ES2536331T3 - Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas - Google Patents

Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas

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ES2536331T3 ES05854854.6T ES05854854T ES2536331T3 ES 2536331 T3 ES2536331 T3 ES 2536331T3 ES 05854854 T ES05854854 T ES 05854854T ES 2536331 T3 ES2536331 T3 ES 2536331T3
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Abstract

Un compuestos de Fórmula I-A:**Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es H; R2 es H; R3 es H; R4 es metilo; W2 es SO2, CO, COO, C(S)NR12 o CONR12; R7 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2 ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd, NRc"Rd", NRc"C(O)Rd", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", S(O)2NRc"Rd, -(alquilo C1-6)-CN, -(alquilo C1-6)-NO2, -(alquilo C1-6) -ORa", -(alquilo C1-6)- SRa", -(alquilo C1-6)-C(O)Rb", -(alquilo C1-6)-C(O)NRcRd", -(alquilo C1-6)-C(O)ORa", -(alquilo C1-6)-OC(O)Rb"35 , - (alquilo C1-6)-OC(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)ORa", -( alquilo C1-6)-S(O)Rb", -(alquilo C1-6)-S(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-S(O)2Rb", o -(alquilo C1-6) -S(O)2NRc"Rd"; R12 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de OH, CN, NO2, amino, (alquilo C1-4)amino, (dialquilo C2-8)amino, haloalquilo C1-6, acilo C1-6, aciloxi C1-6, acilamino C1-6, - (alquilo C1-6)-CN y -(alquilo C1-6)-NO2; R13 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rd", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", S(O)2NRc"Rd, (alquilo C1-6)-CN, -(alquilo C1-6)-NO2, -(alquilo C1-6) -ORa", -(alquilo C1-6)- SRa", -(alquilo C1-6)-C(O)Rb", -(alquilo C1-6)-C(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-C(O)ORa", -(alquilo C1-6)-OC(O)Rb" , - (alquilo C1-6)-OC(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)ORa", - (alquilo C1-6)-S(O)Rb", -(alquilo C1-6)-S(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-S(O)2Rb", o -(alquilo C1-6) -S(O)2NRc"Rd, en donde cada uno de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rd", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", S(O)2NRc"Rd, (alquilo C1-6)-CN, -(alquilo C1-6)-NO2, -(alquilo C1-6) -ORa", -(alquilo C1-6)- SRa", -(alquilo C1-6)-C(O)Rb", -(alquilo C1-6)-C(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-C(O)ORa", -(alquilo C1-6)-OC(O)Rb" , - (alquilo C1-6)-OC(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)ORa", - (alquilo C1-6)-S(O)Rb", -(alquilo C1-6)-S(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-S(O)2Rb", o -(alquilo C1-6) -S(O)2NRc"Rd; Ra" son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rb" son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, haloalquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rc" y Rd" son cada uno independientemente, H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquenilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Rc" y Rd" junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros; y en donde t es 0, 1 ó 2.

Description

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Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas
Descripción
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención proporciona pirrolo[2,3-b]piridina-4-il aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il aminas que modulan la actividad de las Janus quinasas y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de las Janus quinasas incluyendo, por ejemplo, enfermedades relacionadas con la inmunidad, trastornos de la piel y cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El sistema inmune responde a lesiones y amenazas de patógenos. Las citoquinas son polipéptidos o glicoproteínas de bajo peso molecular que estimulan las respuestas biológicas en virtualmente todos los tipos de células. Por ejemplo, las citoquinas regulan muchas de las vías implicadas en la respuesta inflamatoria del huésped a la sepsis. Las citoquinas influyen en la diferenciación, proliferación y activación celular, y pueden modular tanto las respuestas proinflamatorias como las antiinflamatorias para permitir al huésped reaccionar apropiadamente a los patógenos.
El enlace de una citoquina a su receptor de superficie celular inicia cascadas de señalización intracelular que transducen la señal extracelular al núcleo, llevando finalmente a cambios en la expresión génica. La vía que involucra la familia de Janus quinasas de proteínas tirosina quinasas (JAKs) y Transductores de Señal y Activadores de Transcripción (STATs) está implicada en la señalización de un amplio intervalo de citoquinas. Generalmente, los receptores de citoquinas no tienen actividad de tirosina quinasa intrínseca, y por lo tanto requieren quinasas asociadas a receptores para propagar la cascada de fosforilación. Las JAKs cumplen esta función. Las citoquinas enlazan con sus receptores, provocando la dimerización del receptor, y esto permite a las JAKs fosforilar entre sí así como a los motivos de tirosina específicos dentro de los receptores de citoquina. Los STATs que reconocen estos motivos de fosfotirosina son reclutados al receptor, y son entonces ellos mismos activados por un evento de fosforilación de tirosina dependiente de las JAKs. En el momento de la activación, los STATs disocian de los receptores, dimerizan y translocan al núcleo para enlazar con sitios de ADN específicos y alterar la transcripción (Scott, M. J., C. J. Godshall, et al. (2002). "Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 11539).
La familia JAK juega un papel en la regulación dependiente de la citoquina de la proliferación y función de células implicadas en la respuesta inmune. Actualmente, hay cuatro miembros de la familia JAK mamíferos conocidos: JAK1 (también conocida como Janus quinasa-1), JAK2 (también conocida como Janus quinasa-2), JAK3 (también conocida como Janus quinasa, leucocito; JAKL; L-JAK y Janus quinasa-3) y TYK2 (también conocida como proteína-tirosina quinasa 2). Las proteínas JAK varían en tamaño de 120 a 140 kDA y comprenden siete dominios de homología JAL (JH) conservados; uno de estos es un dominio de quinasa catalítico funcional, y el otro es un dominio de pseudoquinasa que sirve potencialmente como una función reguladora y/o sirve como un sitio de acoplamiento para STATs (Scott, Godshall et al. 2002, supra).
Mientras que la JAK1, JAK2 y TYK2 se expresan de forma ubicua, la JAK3 se informa que se expresa preferiblemente en células asesinas naturales (NK) y células T no en reposo, sugiriendo un papel en la activación linfoide (Kawamura, M., D. W. McVicar, et al. (1994). "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci U S A 91(14): 6374-8).
Las respuestas inmunes e inflamatorias estimuladas por citoquinas no sólo contribuyen a la defensa del huésped normal, también juegan papeles en la patogénesis de enfermedades: patologías como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) surge de la hipoactividad y la supresión del sistema inmune, y una respuesta inmune/inflamatoria hiperactiva o inapropiada contribuye a la patología de enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide y psoriásica, asma y lupus eritematoso sistémico, así como enfermedades como esclerodermia y osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000). "Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles in cytokine signaling, development and immunoregulation." Arthritis Res 2(1): 16-32). Además, los síndromes con una presentación mixta de enfermedad autoinmune e inmunodeficiencia son bastante comunes (Candotti, F., L. Notarangelo, et al. (2002). "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signaling pathways." J Clin Invest 109(10): 1261-9). Así, los agentes terapéuticos están dirigidos típicamente al aumento o supresión de las vías inmunes e inflamatorias, como corresponde.
Las deficiencias en la expresión de los miembros de la familia JAK están asociados con estados de enfermedad. Los ratones Jak1-/-son retrasados al nacer, no amamantan y mueren en el período perinatal Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998). "Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83). Los embriones de ratón Jak2-/-son anémicos y
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espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C) espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, visible UV) o espectrometría de masas, o por cromatografía como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía de capa fina.
5 Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con numerosas rutas preparatorias conocidas en la bibliografía. Los métodos sintéticos ejemplares para preparar compuestos de la invención se proporcionan en los siguientes Esquemas.
El Esquema 1 muestra una síntesis ejemplar de compuestos de la invención comenzando con pirrolo[2,3b]piridinas 1-1 de las que el análogo N-oxo (1-2) se hace por tratamiento con un oxidante como m-CPBA. El N-óxido 1-2 puede ser halogenado con un agente de halogenación como MeSO2Cl, para formar un compuesto 4-halo 1-3 (Y es halo como Cl). Los compuestos 4-amino de la invención (1-4) pueden generarse por tratamiento de 1-3 con una amina apropiada (NHR4R5), opcionalmente en presencia de calor. En algunas situaciones, la pirrolo amina de 1-3 puede ser protegida con un grupo protector amino adecuado antes de la reacción con NHR4R5, y el grupo protector
15 amino puede ser eliminado después de la reacción con NHR4R5.
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El Esquema 2 proporciona una síntesis ejemplar de compuestos de la invención donde R5 es piperidin-3-il. Un compuesto de 4-cloro 2-1 (en donde el grupo pirrolo amina puede ser opcionalmente protegido por un grupo protector amino apropiado; en casos donde el grupo pirrolo amina está protegido, el grupo protector puede ser eliminado en una etapa posterior), puede ser tratado con una piperidina protegida 2-2 para formar un compuesto de
45 4-piperidina 2-3. El grupo protector en el átomo N en la fracción de piperidina de 2-3 puede ser eliminado por métodos rutinarios (por ejemplo hidrogenación en presencia de un catalizador Pd y HCl para eliminar el grupo protector de bencilo) para formar un compuesto 2-4. La alquilación o acilación del átomo N en la fracción de piperidina de 2-4 con un reactivo como R6-X, donde X es un grupo saliente como halo, hidroxilo, mesilato, tosilato, etc., proporciona un compuesto 2-5 de la invención. Por ejemplo, R6-X puede ser un ácido carboxílico, cloruro de ácido, cloruro de alquilo/arilo sulfonilo, haloalcano, etc.
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Los métodos para preparar pirrolo[2,3-d]pirimidinas de acuerdo con la invención se presentan en la WO01/42246, WO 02/00661 y WO 03/48162.
Métodos
35 Los compuestos de la invención pueden modular la actividad de una o más Janus quinasas (JAKs). El término "modular" se pretende que se refiera a una capacidad para aumentar o disminuir la actividad de uno o más miembros de la familia JAK de quinasas. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden usarse en métodos para modular una JAK poniendo en contacto la JAK con uno cualquiera o más de los compuestos o composiciones descritos en la presente. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores de uno o más JAKs. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden actuar para estimular la actividad de uno o más JAKs. En realizaciones adicionales, los compuestos de la invención pueden usarse para modular la actividad de una JAK en un individuo con necesidad de modulación del receptor administrando una cantidad moduladora de un compuesto de la invención.
45 Las JAKs a las que los presentes compuestos enlazan y/o modulan incluyen cualquier miembro de la familia JAK. en algunas realizaciones, la JAK es JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2. En algunas realizaciones, la JAK es JAK1 o JAK2. En algunas realizaciones, la JAK es JAK2.
Los compuestos de la invención pueden ser selectivos. Po 2selectivo" se entiende que el compuesto enlaza con o inhibe una Jak con afinidad o potencia mayor, respectivamente, en comparación con al menos una otra JAK. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de JAK1 o JAK2 sobre JAK3 y/o TYK2. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de JAK2 (por ejemplo, sobre JAK1, JAK3 y TYK2). Sin desear estar ligados por la teoría, debido a que los inhibidores de la JAK3 pueden llevar a efectos inmunosupresores, un compuesto que es selectivo para JAK2 sobre JAK3 y que es útil en el
55 tratamiento del cáncer (como mieloma múltiple, por ejemplo) puede ofrecer la ventaja adicional de tener menores efectos secundarios inmunosupresores. La selectividad puede ser al menos alrededor de 5 veces, 10 veces, al menos alrededor de 20 veces, al menos alrededor de 50 veces, al menos alrededor de 100 veces, al menos alrededor de 200 veces, al menos alrededor de 500 veces o al menos alrededor de 1000 veces. La selectividad puede ser medida por métodos rutinarios de la técnica. En algunas realizaciones, la selectividad se puede probar en el Km de cada enzima. En algunas realizaciones, la selectividad de los compuestos de la invención para la JAK2 sobre la JAK3 puede determinarse por la concentración de ATP celular.
Otro aspecto de la presente invención corresponde a los compuestos para su uso en métodos para tratar una enfermedad o trastorno asociado con JAK en un individuo (por ejemplo paciente) administrando al individuo con 65 necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto de la presente
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Una mezcla desgasificada de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetlpiperidin-3-amina (0,210 g, 0,000962 mol), 4
cloro-1-[2-(trimetilsilil)ethoxi]methil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,29 g, 0,0010 mol),
tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (0,088 g, 0,00096 mol), 0,049 M de tri-terc-butilfosfina en tolueno (1,0 ml) y
15 terc-butóxido de sodio (0,139 g, 0,00144 mol) en tolueno ( 3ml, 0,03 mol) se calentó a 70º C durante 5 horas. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente (rt), se añadieron acetato de etilo y agua. Se filtró la suspensión resultante. La fase acuosa se eliminó y la fase orgánica restante se lavo con NaCl saturado, se secó y se concentró al vacío para dar 540 mg de aceite naranja. El producto bruto se sometió a cromatografía usando un 35% de acetato de etilo /hex para dar 280 mg de aceite naranja (~1:1 dos isómeros). La mezcla se sometió a cromatografía de nuevo con un 35% de acetato de etilo/hex varias veces para separar 44 mg del material de R1 más alto. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (1H, d); 7.38 (5H, m); 7.18 (1H, d); 6.6 (1H, d); 6.3 (1H, d); 5.7 (2H, s); 4.58 (1H, t); 3.6 (4H, m); 3.38 (3H, s); 2.86 (1H, br); 2.79 (1H, br); 2.6 (1H, br); 2.55 (1H, br); 2.4 (1H, br); 1.95 (1H, br); 1.77 (1H, br); 1.02 (3H, d); 0.99 (2H, t); 0 (9H, s). MS (M+H)+: 465.
25
Paso 3: N-[(3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina
35
imagen21
Se agitó durante la noche una solución de N-[(3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il]-N-metil-1-[2(trimetilsilil)etoxi]metil-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-yl)-amina (0,065 g, 0,00014 mol) en ácido trifluoroacético (0,6 ml, 0,008 mol) y cloruro de metilemo (3 ml, 0,05 mol). El volumen del solvente se redujo por roto-vap 3x sometido a azeotrópico con MeOH. El aceite naranja resultante se agitó en metanol (1,5 ml, 0,037 mol) y 1,00 M de hidróxido de sodio en agua (0,5 ml) durante la noche. Los solventes se eliminaron al vacío y el sólido restante se agitó en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavo con NaCl saturado y el solvente se eliminó al vacío para dar 37 mg de un
45 aceite naranja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.0 (1H, d); 7.38 (5H, m); 7.1 (1H, d); 6.75 (1H, d); 6.2 (1H, d); 4.58 (1H, t); 3.55 (2H, m); 3.3 (3H, s); 2.8 (1H, br); 2.7 (1H, br); 2.55 (1H, br); 2.45 (1H, br); 2.32 (1H, br); 1.9 (1H, br); 1.65 (1H, br); 1.02 (3H, d). MS (M+H)+: 335.
Paso 4: N-metil-N-[(3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina
55
imagen22
imagen23
E05854854
07-05-2015
Tabla 1
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
3
imagen24 N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil1-(fenilsulfonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 385.2
4
N-[(3R,4R)-1-(metoxiacetil)-4-metilpiperidin-3-il]N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina 316.2
5
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]-N-fenilpiperidina-1carboxamida 364.2
6
(3R,4R)-N-benzil-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 378.2
7
(3R,4R)-N-etil-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 316.2
8
imagen25 (3R,4R)-N-isopropil-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 330.2
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(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
9
N-[(3R,4R)-1-isobutiril-4-metilpiperidin-3-il]-N-metilN-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 315.2
10
imagen26 N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(morfolin-4ilcarbonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 358.2
11
N-[(3R,4R)-1-acetil-4-metilpiperidin-3-il]-Nmetil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 287.2
12
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(3-metilbutanoil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 329.2
13
imagen27 N-[(3R,4R)-1-benzoil-4-metilpiperidin-3-il]-Nmetil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 349.2
14
(3R,4R)-N,N,4-trimetil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidina-1-carboxamida 316.2
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(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
15
4-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)benzonitrilo 374.2
16
N-[(3R,4R)-1-(ciclopropilcarbonil)-4metilpiperidin-3-il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 313.2
17
N-[(3R,4R)-1-isonicotinoil-4-metilpiperidin-3-il]-Nmetil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina 350.2
18
imagen28 N-{(3R,4R)-1-[(1-acetilpiperidin-4-il)carbonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 398.2
19
Fenil (3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidina-1-carboxilato 365.2
20
imagen29 Metil (3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidina-1-carboxilato 303.2
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(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
21
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil1-(trifluoroacetil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 341.2
22
imagen30 N-[(3R,4R)-1-(2-furoil)4-metilpiperidin-3-il]-Nmetil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 339.2
23
(3R,4R)-N-(4-cianofenil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 389.2
24
imagen31 (3R,4R)-N-(3-cianofenil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 389.2
25
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]-N-(2-feniletil)piperidina-1-carboxamida 392.2
26
imagen32 (3R,4R)-N-(2-furilmetil)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 368.2
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(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
27
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil1-(propilsulfonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 351.2
28
imagen33 N-[(3R,4R)-1-(isopropilsulfonil)-4-metilpiperidin-3il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina 351.2
29
4-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il} sulfonil)benzonitrilo 410.2
30
2-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il} sulfonil)benzonitrilo 410.2
31
imagen34 N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 323.2
32
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(trifluorometil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 377.2
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07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
33
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(piridin-3ilsulfonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 386.2
34
2-fluoro-5-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}sulfonil)benzonitrilo 428.2
35
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(3-piridin-3ilpropanoil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 378.2
36
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(3,3,3trifluoropropanoil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 355.2
37
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(tetrahidrofurano-2ilcarbonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 343.2
38
imagen35 (2R)-1-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2ol 317.2
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(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
39
(2S)-1-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-ol 317.2
40
imagen36 N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(3fenilpropanoil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 377.2
41
(3R,4R)-N-(4-cianofenil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carbotioamide 405.2
42
imagen37 N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(5-metilisoxazol-4il)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-amina 390.2
43
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(1-metil-1Himidazol-4-il)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 389.2
44
N-{(3R,4R)-1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)carbonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 368.2
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07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
45
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]-N-2-tienilpiperidina-1carboxamida 370.2
46
N-[(3R,4R)-1-(isoxazol-5-ilcarbonil)-4metilpiperidin-3-il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 340.2
47
N-{(3R,4R)-1-[(1,2-dimetil-1H-imidazol-4il)sulfonil]-4-metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 403.2
48
imagen38 N-[4-metil-5-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}sulfonil)-1,3-tiazol-2-il] acetamida 463.2
49
imagen39 N-{(3R,4R)-1-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5il)sulfonil]-4-metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 420.2
50
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(1,3,5-trimetil-1Hpyrazol-4-il)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-amina 417.2
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07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
65
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
51
N-{(3R,4R)-1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 404.2
52
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(piridin-4ilmetil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 400.2
53
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(piridin-3ilmetil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 400.2
54
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(piridin-2ilmetil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 400.2
55
4-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il} sulfonil)benzonitrilo 410.2
56
(3R,4R)-N-(4-cianofenil)-N,4-dimetil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 403.2
57
imagen40 (3R,4R)-N-(4-cianofenil)-N-etil-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 417.2
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07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
65
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
58
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]-N-1,3-tiazol-2-ilpiperidina-1-carboxamida 371.2
59
(3R,4R)-4-metil-N-(3-metilisoxazol-5-il)-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 369.2
60
3-cloro-4-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}sulfonil)benzonitrilo 444.1
61
imagen41 (3R,4R)-4-metil-N-(5-metilisoxazol-3-il)-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 369.2
62
(3R,4R)-N-isoxazol-3-il-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 355.2
63
imagen42 N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(5-piridin-3-il-2tienil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 468.2
64
imagen43 (3R,4R)-N-(3-ciano-2-tienil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 395.2
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07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
65
(3R,4R)-N-1,3-benzotiazol-2-il-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 421.2
66
N-[(3R,4R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilcarbonil)-4metilpiperidin-3-il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-amina 390.2
67
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(metiltio)acetil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 333.2
68
imagen44 (3R,4R)-N-(4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 373.2
69
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]-N-(1,3-tiazol-2ilmetil)piperidina-1-carboxamida 385.2
70
1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)piperidina-4-carbonitrilo 381.2
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07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
71
1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)piperidina-3-carbonitrilo 381.2
72
imagen45 1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 367.2
73
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)amino]-N-(3-tienilmetil)piperidina-1carboxamida 384.2
74
imagen46 (3R,4R)-N-(2-benzotien-1-ilmetil)-4-metil-3-[metil(1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 434.2
75
(3R,4R)-N-(1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 435.2
76
imagen47 N-[(3R,4R)-1-(3-furilacetil)-4-metilpiperidin-3-il]N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina 353.2
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07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
77
3-(2-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-1,3tiazolidina-2,4-dione 402.2
78
imagen48 3-(2-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-1,3benzotiazol-2(3H)-one 436.2
79
(3R,4R)-N-[5-(cianometil)-4,5-dihidro,-1,3-tiazol2-il]-3-[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]-4metil-piperidina-1-carboxamida 412.2
80
imagen49 (3S)-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 367.2
81
(3R)-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 367.2
82
imagen50 1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}carbonil)-4fenilpiperidina-4-carbonitrilo 457.2
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07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
83
N-metil-N-((3R,4R)-4-metil-1{[3-(trifluorometil)pirrolidin-1il]carbonil}piperidin-3-il)-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 410.2
84
1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)azetidine-3-carbonitrilo 353.2
85
4-metil-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 381.2
86
imagen51 1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3,4-dicarbonitrilo 392.2
87
3-metil-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 381.2
88
imagen52 (3R,4R)-N-(2-cianoetil)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 341.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
89
4-metoxi-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 397.2
90
imagen53 N-{(3R,4R)-1-[(2R)-2-aminopropanoil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 316.1
91
imagen54 N-[(3R,4R)-1-(aminoacetil)-4-metilpiperidin-3il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina 302.1
92
1-(2-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-2oxoetil)piperidina-4-carbonitrilo 395.1
93
imagen55 N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina bis (trifluoroacetato) 356.1
97
imagen56 Metil 3-[({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1il}carbonil)-amino]benzoato 422.1
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
98
(3R,4R)-N-(4-trifluorometoxifenil)-4-metil-3[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 448.1
99
(3R,4R)-N-(4-fluorofenil)-4-metil-3[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 382.1
100
(3R,4R)-N-(3-fluorofenil)-4-metil-3[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 382.1
101
imagen57 (3R,4R)-N-(2-fluorofenil)-4-metil-3[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 382.1
102
(3R,4R)-N-(4-trifluorometilfenil)-4-metil-3[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 432.1
103
(3R,4R)-N-(2-metoxifenil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 394.1
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
104
(3R,4R)-4-metil-N-(4-metilfenil)-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amino]piperidina-1carboxamida 378.1
105
imagen58 N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[4-(piridin-2-iloxi)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 478.1
106
imagen59 N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[4-(1,3-oxazol-5il)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 452.1
107
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[5-(1,3-oxazol-5il)tienil]sulfonil-piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 458.1
108
imagen60 N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(6-phenoxypiridin-3-il)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 478.1
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
109
N-{(3R,4R)-1-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 453.1
110
imagen61 N-{(3R,4R)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 403.1
111
imagen62 N-{(3R,4R)-1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 403.1
112
imagen63 N-{(3R,4R)-1-[(2-fluorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 403.1
113
N-{(3R,4R)-4-metil1-[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 453.1
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
114
N-{(3R,4R)-4-metil1-[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 453.1
115
N-{(3R,4R)-4-metil1-[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 453.1
116
imagen64 N-{(3R,4R)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 415.1
117
imagen65 N-{(3R,4R)-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo [2,3b]piridin-4-il)-amina 415.1
118
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(4metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 399.1
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
119
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(3metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 399.1
120
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(2metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 399.1
121
imagen66 N-{(3R,4R)-1-[(4-clorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 419.1
122
N-{(3R,4R)-1-[(3-clorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo [2,3b]piridin-4-il)-amina 419.1
123
N-{(3R,4R)-1-[(2-clorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 419.1
55
Ejemplo A
Ensayo JAK in vitro
Los compuestos en la presente se probaron para actividad inhibidora de los objetivos Jak de acuerdo con el siguiente ensayo in vitro descrito en Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Los dominios catalíticos de la Jak1 humana (a.a. 837-1142), Jak2 (a.a. 828-1132) y Jak3 (a.a. 781-1124) con una etiqueta His N-terminal se expresaron usando baculovirus en células de insecto y se purificaron. La actividad catalítica de JAK1, JAK2 o JAK3 se ensayó midiendo la fosforilación de un péptido biotinilado. El péptido fosforilado se detectó por fluorescencia
65 resuelta en tiempo homogéneo (HTRF). Se midieron los IC50 de los compuestos para cada quinasa en las
imagen67
imagen68

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
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