JP5917692B2 - インフルエンザウイルス複製の阻害剤 - Google Patents
インフルエンザウイルス複製の阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5917692B2 JP5917692B2 JP2014524039A JP2014524039A JP5917692B2 JP 5917692 B2 JP5917692 B2 JP 5917692B2 JP 2014524039 A JP2014524039 A JP 2014524039A JP 2014524039 A JP2014524039 A JP 2014524039A JP 5917692 B2 JP5917692 B2 JP 5917692B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluoro
- compound
- mmol
- acid
- pyrrolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 title claims description 47
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 title description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 345
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 162
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 77
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 35
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 28
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 8
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 5
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 claims description 3
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 claims 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 260
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 259
- -1 —CF 3 Chemical group 0.000 description 191
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 188
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 131
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 126
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 118
- 239000000047 product Substances 0.000 description 112
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 107
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 100
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 96
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 95
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 65
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 58
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 56
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 55
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 50
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 45
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 41
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 33
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 29
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 26
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 20
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 17
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NBTQILYOTKPKRZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(F)C=C2C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 NBTQILYOTKPKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 14
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 12
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 10
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 8
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YUFRLVWCUYFCMH-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-[(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino]-3,3-dimethylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](CO)NC1=NC(Cl)=NC=C1F YUFRLVWCUYFCMH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 7
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMBBWYXNNKBTFS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(5-fluoro-4-methylsulfinylpyrimidin-2-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(F)C=C2C(C=2N=C(C(F)=CN=2)S(C)=O)=C1 LMBBWYXNNKBTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 6
- OWLOPEJKSHFPAE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-3-(1-methylcyclopentyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(N)C1(C)CCCC1 OWLOPEJKSHFPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AAFDTKKLACUZEG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-4,4-dimethylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(N)C(C)(C)CC AAFDTKKLACUZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 6
- PEVUQNQCPZHRAO-CYBMUJFWSA-N (2s)-2-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-3,3-dimethylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CS(O)(=O)=O)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 PEVUQNQCPZHRAO-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- QYPLKDUOPJZROX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanal Chemical compound CCC(C)(C)C=O QYPLKDUOPJZROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XAAFAPOSALSONG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(F)C=C2C(Br)=C1 XAAFAPOSALSONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 5
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 5
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 5
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 5
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 5
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 5
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- VLBAFQVSLHQELL-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclobutyl)methanol Chemical compound OCC1(C)CCC1 VLBAFQVSLHQELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- BBXUINQOSQKIQN-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-[(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino]-3,3-dimethylbutanal Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C=O)NC1=NC(Cl)=NC=C1F BBXUINQOSQKIQN-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- BOKGEBFFQFYPJZ-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-[(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino]-3,3-dimethylbutane-1-thiol Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](CS)NC1=NC(Cl)=NC=C1F BOKGEBFFQFYPJZ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- LPWDOLHIHPSPJA-GFCCVEGCSA-N (3r)-3-[[3,5-difluoro-6-(5-fluoro-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CC(O)=O)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NN=2)=C1F LPWDOLHIHPSPJA-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- ZUGYJALETFVYJV-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopentane-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1(C)CCCC1 ZUGYJALETFVYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZYDARRKCCHJOL-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound N#CC1(C)CCCC1 OZYDARRKCCHJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DEDKKOOGYIMMBC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-5-fluoropyridine-3-carbonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=C(Cl)N=C1Cl DEDKKOOGYIMMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LAHIUWGWPBMRSV-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-(1-methylcyclobutyl)-1,2-oxazolidin-5-one Chemical compound C1C(=O)ON(CC=2C=CC=CC=2)C1C1(C)CCC1 LAHIUWGWPBMRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MINAQWQSFRFQFY-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-cyclobutyl-1,2-oxazolidin-5-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1OC(=O)CC1C1CCC1 MINAQWQSFRFQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VCQRNYZIVCSNEU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-6-[(1-hydroxy-4,4-dimethylpentan-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound OCCC(C(C)(C)C)NC1=NC(Cl)=C(C#N)C=C1F VCQRNYZIVCSNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUBZTZVHVGYOPM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyridine-3-carbonitrile Chemical compound FC1=CN=C(Cl)C(C#N)=C1 SUBZTZVHVGYOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KHRZSLCUROLAAR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(F)=CN=C1Cl KHRZSLCUROLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPMAUDSBFHMZDG-MRVPVSSYSA-N 2-chloro-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-methylsulfanylbutan-2-yl]-5-fluoropyrimidin-4-amine Chemical compound CSC[C@H](C(C)(C)C)NC1=NC(Cl)=NC=C1F SPMAUDSBFHMZDG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- XKESMLHRXNELAT-MYSGNRETSA-N 2-chloro-n-[(e,3r)-1-di(propan-2-yloxy)phosphoryl-4,4-dimethylpent-1-en-3-yl]-5-fluoropyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)\C=C\[C@H](C(C)(C)C)NC1=NC(Cl)=NC=C1F XKESMLHRXNELAT-MYSGNRETSA-N 0.000 description 4
- MOBFSVADBMEAIH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(1-methylcyclobutyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C1(C)CCC1 MOBFSVADBMEAIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UREJONRZBSEKIC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoro-1-tritylpyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1=C(Br)C2=CC(F)=CN=C2N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UREJONRZBSEKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OWCNPTHAWPMOJU-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)CCCO OWCNPTHAWPMOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQTQEFFHRGXRBU-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylhex-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)CC=CC(O)=O LQTQEFFHRGXRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPLBSBJIWPRYES-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(5-fluoro-4-methylsulfinylpyrimidin-2-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(Cl)C=C2C(C=2N=C(C(F)=CN=2)S(C)=O)=C1 LPLBSBJIWPRYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGPRKYAMNVLJEL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-tritylpyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C2=NC=C(F)C=C12 UGPRKYAMNVLJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAZIDJZAUHSKRX-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(5-fluoro-4-methylsulfanylpyrimidin-2-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C(F)C(SC)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3N(C=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 BAZIDJZAUHSKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 108091034135 Vault RNA Proteins 0.000 description 4
- VWWAVWOVOOLSTC-FYZOBXCZSA-N [(3r)-1-methoxy-4,4-dimethyl-1-oxopentan-3-yl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].COC(=O)C[C@@H]([NH3+])C(C)(C)C VWWAVWOVOOLSTC-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- INVYSLWXPIEDIQ-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCC1 INVYSLWXPIEDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- GPXYETZMMDQMRC-CYBMUJFWSA-N ethyl (3r)-3-[(6-chloro-5-cyano-3-fluoropyridin-2-yl)amino]-3-(1-methylcyclopentyl)propanoate Chemical compound N([C@H](CC(=O)OCC)C1(C)CCCC1)C1=NC(Cl)=C(C#N)C=C1F GPXYETZMMDQMRC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- CMWUSAYQMORQIL-HSZRJFAPSA-N ethyl (4r)-4-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-5,5-dimethylhexanoate Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CCC(=O)OCC)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3N(C=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 CMWUSAYQMORQIL-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 4
- MTSXEFJYMRCFOZ-VOTSOKGWSA-N ethyl (e)-3-cyclobutylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1CCC1 MTSXEFJYMRCFOZ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 4
- ZLUCBLOVYOJREX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methylcyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C)CCC1 ZLUCBLOVYOJREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- RBNCLFNRKRIMKA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1-methylcyclobutyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1(C)CCC1 RBNCLFNRKRIMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFFCZYGCJKXWQJ-FQFCXHBISA-N n-[(e,3r)-1-di(propan-2-yloxy)phosphoryl-4,4-dimethylpent-1-en-3-yl]-5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](/C=C/P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3N(C=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 MFFCZYGCJKXWQJ-FQFCXHBISA-N 0.000 description 4
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- DKEWUWCGBLJIKA-LLVKDONJSA-N tert-butyl 2-[(2s)-2-[(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino]-3,3-dimethylbutyl]sulfanylacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CSC[C@H](C(C)(C)C)NC1=NC(Cl)=NC=C1F DKEWUWCGBLJIKA-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- MIMSUZKTGRXZNZ-RXMQYKEDSA-N (3r)-3-azaniumyl-4,4-dimethylpentanoate Chemical compound CC(C)(C)[C@H]([NH3+])CC([O-])=O MIMSUZKTGRXZNZ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KMPFYIMYUVTMOK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,6-difluoropyridine-3-carbonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=C(Cl)N=C1F KMPFYIMYUVTMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRIMXCDMVRMCTC-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexan-2-ol Chemical compound CCCCC(C)(C)O KRIMXCDMVRMCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKTGHCWCUCSXIV-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-cyclobutylpropanoate Chemical compound OC(=O)CC(N)C1CCC1 BKTGHCWCUCSXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFONWAPOQPJJLL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2C(N)=NNC2=N1 UFONWAPOQPJJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKJBMCHVWDAJGD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(4-methylsulfinylpyrimidin-2-yl)-1-tritylpyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound CS(=O)C1=CC=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3N(N=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 AKJBMCHVWDAJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000713297 Influenza C virus Species 0.000 description 3
- 241001500350 Influenzavirus B Species 0.000 description 3
- 241001500343 Influenzavirus C Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical group CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- RDQFUKVXIRCSMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(6-chloro-5-cyano-3-fluoropyridin-2-yl)amino]-4,4-dimethylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(C)(C)CC)NC1=NC(Cl)=C(C#N)C=C1F RDQFUKVXIRCSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 208000037799 influenza C Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AONJDQSBBPNYRU-OAQYLSRUSA-N methyl (3r)-3-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-4,4-dimethylpentanoate Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CC(=O)OC)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3N(C=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 AONJDQSBBPNYRU-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- PABIHCCUKIUIMY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino]-3-cyclobutylpropanoate Chemical compound C1CCC1C(CC(=O)OC)NC1=NC(Cl)=NC=C1F PABIHCCUKIUIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BONKZIKOKDQSMB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-cyclobutylpropanoate Chemical compound COC(=O)CC(N)C1CCC1 BONKZIKOKDQSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- BYRRRVGVJQXRHJ-OAQYLSRUSA-N n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-methylsulfonylbutan-2-yl]-5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(F)C=C2C(C=2N=C(N[C@H](CS(C)(=O)=O)C(C)(C)C)C(F)=CN=2)=C1 BYRRRVGVJQXRHJ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- YSNXOQGDHGUKCZ-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ONCC1=CC=CC=C1 YSNXOQGDHGUKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N ortho-iodylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I(=O)=O FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CKVICYBZYGZLLP-UHFFFAOYSA-N pentylphosphonic acid Chemical compound CCCCCP(O)(O)=O CKVICYBZYGZLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 3
- RNIJGFSTQASHQQ-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclopentyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1(C)CCCC1 RNIJGFSTQASHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUROTBRUXAJCEW-LJQANCHMSA-N (2S)-N-tert-butyl-2-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-3,3-dimethyl-N-propylbutane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CS(=O)(=O)N(C(C)(C)C)CCC)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 BUROTBRUXAJCEW-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- NKRHQRNONDNNFM-AWEZNQCLSA-N (2r)-2-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-n,3,3-trimethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(N[C@@H](CS(=O)(=O)NC)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 NKRHQRNONDNNFM-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- KTMFUJMVGOCNHM-CYBMUJFWSA-N (2s)-2-[[2-(5-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]amino]-3,3-dimethylbutan-1-ol Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CO)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(Cl)=CN=C3NC=2)=N1 KTMFUJMVGOCNHM-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- HIKMZEIANBBWNZ-CYBMUJFWSA-N (2s)-2-[[2-(5-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]amino]-3,3-dimethylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CS(O)(=O)=O)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(Cl)=CN=C3NC=2)=N1 HIKMZEIANBBWNZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- HVSPXLWLVQTJPJ-GOSISDBHSA-N (2s)-2-[[5-cyano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-3,3-dimethyl-n-propylbutane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CS(=O)(=O)NCCC)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=C1C#N HVSPXLWLVQTJPJ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- OBJZVSCCEKQGSW-OAHLLOKOSA-N (2s)-2-[[5-cyano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-3,3-dimethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CS(N)(=O)=O)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=C1C#N OBJZVSCCEKQGSW-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- BKCZBRQLBNRWRW-OAHLLOKOSA-N (2s)-2-[[5-cyano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-3,3-dimethylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CS(O)(=O)=O)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=C1C#N BKCZBRQLBNRWRW-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- IVUDHBDYZUUWNA-MRXNPFEDSA-N (2s)-2-[[5-cyano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-n,3,3-trimethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CS(=O)(=O)NC)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=C1C#N IVUDHBDYZUUWNA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- GIQQZLQPKUEMKD-GOSISDBHSA-N (2s)-2-[[5-cyano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-n-(2-methoxyethyl)-3,3-dimethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CS(=O)(=O)NCCOC)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=C1C#N GIQQZLQPKUEMKD-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- PALOWBHJRZEDBZ-GOSISDBHSA-N (2s)-2-[[5-cyano-3-fluoro-6-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-n-cyclopropyl-3,3-dimethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound C([C@H](C(C)(C)C)NC=1C(=CC(=C(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)N=1)C#N)F)S(=O)(=O)NC1CC1 PALOWBHJRZEDBZ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- KBNYQNOCEFWSQW-LJQANCHMSA-N (2s)-2-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-3,3-dimethyl-n-propan-2-yl-n-propylbutane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CS(=O)(=O)N(C(C)C)CCC)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 KBNYQNOCEFWSQW-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- PDDZKRGQHYEJEI-CYBMUJFWSA-N (2s)-2-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-3,3-dimethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CS(N)(=O)=O)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 PDDZKRGQHYEJEI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- NKRHQRNONDNNFM-CQSZACIVSA-N (2s)-2-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-n,3,3-trimethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CS(=O)(=O)NC)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 NKRHQRNONDNNFM-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- WHQLKYHAIFZDBJ-MRXNPFEDSA-N (2s)-2-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methoxyethyl)-3,3-dimethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CS(=O)(=O)NCCOC)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 WHQLKYHAIFZDBJ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- XOZLNDKQZQGBRC-HSZRJFAPSA-N (2s)-2-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyridin-4-yl]amino]-3,3-dimethylbutane-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(F)C=C2C(C=2N=CC(F)=C(N[C@H](CS(Cl)(=O)=O)C(C)(C)C)C=2)=C1 XOZLNDKQZQGBRC-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- VGBKPDPIQYYXJL-CQSZACIVSA-N (2s)-n-(2,2-difluoroethyl)-2-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-3,3-dimethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CS(=O)(=O)NCC(F)F)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 VGBKPDPIQYYXJL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- YYKNCRDAYHQUQH-MRXNPFEDSA-N (2s)-n-cyclopropyl-2-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-3,3-dimethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound C([C@H](C(C)(C)C)NC=1C(=CN=C(N=1)C=1C2=CC(F)=CN=C2NC=1)F)S(=O)(=O)NC1CC1 YYKNCRDAYHQUQH-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- WZXXRRCNGMASOQ-LLVKDONJSA-N (3r)-3-[[2-(5-fluoro-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](C(C)(C)C)NC1=CC=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NN=2)=N1 WZXXRRCNGMASOQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- BUZCYGJANXKZPH-CYBMUJFWSA-N (3r)-3-[[5-fluoro-2-[5-(trifluoromethyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CC(O)=O)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C(F)(F)F)=N1 BUZCYGJANXKZPH-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCJXPECBGWEDFS-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclobutane-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1(C)CCC1 NCJXPECBGWEDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCPJXBRLXIGCFF-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-2-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)hydrazine Chemical compound CC(C)(C)NNC1=NC(Cl)=NC=C1F MCPJXBRLXIGCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQYIIZKNNMTKLZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylhex-2-enoic acid Chemical compound CCCC(C)=C(C)C(O)=O MQYIIZKNNMTKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAATWVRXPRDPPM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=CC=NC(Cl)=N1 VAATWVRXPRDPPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JORGKVXNFHVPKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-4-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=NC=C1F JORGKVXNFHVPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLXFXTYIUJKMBA-MRVPVSSYSA-N 2-chloro-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-methylsulfonylbutan-2-yl]-5-fluoropyrimidin-4-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C[C@H](C(C)(C)C)NC1=NC(Cl)=NC=C1F LLXFXTYIUJKMBA-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- VYNUATGQEAAPAQ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylacetic acid Chemical compound OC(=O)C=S(=O)=O VYNUATGQEAAPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUXCSEISVMREAX-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)CCO DUXCSEISVMREAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTFBOAHFXLOIPZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylcyclopentyl)propanoic acid Chemical compound C1C(CCC(=O)O)(C)CCC1 DTFBOAHFXLOIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLIJNRWMCKSIET-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-3,3-dimethylbutyl]-2h-1,2,4-oxadiazol-5-one Chemical compound N=1C(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=NC=C(F)C=1NC(C(C)(C)C)CC1=NC(=O)ON1 FLIJNRWMCKSIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYVLGMMEKPWWFW-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-4,4-dimethylpentanenitrile Chemical compound C1=C(F)C(NC(CC#N)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 XYVLGMMEKPWWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKILNCRAFASZDY-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-4,4-dimethylpentan-1-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(F)C=C2C(C=2N=C(NC(CCO)C(C)(C)C)C(F)=CN=2)=C1 WKILNCRAFASZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRDINLYNEISYHP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound FC1=CN=C2NC=C(Br)C2=C1 CRDINLYNEISYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKRFTNZERDLUQL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoro-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound FC1=CN=C2NN=C(Br)C2=C1 QKRFTNZERDLUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZWACSVTJIDBDB-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpentanal Chemical compound CC(C)(C)CCC=O DZWACSVTJIDBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXVUDUCBEZFQGY-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpentanenitrile Chemical compound CC(C)(C)CCC#N VXVUDUCBEZFQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UQJQXCYQLCSVJF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-3,3-dimethylbutyl]-1,2-oxazol-3-one Chemical compound N=1C(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=NC=C(F)C=1NC(C(C)(C)C)CC1=CC(=O)NO1 UQJQXCYQLCSVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEBYFOOIGHRKMA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(4-methylsulfanylpyrimidin-2-yl)-1-tritylpyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound CSC1=CC=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3N(N=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HEBYFOOIGHRKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHRNXXQMIHGHBB-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylhept-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)CCC=CC(O)=O CHRNXXQMIHGHBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRVKASISRCQUEC-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(C(C2=CC(F)=CN=C22)=CN2C2=CC=C(C)C=C2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(C(C2=CC(F)=CN=C22)=CN2C2=CC=C(C)C=C2)OC1(C)C JRVKASISRCQUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROGQJEAOCOSNKD-GFCCVEGCSA-N ClC1=C(C=2C(=NC=CC2)N1)C1=NC=C(C(=N1)N[C@H](CS(=O)(=O)CC(=O)O)C(C)(C)C)F Chemical compound ClC1=C(C=2C(=NC=CC2)N1)C1=NC=C(C(=N1)N[C@H](CS(=O)(=O)CC(=O)O)C(C)(C)C)F ROGQJEAOCOSNKD-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGCYACWQEMOQOG-OAQYLSRUSA-N FC=1C=C2C(=NC1)N(C=C2C2=NC=CC(=N2)N[C@H](CC)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2 Chemical compound FC=1C=C2C(=NC1)N(C=C2C2=NC=CC(=N2)N[C@H](CC)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2 CGCYACWQEMOQOG-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001661732 Isavirus Species 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- BGUYNPATMDNWCR-MRVPVSSYSA-N [(2s)-2-[(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino]-3,3-dimethylbutyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](C(C)(C)C)NC1=NC(Cl)=NC=C1F BGUYNPATMDNWCR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- PRMFQYWMHNOVDB-HSZRJFAPSA-N [(2s)-2-[[5-cyano-3-fluoro-6-[5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyridin-2-yl]amino]-3,3-dimethylbutyl] methanesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(F)C=C2C(C=2C(=CC(F)=C(N[C@H](COS(C)(=O)=O)C(C)(C)C)N=2)C#N)=C1 PRMFQYWMHNOVDB-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- PPMPYSWIDNUPHK-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-1-(1-methylcyclobutyl)-3-oxopropyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].COC(=O)CC([NH3+])C1(C)CCC1 PPMPYSWIDNUPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005021 aminoalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- YFFZFNDSJDMWKN-SNVBAGLBSA-N ethyl (3r)-3-[(6-bromo-3,5-difluoropyridin-2-yl)amino]-4,4-dimethylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](C(C)(C)C)NC1=NC(Br)=C(F)C=C1F YFFZFNDSJDMWKN-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- SFVRCIVRJPEJKS-VQCYPWCPSA-N ethyl (e,4r)-4-[(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino]-5,5-dimethylhex-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\[C@H](C(C)(C)C)NC1=NC(Cl)=NC=C1F SFVRCIVRJPEJKS-VQCYPWCPSA-N 0.000 description 2
- RQAZMGPTSKOOIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[tert-butyl-[(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino]amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C(C)(C)C)NC1=NC(Cl)=NC=C1F RQAZMGPTSKOOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTGAOWAEODEAR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino]-3-(1-methylcyclopentyl)propanoate Chemical compound C1CCCC1(C)C(CC(=O)OCC)NC1=NC(Cl)=NC=C1F XSTGAOWAEODEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDCMMAPJTHADCY-MRVPVSSYSA-N methyl (3r)-3-[(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino]-4,4-dimethylpentanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](C(C)(C)C)NC1=NC(Cl)=NC=C1F CDCMMAPJTHADCY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- UIIBJTZCCYWFDE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino]-3-(1-methylcyclobutyl)propanoate Chemical compound C1CCC1(C)C(CC(=O)OC)NC1=NC(Cl)=NC=C1F UIIBJTZCCYWFDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- IVAKVHLWFYMRRP-CQSZACIVSA-N n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-methylsulfonylbutan-2-yl]-5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CS(C)(=O)=O)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 IVAKVHLWFYMRRP-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 2
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- RMPGWJSJCMHPKS-SECBINFHSA-N s-[(2s)-2-[(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino]-3,3-dimethylbutyl] ethanethioate Chemical compound CC(=O)SC[C@H](C(C)(C)C)NC1=NC(Cl)=NC=C1F RMPGWJSJCMHPKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- QMAWDAQHDVAMPY-LLVKDONJSA-N tert-butyl 2-[(2s)-2-[(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino]-3,3-dimethylbutyl]sulfonylacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CS(=O)(=O)C[C@H](C(C)(C)C)NC1=NC(Cl)=NC=C1F QMAWDAQHDVAMPY-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- LXEIBTQPOFLJKY-FLRPOARNSA-N tert-butyl 2-[(S)-[2-[(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino]-3,3-dimethylbutyl]sulfinyl]acetate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C[S@@](=O)CC(C(C)(C)C)NC1=NC(=NC=C1F)Cl)=O LXEIBTQPOFLJKY-FLRPOARNSA-N 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDPWVABNMBRBFI-UHFFFAOYSA-N tert-butylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NN DDPWVABNMBRBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical group NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- LHBLJWULWKQRON-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) selenocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1[Se]C#N LHBLJWULWKQRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- MNJYDEZLHSXTHH-HSZRJFAPSA-N (2s)-2-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyridin-4-yl]amino]-3,3-dimethylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(F)C=C2C(C=2N=CC(F)=C(N[C@H](CO)C(C)(C)C)C=2)=C1 MNJYDEZLHSXTHH-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- HXCFBXRPUWPXPG-HSZRJFAPSA-N (2s)-2-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyridin-4-yl]amino]-3,3-dimethylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(F)C=C2C(C=2N=CC(F)=C(N[C@H](CS(O)(=O)=O)C(C)(C)C)C=2)=C1 HXCFBXRPUWPXPG-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- XKMRUVINQUKSEC-CYBMUJFWSA-N (3r)-3-[[2-(5-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]amino]-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CC(O)=O)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(Cl)=CN=C3NC=2)=N1 XKMRUVINQUKSEC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- YRKANBGKXUPXIC-CYBMUJFWSA-N (3r)-3-[[2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](C(C)(C)C)NC1=CC=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 YRKANBGKXUPXIC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KGMIDDDJGDBNMD-CQSZACIVSA-N (4r)-4-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-5,5-dimethylhexanoic acid Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CCC(O)=O)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 KGMIDDDJGDBNMD-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NWGPLYYBECWONP-UHFFFAOYSA-N (carbamoylamino) hydrogen sulfate Chemical group NC(=O)NOS(O)(=O)=O NWGPLYYBECWONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMKZGPXMSAARPU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(C(F)(F)F)C=C2C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 YMKZGPXMSAARPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- WTWREQLYBHUCSI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3,3-dimethylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)CC(N)O WTWREQLYBHUCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUWHGXBCVDMST-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IWUWHGXBCVDMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLUXAKJPHJEFKL-UHFFFAOYSA-N 1-ethylcyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)CCC1 XLUXAKJPHJEFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YTTWDTVYXAEAJA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C)(C)C(O)=O YTTWDTVYXAEAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAINQGNXRPAAGP-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC2=CC=CN=C2N1 YAINQGNXRPAAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODTQUKVFOLFLIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl-propan-2-yloxyphosphoryl]oxypropane Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)CP(=O)(OC(C)C)OC(C)C ODTQUKVFOLFLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBXZLQIURQMOKL-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl-[[2-(5-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]amino]amino]acetic acid Chemical compound C1=C(F)C(NN(CC(O)=O)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(Cl)=CN=C3NC=2)=N1 GBXZLQIURQMOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWEPEQCPHBWQRU-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]amino]acetic acid Chemical compound C1=C(F)C(NN(CC(O)=O)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 FWEPEQCPHBWQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- GTOTXPOTRNIDLC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,5,6-trifluoropyridine Chemical compound FC1=CC(F)=C(Br)N=C1F GTOTXPOTRNIDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBLOJNODCDWEPH-SECBINFHSA-N 2-chloro-5-fluoro-6-[[(2s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](CO)NC1=NC(Cl)=C(C#N)C=C1F GBLOJNODCDWEPH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- WMADTZFXZAITIR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CN=C1Cl WMADTZFXZAITIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1 AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFRBDWRZVBPBDO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-pentanol Chemical compound CCCC(C)(C)O WFRBDWRZVBPBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CGUOWTKYIJSQKO-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound S(=O)(=O)=C1N=C2N=CC=CC2=C1 CGUOWTKYIJSQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006147 3,3-dimethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- PGZWFDBBJHNIJB-UHFFFAOYSA-N 3-[(6-chloro-5-cyano-3-fluoropyridin-2-yl)amino]-4,4-dimethylhexanoic acid Chemical compound CCC(C)(C)C(CC(=O)O)NC1=C(C=C(C(=N1)Cl)C#N)F PGZWFDBBJHNIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFJUQOGQEFXVOS-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-4,4-dimethylhexanoic acid Chemical compound C1=C(F)C(NC(CC(O)=O)C(C)(C)CC)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 VFJUQOGQEFXVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMBQIFLVCPNEW-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound C1=C(F)C(NC(CC(N)=O)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 DHMBQIFLVCPNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPLAYPVYTWLIJT-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-n'-hydroxy-4,4-dimethylpentanimidamide Chemical compound C1=C(F)C(NC(CC(N)=NO)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 CPLAYPVYTWLIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIMSUZKTGRXZNZ-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-4,4-dimethylpentanoate Chemical compound CC(C)(C)C(N)CC(O)=O MIMSUZKTGRXZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXWFLHVUDGLPHV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-3-(4-methylsulfinylpyrimidin-2-yl)pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(F)C=C2C(C=2N=C(C=CN=2)S(C)=O)=C1 NXWFLHVUDGLPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQNOIGMOHPVSGU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(F)C=C2C(C=2N=C(N)C(F)=CN=2)=C1 NQNOIGMOHPVSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUSCWUOKHHSEE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(4-methylsulfinylpyrimidin-2-yl)-1-tritylindazole Chemical compound CS(=O)C1=CC=NC(C=2C3=CC(F)=CC=C3N(N=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 CKUSCWUOKHHSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIRRRZMHDVCGFC-OAHLLOKOSA-N C(#N)C=1C=C2C(=NC1)NC=C2C2=NC=C(C(=N2)N[C@H](CC)C(C)(C)C)F Chemical compound C(#N)C=1C=C2C(=NC1)NC=C2C2=NC=C(C(=N2)N[C@H](CC)C(C)(C)C)F YIRRRZMHDVCGFC-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- ASQKKRHYYKPYPA-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)OCC1(CCC1)NC1=NC(=NC=C1F)Cl Chemical compound C(CC)(=O)OCC1(CCC1)NC1=NC(=NC=C1F)Cl ASQKKRHYYKPYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGRXOQBWIDDUQF-OAHLLOKOSA-N C12=C(C=C(C=N1)F)C(C1=NC=C(C(=N1)N[C@@H](C(C)(C)C)CCC)F)=CN2 Chemical compound C12=C(C=C(C=N1)F)C(C1=NC=C(C(=N1)N[C@@H](C(C)(C)C)CCC)F)=CN2 VGRXOQBWIDDUQF-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKKONLZOBXXWAQ-UHFFFAOYSA-N CCC(C(C)(C)CC)NC1=C(C=C(C(=N1)C2=CNC3=C2C=C(C=N3)F)C#N)F Chemical compound CCC(C(C)(C)CC)NC1=C(C=C(C(=N1)C2=CNC3=C2C=C(C=N3)F)C#N)F UKKONLZOBXXWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEZLZXSLXYOCDJ-UHFFFAOYSA-N CCC(C(C)(C)CC)NC1=NC(=NC=C1F)C2=CN(C3=C2C=C(C=N3)F)S(=O)(=O)C4=CC=C(C=C4)C Chemical compound CCC(C(C)(C)CC)NC1=NC(=NC=C1F)C2=CN(C3=C2C=C(C=N3)F)S(=O)(=O)C4=CC=C(C=C4)C VEZLZXSLXYOCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZOLYWIGNFQHOF-UHFFFAOYSA-N CCC(C)(C)C(CC(=O)O)NC1=C(C=C(C(=N1)C2=CN(C3=C2C=C(C=N3)F)S(=O)(=O)C4=CC=C(C=C4)C)C#N)F Chemical compound CCC(C)(C)C(CC(=O)O)NC1=C(C=C(C(=N1)C2=CN(C3=C2C=C(C=N3)F)S(=O)(=O)C4=CC=C(C=C4)C)C#N)F FZOLYWIGNFQHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CXEJYWRRMQBNGU-AWEZNQCLSA-N ClC=1C=C2C(=NC1)NC=C2C2=NC=C(C(=N2)N[C@@H](CC)C(C)(C)C)F Chemical compound ClC=1C=C2C(=NC1)NC=C2C2=NC=C(C(=N2)N[C@@H](CC)C(C)(C)C)F CXEJYWRRMQBNGU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WVKPVCZESSDBST-GFCCVEGCSA-N ClC=1C=C2C(=NC1)NN=C2C2=NC=C(C(=N2)N[C@H](CC)C(C)(C)C)F Chemical compound ClC=1C=C2C(=NC1)NN=C2C2=NC=C(C(=N2)N[C@H](CC)C(C)(C)C)F WVKPVCZESSDBST-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- PXWUEZKUDBUOSR-UHFFFAOYSA-N ClN1CN=C(C(=C1)F)Cl Chemical compound ClN1CN=C(C(=C1)F)Cl PXWUEZKUDBUOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- BZKLNGABSRAOSB-UHFFFAOYSA-N FC1=C2C(=NC=C1)N(N=C2C2=NC=CC(=N2)SC)C(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound FC1=C2C(=NC=C1)N(N=C2C2=NC=CC(=N2)SC)C(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2 BZKLNGABSRAOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWYXKXYOVDCHNC-OAHLLOKOSA-N FC=1C(=NC(=NC1)C1=CNC2=NC=C(C=C21)C)N[C@H](CC)C(C)(C)C Chemical compound FC=1C(=NC(=NC1)C1=CNC2=NC=C(C=C21)C)N[C@H](CC)C(C)(C)C XWYXKXYOVDCHNC-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- SGRWJRPBKHVXKE-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=NC(=NC1)C1=CNC2=NC=C(C=C21)F)NC(CC)C2(CCC2)C Chemical compound FC=1C(=NC(=NC1)C1=CNC2=NC=C(C=C21)F)NC(CC)C2(CCC2)C SGRWJRPBKHVXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALNDVTDVAPPLNA-AWEZNQCLSA-N FC=1C(=NC(=NC1)C1=CNC2=NC=C(C=C21)F)N[C@@H](CC)C(C)(C)C Chemical compound FC=1C(=NC(=NC1)C1=CNC2=NC=C(C=C21)F)N[C@@H](CC)C(C)(C)C ALNDVTDVAPPLNA-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ALNDVTDVAPPLNA-CQSZACIVSA-N FC=1C(=NC(=NC1)C1=CNC2=NC=C(C=C21)F)N[C@H](CC)C(C)(C)C Chemical compound FC=1C(=NC(=NC1)C1=CNC2=NC=C(C=C21)F)N[C@H](CC)C(C)(C)C ALNDVTDVAPPLNA-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- XHCNLGQSPQCLEU-GFCCVEGCSA-N FC=1C(=NC(=NC1)C1=NNC2=NC=C(C=C21)F)N[C@H](CC)C(C)(C)C Chemical compound FC=1C(=NC(=NC1)C1=NNC2=NC=C(C=C21)F)N[C@H](CC)C(C)(C)C XHCNLGQSPQCLEU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WCWREWSLJOIKKM-SSEXGKCCSA-N FC=1C=C2C(=NC1)N(N=C2C2=NC=CC(=N2)N[C@H](CC)C(C)(C)C)C(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound FC=1C=C2C(=NC1)N(N=C2C2=NC=CC(=N2)N[C@H](CC)C(C)(C)C)C(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2 WCWREWSLJOIKKM-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- CSWNGRQWNHAHKR-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC(=NC1)C1=CN(C2=NC=C(C=C21)F)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2 Chemical compound FC=1C=CC(=NC1)C1=CN(C2=NC=C(C=C21)F)S(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2 CSWNGRQWNHAHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016326 Feeling cold Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101100028758 Influenza A virus (strain A/Swine/Wisconsin/1/1967 H1N1) PB1-F2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ALNDVTDVAPPLNA-UHFFFAOYSA-N N-(2,2-dimethylpentan-3-yl)-5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=NC2=C(C=C1F)C(C1=NC=C(C(=N1)NC(C(C)(C)C)CC)F)=CN2 ALNDVTDVAPPLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150103639 PB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010036877 Prolonged Pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038491 Renal papillary necrosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 101001039853 Sonchus yellow net virus Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000025371 Taste disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- AFIQOLNFUANUKJ-XMMPIXPASA-N [(2s)-2-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyridin-4-yl]amino]-3,3-dimethylbutyl] methanesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=C(F)C=C2C(C=2N=CC(F)=C(N[C@H](COS(C)(=O)=O)C(C)(C)C)C=2)=C1 AFIQOLNFUANUKJ-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNBYWYZDZCIMDP-UHFFFAOYSA-N [amino(diethyl)silyl]ethane Chemical compound CC[Si](N)(CC)CC CNBYWYZDZCIMDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005082 alkoxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- PPTSBERGOGHCHC-UHFFFAOYSA-N boron lithium Chemical compound [Li].[B] PPTSBERGOGHCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N butyl methanesulfonate Chemical compound CCCCOS(C)(=O)=O LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 231100000850 chronic interstitial nephritis Toxicity 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 125000005159 cyanoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanol Chemical compound OCC1CCC1 WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPZJHKVRMRREG-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCC1 SVPZJHKVRMRREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHPUGCYGQWGLJL-UHFFFAOYSA-N dimethyl pentanoic acid Natural products CC(C)CCCC(O)=O MHPUGCYGQWGLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- PDMNLPHERHNVFW-MRXNPFEDSA-N ethyl (4r)-4-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-5,5-dimethylhexanoate Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CCC(=O)OCC)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 PDMNLPHERHNVFW-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- KBSKOALVOJMVFL-HRBBJJPOSA-N ethyl (e,4r)-4-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-5,5-dimethylhex-2-enoate Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](/C=C/C(=O)OCC)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3N(C=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 KBSKOALVOJMVFL-HRBBJJPOSA-N 0.000 description 1
- WDDIZTUDPKAIMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4-dimethylhexanoate Chemical compound CC(CCC(=O)OCC)(CC)C WDDIZTUDPKAIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- FKKWHMOEKFXMPU-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylbutane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[C-](C)C FKKWHMOEKFXMPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000019656 metallic taste Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CXECOSQCSKURSF-CQSZACIVSA-N methyl (3r)-3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-4,4-dimethylpentanoate Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CC(=O)OC)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 CXECOSQCSKURSF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSNABBUZQXAKSC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-cyclobutylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CC1CCC1 OSNABBUZQXAKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=CC=C1 LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- HTPGMLHOPPOYEZ-RUZDIDTESA-N o-[(2s)-2-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyridin-4-yl]amino]-3,3-dimethylbutyl] ethanethioate Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](COC(=S)C)C(C)(C)C)=CC(C=2C3=CC(F)=CN=C3N(C=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 HTPGMLHOPPOYEZ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- APKWSIDBPAILFX-UHFFFAOYSA-N o-butyl ethanethioate Chemical compound CCCCOC(C)=S APKWSIDBPAILFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001915 proofreading effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940061374 relenza Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L rhodium(2+);diacetate Chemical compound [Rh+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- CRDYSYOERSZTHZ-UHFFFAOYSA-M selenocyanate Chemical compound [Se-]C#N CRDYSYOERSZTHZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical class Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Substances CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Description
本出願は、2011年8月1日に出願された米国仮特許出願第61/513,793号に対する優先権を主張する。この米国仮特許出願の全ての教示が、参考として本明細書に援用される。
インフルエンザは、季節的な流行として世界中に広がり、毎年、数十万人、世界的流行の年には数百万人が死亡する。例えば、20世紀には、3つのインフルエンザの世界的流行が起きており、これらの世界的流行のそれぞれが、ヒトにおける新種のウイルス株の出現により発生し、数千万の人々が死亡した。多くの場合、これらの新種の株は、既存のインフルエンザウイルスの、他の動物種からヒトへの広がりから生じる。
本発明は概して、インフルエンザを処置する方法、インフルエンザウイルスの複製を阻害する方法、インフルエンザウイルスの量を低減させる方法、ならびに上記方法に使用することができる化合物および組成物に関する。
X1は、−F、−Cl、−CF3、−CN、またはCH3であり、
X2は、−H、−F、または−Clであり、
Z1は、NまたはCHであり、
Z2は、NまたはCR0であり、
Z3は、CHまたはNであり、
Yは、−C(R4R5)−[C(R6R7)]n−Qまたは−C(R4)=C(R6)−Qであり、
R0は、−H、−F、またはCNであり、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、−CH3、−CH2F、−CF3、−C2H5、−CH2CH2F、−CH2CF3であるか、または場合によりR2およびR3、もしくはR1、R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜10員の炭素環式環を形成し、
R4およびR5は、それぞれ独立して、−Hであり、
R6およびR7は、それぞれ独立して、−H、−OH、−CH3、または−CF3であるか、あるいは、
場合によりR5およびR7は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロパン環を形成し、
各Qは、独立して、−C(O)OR、−OH、−CH2OH、−S(O)R’、−P(O)(OH)2、−S(O)2R’、−S(O)2−NR’’R’’’、または
JQは、−H、−OHまたは−CH2OHであり、
Rは、−HまたはC1−4アルキルであり、
R’は、−OH、C1−4アルキル、または−CH2C(O)OHであり、
R’’は、−Hまたは−CH3であり、
R’’’は、−H、3〜6員の炭素環式環、またはハロゲン、−ORaおよび−C(O)ORaからなる群から選択される1個または複数の置換基で場合により置換されるC1−4アルキルであり、
Raは、−HまたはC1−4アルキルであり、
nは、0または1である)
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
i)化合物A
ii)適切な条件下で、構造式(XX)の化合物のG基を脱保護し、構造式(I)の化合物を形成するステップ、
を使用し、この場合、
構造式(I)および(XX)および化合物(A)および(B)の変数は、独立して本明細書において定義される通りであり、
L2はハロゲンであり、
Z1がNであるとき、Gはトリチルであり、Z1がCHであるとき、Gはトシルまたはトリチルである。
i)化合物KまたはL
ii)適切な条件下で、構造式(XX)の化合物のG基を脱保護し、構造式(I)の化合物を形成するステップを使用し、この場合、
構造式(I)および(XX)および化合物(L)、(K)および(D)の変数は、それぞれ独立して本明細書において定義される通りであり、
Z1がNであるとき、Gはトリチルであり、Z1がCHであるとき、Gはトシルまたはトリチルである。
i)化合物(G)と、化合物(D)
ii)適切な条件下で、構造式(XX)の化合物のG基を脱保護し、構造式(I)の化合物を形成するステップを使用し、この場合、
構造式(I)および(XX)および化合物(G)および(D)の変数は、それぞれ独立して本明細書において定義される通りであり、
L1はハロゲンであり、
Z1がNであるとき、Gはトリチルであり、Z1がCHであるとき、Gはトシルまたはトリチルである。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
構造式(I)
(式中、
X 1 は、−F、−Cl、−CF 3 、−CN、またはCH 3 であり、
X 2 は、−H、−F、または−Clであり、
Z 1 は、NまたはCHであり、
Z 2 は、NまたはCR 0 であり、
Z 3 は、CHまたはNであり、
Yは、−C(R 4 R 5 )−[C(R 6 R 7 )] n −Qまたは−C(R 4 )=C(R 6 )−Qであり、
R 0 は、−H、−F、またはCNであり、
R 1 、R 2 、およびR 3 は、それぞれ独立して、−CH 3 、−CH 2 F、−CF 3 、−C 2 H 5 、−CH 2 CH 2 F、−CH 2 CF 3 であるか、または場合によりR 2 およびR 3 、またはR 1 、R 2 およびR 3 は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜10員の炭素環式環を形成し、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、−Hであり、
R 6 およびR 7 は、それぞれ独立して、−H、−OH、−CH 3 、または−CF 3 であるか、あるいは、
場合によりR 5 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロパン環を形成し、
各Qは、独立して、−C(O)OR、−OH、−CH 2 OH、−S(O)R’、−P(O)(OH) 2 、−S(O) 2 R’、−S(O) 2 −NR’’R’’’、または
からなる群から選択される5員の複素環であり、
J Q は、−H、−OHまたは−CH 2 OHであり、
Rは、−HまたはC 1−4 アルキルであり、
R’は、−OH、C 1−4 アルキル、または−CH 2 C(O)OHであり、
R’’は、−Hまたは−CH 3 であり、
R’’’は、−H、3〜6員の炭素環式環、またはハロゲン、−OR a および−C(O)OR a からなる群から選択される1個または複数の置換基で場合により置換されるC 1−4 アルキルであり、
R a は、−HまたはC 1−4 アルキルであり、
nは、0または1である)
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目2)
X 1 が−Fまたは−Clである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
X 2 が−Fまたは−Clである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
Z 1 がCHである、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
Z 1 がNである、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
Z 2 がN、C−F、またはC−CNである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
R 1 、R 2 、およびR 3 がそれぞれ独立して、−CH 3 もしくは−C 2 H 5 であるか、または場合によりR 2 およびR 3 、もしくはR 1 、R 2 およびR 3 は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜10員の炭素環式環を形成する、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
R 1 、R 2 、およびR 3 がそれぞれ独立して、−CH 3 、−CH 2 F、−CF 3 、もしくは−C 2 H 5 であるか、またはR 1 が−CH 3 であり、R 2 およびR 3 が、それらが結合する炭素原子と共に、3〜6員の炭素環式環を形成する、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
R 1 、R 2 、およびR 3 のそれぞれが独立して、−CH 3 もしくは−C 2 H 5 であるか、またはR 1 が−CH 3 であり、R 2 およびR 3 が、それらが結合する炭素原子と共に、3〜6員の炭素環式環を形成する、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R 6 およびR 7 が、それぞれ独立して、−H、−OH、−CH 3 、または−CF 3 である、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
各Qが独立して、−C(O)OR、−OH、−CH 2 OH、−S(O) 2 R’、−S(O) 2 −NR’’R’’’、または
からなる群から選択される5員の複素環である、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
Qが−C(O)OR、−OH、−S(O) 2 R’、または−S(O) 2 −NR’’R’’’である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R’が−OHまたは−CH 2 C(O)OHであり、
R’’が−Hであり、
R’’’が−H、3〜6員の炭素環式環、または場合により置換されるC 1−4 アルキルである、項目1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
Rが−Hである、項目1〜13のいずれかs1項に記載の化合物。
(項目15)
該化合物が構造式II
により表される、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目16)
該化合物が構造式III
により表される、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目17)
X 1 が−Fまたは−Clである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
X 2 が−Fまたは−Clである、項目16または17に記載の化合物。
(項目19)
Z 1 がCHである、項目16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
Z 1 がNである、項目16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
Z 2 がN、C−F、またはC−CNである、項目16〜20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
R 1 、R 2 、およびR 3 が、それぞれ独立して、−CH 3 もしくは−C 2 H 5 であるか、または場合によりR 2 およびR 3 、もしくはR 1 、R 2 およびR 3 が、それらが結合する炭素原子と共に、3〜10員の炭素環式環を形成する、項目16〜21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
R 1 、R 2 、およびR 3 が、それぞれ独立して、−CH 3 、−CH 2 F、−CF 3 、もしくは−C 2 H 5 であるか、またはR 1 が−CH 3 であり、R 2 およびR 3 が、それらが結合する炭素原子と共に、3〜6員の炭素環式環を形成する、項目16〜21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
R 1 、R 2 、およびR 3 のそれぞれが、独立して、−CH 3 もしくは−C 2 H 5 であるか、またはR 1 が−CH 3 であり、R 2 およびR 3 が、それらが結合する炭素原子と共に、3〜6員の炭素環式環を形成する、項目23に記載の化合物。
(項目25)
Qが−C(O)OR、−OH、−S(O) 2 R’、または−S(O) 2 −NR’’R’’’である、項目16〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R’が−OHまたは−CH 2 C(O)OHであり、
R’’が−Hであり、
R’’’が−H、3〜6員の炭素環式環、または場合により置換されるC 1−4 アルキルである、項目16〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
Rが−Hである、項目16〜26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
該化合物が構造式(IV)または(V)
により表される、項目16〜27のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目29)
該化合物が構造式(VI)〜(X)
(式中、
R 1 、R 2 、およびR 3 は、それぞれ独立して、−CH 3 、−CH 2 F、−CF 3 、−C 2 H 5 、−CH 2 CH 2 F、−CH 2 CF 3 であり、
環Pが3〜6員の炭素環式環である)
のいずれか1つにより表される、
項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目30)
X 1 が−Fまたは−Clである、項目29に記載の化合物。
(項目31)
X 2 が−Fまたは−Clである、項目29または30に記載の化合物。
(項目32)
Z 1 がCHである、項目29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
Z 1 がNである、項目29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
Z 2 がN、C−F、またはC−CNである、項目29〜33のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
R 1 、R 2 、およびR 3 が、それぞれ独立して、−CH 3 または−C 2 H 5 である、項目29〜34のいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
R’が、−OHまたは−CH 2 C(O)OHであり、
R’’が−Hであり、
R’’’が、−H、3〜6員の炭素環式環、または場合により置換されるC 1−4 アルキルである、項目29〜35のいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
Rが−Hである、項目29〜36のいずれか1項に記載の化合物。
(項目38)
図1に示される化合物のいずれか1つから選択される、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目39)
項目1〜38のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的組成物。
(項目40)
生物学的サンプルまたは患者における、インフルエンザウイルスの複製を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルまたは患者に、項目1〜38のいずれか1項に記載の、有効量の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目41)
さらに、追加の治療剤を共投与することを含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
該追加の治療剤が、抗ウイルス剤またはインフルエンザワクチンから選択される、項目41に記載の方法。
(項目43)
生物学的サンプルまたは患者における、インフルエンザウイルスの量を低減させる方法であって、前記生物学的サンプルまたは患者に、項目1〜38のいずれか1項に記載の、有効量の化合物を投与することを含む、方法。
(項目44)
患者のインフルエンザを処置する方法であって、前記患者に、項目1〜38のいずれか1項に記載の、有効量の化合物を投与することを含む、方法。
(項目45)
構造式(I)
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、
i)化合物A
と、化合物B
を反応させ、構造式(XX)
により表される化合物を形成するステップと、
ii)適切な条件下で、該構造式(XX)の化合物のG基を脱保護し、該構造式(I)の化合物を形成するステップを含み、
構造式(I)および(XX)ならびに化合物(A)および(B)の変数が、独立して項目1〜38のいずれか1項において定義される通りであり、
L 2 がハロゲンであり、
Z 1 がNであるとき、Gがトリチルであり、Z 1 がCHであるとき、Gがトシルまたはトリチルである、方法。
(項目46)
L 2 がBrまたはClである、項目45に記載の方法。
(項目47)
構造式(I)
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、
i)化合物KまたはL
と、化合物D:NH 2 −Z 3 ((CR 1 R 2 R 3 )−Yを反応させ、構造式(XX)
により表される化合物を形成するステップと、
ii)適切な条件下で、該構造式(XX)の化合物のG基を脱保護し、該構造式(I)の化合物を形成するステップを含み、
構造式(I)および(XX)ならびに化合物(L)、(K)および(D)の変数が、それぞれ独立して項目1〜38のいずれか1項において定義される通りであり、
Z 1 がNであるとき、Gがトリチルであり、Z 1 がCHであるとき、Gがトシルまたはトリチルである、方法。
(項目48)
構造式(I)
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、
i)化合物(G)と、化合物(D)
を、適切な条件下で反応させ、構造式(XX)
により表される化合物を形成するステップと、
ii)適切な条件下で、該構造式(XX)の化合物のG基を脱保護し、該構造式(I)の化合物を形成するステップを含み、
構造式(I)および(XX)ならびに化合物(G)および(D)の変数が、それぞれ独立して項目1〜38のいずれか1項において定義される通りであり、
L 1 がハロゲンであり、
Z 1 がNであるとき、Gがトリチルであり、Z 1 がCHであるとき、Gがトシルまたはトリチルである、方法。
(項目49)
L 1 がBrまたはClである、項目48に記載の方法。
(項目50)
構造式(XX)
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
該構造式(XX)の変数が、それぞれ独立して項目1〜38のいずれか1項において定義される通りであり、
Z 1 がNであるとき、Gがトリチルであり、Z 1 がCHであるとき、Gがトシルまたはトリチルである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
本発明の化合物は、本特許請求の範囲に記載される通りである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式(I)〜(X)のいずれか1つにより表されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩であり、この場合、変数はそれぞれ独立して、本特許請求の範囲のいずれか1つに記載される通りである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、表1および図1に示されるいずれかの化学式により表されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式(I)〜(X)により表されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩であり、この場合、変数は、それぞれ独立して、表1および図1の化学式に示される通りである。
からなる群から選択される5員の複素環である。5員の複素環の具体的な例として、
X1は−Fまたは−Clである。
X2は−Fまたは−Clである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1は−Fまたは−Clである。
Z1はCHである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X2は−Fまたは−Clである。
Z1はCHである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1は−Fまたは−Clである。
Z1はNである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X2は−Fまたは−Clである。
Z1はNである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1は−Fまたは−Clである。
X2は−Fまたは−Clである。
Z1はCHである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1は−Fまたは−Clである。
X2は−Fまたは−Clである。
Z1はNである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1は−Fまたは−Clである。
Z2はN、C−F、またはC−CNである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X2は−Fまたは−Clである。
Z2はN、C−F、またはC−CNである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
Z1はCHである。
Z2はN、C−F、またはC−CNである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
Z1はNである。
Z2はN、C−F、またはC−CNである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1は−Fまたは−Clである。
X2は−Fまたは−Clである。
Z1はNである。
Z2はN、C−F、またはC−CNである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1、X2、Z1およびZ2は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第12の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
R1、R2、およびR3のそれぞれは、独立して、−CH3、−CH2F、−CF3、または−C2H5であるか、またはR1は−CH3であり、R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜6員の炭素環式環を形成する。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1、X2、Z1、Z2、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第13の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
R6およびR7は、それぞれ独立して、−H、−OH、−CH3、または−CF3である。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1、X2、Z1、Z2、R1、R2、R3、R6、およびR7は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第14の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
各Qは、独立して、−C(O)OR、−OH、−CH2OH、−S(O)2R’、−S(O)2−NR’’R’’’であるか、または
X1、X2、Z1、Z2、R1、R2、R3、R6、およびR7は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第14の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
各Qは、独立して、−C(O)OR、−OH、−S(O)2R’、または−S(O)2−NR’’R’’’である。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1、X2、Z1、Z2、R1、R2、R3、R6、およびR7は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第14の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
各Qは、独立して、−C(O)OH、−OH、−S(O)2R’、または−S(O)2−NR’’R’’’である。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1、X2、Z1、Z2、R1、R2、R3、R6、およびR7は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第14の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
各Qは、独立して、−C(O)OH、−S(O)2R’、または−S(O)2−NR’’R’’’である。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1、X2、Z1、Z2、R1、R2、R3、R6、R7、およびQは、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第16の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
R’は−OHまたは−CH2C(O)OHである。
R’’は−Hである。
R’’’は−H、3〜6員の炭素環式環、または場合により置換されたC1−4アルキルである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1、X2、Z1、Z2、R1、R2、R3、R6、およびR7は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第16の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
各Qは、独立して、−C(O)OH、−S(O)2OH、−S(O)2CH2C(O)OH、−S(O)2−NH(C1−4アルキル)である。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
この場合、構造式(II)〜(V)の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第20の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
または薬学的に許容され得る塩であり、式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、−CH3、−CH2F、−CF3、−C2H5、−CH2CH2F、−CH2CF3であり、環Pは3〜6員の炭素環式環であり、構造式(VI)〜(X)の他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第20の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
本発明の目的に対して、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従い特定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausolito:1999,および「March’s Advanced Organic Chemistry」,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley &Sons,New York:2001に記載され、これらの全内容は、参考として本明細書に援用される。
それより小さい任意の整数を指す。例えば、「3まで」は、0、1、2、および3のいずれか1つを意味する。本明細書に記載の場合、原子の具体的な数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、1〜4個の原子を有する基は、1、2、3、または4個の原子を有することができる。
本明細書に記載の化合物は、遊離形態で、または適宜、塩として存在することができる。薬学的に許容され得るこれらの塩は、医学的目的で以下に記載される化合物を投与することに有用であるため特に関心が高い。薬学的に許容され得ない塩は、製造プロセスにおいて、単離および精製目的に対して、およびいくつかの例において、本発明の化合物の立体異性体形態またはその中間体の分離に使用されるのに有用である。
本発明の一態様は概して、生物学的サンプルにおける、または患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生物学的サンプルにおける、または患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減させる(ウイルス力価を低下させる)ため、および患者のインフルエンザを処置するための、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容され得る塩、またはこのような化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的に許容され得る組成物の使用に関する。
有効量を、本発明の化合物(薬学的に許容され得る塩または溶媒和物(例えば、水和物)を含む)のみを使用するか、または例えば抗ウイルス剤またはワクチンなどの追加の適切な治療剤と併用し、本発明の方法または薬学的組成物において獲得することができる。「併用療法」を使用するときに、有効量を、本発明の化合物の第1の量および追加の適切な治療剤(例えば、抗ウイルス剤またはワクチン)の第2の量を使用して獲得することができる。
本明細書に記載の化合物を、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む薬学的組成物に配合することができる。一実施形態において、本発明は、上記の本発明の化合物、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的組成物に関する。一実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体、希釈剤、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的組成物である。薬学的に許容され得る担体は、例えば、目的の投与形態に対して適切に選択され、かつ従来の薬務と一致する、薬学的希釈剤、賦形剤または担体を含む。
上記化合物および薬学的に許容され得る組成物を、ヒトおよび他の動物に、経口、経腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所的(粉末、軟膏、またはドロップ)、頬内に、経口もしくは経鼻噴霧としてなどで、処置する感染の重症度に応じて投与することができる。
本明細書に開示の化合物を、当技術分野において公知の任意の適切な方法、例えば、WO2005/095400号、WO2007/084557号、WO2010/011768号、WO2010/011756号、WP2010/011772号、WO2009/073300号、および2010年6月17日出願のPCT/US2010/038988号の方法により調製することができる。例えば、表1および図1に示される化合物を、当技術分野において公知の任意の適切な方法、例えば、WO2005/095400号、WO2007/084557号、WO2010/011768号、WO2010/011756号、WP2010/011772号、WO2009/073300号、およびPCT/US2010/038988号の方法により、および以下に記載の合成例により調製することができる。概して、本発明の化合物を、場合により任意の所望の適切な変更とともにこれらの合成に示されるように調製することができる。
本発明の特定の例示的化合物の合成を以下に記載する。特定の具体的な化合物のNMRおよび質量分析のデータを表1に要約する。本明細書に使用される場合、用語RT(分)は、本化合物に関する、分単位のLCMS保持時間を指す。
合成スキーム1
5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン1a(0.100g、0.215mmol:スキーム4の化合物25aについての以下の記載に類似の様式での調製)および(R)−3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸2a(0.031g、0.215mmol)のテトラヒドロフラン(1.66mL)溶液に、新鮮な粉末のNa2CO3(0.068g、0.645mmol)を添加した後、アセトニトリル(0.331mL)を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器で135℃にて30分間加熱した。反応混合物をゆっくり75mLの1N HClに注いだ。最終溶液のpHを1に調節した。水溶液をEtOAc(3×5mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、粗製固体残留物を得た。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH−CH2Cl2勾配)により精製し、78mgの所望の生成物3aを得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.9分 (M+H)546.22。
MeOH(2.6mL)中の(R)−3−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸3a(0.08g、0.14mmol)の冷(0℃)溶液に、ナトリウムメタノレート(2.91mLの25%w/v、13.46mmol)を添加した。反応物を室温にて30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液中へ入れて希釈することによりクエンチした。MeOHを真空において蒸発させ、得られた水性相をEtOAcで希釈後、EtOAc(3×)で抽出した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空において濃縮した。MeOHからの再結晶により、52mgの所望の生成物1を白色粉末として得た:1H NMR (d6−DMSO) δ 12.25 (s, 1H): 12.0 (bs, 1H): 8.8 (s, 1H): 8.3 (s, 1H): 8.25 (s, 1H); 8.1 (s, 1H): 7.45 (d, 1H); 4.75 (t, 1H); 2.5 (m, 2H), 1.0 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.06分 (M+H)392.21。
合成スキーム2
(R)−3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸2aをメタノール(1.4L)に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、塩化アセチル(67.0mL、947.0mmol)を滴下にて添加した(温度を10℃以下に維持)。反応混合物を65℃に加熱し、その温度にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、トルエンでフラッシュし、揮発性物質を除去した。粗製材料をさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, MeOH−d4) δ 3.75 (s, 3H), 3.41 (t, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.64 − 2.46 (m, 1H), 1.04 (s, 9H)。
(R)−1−メトキシ−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−3−アミニウムクロリド5a(37g、189mmol)を、テトラヒドロフラン(667mL)およびEtOH(74mL)の混合物に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却した。2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(35g、208mmol)を添加後、トリエチルアミン(85mL、606mmol)を滴下にて添加した。反応混合物を55℃にて17時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、その後、水(625mL)およびジクロロメタン(625mL)を添加した。相を分離し、水性層をジクロロメタン(625mL)で洗浄した。有機層を混合し、ブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン)で精製した:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.10分 (M+H)291.02。
5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(24.3g、58.3mmol)、メチル(R)−メチル3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸メチル6a(14.1g、48.6mmol)およびK3PO4(30.9g、146mmol)の2−MeTHF(253mL)/水(56mL)溶液を、窒素で0.75時間パージした。XPhos(2.8g、5.8mmol)およびPd2(dba)3(1.1g、1.2mmol)を添加し、反応混合物を密封管内で115℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水性相を除去した。有機相をセライトのパッドにより濾過し、混合物を濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲル(EA/ヘキサン)で精製し、所望の生成物8a(23.2g)を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.18分 (M+H)245.28。
(R)−メチル3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタノエート8a(21g、39mmol)のアセトニトリル(157mL)溶液に、ジオキサン中4MのHCl(174mL)を添加した。反応混合物を65℃にて4時間加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をアセトニトリルでフラッシュし、その後、ジクロロメタン(100mL)、飽和NaHCO3(355mL)水溶液および酢酸エチル(400mL)を添加した。相を分離し、水性層を酢酸エチル(500mL)で洗浄した。有機層を混合し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン)で精製し、所望の生成物9a(12.1g)を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.26分 (M+H)391.05。
(R)−メチル3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタノエート9a(18.4g、47.1mmol)をテトラヒドロフラン(275mL)に溶解させ、1M LiOH(141mL)水溶液を添加した。混合物を50℃にて3.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、180mLの水を添加した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した後、残留物をヘキサンで2回フラッシュした。ジエチルエーテル(60mL)を添加し、層を分離した。水性層のpHを1N HClで6に調節した。酢酸エチル(540mL)を添加し、層を分離し、水性層を酢酸エチル(720mL)で抽出した後、再度、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を混合し、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒をヘプタンでフラッシュしながら除去し、所望の生成物、2、(17.5g)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.23 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 8.68 − 8.52 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.71 − 2.51 (m, 2H), 0.97 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.96分 (M+H)377.02。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.49分 (M+H)426.47。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.43 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.88 − 2.55 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.00 (s, 9H); LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.8分 (M+H)372.5。
LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.1分 (M+H)383.38。
LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.93分 (M+H)376.21。
LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.06分 (M+H)392.21。
合成スキーム3
DMF(50mL)中の(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチル−ブタン−1−オール(5.0g、42.7mmol)および2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(5.7g、42.7mmol)の混合物に、トリエチルアミン(7.1mL、51.2mmol)を添加した。90分後、反応物を飽和NH4Cl水溶液中へ入れて希釈し、EtOAcで2回抽出した。混合有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2勾配)により精製し、6.7gの所望の生成物1を粘性固体として得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.48分 (M+H)248.32。
ジクロロメタン(10mL)中の塩化オキサリル(1.06mL、12.11mmol)の冷(−78℃)溶液に、ジメチルスルホキシド(1.43mL、20.18mmol)を滴下にて添加した。混合物を−78℃にて10分間撹拌した後、(2S)−2−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−3,3−ジメチル−ブタン−1−オール14a(1.0g、4.04mmol)のジクロロメタン(10mL)の懸濁液を添加した。反応混合物を−78℃にて30分間撹拌し、トリエチルアミン(3.38mL、24.22mmol)を添加した。混合物を、2時間にわたり0℃までゆっくり加温した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液中に入れて希釈し、EtOAcで2回抽出した。混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%EtOAc/CH2Cl2勾配)により精製し、680mgの所望の生成物を白色固体として得た。
THF(8.0mL)中の水素化ナトリウム(0.163g、7.083mmol)の冷(0℃)懸濁液に、2−(ジイソプロポキシホスホリルメチル(イソプロポキシ)ホスホリル)−オキシプロパン(1.220g、3.542mmol)を添加した。15分後、(S)−2−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルブタナール15a(0.580g、2.361mmol)のTHF(4mL)溶液を滴下にて添加した。反応混合物を1時間にわたり室温までゆっくり加温した。混合物を飽和NH4Cl水溶液中に入れて希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。得られた粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜50%EtOAc/CH2Cl2勾配)により精製し、810mgの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.28分 (M+H)408.36。
(R,E)−ジイソプロピル(3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタ−1−エン−1−イル)ホスホネート16a(0.81g、1.99mmol)および5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(1.24g、3.00mmol)の2−Me−THF(16mL)溶液に、K3PO4(1.27g、3.00mmol)および水(4mL)を添加した。二相混合物を窒素気流下で15分間脱気した。次いで、X−Phos(0.11g、0.24mmol)およびPd2(dba)3(0.06g、0.06mmol)を混合物に添加した。さらに5分間、窒素で脱気した後に、容器を密封し、100℃にて2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトにより濾過した。濾過物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/CH2Cl2勾配)により精製し、1.123gの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 8.55 − 8.42 (m, 3H), 8.31 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (ddd, J = 22.2, 17.1, 6.9 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 20.3, 17.1 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51 − 4.32 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.19 − 1.14 (m, 6H), 1.11 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H).);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=4.06分 (M+H)662.35。
(R,E)−ジイソプロピル(3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタ−1−エン−1−イル)ホスホネート17a(1.0g、1.51mmol)のメタノール(30mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(8.2mLの25%wt MeOH溶液)を添加した。3分後、混合物を、飽和NH4Cl水溶液中に入れて希釈し、EtOAcで2回抽出した。混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%MeOH/CH2Cl2勾配)により精製し、724mgの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.76分 (M+H)508.13。
(R,E)−ジイソプロピル(3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタ−1−エン−1−イル)ホスホネート18a(0.36g、0.71mmol)のMeOH(7mL)溶液に、パラジウム炭素(10%、湿潤、Degussa、0.07g、0.07mmol)を添加した。反応混合物を、Parr水素添加フラスコにおいて、50psiの水素下で一晩、撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、セライトにより濾過した。濾過物を真空において濃縮し、所望の生成物を暗灰色固体として得た:1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 12.28 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 8.30 − 8.21 (m, 2H), 8.15 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 1.95 − 1.60 (m, 3H), 1.59 − 1.35 (m, 1H), 1.24 − 1.09 (m, 12H), 0.99 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.46分 (M+H)510.56。
(R)−ジイソプロピル−(3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンチル)ホスホネート19a(0.16g、0.32mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に、ヨードトリメチルシラン(0.45mL、3.18mmol)を添加した。反応混合物を室温にて撹拌した。1時間後、LCMSは、反応が完了していないことを示した。さらに0.90mLのヨードトリメチルシラン(0.64mmol)を反応混合物に添加した。5時間後、混合物を真空において濃縮し、得られた残留物を分取HPLC(CH3CN/1%TFA水溶液)により精製し、8mgのホスホン酸69、および34mgのホスホネート21aを得た。
合成スキーム4
3−ブロモ−5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5.0g、23.3mmol)をDMF(37.5mL)に溶解させ、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(1.5g、37.2mmol)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した後、塩化トシル(6.6g、34.9mmol)で処理した。混合物を0℃にて30分間撹拌した後、室温にてさらに90分間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、得られた固体を収集し、水およびヘキサンで3回洗浄し、真空において乾燥させ、8.26gの3−ブロモ−5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン22aを得た。:1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)。
3−ブロモ−5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン22a(4.0g、10.8mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(8.3g、32.5mmol)および酢酸カリウム(3.2g、32.5mmol)を数滴の水を含有するジオキサン(40mL)に溶かした。窒素で30分間パージした後、PdCl2(dppf)(0.8g、1.1mmol)を添加した。窒素パージをさらに40分間続けた後、反応混合物を一晩、加熱還流した。冷却後、混合物をフロリジル(60g)により濾過し、ジクロロメタン(220mL)で洗浄し、真空において濃縮し、褐色油を得た。粗生成物をヘキサン(40mL)およびTBME(14mL)に溶かし、加熱還流した。室温に冷却後、得られた懸濁液を濾過し、2.6gの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.42 (dd, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.32 (s, 12H)。
2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルスルファニル−ピリミジン(1.6g、9.0mmol)、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(2.5g、6.0mmol)およびNa2CO3(1.9g、18.0mmol)をDME(37.5mL)および水(7.5mL)に溶解させた。混合物を窒素で20分間パージし、Pd(PPh3)4で処理し、窒素でさらに20分間パージし、一晩、加熱還流した。室温に冷却後、水(35mL)を添加し、得られた懸濁液を30分間撹拌した。析出物を濾過により収集し、水およびアセトニトリルで洗浄し、一晩、50℃にて乾燥させ、2.3g(88.5%)の所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.70 − 8.57 (m, 2H), 8.55 − 8.42 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
5−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルファニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン24a(2.30g、5.32mmol)をジクロロメタン(107mL)に溶解させ、温度を20℃より低く維持しながら、3−クロロ過安息香酸(1.19g、5.30mmol)で少量ずつ処理した。2時間撹拌した後、3−クロロ過安息香酸(0.18g、0.80mmol)をもう1回添加し、さらに1時間撹拌し続けた。3回目の3−クロロ過安息香酸(0.07g、0.05mmol)を添加し、30分間撹拌し続けた。反応混合物を15%K2CO3水溶液(30mL)で処理し、層を分離した。有機層を15%K2CO3およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空において濃縮し、2.3g(96%)の所望の生成物を黄色固体として得、それをさらに精製することなく使用した:1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 9.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 9.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.54 − 2.48 (m, 3H), 2.36 (s, 3H)。
1,1−ジメチルプロピルマグネシウムクロリド(20.0mLの1M、20.0mmol)のエーテル(25mL)溶液に、N−メチル−N−フェニルホルムアミド(5.26mL、20.0mmol)を1回で添加した(発熱性)。黄色溶液を2時間静かに還流させ、室温にて3時間撹拌した。この最後に、グリニャール錯体を500gの粉砕した氷および20mlの濃硫酸に注ぐことによりクエンチした。エーテル層を分離し、水性相を50mLずつのエーテルで3回抽出した。混合エーテル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空において濃縮した。粗製残留物を短経路蒸留により精製し、1.0gの純粋な2,2−ジメチルブタナールを無色油として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 15.3, 2.3 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 15.3, 10.9 Hz, 1H), 1.50 − 1.33 (m, 3H), 1.28 (dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 3H), 1.26 − 1.17 (m, 1H), 0.85 (d, J = 5.8 Hz, 6H)。
エタノール(5mL)中の2,2−ジメチルブタナール26a(3.00g、26.75mmol)、マロン酸(2.08g、1.29mL、20.00mmol)、酢酸アンモニウム、(3.08g、40.00mmol)の混合物を3時間還流した。析出物を濾過により除去し、エタノールで洗浄した。この溶液をさらに精製することなく使用した。
THF(14.4mL)中の3−アミノ−4,4−ジメチルヘキサン酸エチル27a(0.19g、1.00mmol)および5−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン25a(0.54g、1.20mmol)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.50mmol)を添加した。混合物を80℃にて一晩還流させた。減圧下で、溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、155mgの所望の生成物を明黄色固体として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.19 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 4.94 (td, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.42 (dt, J = 14.1, 6.9 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 − 0.94 (m, 8H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −130.39 −133.75 (dd, J = 9.0, 1.1 Hz, 1F), −158.56 (s, 1F);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=4.18分 (M+H)572.07。
3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルヘキサン酸エチル28a(0.16g、0.27mmol)のTHF(6mL)溶液に、LiOH(1.50mLの1M溶液、1.50mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器において、130℃にて30分間加熱した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。得られた白色析出物を収集し、水、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄した。次いで、混合有機相を真空において濃縮し、純粋な所望のカルボン酸を固体として得た。この固体を塩酸(2mLの1N溶液)で希釈し、凍結乾燥させ、110mgの所望の生成物を塩酸塩(明黄色粉末)として得た:1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.15 − 8.10 (m, 1H), 7.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J = 6.7, 4.2, 2.5 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, 1H), 1.93 − 1.83 (m, 3H), 1.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 − 0.93 (m, 9H); 19F NMR (282 MHz, MeOD) δ −139.17 (s, 1F), −160.86 (s, 1F);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.04分 (M+H)390.23。
合成スキーム6
テトラヒドロフラン中のLiHMDS(48.0mLの1Mテトラヒドロフラン溶液、48.0mmol)の冷(−78℃)溶液に、シクロペンタンカルボニトリル(3.81g、40.0mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を5分間にわたり滴下にて添加した。−78℃にて30分間撹拌した後、ヨウ化メチル(3.74mL、60.00mmol)を1回で添加した。反応物を室温まで一晩加温した。溶液を0℃に冷却し、酢酸エチル(50mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加した。さらに水(10mL)を添加し、固体を溶解させた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮し、4.7gの黄色油を得、これをさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.04 − 1.93 (m, 2H), 1.77− 1.65 (m, 2H), 1.66 − 1.55 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.25 (s, 3H)。
ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(100.0mLの1M溶液、100.0mmol)の冷(−78℃)溶液に、1−メチルシクロペンタンカルボニトリル31a(4.3g、40.0mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴下にて添加した。反応を−78℃にて30分間維持した。ドライアイス浴を除去し、メタノール(1mL)を添加し、反応をクエンチした。酒石酸カリウムナトリウム溶液(30mL、10%溶液)を添加し、混合物を激しく撹拌した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空において濃縮し、3gの明黄色油を得、これをさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.04 − 1.93 (m, 2H), 1.77− 1.65 (m, 2H), 1.66 − 1.55 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.25 (s, 3H)。
エタノール(5mL)中の1−メチルシクロペンタンカルボアルデヒド32a(3.00g、26.75mmol)、マロン酸(1.29mL、20.00mmol)および酢酸アンモニウム(3.08g、40.00mmol)の混合物を12時間還流させた。析出物を濾過により除去し、エタノールで洗浄した。濾過物をさらに精製することなく使用した。
THF(14.4mL)中の3−アミノ−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル33a(0.20g、1.00mmol)、5−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン25a(0.54g、1.20mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.50mmol)の懸濁液を、80℃にて一晩還流させた。真空において、溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、300mgの所望の生成物を明黄色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.80 (td, J = 9.7, 3.6 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 − 2.58 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 14.7, 9.6 Hz, 1H), 2.33 − 2.21 (m, 3H), 1.72 − 1.46 (m, 7H), 1.42 − 1.31 (m, 1H), 1.28 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 6H); LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=4.25分 (M+H)584.29。
3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル34a(0.16g、0.27mmol)のTHF(6mL)溶液に、LiOH(1.50mLの1M溶液、1.50mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器において、130℃にて30分間照射した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物を酸性化した。得られた白色析出物を収集し、水、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄した。次いで、固体を真空において乾燥させ、純粋な所望の酸を得た。この固体に、塩酸(2mLの1N溶液)を添加し、混合物を凍結乾燥させ、120mgの所望の生成物を塩酸塩(明黄色粉末)として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.75 (dd, J = 14.9, 3.6 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.8, 9.7 Hz, 1H), 1.83 − 1.57 (m, 6H), 1.54 − 1.42 (m, 1H), 1.37 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 19.2 Hz, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.10分 (M+H)401.94。
合成スキーム7
(S)−2−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルブタナール15a(0.45g、1.84mmol)のジクロロメタン(9.0mL)溶液に、2−トリフェニルホスホラニリデン酢酸エチル(0.96g、2.75mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて一晩撹拌させた後、溶媒のおよそ半分を減圧下で除去した。残りの粗製混合物をシリカゲルカラム(0〜100%EtOAc/ヘキサン)に直接充填することにより精製し、535mgの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.41分 (M+H)316.32。
K3PO4(1.078g、5.079mmol)を水(3.2mL)に溶解させ、(R,E)−エチル4−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−5,5−ジメチルヘキサ−2−エノエート37a(0.534g、1.693mmol)の2−メチル−THF(10.7mL)溶液に添加し、混合物を窒素で30分間パージした。5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.775g、1.862mmol)を添加し、窒素パージをさらに15分間続けた。X−Phos(0.048g、0.102mmol)およびPd2(dba)3(0.031g、0.034mmol)を添加し、混合物を80℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製残留物を最小量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、650mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 − 8.38 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 10.5, 5.5 Hz, 3H), 7.08 (dt, J = 36.7, 18.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.97 − 4.77 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.27 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 1.10 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.99分 (M+H)570.01。
10%Pd/C(0.033g、0.310mmol)を入れた窒素パージフラスコに、触媒を被覆するのに十分なメタノールを添加した。この混合物に、(R,E)−エチル4−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5,5−ジメチルヘキサ−2−エノエート38a(0.330g、0.579mmol)のMeOH溶液を添加した。留意することとして、少量のEtOAcを添加し、出発材料を十分に可溶化させた。次いで、反応混合物を1気圧の水素下で3時間撹拌した。LCMSは、かなりの量の出発材料の存在を示している。反応混合物の内容物を、新鮮なパラジウム(0.033g、0.310mmol)源を含有する圧力容器に移した。反応混合物を、Parr水素添加フラスコにおいて、46psiの水素下にて、一晩撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、セライトにより濾過した。濾過物を真空において濃縮し、331mgの所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.75分 (M+H)572.35。
(R)−エチル4−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5,5−ジメチルヘキサノエート39a(0.30g、0.53mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、HCl(0.70mLの4Mジオキサン溶液、2.80mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて3時間加熱した後、80℃にて6時間加熱し、反応の完了を誘導した。室温に冷却した後、次いでこの混合物を一晩撹拌した。LCMSは、出発材料が残っていることを示した。新鮮なHCl(0.7mLの4Mジオキサン溶液、2.80mmol)を添加し、混合物を80℃にて一晩加熱した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をEtAOcおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、144mgの(R)−エチル4−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5,5−ジメチルヘキサノエート23、および29mgの(R)−4−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5,5−ジメチルヘキサン酸20を得た。20のスペクトルデータ:1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.23 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.33 − 8.07 (m, 3H), 7.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.38 − 2.07 (m, 2H), 1.99 − 1.92 (m, 1H), 1.80 − 1.64 (m, 1H), 1.00 (d, J = 20.2 Hz, 9H); LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.14分 (M+H)390.06。
合成スキーム8
出発エチルエステル42aを、合成スキーム7に示される、エナンチオマーエチルエステル38aと同じ様式にて調製した。
合成スキーム9
ジクロロメタン(150mL)中のクロロクロム酸ピリジニウム(14.9g、69.1mmol)の撹拌懸濁液に、シクロブチルメタノール(4.0g、46.4mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液を添加した。反応混合物が数分以内に黒色にかわり、室温にて1時間撹拌させた。混合物をジエチルエーテル(500mL)で希釈し、フロリジル床(100〜200メッシュ)により濾過した。粗製材料をさらに精製することなく使用した。注:生成物は揮発性物質であり、溶媒は、生成物とともに次のステップに運ばれる。
2−トリフェニルホスホラニリデン酢酸エチル(9.32g、26.74mmol)を、シクロブタンカルボアルデヒド45a(1.50g、17.83mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に添加した。反応混合物を、窒素で一時的にパージし、キャップし、室温にて一晩撹拌させた。全ての揮発性物質を減圧にて除去し、残留物をEt2O(100mL)およびヘキサン(25mL)に溶解させた。得られた桃色析出物を濾別し、廃棄した。溶媒を減圧にて濾過物から除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、646mg(23%)の所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.6, 1.4 Hz, 1H), 4.29 − 4.09 (m, 2H), 3.20 − 2.98 (m, 1H), 2.28 − 2.09 (m, 2H), 2.04 − 1.78 (m, 4H), 1.36 − 1.18 (m, 3H)。
N−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.77g、4.82mmol)およびトリエチルアミン(0.76mL、5.45mmol)を、連続して(E)−エチル3−シクロブチルアクリレート46a(0.65g、4.19mmol)の乾燥ジクロロメタン(23.5mL)溶液に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で室温にて3日間撹拌させた。混合物を75mLの水で希釈し、層を分離した。水性相をジクロロメタン(50mL)で2回以上再抽出した。混合有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、834mg(86%)の所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 − 7.26 (m, 5H), 4.64 (s, 1H), 3.82 (q, J = 13.5 Hz, 2H), 3.37 − 3.18 (m, 1H), 2.80 − 2.52 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 2.22 − 2.09 (m, 1H), 2.01 − 1.68 (m, 5H)。
ジヒドロキシパラジウム(0.252g、1.794mmol)をフラスコに入れ、窒素でフラッシュした。エタノール(30mL)を添加後、2−ベンジル−3−シクロブチル−イソオキサゾリジン−5−オン47a(0.834g、3.605mmol)のエタノール(およそ90mL)溶液を添加した。反応混合物を、50psiの水素に4時間さらした。圧を開放し、触媒を濾別した。全ての揮発性物質を減圧にて除去した。1H NMRは、出発材料47aの存在を示している。混合物をおよそ100mLのMeOHに溶解させ、20mLのMeOHで湿潤させた83mgの10%Pd/Cに添加した。混合物を50psiのH2に一晩さらした。圧を開放し、触媒を濾別した。全ての揮発性物質を減圧にて除去し、340mgの生成物を得た。得られた粗製残留物をさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 3.06 − 2.83 (m, 1H), 2.28 (ddd, J = 23.7, 11.8, 7.7 Hz, 1H), 2.19 − 1.99 (m, 2H), 1.99 − 1.56 (m, 6H)。
MeOH(10.2mL)およびベンゼン(10.2mL)中のラセミ体3−アミノ−3−シクロブチル−プロパン酸48a(0.34g、2.38mmol)の溶液に、ジアゾメチルトリメチル−シラン(3.56mLの2M溶液、7.13mmol)を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下で室温にて一晩撹拌させた。混合物をEtOAcおよびブラインで希釈した。層を分離し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮し、354mg(95%)の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.71 − 3.66 (m, 3H), 3.18 − 2.98 (m, 1H), 2.46 − 2.32 (m, 2H), 2.27 − 1.63 (m, 10H)。
THF(10mL)およびエタノール(1mL)中の3−アミノ−3−シクロブチルプロパン酸メチル49a(0.354g、2.252mmol)および2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(0.414g、2.477mmol)のラセミ溶液に、トリエチルアミン(0.628mL、4.504mmol)を添加した。反応混合物を加熱し、70℃にて5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過物を真空において、およそ5mLの最終容量に濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAC/ヘキサン勾配)により精製し、289mg(45%)の所望の生成物を得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.71 − 4.38 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.84 − 2.37 (m, 3H), 2.23 − 1.67 (m, 6H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.08分 (M+H)287.98。
リン酸三カリウム(0.640g、3.021mmol)の水(1.735mL)溶液を、ラセミ体3−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−シクロブチル−プロパン酸メチル50a(0.289g、1.005mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(5.782mL)溶液に添加した。次いで、混合物を窒素で20分間パージした。5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.460g、1.106mmol)を添加し、混合物を窒素でさらに10分間パージした。ジシクロヘキシル−[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(phosphane)(X−Phos:0.029g、0.060mmol)およびPd2{dba}3(0.018g、0.020mmol)を添加し、反応混合物を80℃に加温し、この温度にて5時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製物を最小量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、385mg(71%)の所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.68分 (M+H)542.27。
3−シクロブチル−3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)プロパン酸メチル51a(0.151g、0.280mmol)のメタノール(1.5mL)のラセミ溶液に、NaOMe(1.5mLの25%w/v溶液、6.941mmol)を添加した。反応混合物を室温にて5分間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチさせ、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗製残留物を最小量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、108mgの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.29分 (M+H)388.07。
THF(1.5mL)およびMeOH(0.5mL)中の3−シクロブチル−3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)プロパン酸メチル(0.042g、0.109mmol)のラセミ溶液に、NaOH(0.300mLの2M溶液、0.600mmol)を添加し、反応混合物を50℃に加温した。反応混合物を1時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl水溶液およびEtOAcで希釈した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固させ、36mgの所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 12.26 (s, 2H), 8.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 45.1, 15.8 Hz, 3H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 2.58 (dd, J = 20.6, 12.2 Hz, 2H), 1.85 (ddd, J = 29.4, 26.5, 21.1 Hz, 7H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.10分 (M+H)374.02。
合成スキーム10
メチルアミン(0.75mLの2M溶液、1.53mmol)を、(S)−2−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチルブタン−1−スルホニルクロリド58a(0.15g、0.26mmol)のTHF(1mL)溶液に添加した。溶液を室温にて1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗製スルホンアミドをアセトニトリル(3mL)に溶解させ、HCl(2mLの4Mジオキサン溶液)を添加した。混合物を65℃にて3時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製残留物を、分取HPLCクロマトグラフィー(10〜80%CH3CN/水、0.5%TFA、15分間)により精製し、26mgの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.67 (brs, 1H), 4.93 − 4.78 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 0.99 (m,9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z425.3(M+H)、保持時間=2.0分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 8.24 − 8.11 (m, 2H), 8.03 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.60 − 2.47 (m, 1H), 1.13(s,9H), 0.68 − 0.48 (m, 4H):LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z451.14(M+H) 保持時間=2.2分。
LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z469.28(M+H) 保持時間=2.11分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.19 − 2.84 (m, 3H), 1.59 − 1.38 (m, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H):LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z453.44(M+H) 保持時間=2.42分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 4.96 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.09 − 2.86 (m, 1H), 1.20 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 0.97 (s, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z453.19(M+H) 保持時間=2.22分。
LC/MS(10−90% ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z467.20(M+H) 保持時間=2.36分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (brs, 1H), 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 4.95 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.18 − 2.96 (m, 3H), 1.35 − 1.12 (m, 3H), 0.90 (m, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z439.30(M+H) 保持時間=2.25分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.87 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.68 (brs, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 0.94 (s, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z475.23(M+H) 保持時間=2.26分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.07 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.16 − 2.99 (m, 1H), 0.97 − 0.86 (m, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z493.31(M+H) 保持時間=2.37分。
濃NH4OH(1.0mL、25.7mmol)を、(S)−2−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチルブタン−1−スルホニルクロリド58a(0.3g、0.5mmol)のTHF(3mL)溶液に滴下にて添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌し、所望のスルホンアミドおよびスルホン酸の1:1混合物を得た。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜70%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、93mgのトシル化スルホンアミド中間体を泡状固体として得た。
1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 12.21 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 8.29 − 8.23 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 − 6.69 (m, 1H), 4.88 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.49 − 3.36 (m, 1H), 3.36 − 3.28 (m, J = 10.5 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.11分 (M+H)425.03。
アルコール32を、化合物54aから出発し、同じ脱保護手法を利用して、化合物70aに類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.77 (brs, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s,1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.59 (brs, 1H), 4.36 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 1.06 (s, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z348.13(M+H) 保持時間=1.83分。
アルコール49を、化合物32に類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.77 (brs, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s,1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.59 (brs, 1H), 4.36 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 1.06 (s, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z348.13(M+H) 保持時間=1.83分。
スルホン酸11を、出発材料として化合物57aを利用して、以下に記載の化合物25に類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.16 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.46 − 3.33 (m, 2H), 1.10 (d, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%TFA、C18)m/z412.19(M+H) 保持時間=1.91分。
スルホン酸10を、出発材料としてボロン酸エステル7aの代わりに、5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用して、化合物11に類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.16 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.46 − 3.33 (m, 2H), 1.10 (d, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%TFA、C18)m/z412.19(M+H) 保持時間=1.91分。
合成スキーム11
メタノール(20mL)中の(S)−S−2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチルブチルエタンチオエート76a(1.00g、3.27mmol)の窒素パージした溶液に、NaOMe(1.457mLの25%MeOH溶液、6.540mmol)を添加し、溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を真空において濃縮し、残留物を水(25mL)に溶解させ、2N HClでゆっくり酸性化し、白色析出物を得、これをEtOAcで2回抽出した。混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、0.85gの所望の生成物を淡ベージュ色固体として得た:LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z264.92(M+H) 保持時間=3.32分。
アセトン中の(S)−2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチルブタン−1−チオール77a(0.85g、3.60mmol)およびK2CO3(2.26g、16.35mmol)の懸濁液に、ヨードメタン(0.82mL、13.08mmol)を添加した。懸濁液を70℃にて1.30時間加熱した後、室温に冷却した。固体を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、310mgの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.21 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.15−2.90 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 0.95 (m, 9H);LC/MS(60〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z278.29(M+H) 保持時間=1.35分。
メタノール(10mL)中の(S)−2−クロロ−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルチオ)ブタン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミン78a(0.15g、0.54mmol)の冷(0℃)溶液に、オキソン(0.50g、0.81mmol)を添加した。溶液を室温にて3時間撹拌した。溶液を真空において濃縮し、白色残留物を得、これを水(10mL)に溶解させた。水性層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮し、150mgの所望の生成物を白色固体として得た:LC/MS(60〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z310.31(M+H) 保持時間=2.60分。
2−メチルTHF(5mL)および水(1mL)中の(S)−2−クロロ−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミン79a(0.15g、0.48mmol)、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.24g、0.58mmol)、およびK3PO4(0.25g、1.16mmol)の溶液を、窒素で30分間パージした。X−Phos(0.015g、0.031mmol)およびPd2(dba)3(0.007g、0.008mmol)を添加し、反応混合物を、圧力バイアルにおいて、120℃にて2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空において濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、210mgの所望の生成物を白色泡状固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 − 8.43 (m, 2H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.99 (dt, J = 20.3, 10.1 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.07 (dt, J = 31.3, 15.7 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.33 (d, J = 19.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 20.7 Hz, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸、C4)m/z564.20(M+H) 保持時間=3.70分。
(S)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン80a(0.21g、0.37mmol)のTHF(10mL)溶液に、NaOMe(0.33mLの25%MeOH溶液、1.45mmol)を添加した。溶液を室温にて10分間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液中に入れて希釈した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(10mL)に溶解させた。水性層を、EtOAC(3×10mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空に濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2勾配)により精製し、109mgの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 5.09 − 4.89 (m, 1H), 3.42 − 3.31 (m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.00 (s, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z410.19(M+H) 保持時間=2.03分。
合成スキーム12
THF(160mL)およびMeOH(10mL)中のラセミ体3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸メチル(4.00g、7.36mmol)の冷(0℃)溶液に、水素化ホウ素リチウム(29.44mLの2M溶液、58.87mmol)を30分にわたり、滴下にて添加した。反応混合物を室温までゆっくり加温した後、0℃に再冷却した。1N HCl溶液(294mL、294mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈した。相を分離し、水性相を再度、ジクロロメタンで抽出した。混合有機相を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、3.79gの所望の生成物を得た。
ラセミ体3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン−1−オール82a(1.60g、3.10mmol)のTHF(64mL)溶液に、2−ヨードキシ安息香酸(Ibx)(3.86g、6.21mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で30分間加熱還流した。混合物を室温に冷却した後、固体を濾過した。飽和NaHCO3水溶液を濾過物に添加し、二相の混合物を30分間撹拌した。混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、相を分離した。水性層を再度、ジクロロメタンで抽出した。混合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、1.59gの所望の生成物を得た。
3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタナール83a(0.295g、0.574mmol)のトルエン(5.9mL)溶液に、2−(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(0.300g、0.862mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した後、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン)で直接精製し、278mgの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.54分 (M+H)584.12。
ラセミ体5−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−6,6−ジメチルヘプタ−2−エン酸メチル84a(0.278g、0.476mmol)、酢酸(2.5mL)の溶液に、臭素(0.099g、0.620mmol)を添加した後、HBr(0.085mLの5.6M AcOH溶液)を添加した。反応混合物を65℃にて一晩加熱した。混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に入れて希釈した。相を分離し、水性層をジクロロメタンで洗浄した。有機層を混合し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.00分 (M+H)590.94。
水(0.410mL)に溶解させたNaOH(0.015g)の溶液に、ヒドロキシウレア(0.008g、0.100mmol)を添加した。得られた混合物を30分間撹拌した後、MeOH(0.150mL)中の2,3−ジブロモ−5−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−6,6−ジメチルヘプタン酸メチル85a(0.064g、0.110mmol)を滴下にて添加した。溶液を6時間撹拌すると、AcOH(0.031mL)を添加した。残留物を逆相分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た:1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.57 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.03 (ddd, J = 27.4, 15.4, 12.3 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 3.3 Hz, 11H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.15分 (M+H)416.04。
合成スキーム13
ラセミ体3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン−1−オール82a(0.187g、0.363mmol)のジオキサン(4mL)溶液に、LiOH(0.91mLの2M溶液、1.81mmol)を添加した。反応混合物を100℃にて2時間加熱した。混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAcで2回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をヘキサンで洗浄し、76mgの所望の生成物を得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 2.17 − 1.99 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 14.0, 11.9 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 18.4 Hz, 9H), 0.90 − 0.73 (m, 1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、(M+H)362。
合成スキーム14
ラセミ体3−[[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]−4,4−ジメチル−ペンタン−1−オール82a(1.093g、2.120mmol)および(2−ニトロフェニル)セレノシアネート(0.722g、3.180mmol)のTHF(8mL)溶液に、トリブチルホスファン(tributylphosphane)(0.792mL、3.180mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲル(0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、1.20gの所望の生成物を得た。
クロロホルム(15mL)中のラセミ体N−(4,4−ジメチル−1−((2−ニトロフェニル)セラニル)ペンタン−3−イル)−5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン88a(1.01g、1.45mmol)の冷(0℃)溶液に、mCPBA(0.40gの77%、1.79mmol)を添加した。室温にて1時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、得られた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、623mgの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、(M+H)496.76。
ジクロロメタン(6.2mL)中のラセミ体N−(4,4−ジメチルペンタ−1−エン−3−イル)−5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン89a(0.105g、0.211mmol)および酢酸ロジウム(II)(0.019g、0.042mmol)に、2−ジアゾ酢酸エチル(0.181g、0.166mL、1.582mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を、30分間にわたり滴下にて添加した。ジクロロメタン(2mL)中のPd(OAc)2(0.019g、0.042mmol)を添加した後、ジクロロメタン(2mL)中の2−ジアゾ酢酸エチル(0.181g、0.166mL、1.582mmol)を滴下にて添加した。反応物を一晩撹拌し、溶媒を真空において濃縮した。得られた粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、ジアステレオマーエステル90aのラセミ混合物を得た。エステルの混合物をジオキサン(2mL)および2N LiOH(1mL)に溶解させた。100℃にて2時間加熱し、室温に冷却した後、混合物を、2N HClでpH6.5に酸性化した。水性相をEtOAcで2回およびジクロロメタンで1回抽出した。混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%MeOH/EtOAc勾配)にかけ、ジアステレオマー酸の混合物を単離し、これらを分取HPLC(CH3CN/H2O−TFA改質剤)によりさらに精製し、3つのジアステレオマーを得た。ジアステレオマーのうちの2つである51および52を、それぞれ単一のジアステレオマーとして単離した。第3のジアステレオマー50を、ジアステレオマーの混合物として単離した。3つ全てのジアステレオマーは、同じLCMSを示した:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、(M+H)402.45。
第2の分画−2.06分に単一のピーク−(51)
第3の分画−2.16分に単一のピーク−(52)。
合成スキーム15
3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン−1−オール(2.00g、8.64mmol)のエタノール(20mL)溶液に、ラセミ体2,6−ジクロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニトリル(1.65g、8.64mmol)および5mLのN,N,−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。溶液を75℃にて12時間撹拌し、真空において濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン)により精製し、2.2gの2−クロロ−5−フルオロ−6−(1−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタン−3−イルアミノ)ピリジン−3−カルボニトリル95aを生成した:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.02分 (M+H)286.16。
THF(15mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−6−(1−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタン−3−イルアミノ)ピリジン−3−カルボニトリル95a(0.20g、0.70mmol)および5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.44g、1.05mmol)のラセミ溶液に、リン酸カリウム(0.45g)の水(3mL)溶液を添加した。得られた混合物を窒素気流下で15分間脱気した。次いで、混合物にX−Phos(0.03g、0.07mmol)およびPd2(dba)3(0.02g、0.04mmol)を添加した。反応物を15分間のマイクロ波照射により135℃に加温した後、水に対するEtOAc(3×15mL)中に抽出した。有機層を混合し、真空において濃縮し、暗色油を得、これを20mLのTHFに再度溶解させた。溶液に5mLの2N LiOHを添加し、反応物を65℃に12時間加温した後、真空において濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、108mgの所望の生成物41を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 12.40 (s, H), 8.63 (dd, J = 2.8, 10.1 Hz, H), 8.37 − 8.32 (m, H), 7.83 (d, J = 11.4 Hz, H), 7.31 (d, J = 9.7 Hz, H), 4.56 − 4.50 (m, H), 4.41 (dd, J = 4.1, 5.2 Hz, H), 3.69 (s, H), 3.57 (s, H), 3.49 (t, J = 6.6 Hz, H), 3.48 (s, H), 3.36 − 3.28 (m, H), 2.50 (qn, J = 1.8 Hz, H), 1.86 − 1.67 (m, 2 H), 1.21 (dd, J = 7.0, 16.1 Hz, H) and 0.94 (s, 9 H) ppm;LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.09分 (M+H)386.39。
合成スキーム16
メチルアミン(0.41mLの2M溶液、0.82mmol)を、(S)−2−(5−シアノ−3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2イルアミノ)−3,3−ジメチルブタン−1−スルホニルクロリド102a(0.10g、0.16mmol)のTHF(1mL)溶液に添加した。溶液を室温にて1時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製スルホンアミドをCH3CN(3mL)に溶解させ、HCl(2mLの4Mジオキサン溶液)を添加した。反応混合物を65℃にて3時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を分取HPLCクロマトグラフィー(10〜80%CH3CN/水、0.5%TFA、15分間)により精製し、26mgの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 8.45 − 8.33 (m, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.36 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.04 (dd, J = 15.0, 10.5 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z449.22(M+H) 保持時間=2.97分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 5.12 (brs, 1H), 4.97 (brs, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.70 (s, 6H), 0.95 (m, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z463.49(M+H) 保持時間=3.12分。
LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z475.0(M+H) 保持時間=3.12分。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.57 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.54 − 3.40 (m, 2H), 3.32 (m, 5H), 3.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.03 (s,9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z493.50(M+H) 保持時間=3.05分。
LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z477.65(M+H) 保持時間=3.27分。
LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z435.46(M+H) 保持時間=2.80分。
アルコール24を、化合物98aから出発して、同じ脱保護手法を利用して、化合物32に類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.27 (brs, 1H), 8.25 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.23 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.82 − 3.58 (m, 1H), 0.99 (d, J = 19.5 Hz, 9H)。
(S)−2−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−3,3−ジメチルブタン−1−スルホン酸101a(0.12g、0.21mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、HCl(2mLの4Mジオキサン溶液)を添加した。反応混合物を、圧力バイアルにおいて100℃にて18時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を分取HPLCクロマトグラフィー(10〜80%CH3CN/水、0.5%TFA、15分間)により精製し、42mgの所望の生成物を灰白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.46 − 3.33 (m, 3H), 1.10 (s, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%TFA、C18)m/z449.22(M+H)。
スルホン酸11を、化合物57aを使用して、化合物30と類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.16 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.46 − 3.33 (m, 2H), 1.10 (d, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%TFA、C18)m/z412.19(M+H) 保持時間=1.91分。
合成スキーム17
シクロブタンカルボン酸エチル(20.0g、156.0mmol)のTHF(160mL)溶液を、THF(40mL)中のLDA(164mmolの2M溶液)の冷(−78℃)溶液に滴下にて添加した。溶液を0℃まで加温した後、再度、−40℃に冷却すると、ヨードメタン(10.2mL、163.8mmol)を添加した。溶液を室温までゆっくり加温し、一晩撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、エーテルを添加した。層を分離し、水性層をエーテルで洗浄した。混合有機層を1N HClで洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。生成物を蒸留により精製した:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.20 − 4.05 (m, 2H), 2.57 − 2.33 (m, 2H), 2.08 − 1.94 (m, 1H), 1.94 − 1.77 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (tt, J = 7.1, 1.5 Hz, 3H)。
水素化アルミニウムリチウム(2.1g、59.4mmol)をエーテル(150mL)中で懸濁させ、0℃に冷却した。1−メチルシクロブタンカルボン酸エチル111a(13.0g、91.4mmol)のエーテル(60mL)溶液を、LiAlH4懸濁液に滴下にて添加した。混合物を氷浴中で2時間撹拌した後、1N HClでゆっくりクエンチした。層を分離し、水性層をエーテルで洗浄した。混合有機層をブラインで洗浄し、揮発性物質を窒素の穏やかな蒸気で除去し、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.54 − 3.39 (m, 4H), 1.99 − 1.74 (m, 8H), 1.74 − 1.62 (m, 4H), 1.46 − 1.18 (m, 3H), 1.13 (d, J = 1.7 Hz, 6H)。
(1−メチルシクロブチル)メタノール112a(1.00g、9.98mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を、ジクロロメタン(25mL)中のPCC(2.69g、12.50mmol)およびセライト(2.70g)の懸濁液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、シリカゲルのパッドにより濾過した(ジクロロメタンで溶離)。溶媒を、容量がおよそ20mLになるまで窒素の蒸気で除去した。2−(トリフェニル−ホスホラニリデン)アセテート(0.98g、10.00mmol)を1回で添加し、混合物を7時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、10%ヘキサン/エーテルの溶液を添加した。得られた固体を濾別し、廃棄した。得られた溶液をシリカゲルに直接注ぎ、EtOAc/ヘキサンで溶離し、所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 15.8, 1.3 Hz, 1H), 4.21 − 4.00 (m, 2H), 2.12 − 1.73 (m, 7H), 1.29 − 1.17 (m, 6H)。
N−ベンジルヒドロキシルアミン(塩酸)(0.28g、1.80mmol)およびトリエチルアミン(0.28mL、2.00mmol)を、3−(1−メチルシクロブチル)アクリル酸メチル114a(0.26g、1.50mmol)のジクロロメタン(9.5mL)溶液に添加した。反応混合物を50℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。層を相分離器で分離し、水性層をジクロロメタンで洗浄した。有機層を混合し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン)で精製し、所望の生成物をラセミ混合物として得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.47分 (M+H)246.10。
ラセミ体2−ベンジル−3−(1−メチルシクロブチル)イソオキサゾリジン−5−オン115a(0.18g、1.28mmol)のMeOH(2.9mL)溶液を、50mgの水酸化パラジウム触媒の存在下、50psiの水素下で一晩振とうさせた。混合物をセライトにより濾過し、揮発性物質を減圧下で除去し、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.42 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J = 27.8, 16.7, 6.5 Hz, 2H), 1.86 (dddd, J = 36.9, 26.3, 11.2, 7.6 Hz, 6H), 1.18 (s, 3H)。
ラセミ体3−アミノ−3−(1−メチルシクロブチル)プロパン酸116a(2.3g、14.4mmol)を、メタノール(104mL)に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、塩化アセチル(5.6g、71.9mmol)を滴下にて添加した(温度は<10℃を維持)。反応混合物を65℃に加熱し、その温度にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、トルエンでフラッシュし、揮発性物質を除去した。粗製ラセミ体3−メトキシ−1−(1−メチルシクロブチル)−3−オキソプロパン−1−アミニウムクロリド117aを、さらに精製することなく使用した。
2−MeTHF(253mL)および水(56mL)中の5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(3.31g、7.95mmol)、ラセミ体3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3−(1−メチルシクロブチル)プロパン酸メチル118a(2.00g、6.63mmol)およびK3PO4(4.22g、20.00mmol)の溶液を、窒素で0.75時間パージした。XPhos(0.38g、0.80mmol)およびPd2(dba)3(0.15g、0.17mmol)を添加し、反応混合物を、密封管において、115℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水性相を除去した。有機相を、セライトのパッドにより濾過し、混合物を濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.32分 (M+H)556.44。
3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−(1−メチルシクロブチル)プロパン酸メチル119a(3.3g、5.9mmol)のアセトニトリル(25mL)のラセミ溶液に、HCl(26mLの4Nジオキサン溶液)を添加した。反応混合物を65℃に4時間加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をアセトニトリルでフラッシュし、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを添加した。相を分離し、水性層を酢酸エチルで洗浄した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.34分 (M+H)403.11。
3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−(1−メチルシクロブチル)プロパン酸メチル(11)(1.75g、4.36mmol)のTHF(25mL)溶液に、1N LiOH(13.1mL)水溶液を添加した。混合物を50℃に3.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。THFを減圧下で除去した後、残留物をヘキサンで2回フラッシュした。エーテルを添加し、層を分離した(エーテル層を廃棄した)。pHを1N HClで5.5に調節し、得られた固体を濾過し、水で洗浄した。固体をヘプタンでフラッシュし、P2O5で乾燥させ、所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.17 (d, J = 60.2 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 − 8.05 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 2.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.81 (d, J = 48.3 Hz, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.46 (s, 1H), 1.21 (s, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.08分 (M+H)388.46。ラセミ混合物にSFCキラル分離を行い、個々のエナンチオマー87および88を得た。
合成スキーム18
塩化アンモニウム(0.12g、2.30mmol)を、トルエン(4.5mL)に懸濁させた。混合物を氷浴中で冷却し、AlMe3(1.15mLの2Mトルエン溶液、2.30mmol)を滴下にて添加した。混合物を30分間、そして室温にてさらに30分間撹拌した。ラセミ体3−[[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]−4,4−ジメチル−ペンタン酸メチル(0.25g、0.46mmol)のトルエン(4.5mL)溶液を添加し、得られた混合物を60℃にて一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、1N HClでクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、相分離器により濾過した。残留物をシリカゲル(EA/ヘキサン)で精製した:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.04分 (M+H)511.42。
ラセミ体3−[[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]−4,4−ジメチル−ペンタンニトリル124a(0.059g、0.116mmol)のDMSO(0.500mL)溶液に、ヒドロキシルアミン(0.031g、0.470mmol)を添加した。混合物をマイクロ波で、140℃にて30分間加熱した。残留物をC18カラム(アセトニトリル/0.1%ギ酸)で精製し、所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.58分 (M+H)390.06。
ラセミ体3−[[5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ]−N’−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンタンアミジン125a(0.034g、0.087mmol)およびカルボニルジイミダゾール(0.014g、0.087mmol)のTHF(1mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.045mL、0.260mmol)を添加した。反応混合物を室温にて48時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液およびジクロロメタンを添加し、層を相分離器で分離した。残留物をC18カラム(アセトニトリル/0.1%ギ酸)で精製し、最終生成物を得た:1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 11.23 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 2.94 (dd, J = 14.4, 11.9 Hz, 2H), 1.16 (s, 8H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.58分 (M+H)390.06。
合成スキーム19
合成スキーム20
2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボン酸(37.0g、210.8mmol)のジクロロメタン(555mL)の懸濁液に、窒素下、塩化オキサリル(56.2g、442.7mmol)を添加した。DMF(1.54g、21.08mmol)を反応混合物にゆっくり添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残留物をTHF(300mL)に溶解させ、氷浴により0℃に冷却した。水酸化アンモニウム(28〜30%、113.0mL、1.8mmol)を1回で添加した。混合物をさらに15分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)および水(300mL)中に入れて希釈し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮し、29.8gの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.11分 (M+H)175.02。
2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボキサミド130a(29.8g、170.4mmol)のジクロロメタン(327mL)の懸濁液に、トリエチルアミン(52.3mL、374.9mmol)を添加した。この混合物を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(26.1mL、187.4mmol)を15分間にわたりゆっくり添加した。混合物を0℃にて90分間撹拌した。混合物をジクロロメタン(300mL)に希釈し、得られた有機相を飽和NaHCO3水溶液(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%〜60%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製し、24.7gの生成物を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.50分 (M+H)157.06。
n−ブタノール(492mL)中の2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボニトリル131a(29.6g、157.1mmol)の混合物に、ヒドラジン水和物(76.4mL、1.6mol)を添加した。この混合物を4.5時間加熱還流し、冷却した。n−ブタノールを減圧下で除去し、水(300mL)を添加し、黄色析出物を得た。懸濁液を濾過し、水で2回洗浄した後、MTBE洗浄した。黄色固体を真空オーブンにおいて乾燥させ、18gの所望の生成物を得た:1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 2.7, 1.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.25分 (M+H)152.95。
ブロモホルム(8.8mL)中の5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン132a(0.88g、5.79mmol)の混合物に、tert−ブチルニトリト(1.38mL、11.57mmol)を添加した。この混合物を、61℃に1時間加熱した後、90℃にさらに1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ブロモホルムを減圧下で除去した。得られた粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(5〜50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、970mgの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 14.22 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 2.7, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.42分 (M+H)216.11。
DMF(9.7mL)中の3−ブロモ−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン133a(0.97g、4.49mmol)およびK2CO3(1.86g、13.47mmol)の混合物を0℃に冷却した。クロロジフェニルメチルベンゼン(1.38g、4.94mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(40mL)および水(30mL)に希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、1.68gの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.45 − 8.38 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 7.35 − 7.16 (m, 15H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.03分 (M+H)459.46。
3−ブロモ−5−フルオロ−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン134a(3.43g、7.48mmol)、KOAc(2.20g、22.45mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(2.85g、11.23mmol)のDMF(50ml)溶液を、窒素気流下で40分間脱気した。混合物に、Pd(dppf)2Cl2(0.610g、0.748mmol)を添加した。反応混合物を100℃にて90分間加熱した。反応混合物をセライトのパッドにより濾過した。得られた濾過物にエーテルおよびブラインを添加した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮し、4.0gの粗生成物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した(精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより試みる場合、生成物が分解することに留意する)。
水(1mL)および2−メチルテトラヒドロフラン(9mL)中の2−クロロ−4−メチルスルファニル−ピリミジン(0.25g、1.56mmol)、K3PO4(0.99g、4.67mmol)および5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン135a(0.87g、1.71mmol)の溶液を、窒素気流下で15分間脱気した。次いで、Pd2(dba)3(0.04g、0.05mmol)を添加し、混合物をさらに2〜3分間脱気した。容器を密封し、95℃に一晩加熱した。層を分離した後、有機相を水で洗浄した。得られた固体を濾過し、エーテルおよびMeTHFで洗浄した。MeOH/ジクロロメタン混合物を用いてPSAカートリッジにより濾過し、所望の生成物を白色固体として得た:LCMS勾配60〜98%、0.1%ギ酸、7分間、C4/ACN、保持時間=2.68分 (M+Na)526.1。
ジクロロメタン(10.4mL)中の5−フルオロ−3−(4−(メチルチオ)ピリミジン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン135a(0.70g、1.38mmol)の冷(0℃)混合物に、mCPBA(0.43g、1.93mmol)を添加した。30分後、混合物をジクロロメタンで希釈し、2N NaOHおよびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、CH3CNで2回ストリップし、660mgの所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した:LCMS勾配60〜98%、0.1%ギ酸、7分間、C4/ACN、保持時間=2.68分 (M+H)520。
アセトニトリル(0.62mL)および2−MeTHF(0.31mL)中の5−フルオロ−3−(4−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール137a(0.09g、0.18mmol)、(3R)−3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸(0.05g、0.36mmol)およびNa2CO3(0.76g、0.72mmol)の撹拌懸濁液を、マイクロ波反応器において、125℃に1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、HCl(0.72mLの2M溶液、1.42mmol)で中和し、生成物を、EtOAcおよびCH2Cl2で数回抽出した。混合有機相の蒸発により、109mgの所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した:LCMS勾配10〜90%、0.1%トリフルオロ酢酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.08分 (M+H)601.05。
粗製(R)−3−((2−(5−フルオロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸138a(0.11g、0.21mmol)のCH2Cl2溶液に、トリエチルシラン(0.15g、0.94mmol)を添加後、トリフルオロ酢酸(0.15mL、1.95mmol)を添加した。得られた溶液を室温にて1時間撹拌した後、反応混合物を、5℃より低く一晩維持した(冷蔵庫)。次いで、混合物を室温まで加温し、その温度をさらに5時間維持した。溶液をトルエンで希釈し、真空において濃縮した。Et2Oで摩砕後、分取HPLC精製により、15mgの所望の生成物をTFA塩として得た。1H NMRは、アトロプ異性体の3:1の混合物を示した: 1H NMR (400 MHz, MeOD, メジャー異性体) δ 8.63 − 8.45 (m, 2H), 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 15.4, 2.4 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 15.9, 10.7 Hz, 2H), 0.98 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%トリフルオロ酢酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.12分 (M+H)359.02。
合成スキーム21
ラセミ体3−アミノ−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル33a(0.40g、2.01mmol)および2,6−ジクロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニトリル(0.46g、2.41mmol)のTHF(20mL)溶液に、トリエチルアミン(0.67mL、4.82mmol)を添加した。反応混合物を、圧力管において、90℃にて18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた濾過物を真空において濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサン)により精製し、380mgの所望の生成物をラセミ混合物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 14.8, 3.7 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 14.8, 9.3 Hz, 1H), 1.77 − 1.62 (m, 4H), 1.61 − 1.49 (m, 2H), 1.47 − 1.37 (m, 1H), 1.35 − 1.26 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.81分 (M+H)354.98。ラセミ混合物にSFCキラル分離を行い、個々のエナンチオマー143aおよび143bを得た。(R)−エナンチオマー143aは、次の合成ステップに進んだ。
2−メチルTHF(10.0mL)およびH2O(0.24mL)中の5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.155g、0.373mmol)、ラセミ体3−[(6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロ−2−ピリジル)アミノ]−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル143a(0.120g、0.339mmol)およびK3PO4(0.288g、1.357mmol)の溶液を、窒素気流下で30分間脱気した。混合物に、X−phos(0.020g、0.041mmol)およびPd2(dba)3(0.008g、0.008mmol)を添加した。反応混合物を、圧力管において、130℃にて45分間撹拌した。有機相をセライトのパッドにより濾過し、真空において濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、150mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.44 (dt, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.89 (td, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.02 − 3.91 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 15.1, 3.5 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.1, 10.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.61 (ddt, J = 32.0, 20.7, 7.7 Hz, 7H), 1.49 − 1.30 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 − 0.97 (m, 3H). LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=4.22分 (M+H)608.29。
ラセミ体3−(5−シアノ−3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル144a(0.150g、0.247mmol)のTHF(20mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(0.053mLの25%wtのMeOH溶液、0.247mmol)を添加した。反応混合物を室温にて5分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcで希釈した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)により精製し、90mgの所望の生成物をエチルおよびメチルエステルの混合物として得た。混合物を、さらに精製することなく次のステップに利用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.37 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.02 (td, J = 9.8, 3.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.80 (dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 14.9, 9.8 Hz, 1H), 1.80 − 1.57 (m, 7H), 1.43 (ddd, J = 24.5, 14.1, 6.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.60分 (M+H)440.26。
ラセミ体3−(5−シアノ−3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸メチル145a(0.090g、0.204mmol)のTHF(30mL)溶液に、水酸化リチウム(0.035g、0.819mmol)のH2O(10mL)溶液を添加した。反応混合物を70℃にて一晩撹拌した。有機相を減圧下で除去し、得られた残留物を分取HPLCにより精製した。適切なHPLC分画をEtOAcで抽出し、溶媒を減圧下で除去した:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.64 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.78 (qd, J = 15.9, 6.6 Hz, 2H), 1.85 − 1.57 (m, 6H), 1.48 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 1.36 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.21分 (M+H)426.25。
合成スキーム22
THF(10mL)およびエタノール(1mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(0.184g、1.100mmol)およびラセミ体3−アミノ−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル33a(0.199g、1.000mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.307mL、2.200mmol)を添加した。反応混合物を70℃にて5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過物を真空において濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサン)により精製し、180mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.74 − 4.54 (m, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 14.8, 3.7 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 14.8, 9.3 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 4H), 1.63 − 1.50 (m, 2H), 1.46 − 1.38 (m, 1H), 1.37 − 1.23 (m, 1H), 1.23 − 1.14 (m, 3H), 1.00 (s, 3H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.54分 (M+H)330.17。
2−メチルTHF(3.240mL)およびH2O(0.360mL)中のK3PO4(0.464g、2.183mmol)、ラセミ体3−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル147a(0.180g、0.546mmol)および5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン135a(303.4mg、0.6004mmol)の溶液を、窒素気流下で30分間脱気した。この混合物に、X−phos(0.031g、0.066mmol)およびPd2(dba)3(0.013g、0.014mmol)を添加した。反応混合物を、圧力管において、135℃にて1時間撹拌した。有機相をセライトのパッドにより濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、240mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 15H), 5.38 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 9.7, 6.0 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (dd, J = 14.7, 3.8 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 14.8, 9.4 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 2H), 1.64 − 1.52 (m, 4H), 1.47 − 1.36 (m, 1H), 1.30 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 1.11 − 0.99 (m, 4H).LCMS勾配60〜98%、ギ酸、7分間、C18/can、保持時間=3.24分 (M+H)672.85。
ラセミ体3−[[5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル148a(0.240g、0.357mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、トリエチルシラン(0.285mL、1.784mmol)を添加後、トリフルオロ酢酸(0.275mL、3.567mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空において濃縮し、得られた粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)により精製し、所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.80 (s, 2H), 8.59 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97 − 2.59 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 27.7, 13.9 Hz, 6H), 1.57 − 1.33 (m, 2H), 1.16 (dd, J = 18.1, 11.1 Hz, 6H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.97分 (M+H)431.24。
ラセミ体3−[[5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル149a(0.110g、0.256mmol)のTHF(30mL)溶液に、水酸化リチウム水和物(0.043g、1.022mmol)のH2O(20mL)溶液を添加した。反応混合物を70℃にて一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残りの水性相を、分取HPLCによる精製に直接使用した。得られたHPLC分画をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.64 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.78 (qd, J = 15.9, 6.6 Hz, 2H), 1.85 − 1.57 (m, 6H), 1.48 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 1.36 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.37分、(M+H)403.22。
化合物5を、化合物6aから出発して、化合物12に類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.41 − 8.29 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 1.19 (d, J = 20.0 Hz, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.70分、(M+H)393.32。
化合物6を、鈴木カップリングのための中間体として、(R)−エチル3−((6−ブロモ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタノエートを利用する、化合物12に類似の様式にて合成した。(R)−エチル3−((6−ブロモ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4,4−ジメチル−ペンタノエートを、2−クロロ−5,6−ジフルオロピリジン−3−カルボニトリルの代わりに出発材料として、2−ブロモ−3,5,6−トリフルオロピリジンを利用して、中間体143aと同じ様式にて調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.06 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 13.3, 8.7 Hz, 1H), 0.98 (s, 9H).;LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.92分、(M+H)394.19。
化合物96および97を、化合物6aから出発して、化合物12に類似の様式にて合成した:1H NMR (300 MHz, MeOD) for Compound 97: δ 8.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 16.5, 2.9 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 16.4, 10.7 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.79分、(M+H)407.37。
合成スキーム23
THF(50mL)およびEtOH(5mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(1.84g、11.00mmol)およびtert−ブチルヒドラジン塩酸塩(1.25g、10.00mmol)の溶液に、トリエチルアミン(4.18mL、30.00mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、トリエチルアミンHCl塩を除去し、濾過物を真空において濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、1.7gの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.19分 (M+H)218.81。
アセトニトリル(68mL)中の4−(2−tert−ブチルヒドラジニル)−2−クロロ−5−フルオロピリミジン151a(1.50g、6.86mmol)の懸濁液に、2−ブロモエチルアセテート(0.84mL、7.55mmol)およびK2CO3(2.28g、16.46mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよびブライン中に入れて希釈した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、1gの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 7.1, 5.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.30 − 1.23 (m, 3H), 1.20 (s, 9H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.69分 (M+H)305.09。
ボロン酸エステル153aを、3−ブロモ−5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの代わりに3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用して、ボロン酸エステル7aと同じ様式(合成スキーム4を参照のこと)にて調製した。
2−(1−tert−ブチル−2−(5−フルオロ−2−(1−トシル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)ヒドラジニル)エタン酸エチル154a(0.54g、0.89mmol)のTHF(20mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.78mLの1M、1.78mmol)を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよびブラインに希釈した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)により精製し、300mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 3.8, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.20 − 4.04 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.28 (d, J = 9.1 Hz, 9H), 1.19 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 3H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.93分、(M+H)455.43。
2−[tert−ブチル−[[5−フルオロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]アミノ]酢酸エチル155a(0.200g、0.440mmol)のTHF(40mL)溶液に、水酸化リチウム水和物(0.074g、1.760mmol)のH2O(4mL)溶液を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空において濃縮し、THFを除去した。残りの水性相を8mLに希釈し、溶液を分取HPLCに直接使用した。分画をロタバポレーターで濃縮したときに生成物が析出した。固体を濾過し、P2O5を含む乾燥器で乾燥させ、120mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 12.41 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.30 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.97 − 3.70 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 1.18 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.92分、(M+H)427.40。
1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.41 − 8.29 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 1.19 (d, J = 20.0 Hz, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.70分、(M+H)393.32。
1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.40 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 1.20 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.50分、(M+H)377.42。
合成スキーム24
3−アミノ−4,4−ジメチルヘキサン酸エチル27a(0.24g、1.28mmol)、2,6−ジクロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニトリル(0.29g、1.53mmol)およびEt3N(0.43mL、3.07mmol)のアセトニトリル(4.8mL)溶液を、70℃にて一晩撹拌した。反応混合物を真空において濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10〜40%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、205mgの3−[(6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロ−2−ピリジル)アミノ]−4,4−ジメチルヘキサン酸エチルを得た;LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.75分 (M+H)342.04。
2−メチルTHF(20.5mL)およびH2O(2.7mL)中の3−[(6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロ−2−ピリジル)アミノ]−4,4−ジメチルヘキサン酸エチル158a(0.21g、0.600mmol)、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.30g、0.72mmol)およびK3PO4(0.51g、2.40mmol)の溶液を、45分間脱気し、X−phos(0.03g、0.07mmol)およびPd2(dba)3(0.01g、0.02mmol)で処理した。反応容器を密封し、125℃に90分間加熱した。室温に冷却した後、水性相を除去し、有機相を濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、270mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.28 − 5.22 (m, 1H), 4.92 (td, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 4.03 − 3.91 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 14.9, 3.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 12.6, 8.2 Hz, 1H), 2.40 (s, J = 4.7 Hz, 3H), 1.36 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.86分 (M+H)596.02。
3−[[5−シアノ−3−フルオロ−6−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−2−ピリジル]アミノ]−4,4−ジメチルヘキサン酸エチル159a(0.27g、0.45mmol)を、THF(7mL)に溶解させ、LiOH(4.50mLの1M、4.50mmol)で処理した。反応混合物を70℃に10時間加熱した。室温に冷却した後、水(20mL)および酢酸エチル(20mL)を添加し、層を分離した。水性相を、1N HClを添加することにより中性pHにし、得られた析出物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空において濃縮し、77mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.37 (s, 1H), 12.12 (s, 1H), 8.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.71 − 2.54 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 18.7 Hz, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.14分 (M+H)414.31。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.53 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 15.2, 2.5 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 15.0, 11.0 Hz, 1H), 0.99 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.0分 (M+H)400.39。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.70 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 12.8, 9.6 Hz, 1H), 1.92 − 1.37 (m, 8H), 1.32 − 1.24 (m, 1H), 1.20 − 1.06 (m, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.27分 (M+H)426.31。
合成スキーム25
ラセミ体3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸163a(0.50g、0.94mmol)の15mLのTHF溶液に、HBTU(0.36g、0.95mmol)を添加した。反応物を15分間撹拌した後、アンモニアガスを5分間通して泡立てた。反応物を12時間撹拌した後、濃縮して乾固させた。残留物を20mLのMeOHに再溶解させ、3mLの2N LiOHで処理した。反応物を3時間で60℃に加温した後、濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、250mgの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.78分 (M+H)375.45。
ラセミ体3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−4,4−ジメチルペンタンアミド164a(0.250g、0.668mmol)のピリジン溶液を、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(0.278mL、2.003mmol)で処理した。0℃にて2時間後、反応物を濃縮して乾固させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、150mgの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.41分 (M+H)357.47。
ラセミ体3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−4,4−ジメチルペンタンニトリル165a(0.150g、0.420mmol)のジオキサン(10mL)溶液に、アジド−トリブチルスタナン(0.221g、0.668mmol)を添加した。反応容器を密封し、130℃に12時間加温した。冷却すると、反応物を濃縮して乾固させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、48mgの所望の生成物を得た:1H NMR (300.0 MHz, d6−DMSO) δ 12.23 (s, H), 8.49 (d, J = 9.6 Hz, H), 8.26 − 8.05 (m, H), 4.03 (d, J = 7.1 Hz, H), 3.48 − 3.35 (m, H), 3.17 (s, H), 2.50 (s, H), 1.99 (s, H), 1.13 (dt, J = 25.1, 8.0 Hz, H), 1.01 (s, H), 0.96 (s, H) and 0.87 (d, J = 6.6 Hz, H) ppm; LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.94分 (M+H)400.46。
合成スキーム26
アセトン(15mL)中の(S)−2−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルブタン−1−チオール77a(1.50g、5.69mmol)およびK2CO3(2.36g、17.06mmol)の撹拌懸濁液に、ブロモ酢酸tert−ブチル(1.26mL、8.53mmol)を添加した。懸濁液を室温にて18時間撹拌した。得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、濾過物を減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、1.6gの所望の生成物を灰白色固体として得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.81分 (M+H)378.06。
メタノール(50mL)および水(20mL)中のオキソン(5.37g、8.73mmol)を、(S)−tert−ブチル2−(2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチルチオ)エタノエート168a(1.10g、2.91mmol)の溶液に添加し、溶液を室温にて3時間撹拌した。溶液を真空において濃縮し、白色残留物を得、これを水(100mL)に溶解させた。水性層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、混合物有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮し、750mgの所望の生成物を白色固体として得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.29分 (M+H) 410.19。
2−メチルTHF(10mL)および水(2mL)中の5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.76g、1.83mmol)、(S)−tert−ブチル2−(2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチルブチル−スルホニル)エタノエート169a(0.75g、1.83mmol)およびK3PO4(0.93g、4.39mmol)の溶液を、窒素気流下で30分間脱気した。X−Phos(0.06g、0.12mmol)およびPd2(dba)3(0.03g、0.03mmol)を添加し、反応混合物を、圧力バイアルにおいて、115℃にて2.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空において濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、1.0gの所望の生成物を泡状固体として得た:LCMS勾配60〜98% ACN/水、0.9%ギ酸、7分間、C4、保持時間=2.39分 (M+H)564.34。
(S)−tert−ブチル2−(2−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチルブチルスルホニル)エタノエート170a(1.00g、1.50mmol)のTHF(50mL)溶液に、NaOMe(1.30mLの25%MeOH溶液、1.45mmol)を添加した。黄色の有色溶液を、室温にて30分間撹拌した後、混合物を、飽和NH4Cl水溶液で希釈した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(50mL)に溶解させた。水性層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2勾配)により精製し、0.50gの脱トシル化エステル中間体を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.95 (s, 1H), 8.29 − 8.14 (m, 2H), 8.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.21 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 30.0, 14.5 Hz, 2H), 3.77 − 3.57 (m, 1H), 1.10 (s, 9H);LCMS勾配60〜98% ACN/水、0.9%ギ酸、7分間、C4、保持時間=2.23分 (M+H)470.14。
合成スキーム28
オキソン(1.04g、1.69mmol)を、メタノール(20mL)中の(S)−tert−ブチル2−(2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチルチオ)エタノエート168a(0.53g、1.41mmol)の撹拌溶液に添加した。溶液を室温にて15分間撹拌した。溶液を濃縮し、白色残留物を得、これを水(50mL)に溶解させた。水性層をEtOAc(3×25mL)で抽出し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮し、540mgの所望の生成物を白色固体として得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.05分 (M+H)394.28。
2−メチルTHF(10mL)および水(2mL)中の5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.66g、1.58mmol)、tert−ブチル((S)−2(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチルブチルスルフィニル)エタノエート175a(0.50g、1.27mmol)およびK3PO4(0.65g、3.05mmol)の溶液を、窒素気流下で30分間脱気した。X−Phos(0.04g、0.08mmol)およびPd2(dba)3(0.02g、0.02mmol)を添加し、反応混合物を、圧力バイアルにおいて、115℃にて4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空において濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、450mgの所望の生成物を白色泡状固体として得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.91分 (M+H)648.40。
tert−ブチル2−((S)−2−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチルブチルスルフィニル)エタノエート176a(0.42g、0.64mmol)のTHF(10mL)溶液に、NaOMe(0.21mLの25%MeOH溶液、0.96mmol)を添加した。溶液を室温にて30分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(20mL)に溶解させ、水性層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%MeOH/CH2Cl2勾配)により精製し、36mgの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60 − 8.52 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.16 (m, 2H), 4.00 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.59(d, J = 13.9, 1H), 1.12 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.93分 (M+H)438.25。
合成スキーム29
(3R)−3−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−4,4−ジメチル−ペンタナール(0.212g、0.817mmol)および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(1.96mL、0.980mmol)のTHF(20mL)溶液に、フッ化セシウム(0.001g、0.008mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物をブラインおよびEtOAcに希釈した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、190mgのシリル化アルコールを得た。この中間体をジクロロメタン(10mL)で希釈し、トリフルオロ酢酸(1mL)を混合物に添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物を真空において濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)により精製し、60mgのジアステレオマー180aおよび100mgのジアステレオマー181aを得た。各ジアステレオマーを別々に残りの合成手順に用いた。
2−メチルTHF(5mL)およびH2O(1.5mL)中の5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.091g、0.218mmol)7a、(4R)−4−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−5,5−ジメチル−ヘキサン−2−オール180a(0.060g、0.182mmol)およびK3PO4(0.116g、0.546mmol)の溶液を、窒素気流下で45分間脱気した。反応混合物に、X−phos(0.010g、0.022mmol)およびPd2(dba)3(0.004g、0.005mmol)を添加した。反応混合物を、圧力管において、120℃にて2時間撹拌した。水性相を除去した。有機相を、セライトのパッドにより濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)により精製し、60mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (dt, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 23.0, 9.3 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 8.4 Hz, 9H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=4.02分 (M+H)584.41。
(4R)−1,1,1−トリフルオロ−4−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5,5−ジメチルヘキサン−2−オール182a(0.053g、0.091mmol)の溶液に、NaOMe(0.019gの25%MeOH溶液、0.091mmol)を添加した。反応混合物を室温にて5分間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液中に入れて希釈した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、26mgの所望の生成物66を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.07 − 1.97 (m, 1H), 1.62 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.42分 (M+H)430.44。
ジアステレオマー72:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 1.97 (ddd, J = 14.2, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 1.66−1.58 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 6.5, 5.5 Hz, 4H), 1.04 (d, J = 10.1 Hz, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.93分 (M+H)376.46。
合成スキーム30
メチル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(0.983g、2.753mmol)のTHF(40mL)溶液に、LiHMDS(2.753mLの1M溶液、2.753mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。(3R)−3−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−4,4−ジメチル−ペンタナール(0.550g、2.118mmol)のTHF(20mL)溶液を、反応混合物に添加し、かなりの析出物の形成を生じた。反応混合物を室温にて45分間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液中に入れて希釈した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、180mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.76 − 5.60 (m, 1H), 5.05 − 4.91 (m, 2H), 4.82 (t, J = 22.1 Hz, 1H), 4.26 − 4.11 (m, 1H), 2.58 − 2.48 (m, 1H), 2.07 − 1.92 (m, 1H), 0.94 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.60分 (M+H)258.38。
THF(10mL)およびH2O(10mL)中の(R)−2−クロロ−N−(2,2−ジメチルヘキサ−5−エン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミン188a(0.140g、0.543mmol)の溶液に、四酸化オスミウム(0.138g、0.014mmol)および4−メチルモルホリン−4−オキシド(0.085mL、0.815mmol)を添加した。反応混合物を室温にて2.5時間撹拌した。混合物を飽和Na2S2O3水溶液で希釈した。得られた混合物を20分間撹拌し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2)により精製し、90mgの第1のジアステレオマー189aおよび65mgの第2のジアステレオマー190aを得た。
2−メチルTHF(15mL)およびH2O(2mL)中の(4R)−4−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−5,5−ジメチル−ヘキサン−1,2−ジオール189a(0.090g、0.309mmol)、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.167g、0.401mmol)およびK3PO4(0.196g、0.926mmol)の溶液を、窒素気流下で45分間脱気した。反応混合物に、X−phos(0.018g、0.037mmol)およびPd2(dba)3(0.007g、0.008mmol)を添加した。反応混合物を、圧力管において、120℃にて2時間撹拌した。水性相を除去し、有機相をセライトのパッドにより濾過し、真空において濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)により精製し、140mgの所望の生成物191aを得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (dt, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.2, 5.7 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.42 − 4.28 (m, 2H), 3.72 − 3.47 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.19 − 2.09 (m, 1H), 1.97 − 1.83 (m, 1H), 1.49 − 1.34 (m, 1H), 1.06 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.53分 (M+H)546.49。
(4R)−4−[[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]−5,5−ジメチル−ヘキサン−1,2−ジオール191a(0.140g、0.257mmol)のTHF(10mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(0.055gの25%w/w溶液、0.257mmol)を添加した。反応混合物を室温にて5分間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液中に入れて希釈した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2)により精製した後、分取HPLCにより精製し、10mgの純粋な所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 8.61 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.29 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.26 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.59 − 1.45 (m, 1H), 0.96 (s, 9H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.76分 (M+H)392.46。
合成スキーム31
1−(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボン酸(1.30g、7.14mmol)のジクロロメタン(14mL)溶液に、カルボニルジイミダゾール(5.46g、33.68mmol)を添加した。室温にて、5時間撹拌した後、反応物を、真空において残留物に濃縮した。
3−オキソ−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル)プロパン酸エチル195a(0.500g、1.982mmol)および酢酸アンモニウム(0.458g、5.946mmol)のEtOH(20mL)溶液を、3時間加温還流した。粗製反応物を真空において残留物に濃縮し、EtOAc(20mL)に再度溶解させた。この新しい混合物を0℃に冷却し、酢酸(0.338mL、5.946mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.498g、7.928mmol、4当量)を混合物に添加した。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機相を真空において濃縮し、EtOH(20mL)に再度溶解させた。溶液に、2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(0.496g、2.973mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン塩基(2.0mL)を添加した。反応物を12時間還流した後、真空において濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、84mgの所望の生成物を黄色油として生成した:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.54分 (M+H)384.40。
THF(10mL)および水(1mL)中のラセミ体3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル)プロパン酸エチル196a(0.084g、0.219mmol)の溶液に、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.137g、0.328mmol)およびリン酸カリウム(0.140g、0.657mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素気流下で10分間脱気した。次いで、反応物に、X−Phos(0.010g、0.021mmol)およびPd2(dba)3(0.010g、0.011mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波において135℃にて15分間照射した。得られた混合物を真空において褐色油に濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/CH2Cl2)により精製し、80mgの所望の生成物を淡黄色固体として得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=4.22分 (M+H)638.42。
ラセミ体3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル)プロパン酸エチル197a(0.080g、0.120mmol)のTHF(10mL)溶液に、水酸化リチウム(2mLの2N溶液)を添加した。反応物を3時間還流させ、室温に冷却した。非水性溶媒を減圧下で除去し、水性層をpH4に調節した。水性層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。混合有機相を真空において濃縮し、16mgの所望の生成物を淡黄色固体として得た:1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 8.51 (s, H), 8.25 − 7.97 (m, 2 H), 7.58 − 7.42 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, H), 4.35 (m, H), 2.85 (m, 2 H) and 1.27 − 0.70 (m, 8 H) ppm;LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.55分 (M+H)456.45。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.66 (d, J = 8.9 Hz, H), 8.29 (s, H), 8.22 − 8.18 (m, 2 H), 4.16 − 4.06 (m, H), 2.97 (s, H), 2.92 (s, H), and 1.27 − 1.21 (m, 6 H) ppm;LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.22分 (M+H)430.41。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.70 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 47.9 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 3.31 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 3H), 2.83 (dd, J = 15.3, 3.3 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 15.3, 10.8 Hz, 1H), 1.07 (s, 6H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、(M+H)394。
LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、(M+H)374。
LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.37分 (M+H)428.49。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.39 (m, 6H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.12分 (M+H)414.28。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.67 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.72 − 4.23 (m, 4H), 2.86 (dd, J = 15.5, 3.3 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 15.5, 10.9 Hz, 1H), 1.15(s, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、(M+H)412。
カルボン酸203を、スルホキシド1の代わりに5−クロロ−3−(5−クロロ−4−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用して、カルボン酸4(合成スキーム1を参照のこと)と同じ様式にて調製した:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.68 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 9.8, 3.5 Hz, 1H), 2.87 (m, 2H), 1.06 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.1分 (M+H)383.38。
合成スキーム32
1−メチルシクロヘキサンカルボアルデヒド(2.75g、21.79mmol)、マロン酸(2.27g、21.79mmol)および酢酸アンモニウム(3.36g、43.58mmol)の無水エタノール(5mL)溶液を、還流にて4時間加熱した。固体を濾過し、エタノール(10mL)で洗浄した。濾過物を真空において濃縮し、粘性油を得、これをCH2Cl2(50mL)で希釈した。析出した固体を濾過し、濾過物を真空において濃縮し、4.3グラムの黄色油を得た。濃硫酸(1.16mL、21.79mmol)を、粗製材料の無水エタノール(25mL)溶液に添加し、混合物を12時間還流した。溶液を室温に冷却し、真空において濃縮し、粘性油を得た。水(10mL)を添加し、溶液を2N NaOHで中和した。水性層をEtOAc(3×25mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮し、2.4グラムの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.54分 (M+H)214.14。
THF(40mL)およびメタノール(10mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(1.83g、85.33mmol)、ラセミ体エチル−3−アミノ−3−(1−メチルシクロヘキシル)プロパノエート205a(2.34g、11.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.79g、27.50mmol)の混合物を、95℃にて3時間加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、620mgの所望の生成物を白色泡状固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.00 (q, 7.2 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 14.7, 3.8 Hz, 1H), 1.67(m,1H),1.17 (m, 10H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H); LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.69分 (M+H)344.39。
2−メチルTHF(8mL)および水(2mL)中の5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.51g、1.22mmol)、ラセミ体3−(2−クロロ−5−フルオロ(fluorro)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(1−メチルシクロヘキシル)プロパン酸エチル206a(0.35g、1.02mmol)およびK3PO4(0.52g、2.44mmol)の溶液を、窒素気流下で30分間脱気した。X−Phos(0.03g、0.07mmol)およびPd2(dba)3(0.02g、0.02mmol)を添加し、得られた混合物を、圧力バイアルにおいて115℃にて4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空において濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜35%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、486mgの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (m, 3H), 7.20(m, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.89(q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 14.5, 3.8 Hz, 1H), 2.39 ? 2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.60−1.32 (m 10H), 0.95 (t, J =7.4 3H). 0.87 (s, 3H);LCMS勾配60〜98%、0.1%ギ酸、7分間、C18/ACN、保持時間=2.81分 (M+H)599.19。
3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4イルアミノ)−3−(1−メチルシクロヘキシル)プロパン酸エチル207a(0.49mg、0.81mmol)のCH3CN(3mL)溶液に、HCl(2.0mLの4Mジオキサン溶液、8.1mmol)を添加した。溶液を70℃にて3時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を飽和NaHCO3水溶液で中和した。析出物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。溶媒を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜70%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、230mgの所望の生成物を灰白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.13 (brs, 1H), 4.95 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.67 − 1.15 (m, 10H), 0.94 (m, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.77分 (M+H)444.36。
LiOH(0.118mg、4.927mmol)を、水(5mL)およびTHF(5mL)中の3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(1−メチルシクロヘキシル)−プロパン酸エチル77(0.23g、0.49mmol)の溶液に添加した。溶液を95℃にて18時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(10mL)で希釈し、2N HClで中和した。得られた析出物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮し、210mgの所望の生成物を灰白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.86 − 2.69 (m, 1H), 2.53 (dd, J = 14.7, 11.0 Hz, 1H), 1.76 − 1.56 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.29 (m, 4H), 1.02 (s, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.20分 (M+H)416.27。
化合物83を、ボロン酸エステル7aの代わりに、5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用して、3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(1−メチルシクロヘキシル)プロパン酸78に類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 − 8.24 (m, 2H), 8.16 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.58 (m, 7H), 1.37 (m, 3H), 1.05 (s, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.37分 (M+H)442.36。
化合物86を、出発材料としてアダマンチン−1−カルボアルデヒドを使用して、3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(1−メチルシクロヘキシル)プロパン酸78に類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 15.2, 3.1 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.82 −1.49 (m, 12H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.40分 (M+H)454.34。
化合物94を、ボロン酸エステル7aの代わりに、5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用して、3−(1−アダマンチル)−3−[[5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ]プロピオン酸86に類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40 − 8.24 (m, 2H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.0, 2.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 15.9, 11.0 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.77 (dd, J = 27.9, 11.9 Hz, 12H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.60分 (M+H)470.27。
合成スキーム33
DMF(50mL)中の(S)−2−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルブチルメタンスルホネート75a(2.37g、7.26mmol)およびアジ化ナトリウム(1.89g、29.07mmol)の混合物を、70℃にて6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。水性相をEtOAc(2×25mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、1.2gの所望の生成物を白色結晶固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 2.6, 1.1 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.32−4.09 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 12.8, 3.9 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 0.96 (m, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.28分 (M+H)273.14。
THF(4mL)およびトルエン(4mL)中のプロパ−2−イン−1−オール(0.22g、3.85mmol)および(S)−N−(1−アジド−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−アミン216a(0.21g、0.77mmol)の混合物を、圧力バイアルにおいて、120℃にて8時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。2つの位置異性体を含有する粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/CH2Cl2勾配)により精製し、100mgの所望の位置異性体217aおよび70mgの量が少ない方のマイナー位置異性体(5−ヒドロキシメチルトリアゾール)を得た。
2−メチルTHF(8mL)および水(2mL)中の5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.158g、0.380mmol)、(S)−(1−(2−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール217a(0.100g、0.304mmol)およびK3PO4(0.520g、2.440mmol)の溶液を、窒素気流下で30分間脱気した。X−Phos(0.008g、0.018mmol)およびPd2(dba)3(0.006g、0.006mmol)を添加し、反応混合物を圧力バイアルにおいて、115℃にて4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過物を真空において濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜70%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、120mgの所望の生成物を白色泡状固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s,1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.37(m, 1H), 4.92 ? 4.83 (m, 1H), 4.78 −4.69 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 13.9, 11.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.11 (s, 9H);LCMS勾配60〜98%、0.1%ギ酸、7分間、C18/ACN、保持時間=1.29分 (M+H)583.33。
(S)−(1−(2−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール4−イル)メタノール218a(0.11g、0.19mmol)のTHF(5mL)溶液に、NaOMe(0.17mLの25%MeOH溶液、0.75mmol)を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl水溶液(5mL)およびEtOAc(10mL)中に入れて希釈した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2)により精製し、41mgの所望の生成物を灰白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.00−4.90 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 1.2 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.90分 (M+H)429.26。
抗ウイルスアッセイを2つの細胞系方法を使用して行った。
B 0.3μM≦IC50(全ての平均)≦3.3μM、
C IC50(全ての平均)>3.3μM。
B 0.3μM≦EC50(全ての平均)≦3.3μM、
C EC50(全ての平均)>3.3μM。
B 0.3μM≦EC99(全ての平均)≦3.3μM、
C EC99(全ての平均)>3.3μM。
有効試験において、Balb/cマウス(4〜5週齢)に、全身麻酔(ケタミン/キシラジン)下で鼻腔内滴下(25μl/鼻孔)による総量50μlの5×103TCID50を抗原投与した。非感染対照に、組織培養培地(DMEM、50μl総量)を抗原投与した。感染後48時間のマウスに、10日間30mg/kgで1日2回、化合物1および2での処置を始めた。体重および生存率を、毎日21日間採点する。さらに、全身プレチスモグラフィーを、抗原投与後およそ3日目毎に行い、エンハンスドポーズ(Penh)として記録した。総生存率、抗原投与8日後の体重減少の割合および試験6/7日のPenhを記録した。
2 試験6または7日目の非処置対照の平均Penh採点は2.2〜2.5であり、非感染マウスでは、約0.35〜0.45である。
相乗/拮抗分析において、試験化合物を、3日間のMDCK細胞のCPE系アッセイにおいて、つまりMOI0.01のA/Puerto Rico/8/34を感染させ、併用実験において、Bliss非依存性法(Macsynergy,Pritchard and Shipman,1990)を使用した、ノイラミニダーゼ阻害剤である、オセルタミビルカルボキシレートもしくはザナミビル、またはポリメラーゼ阻害剤T−705のいずれかを感染させて、評価した(例えば、Rurutaら、Antiviral Reasearch,82:95−102(2009),“T−705(flavipiravir) and related compounds:Novel broad−spectrum inhibitors of RNA viral infections”を参照のこと)。例えば、Prichard,M.N.and C.Shipman,Jr.,A three−dimensional model to analyze drug−drug interactions.Antiviral Res,1990.14(4−5):p.181−205を参照のこと。この標準的な方法は、交差様式にて、異なる濃度の阻害剤の組み合わせを試験することを含み、相乗量は、観察された反応表面と、単一の作用物質のみの相加のみから算出された予測結果を比較することにより算出される。100より大きい相乗量は、強い相乗性とみなされ、50〜100の量は、軽度の相乗性とみなされる。相乗量ゼロは、相加を表し、マイナスの相乗量は、作用物質間の拮抗を表す。
Claims (9)
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的組成物。
- 生物学的サンプルまたは患者においてインフルエンザウイルスの複製を阻害するための組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を含み、該組成物は、該生物学的サンプルまたは患者に投与されることを特徴とする、組成物。
- 追加の治療剤が共投与されることをさらに特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 前記追加の治療剤が、抗ウイルス剤またはインフルエンザワクチンから選択される、請求項4に記載の組成物。
- 生物学的サンプルまたは患者においてインフルエンザウイルスの量を低減させるための組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を含み、該組成物は、該生物学的サンプルまたは患者に投与されることを特徴とする、組成物。
- 患者においてインフルエンザウイルスを処置するための組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を含み、該組成物は、該生物学的サンプルまたは患者に投与されることを特徴とする、組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161513793P | 2011-08-01 | 2011-08-01 | |
US61/513,793 | 2011-08-01 | ||
PCT/US2012/049097 WO2013019828A1 (en) | 2011-08-01 | 2012-08-01 | Inhibitors of influenza viruses replication |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016076590A Division JP6259855B2 (ja) | 2011-08-01 | 2016-04-06 | インフルエンザウイルス複製の阻害剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014521688A JP2014521688A (ja) | 2014-08-28 |
JP2014521688A5 JP2014521688A5 (ja) | 2015-09-17 |
JP5917692B2 true JP5917692B2 (ja) | 2016-05-18 |
Family
ID=46650922
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014524039A Expired - Fee Related JP5917692B2 (ja) | 2011-08-01 | 2012-08-01 | インフルエンザウイルス複製の阻害剤 |
JP2016076590A Expired - Fee Related JP6259855B2 (ja) | 2011-08-01 | 2016-04-06 | インフルエンザウイルス複製の阻害剤 |
JP2017236963A Withdrawn JP2018062516A (ja) | 2011-08-01 | 2017-12-11 | インフルエンザウイルス複製の阻害剤 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016076590A Expired - Fee Related JP6259855B2 (ja) | 2011-08-01 | 2016-04-06 | インフルエンザウイルス複製の阻害剤 |
JP2017236963A Withdrawn JP2018062516A (ja) | 2011-08-01 | 2017-12-11 | インフルエンザウイルス複製の阻害剤 |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9051319B2 (ja) |
EP (2) | EP2739623B1 (ja) |
JP (3) | JP5917692B2 (ja) |
KR (1) | KR101967172B1 (ja) |
CN (3) | CN105481853A (ja) |
AP (1) | AP3867A (ja) |
AR (1) | AR087418A1 (ja) |
AU (2) | AU2012290127B2 (ja) |
CA (1) | CA2844054C (ja) |
CL (1) | CL2014000245A1 (ja) |
CO (1) | CO6940412A2 (ja) |
CY (1) | CY1118726T1 (ja) |
DK (1) | DK2739623T3 (ja) |
EA (3) | EA027210B1 (ja) |
EC (1) | ECSP14013189A (ja) |
ES (2) | ES2618919T3 (ja) |
GE (2) | GEP201606531B (ja) |
HK (3) | HK1223914A1 (ja) |
HR (1) | HRP20170421T1 (ja) |
HU (1) | HUE033752T2 (ja) |
IL (2) | IL230618A (ja) |
IN (1) | IN2014CN00562A (ja) |
LT (1) | LT2739623T (ja) |
ME (1) | ME02638B (ja) |
MX (1) | MX339149B (ja) |
PE (1) | PE20141209A1 (ja) |
PL (1) | PL2739623T3 (ja) |
PT (1) | PT2739623T (ja) |
RS (1) | RS55858B1 (ja) |
SG (2) | SG10201503835TA (ja) |
SI (1) | SI2739623T1 (ja) |
TW (3) | TWI537268B (ja) |
UA (2) | UA118010C2 (ja) |
UY (1) | UY34234A (ja) |
WO (1) | WO2013019828A1 (ja) |
ZA (2) | ZA201400604B (ja) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2609126A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase |
EP2262498A2 (en) * | 2008-03-10 | 2010-12-22 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases |
RS55341B1 (sr) | 2009-06-17 | 2017-03-31 | Vertex Pharma | Inhibitori replikacije virusa gripa |
CA2839937C (en) | 2011-07-05 | 2020-11-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates for producing azaindoles |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
US9296727B2 (en) | 2013-10-07 | 2016-03-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines |
CA2930297C (en) * | 2013-11-13 | 2022-04-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
PL3068776T3 (pl) | 2013-11-13 | 2019-10-31 | Vertex Pharma | Inhibitory replikacji wirusów grypy |
CN103922966B (zh) * | 2014-04-14 | 2015-10-21 | 武汉大学 | 作为甲型流感病毒抑制剂的甲酰胺和异腈类化合物及其制备与应用 |
EA201790266A1 (ru) * | 2014-08-08 | 2017-06-30 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Индолы для применения при инфекции, вызванной вирусом гриппа |
LT3191489T (lt) * | 2014-09-08 | 2021-01-25 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Pirolopirimidinai, skirti naudoti gripo viruso infekcijos atveju |
MA40772A (fr) * | 2014-10-02 | 2017-08-08 | Vertex Pharma | Variants du virus de la grippe a |
MA40773A (fr) * | 2014-10-02 | 2017-08-08 | Vertex Pharma | Variants du virus influenza a |
WO2016183120A1 (en) * | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
JP6704416B2 (ja) | 2015-05-13 | 2020-06-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法 |
KR20180087290A (ko) | 2015-11-27 | 2018-08-01 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨 | 인플루엔자 바이러스 감염에서 사용하기 위한 복소환식 인돌 |
US10717732B2 (en) * | 2015-12-09 | 2020-07-21 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof |
DK3400225T3 (da) * | 2016-01-07 | 2022-01-03 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Pentansyrederivater substitueret med pyrrolo-[2,3-b]pyrimidinpyridiner til behandling af influenzavirusinfektioner |
CA3010327A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | Aryl substituted pyrimidines for use in influenza virus infection |
JP6978098B2 (ja) | 2016-07-26 | 2021-12-08 | スーヂョウ ロングバイオテック ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッドSuzhou Longbiotech Pharmaceuticals Co., Ltd. | 選択的jak阻害剤としての化合物、該化合物の塩類および治療への使用 |
CN107759571B (zh) | 2016-08-16 | 2021-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途 |
US10647693B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-05-12 | North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited | Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof |
CN106478460B (zh) * | 2016-09-28 | 2018-06-12 | 衢州学院 | 一种手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法 |
CN108218873B (zh) | 2016-12-15 | 2020-07-07 | 广东东阳光药业有限公司 | 流感病毒复制抑制剂及其用途 |
WO2018127096A1 (en) * | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof |
US10927118B2 (en) | 2017-03-02 | 2021-02-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof |
US11944679B2 (en) | 2017-03-14 | 2024-04-02 | The Regents Of The University Of California | Genome-wide identification of immune evasion functions in a virus |
CN109384783A (zh) * | 2017-08-09 | 2019-02-26 | 银杏树药业(苏州)有限公司 | 新型杂环化合物及其作为抗流感病毒抑制剂的医药用途 |
TWI821343B (zh) * | 2018-07-27 | 2023-11-11 | 美商共結晶製藥公司 | 流感病毒複製之抑制劑 |
CN112979647B (zh) * | 2021-03-12 | 2022-05-20 | 浙江大学 | 含氮杂氨基酸的氮杂吲哚衍生物及制备和应用 |
Family Cites Families (168)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4349552A (en) | 1978-10-30 | 1982-09-14 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | 5-Fluorouracil derivatives, and their pharmaceutical compositions |
PT85662B (pt) | 1986-09-10 | 1990-06-29 | Sandoz Sa | Processo para a preparacao de derivados de aza-indol e de indolizina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
WO1990007926A1 (en) | 1989-01-20 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines |
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
FR2687402B1 (fr) | 1992-02-14 | 1995-06-30 | Lipha | Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
DE4304455A1 (de) | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
US5886026A (en) | 1993-07-19 | 1999-03-23 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
IL129871A (en) * | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
US6075037A (en) | 1994-06-09 | 2000-06-13 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
US6099562A (en) | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
GB9721437D0 (en) | 1997-10-10 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Heteroaromatic compounds and their use in medicine |
US6313126B1 (en) | 1999-01-07 | 2001-11-06 | American Home Products Corp | Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression |
AR028810A1 (es) | 1999-01-07 | 2003-05-28 | Wyeth Corp | Derivados de arilpiperazinil-ciclohexil indol, composiciones farmaceuticas que los comprenden y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de la depresion |
WO2000040581A1 (en) | 1999-01-07 | 2000-07-13 | American Home Products Corporation | 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazine derivatives |
US6265403B1 (en) | 1999-01-20 | 2001-07-24 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
AR028475A1 (es) | 1999-04-22 | 2003-05-14 | Wyeth Corp | Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion. |
US20030153560A1 (en) | 1999-04-23 | 2003-08-14 | Salituro Francesco G. | Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) |
ES2260033T3 (es) | 1999-07-02 | 2006-11-01 | Stuart A. Lipton | Uso de los inhibidores p38 mapk en efermadades oftalmicas. |
GB9919843D0 (en) | 1999-08-20 | 1999-10-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
DE19948417A1 (de) | 1999-10-07 | 2001-04-19 | Morphochem Ag | Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US20020065270A1 (en) | 1999-12-28 | 2002-05-30 | Moriarty Kevin Joseph | N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression |
CA2394727A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | Pharmacopeia, Inc. | Pyrimidine and triazine kinase inhibitors |
CN1429222A (zh) | 2000-02-17 | 2003-07-09 | 安姆根有限公司 | 激酶抑制剂 |
US7041277B2 (en) | 2000-03-10 | 2006-05-09 | Cadbury Adams Usa Llc | Chewing gum and confectionery compositions with encapsulated stain removing agent compositions, and methods of making and using the same |
CA2308994A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-11-19 | Aegera Therapeutics Inc. | Neuroprotective compounds |
AU8482301A (en) | 2000-08-14 | 2002-02-25 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Substituted pyrazoles |
ATE402699T1 (de) | 2000-09-06 | 2008-08-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Verwendung von substituierten pyrazolen zur behandlung von allergien |
US6369032B1 (en) | 2000-09-06 | 2002-04-09 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Method for treating allergies |
AR031130A1 (es) | 2000-09-20 | 2003-09-10 | Abbott Lab | N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis |
CA2432654A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Wyeth | Heterocyclindazole and azaindazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
DE60239097D1 (de) | 2001-03-02 | 2011-03-17 | Gpc Biotech Ag | Drei-hybrid-assaysystem |
EP1392697B1 (en) | 2001-03-14 | 2004-11-03 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino 2,3-f]quinoline |
US7081454B2 (en) | 2001-03-28 | 2006-07-25 | Bristol-Myers Squibb Co. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2002085896A1 (en) | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan |
US6656950B2 (en) | 2001-04-25 | 2003-12-02 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine |
JP2004527561A (ja) | 2001-04-26 | 2004-09-09 | ワイス | 抗うつ作用を有する7,8−ジヒドロ−3H−6,9−ジオキサ−1,3−ジアザシクロペンタ[a]ナフタレンのアザへテロシクリルメチル誘導体 |
US6593350B2 (en) | 2001-04-26 | 2003-07-15 | Wyeth | Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole |
WO2002088129A1 (en) | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline |
JP2004532236A (ja) | 2001-04-26 | 2004-10-21 | ワイス | 抗うつ作用を持つ、オキサヘテロ環結合[1、4]−ベンゾジオキサンのアザヘテロシクリルメチル誘導体 |
CN1250553C (zh) | 2001-04-26 | 2006-04-12 | 惠氏公司 | 抗抑郁的2,3-二氢-1,4-二噁英并[2,3-f]喹喔啉的氮杂环基甲基衍生物 |
WO2002088140A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene |
US6555560B2 (en) | 2001-04-30 | 2003-04-29 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene |
GB0111186D0 (en) | 2001-05-08 | 2001-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
MXPA03010524A (es) | 2001-05-17 | 2005-03-07 | Wyeth Corp | Proceso para la sintesis de derivados de la 2,3-dihidro-1,4-dioxino-[2,3-f]-quinolina. |
US6825190B2 (en) | 2001-06-15 | 2004-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Protein kinase inhibitors and uses thereof |
GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
AR035083A1 (es) | 2001-07-25 | 2004-04-14 | Wyeth Corp | Derivados azaheterociclilmetilicos de 7,8-dihidro-6h-5-oxa-1-aza-fenantreno, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento antidepresivo e intermediarios |
CA2456292A1 (en) | 2001-08-14 | 2003-02-27 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel virus growth inhibitor and/or virucidal method, and novel pyrazine nucleotide or pirazine nucleoside analog |
US20040236110A1 (en) | 2001-09-26 | 2004-11-25 | Ladouceur Gaetan H | Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors |
WO2003031439A1 (en) | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Wyeth | Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1h-indole |
US7361671B2 (en) | 2001-11-15 | 2008-04-22 | The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. | Substituted heteroarylalkanoic acids |
TW200306819A (en) | 2002-01-25 | 2003-12-01 | Vertex Pharma | Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
AU2003237121A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof |
MXPA04010545A (es) | 2002-04-26 | 2005-01-25 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de metaloproteinasa de heteroariloxi-aril-espiero-pirimidina-2,4,6-triona n-sustituida. |
AU2003241925A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazole compound and medicinal composition containing the same |
UA78999C2 (en) | 2002-06-04 | 2007-05-10 | Wyeth Corp | 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6 |
WO2004013140A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3 |
WO2004014912A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Ribapharm Inc. | Improved synthesis for hydroxyalkylated heterocyclic bases |
SE0202463D0 (sv) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
AU2003286711A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors |
ME00376B (me) | 2003-02-26 | 2011-10-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | DIHIDROPTERIDINONI, POSTUPAK ZA NJlHOVO PRIPREMANJE I NJlHOVA PRIMJENA KAO LIJEK |
EP1599475A2 (en) | 2003-03-06 | 2005-11-30 | Eisai Co., Ltd. | Jnk inhibitors |
KR20050122210A (ko) | 2003-03-17 | 2005-12-28 | 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 | 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제 |
GB0308466D0 (en) | 2003-04-11 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2005000813A1 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-06 | Imclone Systems Incorporated | Heteroarylamino-phenylketone derivatives and their use as kinase inhibitors |
WO2004106298A1 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Indole derivatives with an improved antipsychotic activity |
AR045595A1 (es) | 2003-09-04 | 2005-11-02 | Vertex Pharma | Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas |
WO2005044181A2 (en) | 2003-09-09 | 2005-05-19 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors |
EP1675830A4 (en) | 2003-09-30 | 2008-08-20 | Scios Inc | HETEROCYCLIC AMIDES AND SULFONAMIDES |
CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
SI1696920T1 (sl) | 2003-12-19 | 2015-02-27 | Plexxikon Inc. | Spojine in postopki za razvoj modulatorjev ret |
US20070066641A1 (en) | 2003-12-19 | 2007-03-22 | Prabha Ibrahim | Compounds and methods for development of RET modulators |
GB0405055D0 (en) | 2004-03-05 | 2004-04-07 | Eisai London Res Lab Ltd | JNK inhibitors |
MXPA06011327A (es) | 2004-03-30 | 2006-12-15 | Vertex Pharma | Azaindoles utiles como inhibidores de jak y otras proteinas cinasas. |
MXPA06011328A (es) | 2004-04-02 | 2006-12-15 | Vertex Pharma | Azaindoles utiles como inhibidotes de roca y otras proteinas cinasas. |
ITMI20040874A1 (it) | 2004-04-30 | 2004-07-30 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale |
KR100476851B1 (ko) | 2004-05-18 | 2005-03-17 | (주)성신엔지니어링 | 중력식 섬유여과기 |
EP1755597A2 (en) | 2004-06-17 | 2007-02-28 | Plexxikon, Inc. | Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor |
DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7173031B2 (en) | 2004-06-28 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
US20060122213A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-06-08 | Francoise Pierard | Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases |
CA2573362A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
AU2005294575B2 (en) | 2004-10-04 | 2011-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors |
WO2006038001A1 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Celltech R & D Limited | Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors |
US7855205B2 (en) | 2004-10-29 | 2010-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
ZA200704476B (en) | 2004-11-04 | 2008-09-25 | Vertex Pharma | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
RU2394825C2 (ru) | 2004-11-22 | 2010-07-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Пирролопиразины, пригодные в качестве ингибиторов киназы аврора а |
WO2006063167A1 (en) | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines |
EP1831168B1 (en) | 2004-12-16 | 2014-07-02 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family protein kinases for the treatment of inflammatory, proliferative and immunologically-mediated diseases. |
US20060161001A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-07-20 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
ATE420883T1 (de) | 2005-02-03 | 2009-01-15 | Vertex Pharma | Pyrrolopyrimidine verwendbar als protein kinase inhibitoren |
US20080300267A1 (en) | 2005-05-16 | 2008-12-04 | Barun Okram | Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors |
CA2609126A1 (en) | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase |
PE20070100A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-03-10 | Plexxikon Inc | DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-b]PIRIDINA COMO MODULADORES DE QUINASAS |
GB0516156D0 (en) | 2005-08-05 | 2005-09-14 | Eisai London Res Lab Ltd | JNK inhibitors |
EP2532667A1 (en) | 2005-09-30 | 2012-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
JP2009515984A (ja) | 2005-11-15 | 2009-04-16 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤として有用なアザインダゾール |
US20130096302A1 (en) | 2005-11-22 | 2013-04-18 | Hayley Binch | Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases |
CA2636189A1 (en) | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases |
US7659283B2 (en) | 2006-02-14 | 2010-02-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo [3,2-C] pyridines useful as inhibitors of protein kinases |
DE602007008837D1 (de) | 2006-02-14 | 2010-10-14 | Vertex Pharma | Als protein-kinase-inhibitoren nutzbare dyhydrodiazepine |
DE102006012617A1 (de) | 2006-03-20 | 2007-09-27 | Merck Patent Gmbh | 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate |
SG170828A1 (en) | 2006-04-05 | 2011-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc Us | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
BRPI0710866A2 (pt) | 2006-04-26 | 2012-08-14 | Hoffmann La Roche | compostos farmacÊuticos |
WO2007129195A2 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc. | 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds |
US20090017444A1 (en) | 2006-06-09 | 2009-01-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Screening method for modulators of viral transcription or replication |
CN101541783B (zh) | 2006-06-30 | 2014-10-01 | 苏尼西斯制药有限公司 | 吡啶酮基pdk1抑制剂 |
TW200808325A (en) | 2006-07-06 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
RU2448109C2 (ru) | 2006-08-08 | 2012-04-20 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Производное пиримидина в качестве ингибитора pi3k и его применение |
JP5534811B2 (ja) | 2006-08-24 | 2014-07-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | 増殖性疾患の治療に有用なモルホリノピリミジン誘導体 |
US20130310418A1 (en) | 2006-11-15 | 2013-11-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindazoles useful as inhibitors of kinases |
EP2102210B1 (en) | 2006-12-14 | 2011-02-09 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Compounds useful as protein kinase inhibitors |
CA2673472A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 5-cyan0-4- (pyrrolo) [2, 3b] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
TW200840581A (en) | 2007-02-28 | 2008-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel pyrimidine derivatives |
JP5393489B2 (ja) | 2007-03-09 | 2014-01-22 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン |
CA2679701A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases |
CN101663295B (zh) | 2007-03-09 | 2014-11-05 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作蛋白激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物 |
WO2008113711A1 (en) | 2007-03-22 | 2008-09-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrimidodiazepines useful as plk1 inhibitors |
RU2334747C1 (ru) | 2007-04-05 | 2008-09-27 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
RU2339637C1 (ru) | 2007-04-05 | 2008-11-27 | Андрей Александрович Иващенко | Блокаторы гистаминного рецептора для фармацевтических композиций, обладающих противоаллергическим и аутоиммунным действием |
ES2400104T3 (es) | 2007-07-31 | 2013-04-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Proceso para preparación de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina y derivados de la misma |
CN101952291A (zh) | 2007-08-15 | 2011-01-19 | 弗特克斯药品有限公司 | 用作人蛋白激酶plk1至plk4的抑制剂以治疗增殖疾病的4-(9-(3,3-二氟环戊基)-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂䓬-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺衍生物 |
EP2610256B1 (en) | 2007-09-28 | 2016-04-27 | Cyclacel Limited | Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
CA2701362A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | European Molecular Biology Laboratory (Embl) | Soluble fragments of influenza virus pb2 protein capable of binding rna-cap |
US8173635B2 (en) | 2007-11-02 | 2012-05-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kinase inhibitors |
AU2008324243B2 (en) | 2007-11-05 | 2012-03-08 | Novartis Ag | 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis |
AU2009218607B2 (en) | 2008-02-25 | 2014-02-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
EP2262498A2 (en) | 2008-03-10 | 2010-12-22 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases |
US20110033473A1 (en) | 2008-04-09 | 2011-02-10 | Yoram Reiter | Anti influenza antibodies and uses thereof |
NZ590297A (en) | 2008-06-23 | 2012-11-30 | Vertex Pharma | 2-Alkylamino-7,8-dihydropteridin-6(5H)-one and 2-alkylamino-8,9-dihydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-one derivatives |
CA2728729C (en) | 2008-06-23 | 2016-09-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Protein kinase inhibitors |
ES2402087T3 (es) | 2008-07-23 | 2013-04-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de la pirazolopiridina quinasa |
EP2321318A1 (en) | 2008-07-23 | 2011-05-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridine kinase inhibitors |
EP2328896B1 (en) | 2008-07-23 | 2013-10-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
US8569337B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-10-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
CN102159574A (zh) | 2008-07-23 | 2011-08-17 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 三-环吡唑并吡啶激酶抑制剂 |
AU2010245914A1 (en) | 2009-05-06 | 2011-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridines |
RS55341B1 (sr) | 2009-06-17 | 2017-03-31 | Vertex Pharma | Inhibitori replikacije virusa gripa |
WO2011000566A2 (en) | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections |
US8435980B2 (en) | 2009-07-15 | 2013-05-07 | Abbvie Inc. | Pyrrolopyridine inhibitors of kinases |
JP5685895B2 (ja) * | 2009-12-11 | 2015-03-18 | 株式会社リコー | 画像処理装置、画像処理方法およびプログラム |
HUE029611T2 (en) | 2010-04-07 | 2017-03-28 | Vertex Pharma | 3- (6- (1- (2,2-Difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido) -3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid |
UA109131C2 (ru) | 2010-04-14 | 2015-07-27 | Еррей Біофарма Інк. | 5,7-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,2-c]ПИРИМИДИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ JAK-КИНАЗ |
US20130040933A1 (en) | 2010-04-27 | 2013-02-14 | Brandon Cash | Azaindoles as janus kinase inhibitors |
CN103562205A (zh) | 2010-12-16 | 2014-02-05 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 流感病毒复制的抑制剂 |
KR20130128436A (ko) | 2010-12-16 | 2013-11-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제 |
RU2013132681A (ru) | 2010-12-16 | 2015-01-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Ингибиторы репликации вирусов гриппа |
CA2839937C (en) | 2011-07-05 | 2020-11-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates for producing azaindoles |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
WO2013070606A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for treating inflammatory diseases and pharmaceutical combinations useful therefor |
EP2858984A1 (en) | 2012-06-08 | 2015-04-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of influenza viruses replication |
US9328119B2 (en) | 2013-09-12 | 2016-05-03 | Alios Biopharma, Inc. | AZA-pyridone compounds and uses thereof |
US9296727B2 (en) | 2013-10-07 | 2016-03-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines |
PL3068776T3 (pl) | 2013-11-13 | 2019-10-31 | Vertex Pharma | Inhibitory replikacji wirusów grypy |
RU2685730C1 (ru) | 2013-11-13 | 2019-04-23 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Составы соединений азаиндола |
CA2930297C (en) | 2013-11-13 | 2022-04-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
EA201790266A1 (ru) | 2014-08-08 | 2017-06-30 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Индолы для применения при инфекции, вызванной вирусом гриппа |
LT3191489T (lt) | 2014-09-08 | 2021-01-25 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Pirolopirimidinai, skirti naudoti gripo viruso infekcijos atveju |
MA40773A (fr) | 2014-10-02 | 2017-08-08 | Vertex Pharma | Variants du virus influenza a |
MA40772A (fr) | 2014-10-02 | 2017-08-08 | Vertex Pharma | Variants du virus de la grippe a |
WO2016183120A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
JP6704416B2 (ja) | 2015-05-13 | 2020-06-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法 |
KR20180087290A (ko) | 2015-11-27 | 2018-08-01 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨 | 인플루엔자 바이러스 감염에서 사용하기 위한 복소환식 인돌 |
DK3400225T3 (da) | 2016-01-07 | 2022-01-03 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Pentansyrederivater substitueret med pyrrolo-[2,3-b]pyrimidinpyridiner til behandling af influenzavirusinfektioner |
CA3010327A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | Aryl substituted pyrimidines for use in influenza virus infection |
WO2017223231A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | Alios Biopharma, Inc. | (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza |
CN110603041A (zh) | 2017-04-12 | 2019-12-20 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用于治疗流感病毒感染的组合治疗 |
-
2012
- 2012-01-08 UA UAA201402082A patent/UA118010C2/uk unknown
- 2012-08-01 WO PCT/US2012/049097 patent/WO2013019828A1/en active Application Filing
- 2012-08-01 PL PL12746215T patent/PL2739623T3/pl unknown
- 2012-08-01 CN CN201510893692.1A patent/CN105481853A/zh active Pending
- 2012-08-01 SG SG10201503835TA patent/SG10201503835TA/en unknown
- 2012-08-01 IN IN562CHN2014 patent/IN2014CN00562A/en unknown
- 2012-08-01 CN CN201510893703.6A patent/CN105503862B/zh active Active
- 2012-08-01 EP EP12746215.8A patent/EP2739623B1/en active Active
- 2012-08-01 SG SG10201503833SA patent/SG10201503833SA/en unknown
- 2012-08-01 HU HUE12746215A patent/HUE033752T2/en unknown
- 2012-08-01 LT LTEP12746215.8T patent/LT2739623T/lt unknown
- 2012-08-01 TW TW101127828A patent/TWI537268B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-08-01 AR ARP120102809A patent/AR087418A1/es unknown
- 2012-08-01 ES ES12746215.8T patent/ES2618919T3/es active Active
- 2012-08-01 KR KR1020147005364A patent/KR101967172B1/ko active IP Right Grant
- 2012-08-01 EA EA201500265A patent/EA027210B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-08-01 TW TW106105985A patent/TWI619715B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-08-01 GE GEAP201213400A patent/GEP201606531B/en unknown
- 2012-08-01 RS RS20170273A patent/RS55858B1/sr unknown
- 2012-08-01 UY UY0001034234A patent/UY34234A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-08-01 TW TW105112499A patent/TWI594997B/zh active
- 2012-08-01 EP EP16181564.2A patent/EP3147284B1/en active Active
- 2012-08-01 JP JP2014524039A patent/JP5917692B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-01 EA EA201490396A patent/EA023423B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-08-01 DK DK12746215.8T patent/DK2739623T3/en active
- 2012-08-01 UA UAA201807026A patent/UA122808C2/uk unknown
- 2012-08-01 PE PE2014000156A patent/PE20141209A1/es active IP Right Grant
- 2012-08-01 AU AU2012290127A patent/AU2012290127B2/en not_active Ceased
- 2012-08-01 PT PT127462158T patent/PT2739623T/pt unknown
- 2012-08-01 CN CN201280043260.6A patent/CN103764654B/zh active Active
- 2012-08-01 EA EA201692506A patent/EA037372B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-08-01 AP AP2014007402A patent/AP3867A/en active
- 2012-08-01 CA CA2844054A patent/CA2844054C/en active Active
- 2012-08-01 MX MX2014001067A patent/MX339149B/es active IP Right Grant
- 2012-08-01 ME MEP-2017-66A patent/ME02638B/me unknown
- 2012-08-01 ES ES16181564T patent/ES2763535T3/es active Active
- 2012-08-01 SI SI201230888A patent/SI2739623T1/sl unknown
- 2012-08-01 GE GEAP201213685A patent/GEP201706698B/en unknown
-
2013
- 2013-12-06 US US14/099,054 patent/US9051319B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-23 IL IL230618A patent/IL230618A/en active IP Right Grant
- 2014-01-24 ZA ZA2014/00604A patent/ZA201400604B/en unknown
- 2014-01-31 CL CL2014000245A patent/CL2014000245A1/es unknown
- 2014-01-31 CO CO14019905A patent/CO6940412A2/es unknown
- 2014-01-31 EC ECSP14013189 patent/ECSP14013189A/es unknown
- 2014-08-07 HK HK16111848.3A patent/HK1223914A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-08-07 HK HK14108107.7A patent/HK1194736A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-08-07 HK HK16111849.2A patent/HK1223915A1/zh unknown
- 2014-12-15 ZA ZA2014/09246A patent/ZA201409246B/en unknown
-
2015
- 2015-03-24 US US14/666,567 patent/US9394302B2/en active Active
-
2016
- 2016-03-15 IL IL244597A patent/IL244597B/en active IP Right Grant
- 2016-04-06 JP JP2016076590A patent/JP6259855B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-06-09 US US15/177,546 patent/US9908878B2/en active Active
- 2016-09-14 AU AU2016228190A patent/AU2016228190B2/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-03-14 HR HRP20170421TT patent/HRP20170421T1/hr unknown
- 2017-03-15 CY CY20171100328T patent/CY1118726T1/el unknown
- 2017-12-11 JP JP2017236963A patent/JP2018062516A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-01-16 US US15/872,057 patent/US10875855B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-29 US US17/083,569 patent/US20210040092A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6259855B2 (ja) | インフルエンザウイルス複製の阻害剤 | |
KR20140014110A (ko) | 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제 | |
JP2013545818A (ja) | インフルエンザウイルス複製阻害物質 | |
KR20130128436A (ko) | 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제 | |
OA19823A (en) | Inhibitors of influenza viruses replication. | |
OA17028A (en) | Inhibitors of influenza viruses replication. | |
NZ620086B2 (en) | Inhibitors of influenza viruses replication |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150730 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150730 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160303 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160310 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160406 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5917692 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |