ES2533971T3 - Derivados de bencimidazol útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el receptor vaniloide TRPV1 - Google Patents

Derivados de bencimidazol útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el receptor vaniloide TRPV1 Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula I:**Fórmula** en la que: R1 se selecciona entre CN, halógeno, o C(>=O)CH3; R2 se selecciona entre metilo o H; R3 se selecciona entre H, o halógeno; R4 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente, entre metilo o etilo o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo de 3-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R6 y R7 se seleccionan, cada uno independientemente, entre H, halógeno, metilo o etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que el compuesto de fórmula I no es N-[4-(1-ciano-1-metiletil)bencil]-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)-acetamida; 2-((7-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-N-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorobencil]acetamida; (+)-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-cianociclohexil)fenil]etil}acetamida; (+)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-2-metilfenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida; (+,-)-2-(6-cloro-7-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-2-metilfenil]etil}acetamida; (+)-2-(7-acetil-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida; (+)-N-{1-[4-(1-cianociclohexil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida; (+)-2-(7-cloro-6-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida; (+)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida; (+)-N-{1-[4-(1-cianociclobutil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida; (R)(+)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida; (R)(+)-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida; (+)-2-(7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida; (+)-2-(7-acetil-1H-bencimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]etil}acetamida; (R)(+)-N-{1-[4-(1-ciano-1-etilpropil)fenil]etil}-2-(6,7-difluoro-1H-bencimidazol-1-il)acetamida.

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados de bencimidazol útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el receptor vaniloide TRPV1
5 La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a la utilización de dichos compuestos en terapia. La presente invención se refiere, además, a procedimientos para la preparación de dichos compuestos y a nuevos intermedios utilizados en la preparación de los mismos.
La sensación de dolor en mamíferos se debe a la activación de los terminales periféricos de una población especializada de neuronas sensoriales conocidas como nocirreceptores. La capsaicina, el ingrediente activo en las guindillas, produce la activación sostenida de los nocirreceptores y también produce una sensación de dolor dependiente de la dosis en seres humanos. La clonación del receptor vaniloide 1 (VR1 o TRPV1) demostró que VR1 es la diana molecular para capsaicina y sus análogos. (Caterina, M.J., Schumacher, M.A., y otros Nature (1997) v.
15 389 p 816-824). Estudios funcionales que utilizan VR1 indican que éste es también activado por calor nocivo, acidificación tisular y otros mediadores inflamatorios (Tominaga, M., Caterina, M. J. y otros Neuron (1998) v. 21, p. 531-543). La expresión de VR1 también está regulada después de daño a los nervios periféricos del tipo que causa dolor neuropático. Estas propiedades de VR1 lo convierten en una diana muy relevante para el dolor y para enfermedades que implican inflamación. Aunque los agonistas del receptor VR1 pueden actuar como analgésicos a través de la destrucción del nocirreceptor, la utilización de agonistas, tales como capsaicina y sus análogos, está limitada debido a su carácter picante, neurotoxicidad e inducción de hipotermia. En su lugar, los agentes que bloquean la actividad de VR1 deben demostrar ser más útiles. Los antagonistas conservarían las propiedades analgésicas, pero evitarían los efectos secundarios de carácter picante y neurotoxicidad.
25 Se cree que los compuestos con actividad inhibidora de VR1 son de utilización potencial para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos tales como dolor, especialmente el de origen inflamatorio o traumático tales como artritis, isquemia, cáncer, fibromialgia, dolor de la zona lumbar y dolor postoperatorio (Walker y otros J Pharmacol Exp Ther. (2003) enero; 304(l): 56-62). Además de estos, dolores viscerales tales como dolor pélvico crónico, cistitis, síndrome del colon irritable (SCI), pancreatitis y similares, así como dolor neuropático tal como ciática, neuropatía diabética, neuropatía por VIH, esclerosis múltiple, y similares (Walker y otros ibid, Rashid y otros J Pharmacol Exp Ther. marzo (2003); 304(3): 940-8), son estados de dolor potenciales que podrían ser tratados con inhibición de VR1. También se cree que estos compuestos son potencialmente útiles para trastornos inflamatorios como asma, tos, y enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (Hwang y Oh, Curr Opin Pharmacol junio (2002); 2(3): 235-42). Los compuestos con actividad bloqueante de VR1 también son útiles para picor y enfermedades cutáneas como psoriasis y para
35 enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), emesis, cáncer, incontinencia urinaria y vejiga hiperactiva (Yiangou y otros BJU Int junio (2001); 87(9): 774-9, Szallasi Am J Clin Pathol (2002) 118: 110-21). Los inhibidores de VR1 también tienen utilización potencial para el tratamiento y/o la profilaxis de los efectos de exposición a activadores de VR1 como capsaicina o gas lacrimógeno, ácidos o calor (Szallasi ibid).
Una utilización potencial adicional se refiere al tratamiento de tolerancia a activadores de VR1.
Los inhibidores de VR1 también pueden ser útiles en el tratamiento de cistitis intersticial y dolor relacionado con cistitis intersticial.
45 El documento WO2004/100865 da a conocer compuestos que muestran actividad inhibidora en el receptor vaniloide 1 (VR1).
DEFINICIONES:
Si se utilizan en el presente documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados:
El término “(+,-)” significará la mezcla racémica de dicho compuesto.
El término “alquilo” utilizado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarbilo de cadena lineal o 55 ramificada que comprenden de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono.
El término “alquileno” utilizado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada divalentes que comprenden de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, que sirven para unir dos estructuras entre sí.
El término “alquenilo” utilizado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que tiene, como mínimo, un doble enlace carbono-carbono y que comprende, como mínimo, 2 y hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.
65 El término “alquinilo” utilizado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que tiene, como mínimo, un triple enlace carbono-carbono y que comprende, como mínimo,
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Como mínimo un compuesto descrito en el presente documento demuestra actividad antagonista de VR1 en un ensayo descrito en el presente documento, mejor de aproximadamente 1 µM. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención seleccionados son antagonistas activos con actividad de menos de aproximadamente 100 nM.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden proporcionarse o suministrarse en una forma adecuada para utilización oral, por ejemplo en un comprimido, gragea, cápsula dura y blanda, solución acuosa, solución oleosa, emulsión, y suspensión. Los compuestos también pueden proporcionarse para administración tópica, por ejemplo, como una crema, pomada, gel, pulverización, o soluciones acuosas, soluciones oleosas, emulsiones o suspensiones. Los compuestos descritos en el presente documento también pueden proporcionarse en una forma adecuada para administración nasal por ejemplo, como una pulverización nasal, gotas nasales o polvo seco. Las composiciones también pueden administrarse a la vagina o el recto en forma de un supositorio. Los compuestos descritos en el presente documento también pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo mediante inyección o infusión intravenosa, intravesicular, subcutánea, o intramuscular. Los compuestos pueden administrarse mediante insuflado (por ejemplo como polvo finamente dividido). Los compuestos también pueden administrarse por vía transdérmica o por vía sublingual.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse, por consiguiente, mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, las composiciones destinadas a utilización oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una única forma de dosificación variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la vía de administración específica. El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula I, variará naturalmente según la naturaleza y gravedad del estado, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, según principios de medicina bien conocidos. Son conocidos diversos ensayos y pruebas in vivo para determinar la utilidad de los compuestos en los trastornos indicados anteriormente y específicamente como antagonistas de receptores VR1.
Un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I es administrado de forma concurrente, simultánea, secuencial o independiente con otro compuesto o compuestos seleccionados entre los siguientes:
(i)
terapias para dolor neuropático que incluyen, por ejemplo, gabapentina, lidoderm, pregablina y equivalentes que incluyen, aunque sin limitación, una sal farmacéuticamente aceptable y un isómero o isómeros y un metabolito o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos.
(ii)
terapias para dolor nociceptivo que incluyen, por ejemplo, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenaco, loxoprofeno, naproxeno, paracetamol y equivalentes que incluyen, aunque sin limitación, una sal farmacéuticamente aceptable y un isómero o isómeros y un metabolito o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos.
(iii) terapias para incontinencia urinaria que incluyen, por ejemplo, darifenacina, falvoxato, oxibutinina, propiverino, robalzotan, solifenacina, tispium, tolterodina y equivalentes que incluyen, aunque sin limitación, una sal farmacéuticamente aceptable y un isómero o isómeros y un metabolito o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos.
Dichos productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención en el intervalo de dosificación descrito en el presente documento y el otro agente farmacéuticamente activo en intervalos de dosificación aprobados y/o la dosificación descrita en la referencia de publicación.
Procedimientos de preparación
Otro aspecto de la presente invención da a conocer procedimientos para preparar compuestos de fórmula I o sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos.
En toda la siguiente descripción de dichos procedimientos debe entenderse que, donde sea apropiado, grupos protectores adecuados se añadirán a, y posteriormente se retirarán de, los diversos reactantes e intermedios de una manera que será entendida fácilmente por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para utilizar dichos grupos protectores, así como ejemplos de grupos protectores adecuados se describen, por ejemplo, en el documento “Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nueva York, (1999). Referencias y descripciones de otras reacciones adecuadas se describen en libros de texto de química orgánica, por ejemplo, “Advanced Organic Chemistry”, Marzo, 4ª ed. McGraw Hill (1992) u
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1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,76 (t, J=7,93 Hz, 1H) 8,27 (dd, J=7,93 1,47 Hz, 1H) 8,36 (dd, J=8,22 1,47 Hz, 1H)
* Preparación de polifosfato de trimetilsililo (agente deshidratante):
Se agita a reflujo P2O5 (254 g; 1,79 mol) en 1 litro de diclorometano anhidro y se añaden 330 ml de hexametildisiloxano (1,54 mol) durante 1 hora mediante un embudo de decantación (la reacción es exotérmica). La mezcla de reacción se deja a continuación en agitación a esta temperatura durante 1 hora.
Etapa c) intermedio 11
Síntesis de 2-[(2-hidroxietil)amino]-3-nitrobenzonitrilo
Se mezcla 2-cloro-3-nitrobenzonitrilo (74 g, 0,408 mol) con etanol (370 ml) y etanolamina (57 ml). La mezcla se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Para completar la reacción, la mezcla se lleva a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentra al vacío; el producto precipita como un sólido de color rojo. Para eliminar la sal de clorhidrato de etanolamina, la suspensión se tritura con 500 ml de agua y se filtra al vacío. El sólido se lava con etanol y éter y a continuación se seca para dar el producto deseado (75 g, 89%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,55-3,60 (m, 2H) 3,69-3,74 (m, 2H) 6,75 (dd, J=7,63, 8,52 Hz, 2H) 7,90 (dd, J=7,63, 1,76 Hz, 2H) 8,27 (dd, J=8,52, 1,76 Hz, 1H) 3,35 m, 1H)
Etapa d) intermedio 12
Síntesis de 3-amino-2-[(2-hidroxietil)amino]benzonitrilo
Se añaden metanol (500 ml) y Pd/carbón activado 5% (húmedo, 3,45 g) a 2-[(2-hidroxietil)amino]-3-nitrobenzonitrilo (69 g, 0,333 mol). La suspensión se agita en un aparato Parr a una presión de hidrógeno de 20 psi durante 1 hora. La mezcla se filtra a continuación sobre Celite y se evapora a sequedad para dar el material deseado (62,7 g). Este producto se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ ppm 3,41 (t, J=5,43 Hz, 2H) 3,70 (t, J=5,43 Hz, 2H) 6,75 (t, J=7,71 Hz, 1H) 6,87 (dd, J=7,71, 1,61 Hz, 1H) 6,92 (dd, J=7,71, 1,61 Hz, 1H)
Etapa e) intermedio 13
Síntesis de 1-(2-hidroxietil)-1H-bencimidazol-7-carbonitrilo
Se disuelve 3-amino-2-[(2-hidroxietil)amino]benzonitrilo (38 g, impuro) en ácido fórmico (150 ml) y se agita a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida para dar un sólido oscuro. Este sólido se disuelve en 200 ml de metanol con calentamiento y, mientras aún está caliente, se añaden 60 ml de trietilamina y se lleva a reflujo durante 1 hora. La mezcla se concentra al vacío y el precipitado se filtra y se lava con agua y a continuación se seca para dar el compuesto deseado (27 g, 70% a partir del intermedio 11).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,79 (dt, J=5,14 Hz, 2H) 4,51 (t, J=5,14 Hz, 2H) 5,04 (t, J=5,14 Hz, 1H) 7,34 (dd, J=7,63, 0,77 Hz, 1H) 7,74 (dd, J=7,63, 0,77 Hz) 8,02 (dd, J=7,73, 0,77 Hz) 8,36 (s, 1H)
Etapa f) intermedio 14
Síntesis de ácido (7-ciano-1H-bencimidazol-1-il)acético
Se disuelve 1-(2-hidroxietil)-1H-bencimidazol-7-carbonitrilo (61,4 g, 0,328 mol) en acetonitrilo (1,2 l) y tampón de fosfato sódico (930 ml, pH 6,8) y la mezcla se calienta a 40ºC. Se añade TEMPO (3,6 g 22,7 mol) seguido por NaClO2 sólido (148,3 g 85%, 1,31 mol) durante 3 horas. La solución de NaOCl (1,65 M, 50 ml) se añade simultáneamente hasta que la mezcla de reacción se vuelve marrón oscura. La mezcla se deja en agitación durante 16 horas a 45ºC. El exceso de oxidante se inactiva (en un baño con hielo) con Na2SO3 sólido que se añade hasta la completa decoloración de la mezcla de reacción. En esta fase se forma un precipitado. Este sólido contiene los productos deseados y productos de sal mineral, éste se filtra y se disuelve en 500 ml de agua. La solución resultante se acidifica a continuación a pH 2 con HCl 6 N. El precipitado se filtra y se lava con agua para dar el producto deseado (12,7 g, 19%). La fase acuosa procedente de la mezcla de reacción, se acidifica con HCl 6 N a pH 2 y el sólido que se forma se filtra y se lava con agua y se seca para dar el producto deseado (43,0 g, 65%) del producto final. El acetonitrilo procedente de la fase orgánica se evapora para dar una suspensión del producto impuro en agua que se purifica disolviéndola con solución de NaOH al 50%, lavando con AcOEt y precipitando con HCl 6 N a pH 6 para dar el producto deseado (4,2 g, 6%), (59,9 g, 90% rendimientos combinados). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,31 (s, 2H) 7,36 (t, 7=7,78 Hz, 1H) 7,74 (dd, J=1,03, 7,78 Hz, 1H) 8,03 (dd,
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