ES2618919T3 - Inhibidores de la replicación de los virus de la gripe - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula:**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
En un aspecto, cada Q es independientemente -C(O)OR, -OH, -CH2OH, -S(O)2R', -S(O)2-NR"R"’, o un heterociclo de 5 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en:
En otro aspecto, cada Q es independientemente -C(O)OH, -OH, -CH2OH, -S(O)2R', -S(O)2-NR"R"’, o un heterociclo de 5 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en:
15 En otro aspecto, cada Q es independientemente -C(O)OR, -OH, -S(O)2R', o -S(O)2-NR"R"’. En otro aspecto más, cada Q es independientemente -C(O)OH, -OH, -S(O)2R', o -S(O)2-NR"R"’. R es -H o alquilo C1-4. En un aspecto, R es -H. R’ es -OH, alquilo C1-4, o -CH2C(O)OH. En un aspecto, R’ es -OH o -CH2C(O)OH. R" es -H o -CH3. En un aspecto, R" es -H.
20 R’" es -H, un anillo carbocíclico de 3-6 miembros, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -ORa y -C(O)ORa. En un aspecto, R’" es -H, un anillo carbocíclico de 3-6 miembros, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido. En otro aspecto, R"’ es -H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido. Ra es -H o alquilo C1-4. En un aspecto, Ra es -H.
25 n es 0 o 1.
El segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera:
X1 es -F o -Cl. 30 X2es -F o -Cl.
Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
35 El tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera:
X1 es -F o -Cl. Z1 es CH.
5
15
25
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45
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65
Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
El cuarto conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera: X2 es -F o -Cl. Z1 es CH.
Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
El quinto conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera: X1 es -F o -Cl. Z1 es N.
Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
El sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera: X2 es -F o -Cl. Z1 es N.
Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
El séptimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera: X1 es -F o -Cl. X2 es -F o -Cl. Z1 es CH.
Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
El octavo conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera: X1 es -F o -Cl. X2 es -F o -Cl. Z1 es N.
Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
El noveno conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera: X1 es -F o -Cl. Z2 es N, C-F, o C-CN.
Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
El décimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera: X2 es -F o -Cl Z2 es N, C-F, o C-CN.
Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
El undécimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera: Z1 es CH. Z2 es N, C-F, o C-CN.
Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer
conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
El undécimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera:
5 Z1 es N. Z2 es N, C-F, o C-CN.
Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I). 10 El duodécimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera:
X1 es -F o -Cl. X2 es -F o -Cl. 15 Z1es N. Z2 es N, C-F, o C-CN.
Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I). 20 El decimotercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera:
X1, X2, Z1, y Z2 son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente en uno cualquiera de los conjuntos primero a duodécimo de los valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
25 Cada uno de R1, R2, y R3 es independientemente -CH3, -CH2F, -CF3, o -C2H5; o R1 es -CH3, y R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3-6 miembros. Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
30 El decimocuarto conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera:
X1, X2, Z1, Z2, R1, R2, y R3 son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente en uno cualquiera de los conjuntos primero a decimotercero de los valores de las variables de la Fórmula Estructural (I). R6 y R7 son cada uno e independientemente -H, -OH, -CH3, o -CF3.
35 Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
El decimoquinto conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera:
40 X1, X2, Z1, Z2, R1, R2, R3, R6, y R7 son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente en uno cualquiera de los conjuntos primero a decimocuarto de los valores de las variables de la Fórmula Estructural (I). Cada Q es independientemente -C(O)OR, -OH, -CH2OH, -S(O)2R', -S(O)2-NR"R"’, o un heterociclo de 5 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en:
45 Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I). 50 El decimosexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera: X1, X2, Z1, Z2, R1, R2, R3, R6, y R7 son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente en uno cualquiera de los conjuntos primero a decimocuarto de los valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
Cada Q independientemente es -C(O)OR, -OH, -S(O)2R', o -S(O)2-NR"R"’. Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
5 El decimoséptimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera:
X1, X2, Z1, Z2, R1, R2, R3, R6, y R7 son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente en uno cualquiera de los conjuntos primero a decimocuarto de los valores de las variables de la Fórmula Estructural (I). Cada Q independientemente es -C(O)OH, -OH, -S(O)2R', o -S(O)2-NR"R"’.
10 Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
El decimoctavo conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera:
15 X1, X2, Z1, Z2, R1, R2, R3, R6, y R7 son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente en uno cualquiera de los conjuntos primero a decimocuarto de los valores de las variables de la Fórmula Estructural (I). Cada Q independientemente es -C(O)OH, -S(O)2R', o -S(O)2-NR’’R"’. Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
20 El decimonoveno conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera:
X1, X2, Z1, Z2, R1, R2, R3, R6, R7, y Q son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente en uno cualquiera de los conjuntos primero a decimosexto de los valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
25 R’ es -OH o -CH2C(O)OH. R" es -H. R"’ es -H, un anillo carbocíclico de 3-6 miembros, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido. Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
30 El vigésimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I) es de la siguiente manera:
X1, X2, Z1, Z2, R1, R2, R3, R6, y R7 son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente en uno cualquiera de los conjuntos primero a decimosexto de los valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
35 Cada Q independientemente es -C(O)OH, -S(O)2OH, -S(O)2CH2C(O)OH, -S(O)2-NH(alquilo C1-4). Los valores de las otras variables son cada uno e independientemente como se han descrito anteriormente el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula Estructural (I).
La descripción describe compuestos representados por una cualquiera de las Fórmulas Estructurales (II) -(V), o sus
Opcionalmente, el método comprende además la etapa de preparar el Compuesto (A) haciendo reaccionar el Compuesto (E) con el Compuesto (D). Pueden emplearse en esta etapa cualquiera de las condiciones adecuadas conocidas en la técnica, y los Compuestos (E) y (D) pueden prepararse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. En la sección de Ejemplos más adelante se describen condiciones ejemplares específicas.
Esquema General 1
En otra realización específica, como se muestra en el Esquema General 2, los métodos comprenden la etapa de hacer
10 reaccionar el Compuesto (G) con el Compuesto (D) en condiciones adecuadas para formar un compuesto de la Fórmula Estructural (XX), en la que cada uno de L1 y L2 es independientemente un halógeno (F, Cl, Br, o I), G es tritilo, y las variables restantes de los Compuestos (G), (D) y la Fórmula Estructural (XX) son cada una e independientemente como se ha descrito anteriormente para las Fórmulas Estructurales (I) -(X). Los ejemplos típicos para L1 y L2 son cada uno e independientemente Cl o Br. Los métodos comprenden adicionalmente la etapa de desproteger el grupo G en
15 condiciones adecuadas para formar los compuestos de la Fórmula Estructural (I). Cualquier condición o condiciones adecuadas conocidas en la técnica pueden emplearse en la invención para cada etapa representada en los esquemas. Por ejemplo, puede emplearse cualquier condición de aminación adecuada conocida en la técnica en la invención para la reacción de los Compuestos (G) y (D), puede emplearse cualquier condición adecuada para desproteger un grupo Tr en la invención para la etapa de desprotección. Por ejemplo, la etapa de aminación puede realizarse en presencia
Estructurales (I) -(X). Los métodos comprenden además la etapa de desproteger el grupo G en condiciones adecuadas para formar los compuestos de la Fórmula Estructural (I). Cualquier condición o condiciones adecuadas conocidas en la técnica pueden emplearse en la invención para cada etapa representada en los esquemas. Por ejemplo, cualquier condición de reacción conocida en la técnica, por ejemplo, en el documento WO 2005/095400 y WO
5 2007/084557 para el acoplamiento de una amina con un grupo sulfinilo, pueden emplearse para la reacción de los Compuestos (K) con el Compuesto (D). Por ejemplo, los Compuestos (D) y (K) pueden hacerse reaccionar en presencia de una base, tal como NEt3 o N(iPr)2(Et). Por ejemplo, la etapa de des-tritilación puede realizarse en una condición ácida (por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA)) en presencia de, por ejemplo, Et3SiH (Et es etilo). En la ejemplificación posterior se describen condiciones específicas adicionales.
10 Opcionalmente, el método comprende además la etapa de preparar el Compuesto (K) oxidando el Compuesto (J), por ejemplo, mediante tratamiento con ácido meta-cloroperbenzoico.
Opcionalmente, el método comprende además la etapa de preparar el Compuesto (J) haciendo reaccionar el
15 Compuesto (H) con el Compuesto (B). Pueden emplearse en esta etapa cualquiera de las condiciones adecuadas conocidas en la técnica. Por ejemplo, puede emplearse cualquier condición adecuada descrita en el documento WO 2005/095400 y el documento WO 2007/084557 para el acoplamiento de un dioxaboraolano con una cloro-pirimidina para la reacción entre los Compuestos (H) y (B). Específicamente, la reacción entre los compuestos (H) y (B) puede realizarse en presencia de Pd(PPh3)4 o Pd2(dba)3 (dba es dibencilideno acetona). En la sección de Ejemplos más
20 adelante se describen condiciones ejemplares específicas.
25 En otra realización específica más, como se muestra en el Esquema General 4, los métodos comprenden la etapa de hacer reaccionar el Compuesto (L) con el Compuesto (D) en condiciones adecuadas para formar un compuesto de la
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Los Compuestos (A)-(K) pueden prepararse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Los métodos sintéticos ejemplares específicos de estos compuestos se describen más adelante en le Ejemplificación. En una realización, Los Compuestos (A), (G), (J), (K) y (L) pueden prepararse como se describe en los Esquemas Generales 1-4.
En algunas realizaciones, la presente invención se dirige a un compuesto representado por la Fórmula Estructural (XX), en la que las variables de la Fórmula Estructural (XX) son cada una e independientemente como se define una cualquiera de las reivindicaciones y G es tritilo. Los ejemplos específicos de los compuestos representados pos la Fórmula estructural (XX) se muestran más adelante en la Ejemplificación. Algunos ejemplos específicos incluyen: Los compuestos 3a, 8a, 28a, 34a, 39a, 42a, 51a, 57a, 80a, 84a, 90a, 101a, 119a, 144a, 148a, 154a, 159a, 170a, 176a, 182a, 184a, 191a, 197a, 207a, y 218a, que se muestran en la Ejemplificación más adelante.
Definiciones y terminología general
Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed. Además, se describen principios de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, y "March’s Advanced Organic Chemistry", 5ª Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como los que se ilustran generalmente más adelante, o como se ilustra mediante clases particulares, subclases, y especies de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa de forma intercambiable con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", vaya precedido o no del término "opcionalmente", se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Salvo que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en una estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo específico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Cuando el término "opcionalmente sustituido" va detrás de una lista, dicha expresión se refiere a todos grupos sustituibles anteriores en dicha lista. Si una estructura o radical de sustituyente no se identifica o define como "`opcionalmente sustituida", la estructura o radical de sustituyente está sin sustituir. Por ejemplo, si X es fenilo o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; X puede ser alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido. Del mismo modo, si la expresión "opcionalmente sustituido" sigue a una lista, dicha expresión también se refiere a todos los grupos sustituibles en la lista anterior a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo: si X es alquilo C1-C3 o fenilo, en el que X está opcional e independientemente sustituido con JX, el alquilo C1-C3 y el fenilo pueden estar ambos sustituidos con JX.
La frase "hasta", como se usa en el presente documento, se refiere de cero o cualquier número entero que sea igual o inferior al número que sigue en la frase. Por ejemplo, "hasta 3" significa uno de 0, 1,2, y 3. Tal como se describe en el presente documento, el intervalo numérico especificado de átomos incluye cualquier número entero dentro del mismo. Por ejemplo, un grupo que tiene de 1-4 átomos tendría 1, 2, 3, o 4 átomos.
La selección de sustituyentes y combinaciones de sustituyentes previstos por la presente invención son aquellos que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y, específicamente, su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los fines divulgados ene l presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 ºC o inferior, en ausencia de humedad y otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. Únicamente se contemplan aquellas elecciones y combinaciones de sustituyentes que dan como resultado una estructura estable. Tales elecciones y combinaciones serán evidentes para los expertos en la materia y pueden determinarse sin excesiva experimentación.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir, sin ramificar) o ramificada que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de sustitución, pero no es aromática. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones adicionales, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos pueden ser grupos alquilo, alquenilo o alquinilo, lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, vinilo, n-butenilo, etinilo, y terc-butilo y acetileno.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende uno o más dobles enlaces. El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende uno o más triples enlaces. Cada
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15
20
25
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35
40
45
50
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o halo(alifático C1-4), en los que cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R* está sin sustituir.
En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico incluyen aquellos usados anteriormente. Otros sustituyentes adecuados incluyen -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, o -NR+SO2R+; en la que R+ es hidrógeno, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH2)1-2(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo o heterocíclico no sustituido de 5-6 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, o azufre, o, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomadas junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R+ está enlazado, forman un heterociclilo de 5-8 miembros, arilo carbocíclico, o anillo heteroarilo o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, en el que dicho anillo heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo fenilo de R+ se seleccionan entre NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4), o halo(alifático C1-4), en el que cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R+ está sin sustituir.
En algunas realizaciones, un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) pueden contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo heteroarilo o arilo carbocíclico se seleccionan entre los listados anteriormente. Otros sustituyentes adecuados incluyen: halógeno; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-metilendioxi; 1,2-etilendioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; -(CH2)1-2(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -NO2; -CN; -N(R°)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR°NR°CO2R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -CO2R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -OC(O)N(R°)2; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°) R°; -C(NOR°) R°; -S(O)2R°; -S(O)3R°; -SO2N(R°)2; -S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2; -NR°SO2R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)2; o -(CH2)0-2NHC(O)R°; en los que cada aparición independiente de R° se selecciona entre hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico sin sustituir de 5-6 miembros, fenilo, -O(Ph), o -CH2(Ph), o, dos apariciones independientes de R°, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomadas junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R° está enlazado, forman un heterociclilo de 5-8 miembros, arilo carbocíclico, o anillo heteroarilo o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, en el que dicho anillo heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los sustituyentes en el grupo alifático de R° se seleccionan entre NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4), o haloalifático C1-4, CHO, N(CO)(alifático C1-4), C(O)N(alifático C1-4), en el que cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R° está sin sustituir.
Los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno no aromáticos, que están sustituidos en un nitrógeno del anillo y están unidos al resto de la molécula en un átomo de carbono del anillo se dice que están N-sustituidos. Por ejemplo, un grupo N-alquil piperidinilo está unido al resto de la molécula en la posición dos, tres o cuatro del anillo piperidinilo y sustituido el nitrógeno del anillo con un grupo alquilo. Los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno no aromáticos tales como pirazinilo, que están sustituidos en un nitrógeno del anillo y están unidos al resto de la molécula en un segundo átomo de nitrógeno del anillo se dice que son N-heterociclos N'-sustituidos. Por ejemplo, un grupo N’-acil-N-pirazinilo está unido al resto de la molécula en un átomo de nitrógeno del anillo y sustituido en el segundo átomo de nitrógeno del anillo con un grupo acilo.
El término "insaturado", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto que tiene una o más unidades de insaturación.
Como se ha detallado anteriormente, en algunas realizaciones, dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de un modo similar en el presente documento), pueden tomarse con el átomo o átomos a los que cada variable está enlazada para formar un heterociclilo de 5-8 miembros, arilo carbocíclico, o anillo heteroarilo o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros. Los anillos ejemplares que se forman cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de un modo similar en el presente documento) se toman junto con el átomo o átomos a los que cada variable está enlazada incluyen, pero sin limitación, los siguientes: a) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de un modo similar en el presente documento) que están enlazadas al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, donde dos apariciones de R° se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de un modo similar en el presente documento) que están enlazadas a átomos diferentes y se toman junto con ambos de aquellos átomos para formar un anillo, por ejemplo, donde un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de OR°
c) se retira selectivamente con buen rendimiento mediante reactivos que no atacan el grupo funcional desprotegido regenerado. Como se entendería por un experto en la materia, en algunos casos, los reactivos no atacan otros grupos reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos también pueden reaccionar con otros grupos reactivos en el compuesto. Se detallan ejemplos de grupos protectores en Greene, T. W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic 5 Synthesis", Tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999 (y otras ediciones del libro). La expresión "grupo protector de nitrógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características ilustradas para un grupo protector anterior, y determinados grupos protectores de nitrógeno ejemplares también se detallan en el Capítulo 7 en Greene, T.W., Wuts,
10 P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999.
Como se usa en el presente documento, la expresión "resto desplazable" o "grupo saliente" se refiere a un grupo que está asociado con un grupo alifático o aromático como se define en el presente documento y se somete a ser desplazado mediante un ataque nucleófilo por un nucleófilo.
15 A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas tautoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, cis-trans, conformacionales y rotacionales) de la estructura. Por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E), e isómeros conformacionales (Z) y (E) se incluyen en la presente invención, a menos que se represente
20 específicamente uno solo de los isómeros. Como se entendería por un experto en la materia, un sustituyente puede rotar libremente en torno a cualquiera de los enlaces giratorios. Por ejemplo, un sustituyente representado como
también representa
Por lo tanto, están dentro del alcance de la presente invención isómeros estereoquímicos individuales, así como mezclas enantioméricas, diastereoméricas, cis/trans, conformacionales y rotacionales de los presentes compuestos.
30 A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Además, a menos que se indique lo otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos
35 isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido de 13C o 14C están dentro del alcance de la presente invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos. Dichos compuestos, especialmente análogos de deuterio, también pueden ser terapéuticamente útiles.
40 Las expresiones "un enlace" y "ausente" se usan de un modo intercambiable para indicar que un grupo está ausente.
Los compuestos de la invención se definen en el presente documento mediante sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Donde se hace referencia a un compuesto mediante tanto una estructura química como un nombre químico,
45 y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinativa de la identidad del compuesto.
Sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatratos, profármacos y otros derivados
50 Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en forma libre, o, cuando sea apropiado, como sales. Aquellas sales que son farmacéuticamente aceptables son de interés particular, puesto que son útiles en la administración de compuestos descritos más adelante para propósitos médicos. Las sales que no son farmacéuticamente aceptables son útiles en procesos de fabricación, para propósitos de aislamiento y purificación, y en algunos casos, para su uso en la separación de formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención o
55 intermedios de los mismos.
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La gripe es una enfermedad infecciosa que afecta a aves y mamíferos causada por los virus de la gripe. Los virus de la gripe son virus de ARN de la familia Orthomyxoviridae, que comprende cinco géneros: Influenzavirus A, Influenzavirus B, Influenzavirus C, Isavirus y Thogotovirus. El género influenzavirus A tiene una especie, el virus de la gripe A, que puede subdividirse en diferentes serotipos, basándose en la respuesta de anticuerpos a estos virus: H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 y H10N7. El género influenzavirus B tiene una especie, el virus de la gripe B. La gripe B infecta de manera prácticamente exclusiva a seres humanos y es menos común que la gripe A. El género influenzavirus C tiene una especie, el virus de la gripe C, que infecta a seres humanos y cerdos y que puede causar una enfermedad grave y epidemias locales. Sin embargo, el virus de la gripe C es menos común que los otros tipos y parece ser que normalmente causa una enfermedad leve en niños.
En algunas realizaciones de la invención, la gripe o los virus de la gripe se asocian con los influenzavirus A o B. En algunas realizaciones de la invención, la gripe o los virus de la gripe se asocian con los influenzavirus A. En algunas realizaciones específicas de la invención, el influenzavirus A es H1N1, H2N2, H3N2 o H5N1.
En seres humanos, los síntomas comunes de gripe son escalofríos, fiebre, faringitis, dolores musculares, cefalea fuerte, tos, debilidad, y malestar general. En los casos más graves, la gripe causa neumonía, que puede ser letal, particularmente en niños pequeños y ancianos. Aunque a menudo se confunde con el resfriado común, la gripe es una enfermedad mucho más grave y está causada por un tipo de virus diferente. La gripe puede producir náuseas y vómitos, especialmente en niños, pero estos síntomas son más característicos de la gastroenteritis, que no está relacionada, que en ocasiones se denomina "gripe estomacal" o "gripe de las 24 horas".
Los síntomas de la gripe pueden comenzar de manera bastante repentina uno o dos días después de la infección. Normalmente, los primeros síntomas son escalofríos o sensación de frío, pero la fiebre también es frecuente en las fases tempranas de la infección, con temperaturas corporales en el intervalo de 38-39 °C (aproximadamente 100-103 °F). Muchas personas se encuentran tan enfermas que quedan encamadas durante varios días, con molestias y dolores por todo el cuerpo, que son peores en la espalda y las piernas. Los síntomas de la gripe pueden incluir: dolores corporales, especialmente en las articulaciones y la garganta, frío extremo y fiebre, fatiga, cefalea, ojos llorosos irritados, enrojecimiento en los ojos, la piel (especialmente la cara), la boca, la garganta y la nariz, dolor abdominal (en niños con gripe B). Los síntomas de la gripe son inespecíficos, solapándose con los de muchos patógenos ("enfermedad gripal"). Normalmente, se necesitan datos de laboratorio para confirmar el diagnóstico.
Los términos "enfermedad", "trastorno" y "afección" pueden usarse de manera indistinta en este caso para hacer referencia a una afección médica o patológica mediada por el virus de la gripe.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "sujeto" y "paciente" se usan de manera indistinta. Los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a un animal (por ejemplo, un ave, tal como un pollo, codorniz o pavo, o un mamífero), especialmente un "mamífero", incluyendo un no primate (por ejemplo, una vaca, cerdo, caballo, oveja, conejo, cobaya, rata, gato, perro, y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé y un ser humano), y más específicamente un ser humano. En una realización, el sujeto es un animal no humano, tal como un animal de granja (por ejemplo, un caballo, vaca, cerdo u oveja), o una mascota (por ejemplo, un perro, gato, cobaya o conejo). En una realización preferida, el sujeto es un "ser humano".
La expresión "muestra biológica", tal como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares
o extractos de los mismos; materiales biopsiados obtenidos de un mamífero o extractos de los mismos; sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, "multiplicidad de infección" o "MOI" es la relación de agentes infecciosos (por ejemplo, fago o virus) a dianas para la infección (por ejemplo, células). Por ejemplo, cuando se hace referencia a un grupo de células inoculadas con partículas víricas infecciosas, la multiplicidad de infección o MOI es la relación definida por el número de partículas víricas infecciosas depositadas en un pocillo dividida entre el número de células diana presentes en ese pocillo.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "inhibición de la replicación de virus de la gripe" incluye tanto la reducción en la cantidad de replicación del virus (por ejemplo, la reducción en la menos un 10 %) como la detención completa de la replicación del virus (es decir, una reducción del 100 % en la cantidad de replicación del virus). En algunas realizaciones, la replicación de los virus de la gripe se inhibe en al menos un 50 %, al menos un 65 %, al menos un 75 %, al menos un 85 %, al menos un 90 %, o al menos un 95 %.
La replicación del virus de la gripe puede medirse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, puede medirse el título vírico en una muestra biológica (por ejemplo, un cultivo celular infectado) o en seres humanos (por ejemplo, título vírico pulmonar en un paciente). Más específicamente, para ensayos basados en células, en cada caso, las células se cultivan in vitro, se añade el virus al cultivo en presencia o ausencia de un agente de ensayo, y después de un tiempo adecuado se evalúa un criterio de valoración dependiente del virus. Para ensayos típicos, pueden usarse células de riñón canino Madin-Darby (MDCK) y la cepa de gripe adaptada a cultivo tisular convencional, A/Puerto Rico/8/34. Un primer tipo de ensayo celular que puede usarse en la invención depende de la muerte de las células diana infectadas, un proceso denominado efecto citopático (CPE), donde la infección por el virus
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Pueden emplearse con la invención diversos tipos de métodos de administración, y se describen en detalle más adelante en la sección titulada "métodos de administración".
Terapia de combinación
Puede conseguirse una cantidad eficaz en el método o la composición farmacéutica de la invención empleando un compuesto de la invención (incluyendo una sal o solvato farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, hidrato)) solo o en combinación con un agente terapéutico adecuado adicional, por ejemplo, un agente antivírico o una vacuna. Cuando se emplea una "terapia de combinación", puede lograrse una cantidad eficaz usando una primera cantidad de un compuesto de la invención y una segunda cantidad de un agente terapéutico adecuado adicional (por ejemplo, un agente antivírico o una vacuna).
En otra realización de la presente invención, se administran un compuesto de la invención y el agente terapéutico adicional cada uno en una cantidad eficaz (es decir, cada uno en una cantidad que podría ser terapéuticamente eficaz en caso de que se administrasen individualmente). En otra realización, se administran un compuesto de la invención y el agente terapéutico adicional cada uno en una cantidad que sola no proporciona un efecto terapéutico (una dosis subterapéutica). En otra realización más, puede administrarse un compuesto de la invención en una cantidad eficaz, mientras que el agente terapéutico adicional se administra en una dosis subterapéutica. En otra realización adicional más, puede administrarse un compuesto de la invención en una dosis subterapéutica, mientras que el agente terapéutico adicional, por ejemplo, un agente terapéutico para el cáncer adecuado, se administra en una cantidad eficaz.
Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "en combinación" o "administración conjunta" pueden usarse de manera intercambiable para hacer referencia al uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos). El uso de los términos no restringe el orden en el que las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos y/o terapéuticos) se administran a un sujeto.
La coadministración abarca la administración de las cantidades primera y segunda de los compuestos de la coadministración de una manera esencialmente simultánea, tal como en una sola composición farmacéutica, por ejemplo, cápsula o comprimido que tiene una proporción fija de las cantidades primera y segunda, o en múltiples cápsulas o comprimidos separados para cada uno. Además, dicha coadministración también abarca el uso de cada compuesto de manera secuencial en cualquier orden.
En una realización, en el presente documento se describen métodos de terapia combinada para inhibir la replicación de los virus de la gripe en muestras biológicas o en pacientes, o para tratar o prevenir infecciones por el virus de la gripe en pacientes usando los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la invención también incluyen aquellas que comprenden un inhibidor de la replicación del virus de la gripe de la presente invención en combinación con un compuesto antivírico que muestra actividad contra el virus de la gripe.
Los métodos de uso de los compuestos y las composiciones de la invención también incluyen la combinación de quimioterapia con un compuesto o composición de la invención, o con una combinación de un compuesto o composición de la presente invención con otro agente antivírico y vacunación con una vacuna contra la gripe.
Cuando la coadministración implica la administración separada de la primera cantidad de un compuesto de la invención y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional, los compuestos se administran lo suficientemente próximos en el tiempo como para que tengan el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el periodo de tiempo entre cada administración que puede dar como resultado el efecto terapéutico deseado, puede variar desde minutos hasta horas y puede determinarse tomando en consideración las propiedades de cada compuesto, tales como la potencia, solubilidad, biodisponibilidad, semivida en plasma y perfil cinético. Por ejemplo, pueden administrarse un compuesto de la invención y el segundo agente terapéutico en cualquier orden con una separación de aproximadamente 24 horas entre sí, con una separación de aproximadamente 16 horas entre sí, con una separación de aproximadamente 8 horas entre sí, con una separación de aproximadamente 4 horas entre sí, con una separación de aproximadamente 1 hora entre sí o con una separación de aproximadamente 30 minutos entre sí.
Más específicamente, puede administrarse una primera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico, tal como un compuesto de la invención) antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), de manera concomitante con, o posteriormente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) de la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico, tal como un agente anticáncer) a un sujeto.
Se entiende que el método de coadministración de una primera cantidad de un compuesto de la invención y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional puede dar como resultado un efecto terapéutico potenciado o
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sinérgico, en el que el efecto combinado es mayor que el efecto aditivo que podría ser el resultado de la administración separada de la primera cantidad de un compuesto de la invención y la segunda cantidad de un agente terapéutico adicional.
Tal como se usa en el presente documento, el término "sinérgico" se refiere a una combinación de un compuesto de la invención y otra terapia (por ejemplo, un agente terapéutico o profiláctico), que es más eficaz que los efectos aditivos de las terapias. Un efecto sinérgico de una combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede permitir el uso de dosificaciones menores de una o más de las terapias y/o una administración menos frecuente de dichas terapias a un sujeto. La posibilidad de utilizar dosis menores de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) y/o de administrar dicha terapia con menor frecuencia puede reducir la toxicidad asociada con la administración de dicha terapia a un sujeto sin reducir la eficacia de dicha terapia en la prevención, gestión o tratamiento de un trastorno. Además, un efecto sinérgico puede dar como resultado una eficacia mejorada de los agentes para la prevención, gestión o tratamiento de un trastorno. Finalmente, un efecto sinérgico de una combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede evitar o reducir los efectos adversos o no deseados asociados con el uso de cualquiera de las terapias individualmente.
Cuando la terapia combinada usando los compuestos de la presente invención es en combinación con una vacuna para la gripe, pueden administrarse ambos agentes terapéuticos de tal forma que el periodo de tiempo entre cada administración puede ser más largo (por ejemplo, días, semanas o meses).
La presencia de un efecto sinérgico puede determinarse usando métodos adecuados para evaluar la interacción de fármacos. Los métodos adecuados incluyen, por ejemplo, la ecuación sigmoide-Emáx (Holford, N.H.G. y Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe, S. y Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) y la ecuación de la media de efecto (Chou, T.C. y Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Puede aplicarse cada ecuación citada anteriormente con datos experimentales para generar una gráfica correspondiente para ayudar en la evaluación de los efectos de combinación de fármacos. Las gráficas correspondientes asociadas con las ecuaciones citadas anteriormente son la curva de concentración-efecto, la curva de isobolas y la curva de índice de combinación, respectivamente. Los ejemplos específicos que pueden coadministrarse con un compuesto descrito en el presente documento incluyen inhibidores de neuraminidasa, tales como oseltamivir (Tamiflu®) y Zanamivir (Rlenza®), bloqueadores del canal de iones vírico (proteína M2), tales como amantadina (Symmetrel®) y rimantadina (Flumadine®), y fármacos antivíricos descritos en el documento WO 2003/015798, incluyendo T-705, en desarrollo por Toyama Chemical de Japón. (Véase también Ruruta et al., Antiviral Reasearch, 82: 95-102 (2009), "T-705 (flavipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections.") En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden coadministrarse con una vacuna para la gripe tradicional. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden coadministrarse con zanamivir. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden coadministrarse con oseltamivir. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden coadministrarse con T-705.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse en composiciones farmacéuticas que comprenden además un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención descrito anteriormente, y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticos seleccionados de manera adecuada con respecto a la forma de administración prevista y de manera coherente con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Una "cantidad eficaz" incluye una "cantidad terapéuticamente eficaz" y una "cantidad profilácticamente eficaz". La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para tratar y/o aliviar una infección por el virus de la gripe en un paciente infectado por gripe. La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para prevenir y/o reducir sustancialmente las probabilidades o el tamaño de un brote de infección por el virus de la gripe. Los ejemplos específicos de cantidades eficaces se han descrito anteriormente en la sección titulada Usos de compuestos divulgados.
Un portador farmacéuticamente aceptable puede contener ingredientes inertes que no inhiben de manera indebida la actividad de los compuestos. Los portadores farmacéuticamente aceptables deberían ser compatibles, por ejemplo, no tóxicos, no inflamatorios, no inmunogénicos o desprovistos de otras reacciones o efectos secundarios no deseados tras su administración a un sujeto. Pueden emplearse técnicas de formulación farmacéuticas convencionales.
El portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como se usa en el presente documento, incluyen cualquier y todos los disolventes, diluyentes, u otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos,
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lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación concreta deseada. Remington’s Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulgan diversos transportadores usados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio transportador convencional sea incompatible con los compuestos descritos en el presente documento, tal como mediante la producción de cualquier efecto biológico no deseado o la interacción de otro modo perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de la presente invención. Tal como se usan en el presente documento, la expresión "efectos secundarios" abarca los efectos no deseados y adversos de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico). Los efectos secundarios son siempre indeseables, pero los efectos no deseados no son necesariamente adversos. Un efecto adverso de una terapia (por ejemplo, agente profiláctico o terapéutico) puede ser perjudicial, incómodo o arriesgado. Los efectos secundarios incluyen, pero sin limitación, fiebre, escalofríos, letargia, toxicidad gastrointestinal (incluyendo ulceraciones y erosiones gástricas e intestinales), náuseas, vómitos, neurotoxicidad, nefrotoxicidad, toxicidad renal (incluyendo afecciones tales como necrosis papilar y nefritis crónica intestinal), toxicidad hepática (incluyendo niveles elevados de enzimas hepáticas en suero), mielotoxicidad (incluyendo leucopenia, mielosupresión, trombocitopenia y anemia), boca seca, sabor metálico, prolongación de la gestación, debilidad, somnolencia, dolor (incluyendo dolor muscular, dolor óseo y cefalea), pérdida de cabello, astenia, mareo, síntomas extra-piramidales, acatisia, alteraciones cardiovasculares y disfunción sexual.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas (tales como albúmina sérica humana), sustancias tamponadoras (tales como Tween 80, fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio), mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos (tales como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato de disodio, hidrogeno fosfato de potasio, cloruro sódico, o sales de cinc), sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lanolina, azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol
o polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua despirogenada; suero salino isotónico; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones tamponadas con fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saporíferos y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, dependiendo del criterio del formulador.
Métodos de administración
Los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como en polvos, pomadas, o gotas), bucal, en forma de un pulverizador oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se esté tratando.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los principios activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes suspensores, edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantes.
Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables acuosas u oleaginosas de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro sódico isotónica. Además, aceites fijos estériles, se usan convencionalmente en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de los inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o
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dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto descrito en el presente documento, es a menudo deseable ralentizar la absorción del compuesto mediante inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende por tanto de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, se consigue la absorción retardada de un compuesto administrado parenteralmente disolviendo o suspendiendo en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se hacen formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, la velocidad de liberación del compuesto puede controlarse. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectable también se preparan atrapando al compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son, específicamente, supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos descritos en el presente documento con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se derretirán en el recto o en la cavidad vaginal y liberarán el principio activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el principio activo se mezcla con al menos un excipiente o transportador inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, y carbonato sódico, e) agentes retardantes de la solución, tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbente tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación puede comprender agentes tamponadores.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina dura rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición tal que liberen el principio o los principios activos únicamente, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones inclusoras que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los principios activos también pueden estar en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes, tal como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas, el principio activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es habitual, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros adyuvantes para la compresión, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender agentes tamponadores. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición tal que liberen el principio o los principios activos únicamente, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones inclusoras que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto descrito en el presente documento incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario, según se requiera. También se contemplan formulaciones oftálmicas, gotas óticas y gotas oculares como dentro del alcance de la presente invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al organismo. Dichas formas de dosificación pueden elaborarse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio adecuado. Los potenciadores de la absorción también se pueden usar para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse ya sea proporcionando una membrana de control de
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la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverizador de inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral", tal como se usa en el presente documento, incluye, pero sin limitación, inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Específicamente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las formas inyectables estériles de las composiciones descritas en el presente documento pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la materia usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites fijos estériles, se usan convencionalmente en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de triglicéridos son útiles en la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de colza, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, incluyendo emulsiones y suspensiones. Pueden usarse otros tensioactivos comunes, tales como los Tween, Span y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se emplean comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas o de otro tipo, con fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse por vía oral en una forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones acuosas o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores comúnmente empleados incluyen, pero sin limitación, lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Como alternativa, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen, pero sin limitación, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel, o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación en supositorio rectal (véase lo anterior) o en una formulación en enema adecuada. También pueden usarse parches transdérmicos por vía tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuestos de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los transportadores adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ésteres cetílicos de cera, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, pueden formularse las composiciones farmacéuticas como suspensiones micronizadas en suero salino isotónico, con pH ajustado, o, específicamente, en forma de soluciones en suero salino estéril con pH ajustado, ya sea con o sin un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, pueden formularse las composiciones farmacéuticas en una pomada, tal como vaselina.
Asimismo, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas de sobra conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse en forma de soluciones en suero salino, empleando alcohol bencílico u otros conservantes
adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonados, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Los compuestos para su uso en los métodos de la invención pueden formularse en forma de dosis unitaria. La
5 expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitaria para sujetos que se someten a tratamiento, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente en asociación con un portador farmacéutico adecuado. La forma de dosificación unitaria puede ser para una sola dosis diaria o una o múltiples dosis diarias (por ejemplo, aproximadamente 1 a 4 o más veces al día). Cuando se usan múltiples dosis diarias, la forma de dosificación
10 unitaria puede ser igual o diferente para cada dosis.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis del Compuesto 2 y de Compuestos de Referencia
15 Los compuestos desvelados en el presente documento pueden prepararse por cualquier método adecuado conocido en la técnica, por ejemplo, los documentos WO 2005/095400, WO 2007/084557, WO 2010/011768, WO 2010/011756, WP 2010/011772, WO 2009/073300, y PCT/US2010/038988 presentados el 17 junio de 2010. Por ejemplo, los compuestos mostrados en la Tabla 1 y la FIG. 1 pueden prepararse por cualquier método adecuado conocido en la
20 técnica, por ejemplo, los documentos WO 2005/095400, WO 2007/084557, WO 2010/011768, WO 2010/011756, WP 2010/011772, WO 2009/073300, y PCT/US2010/038988, y mediante las síntesis ejemplares descritas más adelante. En general, los compuestos de la invención pueden prepararse como se muestra en esas síntesis opcionalmente con cualquier modificación adecuada deseada.
25 Metodología para síntesis y caracterización de compuestos
Más adelante se describen síntesis de determinados compuestos ejemplares de la invención. En la Tabla 1 se resumen datos de RMN y espectroscopia de masas de determinados compuestos específicos. Como se usa en el presente documento, el término TR (min) se refiere al tiempo de retención de CLEM, en minutos, asociado con el
30 compuesto.
Preparación del Compuesto 1
(a) Na2CO3, THF, CH3CN, microondas, 135 ºC; (b) NaOMe, MeOH, 0 ºC;
Formación de ácido (R)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)
4,4-dimetilpentanoico (3a)
40 A una solución de 5-cloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-b]piridina, 1a, (0,100 g, 0,215 mmol: preparada de una manera similar a como se describe más adelante para el Compuesto 25a en el Esquema 4) y ácido (R)-3-amino-4,4-dimetilpentanoico, 2a, (0,031 g, 0,215 mmol) en tetrahidrofurano (1,66 ml) se le añadió Na2CO3 recién molido (0,068 g, 0,645 mmol), seguido de acetonitrilo (0,331 ml). La mezcla de reacción se
45 calentó a 135 ºC durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se vertió lentamente en 75 ml de HCl 1 N. El pH de la solución final se ajustó a 1. El material acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró para obtener un residuo sólido en bruto. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de MeOH al 0-10 %-CH2Cl2) para proporcionar 78 mg del producto deseado 3a: Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 3,9 minutos (M+H)
Ácido (R)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-4,4-dimetilpentanoico (1)
A una solución fría (0 ºC) de ácido (R)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)-4,4-dimetilpentanoico, 3a, (0,08 g, 5 0,14 mmol) en MeOH (2,6 ml) se le añadió metanolato sódico (2,91 ml de 25 %p/v, 13,46 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se interrumpió mediante dilución en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El MeOH se evaporó al vacío y la fase acuosa resultante se diluyó con EtOAc, después se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La recristalización en MeOH proporcionó 52 mg del producto deseado 1 en forma de un polvo de color blanco: RMN 1H
10 (d6-DMSO) δ 12,25 (s, 1H): 12,0 (s a, 1H): 8,8 (s, 1H): 8,3 (s, 1H): 8,25 (s, 1H); 8,1 (s, 1H): 7,45 (d, 1H); 4,75 (t, 1H); 2,5 (m, 2H), 1,0 (s, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 2,06 minutos (M+H) 392,21.
Preparación de Compuestos 2, 43, 89 y 90
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(a) AcCl, MeOH, temperatura de reflujo; (b) 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, Et3N, EtOH, THF, 55 ºC; (c) 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina, 7a, Pd2(dba)3, XPhos, K3PO4, 2-MeTHF, H2O, 115 ºC; (d) HCl, dioxano, acetonitrilo, 65 ºC; (e) LiOH, THF, H2O, 50 ºC.
20 Formación de cloruro de (R)-1-metoxi-4,4-dimetil-1-oxopentan-3-aminio (5a)
Se disolvió ácido (R)-3-amino-4,4-dimetilpentanoico, 2a, en metanol (1,4 l). La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota cloruro de acetilo (67,0 ml, 947,0 mmol) (manteniendo la temperatura por debajo de 10 ºC). La
25 mezcla de reacción se calentó a 65 ºC y se agitó a esa temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se enjuagó con tolueno para retirar los volátiles. El material en bruto se usó sin purificación adicional: RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 3,75 (s, 3H), 3,41 (t, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,64 -2,46 (m, 1H), 1,04 (s, 9H).
30 Formación de 3-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpentanoato de (R)-metilo (6a)
Se disolvió cloruro de (R)-1-metoxi-4,4-dimetil-1-oxopentan-3-aminio, 5a, (37 g, 189 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (667 ml) y EtOH (74 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (35 g, 208 mmol), seguido de adición gota a gota de trietilamina (85 ml, 606 mmol). La
35 mezcla de reacción se calentó a 55 ºC durante 17 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después de lo cual se añadieron agua (625 ml) y diclorometano (625 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con diclorometano (625 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó sobre gel de sílice (EtOAc/Hexanos): Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3,10 minutos (M+H) 291,02.
40 Formación de 3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpentanoato de (R)-metilo (8a)
Una solución en 2-MeTHF (253 ml)/agua (56 ml) de
45 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina, 7a, (24,3 g, 58,3 mmol), (R)-metil 3-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpentanoato de metilo, 6a, (14,1 g, 48,6 mmol) y K3PO4 (30,9 g, 146 mmol) se purgó con nitrógeno durante 0,75 h. Se añadieron XPhos (2,8 g, 5,8 mmol) y Pd2(dba)3 (1,1 g,
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A una mezcla de (2S)-2-amino-3,3-dimetil-butan-1-ol (5,0 g, 42,7 mmol) y 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (5,7 g, 42,7 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió trietilamina (7,1 ml, 51,2 mmol). Después de 90 minutos, la reacción se diluyó en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de MeOH al 0-10 %/CH2Cl2) para proporcionar 6,7 g del producto deseado, 1, en forma de un sólido pegajoso: Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 2,48 minutos (M+H) 248,32.
Formación de (S)-2-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-3,3-dimetilbutanal (15a)
A una solución fría (-78 ºC) de cloruro de oxalilo (1,06 ml, 12,11 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió gota a gota dimetilsulfóxido (1,43 ml, 20,18 mmol). Después de agitar la mezcla durante 10 minutos a -78 ºC, se añadió una suspensión de (2S)-2-[(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]-3,3-dimetil-butan-1-ol, 14a, (1,0 g, 4,04 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78 ºC y se añadió trietilamina (3,38 ml, 24,22 mmol). La mezcla se calentó lentamente a 0 ºC durante 2 horas. La mezcla se diluyó en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-15 %/CH2Cl2) para proporcionar 680 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
Formación de (3-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpent-1-en-1-il)fosfonato de (R,E)-diisopropilo (16a)
A una suspensión fría (0 ºC) de hidruro sódico (0,163 g, 7,083 mmol) en THF (8,0 ml) se le añadió 2-(diisopropoxifosforilmetil(isopropoxi)fosforil)-oxipropano (1,220 g, 3,542 mmol). Después de 15 minutos, se añadió gota a gota una solución de (S)-2-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-3,3-dimetilbutanal, 15a, (0,580 g, 2,361 mmol) en THF (4 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentraron al vacío. El residuo en bruto resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 10-50 %/CH2Cl2) para proporcionar 810 mg del producto deseado: Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 3,28 minutos (M+H) 408,36.
Formación de (3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpent-1en-1-il)fosfonato de (R,E)-diisopropilo (17a)
A una solución de (3-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpent-1-en-1-il)fosfonato de (R,E)-diisopropilo, 16a, (0,81 g, 1,99 mmol) y 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina, 7a, (1,24 g, 3,00 mmol) en 2-Me-THF (16 ml) se le añadió K3PO4 (1,27 g, 3,00 mmol) y agua (4 ml). La mezcla bifásica se desgasificó en una corriente de nitrógeno durante 15 minutos. Después, se añadieron X-Phos (0,11 g, 0,24 mmol) y Pd2(dba)3 (0,06 g, 0,06 mmol) a la mezcla. Después de desgasificar con nitrógeno durante 5 minutos más, el recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 100 ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-50 %/CH2Cl2) para proporcionar 1,123 g del producto deseado: RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,55 -8,42 (m, 3H), 8,31 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (ddd, J = 22,2, 17,1, 6,9 Hz, 1H), 5,99 (dd, J = 20,3, 17,1 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,51 -4,32 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,19 -1,14 (m, 6H), 1,11 (dd, J = 6,0, 4,4 Hz, 6H), 1,02 (s, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 4,06 minutos (M+H) 662,35.
Formación de (3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpent1-en-1-il)fosfonato de (R,E)-diisopropilo (18a)
A una solución de (3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4il)amino)-4,4-dimetilpent-1-en-1-il)fosfonato de (R,E)-diisopropilo, 17a, (1,0 g, 1,51 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió metóxido sódico (8,2 ml de una solución al 25 % en peso en MeOH). Después de 3 minutos, la mezcla se diluyó en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de MeOH al 0-15 %/CH2Cl2) para proporcionar 724 mg del producto deseado: Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 2,76 minutos (M+H) 508,13.
Formación de (3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpentil)fosfonato de (R)-diisopropilo (19a)
A una solución de (3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4,4dimetilpent-1-en-1-il)fosfonato de (R,E)-diisopropilo, 18a, (0,36 g, 0,71 mmol) en MeOH (7 ml) se le añadió Pd sobre carbono (10 %, húmedo, Degussa, 0,07 g, 0,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un matraz de hidrogenación Parr en una atmósfera de 0,34 MPa (50 psi) de hidrógeno durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido de color gris
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Formación de 1-metilciclopentanocarbonitrilo (31a)
A una solución fría (-78 ºC) de LiHMDS (48,0 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 48,0 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió gota a gota una solución de ciclopentanocarbonitrilo (3,81 g, 40,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) durante un periodo de 5 minutos. Después de agitar a -78 ºC durante treinta minutos, se añadió en una porción yoduro de metilo (3,74 ml, 60,00 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La solución se enfrió a 0 ºC, se añadieron acetato de etilo (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml). Se añadió más cantidad de agua (10 ml) para disolver el sólido. La capa orgánica se separó y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar 4,7 g de un aceite de color amarillo, que se usó sin purificación adicional: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,04 -1,93 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 2H), 1,66 -1,55 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,25 (s, 3H).
Formación de 1-metilciclopentanocarbaldehído (32a)
A una solución fría (-78 ºC) de hidruro de diisobutilaluminio (100,0 ml de una solución 1 M, 100,0 mmol) en diclorometano se le añadió gota a gota una solución de 1-metilciclopentanocarbonitrilo, 31a, (4,3 g, 40,0 mmol) en diclorometano (5 ml). La reacción se mantuvo a -78 ºC durante treinta minutos. El baño de hielo seco se retiró y se añadió metanol (1 ml) para interrumpir la reacción. Se añadió una solución de tartrato de sodio y potasio (30 ml, solución al 10 %) y la mezcla se agitó vigorosamente. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 3 g de un aceite de color amarillo claro que se usó sin purificación adicional: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,04 -1,93 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 2H), 1,66 -1,55 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,25 (s, 3H).
Formación de 3-amino-3-(1-metilciclopentil)propanoato de etilo (33a)
Una mezcla de 1-metilciclopentanocarbaldehído, 32a, (3,00 g, 26,75 mmol), ácido malónico (1,29 ml, 20,00 mmol) y acetato de amonio (3,08 g, 40,00 mmol) en etanol (5 ml) se sometió a reflujo durante 12 horas. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con etanol. El filtrado se usó sin purificación adicional.
Se añadió ácido sulfúrico (1,07 ml, 20,00 mmol) a la solución de etanol anterior y se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y éter (10 ml). La capa acuosa se separó y se lavó con éter (10 ml). Las capas orgánicas se descartaron. La solución acuosa se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio (6 N) hasta que fue básica, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se filtraron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1,5 g de un aceite pegajoso de color amarillo claro que se volvió un sólido al reposar. El producto en bruto se usó sin purificación adicional: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,25 -4,14 (c, 2H), 3,40 (s a, 2H), 3,20 -3,09 (m, 1H), 2,48 (ddd, J = 26,2, 16,0, 6,6 Hz, 2H), 1,77-1,58 (m, 4H), 1,52 (m, 2H), 1,47 -1,32 (m, 2H), 1,25 (m, 3H), 0,94 (s, 3H).
Formación de 3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-3-(1metilciclopentil)propanoato de etilo (34a)
Una suspensión de 3-amino-3-(1-metilciclopentil)propanoato de etilo, 33a, (0,20 g, 1,00 mmol), 5-fluoro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)-pirrolo[2,3-b]piridina, 25a (0,54 g, 1,20 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,50 mmol) en THF (14,4 ml) se sometió a reflujo a 80 ºC durante una noche. Después de retirar el disolvente al vacío, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-50 %/Hexanos) para proporcionar 300 mg del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,80 (td, J = 9,7, 3,6 Hz, 1H), 4,04 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,91 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,73 -2,58 (m, 1H), 2,44 (dd, J = 14,7, 9,6 Hz, 1H), 2,33 -2,21 (m, 3H), 1,72 -1,46 (m, 7H), 1,42 -1,31 (m, 1H), 1,28 (t, J= 6,1 Hz, 1H), 1,17 (dd, J = 13,4, 6,2 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 6H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 4,25 minutos (M+H) 584,29.
Formación de 3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-3-(1metilciclopentil)propanoato de etilo (14, 15)
A una solución de 3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-3-(1metilciclopentil)propanoato de etilo, 34a, (0,16 g, 0,27 mmol) en THF (6 ml) se le añadió LiOH (1,50 ml de una solución 1 M, 1,50 mmol). La mezcla de reacción se irradió en un reactor de microondas durante 30 minutos a 130 ºC. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl para acidificar la mezcla. El precipitado de color blanco resultante se recogió y se lavó con agua, acetonitrilo y éter. Después, el sólido se secó al vacío para dar el ácido deseado puro. Al sólido se le añadió ácido clorhídrico (2 ml de una solución 1 N) y la mezcla se liofilizó para dar 120 mg del producto deseado en forma de una sal clorhidrato (polvo de color amarillo claro): RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,64 (d, J =
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el material de partida. Después, la mezcla de reacción se agitó en 1 atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La CLEM muestra la presencia de cantidades significativas de material de partida. Los contenidos de la mezcla de reacción se transfirieron a un recipiente de presión que contenía una fuente fresca de paladio (0,033 g, 0,310 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un matraz de hidrogenación Parr en una atmósfera de 0,34 MPa (46 psi) de hidrógeno durante una noche. La mezcla se diluyó con metanol y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 331 mg del producto deseado que se usó sin purificación adicional: Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 3,75 minutos (M+H) 572,35.
Formación de ácido (R)-4-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5,5-dimetilhexanoico
(20)
A una solución de 4-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5,5-dimetilhexanoato de (R)-etilo, 39a, (0,30 g, 0,53 mmol) que era en acetonitrilo (5 ml) se le añadió HCl (0,70 ml de una solución 4 M en dioxano, 2,80 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 3 horas y después se calentó a 80 ºC durante 6 horas para llevar la reacción a finalización. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se agitó después durante una noche. La CLEM mostró material de partida restante. Se añadió HCl fresco (0,7 ml de una solución 4 M en dioxano, 2,80 mmol) y la mezcla se calentó a 80 ºC durante una noche. Todos los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-100 %/hexanos) para proporcionar 144 mg de 4-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5,5-dimetilhexanoato de (R)-etilo, 23, y 29 mg de ácido (R)-4-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5,5-dimetilhexanoico,
20. Datos espectrales para 20: RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,23 (s, 1H), 11,93 (s, 1H), 8,48 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 8,33 -8,07 (m, 3H), 7,18 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 2,38 -2,07 (m, 2H), 1,99 -1,92 (m, 1H), 1,80 -1,64 (m, 1H), 1,00 (d, J = 20,2 Hz, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 2,14 minutos (M+H) 390,06.
Preparación del Compuesto 59
Formación de ácido (R,E)-4-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5,5-dimetilhex2-enoico (59)
El éster etílico de partida, 42a, se preparó de la misma manera que el éster etílico enantiomérico, 38a, mostrado en el Esquema sintético 7.
A una solución de 4-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)5,5-dimetilhex-2-enoato de (S,E)-etilo, 42a, (0,064 g, 0,112 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió LiOH (2 ml de una solución 2 N). Después de calentar a 100 ºC durante 2 horas, la mezcla se acidificó a pH 6 con HCl 2 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El resido resultante se purificó mediante HPLC preparativa (CH3CN/H2O -modificador de TFA) para proporcionar 35 mg del producto deseado en forma de una sal de TFA: RMN 1H (300 MHz, MeOD) δ 8,54 (s, 1H), 8,50 -8,18 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 15,7, 7,1 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 15,7, 1,3 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 22,5 Hz, 1H), 1,12 (s, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, (M-H) 388,23.
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Formación de ácido (+/-)-3-cidobutil-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)propanoico
(44)
A una solución racémica de 3-ciclobutil-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin4-il)amino)propanoato de metilo (0,042 g, 0,109 mmol) en THF (1,5 ml) y MeOH (0,5 ml) se le añadió NaOH (0,300 ml de una solución 2 M, 0,600 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 ºC. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 hora, la mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad para proporcionar 36 mg del producto deseado que se usó sin purificación adicional: RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,26 (s, 2H), 8,55 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 45,1, 15,8 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 2,58 (dd, J = 20,6, 12,2 Hz, 2H), 1,85 (ddd, J = 29,4, 26,5, 21,1 Hz, 7H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 2,10 minutos (M+H) 374,02.
- (a)
- 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo-[2,3-b]piridina, 7a, K3PO4, X-Phos, Pd2(dba)3, 2-MeTHF, agua, 120 ºC; (b) MsCl. CH2Cl2; (c) KOAc, DMF, 80 ºC; (d) H2O2 al 30 %, HCOOH, TA, 2 h;
- (e)
- cloruro de oxalilo, DMF, CH2Cl2; (f) (i) metilamina, THF (ii) HCl 4 M, CH3CN, 65 ºC.
(S)-2-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il)piridin-4-ilamino)-3,3-dimetilbutan-1-ol (54a).
Una mezcla de 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina, 7a, (11,09 g, 26,64 mmol), (S)-2-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-3,3-dimetilbutan-1-ol, 14a, (6,00 g, 24,22 mmol) y K3PO4 (15,42 g, 72,66 mmol) en 2-metil THF (90 ml) y agua (12,00 ml) se purgó con nitrógeno durante 30 minutos. Se añadieron X-Phos (0,92 g, 1,94 mmol) y Pd2(dba)3 (0,44 g, 0,48 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 ºC en un vial de presión durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-40 %/hexanos) para proporcionar 10 g del producto deseado en forma de un sólido espumoso: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 -8,40 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,09 -8,00 (m, 3H), 7,29-7,16 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,32 -4,14 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,01 (m, 9H); CL/EM (ACN al 60-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %, C4) m/z 502,43 (M+H); TR = 1,52 min.
Metanosulfonato de (S)-2-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il)piridin-4-ilamino)-3,3-dimetilbutilo (55a).
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,83 ml, 23,67 mmol) a una solución fría (0 ºC) de (S)-2-(5-fluoro-2-(5fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il)piridin-4-ilamino)-3,3-dimetilbutan-1-ol, 54a, (9,50 g, 18,94 mmol) y trietilamina (3,30 ml, 23,67 mmol) en diclorometano (118 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (100 ml) y EtOAc (200 ml). La
sulfonamida (21)
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 8,24 -8,11 (m, 2H), 8,03 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 2,60 -2,47 (m, 1H), 1,13 (s, 9H), 0,68 -0,48 (m, 4H): CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %) m/z 451,14 (M+H); TR = 2,2 minutos.
(S)-2-(5-Fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2-metoxietil)-3,3-dimetilbutano-1sulfonamida (35)
10 CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %) m/z 469,28 (M+H) TR = 2,11 minutos.
(S)-2-(5-Fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-3,3-dimetil-N-propilbutano-1-sulfonamida 15 (34)
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,84 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,41 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,19 -2,84 (m, 3H), 1,59 -1,38 (m, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,84 (t, J =
20
(S)-2-(5-Fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-N-isopropil-3,3-dimetil-N-propilbutano-1
sulfonamida (39)
25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,89 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 4,96 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 13,0, 6,6 Hz, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,09 -2,86 (m, 1H), 1,20 (d, J= 4,9 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H); CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %) m/z 453,19 (M+H); TR = 2,22 minutos.
(S)-2-(5-Fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-N-terc-butil-3,3-dimetil-N-propilbutano-1
sulfonamida (40) CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %) m/z 467,20 (M+H) TR = 2,36 minutos. 5 (S)-N-Etil-2-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-3,3-dimetilbutano-1-sulfonamida (33) RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,89 (s a, 1H), 8,07 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 4,95 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,18 -2,96 (m, 3H), 1,35 -1,12 (m, 3H), 0,90 (m, 9H); CL/EM (ACN al
10
(S)-N-(2,2-difluoroetil)-2-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-3,3-dimetilbutano-1sulfonamida (57)
15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,87 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,68 (s a, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 0,94 (s, 9H); CL/EM
20 (S)-2-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-3,3-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)butano-1sulfonamida (58)
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 5,07 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,16 -2,99 (m, 1H), 0,97 -0,86 (m, 9H); CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 25
(S)-2-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-3,3-dimetilbutano-1-sulfonamida (22)
Se añadió en porciones NH4OH concentrado (1,0 ml, 25,7 mmol) a una solución de cloruro de
30 (S)-2-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il)piridin-4-ilamino)-3,3-dimetilbutano-1-sulfonilo, 58a, (0,3 g, 0,5 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, dando como resultado una mezcla 1 a 1 de la sulfonamida deseada y ácido sulfónico. El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-70 %/Hexanos) para proporcionar 93 mg del intermedio de sulfonamida tosilada en forma de un sólido espumoso.
35 La sulfonamida tosilada (93 mg) se disolvió en THF (10 ml) y se añadió una solución de NaOMe (0,15 ml de solución al 25 % en MeOH, 0,66 mmol). La solución de color amarillo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se diluyó en una solución acuosa saturada de NH4Cl (5 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x10 ml) y se secó (MgSO4),
40 se filtró, y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía HPLC preparativa (CH3CN al
10-80 %/agua, TFA al 0,5 %, 15 min) para proporcionar 40 mg del producto deseado, 22, en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,65 (d, J = 9,3, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 5,28 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,55 (m, 2H), 1,10 (m, 9H); CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %) m/z 411,0, 1,96 (M+H); TR = 1,96 minutos.
5
(R)-2-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-N,3,3-trimetilbutano-1-sulfonamida (38)
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,21 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, 1H), 8,29 -8,23 (m, 1H), 8,19 (d, J = 2,7 Hz,
10 1H), 8,15 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 -6,69 (m, 1H), 4,88 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,49 -3,36 (m, 1H), 3,36 -3,28 (m, J = 10,5 Hz, 1H), 2,55 (t, J = 5,6 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 2,11 minutos (M+H) 425,03.
15 (S)-2-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-3,3-dimetilbutano-1-ol (32)
El alcohol, 32, se sintetizó de una manera similar al compuesto 70a utilizando el mismo procedimiento de desprotección, partiendo del compuesto 54a: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,77 (s a, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 20 8,07 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,59 (s a, 1H), 4,36 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 1,06 (s, 9H);
(S)-2-((2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-3,3-dimetilbutan-1-ol (49)
25 El alcohol, 49, se sintetizó de una manera similar al compuesto 32: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,77 (s a, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,59 (s a, 1H), 4,36 (t, J= 8,3 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 1,06 (s, 9H); CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %) m/z 348,13 (M+H); TR = 1,83 minutos.
Ácido (S)-2-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-3,3-dimetilbutano-1-sulfónico (11) El ácido sulfónico, 11, se sintetizó de una manera similar al Compuesto 25 que se describe más adelante, usando un
compuesto, 57a, como material de partida: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,44 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 5,16 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,46 -3,33 (m, 2H), 1,10 (d, 9H); CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 min con TFA al 0,9 %, C18) m/z 412,19 (M+H); Tiempo de retención = 1,91 minutos.
5
El ácido sulfónico, 10, se sintetizó de una manera similar al Compuesto 11, usando 5-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de éster de boronato, 7a, como material de partida: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,44 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 5,16 (d,
10 J = 4,1 Hz, 1H), 3,46 -3,33 (m, 2H), 1,10 (d, 9H); CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 min con TFA al 0,9 %, C18) m/z 412,19 (M+H); Tiempo de retención = 1,91 minutos.
15 (a) MsCl. CH2Cl2; (b) KOAc, DMF; (c) NaOMe, MeOH; (d) Mel, K2CO3, acetona, 70 ºC; (e) Oxona, agua, MeOH, 3 h, TA; (f) 5-fluoro-1-(-p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina, 7a, K3PO4 X-Phos, Pd2(dba)3, 2-MeTHF, agua, 120 ºC, 3 h después 80 ºC, 1 h; (g) NaOMe, MeOH.
Metanosulfonato de (S)-2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-3,3-dimetilbutilo (75a).
20 A una solución fría (0 ºC) de (S)-2-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-3,3-dimetilbutan-1-ol, 14a, (1,95 g, 7,87 mmol) y trietilamina (1,37 ml, 9,84 mmol) en diclorometano (25 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,76 ml, 9,84 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadieron agua (100 ml) y EtOAc (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a presión
25 reducida para proporcionar 2,55 g del producto deseado en forma de una un sólido espumoso de color amarillo pálido: CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %, C4) m/z 326,99 (M+H); TR = 2,96 minutos.
Etanotioato de (S)-S-2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-3,3-dimetilbutilo (76a).
5
15
25
35
45
55
65
Se añadió tioacetato de potasio (1,30 g, 11,51 mmol) a una solución en agitación de metanosulfonato de (S)-2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-3,3-dimetilbutilo, 75a, (2,50 g, 7,67 mmol) en DMF seca (50 ml). La solución de color pardo resultante se calentó con agitación a 78 ºC durante 1 hora. La suspensión de color pardo se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-30 %/Hexanos) para proporcionar 2,1 g del compuesto 76a en forma de un sólido de color pardo pálido: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (s, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,21 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,15-2,90 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 0,95 (m, 9H); CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %) m/z 306,02 (M+H); TR = 3,32 min.
(S)-2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-3,3-dimetilbutano-1-tiol (77a)
A una solución purgada con nitrógeno de etanotioato de (S)-S-2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-3,3-dimetilbutilo, 76a, (1,00 g, 3,27 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió NaOMe (1,457 ml de una solución al 25 % en MeOH, 6,540 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en agua (25 ml) y se acidificó lentamente con HCl 2 N para dar un precipitado de color blanco que se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,85 g del producto deseado en forma de un sólido de color beige pálido: CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %) m/z 264,92 (M+H); TR = 3,32 min.
(S)-2-cloro-N-(3,3-dimetil-1-(metiltio)butan-2-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (78a)
A una suspensión de (S)-2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-3,3-dimetilbutano-1-tiol, 77a, (0,85 g, 3,60 mmol) y K2CO3 (2,26 g, 16,35 mmol) en acetona se le añadió yodometano (0,82 ml, 13,08 mmol). La suspensión se calentó a 70 ºC durante 1,30 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se filtró y la solución se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-10 %/Hexanos) para proporcionar 310 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (s, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,21 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,15-2,90 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 0,95 (m, 9H); CL/EM (ACN al 60-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %) m/z 278,29 (M+H); TR = 1,35 minutos.
(S)-2-cloro-N-(3,3-dimetil-1-(metilsulfonil)butan-2-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (79a)
A una solución fría (0 ºC) de (S)-2-cloro-N-(3,3-dimetil-1-(metiltio)butan-2-il)-5-fluoropirimidin-4-amina, 78a, (0,15 g, 0,54 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió Oxona (0,50 g, 0,81 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró al vacío para dar un residuo de color blanco, que se disolvió en agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 150 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco: CL/EM (ACN al 60-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %) m/z 310,31 (M+H); TR = 2,60 minutos.
(S)-N-(3,3-dimetil-1-(metilsulfonil)butan-2-il)-5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-amina. (80a)
Una solución de (S)-2-cloro-N-(3,3-dimetil-1-(metilsulfonil)butan-2-il)-5-fluoropirimidin-4-amina, 79a, (0,15 g, 0,48 mmol), 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina (0,24 g, 0,58 mmol), y K3PO4 (0,25 g, 1,16 mmol) en 2-metil THF (5 ml) y agua (1 ml) se purgó con nitrógeno durante 30 minutos. Se añadieron X-Phos (0,015 g, 0,031 mmol) y Pd2(dba)3 (0,007 g, 0,008 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 ºC en un vial a presión durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-40 %/Hexanos) para proporcionar 210 mg del producto deseado en forma de un sólido espumoso de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 -8,43 (m, 2H), 8,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 4,99 (dt, J = 20,3, 10,1 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,07 (dt, J = 31,3, 15,7 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,33 (d, J= 19,0 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 20,7 Hz, 9H); CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %, C4) m/z 564,20 (M+H); TR = 3,70 minutos.
(S)-N-(3,3-dimetil-1-(metilsulfonil)butan-2-il)-5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-amina (46)
A una solución de (S)-N-(3,3-dimetil-1-(metilsulfonil)butan-2-il)-5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)pirimidin-4-amina, 80a, (0,21 g, 0,37 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaOMe (0,33 ml de una solución al 25 % en MeOH, 1,45 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se diluyó en una solución acuosa saturada de NH4Cl. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), se secó (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. Este producto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de MeOH al 0-10 %/CH2Cl2) para proporcionar 109 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,38 (s, 1H), 8,53 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 5,09 -4,89 (m, 1H), 3,42 -3,31 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 1,00 (s, 9H); CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %) m/z 410,19 (M+H); TR = 2,03 minutos.
Preparación del Compuesto 62
(a) LiBH4, THF, HCl 1 N; (b) ácido 2-yodoxibenzoico, THF, temperatura de reflujo; (c) Tolueno; (d) Br2, HBr, AcOH, 5 65 ºC; (e) NaOH, hidroxiurea, MeOH.
Formación de (+/-)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4,4
dimetilpentan-1-ol (82a)
10 A una solución fría (0 ºC) de 3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)4,4-dimetilpentanoato de metilo racémico (4,00 g, 7,36 mmol) en THF (160 ml) y MeOH (10 ml) se le añadió gota a gota borohidruro de litio (29,44 ml de una solución 2 M, 58,87 mmol) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y después se enfrió de nuevo a 0 ºC. Se añadió gota a gota una solución 1 N de HCl (294 ml, 294 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se diluyó con diclorometano. Las
15 fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El resido resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/Hexanos) para proporcionar 3,79 g del producto deseado.
20 Formación de (+/-)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpentanal (83a)
A una solución de 3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4,4dimetilpentan-1-ol racémico, 82a, (1,60 g, 3,10 mmol) en THF (64 ml) se le añadió ácido 2-yodoxibenzoico (Ibx) 25 (3,86 g, 6,21 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, los sólidos se filtraron. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 al filtrado y la mezcla bifásica se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó adicionalmente con diclorometano y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El resido resultante se purificó mediante
30 cromatografía de gel de sílice (EtOAc/Hexanos) para proporcionar 1,59 g del producto deseado.
Formación de 5-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-6,6-dimetilhept-2-enoato de (+/-)-metilo (84a)
35 A una solución de 3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpentanal, 83a, (0,295 g, 0,574 mmol) en tolueno (5,9 ml) se le añadió 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (0,300g, 0,862 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se purificó directamente sobre gel de sílice (EtOAc/Hexanos) para proporcionar 278 mg del producto deseado: Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido
1ª fracción -una mezcla de diastereómeros con 4 picos a 1,8, 1,9, 2,06 y 2,16 minutos -contiene 50; 2ª fracción-un solo pico a 2,06 minutos-(51) 3ª fracción-un solo pico a 2,16 minutos-(52)
Preparación del Compuesto 41
Formación de (+/-)-2-cloro-5-fluoro-6-(1-hidroxi-4,4-dimetilpentan-3-ilamino)piridin-3-carbonitrilo (95a)
A una solución de 3-amino-4,4-dimetilpentan-1-ol (2,00 g, 8,64 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió
15 2,6-dicloro-5-fluoro-piridin-3-carbonitrilo racémico (1,65 g, 8,64 mmol) y 5 ml de N,N-diisopropiletilamina. La solución se agitó a 75 ºC durante 12 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (cloruro de metileno), produciendo 2,2 g de 2-cloro-5-fluoro-6-(1-hidroxi-4,4-dimetilpentan-3ilamino)piridin-3-carbonitrilo, 95a: Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 3,02 minutos (M+H) 286,16.
20 Formación de (+/-)-5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-(1-hidroxi-4,4-dimetilpentan-3-ilamino)piridin3-carbonitrilo (41)
A una solución racémica de 2-cloro-5-fluoro-6-(1-hidroxi-4,4-dimetilpentan-3-ilamino)piridin-3-carbonitrilo, 95a,
25 (0,20 g, 0,70 mmol) y 5-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 7a, (0,44 g, 1,05 mmol) en THF (15 ml) se le añadió una solución de fosfato potásico (0,45 g) en 3 ml de agua. La mezcla resultante se desgasificó en una corriente de nitrógeno durante 15 minutos. Después, a la mezcla se le añadió X-Phos (0,03 g, 0,07 mmol) y Pd2(dba)3 (0,02 g, 0,04 mmol). La reacción se calentó a 135 ºC mediante irradiación de microondas durante 15 minutos y después se extrajo en EtOAc (3 x 15 ml) frente a agua. Las capas orgánicas se
30 combinaron y se concentraron al vacío para dar un aceite oscuro, que se redisolvió en 20 ml de THF. A la solución se le añadieron 5 ml de LiOH 2 N y la reacción se calentó a 65 ºC durante 12 h y después se concentró al vacío. El resido resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc) para proporcionar 108 mg del producto deseado, 41, en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,40 (s, H), 8,63 (dd, J = 2,8, 10,1 Hz, H), 8,37 -8,32 (m, H), 7,83 (d, J = 11,4 Hz, H), 7,31 (d, J = 9,7 Hz, H), 4,56 -4,50 (m, H), 4,41 (dd, J = 4,1, 5,2 Hz, H), 3,69
35 (s, H), 3,57 (s, H), 3,49 (t, J = 6,6 Hz, H), 3,48 (s, H), 3,36 -3,28 (m, H), 2,50 (quint., J = 1,8 Hz, H), 1,86 -1,67 (m, 2 H), 1,21 (dd, J = 7,0, 16,1 Hz, H) y 0,94 (s, 9H) ppm; Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 3,09 minutos (M+H) 386,39.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
deseado en forma de un sólido espumoso de color amarillo que se usó sin purificación adicional: CL/EM (ACN al 60-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %, C4) m/z 604,45 (M+H); Tiempo de retención = 2,03 minutos.
Etanotiolato de (S)-2-(5-ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2ilamino)-3,3-dimetil butilo (100a).
Se añadió tioacetato potásico (1,2 g, 10,5 mmol) a una solución de metanosulfonato de (S)-2-((5-ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-il)amino)-3,3-dimetilbutilo, 99a, (4,22 g, 6,99 mmol) en DMF seca (90 ml). La solución de color pardo se calentó con agitación a 80 ºC durante 1 hora. La suspensión espesa de color pardo se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-30 %/Hexanos) para proporcionar 6,8 g del producto deseado en forma de un sólido de color pardo pálido: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 14,0, 3,0 Hz, 1H), 3,03 (dt, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,10 (m, 3H), 10,97 (s, 9H); CL/EM (ACN al 60-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %) m/z 584,0 (M+H); tiempo de retención = 2,66 minutos.
Ácido (S)-2-(5-ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2ilamino)-3,3-dimetilbutano-1-sulfónico (101a).
A una solución fría (0 ºC) de ácido fórmico (22,2 ml, 588,5 mmol) se le añadió H2O2 (7,35 ml de una solución al 30 %, 71,96 mmol). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 hora. Una solución de etanotiolato de ('S)-S-2-(5-ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2ilamino)-3,3-dimetilbutilo, 99a, (1,5 g, 2,57 mmol) en ácido fórmico (5 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida para dar 1,72 g del ácido sulfónico deseado en forma de una un sólido espumoso de color amarillo pálido: CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %) m/z 586 (M+H); tiempo de retención = 3,95 minutos.
Cloruro de (S)-2-(5-ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2ilamino)-3,3-dimetilbutano-1-sulfonilo (102a).
A una solución de ácido ('S)-2-(5-ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2ilamino)-3,3dimetilbutano-1-sulfónico, 101a, (1,5 g, 2,54 mmol) y DMF (0,5 ml) en diclorometano (30 ml) se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,68 ml, 7,63 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 1,6 g del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo: CL/EM (ACN al 60-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %) m/z 608 (M+H); tiempo de retención = 2,40 minutos.
(S)-2-(5-Ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-ilamino)-N,3,3-trimetilbutano-1-sulfonamida
(26)
Se añadió metilamina (0,41 ml de una solución 2 M, 0,82 mmol) a una solución de cloruro de (S)-2-(5-ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilamino)-3,3-dimetilbutano-1-sulfonilo, 102a, (0,10 g, 0,16 mmol) en THF (1 ml). La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. La sulfonamida en bruto se disolvió en CH3CN (3 ml) y se añadió HCl (2 ml de una solución 4 M en dioxano). La mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante 3 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía HPLC preparativa (CH3CN al 10-80 %/agua, TFA al 0,5 %, 15 min) para proporcionar 26 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,68 (s, 1H), 8,45 -8,33 (m, 1H), 8,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,36 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,04 (dd, J = 15,0, 10,5 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H); CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %) m/z 449,22 (M+H); tiempo de retención = 2,97 minutos.
Los siguientes compuestos pueden prepararse de una manera similar al procedimiento descrito anteriormente para el Compuesto 26:
(S)-2-(5-Ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2ilamino)-N,N,3,3-tetrametilbutano-1-sulfonamid a (27) RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (dd, J = 9,7, 2,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 5,12 (s a, 1H), 4,97 (s a, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,70 (s, 6H), 0,95 (m, 9H); CL/EM (ACN al 10-90 %/agua 5 min con FA al 0,9 %) m/z 463,49
Preparación de Compuestos 62, 87 y 88
(a) LDA, MeI, THF; (b) LiAlH4, éter; (c) PCC, CH2Cl2; (d) 2-(trifenilfosforanilideno)acetato, CH2Cl2; (e) N-bencilhidroxilamina-HCl, CH2Cl2; (f) H2, Pd/C, MeOH; (g) AcCl, MeOH, temperatura de reflujo; (h) 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, Et3N, EtOH, THF, 55 ºC; (i) 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo-[2,3-b]piridina, 7a, Pd2(dba)3, XPhos, K3PO4, 2-MeTHF, H2O, 115 ºC; (j) HCl, dioxano, acetonitrilo, 65 ºC; (k) LiOH, THF, H2O, 50 ºC.
Formación de 1-metilciclobutanocarboxilato de etilo (111a)
Una solución de ciclobutanocarboxilato de etilo (20,0 g, 156,0 mmol) en THF (160 ml) se añadió gota a gota a una solución fría (-78 ºC) de LDA (164 mmol de una solución 2 M) en THF (40 ml). La solución se calentó a 0 ºC y después se enfrió de nuevo a -40 ºC antes de la adición de yodometano (10,2 ml, 163,8 mmol). La solución se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se añadió éter. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N, después se secaron sobre MgSO4. El producto se purificó mediante destilación: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 4,20 -4,05 (m, 2H), 2,57 -2,33 (m, 2H), 2,08 -1,94 (m, 1H), 1,94 -1,77 (m, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,27 (tt, J = 7,1, 1,5 Hz, 3H).
Formación de (1-metilciclobutil)metanol (112a)
Se suspendió hidruro de litio y aluminio (2,1 g, 59,4 mmol) en éter (150 ml) y se enfrió a 0 ºC. Una solución de 1-metilciclobutanocarboxilato de etilo, 111a, (13,0 g, 91,4 mmol) en éter (60 ml) se añadió gota a gota a la suspensión de LiAlH4. La mezcla se agitó durante 2 horas en un baño de hielo, después se inactivó lentamente con HCl 1 N. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y los volátiles se retiraron con una corriente cuidadosa de nitrógeno para proporcionar el producto deseado que se usó sin purificación adicional: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,54 -3,39 (m, 4H), 1,99 -1,74 (m, 8H), 1,74 -1,62 (m, 4H), 1,46 1,18 (m, 3H), 1,13 (d, J = 1,7 Hz, 6H).
Formación de 1-metilciclobutanocarbaldehído (113a) y 3-(1-metilciclobutil)acrilato de metilo (114a)
Una solución de (1-metilciclobutil)metanol, 112a, (1,00 g, 9,98 mmol) en diclorometano (25 ml) se añadió a una
deseado: Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 2,34 minutos (M+H) 403,11.
Formación de ácido 3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-3-(1-metilciclobutil)
propanoico (87 y 88)
5 A una solución de 3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-3-(1-metilciclobutil)propanoato de metilo (11) (1,75 g, 4,36 mmol) en THF (25 ml) se le añadió LiOH acuoso 1 N (13,1 ml). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El THF se retiró a presión reducida y después el residuo se enjuagó dos veces con hexanos. Se añadió éter y las
10 capas se separaron (la capa de éter se descartó). El pH se ajustó a 5,5 con HCl 1 N y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se enjuagó con heptanos y se secó sobre P2O5 para dar el producto deseado: RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,17 (d, J = 60,2 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,39 -8,05 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 2,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,00 (s, 1H), 1,81 (d, J = 48,3 Hz, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,46 (s, 1H), 1,21 (s, 3H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 2,08 minutos (M+H) 388,46. La mezcla racémica se
15 sometió a separación de SFC quiral para obtener los enantiómeros individuales, 87 y 88.
Preparación del Compuesto 65
Formación de (+/-)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4,4
dimetilpentanonitrilo (124a)
25 Se suspendió cloruro de amonio (0,12 g, 2,30 mmol) en tolueno (4,5 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota AlMe3 (1,15 ml de una solución 2 M en tolueno, 2,30 mmol). La mezcla se agitó 30 minutos y durante 30 min más a temperatura ambiente. Una solución de 3-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il]amino]-4,4-dimetil-pentanoato de metilo
30 racémico (0,25 g, 0,46 mmol) en 4,5 ml tolueno se añadió y la mezcla resultante se agitó a 60 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con diclorometano y se filtró a través de un separador de fases. El residuo se purificó sobre gel de sílice (AE/Hex): Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 2,04 minutos (M+H) 511,42.
35 Formación de (+/-)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-N’-hidroxi-4,4dimetilpentanimidamida (125a)
A una solución de 3-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il]amino]-4,4dimetil-pentanonitrilo racémico, 124a, (0,059 g, 0,116 mmol) en DMSO (0,500 ml) se le añadió hidroxilamina (0,031 g,
40 0,470 mmol). La mezcla se calentó en un microondas a 140 ºC durante 30 minutos. El residuo se purificó en una columna C18 (acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 %) para proporcionar el producto deseado: Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 1,58 minutos (M+H) 390,06.
Formación de (+/-)-3-(2-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-3,3-dimetilbutil)
1,2,4-oxadiazol-5(2H)-ona (65)
A una solución de 3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]-N’-hidroxi
5 4,4-dimetil-pentanamidina racémica, 125a, (0,034 g, 0,087 mmol) y carbonil diimidazol (0,014 g, 0,087 mmol) en THF (1 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,045 ml, 0,260 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadieron cloruro de amonio acuoso y diclorometano y las capas se separaron con un separador de fases. El residuo se purificó en una columna C18 (acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 %) para proporcionar el producto final: RMN 1H (400 MHz, Acetona) δ 11,23 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 9,8, 2,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (s, 1H),
10 8,13 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 14,8 Hz, 3H), 2,94 (dd, J = 14,4, 11,9 Hz, 2H), 1,16 (s, 8H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 1,58 minutos (M+H) 390,06.
Preparación del Compuesto 47
15
(a) Na2CO3, CH3CN-THF, 125-150 ºC; (b) HCl 4 M, 1,4-dioxano-CH3CN, 60 ºC
20 Ácido (R)-3-((2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpentanoico (128a).
Se preparó el sulfóxido, 127a, de la misma manera que el sulfóxido, 25a, (véase Esquema sintético 4) usando 2,4-dicloropirimidina en lugar de 2-cloro-5-fluoro-4-metilsulfanil-pirimidina.
25 Una mezcla de 5-fluoro-3-(4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 127a, (0,052 g, 0,121 mmol) y ácido (3R)-3-amino-4,4-dimetil-pentanoico, 2a, (0,035 g, 0,242 mmol) junto con Na2CO3 (0,051 g, 0,483 mmol) en una mezcla de THF (0,780 ml) y acetonitrilo (0,260 ml) se calentó a 125 ºC durante 30 minutos en irradiación de microondas. Después, la temperatura se elevó a 150 ºC durante 2,5 horas más. La mezcla se neutralizó con HCl acuoso 2 N y se extrajo con varias porciones de EtOAc. Los disolventes orgánicos se evaporaron al vacío. La
30 purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, hexanos al 0-100 %-EtOAc (con MeOH al 10 %)) proporcionó 19 mg del material deseado (rendimiento del 31 %), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional: Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido trifluoroacético al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 2,70 minutos (M+H) 512,00.
35 Ácido (R)-3-((2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpentanoico (47).
A una solución de ácido (R)-3-((2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)4,4-dimetilpentanoico, 128a (0,019 g, 0,037 mmol) en acetonitrilo (0,6 ml) se le añadió HCl (0,15 ml de una solución 4 M en dioxano, 0,60 mmol). La solución se calentó a 60 ºC durante 18 horas. Después, se añadió más cantidad de 40 HCl (0,36 ml de una solución 4 M en dioxano) y se continuó calentando durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. La trituración con Et2O, seguido de purificación por HPLC preparativa proporcionó 17,5 mg del producto deseado en forma de una sal de TFA: . La RMN indicó una relación 4 a 1 de atropisómeros: RMN 1H (400 MHz, MeOD, atropisómero principal) δ 8,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 15,9, 1,8 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 15,9, 11,2 Hz, 1H),
45 1,08 (d, J = 0,8 Hz, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido trifluoroacético al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, TR = 2,17 minutos (M+H) 358,02.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
CLEM 10-90 %, ácido trifluoroacético al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 3,08 minutos (M+H) 601,05.
Ácido (R)-3-((2-(5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpentanoico (48)
A una solución de ácido (R)-3-((2-(5-fluoro-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4,4dimetilpentanoico en bruto, 138a, (0,11 g, 0,21 mmol) en CH2Cl2 se le añadió trietilsilano (0,15 ml, 0,94 mmol), seguido de ácido trifluoroacético (0,15 ml, 1,95 mmol). Después de agitar la solución resultante a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 5 ºC durante una noche (refrigerador). Después, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo a esa temperatura durante 5 horas más. La solución se diluyó con tolueno y se concentró al vacío. La trituración con Et2O, seguido de purificación de HPLC preparativa proporcionó 15 mg del producto deseado en forma de la sal de TFA. La RMN 1H indicó una mezcla 3 a 1 de atropisómeros: RMN 1H (400 MHz, MeOD, isómero principal) δ 8,63 -8,45 (m, 2H), 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 2,84 (dd, J = 15,4, 2,4 Hz, 2H), 2,44 (dd, J = 15,9, 10,7 Hz, 2H), 0,98 (s, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido trifluoroacético al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,12 minutos (M+H) 359,02.
Preparación del Compuesto 42
(a) 2-cloro-5,6-difluoropiridin-3-carbonitrilo, Et3N, THF, EtOH; (b) 5-fluoro-1-(-p-tolilsulfonil)3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina, 7a, X-phos, Pd2(dba)3, K3PO4, 2-metil THF, H2O, 130 ºC; c) NaOMe, THF; d) LiOH, THF, H2O.
Formación de 3-(6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-ilamino)-3-(1-metilciclopentil)propanoato de (R)-etilo (143a)
A una solución de 3-amino-3-(1-metilciclopentil)propanoato de etilo racémico, 33a, (0,40 g, 2,01 mmol) y 2,6-dicloro-5-fluoro-piridin-3-carbonitrilo (0,46 g, 2,41 mmol) en THF (20 ml) se le añadió trietilamina (0,67 ml, 4,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 ºC en un tubo a presión durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado resultante se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 25 %/Hexanos) para proporcionar 380 mg del producto deseado en forma de una mezcla racémica: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,68 (td, J = 9,6, 3,6 Hz, 1H), 4,07 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,68 (dd, J = 14,8, 3,7 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 14,8, 9,3 Hz, 1H), 1,77 -1,62 (m, 4H), 1,61 -1,49 (m, 2H), 1,47 -1,37 (m, 1H), 1,35 -1,26 (m, 1H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 3,81 minutos (M+H) 354,98. La mezcla racémica se sometió a separación de SFC quiral para dar los enantiómeros individuales, 143a y 143b. El enantiómero (R), 143a, se recogió para la siguiente etapa sintética.
Formación de 3-(5-ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-ilamino)-3-(1-metilciclopentil)propanoato de (R)-etilo (144a)
Una solución de 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina, 7a, (0,155 g, 0,373 mmol), 3-[(6-cloro-5-ciano-3-fluoro-2-piridil)amino]-3-(1-metilciclopentil)propanoato de etilo racémico, 143a, (0,120 g, 0,339 mmol) y K3PO4 (0,288 g, 1,357 mmol) en 2-metil THF (10,0 ml) y H2O (0,24 ml) se desgasificó en una corriente de nitrógeno durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió X-phos (0,020 g, 0,041 mmol) y Pd2(dba)3 (0,008 g, 0,008 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 130 ºC en un tubo a presión durante 45 minutos. La fase orgánica se filtró a través de un lecho de celite y se concentró al vacío. El material en bruto resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 30 %/Hexanos) para proporcionar 150 mg del producto deseado:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,44 (dt, J = 15,3, 7,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,38 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 4,89 (td, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,02 -3,91 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 15,1, 3,5 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 15,1, 10,2 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,61 (ddt, J = 32,0, 20,7, 7,7 Hz, 7H), 1,49 -1,30 (m, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 -0,97 (m, 3H). Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 4,22 min; (M+H) 608,29.
Formación de 3-(5-ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-ilamino)-3-(1-metilciclopentil)propanoato de (R)-metilo (145a)
A una solución de 3-(5-ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-ilamino)-3-(1metilciclopentil)propanoato de etilo racémico, 144a, (0,150 g, 0,247 mmol) en THF (20 ml) se le añadió metóxido sódico (0,053 ml de una solución al 25 % p en MeOH, 0,247 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 40 %/Hexanos) para proporcionar 90 mg del producto deseado en forma de una mezcla de ésteres de etilo y metilo. La mezcla se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,18 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,37 (t, J = 14,1 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,02 (td, J = 9,8, 3,5 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,80 (dt, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 14,9, 9,8 Hz, 1H), 1,80 -1,57 (m, 7H), 1,43 (ddd, J = 24,5, 14,1, 6,0 Hz, 3H), 1,08 (s, 3H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 3,60 minutos (M+H) 440,26.
Formación de ácido (R)-3-(5-ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-ilamino)-3-(1-metilciclopentil)propanoico (42)
A una solución de 3-(5-ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-ilamino)-3-(1metilciclopentil)propanoato de metilo racémico, 145a, (0,090 g, 0,204 mmol) en THF (30 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio (0,035 g, 0,819 mmol) en H2O (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante una noche. La fase orgánica se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones de HPLC adecuadas se extrajeron con EtOAc, y el disolvente se retiró a presión reducida: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,64 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,78 (cd, J = 15,9, 6,6 Hz, 2H), 1,85 -1,57 (m, 6H), 1,48 (dd, J = 11,8, 6,0 Hz, 1H), 1,36 (dt, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 1,11 (s, 3H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 3,21 minutos (M+H) 426,25.
Preparación de Compuestos 5, 6 y 12
(a) Et3N, THF, EtOH; (b) 5-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, 135a, X-phos, Pd2(dba)3, K3PO4, 2-metil THF, H2O, 135 ºC; (c) Et3SiH, TFA, CH2Cl2; (d) LiOH, THF, H2O.
Formación de 3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-3-(1-metilciclopentil)propanoato de (+/-)-etilo (147a)
A una solución de 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (0,184 g, 1,100 mmol) y 3-amino-3-(1-metilciclopentil)-propanoato de etilo racémico, 33a, (0,199 g, 1,000 mmol) en THF (10 ml) y etanol (1 ml) se le añadió trietilamina (0,307 ml, 2,200 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante 5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El resido resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 25 %/Hexanos) para proporcionar 180 mg del producto deseado: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,74 -4,54 (m, 1H), 4,08 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (dd, J = 14,8, 3,7 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 14,8, 9,3 Hz, 1H), 1,69
El compuesto 6 se sintetizó de una manera similar al compuesto 12, utilizando
5 3-((6-bromo-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-4,4-dimetilpentanoato de (R)-etilo como intermedio para el acoplamiento de Suzuki. Se preparó 3-((6-bromo-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-4,4-dimetil-pentanoato de (R)-etilo de la misma manera que el intermedio, 143a, utilizando 2-bromo-3,5,6-trifluoropiridina como material de partida en lugar de 2-cloro-5,6-difluoropiridin-3-carbonitrilo: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,06 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,80 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 13,3, 8,7 Hz, 1H), 0,98 (s, 9H).; Gradiente de CLEM
10 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,92 min, (M-H) 394,19.
Ácido (R)-3-((2-(5-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpentanoico (97) y éster 15 metílico (96)
Los compuestos 96 y 97 se sintetizaron de una manera similar que el compuesto 12, partiendo del compuesto 6a: RMN 1H (300 MHz, MeOD) para el Compuesto 97: δ 8,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 16,5, 2,9 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 16,4, 10,7 Hz, 1H), 1,10 (s, 9H);
20 Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,79 min, (M-H) 407,37.
Preparación de Compuestos 54, 56 y 53
(a) terc-butilhidrazina-HCl, Et3N, THF, EtOH; (b) acetato de 2-bromoetilo, K2CO3, CH3CN; (c) 3-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 153a, X-phos, Pd2(dba)3, K3PO4, THF,
H2O; (d) TBAF/THF; (e) LiOH, H2O, THF.
Formación de 4-(2-terc-butilhidrazinil)-2-cloro-5-fluoropirimidina (151a)
A una solución de 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (1,84 g, 11,00 mmol) y clorhidrato de terc-butilhidrazina (1,25 g, 10,00 mmol) en THF (50 ml) y EtOH (5 ml) se le añadió trietilamina (4,18 ml, 30,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró para retirar la sal de HCl de trietilamina y el filtrado se concentró al vacío. El resido resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/Hexanos) para proporcionar 1,7 g del producto deseado: RMN 1H (400 MHz, CDC3) δ 7,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,60 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 1,09 (s, 9H). Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,19 minutos (M+H) 218,81.
Formación de 2-(1-terc-butil-2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)hidrazinil)etanoato de etilo (152a)
A una suspensión de 4-(2-terc-butilhidrazinil)-2-cloro-5-fluoropirimidina, 151a, (1,50 g, 6,86 mmol) en acetonitrilo (68 ml) se le añadió acetato de 2-bromoetilo (0,84 ml, 7,55 mmol) y K2CO3 (2,28 g, 16,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó en EtOAc y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 30 %/Hexanos) para proporcionar 1 g del producto deseado: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 4,16 (dt, J = 7,1, 5,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 1,30 -1,23 (m, 3H), 1,20 (s, 9H). Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,69 minutos (M+H) 305,09.
Formación de 2-(1-terc-butil-2-(5-fluoro-2-(1-tosil-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)hidrazinil)etanoato de etilo (154a)
El éster de boronato, 153a, se preparó de la misma manera que el éster de boronato, 7a, (véase Esquema sintético 4) usando 3-bromo-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 3-bromo-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Una solución de 1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina, 153a, (0,551 g, 1,181 mmol), 2-(1-terc-butil-2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)hidrazinil)etanoato de etilo, 152a, (0,300 g, 0,984 mmol) y K3PO4 (0,627 g, 2,953 mmol) en 2-MetilTHF (26 ml) y H2O (5 ml) se desgasificó en una corriente de nitrógeno durante 45 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió X-phos (0,056 g, 0,118 mmol) y Pd2(dba)3 (0,022 g, 0,025 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC durante 75 minutos. La fase acuosa se retiró y la fase orgánica se filtró a través de un lecho de celite, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 30 %/Hexanos) para proporcionar 540 mg del producto deseado: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,49 (s, 1H), 8,71 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 8,16 -8,11 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 21,4 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 13,4, 6,3 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,24 (s, 9H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 4,18 minutos (M+H) 609,37.
Formación de 2-(1-(terc-butil)-2-(5-fluoro-2-(5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)hidrazinil)acetato de etilo (155a)
A una solución de 2-(1-terc-butil-2-(5-fluoro-2-(1-tosil-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)hidrazinil)etanoato de etilo, 154a, (0,54 g, 0,89 mmol) en THF (20 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,78 ml de una solución 1 M, 1,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El resido resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 70 %/Hexanos) para proporcionar 300 mg del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,59 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 3,8, 1,5 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,20 -4,04 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,28 (d, J = 9,1 Hz, 9H), 1,19 (dt, J = 7,1, 3,6 Hz, 3H). Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,93 min, (M-H) 455,43.
Formación de ácido 2-(1-(terc-butil)-2-(5-fluoro-2-(5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)hidrazinil)acético (54)
A una solución de 2-[terc-butil-[[5-fluoro-2-[5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4il]amino]amino]acetato de etilo, 155a, (0,200 g, 0,440 mmol) en THF (40 ml) se le añadió una solución de hidrato de hidróxido de litio (0,074 g, 1,760 mmol) en H2O (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para retirar el THF. La fase acuosa restante se diluyó a 8 ml y la solución se usó directamente en una HPLC preparativa. El producto precipitó cuando la fracción se concentró en un evaporador rotatorio. El sólido se filtró y se secó en un desecador con P2O5 para proporcionar 120 mg del producto deseado: RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,65 (s, 1H), 12,41 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,30 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,97 -3,70 (m, 1H), 3,51 (s, 1H), 1,18 (s, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,92 min, (M+H) 427,40.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
agitó a 70 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 10-40 %/Hexanos) para proporcionar 205 mg de 3-[(6-cloro-5-ciano-3-fluoro-2-piridil)amino]-4,4-dimetil-hexanoato de etilo; Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 3,75 minutos (M+H) 342,04.
Formación de 3-[[5-ciano-3-fluoro-6-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2-piridil]amino]-4,4dimetil-hexanoato de etilo (159a)
Una solución de 3-[(6-cloro-5-ciano-3-fluoro-2-piridil)amino]-4,4-dimetil-hexanoato de etilo, 158a, (0,21 g, 0,600 mmol), 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina, 7a, (0,30 g, 0,72 mmol) y K3PO4 (0,51 g, 2,40 mmol) en 2-metil THF (20,5 ml) y H2O (2,7 ml) se desgasificó durante 45 minutos y se trató con X-phos (0,03 g, 0,07 mmol) y Pd2(dba)3 (0,01 g, 0,02 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 125 ºC durante 90 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase acuosa se retiró y la fase orgánica se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-40 %/Hexanos) para proporcionar 270 mg del producto deseado: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,28 -5,22 (m, 1H), 4,92 (td, J = 10,4, 3,2 Hz, 1H), 4,03 -3,91 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 14,9, 3,5 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 12,6, 8,2 Hz, 1H), 2,40 (s, J = 4,7 Hz, 3H), 1,36 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 8,8 Hz, 6H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,86 minutos (M+H) 596,02.
Formación de ácido 3-[[5-ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-piridil]amino]-4,4-dimetil-hexanoico
(18)
Se disolvió 3-[[5-ciano-3-fluoro-6-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2-piridil]amino]-4,4-dimetilhexanoato de etilo, 159a, (0,27 g, 0,45 mmol) en THF (7 ml) y se trató con LiOH (4,50 ml de una solución 1 M, 4,50 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se llevó a pH neutro mediante la adición de HCl 1 N, y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se concentró al vacío para proporcionar 77 mg del producto deseado: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 12,12 (s, 1H), 8,75 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 2H), 7,83 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 2,71 2,54 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,80 (t, J = 18,7 Hz, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 3,14 minutos (M+H) 414,31.
Los siguientes compuestos pueden prepararse de una manera similar al procedimiento descrito anteriormente para el Compuesto 18:
Formación de ácido (R)-3-(5-ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-ilamino)-4,4dimetilpentanoico (7)
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,81 (dd, J = 9,8, 2,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,53 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2. 80 (dd, J = 15,2, 2,5 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 15,0, 11,0 Hz, 1H), 0,99 (s, 9H); Gradiente de CLEM
Formación de ácido (R)-3-(5-ciano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-ilamino)-3-(1-metilciclopentil)propanoico (8)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 10,70 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, 1H), 1,92 -1,37 (m, 8H), 1,32 -1,24 (m, 1H), 1,20 -1,06 (m, 3H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 3,27 minutos (M+H) 426,31.
Preparación del Compuesto 55
10
(a) (i) NH3, HBTU, THF, (ii) LiOH 2 N, MeOH; (b) TFAA, piridina; (c) Bu3SnN3, dioxano, 130 ºC;
Formación de (+/-)-3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-4,4-dimetilpentanamida (164a)
15 A una solución de ácido 3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-4,4dimetilpentanoico racémico, 163a, (0,50 g, 0,94 mmol) en 15 ml de THF se le añadió HBTU (0,36 g, 0,95 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos y después se burbujeó a través gas de amoniaco durante 5 minutos. La reacción se dejó en agitación durante 12 horas y después se concentró a sequedad. El residuo se redisolvió en 20 ml de MeOH
20 y se trató con 3 ml de LiOH 2 N. La reacción se calentó a 60 ºC durante 3 horas y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc) para proporcionar 250 mg del producto deseado: Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 1,78 minutos (M+H) 375,45.
25 Formación de (+/-)-3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-4,4-dimetilpentanonitrilo (165a)
Una solución de 3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-4,4-dimetil-pentanamida racémica, 164a, (0,250 g, 0,668 mmol) en piridina se enfrió a 0 ºC y se trató con anhídrido del ácido trifluoroacético
30 (0,278 ml, 2,003 mmol). Después de 2 horas a 0 ºC, la reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc) para proporcionar 150 mg del producto deseado: Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,41 minutos (M+H) 357,47.
Formación de (+/-)-N-(3,3-dimetil-1-(2H-tetrazol-5-il)butan-2-il)-5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-335 il)pirimidin-4-amina (55)
A una solución de 3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-4,4-dimetilpentanonitrilo racémico, 165a, (0,150 g, 0,420 mmol) en 10 ml de dioxano se le añadió azido-tributilestanano (0,221 g, 0,668 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 130 ºC durante 12 horas. Después de la refrigeración,
40 la reacción se concentró a sequedad y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar 48 mg del producto deseado: RMN 1H (300,0 MHz, d6-DMSO) δ 12,23 (s, H), 8,49 (d, J= 9,6 Hz, H), 8,26 -8,05 (m, H), 4,03 (d, J= 7,1 Hz, H), 3,48 -3,35 (m, H), 3,17 (s, H), 2,50 (s, H), 1,99 (s, H), 1,13 (dt, J = 25,1, 8,0 Hz, H), 1,01 (s, H), 0,96 (s, H) y 0,87 (d, J = 6,6 Hz, H) ppm; Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 1,94 minutos (M+H) 400,46.
45
Diastereómero, 180a: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (dd, J = 43,4, 2,6 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 15,8, 5,8 Hz, 1H), 3,94 -3,71 (m, 1H), 2,05 (ddd, J = 13,7, 9,2, 2,1 Hz, 1H), 1,64 (t, J= 12,9 Hz, 1H), 1,05 (s, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 3,18 minutos (M+H) 330,42.
Diastereómero, 181a: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,22 -4,07 (m, 2H), 2,19 (ddd, J = 28,7, 15,3, 13,4 Hz, 1H), 1,74 -1,59 (m, 1H), 1,04 (s, 9H). Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 3,26 minutos (M+H) 330,42.
Formación de (4R)-1,1,1-trifluoro-4-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5,5dimetilhexan-2-ol (182a)
Una solución de 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina (0,091 g, 0,218 mmol), 7a, (4R)-4-[(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]-1,1,1-trifluoro-5,5-dimetil-hexan-2-ol, 180a, (0,060 g, 0,182 mmol) y K3PO4 (0,116 g, 0,546 mmol) en 2-metil THF (5 ml) y H2O (1,5 ml) se desgasificó en una corriente de nitrógeno durante 45 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió X-phos (0,010 g, 0,022 mmol) y Pd2(dba)3 (0,004 g, 0,005 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 ºC en un tubo a presión durante 2 horas. La fase acuosa se retiró. La fase orgánica se filtró a través de un lecho de celite y se concentró al vacío. El resido resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 40 %/Hexanos) para proporcionar 60 mg del producto deseado: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 4,92 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (dt, J = 13,6, 4,9 Hz, 1H), 1,66 (dd, J = 23,0, 9,3 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 8,4 Hz, 9H). Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 4,02 min; (M+H) 584,41.
El segundo alcohol diastereomérico, 181a, también se hizo reaccionar de la misma manera para producir el producto de Suzuki diastereomérico. 184a: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 8,47 (dt, J = 11,5, 5,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 -8,06 (m, 1H), 7,29 -7,24 (m, 1H), 5,30 -5,21 (m, 1H), 4,61 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 4,29 -4,16 (m, 2H), 2,43 -2,33 (m, 4H), 1,75 -1,66 (m, 1H), 1,09 (d, J = 10,8 Hz, 9H). Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 4,02 minutos (M+H) 584,44.
Formación de (4R)-1,1,1-trifluoro-4-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5,5dimetilhexan-2-ol (66 y 67)
A una solución de (4R)-1,1,1-trifluoro-4-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4il)amino)-5,5-dimetilhexan-2-ol, 182a, (0,053 g, 0,091 mmol) se le añadió NaOMe (0,019 g de una solución al 25 % en MeOH, 0,091 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/Hexanos) para proporcionar 26 mg del producto deseado, 66: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,40 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 1H), 2,07 -1,97 (m, 1H), 1,62 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 1,01 (s, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,42 minutos (M+H) 430,44.
El segundo producto diastereomérico, 67, se preparó mediante la retirada del grupo protector de tosilo en el intermedio, 184a, usando el siguiente procedimiento:
A una solución de (4R)-1,1,1-trifluoro-4-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4il]amino]-5,5-dimetil-hexan-2-ol, 184a, (0,060 g, 0,103 mmol) en THF (5 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,411 ml de una solución 1 M, 0,412 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 50 %/Hexanos) para proporcionar 30mg del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,15 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,19 -5,10 (m, 1H), 4,32 -4,24 (m, 1H), 4,23 -4,17 (m, 1H), 2,37 (dt, J = 14,9, 3,4 Hz, 1H), 1,85 -1,71 (m, 2H), 1,09 (s, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,37 minutos (M+H) 430,47.
5
10
15
20
25
30
35
40 Los siguientes dos diastereómeros pueden prepararse de una manera similar al procedimiento descrito anteriormente:
(4R)-4-((5-Fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5,5-dimetilhexan-2-ol (72 y 73)
Diastereómero 72: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,99 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 9,4, 2,7 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 9,6, 7,2 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,71 (s, 1H), 1,97 (ddd, J = 14,2, 5,8, 2,9 Hz, 1H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,28 (dd, J = 6,5, 5,5 Hz, 4H), 1,04 (d, J = 10,1 Hz, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 1,93 minutos (M+H) 376,46.
Diastereómero 73: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,81 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,31-4,14 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 8,9, 6,0 Hz, 1H), 1,83-1,70 (m, 1H), 1,48-1,32 (m, 1H), 1,24-1,11 (m, 4H), 0,98 (s, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,01 minutos (M+H) 376,46.
Preparación de los Compuestos 70 y 71
(a) Ph3P-Br, LiHMDS, THF; (b) OsO4, 4-óxido de 4-metilmorfolina, THF, H2O; (c) X-phos, Pd2(dba)3, K3PO4, 2-metil THF, H2O; (d) MeONa, THF; (e) 5-fluoro-1-(-p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)pirrolo[2,3-b]piridina, 7a, X-phos, Pd2(dba)3, K3PO4, 2-metil THF, H2O, 120 ºC; (f) MeONa, THF
Formación de (R)-2-cloro-N-(2,2-dimetilhex-5-en-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (188a):
A una solución de bromuro de metil(trifenil)fosfonio (0,983 g, 2,753 mmol) en THF (40 ml) se le añadió LiHMDS (2,753 ml de una solución 1 M, 2,753 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución de (3R)-3-[(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]-4,4-dimetil-pentanal (0,550 g, 2,118 mmol) en THF (20 ml) se añadió a la mezcla de reacción, dando como resultado una formación significativa de precipitado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y una solución acuosa saturada de NH4Cl. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El resido resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/Hexanos) para proporcionar 180 mg del producto deseado: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,76 -5,60 (m, 1H), 5,05 -4,91 (m, 2H), 4,82 (t, J = 22,1 Hz, 1H), 4,26 -4,11 (m, 1H), 2,58 -2,48 (m, 1H), 2,07 -1,92 (m, 1H), 0,94 (s, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 3,60 minutos; (M+H) 258,38.
Formación de (4R)-4-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-5,5-dimetilhexano-1,2-diol (189a) y (190a):
A una solución de (R)-2-cloro-N-(2,2-dimetilhex-5-en-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina, 188a, (0,140 g, 0,543 mmol) en THF (10 ml) y H2O (10 ml) se le añadió tetraóxido de osmio (0,138 g, 0,014 mmol) y 4-óxido de 4-metilmorfolina (0,085 ml, 0,815 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó con Na2S2O3 acuoso saturado. La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El resido resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 90 mg del primer diastereómero, 189a, y 65 mg del segundo diastereómero, 190a.
Diastereómero189a: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,08 3,96 (m, 1H), 3,49 (dd, J = 19,2, 8,4 Hz, 3H), 2,15 (s, 1H), 1,74 (ddd, J = 13,2, 10,8, 2,2 Hz, 1H), 1,27 (dd, J = 19,3, 7,0 Hz, 1H), 0,92 (d, J = 10,5 Hz, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,24 minutos (M+H) 292,36.
Diastereómero 190a: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,29 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,12 -4,02 (m, 1H), 3,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,22 (s, 1H), 2,12 (s, 1H), 1,95 (dt, J = 14,7, 4,2 Hz, 1H), 1,56 (ddd, J = 14,8, 9,2, 7,4 Hz, 1H), 0,99 (s, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,24 minutos (M+H) 292,39.
Formación de (4R)-4-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5,5dimetilhexano-1,2-diol (191a)
A una solución de (4R)-4-[(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]-5,5-dimetil-hexano-1,2-diol, 189a, (0,090 g, 0,309 mmol), 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina (0,167 g, 0,401 mmol) y K3PO4 (0,196 g, 0,926 mmol) en 2-Metil THF (15 ml) y H2O (2 ml) se desgasificó en una corriente de nitrógeno durante 45 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió X-phos (0,018 g, 0,037 mmol) y Pd2(dba)3 (0,007 g, 0,008 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 ºC en un tubo a presión durante 2 horas. La fase acuosa se retiró y la fase orgánica se filtró a través de un lecho de celite y se concentró al vacío. El material en bruto resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 60 %/Hexanos) para proporcionar 140 mg del producto deseado, 191a: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (dt, J = 7,6, 3,8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 7,2, 5,7 Hz, 3H), 7,30 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 4,99 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 4,42 -4,28 (m, 2H), 3,72 -3,47 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,19 -2,09 (m, 1H), 1,97-1,83 (m, 1H), 1,49 -1,34 (m, 1H), 1,06 (s, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 3,53 minutos (M+H) 546,49.
El segundo 1,2-diol diastereomérico, 190a, también se hizo reaccionar de la misma manera para producir el producto de Suzuki diastereomérico. 193a: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 -8,49 (m, 2H), 8,32 (dd, J = 2,8, 1,1 Hz, 1H), 8,15 -8,02 (m, 3H), 7,30 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,21 -5,12 (m, 1H), 4,27 (td, J = 9,7, 3,0 Hz, 1H), 3,93 -3,74 (m, 2H), 3,55 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,11 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,65 -1,50 (m, 1H), 1,05 (s, 9H). Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 3,54 minutos (M+H) 546,49.
Formación de (4R)-4-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5,5-dimetilhexano-1,2-diol (70, 71)
A una solución de (4R)-4-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il]amino]5,5-dimetil-hexano-1,2-diol, 191a, (0,140 g, 0,257 mmol) en THF (10 ml) se le añadió metóxido sódico (0,055 g de una solución al 25 % p/p, 0,257 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (MeOH/CH2Cl2), seguido de HPLC preparativa para proporcionar 10 mg del producto deseado puro: RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,61 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,29 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,69 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 1,59 -1,45 (m, 1H), 0,96 (s, 9H). Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 1,76 minutos (M+H) 392,46.
El segundo 1,2-diol diastereomérico, 193a, también se hizo reaccionar de la misma manera para producir el producto final diastereomérico: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,01 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,75 -3,56 (m, 2H), 3,48 (dd, J = 11,0, 6,3 Hz, 1H), 2,08 -1,97 (m, 1H), 1,75 (dt, J = 28,7, 9,4 Hz, 1H), 1,04 (s, 9H). Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 1,79 minutos (M+H) 392,46.
5
10
15
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25
30
35
40
45
Preparación de Compuestos 75, 76, 79, 85, 93 y 95
(a) i. carbonil diimidazol, CH2Cl2; ii. etil malonato potásico, MgCl2, DMAP, Et3N, THF, CH3CN; (b) i. acetato de amonio, EtOH, temperatura de reflujo; ii. cianoborohidruro sódico, AcOH, EtOAc; iii. 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, 1Pr2NEt, EtOH; (c) 5-fluoro-1-(-p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina, 7a, X-phos, Pd2(dba)3, K3PO4, 2-metil THF, H2O, 135 ºC, microondas; (d) LiOH, MeOH, 65 ºC.
Formación de 3-oxo-3-(1-(trifluorometil)ciclopentil)propanoato de etilo (195a).
A una solución de ácido 1-(trifluorometil)ciclopentanocarboxílico (1,30 g, 7,14 mmol) en diclorometano (14 ml) se le añadió carbonil diimidazol (5,46 g, 33,68 mmol). Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío para dar un residuo.
En otro matraz, se mezcló 3-etoxi-3-oxo-propanoato (Ion potasio) (2,03 g, 11,90 mmol) con dicloromagnesio (1,13 g, 11,90 mmol) y DMAP (72,65 mg, 0,59 mmol) en THF (23,13 ml) y acetonitrilo (11,57 ml). Después de 3 horas, se añadió la solución en bruto anterior en THF (10 ml), seguido de trietilamina (1,66 ml, 11,90 mmol). La reacción se dejó en agitación a 25 ºC durante 8 horas. El producto en bruto se aisló extrayendo en acetato de etilo (2 x 100 ml) frente a HCl 1 N (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar 1,0 g del producto deseado en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 12,58 (s, H), 5,32 (s, H), 4,27 -4,18 (m, 2 H), 2,33 -2,14 (m, 2 H), 2,05 -1,85 (m, 4 H), 1,77 -1,69 (m, 2H) y 1,30 (td, J = 7,1, 3,2 Hz, 3H) ppm.
Formación de 3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-3-(1-(trifluorometil)-ciclopentil)propanoato de (+/-)-etilo (196a)
Una solución de 3-oxo-3-(1-(trifluorometil)ciclopentil)propanoato de etilo, 195a, (0,500 g, 1,982 mmol) y acetato de amonio (0,458 g, 5,946 mmol) en EtOH (20 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción en bruto se concentró al vacío para dar un residuo y se redisolvió en EtOAc (20 ml). La nueva mezcla se enfrió a 0 ºC, y se añadieron ácido acético (0,338 ml, 5,946 mmol) y cianoborohidruro sódico (0,498 g, 7,928 mmol, 4 equiv.) a la mezcla. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase orgánica se concentró al vacío y se redisolvió en EtOH (20 ml). A la solución se le añadió 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (0,496 g, 2,973 mmol) y base de N,N-diisopropiletilamina (2,0 ml). La reacción se sometió a reflujo durante 12 horas y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc), produciendo 84 mg del producto deseado en forma de un aceite de color amarillo: Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 3,54 minutos (M+H) 384,40.
Formación de 3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-3-(1-(trifluorometil)ciclopentil)propanoato de (+/-)-etilo (197a)
A una solución de 3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-3-(1-(trifluorometil)ciclopentil)propanoato de etilo racémico, 196a, (0,084 g, 0,219 mmol) en THF (10 ml) y agua (1 ml) se le añadió 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina, 7a, (0,137 g, 0,328 mmol) y fosfato potásico (0,140 g, 0,657 mmol). La mezcla resultante se desgasificó en una corriente de nitrógeno durante 10 minutos. Después, a la reacción se le añadió X-Phos (0,010 g, 0,021 mmol) y Pd2(dba)3 (0,010 g, 0,011 mmol). La reacción se irradió durante 15 minutos a 135 ºC en un microondas. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/CH2Cl2) para proporcionar 80 mg del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido: Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 4,22 minutos (M+H) 638,42.
Ácido (+/-)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)propanoico (93)
Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,37 minutos (M+H) 428,49.
10 Ácido (+/-)-3-(biciclo[2,2,1]heptan-1-il)-3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4ilamino)propanoico (95)
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,62 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,29 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 10,0, 3,4 Hz, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 1,65 (m, 4H), 1,39 (m, 6H); Gradiente de CLEM 15
Ácido (+/-)-5-fluoro-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4-(fluorometil)-4metilpentanoico (84)
RMN 1H (300 MHz, MeOD) δ 8,67 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,04 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 4,72 -4,23 (m, 4H), 2,86 (dd, J = 15,5, 3,3 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 15,5, 10,9 Hz, 1H), 1,15 (s, 3H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, (M-H) 412.
25
Ácido (+/-)-3-((5-cloro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpentanoico (85)
El ácido carboxílico, 203, se preparó de la misma manera que el ácido carboxílico, 4, (véase Esquema sintético 1)
30 usando 5-cloro-3-(5-cloro-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de sulfóxido, 1: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,68 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 5,17 (dd, J = 9,8, 3,5 Hz, 1H), 2,87 (m, 2H), 1,06 (s, 9H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,1 minutos (M+H) 383,38.
5
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20
25
30
35
40
propanoato de etilo, 207a, (0,49 mg, 0,81 mmol) en CH3CN (3 ml) se le añadió HCl (2,0 ml de una solución 4 M en dioxano, 8,1 mmol). La solución se calentó a 70 ºC durante 3 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. El precipitado se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). El disolvente se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-70 %/Hexanos) para proporcionar 230 mg del producto deseado en forma de un sólido blanquecino: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,55 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 2H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,13 (s a, 1H), 4,95 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,84 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,67 -1,15 (m, 10H), 0,94 (m, 3H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,77 minutos (M+H) 444,36.
Ácido 3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-3-(1-metilciclohexil)propanoico (78)
Se añadió LiOH (0,118 mg, 4,927 mmol) a una solución de 3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-3-(1-metilciclohexil)-propanoato de etilo, 77, (0,23 g, 0,49 mmol) en agua (5 ml) y THF (5 ml). La solución se agitó a 95 ºC durante 18 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (10 ml) y se neutralizó con HCl 2 N. El precipitado resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 210 mg del producto deseado en forma de un sólido blanquecino: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,78 (dd, J = 9,7, 2,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,99 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,86 -2,69 (m, 1H), 2,53 (dd, J = 14,7, 11,0 Hz, 1H), 1,76 -1,56 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 1,29 (m, 4H), 1,02 (s, 3H); Gradiente
El Compuesto 83 se sintetizó de una manera similar a 3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-3-(1-metilciclohexil)propanoico, 78, usando 5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de éster de boronato, 7a: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 9,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,39 -8,24 (m, 2H), 8,16 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,58 (m, 7H), 1,37 (m, 3H), 1,05 (s, 3H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,37 minutos (M+H) 442,36.
Ácido (+/-)-3-(1-adamantil)-3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]propiónico (86)
El Compuesto 86 se sintetizó de una manera similar a 3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-3-(1-metilciclohexil)propanoico, 78, usando adamantin-1-carbaldehído como material de partida: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,75 (dd, J = 9,7, 2,7 Hz, 1H), 8,18 (s, 2H), 8,00 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 15,2, 3,1 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 15,2, 10,8 Hz, 1H), 2,00 (m, 3H), 1,82-1,49 (m, 12H); Gradiente de CLEM 10-90 %, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,40 minutos (M+H) 454,34.
- Compuestos n.º
- CI50 de MDCK (uM) CE50 de ADNr (uM) CE99 de ADNr (uM) RMN M+1 CLEM TA
- 7 (referencia)
- A A A RMN 1 H (300 MHz, MeOD) ? 8,86 (dd, J = 9,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,26 -8,14 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 5,04 (dd, J = 11,0, 2,9 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 15,4, 3,0 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 15,4, 11,0 Hz, 1 H), 0,99 (s, 9H). 400,27 2,99
- 8 (referencia) (diastereómero del compuesto 15)
- A A A 401,94 2,1
- 9 (referencia)
- A A A 390,23 2,04
- 10 (referencia)
- A A A RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 8,60 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 5,15 (m, 1 H), 3,39 (d, J= 8 Hz, 2H), 1,08 (s, 9H). 428 2,02
- 11 (referencia)
- A A A RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 8,44 (s, 1 H), 8,34 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 5,16 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,46 -3,33 (m, 3H), 1,10 (d, J = 19,9 Hz, 10H). 412,13 1,91
- 12 (referencia)
- A A A RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 8,64 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,78 (cd, J = 15,9, 6,6 Hz, 2H), 1,85 -1,57 (m, 6H), 1,48 (dd, J = 11,8, 6,0 Hz, 1 H), 1,36 (dt, J = 12,0, 6,0 Hz, 1 H), 1,11 (s, 3H). 403,22 2,37
- 13 (referencia)
- A A A RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 8,64 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,78 (cd, J = 15,9, 6,6 Hz, 2H), 1,85 -1,57 (m, 6H), 1,48 (dd, J = 11,8, 6,0 Hz, 1 H), 1,36 (dt, J = 12,0, 6,0 Hz, 1 H), 1,11 (s, 3H). 426,25 3,21
- 14 (referencia)
- A A A 402,32 2,13
- 15 (referencia) (diastereómero del compuesto 8)
- B B C 402,38 2,12
- 16 (referencia)
- A A A 390,35 2,03
- 17 (referencia)
- B B C 389,97 2,03
- 18 (referencia)
- A A A RMN 1H (400 MHz, DMSO) ? 12,37 (s, 1 H), 12,12 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 8,32 (s, 2H), 7,83 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,00 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 2,71 -2,54 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,80 (t, J = 18,7 Hz, 9H). 414,31 3,14
- 19 (referencia)
- A A A RMN 1H (400 MHz, CDCI3)? 9,75 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,67 (s a, 1 H), 4,93 -4,78 (m, 2H), 3,08 (m, 1 H), 2,76 (s, 3H), 0,99 (m, 9H). 425,3 1,98
- 20 (referencia)
- A A A RMN 1H (400 MHz, DMSO) ? 12,23 (s, 1 H), 11,93 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,33 -8,07 (m, 3H), 7,18 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,39 (t, J = 10,2 Hz, 1 H), 2,38 -2,07 (m, 2H), 1,99 -1,92 (m, 1 H), 1,80 -1,64 (m, 1H), 1,00 (d, J =20,2 Hz, 9H). 390,06 2,14
- 21 (referencia)
- A A A RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 8,68 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1 H), 8,24 -8,11 (m, 2H), 8,03 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 5,12 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,48 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 2,60 -2,47 (m, 1 H), 0,68-0,48 (m, 4H). 451,14 2,2
- Compuestos n.º
- CI50 de MDCK (uM) CE50 de ADNr (uM) CE99 de ADNr (uM) RMN M+1 CLEM TA
- 22 (referencia)
- A A B RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 8,65 (d, J = 9,3, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,34 (m, , 2H), 5,28 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,55 (dt, J = 14,5, 13,0 Hz, 2H), 1,20 -1,03 (m, 9H). 411 1,96
- 23 (referencia)
- B B C RMN 1H (400 MHz, DMSO) ? 12,23 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,32 -8,06 (m, 3H), 7,18 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,36 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,00 -3,67 (m, 2H), 2,41 -2,13 (m, 2H), 2,08 -1,93 (m, 1 H), 1,87 -1,65 (m, 1H), 1,06-0,84 (m, 12H). 419,08 2,41
- 24 (referencia)
- A A A RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ? 10,27 (s a, 1 H), 8,25 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 5,20 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,41 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 3,82 -3,58 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 19,5 Hz, 9H). 373,03 3,08
- 25 (referencia)
- A A A RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 9,26 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,66 -7,35 (m, 1 H), 5,00 (m, 1H), 3,45 3,17 (m, 2H), 1,03 (m, 9H). 436 2,54
- 26 (referencia)
- A A RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) ? 9,68 (s, 1H), 8,45 -8,33 (m, 1 H), 8,17 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,90 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,52 (s, 1 H), 3,04 (dd, J = 15,0, 10,5 Hz, 1 H), 2,67 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H). 449,22 2,97
- 27 (referencia)
- A B RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) ? 8,59 (dd, J = 9,7, 2,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,21 (s, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 5,12 (s a, 1H), 4,97 (s a, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 2,70 (s, 6H), 0,95 (m, 9H). 463,49 3,12
- 28 (referencia)
- A A 475 3,12
- 29 (referencia)
- A B RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 8,71 (dd, J = 9,7, 2,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,20 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 5,08 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,54 -3,40 (m, 2H), 3,32 (m, 5H), 3,15 (t, J = 5,4 Hz, 2H) 1,03 (s, 9H) 493,5 3,05
- 30 (referencia)
- A A 435,46 2,8
- 31 (referencia)
- A A 477,65 3,27
- 32 (referencia)
- A A A RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ? 10,77 (s a, 1 H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 5,59 (s a, 1 H), 4,36 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 1,06 (s, 9H). 348,13 1,83
- 33 (referencia)
- A A A RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) ? 9,89 (s a, 1 H), 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 4,95 (t, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,38 (m, , 1 H), 3,18 2,96 (m, 3H), 1 1,35 -1,12 (m, 3H), 1,08 0,90 (m, 9H). 439,3 2,25
- 34 (referencia)
- A A B .RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ? 9,84 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,41 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,19 -2,84 (m, 3H), 1,59 -1,38 (m, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 453,44 2,42
- 35 (referencia)
- A A B 469,18 2,11
- 36 (referencia)
- B C C 390,29 1,98
- Compuestos n.º
- CI50 de MDCK (uM) CE50 de ADNr (uM) CE99 de ADNr (uM) RMN M+1 CLEM TA
- 37 (referencia)
- C C C RMN 1 H (300 MHz, d6-DMSO) ? 12,21 (s, 1 H), 8,52 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1 H), 8,30 8,23 (m, J = 2,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,53 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,44 -4,27 (m, J = 9,1, 5,8 Hz, 1 H), 3,77 (ddd, J = 11,0, 5,1, 3,5 Hz, 1 H), 3,59 (ddd, J = 11,1, 8,9, 5,8 Hz, 1H), 0,99 (s, 9H).
- 38 (referencia)
- C C C RMN 1 H (300 MHz, d6-DMSO) ? 12,21 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, 1 H), 8,29 8,23 (m, 1 H), 8,19 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,77 -6,69 (m, 1 H), 4,88 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,49 -3,36 (m, 1H), 3,36 -3,28 (m, J = 10,5 Hz, 1 H), 2,55 (t, J = 5,6 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H). 425,03 2,11
- 39 (referencia)
- A A B RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) ? 9,89 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,68 (s, 2H), 4,96 (t, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,60 (dd, J = 13,0, 6,6 Hz, 1 H), 3,42 (m, 1 H), 3,09 -2,86 (m, 1 H), 1,20 (d, J = 4,9 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H). 453,19 2,22
- 40 (referencia)
- A A B 467,2 2,36
- 41 (referencia)
- A A B 386,39 3,09
- 42 (referencia)
- A A A RMN 1 H (300 MHz, CDCI3) ? 10,70 (s, 1 H), 8,42 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,32 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,83 (t, J = 9,4 Hz, 1 H), 2,89 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 2,34 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, 1 H), 1,92 -1,37 (m, 8H), 1,32 -1,24 (m, 1 H), 1,20 -1,06 (m, 3H). 426,31 3,27
- 43 (referencia)
- A A A RMN 1 H (300 MHz, CDCl3) ? 11,16 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 5,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 2,81 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 2,34 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 1,14 (s, 9H). 426,47 2,49
- 44 (referencia)
- A B B RMN 1H (400 MHz, DMSO) ? 12,26 (s, 2H), 8,55 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 45,1, 15,8 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 2,58 (dd, J = 20,6, 12,2 Hz, 2H), 1,85 (ddd, J = 29,4, 26,5, 21,1 Hz, 7H). 374,02 2,1
- 45 (referencia)
- B A C RMN 1 H (300 MHz, CDCl3) ? 10,42 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,26 (t, J = 9,9 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,54 (td, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 2,17 -1,99 (m, 1H), 1,40 (dd, J = 14,0, 11,9 Hz, 1H), 0,96 (d, J = 18,4 Hz, 9H), 0,90 -0,73 (m, 1 H). 362,39 1,89
- 46 (referencia)
- A B C RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) ? 9,38 (s, 1H), 8,53 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,06 (s, 1 H), 5,09 -4,89 (m, 1 H), 3,42 -3,31 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 2,84 (s, 3H), 1,00 (s, 9H). 410,19 2,03
- 47 (referencia)
- A A B RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 8,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,35 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 15,9, 1,8 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 15,9, 11,2 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 0,8 Hz, 9H) 358,02 2,17
- Compuestos n.º
- CI50 de MDCK (uM) CE50 de ADNr (uM) CE99 de ADNr (uM) RMN M+1 CLEM TA
- 48 (referencia)
- A B B RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 8,63 -8,45 (m, 2H), 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 2,84 (dd, J = 15,4, 2,4 Hz, 2H), 2,44 (dd, J = 15,9, 10,7 Hz, 2H), 0,98 (s, 9H). 359,02 2,12
- 49 (referencia)
- A A B RMN 1 H (300 MHz, MeOD) ? 8,73 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,37 -8,22 (m, 2H), 4,69 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J = 11,5, 3,1 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 11,4, 10,0 Hz, 1H), 3,32 (dt, J = 3,3, 1,6 Hz, 1 H), 1,12 (s, 9H). 364,44 2,1
- 50 (referencia) (diastereómero de los compuestos 51 y 52)
- A A B 402,45 1,98
- 51 (referencia) (diastereómero de los compuestos 50 y 52)
- A A C 402,45 2,06
- 52 (referencia) (diastereómero de los compuestos 50 y 51)
- A A B 402,25 2,16
- 53 (referencia)
- A A B RMN 1H (400 MHz, DMSO) ? 12,57 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 18,7 Hz, 2H), 8,34 (s, 1 H), 3,93 (s, 1 H), 3,52 (s, 1 H), 1,20 (s, 9H). 377,42 2,5
- 54 (referencia)
- A A B RMN 1H (400 MHz, DMSO) ? 12,65 (s, 1 H), 12,41 (s, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,97 3,70 (m, 1 H), 3,51 (s, 1 H), 1,18 (s, 9H) 427,4 2,92
- 55 (referencia)
- A A B 400,46 1,94
- 56 (referencia)
- A A A RMN 1 H (400 MHz, DMSO) ? 12,65 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,41 -8,29 (m, 2H), 3,93 (s, 1 H), 3,54 (s, 1 H), 1,19 (d, J = 20,0 Hz, 9H). 393,32 2,7
- 57 (referencia)
- A A A RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) ? 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 5,87 (t, J = 54,9 Hz, 1 H), 5,03 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,86 (m, 1 H), 3,68 (s a, 1 H), 3,43 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 0,94 (s, 9H). 475,23 2,26
- 58 (referencia)
- A A A RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) ? 8,03 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1 H), 7,82 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,46 (s, 1H), 5,07 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,45 (m, 1 H), 3,16 2,99 (m, 1 H), 0,97 -0,86 (m, 9H). 493,31 2,37
- 59 (referencia)
- A A B RMN 1 H (300 MHz, MeOD) ? 8,54 (s, 1H), 8,50 -8,18 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 15,7, 7,1 Hz, 1 H), 6,08 (dd, J = 15,7, 1,3 Hz, 1 H), 5,21 (t, J = 22,5 Hz, 1 H), 1,12 (s, 9H). 388,23 2,21
- 60 (referencia)
- A B C 454,21 2,01
- 61 (referencia)
- A A B RMN 1 H (300 MHz, MeOD) ? 8,95 (s, 1 H), 8,29 -8,14 (m, 2H), 8,08 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,26 (m, 1 H), 4,21 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 3,92 (dd, J = 30,0, 14,5 Hz, 2H), 3,77 -3,57 (m, 1H), 1,10 (s, 9H). 470,14 2,23
- 62 (referencia)
- A B B 416,04 2,15
- 63 (referencia)
- A A A 389,06 2,08
- Compuestos n.º
- CI50 de MDCK (uM) CE50 de ADNr (uM) CE99 de ADNr (uM) RMN M+1 CLEM TA
- RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 8,60 -8,52
- (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,3 Hz,
- 64 (referencia)
- A C 2H), 5,16 (m, 2H), 4,00 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 438,25 1,93
- 3,80 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 13,9,
- 1H), 1,12 (s, 9H).
- 65 (referencia)
- A A B 416,07 2,11
- 66 (referencia) (diastereómero del compuesto 67)
- A A B RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ? 10,15 (s, 1 H), 8,49 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 5,30 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 5,19 -5,10 (m, 1 H), 4,32 -4,24 (m, 1 H), 4,23 -4,17 (m, 1 H), 2,37 (dt, J = 14,9, 3,4 Hz, 1 H), 1,85 1,71 (m, 2H), 1,09 (s, 9H). 430,47 2,37
- 67 (referencia) (diastereómero del compuesto 66)
- A A B RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) ? 9,40 (s, 1 H), 8,47 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 5,54 (s, 1 H), 4,84 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,23 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 1 H), 2,07 1,97 (m, 1 H), 1,62 (t, J = 13,0 Hz, 1 H), 1,01 (s, 9H). 430,44 2,42
- RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 8,51 (d, J =
- 8,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93
- 68 (referencia)
- B A B (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,38 (s, 1 H), 5,08 (m, 1 429,26 1,9
- H), 5,00 -4,90 (m, 1 H), 4,74 (s, 2H), 4,60
- (m, 1 H), 1,2 (s, 9H).
- RMN 1 H (300 MHz, MeOD) ? 8,59 -8,39
- (m, 2H), 8,32 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,59 (d, J =
- 69 (referencia)
- B B C 9,5 Hz, 2H), 2,21 (s, 1 H), 1,79 (dddd, J = 426,09 1,81
- 28,6, 23,0, 13,2, 6,9 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 9,5
- Hz, 9H).
- 70 (referencia) (diastereómero del compuesto 71)
- A A B RMN 1 H (400 MHz, DMSO) ? 8,61 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 4,29 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 3,35 (s, 1 H), 3,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,69 (t, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,59-1,45 (m, 1H), 0,96 (s, 9H). 392,46 1,76
- RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 8,61 (dd, J =
- 71 (referencia)
- 9,6, 2,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,01 (d, J =
- (diastereómero del compuesto
- A A A 4,1 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 10,0Hz, 1H), 3,75-3,56 (m, 2H), 3,48 (dd, J = 11,0, 6,3 392,46 1,79
- 70)
- Hz, 1 H), 2,08 -1,97 (m, 1H), 1,75 (dt, J =
- 28,7, 9,4 Hz, 1 H), 1,04 (s, 9H).
- RMN 1 H (400 MHz, CDCI3) ? 9,99 (s, 1H),
- 8,60 (dd, J = 9,4, 2,7 Hz, 1H), 8,26 (s, 1 H),
- 72 (referencia)
- 8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 3,2 Hz,
- (diastereómero del compuesto
- C 1H), 5,06 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 9,6, 7,2 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 376,46 1,93
- 73)
- 2,71 (s, 1 H), 1,97 (ddd, J = 14,2, 5,8, 2,9
- Hz, 1 H), 1,66? 1,58 (m, 1 H), 1,28 (dd, J =
- 6,5, 5,5 Hz, 4H), 1,04 (d, J = 10,1 Hz, 9H).
- 73 (referencia) (diastereómero del compuesto 72)
- C B C RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ? 10,81 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1 H), 8,05 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 2H), 4,95 (s, 1 H), 4,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,31 ? 4,14 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 8,9, 6,0 Hz, 1H), 1,83? 1,70 (m, 1 H), 1,48 ? 1,32 (m, 1 H), 1,24 ? 1,11 (m, 4H), 0,98 (s, 9H). 376,46 2,01
- Compuestos n.º
- CI50 de MDCK (uM) CE50 de ADNr (uM) CE99 de ADNr (uM) RMN M+1 CLEM TA
- RMN 1 H (300 MHz, MeOD) ? 8,59 (dd, J =
- 9,6, 2,9 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,7 Hz, 2H),
- 8,01 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 8,3,
- 74 (referencia)
- B B B 6,0 Hz, 1 H), 2,90 -2,68 (m, 2H), 1,17 (s, 374,42 1,94
- 3H), 0,85 (dt, J = 9,7, 6,7 Hz, 1 H), 0,64 (dt,
- J = 9,4, 4,9 Hz, 1 H), 0,47 -0,33 (m, 1 H),
- 0,27 (ddd, J = 21,3, 12,8, 10,1 Hz, 1H).
- 75 (referencia)
- C B C 456,45 2,55
- RMN 1 H (300 MHz, MeOD) ? 8,70 (dd, J =
- 9,7, 2,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz,
- 2H), 8,02 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,23 (dd, J =
- 76 (referencia)
- B A B 10,7, 3,1 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 47,9 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 18,2 Hz, 1 H), 3,31 (dt, J = 3,3, 394,45 1,87
- 1,6 Hz, 3H), 2,83 (dd, J = 15,3, 3,3 Hz, 1 H),
- 2,63 (dd, J = 15,3, 10,8 Hz, 1 H), 1,07 (s,
- 6H).
- RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) ? 9,55 (s, 1 H),
- 8,58 (dd, J = 9,3, 2,5 Hz, 1 H), 8,18 (s, 2H),
- 77 (referencia)
- C B C 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,13 (s a, 1H), 4,95 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,84 (m, 2H), 2,72 (m, 1 444,36 2,77
- H), 2,38 (m, 1H), 1,67 -1,15 (m, 10H), 0,94
- (m, 3H).
- RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 8,78 (dd, J =
- 9,7, 2,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,99 (d, J =
- 78 (referencia)
- A A B 4,1 Hz, 1 H), 5,20 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 2,86 2,69 (m, 1 H), 2,53 (dd, J = 14,7, 11,0 Hz, 416,27 2,2
- 1H), 1,76-1,56 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 1,29
- (m, 4H), 1,02 (s, 3H).
- RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,66 (d, J =
- 8,9 Hz, H), 8,29 (s, H), 8,22 -8,18 (m, H),
- 79 (referencia)
- B A B 5,49 (s, H), 4,16 -4,06 (m, H), 2,97 (s, H), 2,92 (s, H), 2,86 -2,78 (m, H), 2,45 (s, H), 430,41 2,22
- 2,06 (s, H), 1,93 (s, H), 1,80 (s, H) y 1,27
- 1,21 (m, 6 H) ppm
- RMN 1 H (400 MHz, CDCI3) ? 8,66 (dd, J =
- 9,2, 2,6 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 9,6 Hz, 2H),
- 80 (referencia)
- C B C 8,43 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 5,27 -5,13 (m, 1 406,09 2,41
- H), 3,60 (s, 3H), 3,02 -2,87 (m, 2H), 1,94 (s,
- 1 H), 1,06 (s, 9H).
- RMN 1 H (300 MHz, CDCl3) ? 9,83 (s, 1 H),
- 8,58 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H),
- 8,25 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 5,66
- 81 (referencia)
- C C C (s, 1 H), 5,32 -5,16 (m, 1 H), 4,71 -4,32 (m, 440,45 2,35
- 4H), 4,04 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,94 -2,77 (m,
- 1 H), 2,70 (dd, J = 15,1, 9,1 Hz, 1 H), 1,26
- (s, 3H), 1,08-1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
- RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) ? 9,93 (s, 1 H),
- 8,89 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,24 (d, J= 2,4 Hz,
- 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 3,4 Hz, 1 H),
- 82 (referencia)
- C C C 5,19 (m, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 3,98 -3,65 (m, 460,29 3,08
- 2H), 2,73 (dd, J = 14,3, 3,6 Hz, 1 H), 2,38
- (m, 1 H), 1,69 -1,23 (m, 10H), 0,93 (t, J =
- 6,8, 3H).
- RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 9,05 (d, J =
- 2,1 Hz, 1 H), 8,39 -8,24 (m, 2H), 8,16 (d, J =
- 83 (referencia)
- B A B 4,9 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 2,86 432,36 2,37
- (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,65 (m, 1 H), 1,58 (m,
- , 7H), 1,37 (m, 3H), 1,05 (s, 3H).
- Compuestos n.º
- CI50 de MDCK (uM) CE50 de ADNr (uM) CE99 de ADNr (uM) RMN M+1 CLEM TA
- 84 (referencia)
- B B C RMN 1 H (300 MHz, MeOD) ? 8,67 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1 H), 8,16 (m, 2H), 8,04 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,38 (dd, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 4,72 -4,23 (m, 4H), 2,86 (dd, J = 15,5, 3,3 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 15,5, 10,9 Hz, 1H), 1,15 (s, 3H). 412,43 1,9
- 85 (referencia)
- B A C RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 8,68 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,38 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 5,17 (dd, J = 9,8, 3,5 Hz, 1 H), 2,87 (m, 2H), 1,06 (s, 9H). 392,1 2,23
- 86 (referencia)
- A A B RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 8,75 (dd, J = 9,7, 2,7 Hz, 1H), 8,18 (s, 2H), 8,00 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 2,81 (dd, J = 15,2, 3,1 Hz, 1 H), 2,55 (dd, J = 15,2, 10,8 Hz, 1 H), 2,00 (m, 3H), 1,82 -1,49 (m, 12H). 454,34 2,4
- 87 (referencia)
- A A A 389,13 2,02
- 88 (referencia)
- A A B 388,36 2,01
- 89 (referencia)
- A A B 383,38 2,1
- 90 (referencia)
- A A B RMN 1 H (300 MHz, DMSO) ? 8,68 (s, 1H), 8,43 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 8,23 (s, 1 H), 4,96 (s, 2H), 2,88 -2,55 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,00 (s, 9H). 372,5 1,8
- 91 (referencia)
- A A B 374,42 1,96
- 92 (referencia)
- B B C 374,42 1,94
- 93 (referencia)
- B B C 428,49 2,37
- 94 (referencia)
- A A A RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 9,02 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,40 -8,24 (m, 2H), 8,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,88 (dd, J = 16,0, 2,8 Hz, 1 H), 2,65 (dd, J = 15,9, 11,0 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,77 (dd, J = 27,9, 11,9 Hz, 12H). 470,27 2,6
- 95 (referencia)
- A A B RMN 1 H (400 MHz, MeOD) ? 8,62 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1 H), 8,48 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 5,42 (dd, J = 10,0, 3,4 Hz, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 1,65 (m, 4H), 1,39 (m, 6H). 414,28 2,12
- 96 (referencia)
- A A B 407,37 2,79
- 97 (referencia)
- A A A RMN 1H (300 MHz, MeOD) δ 8,95 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,12 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 16,5, 2,9 Hz, 1 H), 2,73 (dd, J = 16,4, 10,7 Hz, 1H), 1,10 (s, 9H); Gradiente de CLEM del 10-90%, ácido fórmico al 0,1 %, 5 minutos, C18/ACN, Tiempo de retención = 2,79 min, (M+H) 407,37 393,43 2,5
Tabla 2: CI50 , CE50, Datos de RMN y CLEM de los compuestos del documento WO2005/095400
- Compuestos
- Molécula CI50 de células MDCK (uM) CE50 de ADNr (uM) CE99 de ADNr (uM)
- C1
-
imagen98 >20 (C)
- Compuestos
- Molécula CI50 de células MDCK (uM) CE50 de ADNr (uM) CE99 de ADNr (uM)
- C2
- >20 (C)
- C3
- >20 (C) 3,38 (C) 9,37 (C)
- C4
- 2,33 (B) 6,4 (C) >16,7 (C)
Ejemplo 3: Ensayo in vivo
Para los estudios de eficacia, se expuso a ratones Balb/c (4-5 semanas de edad) a 5x103 TCID50 en un volumen total
5 de 50 μl mediante instilación intranasal (25 μl/fosa nasal) con anestesia general (ketamina/xilazina). A los controles no infectados se les expuso a medio de cultivo (DMEM, volumen total de 50 µl). 48 horas después de la infección, se inició el tratamiento de los ratones con los compuestos 1 y 2 a 30 mg/kg bid durante 10 días. Se puntúan los pesos corporales y la supervivencia a diario durante 21 días. Además, Se lleva a cabo una pletismografía de cuerpo completo aproximadamente cada tres días después de la exposición y se comunica como pausa potenciada (Penh). Se
10 comunican la supervivencia total, el porcentaje de pérdida de peso corporal en el día 8 después de la exposición y la Penh en el día 6/7 del estudio.
Tabla 3. Modelo terapéutico de ratón para la gripe (dosificación a las 48 horas después de la infección con 30 mg/kg BID X 10 días)
- Compuestos
- Porcentaje de supervivencia Porcentaje de pérdida de peso (día 8)1 PPP (Penh; día 6)2
- 1
- 100 26,6 1,88
- 2
- 100 14 2,03
- 1 La pérdida media de peso para controles no tratados en el día 8 es del 30-32%. 2 Las puntuaciones Penh medias para los controles no tratados en el día 6 o 7 del estudio son 2,2-2,5, y para los ratones no infectados son de ~ 0,35-0,45.
15
Ejemplo 4: Análisis de antagonismo/sinergia
Para el análisis de sinergia/antagonismo, se evaluaron los compuestos de ensayo en un ensayo basado en CPE con células MDCK de tres días, infectadas con A/Puerto Rico/8/34 a una MOI de 0,01, en experimentos combinados con 20 los inhibidores de neuraminidasa carboxilato de oseltamivir o zanamivir, o el inhibidor de polimerasa T-705 (véase, por ejemplo, Ruruta et al., Antiviral Reasearch, 82: 95-102 (2009), "T-705 (flavipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections"), usando el método de independencia de Bliss (Macsynergy, Pritchard y Shipman, 1990). Véase, por ejemplo, Prichard, M.N. y C. Shipman, Jr., A three-dimensional model to analyze drug-drug interactions. Antiviral Res, 1990. 14(4-5): p. 181-205. Este método convencional implica probar
25 diferentes combinaciones de concentración de inhibidores a modo de damero y se calcula un volumen de sinergia comparando la superficie de respuesta observada con el resultado esperado calculado a partir de la simple aditividad solo de los agentes individuales. Los volúmenes de sinergia mayores de 100 se consideran sinergia fuerte y los volúmenes entre 50 y 100 se consideran sinergia moderada. Los volúmenes de sinergia de cero representan aditividad y los volúmenes de sinergia negativos representan antagonismo entre los agentes.
30 Tabla 4. Datos de sinergia/antagonismo
- Experimentos de combinación usando el método de independencia de Bliss (Macsynergy)
- Independencia de Bliss
- Volumen de sinergia, confianza al 95 % Resultado
- Compuesto 1 (referencia) + oseltamivir
- 360 fuerte sinergia
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3
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