JP5048514B2 - JANUSキナーゼ阻害剤としてのピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル−アミンおよびピロロ[2,3−b]ピリミジン−4−イル−アミン - Google Patents
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Description
、JAK 活性に関連する疾患を患う患者における疾患の治療方法を提供する。
図 1は、皮膚炎のマウス DTH モデルにおけるJAK 阻害剤の全身および局所活性を示す。
本発明はとりわけ、式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを提供する:
[式中:
R1、R2、およびR3 は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
R4は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、S(O)2R9、SOR9、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルはそれぞれ以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
R5は、それぞれ1つのR6および0、1または2のR7により置換されている、3-8 員環シクロアルキル、3-8 員環ヘテロシクロアルキル、-L-(3-8 員環シクロアルキル)、-L-(3-8 員環ヘテロシクロアルキル);
Lは、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR14、CO、COO、OCO、NR14C(O)O、CONR14、SO、SO2、SONR14、SO2NR14、またはNR14CONR14;
R6 は、-W1-W2-W3-W4-W5-W6-R13;
W1 は、非存在、それぞれ1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル またはヘテロシクロアルキル;
W2 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、C(S)、C(S)NR12、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルは、それぞれ1、2または 3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W3 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルは、1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W4 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルは、それぞれ1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W5 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は、1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W6 は、非存在、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニルは、それぞれ1、2または3のCN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
R7は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’;
R9 は、それぞれ以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、 C1-4 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’;
R12および R14 は、それぞれ独立に、Hまたは以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキル: OH、CN、NO2、アミノ、(C1-4 アルキル)アミノ、(C2-8 ジアルキル)アミノ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アシル、C1-6 アシルオキシ、C1-6 アシルアミノ、-(C1-6 アルキル)-CN、および-(C1-6 アルキル)-NO2;
R13は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい:C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’;
Ra、Ra’およびRa’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
Rb、Rb’ およびRb’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRd は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdはそれらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’およびRd’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’ および Rd’はそれらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
Rc’’およびRd’’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’’およびRd’’はそれらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する]。
[式中:
Aは、NまたはCR1;
R1、R2、およびR3 は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
R4 は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、S(O)2R9、SOR9、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル はそれぞれ以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
R5は、それぞれ1つのR6および0、1または2のR7により置換されている、3-8 員環シクロアルキル、3-8 員環ヘテロシクロアルキル、-L-(3-8 員環シクロアルキル)、-L-(3-8 員環ヘテロシクロアルキル);
Lは、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR14、CO、COO、OCO、NR14C(O)O、CONR14、SO、SO2、SONR14、SO2NR14、またはNR14CONR14;
R6 は、-W1-W2-W3-W4-W5-W6-R13;
W1 は、非存在、それぞれ1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル またはヘテロシクロアルキル;
W2 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、C(S)、C(S)NR12、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルはそれぞれ1、2または 3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W3 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は、1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W4 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルはそれぞれ1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W5 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は、1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W6 は、非存在、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル はそれぞれ1、2または3のCN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
R7 は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’;
R9は、 それぞれ以下から選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい、C1-4 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’;
R12およびR14 は、それぞれ独立に、Hまたは以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキル:OH、CN、NO2、アミノ、(C1-4 アルキル)アミノ、(C2-8 ジアルキル)アミノ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アシル、C1-6 アシルオキシ、C1-6 アシルアミノ、-(C1-6 アルキル)-CN、および-(C1-6 アルキル)-NO2;
R13は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい:C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’;
Ra、Ra’およびRa’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
Rb、Rb’ およびRb’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
Rcおよび Rd は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’ および Rd’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’ および Rd’は、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
Rc’’および Rd’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’’およびRd’’は それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する]。
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’。
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’。
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’。
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)ORa’’、NRc’’C(O)Rd’’、S(O)2Rb’’、および -(C1-6 アルキル)-CN。
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)ORa’’、NRc’’C(O)Rd’’、S(O)2Rb’’、および-(C1-6 アルキル)-CN。
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、-SC1-6 アルキル、-C(O)-C1-6 アルキル、-C(O)OC1-6 アルキル、-S(O)2C1-6 アルキル、-NHC(O)-C1-6 アルキル、および-(C1-6 アルキル)-CN。
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、-SC1-6 アルキル、-C(O)-C1-6 アルキル、-C(O)OC1-6 アルキル、-S(O)2C1-6 アルキル、-NHC(O)-C1-6 アルキル、および-(C1-6 アルキル)-CN。
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、-SC1-6 アルキル、-C(O)-C1-6 アルキル、-C(O)OC1-6 アルキル、-S(O)2C1-6 アルキル、-NHC(O)-C1-6 アルキル、および -(C1-6 アルキル)-CN。
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、-SC1-6 アルキル、-C(O)-C1-6 アルキル、-C(O)OC1-6 アルキル、-S(O)2C1-6 アルキル、-NHC(O)-C1-6 アルキル、および -(C1-6 アルキル)-CN。
R6 は、-W2 -R13;
W2 は、SO2、CO、COO、C(S)NR12、またはCONR12; そして、
R13 は、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル:
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’。
W2は、SO2、CO、COO、C(S)NR12、またはCONR12;
R13 は、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル:
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’;そして、
tは0、1または2である。
R13 は、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル:
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)ORa’’、NRc’’C(O)Rd’’、S(O)2Rb’’、および-(C1-6 アルキル)-CN;
W2は、SO2、CO、COO、C(S)NH、CONH または-CON(C1-4 アルキル)-;そして、
R4 は、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、S(O)2R9、SOR9、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル はそれぞれ以下から選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい:
ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
塩、水和物および溶媒和化合物を含む本発明の化合物は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路にしたがって合成することが出来る。
本発明の化合物は、1以上の Janus キナーゼ(JAK)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、JAK ファミリーのキナーゼの1以上のメンバーの活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物はJAKと本明細書に記載する1以上の化合物または組成物とを接触させることによりJAKを調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は1以上の JAKの阻害剤として作用しうる。ある態様において、本発明の化合物は1以上の JAKの活性を刺激するよう作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、調節する量の本発明の化合物を投与することにより受容体の調節を必要とする個体においてJAKの活性を調節するのに用いることが出来る。
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防;
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止);および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)。
医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経皮、上皮、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内または鼻腔内)、経口または非経口であってよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。被覆されたコンドーム、グローブなども有用であり得る。
本発明の別の側面は標識(放射標識、蛍光標識等)された本発明の化合物に関し、それはイメージング技術のみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるJAKの局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるJAKリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むJAKアッセイも包含する。
本発明はまた、例えば、JAK -関連疾患または障害、例えば癌の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本明細書に記載する化合物を含む医薬組成物を含んでいる1以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、1以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、1以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
3-{3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロパンニトリル
0℃の酢酸エチル (41 mL、0.42 mol)中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(4.90 g、0.0415 mol)の溶液に酢酸エチル (27 mL、0.28 mol)中のm-クロロ過安息香酸 (m-cpba 9.3 g、0.054 mol) の溶液を添加し、反応混合物が固化したら ~20 mL のm-cpbaの溶液を添加した。さらなる~10 mLの酢酸エチルを添加して撹拌を促進した。反応を一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ろ過し酢酸エチル (x3)で洗浄し、10.94 gの湿った固体を得た。水 (35 mL)中の8.45 gの固体のスラリーに13 mLの飽和Na2CO3を滴下した。その結果得られた混合物を一晩ゆっくりと撹拌し、0℃に冷却し、ろ過し水 (x4)で洗浄し、3.55 gの淡紫色固体を得た。生成物を40℃で一晩乾燥させ 2.47 gを得た(44.4% 収率)。
N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL、0.02 mol)中のN-メチル-N-ピペリジン-3-イル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン トリヒドロクロリド (0.092 g、0.00027 mol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (190 μL、0.0011 mol)、シアン酢酸 (28 mg、0.00032 mol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (36 mg、0.00027 mol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド (62 mg、0.00032 mol) を添加した。混合物を2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合した有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ濃縮した。 残渣 を5-7% MeOH/DCM、0.5-0.7% NH4OHを用いるクロマトグラフィーにかけ、16 mgの橙色固体を得、これを温アセトニトリルで処理した(triturated)。その結果得られた固体をろ過し、アセトニトリル (x3) で洗浄し、 9 mg のオフホワイトの固体を得、これを週末にかけて40℃で乾燥させた。
エタノール (1 mL、0.02 mol)中のN-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン (43.0 mg、0.000176 mol)および 3-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ]-3-オキソプロパンニトリル (38 mg、0.00021 mol) の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/THFと飽和NaHCO3とに分配し、有機層を飽和NaClで洗浄した。溶媒を減圧下で除き、100 mgの橙色固体を得、これを7% MeOH/DCM、0.7%NH4OHを用いるクロマトグラフィーにかけ、17 mgの淡橙色固体を得た。粗生成物をEt2Oで処理し、その結果得られた固体をろ過し、洗浄して 9.4 mgの湿った淡橙色固体を得、これを室温から約60℃で3.5時間乾燥させ、6.5 mgの最終生成物を得た。
インビトロ JAK アッセイ
本明細書に記載する化合物をPark et al.、Analytical Biochemistry 1999、269、94-104に記載の以下のインビトロアッセイにしたがってJak 標的の阻害活性について試験した。N-末端Hisタグを備えたヒト Jakl (a.a. 837-1142)、Jak2 (a.a. 828-1132)およびJak3 (a.a. 781-1124) の触媒ドメインを昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現させて精製した。JAKl、JAK2またはJAK3の触媒活性をビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによりアッセイした。リン酸化されたペプチドをホモジニアス時間分解蛍光法 (HTRF)によって検出した。化合物のIC50を100 mM NaCl、5 mM DTT、および0.1 mg/ml (0.01%) BSA を含む50 mM トリス (pH 7.8)バッファー中に酵素、ATPおよび500 nM ペプチドを含む反応中で各キナーゼについて測定した。反応中のATP濃度はJaklについては 90 μM、Jak2については30 μM、Jak3については3 μMであった。反応を室温で1時間行い、次いでアッセイバッファー (Perkin Elmer、Boston、MA)中の20 μL 45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20を用いて停止させた。ユーロピウム標識抗体に対する結合は40 分間行い、HTRF シグナルを Fusion プレートリーダー (Perkin Elmer、Boston、MA)で測定した。上記いずれかのJak 標的についてのIC50が10 μM以下である化合物を活性であるとみなした。
皮膚炎についてのマウス DTH モデル
モデル
本明細書に記載する特定の化合物をT細胞誘導性(driven)マウス遅延型過敏症試験モデルにおいてその(Jak 標的を阻害する)効力について試験した。マウス皮膚接触遅延型過敏症 (DTH) 応答を臨床接触性皮膚炎およびその他の皮膚のT-リンパ球媒介性免疫障害、例えば、乾癬の有効モデルとみなした(Immunol Today. 1998 Jan;19(l):37-44)。マウス DTHは乾癬の複数の特徴を有し、例えば、免疫浸潤物(infiltrate)、炎症性サイトカインの随伴上昇、および ケラチノサイト過剰増殖が挙げられる。さらに、臨床において乾癬の治療に有効である多くのクラスの薬剤はまた、マウスにおけるDTH 応答の有効な阻害剤である(Agents Actions. 1993 Jan;38(l-2):116-21)。
被験化合物 3-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4- イル)アミノ]-ピペリジン-l-イル}-3-オキソ-プロピオニトリル (例えば、WO 01/42246、WO 02/00661、または WO 03/48162を参照)を、化合物を150 mg/kg/dにて送達するようにミニ浸透圧ポンプを用いて連続投与した。炎症反応を免疫誘発(immune challenge)の前後に耳の厚さを測定することによってモニターした。耳の厚さの相違を各マウスについて算出し、群の平均を出した。 比較は陰性対照について媒体群(感作せず誘発)、処理群および治療陽性対照マウス (デキサメタゾンまたはその他の有効な医薬で処理)の間で行った。被験化合物は95%耳の膨れを阻害し、ヘマトキシリン・エオシン染色された組織切片の組織学的分析により耳の膨れのほぼ完全な阻害が確認された。
さらなるマウス DTH 実験を感作相が完了した後、マウスを3-{(3R,4R)- 4-メチル-3 - [メチル-(7H-ピロロ [2,3 -d]ピリミジン-4-イル)アミノ] -ピペリジン- 1 -イル } -3 -オキソ- プロピオニトリルで全身的または局所的に処理することにより行った (3%、BID)。感作および誘発相の両方において全身投与で観察されたように、被験化合物による処理は、誘発相の間にいずれの経路で投与した場合も有意に (> 50%) 耳の膨れを阻害した(図 1)。
インビトロ突然変異体 Jak (mtJAK) アッセイ
本明細書に記載する化合物は以下のPark et al.、Analytical Biochemistry 1999、269、94-104に記載のインビトロアッセイにしたがい本明細書に記載する改変を加えて突然変異体 Jak (mtJak) 標的の阻害活性について試験することが出来る。Jak DNA、cDNA、またはmRNAのコード領域のいずれかに位置する活性化突然変異を、Jakをコードする核酸配列に当業者に周知の標準的分子生物学的技術(例えば、ヌクレオチド突然変異誘発)を用いて導入することができる。これには、限定されないが、野生型バリンをフェニルアラニンで置換することになるa.a. 617のコドンにおける突然変異が挙げられる。キナーゼドメイン (a.a. 828-1132)、偽-キナーゼおよびキナーゼドメイン(それぞれa.a. 543-827および828-1132)、またはN-末端Hisタグを備えた全長Jak タンパク質は昆虫細胞中で、バキュロウイルスを用いて発現させることが出来、精製することが出来る。同様の戦略を突然変異体 Jakl、Jak3、またはTyk2の作成に用いることが出来る。Jakの触媒活性はビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによりアッセイすることができる。リン酸化されたペプチドは好適な最適化したバッファーおよび濃度のATP、ペプチド、キナーゼなどを用いてホモジニアス時間分解蛍光法 (HTRF)により検出することが出来る。上記Jak 標的のいずれかについてのIC50 が約10 μM以下の化合物は典型的には活性であるとみなされる。
細胞に基づく mtJAK アッセイ
インビトロキナーゼアッセイの補完として、当業者に周知の方法を用いてJakの突然変異形態を発現する細胞を同定するか(例えば、HEL細胞、ATCC)または(トランスフェクション、感染、またはJakをコードする核酸を導入する同様の技術によって)構築するとよい。細胞を次いで様々な時間(通常0〜4 時間)化合物で処理し、当業者に周知の方法でタンパク質抽出物を抽出する。細胞タンパク質抽出物を次いで全Jakおよびホスホ-Jakの両方について、例えば、以下の抗体を用いて分析することが出来る: 全 Jakl (Cell Signaling、#9138)、ホスホ-Jakl (Abeam、#ab5493)、全 Jak2 (Upstate #06-255)、ホスホ-Jak (Cell Signaling、#3771)、全 Jak3 (Santa Cruz、#sc-513 )、ホスホ-Jak3 (Santa Cruz、#sc-16567 )、全 Tyk2 (Santa Cruz #sc-169 )、ホスホ-Tyk2 (Cell Signaling #9321)、およびホスホ-チロシン (Upstate、#05-231)。これら分析を行う方法としてはこれらに限定されないが、イムノブロッティング、免疫沈降、ELISA、RIA、免疫組織化学、およびFACSが挙げられる。
Claims (28)
- 式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩:
[式中:
R1、R2、およびR3は、それぞれ、Hであり;
R4は、HまたはC1-4 アルキルであり;
R5 は、1つのR6および0、1または2つのR7により置換されている、3-8員ヘテロシクロアルキルまたは-L-(3-8員ヘテロシクロアルキル)であり;
L は、C1-4 アルキレニルであり;
R6 は、-W1-W2-W3-W4-W5-W6-R13 であり;
W1 は、存在しないか、または、1、2または 3つのハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル またはヘテロシクロアルキルであり;
W2 は、存在しないか、または、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、C(S)、C(S)NR12、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12 であり、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルはそれぞれ1、2または 3つのハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W3 は、存在しないか、または、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルであり、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルは、1、2または 3つのハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W4 は、存在しないか、または、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12 であり、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルはそれぞれ1、2または 3つのハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W5 は、存在しないか、または、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルであり、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は、1、2または 3つのハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W6 は、存在しないか、または、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12 であり、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル はそれぞれ1、2または3つのCN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
R7は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’ であり;
R12 は、Hであるか、またはOH、CN、NO 2 、アミノ、(C 1-4 アルキル)アミノ、(C 2-8 ジアルキル)アミノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アシル、C 1-6 アシルオキシ、C 1-6 アシルアミノ、-(C 1-6 アルキル)-CN、および-(C 1-6 アルキル)-NO 2 から選択される1、2または3つの置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキルであり;
R13は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’ であり、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO 2 、OR a ’’ 、SR a ’’ 、C(O)R b ’’ 、C(O)NR c ’’ R d ’’ 、C(O)OR a ’’ 、OC(O)R b ’’ 、OC(O)NR c ’’ R d ’’ 、NR c ’’ R d ’’ 、NR c ’’ C(O)R d ’’ 、NR c ’’ C(O)OR a ’’ 、S(O)R b ’’ 、S(O)NR c ’’ R d ’’ 、S(O) 2 R b ’’ 、S(O) 2 NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-CN、-(C 1-6 アルキル)-NO 2 、-(C 1-6 アルキル)-OR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-SR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-C(O)R b ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-C(O)NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-C(O)OR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-OC(O)R b ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-OC(O)NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-NR c ’’ C(O)R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-NR c ’’ C(O)OR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-S(O)R b ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-S(O)NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-S(O) 2 R b ’’ 、および -(C 1-6 アルキル)-S(O) 2 NR c ’’ R d ’’ から独立に選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい;
R a ’’ は、独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルであり;
R b ’’ は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルであり;
Rc’’およびRd’’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルであるか;
あるいはRc’’およびRd’’は、それらが結合しているN原子とともに4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基を形成する]。 - R4がメチルである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R5が1つのR6および0、1または2つのR7 により置換されている3-8員ヘテロシクロアルキルである請求項 1または2の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R5 が1つのR6および0、1または2つのR7 により置換されている6員ヘテロシクロアルキルである請求項 1〜3のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R5が1つのR6および0、1または2つのR7により置換されているピペリジニルである請求項 1〜4のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R5 が1つのR6および0、1または2つのR7 により置換されているピペリジン-3-イルである請求項 1〜5のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R6がピペリジニル N-原子上で置換されている請求項 1〜6のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R5が-L-ピロリジニルであり; LがC1-4 アルキレニルであり;該ピロリジニルが1つのR6および0、1または2つのR7により置換されている請求項 1または2の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R5が-L-ピロリジン-2-イルであり; L が-C1-4 アルキレニルであり、該 ピロリジン-2-イルが1つのR6および0、1または2つのR7により置換されている請求項 1、2または8の化合物またはその医薬上許容される塩。
- W2がSO2、CO、COO、C(S)NR12、またはCONR12である請求項 1〜9のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- W2がSO2、CO、COO、C(S)NH、CONH または-CON(C1-4 アルキル)-である請求項 1〜10のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- W2がSO2またはCOである請求項 1〜11のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- W3がC1-4 アルキレニル またはシクロアルキルである請求項 1〜12のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R13 が、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO 2 、OR a ’’ 、SR a ’’ 、C(O)R b ’’ 、C(O)NR c ’’ R d ’’ 、C(O)OR a ’’ 、OC(O)R b ’’ 、OC(O)NR c ’’ R d ’’ 、NR c ’’ R d ’’ 、NR c ’’ C(O)R d ’’ 、NR c ’’ C(O)OR a ’’ 、S(O)R b ’’ 、S(O)NR c ’’ R d ’’ 、S(O) 2 R b ’’ 、S(O) 2 NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-CN、-(C 1-6 アルキル)-NO 2 、-(C 1-6 アルキル)-OR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-SR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-C(O)R b ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-C(O)NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-C(O)OR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-OC(O)R b ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-OC(O)NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-NR c ’’ C(O)R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-NR c ’’ C(O)OR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-S(O)R b ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-S(O)NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-S(O) 2 R b ’’ 、および -(C 1-6 アルキル)-S(O) 2 NR c ’’ R d ’’ から独立に選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルである請求項 1〜13のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R13 が、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO 2 、OR a ’’ 、SR a ’’ 、C(O)R b ’’ 、C(O)NR c ’’ R d ’’ 、C(O)OR a ’’ 、OC(O)R b ’’ 、OC(O)NR c ’’ R d ’’ 、NR c ’’ R d ’’ 、NR c ’’ C(O)R d ’’ 、NR c ’’ C(O)OR a ’’ 、S(O)R b ’’ 、S(O)NR c ’’ R d ’’ 、S(O) 2 R b ’’ 、S(O) 2 NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-CN、-(C 1-6 アルキル)-NO 2 、-(C 1-6 アルキル)-OR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-SR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-C(O)R b ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-C(O)NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-C(O)OR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-OC(O)R b ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-OC(O)NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-NR c ’’ C(O)R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-NR c ’’ C(O)OR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-S(O)R b ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-S(O)NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-S(O) 2 R b ’’ 、および -(C 1-6 アルキル)-S(O) 2 NR c ’’ R d ’’ から独立に選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルである請求項 1〜14のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R13が、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、OR a ’’ 、SR a ’’ 、C(O)R b ’’ 、C(O)OR a ’’ 、NR c ’’ C(O)R d ’’ 、S(O) 2 R b ’’ 、および -(C 1-6 アルキル)-CNから独立に選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルである請求項 1〜15のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R13 が、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、OH、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、-SC 1-6 アルキル、-C(O)-C 1-6 アルキル、-C(O)OC 1-6 アルキル、-S(O) 2 C 1-6 アルキル、-NHC(O)-C 1-6 アルキル、および-(C 1-6 アルキル)-CNから独立に選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルである請求項 1〜16のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R13が OHまたはCNである請求項 1〜13のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- W1 が、存在せず、W2 が、COまたはSO2 であり、W3 が、C1-4 アルキレニル またはシクロアルキルであり、W4 が、存在せず、W5 が、存在せず、W6 が、存在せず、R13 が、CN またはOHである、請求項 1〜13および18のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R6 が-W2-W3-R13である請求項 1〜19のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R6が-CO-CH2-CNである請求項 1〜13および18〜20のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R6 が-W2-R13である請求項 1〜12および14〜18のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R6 が、-W2 -R13 であり;
W2が、SO2、CO、COO、C(S)NR12、またはCONR12 であり;
R13 が、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO 2 、OR a ’’ 、SR a ’’ 、C(O)R b ’’ 、C(O)NR c ’’ R d ’’ 、C(O)OR a ’’ 、OC(O)R b ’’ 、OC(O)NR c ’’ R d ’’ 、NR c ’’ R d ’’ 、NR c ’’ C(O)R d ’’ 、NR c ’’ C(O)OR a ’’ 、S(O)R b ’’ 、S(O)NR c ’’ R d ’’ 、S(O) 2 R b ’’ 、S(O) 2 NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-CN、-(C 1-6 アルキル)-NO 2 、-(C 1-6 アルキル)-OR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-SR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-C(O)R b ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-C(O)NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-C(O)OR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-OC(O)R b ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-OC(O)NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-NR c ’’ C(O)R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-NR c ’’ C(O)OR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-S(O)R b ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-S(O)NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-S(O) 2 R b ’’ 、および -(C 1-6 アルキル)-S(O) 2 NR c ’’ R d ’’ から独立に選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルである、
請求項 1〜10および14、15および22のいずれか1項の化合物またはその医薬上許容される塩。 - W2 が、SO2、CO、COO、C(S)NR12、またはCONR12; そして、
R13 が、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO 2 、OR a ’’ 、SR a ’’ 、C(O)R b ’’ 、C(O)NR c ’’ R d ’’ 、C(O)OR a ’’ 、OC(O)R b ’’ 、OC(O)NR c ’’ R d ’’ 、NR c ’’ R d ’’ 、NR c ’’ C(O)R d ’’ 、NR c ’’ C(O)OR a ’’ 、S(O)R b ’’ 、S(O)NR c ’’ R d ’’ 、S(O) 2 R b ’’ 、S(O) 2 NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-CN、-(C 1-6 アルキル)-NO 2 、-(C 1-6 アルキル)-OR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-SR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-C(O)R b ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-C(O)NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-C(O)OR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-OC(O)R b ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-OC(O)NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-NR c ’’ C(O)R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-NR c ’’ C(O)OR a ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-S(O)R b ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-S(O)NR c ’’ R d ’’ 、-(C 1-6 アルキル)-S(O) 2 R b ’’ 、および -(C 1-6 アルキル)-S(O) 2 NR c ’’ R d ’’ から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項 24の化合物またはその医薬上許容される塩。 - R13 が、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、OR a ’’ 、SR a ’’ 、C(O)R b ’’ 、C(O)OR a ’’ 、NR c ’’ C(O)R d ’’ 、S(O) 2 R b ’’ 、および -(C 1-6 アルキル)-CNから独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
W2 が、SO2、CO、COO、C(S)NH、CONH または-CON(C1-4 アルキル)- であり;
R4 が、C1-4 アルキルである、
請求項26の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 以下から選択される請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
3-{3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロパンニトリル;
3-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロパンニトリル;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-[(3R,4R)-1-(メトキシアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-ベンジル-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-エチル-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-イソプロピル-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-[(3R,4R)-1-イソブチリル-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-[(3R,4R)-1-アセチル-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-[(3R,4R)-1-ベンゾイル-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
(3R,4R)-N,N,4-トリメチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
4-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
N-[(3R,4R)-1-(シクロプロピルカルボニル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-[(3R,4R)-1-イソニコチノイル-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
フェニル (3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート;
メチル (3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-[(3R,4R)-1-(2-フロイル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
(3R,4R)-N-(4-シアノフェニル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(3-シアノフェニル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-N-(2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(2-フリルメチル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(プロピルスルホニル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-[(3R,4R)-1-(イソプロピルスルホニル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
4-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}スルホニル)ベンゾニトリル;
2-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}スルホニル)ベンゾニトリル;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
2-フルオロ-5-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}スルホニル)ベンゾニトリル;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(3-ピリジン-3-イルプロパノイル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(3,3,3-トリフルオロプロパノイル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
(2R)-1-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール;
(2S)-1-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
(3R,4R)-N-(4-シアノフェニル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボチオアミド;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(5-メチルイソキサゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)カルボニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-N-2-チエニルピペリジン-1-カルボキサミド;
N-[(3R,4R)-1-(イソキサゾール-5-イルカルボニル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-[4-メチル-5-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド;
N-{(3R,4R)-1-[(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(ピリジン-4-イルメチル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(ピリジン-3-イルメチル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(ピリジン-2-イルメチル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
4-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}スルホニル)ベンゾニトリル;
(3R,4R)-N-(4-シアノフェニル)-N,4-ジメチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(4-シアノフェニル)-N-エチル-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-N-1,3-チアゾール-2-イルピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-4-メチル-N-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}スルホニル)ベンゾニトリル;
(3R,4R)-4-メチル-N-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-イソキサゾール-3-イル-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(5-ピリジン-3-イル-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
(3R,4R)-N-(3-シアノ-2-チエニル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-[(3R,4R)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルカルボニル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(メチルチオ)アセチル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
(3R,4R)-N-(4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-N-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピペリジン-4-カルボニトリル;
1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピペリジン-3-カルボニトリル;
1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル;
(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-N-(3-チエニルメチル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(2-ベンゾチエン-1-イルメチル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-[(3R,4R)-1-(3-フリルアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
3-(2-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン;
3-(2-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン;
(3R,4R)-N-[5-(シアノメチル)-4,5-ジヒドロ,-1,3-チアゾール-2-イル]-3-[メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3S)-1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル;
(3R)-1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル;
1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル;
N-メチル-N-((3R,4R)-4-メチル-1-{[3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-イル)-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)アゼチジン-3-カルボニトリル;
4-メチル-1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル;
1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピロリジン-3,4-ジカルボニトリル;
3-メチル-1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル;
(3R,4R)-N-(2-シアノエチル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
4-メトキシ-1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル;
N-{(3R,4R)-1-[(2R)-2-アミノプロパノイル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-[(3R,4R)-1-(アミノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
1-(2-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボニトリル;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン ビス (トリフルオロアセテート);
4-(2-2S-{[メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミノ]-メチル}-ピロリジン-1-イル-スルホニル)-ベンゾニトリル トリフルオロアセテート;
N-[(1-メタンスルホニル-2S-ピロリジン-2-イル)-メチル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン トリフルオロアセテート;
3-((2S)-2-{[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル トリフルオロアセテート;
メチル 3-[({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-アミノ]ベンゾエート;
(3R,4R)-N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4-メチル-3-[メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-3-[メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-3-[メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-3-[メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチル-3-[メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-4-メチル-N-(4-メチルフェニル)-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]スルホニル-ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[4-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]スルホニル-ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[5-(1,3-オキサゾール-5-イル)チエニル]スルホニル-ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(6-フェノキシ-ピリジン-3-イル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(2,6-ジクロロフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル-ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル-ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル-ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(3-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;および、
N-{(3R,4R)-1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン。
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