ES2666819T3 - Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2m3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas - Google Patents

Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2m3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas Download PDF

Info

Publication number
ES2666819T3
ES2666819T3 ES13171524.5T ES13171524T ES2666819T3 ES 2666819 T3 ES2666819 T3 ES 2666819T3 ES 13171524 T ES13171524 T ES 13171524T ES 2666819 T3 ES2666819 T3 ES 2666819T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
pyrrolo
pyridin
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13171524.5T
Other languages
English (en)
Inventor
James D. Rodgers
Heisheng Wang
Andrew P. Combs
Richard B. Sparks
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Incyte Holdings Corp
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36602272&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2666819(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2666819T3 publication Critical patent/ES2666819T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno de la piel en un paciente caracterizada porque la composición se administra tópicamente, en donde dicha composición comprende un compuesto que es 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2m3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas
Descripción
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención proporciona un compuesto, y una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, para su uso en el tratamiento de un trastorno de la piel en un paciente caracterizado porque el compuesto o composición se administra tópicamente
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El sistema inmune responde a lesiones y amenazas de patógenos. Las citoquinas son polipéptidos o glicoproteínas de bajo peso molecular que estimulan las respuestas biológicas en virtualmente todos los tipos de células. Por ejemplo, las citoquinas regulan muchas de las vías implicadas en la respuesta inflamatoria del huésped a la sepsis. Las citoquinas influyen en la diferenciación, proliferación y activación celular, y pueden modular tanto las respuestas proinflamatorias como las antiinflamatorias para permitir al huésped reaccionar apropiadamente a los patógenos.
El enlace de una citoquina a su receptor de superficie celular inicia cascadas de señalización intracelular que transducen la señal extracelular al núcleo, llevando finalmente a cambios en la expresión génica. La vía que involucra la familia de Janus quinasas de proteínas tirosina quinasas (JAKs) y Transductores de Señal y Activadores de Transcripción (STATs) está implicada en la señalización de un amplio intervalo de citoquinas. Generalmente, los receptores de citoquinas no tienen actividad de tirosina quinasa intrínseca, y por lo tanto requieren quinasas asociadas a receptores para propagar la cascada de fosforilación. Las JAKs cumplen esta función. Las citoquinas enlazan con sus receptores, provocando la dimerización del receptor, y esto permite a las JAKs fosforilar entre sí así como a los motivos de tirosina específicos dentro de los receptores de citoquina. Los STATs que reconocen estos motivos de fosfotirosina son reclutados al receptor, y son entonces ellos mismos activados por un evento de fosforilación de tirosina dependiente de las JAKs. En el momento de la activación, los STATs disocian de los receptores, dimerizan y translocan al núcleo para enlazar con sitios de ADN específicos y alterar la transcripción (Scott, M. J., C. J. Godshall, et al. (2002). "Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 11539).
La familia JAK juega un papel en la regulación dependiente de la citoquina de la proliferación y función de células implicadas en la respuesta inmune. Actualmente, hay cuatro miembros de la familia JAK mamíferos conocidos: JAK1 (también conocida como Janus quinasa-1), JAK2 (también conocida como Janus quinasa-2), JAK3 (también conocida como Janus quinasa, leucocito; JAKL; L-JAK y Janus quinasa-3) y TYK2 (también conocida como proteína-tirosina quinasa 2). Las proteínas JAK varían en tamaño de 120 a 140 kDA y comprenden siete dominios de homología JAL (JH) conservados; uno de estos es un dominio de quinasa catalítico funcional, y el otro es un dominio de pseudoquinasa que sirve potencialmente como una función reguladora y/o sirve como un sitio de acoplamiento para STATs (Scott, Godshall et al. 2002, supra).
Mientras que la JAK1, JAK2 y TYK2 se expresan de forma ubicua, la JAK3 se informa que se expresa preferiblemente en células asesinas naturales (NK) y células T no en reposo, sugiriendo un papel en la activación linfoide (Kawamura, M., D. W. McVicar, et al. (1994). "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci U S A 91(14): 6374-8).
Las respuestas inmunes e inflamatorias estimuladas por citoquinas no sólo contribuyen a la defensa del huésped normal, también juegan papeles en la patogénesis de enfermedades: patologías como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) surge de la hipoactividad y la supresión del sistema inmune, y una respuesta inmune/inflamatoria hiperactiva o inapropiada contribuye a la patología de enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide y psoriásica, asma y lupus eritematoso sistémico, así como enfermedades como esclerodermia y osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000). "Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles in cytokine signaling, development and immunoregulation." Arthritis Res 2(1): 16-32). Además, los síndromes con una presentación mixta de enfermedad autoinmune e inmunodeficiencia son bastante comunes (Candotti, F., L. Notarangelo, et al. (2002). "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signaling pathways." J Clin Invest 109(10): 1261-9). Así, los agentes terapéuticos están dirigidos típicamente al aumento o supresión de las vías inmunes e inflamatorias, como corresponde.
Las deficiencias en la expresión de los miembros de la familia JAK están asociados con estados de enfermedad. Los ratones Jak1-/- son retrasados al nacer, no amamantan y mueren en el período perinatal Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998). "Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83). Los embriones de ratón Jak2-/- son anémicos y mueren alrededor del día 12,5 postocoito debido a la ausencia de eritropoyesis definitiva. Los fibroblastos deficientes
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de JAK2 no responden al IFNgamma, aunque las respuestas al IFNalfa/beta e IL-6 no se ven afectadas. La JAK2 funciona en la transducción de señales de un grupo específico de receptores de citoquinas requeridos en la eritropoyesis definitiva (Neubauer, H., A. Cumano, et al. (1998). Cell 93(3): 397-409; Parganas, E., D. Wang, et al. (1998). Cell 93(3): 385-95.). La JAK3 parece que juega un papel en el desarrollo normal y función de los linfocitos B y T. Se ha informado que las mutaciones de jAK3 son responsables de inmunodeficiencia combinada grave recesiva autosómica (SCID) en humanos (Candotti, F., S. A. Oakes, et al. (1997). "Structural and functional basis for JAK3- deficient severe combined immunodeficiency." Blood 90(10): 3996-4003).
La vía JAK/STAT, y en particular los cuatro miembros de la familia JAK, se cree que juegan un papel en la patogénesis de la respuesta asmática. Las respuestas inmunes inapropiadas que caracterizan el asma son orquestadas por un subconjunto de células auxiliares T CD4+ denominadas células T auxiliares 2 (Th2). LA señalización a través del receptor de citoquinas IL-4 estimula a la JAK1 y JAK3 para activar el STAT6, y la señalización a través de la IL-12 estimula la activación de la JAK2 y TYK2, y la fosforilación posterior del STAT4. El STAT4 y STAT6 controlan múltiples aspectos de la diferenciación de células auxiliares CD4+ (Pernis, A. B. and P. B. Rothman (2002). "JAK-STAT signaling in asthma." J Clin Invest 109(10): 1279-83). Además, se descubrió que los ratones deficientes en TYK2 tenían inflamación de las vías respiratorias alérgica mediada por células Th2 (Seto, Y., H. Nakajima, et al. (2003). "Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in Tyk2-deficient mice." J Immunol 170(2): 1077-83).
La vía JAK/STAT, y en particular la JAK3, también juega un papel en cánceres del sistema inmune. En leucemia/linfoma de células T en adultos (ATLL), las células T CD4+ humanas adquieren un fenotipo transformado, un evento que se correlaciona con la adquisición de fosforilación constitutiva de las JAKs y STATs. Además, se demostró una asociación entre la activación y progresión del ciclo celular de JAK3 y STAT-1, STAT-3, y STAT-5 tanto por tinción con yoduro de propidio e incorporación de bromodesoxiuridina en células de cuatro pacientes de ATLL probados. Estos resultados implican que la activación de JAK/STAT está asociada con la replicación de células leucémicas y que los enfoques terapéuticos dirigidos a la inhibición de JAK/STAT puede considerarse que detienen el crecimiento neoplásico (Takemoto, S., J. C. Mulloy, et al. (1997). "Proliferation of adult T cell leukemia/lymphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins." Proc Natl Acad Sci U S A 94(25): 13897-902).
La transducción de la señal de bloqueo a nivel de las quinasas JAK mantiene la promesa de desarrollar tratamientos para cánceres humanos. Las citoquinas de la familia de la interleucina 6 (IL-6), que activa el transductor de señal gp130, son factores de crecimiento y supervivencia principales para las células de mieloma múltiple humano (MM). La transducción de señal del gp130 se cree que implica a JAK1, JAK2 y TYK2 y los efectores hacia abajo STAT3 y las vías de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). En las líneas celulares MM dependientes de IL-6 tratadas con la tirfostina AG490 inhibidora de JAK2, la actividad de quinasa de la JAK2 y la fosforilación de ERK2 y STAT3 se inhibieron. Además, la proliferación celular se suprimió y se indujo apoptosis. (De Vos, J., M. Jourdan, et al. (2000). "JAK2 tyrosine kinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulates the mitogen- activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells." Br J Haematol 109(4): 823-8). Sin embargo, en algunos casos, la AG490 puede inducir la inactividad de células tumorales y realmente entonces protegerlas de su muerte.
La focalización farmacológica de la Janus quinasa 3 (JAK3) se ha empleado con éxito para controlar el rechazo de aloinjertos y la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD). Además de su implicación en la señalización de receptores de citoquinas, la JAK3 está implicada en la vía de señalización de CD40 de monocitos de sangre periférica. Durante la maduración inducida por CD40 de células dendríticas mieloides (DCs), se induce la actividad de la JAK3 y aumenta su expresión de molécula coestimulatoria. Se observan producción de IL-12 y capacidad estimulatoria alogénica. Un inhibidor de JAK3 racionalmente diseñado WHI-P-154 evitó estos efectos deteniendo los DCs a un nivel inmaduro, sugiriendo que las terapias inmunosupresoras dirigidas a la tirosina quinasa JAK3 pueden también afectar a la función de las células mieloides. (Saemann, M. D., C. Diakos, et al. (2003). "Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of T-cell hyporeactivity by targeting of Janus kinase 3." Am J Transplant 3(11): 1341-9). En el sistema de modelo de ratón, la jAK3 también mostró ser un objetivo molecular importante para el tratamiento de la diabetes mellitus autoinmune dependiente de la insulina (tipo 1). El inhibidor de JAK3 diseñado racionalmente JANEX-1 mostro actividad inmunomoduladora potente y retrasó el comienzo de la diabetes en modelo de ratón NOD de diabetes autoinmune tipo 1. (Cetkovic-Cvrlje, M., A. L. Dragt, et al. (2003). "Targeting JAK3 with JANEX-1 for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice." Clin Immunol 106(3): 213-25).
Se ha sugerido que la inhibición de la tirosina quinasa JAK2 puede ser beneficiosa para pacientes con trastorno mieloproliferativo (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397) incluye la policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET), metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), síndrome hipereosinofílico (HES) y la enfermedad de mastocitos sistémica (SMCD). Aunque se piensa que el trastorno mieloproliferativo (como Pv, TE y MMM) es causado por mutación somática adquirida en progenitores hematopoyéticos, la base genética para estar enfermedades no se conoce. Sin embargo, se ha informado que las células hematopoyéticas de una mayoría de pacientes con PV y un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
númer4o significativo de pacientes con ET y MMM poseen una mutación de activación somática recurrente en la tirosina quinasa JAK2. También se ha informado que la inhibición de la quinasa JAK2V617F con un inhibidor de molécula pequeño lleva a la inhibición de la proliferación de células hematopoyéticas, sugiriendo que la tirosina quinasa jAK2 es un objetivo potencial para la inhibición farmacológica en pacientes con PV, ET y MMM.
La inhibición de las quinasas Jak también se prevé que tenga beneficios terapéuticos en pacientes que sufren de trastornos inmunes de la piel como psoriasis y sensibilización de la piel. En la psoriasis vulgar, la forma más común de psoriasis, se ha aceptado generalmente que los linfocitos T activados son importantes para el mantenimiento de la enfermedad y sus placas psoriásicas asociadas (Gottlieb, A.B., et al, Nat Rev Drug Disc., 4:19- 34). Las placas psoriásicas contienen un infiltrado inmune significativo, incluyendo leucocitos y monocitos, así como múltiples capas epidérmicas con proliferación de queratinocitos aumentada. Mientras que la activación inicial de células inmunes en la psoriasis tiene lugar por un mecanismo definido enfermo, el mantenimiento se cree que es dependiente de un número de citoquinas inflamatorias, además de varias quimioquinas y factores de crecimiento (jCi, 113:1664-1675). Muchos de estos, incluyendo interleucinas -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18, y -23 así como GM-CSF e IFNg, señalizan a través de las Janus quinasas (Jak) (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74). Como tal, la transducción de la señal de bloqueo al nivel de las quinasas Jak puede resultar en beneficios terapéuticos en pacientes que sufren de psoriasis u otros trastornos inmunes de la piel.
Se ha sabido que ciertos agentes terapéuticos pueden causar reacciones inmunes como erupción cutánea o diarrea en algunos pacientes. Por ejemplo, la administración de algunos nuevos agentes anti-cancerígenos dirigidos como Iressa, Erbitux, y Tarceva ha inducido erupción acneiforme en algunos pacientes. Otro ejemplo es que algunos agentes terapéuticos usados tópicamente inducen irritación cutánea, erupción cutánea, dermatitis de contacto o sensibilización de contacto alérgica. Para algunos pacientes, estas reacciones inmunes pueden ser molestas, pero para otros, las reacciones inmunes como las erupciones o la diarrea pueden resultar en la incapacidad para continuar el tratamiento. Aunque la fuerza impulsora detrás de estas reacciones inmunes no se ha dilucidado completamente actualmente, estas reacciones inmunes están ciertamente ligadas con el infiltrado inmune. A la luz de la vía JAK/STAT, también se ha previsto que la inhibición de las quinasas Jak, como la administración tópica o sistémica de un inhibidor de Jak, puede evitar o aliviar los efectos secundarios de las reacciones inmunes (irritación cutánea, erupción cutánea, dermatitis de contacto, sensibilización de contacto alérgica o diarrea) causados por algunos otros agentes terapéuticos. El inhibidor de Jak puede ser administrado antes, durante o después del tratamiento de los otros terapéuticos para evitar o reducir los efectos secundarios.
Los inhibidores de las Janus quinasas o quinasas relacionadas son ampliamente buscados y varias publicaciones informan de clases efectivas de compuestos. Por ejemplo, se informa de ciertos inhibidores en las US 2004/0198737; WO 2004/099204; WO 2004/099205 y WO 01/42246.
Por lo tanto, son necesarios continuamente agentes nuevos o mejorados que inhiban las Janus quinasas que actúen como agentes inmunosupresores para trasplantes de órganos, así como agentes para la prevención y tratamiento de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, asma, diabetes tipo I, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, trastornos de tiroides autoinmunes, enfermedad de Alzheimer), enfermedades que implican respuestas inflamatorias hiperactivas (por ejemplo eczema), alergias, cáncer (por ejemplo, de próstata, leucemia, mieloma múltiple) y algunas reacciones inmunes (por ejemplo erupción cutánea o dermatitis de contacto o diarrea) causadas por otros agentes terapéuticos. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente están dirigidos hacia estos y otros fines.
RESUMEN DE LA INVENCION
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno de la piel en un paciente caracterizado porque la composición se administra tópicamente, en donde dicha composición comprende un compuesto que es 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]- piperidin-1 -il}-3-oxo-propionitrilo, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona además un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno de la piel en un paciente caracterizado porque el compuesto se administra tópicamente, en donde el compuesto es 3- {(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra la actividad sistémica y tópica de un inhibidor de JAK en el modelo DTH de murina para dermatitis.
La Figura 2 muestra datos de la inhibición por un inhibidor de JAK de los cambios transcripcionales asociados con orejas desafiadas inmunes en el modelo murino de DTH.
DESCRIPCION DETALLADA
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La presente invención proporciona, entre otros, una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno de la piel en un paciente caracterizado porque la composición se administra tópicamente, en donde dicha composición comprende un compuesto que es 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona además un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno de la piel en un paciente caracterizado porque el compuesto se administra tópicamente, en donde el compuesto es 3- {(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describen compuesto de Fórmula II:
imagen1
o formas de sal farmacéuticamente aceptables o profármacos del mismo, en donde:
A es N o CR1;
R1, R2 y R3son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)Oa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, o S(O)2NRcRd ;
R4 es H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, S(O)2R9, SOR9, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, en donde dichos alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, heterocicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4 , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRc Rd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, y
S(O)2NRcRd;
R5 es cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, -L-(cicloalquilo de 3-8 miembros), -L- (heterocicloalquilo de 3-8 miembros), cada uno sustituido por un R6 y 0, 1 o 2 R7;
L es alquilenilo C1-4 , alquenilenilo C2-4 , alquinilenilo C2-4 , O, S, NR14, CO, COO, OCO, NR14C(O)O, CONR14, SO, SO2, SONR14, SO 2NR14, o NR14CONR14;
R6 es -W1 -W2-W3-W4-W5-W6-R13;
W1 está ausente, es alquilenilo C^4 , alquenilenilo C2-4 , alquinilenilo C2-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halo, CN, NO2, OH, =NH, =NOH, =NO- (alquilo C1-4 ), haloalquilo C1-4 , alcoxi C^4 , haloalcoxi C1-4, amino, alquilamino C^4 o dialquilamino C2-8; W2está ausente, es alquilenilo C1-4 , alquenilenilo C2-4 , alquinilenilo C2-4, O, S, NR12, CO, COO, OCO, C(S), C(S)NR12, -C(=N-CN)-, NR12C(O)O, CONR12, SO, SO2, SONR12, SO2NR12, o NR12CONR12, en donde dicho alquilenilo C1-4, alquenilenilo C2-4 , alquinilenilo C2-4, están cada uno opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 halo, OH, alcoxi C^4 , haloalcoxi C^4 , amino, alquilamino C^4 o dialquilamino C2-8;
W3está ausente, es alquilenilo C1-4 , alquenilenilo C2-4, alquinilenilo C 2-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde dicho alquilenilo C^4 , alquenilenilo C2-4 , alquinilenilo C2-4 , arilo, cicloalquilo,
heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 halo, CN, NO2, OH, =NH, =NOH,
=NO-(alquilo C1-4), haloalquilo C1-4, C 1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, amino, alquilamino C^4 o dialquilamino C2-8 ; W4 está ausente, es alquilenilo C1-4 , alquenilenilo C2-4 , alquinilenilo C2-4, O, S, NR12, CO, COO, OCO, -C(=N- CN)-, NR12C(O)O, CONR12, SO, SO2, SONR12, SO2NR12, o NR12CONR12, en donde dichos alquilenilo C1-4, alquenilenilo C2-4, alquinilenilo C 2-4, están cada uno opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 halo, CN, NO2, OH, =NH, =NOH, =NO-(alquilo C1-4), haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 , haloalcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4 o dialquilamino C2-8 ;
W5 está ausente, es alquilenilo C1-4 , alquenilenilo C2-4 , alqunilenilo C2-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde dicho alquilenilo C1-4 , alquenilenilo C2-4 , alquinilenilo C2-4 , arilo, cicloalquilo,
heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halo, CN, NO2, OH, =NH, =NOH,
=NO-(alquilo C1-4), haloalquilo C^4, alcoxi C1-4 , haloalcoxi C1.4 , amino, alquilamino C^4 o dialquilamino C2-8 ; W6 está ausente, es alquilo C1-4 , alquenilo C2-4 , alquinilo C2-4 , O, S, NR12, CO, COO, OCO, -C(=N-CN)-, NR12C(O)O, CONR12, SO, SO2, SONR12, SO2NR12, o NR12CONR12, en donde dichos alquilo C1-4, alquenilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
C2-4, alquinilo C 2-4 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 CN, NO2, OH, =NH, =NOH, =NO- (alquilo C1-4), haloalquilo C1-4 alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4 o dialquilamino C2-8;
R7 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd ", C(O)Oa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rd", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", S(O)2NRc"Rd", -(alquilo C^-CN, -(alquilo C1-6)-NO2, -(alquilo C1-6)-ORa", -(alquilo C1-6) -SRa", -(alquilo C1-6)-C(O)Rb", -(alquilo C1-6)-C(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-C(O)ORa", -(alquilo C1-6)-OC(O)Rb", - (alquilo C1.6 )-OC(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)Rd ", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)ORa",- (alquilo C1-6)-S(O)Rb", -(alquilo C1-6)-S(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-S(O)2Rb", o -(alquilo C1-6)-S(O)2NRc"Rd";
R9 es alquilo C1.4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cN, NO2, Oa', SRa', C(O)Rb, C(O)NRc'Rd', C(O)Oa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)Oa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb'y S(O)2NRc'Rd';
R12 y R14 son cada uno, independientemente, H o alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de OH, CN, NO2, amino, (alquilo C1-4) amino, (dialquill C2- 8 ) amino, haloalquilo C1-6, acilo C1-6, aciloxi C1.6, acilamino C1.6, -(alquilo C1-6)-CN, y -(alquilo C1.6 )-NO2;
R13 es halo, alquilo C1-6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6 , haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2, Oa ", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)Oa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rd", NRc"C(O)Oa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", S(O)2NRc"Rd", -(alquilo C^-CN, -(alquilo C1.6 )-NO2, -(alquilo C^-OR3", -(alquilo C1 6 )-SRa", -(alquilo C1-6)-C(O)Rb", -(alquilo C1-6)-C(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-C(O)ORa", -(alquilo C1-6)-OC(O)Rb", - (alquilo C1-6)-OC(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)ORa", - (alquilo C1-6)-S(O)Rb", -(alquilo C1-6)-S(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-S(O)2Rb", o -(alquilo C1-6)-S(O)2NRc"Rd", en donde cada uno de dichos alquilo C1-6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , haloalquilo C1-6 , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido por 1,2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, halo, CN, NO2, Oa", SRa ", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)Oa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rd", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", S(O)2NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-CN, -( alquilo C1-6 )-NO2, -(alquilo C1.6 ) -ORa", - (alquilo C1-6) -SRa", -( alquilo C1.6 )-C(O)Rb", -(alquilo C1.6 )-C(O)NRc"Rd", -(alquilo C1.6 )-C(O)Oa", -(alquilo C1.6 )-OC(O)Rb", -(alquilo C 1-6)-OC(O)NRc"Rd", -(alquilo C1.6 )-NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)Rd", -(alquilo C1.6 )-NRc"C(O)ORa", -
(alquilo C1-6)-S(O)Rb", -(alquilo C 1-6 )-S(O)NRc"Rd", -(alquilo C1.6 )-S(O)2Rb" y -( alquilo C1.6 )-S (O)2NRc"Rd";
Ra, Ra' y Ra" son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2- 6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
Rb, Rb' y Rb" son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo;
o Rcy Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros;
Rc' y Rd' son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo;
o Rc y Rd'junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; y
Rc' y Rd" son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo;
o Rc "y Rd" junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros.
En varios lugares en la presente especificación, se divulgan sustituyentes de compuestos de la invención en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una subcombinación individual de los miembros de dichos grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo C1-6" se pretende específicamente que divulgue individualmente metilo, etilo alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
Para compuestos de la invención en los que una variable aparece más de una vez, cada variable puede ser una fracción diferente seleccionada del grupo de Markush que define la variable. Por ejemplo, donde una estructura se describe como que tiene dos grupos R que están presentes simultáneamente en el mismo compuesto; los dos grupos R pueden representar diferentes fracciones seleccionadas del grupo de Markush definido para R.
Se apreciará además que ciertas características de la invención que están, por claridad, descritas en el contexto de realizaciones separadas, pueden también proporcionarse en combinación en una única realización. A la inversa, varias características de la invención que están, por brevedad, descritas en el contexto de una única realización, pueden también ser proporcionadas separadamente o en cualquier subcombinación adecuada.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Como se usa en la presente, el término "alquilo" se pretende que se refiera a un grupo hidrocarbonado saturado que es de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, nbutilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares. Un grupo alquilo puede contener de 1 a alrededor de 20, de 2 a alrededor de 20, de 1 a alrededor de 10, de 1 a alrededor de 8, de 1 a alrededor de 6, de 1 a alrededor de 4 o de 1 a alrededor de 3 átomos de carbono. El término "alquilenilo" se refiere a un grupo alquilo bivalente.
Como se usa en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces de carbono-carbono dobles. Grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, ciclohexanol, y similares. El término "alquenilenilo" se refiere a un grupo alquenilo bivalente.
Como se usa en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces de carbono-carbono triples. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo y similares. El término "alquinilenilo" se refiere a un grupo alquinilo bivalente.
Como se usa en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes de halógeno. Grupos haloalquilo ejemplares incluyen CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCh, C2O5 y similares.
Como se usa en la presente, "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo que tiene 2, 3 ó 4 anillos fusionados) como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a alrededor de 20 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere a carbociclos no aromáticos que incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo ciclados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono- o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados). También incluidas en la definición de cicloalquilo están fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) con el anillo de cicloalquilo, por ejemplo benzo derivados de pentano, penteno, hexano y similares. Se pueden oxidar uno o más átomo de carbono que forman anillos de un grupo cicloalquilo, por ejemplo, que tienen un sustituyente oxo o sulfido. Grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo y similares.
Como se usa en la presente, grupos "heteroarilo" se refieren a un heterociclo aromático que tiene al menos un miembro del anillo de heteroátomo como sulfuro, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monocíclicos o policíclicos (por ejemplo que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados. Cualquier átomo N que forma anillos en un grupo heteroarilo también puede ser oxidado para formar una fracción N-oxo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen sin limitación, piridilo, N-oxopiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono y en realizaciones adicionales de alrededor de 3 a alrededor de 20 átomos de carbono. en algunas realizaciones, el grupo heteroarilo contiene de 3 a alrededor de 14, de 3 a alrededor de 7 o de 5 a 6 átomos que forman anillos. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo contiene de 3 a alrededor de 14, de 3 a alrededor de 7, o de 5 a 6 átomos que forman anillos. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 1 a alrededor de 4, de 1 a alrededor de 3, o de 1 a 2 heteroátomos.
Como se usa en la presente, "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclos no aromáticos que contienen al menos un heteroátomo que forma anillos como un átomo de O, N o S, Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono- o policíclicos (por ejemplo que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados). Cualquier heteroátomo que forma anillos o átomo de carbono que forma anillos de un grupo heterocicloalquilo puede también ser oxidado por uno o dos sustituyentes oxo o sulfido. Grupos "heterocicloalquilo" ejemplares incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxol, enzo-1,4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo y similares. También incluidos en la definición de heterocicloalquilo están fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) con el anillo heterocíclico no aromático, por ejemplo ftalimidilo, naftalimidilo y benzo derivados de heterociclos como grupos indoleno e isoindoleno. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono, y en realizaciones adicionales de alrededor de 3 a alrededor de 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 3 a alrededor de 14, de 3 a alrededor de 7 ó de 5 a 6 átomos que forman anillos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a alrededor de 4, de 1 a alrededor de 3 ó de 1 a 2 heteroátomos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 enlaces dobles. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 enlaces triples.
Como se usa en la presente, "halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Como se usa en la presente, "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi y similares.
Como se usa en la presente, "haloalcoxi" se refiere a un grupo -O-haloalquilo. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF3.
Como se usa en la presente, "ariloxi" se refiere a un grupo -O-arilo. Un ejemplo de grupo ariloxi es fenoxi.
Como se usa en la presente, "heteroariloxi" se refiere a un grupo -O-heteroarilo. Un ejemplo de grupo heteroariloxi es piridin-2-iloxi o piridin-3-iloxi.
Como se usa en la presente, "amino" se refiere a NH2.
Como se usa en la presente, "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido por un grupo alquilo.
Como se usa en la presente, "dialquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido por dos grupos alquilo.
Como se usa en la presente, "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo.
Como se usa en la presente, "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo heteroarilo.
Como se usa en la presente, "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo cicloalquilo.
Como se usa en la presente, "heterocicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo heterocicloalquilo.
Como se usa en la presente, "acilo" se refiere a -C(O)-alquilo.
Como se usa en la presente, "aciloxi" se refiere a -OC(O)-alquilo.
Como se usa en la presente, "acilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo acilo.
Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, como los enantiómeros y diastereómeros, se pretende a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden ser aislados en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos de cómo preparar formas ópticamente activas de materiales de partida ópticamente activas se conocen en la técnica, como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos dichos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros cis y trans geométricos de los compuestos de la presente invención se describen y pueden ser aislados como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
La resolución de las mezclas racémicas de compuestos se puede llevar a cabo por cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método ejemplar incluye recristalización fraccional usando un " ácido de resolución quiral" que es un ácido orgánico que forma sales, ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccional son, por ejemplo, ácidos opticamente activos, como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos camforsulfónicos opticamente activos como el ácido p-camforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para métodos de cristalización fraccional incluyen formas estereoisoméricamente puras de a- metilbencilamina (por ejemplo, las formas S y R, o formas diastereoisoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano, y similares.
La resolución de mezclas racémicas puede llevarse también a cabo por la elución en una columna rellena con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). La composición de solvente de elución adecuada se puede determinar por alguien experto en la técnica.
Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas, como tautómeros ceto-enol.
Los compuestos de la invención pueden también incluir todos los isotipos de átomos que aparecen en los intermediarios o compuestos finales. Los isotipos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isotipos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Como se usan en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de compuestos divulgados en donde el compuesto padre es modificado convirtiendo una fracción de base o ácido existente a su forma de sal. Los ejemplo de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales acidas minerales u orgánicas de residuos básicos como aminas; sales álcali u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente activas de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto padre formadas, por ejemplo, de ácidos no tóxicos inorgánico u orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas del compuesto padre que contiene una fracción básica o ácida por métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse reaccionando las formas libres de ácido o base de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
También se describen en la presente profármacos de los compuestos descritos en la presente. Como se usan en la presente, "profármacos" se refieren a cualquier portador enlazado covalentemente que libera el fármaco padre activo cuando se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos pueden ser preparando los grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones se escinden, ya sea en manipulación rutinaria o en vivo, a los compuestos padre. Los profármacos incluyen compuestos en donde los grupos hidroxilo, amino, sulfhidrilo o carboxilo se enlazan a cualquier grupo respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, derivados de acetato, formato y benzoato de grupos funcionales de alcohol y amina en los compuestos de la invención. La preparación y uso de profármacos se trata en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Síntesis
Los compuestos de la invención, incluyendo las sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden prepararse usando técnicas de síntesis orgánicas conocidas y pueden ser sintetizadas de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles.
Las reacciones para preparar compuestos de la invención se pueden llevar a cabo en solventes adecuados que pueden ser seleccionados fácilmente por alguien experto en la técnica de síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactantes), los intermediarios, o productos a las temperaturas a las que las reacciones se llevan a cabo, por ejemplo temperaturas que pueden variar de la temperatura de congelación del solvente a la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dad puede llevarse a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, los solventes adecuados se pueden seleccionar para un paso de reacción particular.
La preparación de compuestos de la invención pueden implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados puede determinarse fácilmente por alguien experto en la técnica. La química de los grupo protectores puede encontrarse, por ejemplo, en T.W. Green y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
Las reacciones pueden ser monitorizadas de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede ser monitorizada por medios espectroscópicos, como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C) espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, visible UV) o espectrometría de masas, o por cromatografía como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía de capa fina.
Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con numerosas rutas preparatorias conocidas en la bibliografía. Los métodos sintéticos ejemplares para preparar compuestos de la invención se proporcionan en los siguientes Esquemas.
El Esquema 1 muestra una síntesis ejemplar de compuestos de la invención comenzando con pirrolo[2,3- b]piridinas 1-1 de las que el análogo N-oxo (1-2) se hace por tratamiento con un oxidante como m-CPBA. El N-óxido 1-2 puede ser halogenado con un agente de halogenación como MeSO2Cl, para formar un compuesto 4-halo 1-3 (Y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
es halo como Cl). Los compuestos 4-amino de la invención (1-4) pueden generarse por tratamiento de 1-3 con una amina apropiada (NHR4R5), opcionalmente en presencia de calor. En algunas situaciones, la pirrolo amina de 1-3 puede ser protegida con un grupo protector amino adecuado antes de la reacción con NHR4R5, y el grupo protector amino puede ser eliminado después de la reacción con NHR4R5.
imagen2
Esquema
de
reactivo
reactivo oxidante
halog
enacion
NHR
calor
El Esquema 2 proporciona una síntesis ejemplar de compuestos de la invención donde R5 es piperidin-3-il. Un compuesto de 4-cloro 2-1 (en donde el grupo pirrolo amina puede ser opcionalmente protegido por un grupo protector amino apropiado; en casos donde el grupo pirrolo amina está protegido, el grupo protector puede ser eliminado en una etapa posterior), puede ser tratado con una piperidina protegida 2-2 para formar un compuesto de 4-piperidina 2-3. El grupo protector en el átomo N en la fracción de piperidina de 2-3 puede ser eliminado por métodos rutinarios (por ejemplo hidrogenación en presencia de un catalizador Pd y HCl para eliminar el grupo protector de bencilo) para formar un compuesto 2-4. La alquilación o acilación del átomo N en la fracción de piperidina de 2-4 con un reactivo como R6-X, donde X es un grupo saliente como halo, hidroxilo, mesilato, tosilato, etc., proporciona un compuesto 2-5 de la invención. Por ejemplo, R6-X puede ser un ácido carboxílico, cloruro de ácido, cloruro de alquilo/arilo sulfonilo, haloalcano, etc.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen3
Esquema 2
alquilato o acilato
desproteger
Los métodos para preparar pirrolo[2,3-d]pirimidinas se presentan en la WO01/42246, WO 02/00661 y WO 03/48162, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia en su totalidad
Métodos
Los compuestos de la invención pueden modular la actividad de una o más Janus quinasas (JAKs). El término "modular" se pretende que se refiera a una capacidad para aumentar o disminuir la actividad de uno o más miembros de la familia JAK de quinasas. Por lo tanto, los compuestos descritos en la presente pueden usarse en métodos para modular una JAK poniendo en contacto la JAK con uno cualquiera o más de los compuestos o composiciones descritos en la presente. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores de uno o más JAKs. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden actuar para estimular la actividad de uno o más JAKs. En realizaciones adicionales, los compuestos de la invención pueden usarse para modular la actividad de una JAK en un individuo con necesidad de modulación del receptor administrando una cantidad moduladora de un compuesto de la invención.
Las JAKs a las que los presentes compuestos enlazan y/o modulan incluyen cualquier miembro de la familia JAK. en algunas realizaciones, la JAK es JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2. En algunas realizaciones, la JAK es JAK1 o JAK2. En algunas realizaciones, la JAK es JAK2.
Los compuestos de la invención pueden ser selectivos. Po 2selectivo" se entiende que el compuesto enlaza con o inhibe una Jak con afinidad o potencia mayor, respectivamente, en comparación con al menos una otra JAK. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de JAK1 o JAK2 sobre JAK3 y/o TYK2. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de JAK2 (por ejemplo, sobre JAK1, JAK3 y TYK2). Sin desear estar ligados por la teoría, debido a que los inhibidores de la JAK3 pueden llevar a efectos inmunosupresores, un compuesto que es selectivo para JAK2 sobre JAK3 y que es útil en el tratamiento del cáncer (como mieloma múltiple, por ejemplo) puede ofrecer la ventaja adicional de tener menores efectos secundarios inmunosupresores. La selectividad puede ser al menos alrededor de 5 veces, 10 veces, al menos alrededor de 20 veces, al menos alrededor de 50 veces, al menos alrededor de 100 veces, al menos alrededor de 200 veces, al menos alrededor de 500 veces o al menos alrededor de 1000 veces. La selectividad puede ser medida por métodos rutinarios de la técnica. En algunas realizaciones, la selectividad se puede probar en el Km de cada enzima. En algunas realizaciones, la selectividad de los compuestos de la invención para la JAK2 sobre la JAK3 puede determinarse por la concentración de ATP celular.
Se describen métodos para tratar una enfermedad o trastorno asociado con JAK en un individuo (por ejemplo, paciente) administrando al individuo con necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto descrito en la presente o una composición farmacéutica del mismo. Una
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
enfermedad asociada con JAK puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que está ligada directa o indirectamente con la expresión o actividad de la JAK, incluyendo la sobreexpresión y/o niveles de actividad anormales. Una enfermedad asociada con JAK puede también incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que se puede evitar, aliviar o curar modulando al actividad de JAK.
Ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades que involucran al sistema inmune incluyendo, por ejemplo, rechazo al trasplante de órganos (por ejemplo rechazo de aloinjertos y la enfermedad de injerto contra huésped). Ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiples, artritis reumatoide, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn o trastornos de tiroides autoinmunes. Ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAK incluyen condiciones alérgicas como asma, alergias alimenticias, dermatitis atópica y rinitis. Ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades virales como virus de Epstein Barr (VEB), hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV 1, virus de la varicela- zóster (VZV) y el virus del papiloma humano (VPH). Ejemplos adicionales de enfermedades o condiciones asociadas con JAK incluyen trastornos cutáneos como dermatitis atópica, psoriasis (por ejemplo, psoriasis vulgar), sensibilización de la piel y similares. Ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAK son aquellas que implican vías de IL-6 incluyendo enfermedad de Castleman, sarcoma de Kaposi y otras. Ejemplos adicionales de enfermedades o condiciones asociadas con JAK incluyen reacciones inmunes (como diarrea, irritación cutánea, erupciones en la piel, dermatitis de contacto o sensibilización alérgica de contacto) causadas por ciertos agentes terapéuticos en algunos pacientes. Ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAK incluyen trastornos hiperproliferativos incluyendo policitemia vera, trombocitopenia esencial, metaplasia mieloide con mielofibrosis y similares. En realizaciones adicionales, la enfermedad asociada con JAK es cáncer como, por ejemplo, de próstata, renal, hepatocelular, pancreático, gástrico, de mama, de pulmón, cánceres de cabeza y cuello, glioblastoma, leucemia, linfoma o mieloma múltiple.
Como se usa en la presente, el término "poner en contacto" se refiere a la interposición de fracciones indicadas en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" una JAK con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, como un humano, que tiene una JAK, así como por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la JAK.
Como se usa en la presente, el término "individuo" o "paciente", usados de manera intercambiable, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, porcinos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y más preferiblemente humanos.
Como se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que se busca por un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, que incluye uno o más de los siguientes:
(1) evitar la enfermedad; por ejemplo, evitar la enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero que no ha experimentado o mostrado todavía la patología o sintomatología de la enfermedad;
(2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir la enfermedad, condición o trastorno en un individuo que ha experimentado o mostrado la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, deteniendo el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología), y
(3) aliviar la enfermedad; por ejemplo, aliviando una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, revirtiendo la patología y/o sintomatología).
Se pueden usar uno o más agentes farmacéuticos adicionales como, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, agentes anti-inflamatorios, y/o inmunosupresores en combinación con los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con JAK. Por ejemplo, un inhibidor de JAK usado en combinación con un agente quimioterapéutico en el tratamiento de mieloma múltiple puede mejorar la respuesta al tratamiento en comparación con la respuesta al agente quimioterapéutico sólo, sin exacerbación de sus efectos tóxicos. Ejemplos de agentes farmacéuticos adicionales usados en el tratamiento de mieloma múltiple, por ejemplo, pueden incluir, sin limitación, melfalán, melfalán más prednisona [MP], doxorrubicina, dexametasona, y velcade. Los efectos aditivos o sinérgicos son resultados deseables de combinar un inhibidor de JAK de la presente invención con un agente adicional. Además, la resistencia de las células de mieloma múltiple con agentes como la dexametasoma puede ser reversible tras el tratamiento con un inhibidor de JAK de la presente invención. Los agentes pueden combinarse con los presentes compuestos en una forma de dosificación única o continua, o los agentes pueden ser administrados simultáneamente o secuencialmente como formas de dosificación separadas.
Formulaciones Farmacéuticas y Formas de Dosificación
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos descritos en la presente pueden administrarse en la forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y pueden ser administrados por una variedad de vías, dependiendo de si el tratamiento local o sistémico se desea y del área a ser tratada. La administración es tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas incluyendo administración intranasal, vaginal y rectal). Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizaciones, líquidos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, de polvo o oleosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables. También pueden ser útiles los preservativos recubiertos, guantes y similares.
Esta invención incluye composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de un trastorno de la piel caracterizado porque la composición se administra tópicamente, que contiene, como el ingrediente activo un compuesto que es 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente activos (excipientes). Al hacer las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye por un excipiente o está incluido dentro de dicho portador en la forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, este puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido, que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en la forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% por peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda o dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles.
Al preparar una formulación, el compuesto activo puede ser molido para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede ser molido a un tamaño de partícula menos de 200 de malla. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble, el tamaño de partícula puede ser ajustando moliendo para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo alrededor de 40 de malla.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación conteniendo de alrededor de 5 a alrededor de 1000 mg (1 g), más habitualmente de alrededor de 100 a alrededor de 500 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado.
El compuesto activo puede ser efectivo sobre un amplio intervalo de dosificación y se administra generalmente en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Se entenderá sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado se determinará habitualmente por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la vía elegida de administración el compuesto real administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, el propósito de la administración, como la profilaxis o la terapia, el estado del paciente, la manera de la administración y similares. en aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que sufre ya de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la condición de la enfermedad a ser tratada así como del juicio del clínico que atiende dependiendo de factores como la severidad de la enfermedad, la edad, peso y condición general del paciente y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse por técnicas de esterilización convencionales, o pueden ser filtradas estériles. Las soluciones acuosas pueden ser envasadas para su uso como son o liofilizadas, la preparación liofilizada siendo combinada con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones del compuesto estará típicamente entre 3 y 11, más preferiblemente de 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
a 9 y lo más preferido de 7 a 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, portadores o estabilizantes anteriores resultará en la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de los compuestos de la presente invención pueden variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que el tratamiento se hace, la manera de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de un número de factores incluyendo dosificación, características químicas (por ejemplo hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de alrededor del 0,1 a alrededor del 10% p/v del compuesto para la administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicas so de alrededor de 1 pg/kg a alrededor de 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día. La dosificación es probable que dependa de variables como el tipo y extensión de la progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente, y su vía de administración. Las dosis efectivas pueden ser extrapoladas de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de ensayo de modelo in vitro o animal.
Compuestos Etiquetados y Métodos de Ensayo
Otro aspecto describe a compuestos etiquetados de la invención (radio-etiquetados, etiquetados por fluorescencia, etc.) que serían útiles no sólo en técnicas de formación de imágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar JAK en muestras de tejido, incluyendo humano, y para identificar ligandos de JAK por la inhibición de enlaces de un compuesto etiquetado. Por consiguiente, también se describen ensayos de JAK que contienen dichos compuestos etiquetados.
Laos compuestos descritos en la presente pueden ser compuestos etiquetados isotópicamente de la invención. Un compuesto "isotópicamente" o "radio etiquetado" es un compuestos de la invención en el que uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado típicamente en la naturaleza (es decir de origen natural). Los radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en compuestos de la presente invención incluyen pero no están limitados a 2H (también escrito como D por deuterio), 3H (también escrito T por tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionucleido que se incorpora en los presentes compuestos radio-marcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radio-etiquetado. Por ejemplo, para ensayos de marcaje de metaloproteasas y competencia in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, i25I, i:3i|, 35s serán generalmente más útiles. Para aplicaciones de radio-formación de imágenes 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br serán generalmente los más útiles.
Se entiende que un "compuesto etiquetado" o "radio-etiquetada" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionucleido. En algunas realizaciones el radionucleido se selecciona del grupo consistente de 3H, 14C,
125I, 35S y 82Br.
La presente invención puede además incluir métodos sintéticos para incorporar radio-isotipos en compuestos de la invención. Los métodos sintéticos para incorporar radio-isotipos en compuestos orgánicos son bien conocidos en la técnica, y alguien experto en la técnica reconocerá fácilmente los métodos aplicables para los compuestos de la invención.
Un compuesto etiquetado de la invención puede usarse en un ensayo de selección para identificar/evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto sintetizado o identificado recientemente (es decir, compuesto de prueba) que está etiquetado puede ser evaluado para su capacidad de enlazar una JAK monitorizando su variación de concentración cuando entra en contacto con la JAK, a través del seguimiento del etiquetado. Por ejemplo, un compuesto de prueba (etiquetado) puede ser evaluado para su capacidad de reducir el enlace de otro compuesto que se sabe enlaza con una JAK (es decir, compuesto estándar). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba de competir con el compuesto estándar para enlazar con la JAK se correlaciona directamente con su afinidad de enlace. Por el contrario, en algunos otros ensayos de selección, el compuesto estándar está etiquetado y los compuestos de prueba sin etiquetar. Por consiguiente, la concentración del compuesto estándar etiquetado se monitoriza para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y la afinidad de enlace relativa del compuesto de prueba se comprueba de este modo.
Kits
También se describen en la presente kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con JAK, como el cáncer, que incluyen uno o más contenedores que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente. Dichos kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de varios componentes del kit farmacéuticos convencionales como, por ejemplo, contenedores con uno o más portadores farmacéuticamente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
aceptables, contenedores adicionales, etc., como será fácilmente aparente para los expertos en la técnica. Las instrucciones, ya sea como inserciones o como etiquetas, indicando cantidades de los componentes a ser administrados, directrices para la administración, y/o directrices para mezclar los componentes, también pueden ser incluidos en el kit.
La invención se describirá con mayor detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para proporcionar esencialmente los mismos resultados. Se ha descubierto que los compuestos de los Ejemplos son inhibidores de JAK de acuerdo con al menos un ensayo biológico descrito en la presente.
EJEMPLOS
Ejemplo de Referencia 1
3-{3-[metil(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-3-oxopropanenitrilo
imagen4
Paso 1. 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 7-óxido
A una solución a 0° C de 1H pirrolo[2,3-b]piridina (4,90 g, 0,0415 mol) en acetato de etilo (41 ml, 0,42 mol) se le añadió una solución de ácido m-cloroperbenzóico (m-cpba 9,3 g, 0,054 mol) en acetato de etilo (27 ml, 0,28 mol), y la mezcla de la reacción se solidificó cuando se añadieron ~20 ml de la solución del m-cpba. Se añadieron ~10 ml de acetato de etilo para facilitar la agitación. La reacción se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se enfrió después a 0° C, se filtró y se lavó con acetato de etilo (x3) para dar 10,94 g de un sólido húmedo. A una lechada de 8,45 g del sólido en agua (35 ml) se le añadieron 13 ml de Na2CO3 saturado gota a gota. La mezcla resultante se agitó lentamente durante la noche, se enfrió a 0° C, se filtró y se lavó con agua (x4) para dar 3,55 g de sólido púrpura claro. El producto se secó a 40° C durante la noche para dar 2,47 g (44,4% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 8.2 (1H, d); 7.95 (1H, d); 7.5 (1H, d); 7.2 (1H, m); 6.65 (1H, d). MS (M+H)+: 136.
Paso 2: 4-doro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen5
A una solución rosa a 50° C de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 7-óxido (2,47 g, 0,0184 mol) en N,N- dimetilformamida (13,3 ml, 0,172 mol) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (4,0 ml, 0,052 mol). El color rosa cambió a naranja. La mezcla se calentó a 73° C durante 2 h, y se enfrió a 40° C. Después se añadieron 35 ml de agua y la suspensión resultante se enfrió a 0° C. Se añadió NaOH para ajustar el pH de la mezcla a ~7. La mezcla se filtró y lavó con agua (x3) para dar 3,8 g de un sólido naranja pálido húmedo que se secó a 40° C durante la noche para dar 2,35 g (82,2% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, CDCla): 8 10.8 (1H, br); 8.21 (1H, d); 7.41(1H, d); 7.18 (1H, d); 6.61 (1H, d). MS (M+H)+: 153. Paso 3: N-(1-bendlpiperidin-3-il)-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen6
Una mezcla fundida sellada de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,18 g, 0,0012 mol) en 1-bencil-N- metilpiperidin-3-amina (0,50 g, 0,0024 mol) se calentó a 200° C durante la noche. La mezcla de la reacción se dividió entre acetato de etilo ( 30 ml) y NaHCO3 saturado (20 ml), y la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, después se secó y se redujo bajo vacío para dar 500 mg de aceite naranja. El producto se sometió a cromatografía con 7% de MeOH/DCM, 0,7% de NH4OH para dar 192 mg de un aceite naranja (48,8% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, CDCla): 8 7.98 (1H, d); 7.34 (5H, m); 7.08 (1H, d); 6.55 (1H, d); 6.2 (1H, d); 4.15 (1H, t); 3.47 (2H, q); 3.15 (1H); 3.1 (3H, s); 2.9 (1H, d) 2.2-1.6 (6H, m). MS (M+H)+: 322.
Paso 4; N-metil-N-piperidin-3-il-N-(1h-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina triclorhidrato
imagen7
Se agitó una mezcla desgasificada de N(1-bencilpiperidin-3-il)-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina (0,17 g, 0,00053 mol) e hidróxido de paladio (0,15 g, 0,00011 mol) en etanol (3,5 ml, 0,060 mol) y 3.0 M de cloruro de hidrógeno en agua (0,40 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2,5 días. La mezcla de la reacción se filtró y lavó con MeOH. El filtrado se concentro bajo vacío para dar 92 mg de aceite naranja.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.4 (1H, s);9.39 (2H, br);8.04 (1H, d); 7.4 (1H, d); 6.55 (1H, d); 6.95 (1H, d); 6.89 (1H, d); 4.63 (1H, t); 3.4-1.8 (11H, m). MS (M+H)+: 259.
Paso 5: 3-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-b]pirídin-4-il)amino]piperídin-1-il-3-oxopropanenitrílo
A una solución de N-metil-N-piperidin-3-il-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-yl)-amina triclorhidrato (0,092 g, 0,00027 mol) en N,N-dimetilformamida (2 ml, 0,02 mol) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (190 pl, 0,0011 mol), ácido cianoacético (28 mg, 0,00032 mol), 1-hidroxibenzotriato (36 mg, 0,00027 mol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida clorhidrato (62 mg, 0,00032 mol). La mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de la reacción se dividió entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía con un 5-7% de MeOH/DCM, 0,5-0,7% de NH4OH para dar 16 mg de sólido naranja que se trituró con acetonitrilo caliente. El sólido resultante se filtró y se lavó con acetonitrilo (x3) para dar 9 mg de sólido blanquecino que se secó a 40° C durante el fin de semana.
1H NMR (400 MHz, DMSO): 8 11.3 (1H, s); 7.85 (1H, d); 7.18 (1H, d); 6.45 (1H, m); 6.32 (1H, m); 4.4 (1H, m); 4.1 (2H, m); 3.9 (1H, br); 3.6 (1H, br); 3.0-2.8 (4H, m) 1.92-1.75 (3H, m); 1.7 (1H, m). MS (M+H)+: 298.
Ejemplo de Referencia 2
3-{(3R,4R)-4-Metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-3-oxopropanenitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen8
Paso 1:4-Cloro- 1-[2-(trimetilsilil)ethoxy]metil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen9
A una solución a 0a c de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,50 g, 0,0033 mol) y [p-(trimetilsilil)etoxi]metil cloruro (0,75 ml, 0,0043 mol) en N,N-dimetilformamida ( 5ml, 0,06 mol) se le añadió hidruro de sodio (0,17 g, 0,0043 mol). La mezcla resultante se agitó durante la noche y se dividió entre acetato de etilo y agua (x2), y la capa orgánica se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó después al vacío para producir 1,05 g de un aceite naranja que se sometió a cromatografía con un 15% de acetato de etilo /hex para dar 830 mg de un aceite incoloro (89,6% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 8.29 (1H, d); 7.48 (1H, d); 7.19 (1H, d); 6.7 (1H, d); 5.75 (2H, s); 3.6 (2H, t); 0.98 (2H, t); 0 (9H, s). MS (M+H)+: 283.
Paso 2: N-[(3R,4R)-1-benzil-4-metilpiperidin-3-il]-N-metil-1-[2-(trímetilsilil)-etoxi]metil-N-(1H-piirolo[2,3-b]piridin-4-il)- amina
imagen10
Una mezcla desgasificada de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetlpiperidin-3-amina (0,210 g, 0,000962 mol), 4- cloro-1 -[2-(trimetilsilil)ethoxi]methil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,29 g, 0,0010 mol),
tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (0,088 g, 0,00096 mol), 0,049 M de tri-terc-butilfosfina en tolueno (1,0 ml) y terc-butóxido de sodio (0,139 g, 0,00144 mol) en tolueno ( 3ml, 0,03 mol) se calentó a 70° C durante 5 horas. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente (rt), se añadieron acetato de etilo y agua. Se filtró la suspensión resultante. La fase acuosa se eliminó y la fase orgánica restante se lavo con NaCl saturado, se secó y se concentró al vacío para dar 540 mg de aceite naranja. El producto bruto se sometió a cromatografía usando un 35% de acetato de etilo /hex para dar 280 mg de aceite naranja (~1:1 dos isómeros). La mezcla se sometió a cromatografía de nuevo con un 35% de acetato de etilo/hex varias veces para separar 44 mg del material de R1 más alto.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 8.15 (1H, d); 7.38 (5H, m); 7.18 (1H, d); 6.6 (1H, d); 6.3 (1H, d); 5.7 (2H, s); 4.58 (1H, t); 3.6 (4H, m); 3.38 (3H, s); 2.86 (1H, br); 2.79 (1H, br); 2.6 (1H, br); 2.55 (1H, br); 2.4 (1H, br); 1.95 (1H, br); 1.77 (1H, br); 1.02 (3H, d); 0.99 (2H, t); 0 (9H, s). MS (M+H)+: 465.
Paso 3: N-[(3R,4R)-1-bendl-4-metilpiperidin-3-il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen11
Se agitó durante la noche una solución de N-[(3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il]-N-metiM-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-yl)-amina (0,065 g, 0,00014 mol) en ácido trifluoroacético (0,6 ml, 0,008 mol) y cloruro de metilemo (3 ml, 0,05 mol). El volumen del solvente se redujo por roto-vap 3x sometido a azeotrópico con MeOH. El aceite naranja resultante se agitó en metanol (1,5 ml, 0,037 mol) y 1,00 M de hidróxido de sodio en agua (0,5 ml) durante la noche. Los solventes se eliminaron al vacío y el sólido restante se agitó en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavo con NaCl saturado y el solvente se eliminó al vacío para dar 37 mg de un aceite naranja.
1H NMR (400 MHz, CDCb): 5 8.0 (1H, d); 7.38 (5H, m); 7.1 (1H, d); 6.75 (1H, d); 6.2 (1H, d); 4.58 (1H, t); 3.55 (2H, m); 3.3 (3H, s); 2.8 (1H, br); 2.7 (1H, br); 2.55 (1H, br); 2.45 (1H, br); 2.32 (1H, br); 1.9 (1H, br); 1.65 (1H, br); 1.02 (3H, d). MS (M+H)+: 335.
Paso 4: N-metil-N-[(3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina
imagen12
Se agitó una mezcla desgasificada de N-[(3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il]-N-metil-N-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina (0,030 g, 0,000090 mol) y paladio (0,028 g, 0,000026 mol) en etanol (2 ml, 0,03 mol) y 3,0 M de cloruro de hidrógeno en agua (0,2 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de la reacción se filtró y lavó con MeOH. El solvente se eliminó al vacío para dar 52 mg de un aceite viscoso naranja. El aceite se dividió entre acetato de etilo y NaHCO3 saturado. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y THF. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado. Los solventes se eliminaron al vacío para dar 47 mg de un sólido naranja.
1H NMR (400 MHz, MeOH): 5 7.8 (1H, d); 7.1 (1H, d); 6.6 (1H, d); 6.3 (1H, d); 4.45 (1H, m); 3.7 (1H, m); 3.12 (3H, s); 3.4-1.0 (6H, m); 1.1 (3H, d). MS (M+H)+: 245.
Paso 5: 3-{(3R,4R)-4-Metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-3-oxopropanenitrilo
Se agitó una mezcla de N-metil-N-[(3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-yl)-amina (43,0 mg, 0,000176 mol) y 3-[(2,5-dioxopirrolidin-1-yl)oxi]-3-oxopropanenitrilo (38 mg, 0,00021 mol) en etanol (1 ml, 0,02 mol) durante la noche. La mezcla de la reacción se dividió entre acetato de etilo/THF y NaHCO3 saturado y la capa orgánica se lavó con NaCL saturado. El solvente se eliminó al vacío para dar 100 mg de un sólido naranja que se sometió a cromatografía con un 7% de MeOH/DCM, 0,7% de NH4OH para dar 17 mg de sólido naranja claro. El producto bruto se trituró con Et2O y el sólido resultante se filtró y lavó para dar 9,4 mg de sólido naranja claro húmedo que se secó de temperatura ambiente a alrededor de 60° C durante 3,5 horas para dar 6,5 mg del producto final.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5 8.15 (1H, d); 7.17 (1H, d); 6.46 (1H, d); 6.3 (1H, d); 4.35 (2H, m); 4.0-3.78 (1H, m); 3.63.4 (2H, m); 2.59 (1H, m); 1.99-1.75 (3H, m); 1.15 (3H, d). MS (M+H)+: 312.
Los siguientes compuestos adicionales de la invención en la Tabla 1 se hicieron por métodos análogos a los descritos en los Ejemplos 1 y 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 1
imagen13
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen15
CN
imagen16
18
19
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
4-({(3R,4R)-4-metil-3-[metM(1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il)ammo]piperidin-1-
il}carbonil)benzonitrilo
N-[(3R,4R)-1-(ciclopropilcarbonil)-4-
metMpiperidin-3-N]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il)-amina
N-[(3R,4R)-1-isonicotinoil-4-metilpiperidin-3- il]-N- metil-N-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-amina
N-{(3R,4R)-1-[(1-acetilpiperidin-4-il)carbonil]-4- metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina
Fenil (3R,4R)-4-metil-3-[metil(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)amino]piperidina-1-carboxilato
Metil (3R,4R)-4-metil-3-[metil(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)amino]piperidina-1-carboxilato
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen22
N-metM-N-[(3R,4R)-4-metM- 1 -(trifluoroacetil)piperidin-3-il]-N-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina
N-[(3R,4R)-1-(2-furoil)4-metilpiperidin-3-il]-N- metil-N-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina
(3R,4R)-N-(4-cianofenil)-4-metil- 3- [metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)amino]piperidina-1-carboxamida
(3R,4R)-N-(3-cianofenil)-4-metil- 3- [metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)amino]piperidina-1-carboxamida
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4- il)amino]-N-(2-feniletil)piperidina- 1-carboxamida
(3R,4R)-N-(2-furilmetil)-4-metil-3-[metil(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1- carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen23
N-metN-N-[(3R,4R)-4-metM- 1-(propilsulfonil)piperidin-3-il]-N-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina
N-[(3R,4R)-1-(isopropilsulfonil)-4-metilpiperidin- 3- il]-N-metil-N-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-amina
4-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}
sulfonil)benzonitrilo
2-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}
sulfonil)benzonitrilo
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-
1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il)-amina
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil- 1-[(trifluorometil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen24
N-metM-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(piridin-3- ilsulfonil)piperidin-3-il]-N-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina
2-fluoro-5-({(3R,4R)-4-metil-3-[metN(1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-
il}sulfonil)benzonitrilo
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(3-piridin-3-
ilpropanoil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il)-amina
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(3,3,3-
trifluoropropanoil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il)-amina
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(tetrahidrofurano- 2- ilcarbonil)piperidin-3-il]-N-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina
(2R)-1-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1 H- pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-1- oxopropan-2- ol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
39
imagen25
40
imagen26
41
imagen27
(2S)-1 -{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2- ol
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(3-
fenilpropanoN)piperidin-3-N]-N-(1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il)-amina
CN
(3R,4R)-N-(4-cianofenil)-4-metil- 3- [metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)amino]piperidina-1-carbotioamide
42
imagen28
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(5- metilisoxazol-4- il)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin- 4-il)-amina
imagen29
43
imagen30
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(1-metil-1H- imidazol-4-il)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina
44
N-{(3R,4R)-1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)carbonil]- 4- metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H- pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen31
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
51
imagen32
52
53
54
55
56
N-{(3R,4R)-1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil]- 4- metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H- pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(piridin-4-
ilmetil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il)-amina
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(piridin-3-
ilmetil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il)-amina
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(piridin-2-
ilmetil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il)-amina
4-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}
sulfonil)benzonitrilo
(3R,4R)-N-(4-cianofenil)-N,4-dimetil- 3- [metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)amino]piperidina-1-carboxamida
imagen33
•CN
(3R,4R)-N-(4-cianofenil)-N-etil-4-metil- 3- [metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)amino]piperidina-1-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen34
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4- il)amino]-N-1,3-tiazol-2-ilpiperidina-1- carboxamida
(3R,4R)-4-metil-N-(3-metilisoxazol-5-il)- 3- [metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)amino]piperidina-1-carboxamida
3-cloro-4-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1 - il}sulfonil)benzonitrilo
(3R,4R)-4-metil-N-(5-metilisoxazol-3-il)- 3- [metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)amino]piperidina-1-carboxamida
(3R,4R)-N-isoxazol-3-il-4-metil-3-[metil(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1- carboxamida
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(5-piridin-3-il-2-
tienil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il)-amina
(3R,4R)-N-(3-ciano-2-tienil)-4-metil- 3- [metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)amino]piperidina-1-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen35
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
71
imagen36
72
imagen37
73
imagen38
1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-N)ammo]piperidin-1-
il}carbonil)piperidina-3-carbonitrilo
1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)amino]piperidin-1- il}carbonil) pirrolidina-3-carbonitrilo
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin- 4-il)amino]-N-(3-tienilmetil)piperidina- 1- carboxamida
74
imagen39
(3R,4R)-N-(2-benzotien-1-ilmetil)-4-metil-3- [metil(1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-4- il)amino]piperidina-1- carboxamida
imagen40
75
imagen41
imagen42
imagen43
(3R,4R)-N-(1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-4-metil- 3- [metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)amino]piperidina-1-carboxamida
imagen44
imagen45
\
N-[(3R,4R)-1-(3-furilacetil)-4-metilpiperidin-3- il]- N-metil-N-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-amina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen46
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen47
N-metil-N-((3R,4R)-4-metil- 1- {[3-(trifluorometil)pirrolidin-1- N]carbonN}piperidin-3-N)-N-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina
1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3- b] piridin-4-il)ami no] pi peridin-1- il}carbonil)azetidine-3-carbonitrilo
4-metil-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1 - il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo
1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3- b] piridin-4-il)ami no] pi peridin-1- il}carbonil)pirrolidina-3,4-dicarbonitrilo
3-metil-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1 - il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo
(3R,4R)-N-(2-cianoetil)-4-metil-3-[metil(1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1-
carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
89
imagen48
90
imagen49
91
imagen50
92
imagen51
4-metoxi-1 -({(3R,4R)-4-metN-3-[metN(1 H- pirrolo[2,3-b]pindin-4-il)amino]piperidin-1- M}carbonil) pirrolidina- 3-carbonitrilo
N-{(3R,4R)-1-[(2R)-2-aminopropanoil]-4-
metilpipendin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il)-amina
N-[(3R,4R)-1-(aminoacetil)-4-metilpiperidin-3- il]-N-metil-N-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-amina
CN
1-(2-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-2-
oxoetil)piperidina-4-carbonitrilo
93
imagen52
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil) piperidin-3-il]-N-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina bis (trifluoroacetato)
94
imagen53
4-(2-2S-{[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)- amino]-metil}-pirrolidin-1-il- sulfonil)-benzonitriletrifluoroacetato
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
95
imagen54
N-[(1-metanosulfonN-2S-pirrolidin-2-il)-metM]-N-
metN-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-M)-
aminetrifluoroacetato
96
imagen55
3-((2S)-2-{[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)
amino]metM}pirrolidin-1-N)-3-
oxopropanonitriletrifluoroacetate
97
imagen56
Metil 3-[({(3R,4R)-4-metN-3-[metil(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino] piperidina-1- il}carbonil)-amino]benzoato
98
imagen57
(3R,4R)- N-(4-trifluorometoxifenil)-4-metil- 3- [metil-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)amino]piperidina-1-carboxamida
99
imagen58
(3R,4R)-N-(4-fluorofenil)-4-metil- 3- [metil-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-4- il)amino]piperidina-1-carboxamida
100
(3R,4R)-N-(3-fluorofenil)-4-metil- 3- [metil-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-4- il)amino]piperidina-1-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
101
imagen59
(3R,4R)-N-(2-fluorofenil)-4-metil- 3- [metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)amino]piperidina-1-carboxamida
102
imagen60
(3R,4R)-N-(4-trifluorometilfenil)-4-metil- 3- [metil-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-4- il)amino]piperidina-1-carboxamida
103
(3R,4R)-N-(2-metoxifenil)-4-metil- 3- [metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)amino]piperidina-1-carboxamida
imagen61
104
105
imagen62
imagen63
106
imagen64
(3R,4R)-4-metil-N-(4-metilfenil)- 3-[metil(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-amino]piperidina-1- carboxamida
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[4-(piridin-2-
iloxi)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}-N-(1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[4-(1,3-oxazol-5- il)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
107
imagen65
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[5-(1,3-oxazol-5- il)tienil]sulfonil-piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina
imagen66
N-metM-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(6-phenoxy- piridin-3-il)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina
imagen67
imagen68
N-{(3R,4R)-1-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-4- metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina
110
imagen69
imagen70
N-{(3R,4R)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4- metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina
imagen71
imagen72
N-{(3R,4R)-1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-4- metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen73
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen74
N-{(3R,4R)-1-[(3-metoxifenil)sulfonN]-4- metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1 H-pirrolo [2,3- b]piridin-4-il)-amina
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(4-
metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(3-
metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(2-
metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina
N-{(3R,4R)-1-[(4-clorofenil)sulfonil]-4- metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N° de Ej
Estructura
Nombre
(M+1)
122
imagen75
N-{(3R,4R)-1-[(3-clorofenil)sulfonil]-4- metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1 H-pirrolo [2,3- b]piridin-4-il)-amina
419.1
123
N-{(3R,4R)-1-[(2-clorofenil)sulfonil]-4- metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-amina
419.1
Ejemplo A
Ensayo JAK in vitro
Los compuestos en la presente se probaron para actividad inhibidora de los objetivos Jak de acuerdo con el siguiente ensayo in vitro descrito en Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Los dominios catalíticos de la Jak1 humana (a.a. 837-1142), Jak2 (a.a. 828-1132) y Jak3 (a.a. 781-1124) con una etiqueta His N-terminal se expresaron usando baculovirus en células de insecto y se purificaron. La actividad catalítica de JAK1, JAK2 o JAK3 se ensayó midiendo la fosforilación de un péptido biotinilado. El péptido fosforilado se detectó por fluorescencia resuelta en tiempo homogéneo (HTRF). Se midieron los IC50 de los compuestos para cada quinasa en las reacciones que contienen la enzima, ATP y 500 nM de péptido en 50 mM de tampón Tris (pH 7.8) con 100 mM de NaCl, 5 mM de DTT y 0,1 mg/ml (0,01%) de BSA. La concentración de ATP en las reacciones fue de 90 pM para Jak1, 30 pM para Jak2 y 3 pM para Jak3. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora y después se pararon con 20 pl de 45 mM de EDTA, 300 nM de SA-APC, 6 nM de Eu-Py20 en tampón de ensayo (Perkin Elmer, Boston, MA). El enlace con el anticuerpo marcado con Europio tuvo lugar durante 40 minutos y la señal HTRF se midió en un lector de placas de Fusión (Perkin Elmer, Boston, MA). Los compuestos que tenían un IC50 de 10 pM o menos para cualquiera de los anteriormente mencionados objetivos Jak se consideraron activos.
Ejemplo B
Modelo DTH Murino para Dermatitis
También se probó la eficacia (de inhibir objetivos Jak) de ciertos compuestos de la presente en el modelo de prueba de hipersensibilidad retardada murino conducido por células T. La respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) murina al contacto con la piel se considera que es un modelo válido de dermatitis de contacto clínica, y otros trastornos inmunes mediados por linfocitos T de la piel como psoriasis (Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). La DTH murina comparte múltiples características con la psoriasis, incluyendo el infiltrado inmune, el aumento acompañante en las citoquinas inflamatorias y la hiperproliferación de queratinocitos. Además, muchas clases de agentes que son eficaces para tratar la psoriasis en la clínica son también inhibidores efectivos de la respuesta de DTH en ratones (Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21).
Administración Sistémica
se administró el compuesto de prueba 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]- piperidin-1 -il}-3-oxopropionitrilo (ver, por ejemplo WO 01/42246, WO 02/00661 o WO 03/48162) continuamente usando bombas mini-osmóticas para administrar el compuesto a 150/mg/kg/d. La respuesta inflamatoria se monitorizó midiendo el grosor de la oreja antes y después de un desafío inmune. Las diferencias en el grosor de la oreja se calcularon para cada ratón y después se hizo la media para el grupo. Las comparaciones se hicieron entre
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
el vehículo y los grupos tratados en el contexto de los controles negativos (desafiado sin sensibilización) y los ratones de control positivos terapéuticos (tratados con dexametasona u otro agente eficaz). El compuesto de prueba inhibió el hinchazón de la oreja el 95% y el análisis histológico de la secciones de tejido teñidas con hematoxilina y eosina confirmaron una inhibición casi completa de la hinchazón celular.
Administración Tópica
Se realizó un experimento DTH murino adicional tratando ratones con 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo ya sea sistemáticamente o tópicamente (3%, BID) después de que se completó la fase de sensibilización. Como se observó con la administración sistémica durante ambas fases de sensibilización y desafío, el tratamiento con el compuesto de prueba inhibió significativamente (>50%) la hinchazón de la oreja cuando se administró por cualquier vía durante la fase de desafío (Figura 1).
Para determinar si la administración tópica del compuesto de prueba fue suficiente para inhibir la activación de la vía Jak-STAT, se realizó inmunohistoquímica en tejidos fijados. Se sometieron secciones de oreja fijadas con formalina y embebidas en parafina a análisis inmunohistoquímico usando un anticuerpo que interactúa específicamente con el STAT3 (clon 58E12, Cell Signaling Technologies). Tanto la administración sistémica como tópica del compuesto de prueba redujo visiblemente el número de células de infiltración e inhibió la fosforilación del STAT3 en todos los tipos de células cuando se administró después de la fase de sensibilización.
Para determinar el impacto del compuesto de prueba aplicado tópicamente 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo (3%) o dexametasona (0,1%) en la respuesta transcripcional DTH, se perfilaron tejido del tejido de la oreja de roedores 48 horas después del desafío usando análisis de micromatrices de ADN de alta densidad de oligonucleótidos Agilen 60-mer. la segmentación de la imagen hacia abajo se realizó usando el software Agilent Feature Extractor y el análisis de datos se realizó usando Rosetta Resolver v 4.0. El agrupamiento en dos dimensiones se realizó usando un algoritmo de agrupamiento aglomerativo de error ponderado (Rosetta Biosoftware) usando enlaces heurísticos promedio y mediciones de similitud de correlación de Pearson. La significancia estadística de todos los datos de la expresión (P<0,01 para la inclusión en agrupamientos aglomerativos) fueron ponderados para error usando los conjuntos de datos inversos de colorante fluorescente duplicado así como un modelo de error empírico basado en los datos de la micromatriz Agilent 60-mer históricos. Los vehículos y grupos tratados con fármacos se compararon individualmente en comparación con el control negativo (animales no sensibilizados desafiados) que se usó como una línea de base. Las diferencias entre los grupos tratados respectivamente y la línea de base se compararon entre sí. Se demostró que un tratamiento clínicamente efectivo para la psoriasis (dexametasona) produjo cambios transcripcionales similares a los del compuesto de prueba, tanto cualitativa como cuantitativamente, en el modelo DTH (Figura 2).
Ejemplo C
Ensayo de Jak muíante in vitro (mtJAK)
Los compuestos de la presente pueden ser probados para actividad inhibidora de objetivos Jak mutantes (mtJak) de acuerdo con el siguiente ensayo in vitro descrito en Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104 con variaciones descritas en la presente. Las mutaciones de activación, que residen en cualquier sitio dentro de la región codificante del ADN, ADNc o ARNm de la Jak, pueden ser introducidas en secuencias de ácidos nucleicos que codifican para Jaks usando técnicas de biología molecular estándar (por ejemplo, mutagénesis de nucleótidos) familiares para los expertos en la técnica. Esto incluye, pero no está limitado a, mutaciones en el codón para a.a. 617 que resulta en una sustitución de la valina del tipo salvaje con una fenilalanina. El dominio quinasa (a.a. 8281132), los dominios pseudo-quinasa y quinasa (a.a. 543-827 y 828-1132, respectivamente) o la proteína de la Jak completa, con una etiqueta His N-terminal, pueden expresarse usando baculovirus en células de insecto y purificarse. Se pueden emplear estrategias similares para generar Jak1, Jak2 o Tyk3 mutantes. La actividad catalítica de la Jak puede ser ensayada midiendo la fosforilación de un péptido biotinilado. El péptido fosforilado puede detectarse por fluorescencia resuelta en tiempo homogéneo (HTRF) usando tampones adecuados y optimizados y concentraciones de ATP, péptido, quinasa, etc. Los compuestos que tienen un IC50 de alrededor de 10 |jM o menor para cualquiera de los objetivos Jak anteriormente mencionados se considerarán típicamente activos.
Ejemplo D
Ensayo mtJAK Basado en Células
Como un complemento al ensayo de quinasa in vitro, las células que expresan las formas mutadas de la Jak se pueden identificar (por ejemplo, células HEL, ATCC) o construir (por transfección, infección o técnica similar para introducir el ácido nucleico que codifica para la Jak) usando técnicas familiares para los expertos en la técnica. Las células pueden entonces tratarse con compuestos durante varios tiempos (habitualmente entre 0 y 4 horas) y recogidas para la extracción de proteínas usando métodos familiares para los expertos en la técnica. Los extractos de proteínas celulares pueden ser después analizados para tanto la Jak total como la fosfo- usando por ejemplo, los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
siguientes anticuerpos: Jak 1 total (Cell Signaling, #9138),fosfo-Jak1 (Abcam, #ab5493), Jak2 total (Upstate #06- 255), fosfo-Jak (Cell Signaling, #3771), Jak3 total (Santa Cruz, #sc-513 ), fosfo-Jak3 (Santa Cruz, #sc-16567), Tyk2 total (Santa Cruz #sc-169 ), fosfo-Tyk2 (Cell Signal #9321), y fosfo-tirosina (Upstate, #05-231). Las metodologías para realizar estos análisis incluyen pero no están limitadas a inmunotransferencia, inmunoprecipitación, ELISA, RIA, inmunocitoquímica y FACS.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno de la piel en un paciente caracterizada porque la composición se administra tópicamente, en donde dicha composición comprende un compuesto que es 3-((3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho trastorno de la piel es dermatitis atópica o psoriasis.
  3. 3. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho trastorno es sensibilización de la piel, irritación de la piel, erupción cutánea, dermatitis de contacto o sensibilización alérgica por contacto.
  4. 4. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicha administración tópica comprende administración transdérmica.
  5. 5. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 que está en la forma de un parche transdérmico, pomada, loción, crema, o gel.
  6. 6. Un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno de la piel en un paciente caracterizado porque el compuesto se administra tópicamente, en donde el compuesto es 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho trastorno de la piel es dermatitis atópica o psoriasis.
  8. 8. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho trastorno es sensibilización de la piel, irritación de la piel, erupción cutánea, dermatitis de contacto o sensibilización alérgica por contacto.
  9. 9. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicha administración tópica comprende administración transdérmica.
  10. 10. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho compuesto es para su administración en la forma de un parche transdérmico, pomada, loción, crema, o gel.
ES13171524.5T 2004-12-22 2005-12-21 Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2m3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas Active ES2666819T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63847404P 2004-12-22 2004-12-22
US638474P 2004-12-22
US72628905P 2005-10-13 2005-10-13
US726289P 2005-10-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2666819T3 true ES2666819T3 (es) 2018-05-08

Family

ID=36602272

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05854854.6T Active ES2536331T3 (es) 2004-12-22 2005-12-21 Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas
ES13171524.5T Active ES2666819T3 (es) 2004-12-22 2005-12-21 Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2m3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05854854.6T Active ES2536331T3 (es) 2004-12-22 2005-12-21 Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas

Country Status (19)

Country Link
US (7) US7335667B2 (es)
EP (2) EP1828181B1 (es)
JP (2) JP5048514B2 (es)
AR (1) AR054416A1 (es)
CA (1) CA2592119C (es)
CY (1) CY1120257T1 (es)
DK (1) DK2671882T3 (es)
ES (2) ES2536331T3 (es)
HK (1) HK1108443A1 (es)
HR (1) HRP20180578T1 (es)
HU (1) HUE037435T2 (es)
LT (1) LT2671882T (es)
ME (1) ME03017B (es)
PL (1) PL2671882T3 (es)
PT (1) PT2671882T (es)
RS (1) RS57302B1 (es)
SI (1) SI2671882T1 (es)
TW (2) TWI439459B (es)
WO (1) WO2006069080A2 (es)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060106020A1 (en) * 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
MX2007001399A (es) 2004-08-02 2007-04-18 Osi Pharm Inc Compuestos que inhiben pirrolopirimidina multi-cinasa aril-amino sustituidas.
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
ES2380795T3 (es) * 2005-05-20 2012-05-18 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirrolopiridinas útiles como inhibidores de proteínas quinasas
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
EP3838903B1 (en) 2005-12-13 2023-11-22 Incyte Holdings Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative as janus kinase inhibitor
US7989459B2 (en) 2006-02-17 2011-08-02 Pharmacopeia, Llc Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors
TW200837064A (en) 2006-10-04 2008-09-16 Pharmacopeia Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
TW200831104A (en) 2006-10-04 2008-08-01 Pharmacopeia Inc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
CA2669686A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia, Llc 7-substituted purine derivatives for immunosuppression
ES2402789T3 (es) 2006-11-20 2013-05-08 President And Fellows Of Harvard College Métodos, composicones y kits para tratar dolor y prurito
US20100022517A1 (en) * 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
US8071779B2 (en) * 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
WO2008079965A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
WO2008083491A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of cancer
TW200900061A (en) * 2007-01-12 2009-01-01 Astellas Pharma Inc Condensed pyridine compound
US8063094B2 (en) 2007-02-08 2011-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-cytokine heterocyclic compounds
ES2467665T5 (es) 2007-06-13 2022-11-03 Incyte Holdings Corp Sales del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
AU2008321046B2 (en) * 2007-11-16 2013-10-24 Incyte Holdings Corporation 4-pyrazolyl-N-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-N-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
WO2009079797A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
CN103788098A (zh) 2008-03-11 2014-05-14 因塞特公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物
US20100048557A1 (en) * 2008-06-20 2010-02-25 Bing-Yan Zhu Triazolopyridine JAK Inhibitor Compounds and Methods
CA2726844C (en) * 2008-06-20 2016-08-30 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
CA2730890C (en) 2008-07-17 2018-05-15 Critical Outcome Technologies Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
AU2009276420A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivatives as JAK3 inhibitors
PT2384326E (pt) 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2396004A4 (en) 2009-02-11 2012-07-25 Reaction Biology Corp SELECTIVE KINASE HEMMER
JPWO2010119875A1 (ja) * 2009-04-14 2012-10-22 アステラス製薬株式会社 縮合ピロロピリジン誘導体
AU2010249443B2 (en) 2009-05-22 2015-08-13 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as JAK inhibitors
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
TW201105674A (en) 2009-07-08 2011-02-16 Leo Pharma As Novel JAK receptor and protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
EP2451944A4 (en) 2009-07-10 2012-11-28 Harvard College Permanently loaded soda and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
TWI466885B (zh) * 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
JP2013502444A (ja) 2009-08-24 2013-01-24 アスセピオン ファーマスーティカル、インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としての５，６−ビシクロヘテロアリール含有尿素化合物
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR101921850B1 (ko) 2009-10-09 2018-11-23 인사이트 홀딩스 코포레이션 3-（4-（7Ｈ-피롤로〔2,3-ｄ〕피리미딘-4-일）-1Ｈ-피라졸-1-일）-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체
MX2012004379A (es) * 2009-10-15 2012-06-01 Pfizer Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina.
WO2011082273A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
WO2011109217A2 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Immunodiagnostics, Inc. Methods of treating or preventing rna polymerase dependent viral disorders by administration of jak2 kinase inhibitors
PH12015502575A1 (en) 2010-03-10 2017-04-24 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
DK2574168T3 (en) 2010-05-21 2016-05-09 Incyte Holdings Corp Topical formulation to a jak inhibitor
EP2629777B1 (en) * 2010-10-22 2018-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
EP2661436B1 (en) 2011-01-07 2016-04-13 Leo Pharma A/S Novel sulfamide piperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
CN103459394B (zh) * 2011-04-08 2016-04-27 辉瑞大药厂 结晶和非结晶形式的托法替尼，以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物组合物
CA2839767A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
JP2014521725A (ja) 2011-08-10 2014-08-28 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ＪＡＫＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ併用療法
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013082476A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
CN103415520B8 (zh) * 2011-12-21 2017-04-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AR091079A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Incyte Corp Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak
WO2014004376A2 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
ES2880814T3 (es) 2012-11-15 2021-11-25 Incyte Holdings Corp Formas de dosificación de liberación sostenida de ruxolitinib
WO2014085154A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for treating renal disease
US9260426B2 (en) * 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
CN103896946B (zh) * 2012-12-28 2018-04-03 浙江导明医药科技有限公司 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
US9550786B2 (en) * 2013-01-16 2017-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-fluoropiperidine orexin receptor antagonists
ES2647525T3 (es) 2013-02-22 2017-12-22 Pfizer Inc. Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de janus cinasas (JAK)
CR20190518A (es) 2013-03-06 2020-01-10 Incyte Corp PROCESOS E INTERMEDIOS PARA HACER UN INHIBIDOR DE JAK (Divisional 2015-0471)
TWI822248B (zh) 2013-08-07 2023-11-11 美商英塞特控股公司 Jak1抑制劑之持續釋放劑型
EP3036227B1 (en) * 2013-08-22 2020-01-08 Genentech, Inc. Process for preparing a compound
WO2015027090A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Genentech, Inc. Intermediates and processes for preparing compounds
UA117040C2 (uk) 2013-12-05 2018-06-11 Пфайзер Інк. ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНІЛ-, ПІРОЛО[2,3-b]ПІРАЗИНІЛ- ТА ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИДИНІЛАКРИЛАМІДИ
EP2924026A1 (en) 2014-03-28 2015-09-30 Novartis Tiergesundheit AG Aminosulfonylmethylcyclohexanes as JAK inhibitors
CR20160553A (es) 2014-04-30 2017-04-25 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak1 y nuevas formas de este
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2016024185A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
MX2018001447A (es) 2015-08-03 2019-02-21 Harvard College Bloqueadores de canal de ion cargado y metodos para su uso.
KR101771219B1 (ko) * 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
CN108472298B (zh) 2015-11-24 2021-04-20 深圳阿拉丁医疗科技有限公司 选择性激酶抑制剂
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
RU2019108280A (ru) 2016-08-24 2020-09-25 Аркьюл, Инк. Аминопирролопиримидиноновые соединения и способы их применения
AU2017345736B2 (en) * 2016-10-21 2022-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
JP7101685B2 (ja) * 2017-01-20 2022-07-15 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 新規ｊａｋキナーゼ阻害剤としての二環式アミン
CA3045745A1 (en) * 2017-02-27 2018-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]-triazolo [1,5-a]-pyrimidinyl derivatives substituted with piperidine, morpholine or piperazin as oga inhibitors
CA3081751A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyrimidine jak inhibitors and methods of making and using the same
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
BR112020015470A2 (pt) 2018-01-30 2020-12-08 Incyte Corporation Processos para preparação de (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinil)piperidina-4-ona
IL276725B1 (en) 2018-02-16 2024-05-01 Incyte Corp JAK1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
MA52655A (fr) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corp Biomarqueurs pour maladie cutanée inflammatoire
UA127925C2 (uk) 2018-03-30 2024-02-14 Інсайт Корпорейшн Лікування гнійного гідраденіту з використанням інгібіторів jak
SG11202010092XA (en) 2018-04-13 2020-11-27 Incyte Corp Biomarkers for graft-versus-host disease
JP2021534244A (ja) 2018-08-10 2021-12-09 アクラリス セラピューティクス，インコーポレイテッド ピロロピリミジンｉｔｋ阻害剤
US11324749B2 (en) 2018-10-31 2022-05-10 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
JP7458406B2 (ja) 2018-12-21 2024-03-29 セルジーン コーポレーション Ｒｉｐｋ２のチエノピリジン阻害剤
JP2022527690A (ja) 2019-03-11 2022-06-03 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
US10786485B1 (en) 2019-03-11 2020-09-29 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10934263B2 (en) 2019-03-11 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
BR112021017809A2 (pt) 2019-03-11 2021-11-23 Nocion Therapeutics Inc Bloqueadores de canais iônicos substituídos por éster e métodos para uso
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
KR20220004726A (ko) 2019-05-02 2022-01-11 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 Jak 억제제로서의 치환된 피롤로피리딘
US20220235043A1 (en) * 2019-07-31 2022-07-28 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted sulfonamide pyrrolopyridines as jak inhibitors
JP2023500890A (ja) 2019-11-06 2023-01-11 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
AU2020380118A1 (en) 2019-11-06 2022-05-19 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
TW202131926A (zh) 2019-11-22 2021-09-01 美商英塞特公司 包含alk2抑制劑及jak2抑制劑的組合療法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP2023517604A (ja) 2020-03-11 2023-04-26 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022040180A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak inhibitor
CA3192055A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
JP2023544495A (ja) * 2020-09-11 2023-10-24 ガルデルマ ホールディング エスエー 新規ｊａｋ阻害剤化合物、その合成方法、及びその使用
JP2023552452A (ja) 2020-12-08 2023-12-15 インサイト・コーポレイション 白斑治療用のｊａｋ１経路阻害薬
US20240166651A1 (en) * 2021-03-15 2024-05-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Heterocyclic derivatives as janus kinase inhibitors
WO2023283345A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Incyte Corporation Anti-b7-h4 antibodies and uses thereof
AU2022407445A1 (en) 2021-12-08 2024-06-13 Incyte Corporation Anti-mutant calreticulin (calr) antibodies and uses thereof

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3036390A1 (de) * 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
EP0641781B1 (en) * 1991-09-06 2000-07-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 4-amino(alkyl)cyclohexane-1-carboxamide compound and use thereof
HU229864B1 (en) * 1996-08-12 2014-10-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Use of amide compounds for the preparation of medicaments
JPH11130751A (ja) * 1997-10-30 1999-05-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd アミド化合物およびそれらの酸付加塩の標識化合物
EP1090009A2 (en) 1998-06-04 2001-04-11 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
PT1087970E (pt) 1998-06-19 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo¬2,3-d|pirimidina
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
NZ518884A (en) * 1999-12-10 2004-02-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
AP1587A (en) 1999-12-24 2006-03-02 Aventis Pharma Ltd Azaindoles.
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CN100548375C (zh) * 2000-06-23 2009-10-14 田边三菱制药株式会社 抗肿瘤作用增效剂
AU784297C (en) 2000-06-26 2007-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
DE60317198T2 (de) 2002-05-23 2008-12-04 Cytopia Research Pty. Ltd., Richmond Proteinkinaseinhibitoren
WO2004047843A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2007512316A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 ファイザー・プロダクツ・インク アテローム性動脈硬化症の治療方法
EP1734967A2 (en) 2003-12-17 2006-12-27 Pfizer Products Incorporated Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
WO2005067546A2 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
EP1755680A1 (en) 2004-05-03 2007-02-28 Novartis AG Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
BRPI0517887A (pt) 2004-11-24 2008-10-21 Novartis Ag combinações de inibidores de jaks
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP3838903B1 (en) 2005-12-13 2023-11-22 Incyte Holdings Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative as janus kinase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
EP2671882B1 (en) 2018-02-21
PL2671882T3 (pl) 2018-08-31
TWI439459B (zh) 2014-06-01
EP1828181B1 (en) 2015-02-18
DK2671882T3 (en) 2018-03-26
RS57302B1 (sr) 2018-08-31
HRP20180578T1 (hr) 2018-06-29
EP2671882A1 (en) 2013-12-11
US20120014989A1 (en) 2012-01-19
US8445488B2 (en) 2013-05-21
US9879010B2 (en) 2018-01-30
US8741895B2 (en) 2014-06-03
HK1108443A1 (en) 2008-05-09
US7335667B2 (en) 2008-02-26
JP2008525463A (ja) 2008-07-17
US20060183906A1 (en) 2006-08-17
SI2671882T1 (en) 2018-06-29
TW200634010A (en) 2006-10-01
PT2671882T (pt) 2018-04-20
TW201414732A (zh) 2014-04-16
JP5970676B2 (ja) 2016-08-17
EP1828181A2 (en) 2007-09-05
US20150315185A1 (en) 2015-11-05
US9580419B2 (en) 2017-02-28
US9090611B2 (en) 2015-07-28
WO2006069080A2 (en) 2006-06-29
JP5048514B2 (ja) 2012-10-17
LT2671882T (lt) 2018-06-25
HUE037435T2 (hu) 2018-08-28
US20170349579A1 (en) 2017-12-07
WO2006069080A3 (en) 2007-07-05
ME03017B (me) 2018-10-20
US20140228346A1 (en) 2014-08-14
US8053433B2 (en) 2011-11-08
EP1828181A4 (en) 2010-08-25
JP2012140469A (ja) 2012-07-26
ES2536331T3 (es) 2015-05-22
US20110086835A1 (en) 2011-04-14
AR054416A1 (es) 2007-06-27
CA2592119A1 (en) 2006-06-29
US20130296299A1 (en) 2013-11-07
CY1120257T1 (el) 2019-07-10
CA2592119C (en) 2014-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2666819T3 (es) Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2m3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas
JP5492565B2 (ja) Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環
US8765727B2 (en) Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
ES2970354T3 (es) Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de Janus quinasas
ES2448868T3 (es) Metabolitos del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo
MX2015005428A (es) Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de la cinasa janus (jak).
JP2023145548A (ja) Ｃｄ７３阻害剤、その製造方法と応用
EA039962B1 (ru) Гетероарил-замещенные пирроло[2,3-d]пиримидины в качестве ингибиторов янус-киназы