부위에는 멸균거즈를 멸균증류수에 적시어 같은 방법으로 도포하였다. 시험물질 적용 종료 후 72시간 동안 일반증상의 변화 및 사망동물의 유·무를 관찰하였으며(일반증상 관찰), 시험물질 적용 직전과 적용 후 72시간에 개체별 체중을 측정하였고(체중변화 관찰), 시험물질 적용 종료 후 24시간 및 72시간에 홍반, 가피 및 부종 등의 피부자극성의 유·무를 관찰하였다(적용부위 관찰).
Figure 112011047147021-pat00001
피부반응의 평가는 "피부반응의 평가표"에 준하여 실시하였고, 결과에 대한 피부자극성의 정도 판정은 일반적으로 많이 이용되는 Draize의 P.I.I(primary irritation index) 산출 방법을 따랐다.
[피부반응의 평가]
Figure 112011047147021-pat00002
[P.I.I.에 의한 자극성 판정]
Figure 112011047147021-pat00003
피부자극성 시험 결과, 시험기간 동안 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 적용에 의한 사망동물 또는 이상증상의 동물은 관찰되지 않았으며, 체중변화는 모든 동물에서 정상적으로 증가하였다. 또한, 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 투여 후 모든 동물에서 홍반 및 부종 등의 피부자극성이 관찰되지 않아 일차피부자극지수(P.I.I)는 "0.0"으로 평가되었다. 따라서, 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물은 비자극성 물질인 것으로 판단되었다.
실험예 4 : 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 병원성 세균에 대한 최소발육억제농도( minimum inhibitory concentrations ; MIC ) 시험
본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 병원성 세균에 대한 최소발육억제농도(MIC)를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로는, Berger et al.법에 따라 마이크로플레이트에서 린코마이신 염산염 단일제(10g/ℓ), 플로르페니콜 단일제(50g/ℓ), 상기 실시예 1에서 제조한 조성물(린코마이신 염산염(10g/ℓ) + 플로르페니콜(50g/ℓ)), 및 대조군으로 클로람페니콜 단일제(50g/ℓ)를 2진 희석하여(10승까지 희석) 각종 병원균에 대한 최소발육농도를 측정하였다.
결과는 표 10에 나타내었다.
병원성 세균 린코마이신
염산염
단일제		 플로르페니콜 단일제 실시예 1의 조성물
(린코마이신 염산염 + 플로르페니콜)		 클로람페니콜 단일제
Salmonella dublin 62.5 39 9.75 39
Salmonella enteritidis 125 39 19.5 39
Salmonella typhymurim 302 125 39 9.75 39
E.coli 987p 125 39 19.5 39
E.coli k99 125 19.5 <4.87 39
E.coli s197 31.2 <4.87 <4.87 <4.87
S.aureus ATCC 25923 125 19.5 <4.87 <4.87
S.aureus ATCC 29213 <4.87 <4.87 <4.87 <4.87
S.aureus 289 (분리주) 62.5 19.5 <4.87 <4.87
Corynebacterium pyogenes(zur 2001) <4.87 <4.87 <4.87 <4.87
Str. epidermidis
(분리주)		 125 39 39 39
Pseudomonas stutzeri KCTC 2760 31.2 19.5 <4.87 <4.87
Pseudomonas aeruginosa KCTC 2592 31.2 39 19.5 19.5
E.faecium v583 312.5 39 39 39
E.faecium 58 <4.87 <4.87 <4.87 <4.87
Streptococcus pyogenes(kctc3984) <4.87 <4.87 <4.87 <4.87
표 10에 나타난 바와 같이, 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물은 린코마이신 염산염, 플로르페니콜 및 클로람페니콜 단일제보다 염증 원인균인 그람음성의 대장균 및 살모넬라와, 그람양성의 바실루스, 포도상구균, 코라이네박테리움, 엔테로코코스 등에 대하여 매우 낮은 농도에서 발육을 억제하였다.
실험예 5 : 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 항균성 시험
본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 병원성 세균에 대한 항균성을 확인하기 위하여, 디스크확산법에 의하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로는, 직경 8㎜ 및 두께 1.5㎜의 여과지로 만든 디스크에 린코마이신 염산염 단일제(10g/ℓ), 플로르페니콜 단일제(50g/ℓ), 상기 실시예 1에서 제조한 조성물(린코마이신 염산염(10g/ℓ) + 플로르페니콜(50g/ℓ)), 및 대조군으로 클로람페니콜 단일제(50g/ℓ)를 각각 0.04㎖씩 분주한 후 흡착 및 건조하여 시험용 디스크페이퍼를 만들고, 억제존 범위를 측정하였다. 또한, 감수성 시험은 FDA 표준법에 따라 시험하였다.
본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 병원성 세균에 대한 항균성 시험 결과는 표 11에 나타내었으며, 감수성 측정 결과는 도 4 내지 도 6에 나타내었다[L: 린코마이신 염산염 단일제, F: 플로르페니콜 단일제, Skin: 실시예 1의 조성물, Pink: 클로람페니콜 단일제].
(단위: ㎜)
병원성 세균 린코마이신
염산염
단일제		 플로르페니콜 단일제 실시예 1의 조성물
(린코마이신 염산염 + 플로르페니콜)		 클로람페니콜 단일제
Salmonella dublin 12 42 44 37
Salmonella enteritidis 12 40 42 37
Salmonella typhymurim 302 12 38 39 34
E.coli 987p 10 37 39 36
E.coli k99 10 38 38 36
E.coli s197 11 38 39 38
S.aureus ATCC 25923 39 41 42 40
S.aureus ATCC 29213 36 37 39 34
S.aureus 289 (분리주) 39 40 40 38
Corynebacterium pyogenes(zur 2001) 38 38 40 37
Str. epidermidis
(분리주)		 0 33 32 27
Pseudomonas stutzeri KCTC 2760 20 44 45 35
Pseudomonas aeruginosa KCTC 2592 0 34 33 31
표 11에 나타난 바와 같이, 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물은 린코마이신 염산염, 플로르페니콜 및 클로람페니콜 단일제보다 염증 원인균인 그람음성의 대장균 및 살모넬라와, 그람양성의 바실루스, 포도상구균, 코라이네박테리움, 엔테로코코스 등에 대하여 억제존 범위가 넓음을 확인하였다.
또한 도 4 내지 도 6에 나타난 바와 같이, 대부분의 병원성 세균은 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물에 높은 감수성을 나타내었다.
따라서, 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물은 병원성 세균을 효과적으로 방제하기 위한 항균활성이 우수하므로, 안전한 항생제임을 알 수 있다.
실험예 6 : 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 대상 동물에 대한 임상시험
본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 치료 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로는, 야외 목장에서 사육되고 있는 홀스타인 118두, 한우 39두, 돼지 20두를 선정한 다음, 외상, 수술창 또는 발굽 질환이 있는 동물에게 전신항생제를 처치하지 않고 동물의 환부 부위에 상기 실시예 1의 조성물을 하루에 1~2회 적용하거나, 또는 전신항생제를 처치하면서 동물의 환부 부위에 상기 실시예 1의 조성물을 하루에 1~2회 적용하여 치료를 실시하였다. 그 다음, 수의사가 수술창이나 창상부의 상태와 동물의 임상증상을 보고 치료 여부를 판정하였다. 치료를 실시한 동물의 수와 적용증은 표 12에 나타내었으며, 치료결과는 표 13 내지 표 15에 나타내었다.
동물병원 및 농장 축종 적용증 적용두수
서울대학교 수의과대학 시험농장 홀스타인 지간피부염
(발굽 피부염)		 2두
서울우유협동조합
파주유우진료소
진료목장		 홀스타인 제 4위 전위술 18두
거세 15두
제 1위 개복술 1두
시정소 (Teaser bull) 2두
제왕절개술 1두
제각 13두
지간부란 24두
우상피부염 41두
유방외상 1두
한우
 거세 38두
지간부란 1두
에덴농장 돼지 창상 20두
서울대학교 수의과대학 시험농장 동물의 치료 결과
적응증 축종 치료두수 치료횟수
(기간)		 전신항생제 처치 유무 치료 결과
완치 비완치
지간피부염
(발굽 피부염)		 홀스타인 2 7일 - 2 0
서울우유협동조합 파주유우진료소 진료목장 동물의 치료 결과
적응증 축종 치료두수 치료횟수
(기간)		 전신항생제 처치 유무 치료 결과
완치 비완치
수술후 처치 거세 홀스타인 10 7일 - 2 0
5 7일 Oxytetracycline IV 10 0
한우 20 7일 Oxytetracycline IV 5 0
18 7일 Penicillin Streptomycin IM 20 0
제 4위 전위술 홀스타인 1 8일 - 18 0
15 8일 Ceftiofur IM 1 0
1 8일 Penicillin Streptomycin IM 15 0
1 8일 Oxytetracycline IV 1 0
제 1위 개복술 홀스타인 1 14일 Ceftiofur IM 1 0
시정소 홀스타인 2 14일 Oxytetracycline IV 2 0
제왕절개술 홀스타인 1 14일 Oxytetracycline IV 1 0
제각 홀스타인 13 7일 - 13 0
피부외상 및 감염증 지간부란 홀스타인 21 5일 - 21 0
홀스타인 3 5일 Ceftiofur IM 3 0
한우 1 5일 - 1 0
우상피부염 홀스타인 2 5일 Ceftiofur IM 2 0
홀스타인 39 5일 - 39 0
유방외상 홀스타인 1 5일 - 1 0
에덴농장 동물의 치료 결과
적응증 축종 치료두수 치료횟수
(기간)		 전신항생제 처치 유무 치료 결과
완치 비완치
피부창상 및 꼬리창상 돼지 20 3일 - 20 0
표 13 내지 표 15에 나타난 바와 같이, 모든 동물에서 본 발명의 조성물에 의한 부작용이나 감염증 없이 모두 완치된 것을 확인하였다.
실험예 7 : 본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 우유에서의 잔류시험
본 발명의 동물용 복합 항생제 조성물의 우유에서의 잔류 여부를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로는, 서울우유협동조합 파주유우진료소 진료목장의 홀스타인 99두에 대해 실시하였으며, 홀스타인 99두 중 75두는 전신항생제를 처치하지 않고 환부 부위에 상기 실시예 1에서 제조한 조성물을 하루에 2회 적용하였고, 나머지 24두는 전신항생제를 처치하면서 환부 부위에 상기 실시예 1에서 제조한 조성물을 하루에 2회 적용하여 치료를 실시하였다. 투여 후 12시간 이내의 홀스타인 99두의 우유에서 TTC, Parallux, Delvo test를 시행하여 항생제 잔류 여부를 확인하였다.
결과는 표 16에 나타내었다.
축종 전신항생제 처치 유무 치료두수 치료 후 잔류물질 검사
TTC Parallux Delvo
홀스타인 - 75 - - -
Ceftiofur IM 21 - - -
Oxytetracycline IV 1 - + +
Oxytetracycline IV 1 + + +
Penicillin Streptomycin IM 1 + + +
표 16에 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성물을 단독으로 처리한 홀스타인 75두, 및 본 발명의 조성물과 Ceftiofur IM 병용 처치군 21두 등 총 96두에서 TTC, Parallux, Delvo test 모두 음성으로 확인되었다. 따라서, 본 발명의 조성물은 우유에 잔류하지 않는 매우 안전한 항생제임을 알 수 있다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1 : 분무제의 제조
린코마이신 염산염 10g
플로르페니콜 50g
에탄올 적량
증류수 적량
상기 원료를 혼합하여 분무제를 제조하였다.

Claims (6)

  1. 린코마이신 염산염 및 플로르페니콜을 1:1~10의 중량비로 배합하여 포함하는 동물용 복합 항생제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 린코마이신 염산염 및 플로르페니콜을 1:5의 중량비로 포함하는 동물용 복합 항생제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 동물의 부제병, 피부창상 또는 수술부위의 세균성 감염증의 예방 또는 치료에 유용한 조성물인 것을 특징으로 하는, 동물용 복합 항생제 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 동물은 닭, 돼지, 소, 말, 개, 토끼, 고양이, 오리, 산양 및 면양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 동물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 동물용 복합 항생제 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 외용액제로 제형화되는 것을 특징으로 하는, 동물용 복합 항생제 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 외용액제는 주입제, 소독제, 도포제, 함수제 (mouthrinse), 세구제(gargle), 관장제, 습포제, 분무제, 흡입제, 점이제, 점비제, 점안제, 청식제(cleansing reagent) 및 욕제(bath)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 동물용 복합 항생제 조성물.
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