CN101522637A - 可用于治疗香草素受体1相关病症的苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明披露作为VR1拮抗剂的苯并咪唑衍生物，制备它们的方法，含有它们的组合物和它们在治疗中的用途。式I化合物可用于治疗骨关节炎、慢性腱炎、骨盆痛、外周神经病、胃食管返流病、肠易激综合征和膀胱过动。

Description

可用于治疗香草素受体1相关病症的苯并咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及新化合物，涉及含有所述化合物的药物组合物，以及涉及所述化合物在治疗中的用途。本发明进一步涉及用于制备所述化合物的方法，以及涉及在所述化合物制备中所用的新中间体。
背景技术
哺乳动物痛觉是由于活化特化类别的感觉神经元的外周末梢(称为伤害性感受器)而引起的。辣椒辣素(capsaicin)，尖辣椒中的活性成分，引起伤害性感受器的持久活化，并还在人类中引起剂量依赖性的痛觉。对香草素受体1(vanilloid receptor 1)(VR1或TRPV1)的克隆表明，VR1是辣椒辣素及其类似物的分子靶标。(Caterina，M.J.，Schumacher，M.A.，et.al.Nature(1997)v.389p 816-824)。使用VR1进行的功能研究表明，VR1还被有害的热、组织酸化作用和其它炎症介质活化(Tominaga，M.，Caterina，M.J.et.al.Neuron(1998)v.21，p.531-543)。VR1的表达还在类型为导致神经性疼痛的外周神经损伤后被调节。VR1的这些性质使它对于疼痛和对于涉及炎症的疾病而言是高度相关的靶标。尽管VR1受体的激动剂可通过破坏伤害性感受器而充当镇痛药，但激动剂如辣椒辣素及其类似物的使用由于它们的刺激性、神经毒性和诱导低体温作用(induction of hypothermia)而受到限制。但是，可证明阻断VR1活性的药物是更有用的。拮抗剂可保持止痛特性，但避免剌激性和神经毒性副作用。
具有VR1抑制剂活性的化合物被认为在治疗和/或预防下述病症中具有潜在用途，所述病症例如疼痛，特别是炎症起源或创伤起源的疼痛如关节炎、缺血(ischaemia)、癌症、纤维肌痛(fibromyalgia)、腰背痛和术后痛(Walkeret al J Pharmacol Exp Ther.(2003)Jan；304(1)：56-62)。除此之外，内脏痛如慢性骨盆痛，膀胱炎，肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)，胰腺炎等，以及神经性疼痛如坐骨神经痛(sciatia)，糖尿病性神经病，HIV神经病，多发性硬化等(Walker et al同上，Rashid et al J Pharmacol Exp Ther.(2003)Mar；304(3)：940-8)是可利用VR1抑制作用来治疗的可能疼痛状态。这些化合物也被认为可潜在可用于炎性疾病如哮喘、咳嗽和炎性肠病(inflammatorybowel disease，IBD)(Hwang and Oh Curr OpinPharmacol(2002)Jun；2(3)：235-42)。具有VR1阻断剂活性的化合物也可用于瘙痒和皮肤病如牛皮癣以及用于胃食管返流病(gastro-esophageal refluxdisease，GERD)、呕吐、癌症、尿失禁和膀胱活动过度(Yiangou et al BJUInt(2001)Jun；87(9)：774-9，Szallasi Am J Clin Pathol(2002)118：110-21)。VR1抑制剂还可潜在用于治疗和/或预防由于暴露于VR1活化剂如辣椒辣素或催泪气、酸或热而引起的作用(Szallasi同上)。
进一步的潜在用途涉及治疗对VR1活化剂的耐受。
VR1抑制剂还可用于治疗间质性膀胱炎(interstitial cystitis)及与间质性膀胱炎相关的疼痛。
WO2004/100865公开了对香草素受体1(VR1)表现出抑制活性的化合物。
定义
如果在本发明中使用，下列术语具有下述含义：
术语“(+，-)”是指所述化合物的外消旋混合物。
术语“烷基”，单独使用或作为后缀或前缀使用，是指含有1个至约12个碳原子的直链或支链烃基。
术语“亚烷基”，单独使用或作为后缀或前缀使用，是指含有1个至约12个碳原子的二价直链或支链烃基，所述亚烷基用于将两个结构连接在一起。
术语“烯基”，单独使用或作为后缀或前缀使用，是指具有至少一个碳-碳双键并且含有至少2个至多约12个碳原子的单价直链或支链烃基。
术语“炔基”，单独使用或作为后缀或前缀使用，是指具有至少一个碳-碳叁键并且含有至少2个至多约12个碳原子的单价直链或支链烃基。
术语“胺”或“氨基”是指通式-NRR’基团，其中R和R’独立地选自氢或烃基。
术语“芳族的(aromatic)”是指具有一个或多个带有芳族特征(如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环并且包含6个至多约14个碳原子的烃基。
术语“芳基”，单独使用或作为后缀或前缀使用，是指具有一个或多个带有芳族特征(如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环并且包含5个至多约14个碳原子的烃基，其中自由基(radical)位于芳族环的碳上。
术语“环烷基”，单独使用或作为后缀或前缀使用，是指单价的含有环的包含至少3个至多约12个碳原子的烃基。
术语“杂环烷基”是指饱和或不饱和的环烷基，其中至少一个环碳(和任何相关氢原子)独立地被至少一个选自O和N的杂原子代替。这样的环烷基包括但不限于吗啉基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基。
术语“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟基团、氯基团、溴基团或碘基团。
术语“杂环”或“杂环的”或“杂环部分”是指具有一个或多个独立选自N、O、P和S的杂原子作为部分环结构并且在环(优选为5和6元环)中含有至少3个至多约20个原子的含有环的单价和二价基团。杂环部分可以是饱和的或不饱和的(含有一个或多个双键)，并且杂环部分可含有不止一个环。
术语“杂芳基”是指具有芳族特性的杂环的单价或二价基团。
杂环部分包括例如单环部分如氮丙啶(aziridine)、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、二氧杂环戊烷、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、二氧杂环己烷、高哌啶(homopyridine)、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂
Figure A200780038098D0014114751QIETU
、高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧杂环庚烷(1，3-dioxepane)、4，7-二氢-1，3-二氧杂
Figure A200780038098D0014114751QIETU
(4，7-dihydro-1，3-dioxepin)和氧杂环庚烷(hexamethyleneoxide)。此外，杂环部分包括杂芳基环例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。此外，杂环部分包括多环部分例如吲哚、二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二噁烷(1，4-benzodioxan)、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、1，2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯里西啶(pyrolizidine)和喹诺里西啶(quinolizidine)。
除了上述多环杂环，杂环部分包括以下多环杂环部分，其中两个或多个环之间的环稠合包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。上述桥连杂环的实例包括奎宁环(quinuclidine)、二氮杂二环[2.2.1]庚烷和7-氧杂二环[2.2.1]庚烷。
术语“烃基”是指仅含有碳原子和氢原子并且至多14个碳原子的任何结构。
术语“哺乳动物”包括哺乳动物纲中各种温血脊椎动物中的任何一种，包括但不限于人类，所述哺乳动物通常以毛发覆盖皮肤为特征。
术语“患者”是指接受医学观察、护理或治疗的个体。
发明内容
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐：
Figure A200780038098D00151
其中
R1选自CN、卤素和C(＝O)CH3；
R2选自甲基或H；
R3选自H或卤素；
R4和R5各自独立地选自甲基或乙基，或R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基或形成5或6元杂环烷基；
R6和R7各自独立地选自H、卤素、甲基或乙基；
其中式I化合物不是：
N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苄基]-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-乙酰胺；
2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苄基]乙酰胺；
(+)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环己基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}乙酰胺；
(+)-2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+)-N-{1-[4-(1-氰基环己基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；
(+)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+)-N-{1-[4-(1-氰基环丁基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(R)(+)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(R)(+)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；
(+)-2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；或
(R)(+)-N-{1-[4-(1-氰基-1-乙基丙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R1独立地选自氯或氟。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R3选自氯或氟。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R1独立地选自氯或氟，以及R3选自氯或氟。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R4和R5独立地选自甲基或乙基。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R1独立地选自氯或氟，以及R4和R5独立地选自甲基或乙基。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R3选自氯或氟，以及R4和R5独立地选自甲基或乙基。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R1独立地选自氯或氟，R3选自氯或氟，以及R4和R5独立地选自甲基或乙基。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3、4或6元环烷基或形成5或6元杂环烷基。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R1独立地选自氯或氟，以及R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3、4或6元环烷基或形成5或6元杂环烷基。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R3选自氯或氟，以及R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3、4或6元环烷基或形成5或6元杂环烷基。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R1独立地选自氯或氟，R3选自氯或氟，以及R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3、4或6元环烷基或形成5或6元杂环烷基。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R6和R7各自独立地选自氟或氯。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R6和R7各自独立地为H。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R1独立地选自氯或氟，以及R6和R7各自独立地为H。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R3选自氯或氟，以及R6和R7各自独立地为H。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R1独立地选自氯或氟，R3选自氯或氟，以及R6和R7各自独立地为H。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R4和R5独立地选自甲基或乙基，以及R6和R7各自独立地为H。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R1独立地选自氯或氟，R4和R5独立地选自甲基或乙基，以及R6和R7各自独立地为H。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R3选自氯或氟，R4和R5独立地选自甲基或乙基，以及R6和R7各自为H。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R1独立地选自氯或氟，R3选自氯或氟，R4和R5独立地选自甲基或乙基，以及R6和R7各自为H。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3、4或6元环烷基或形成5或6元杂环烷基，以及R6和R7各自为H。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R1独立地选自氯或氟，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3、4或6元环烷基或形成5或6元杂环烷基，以及R6和R7各自为H。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R3选自氯或氟，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3、4或6元环烷基或形成5或6元杂环烷基，以及R6和R7各自为H。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其中R1独立地选自氯或氟，R3选自氯或氟，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3、4或6元环烷基或形成5或6元杂环烷基，以及R6和R7各自为H。
本发明一个实施方案为选自下列的化合物或其可药用盐：
(S)(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；
(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-乙基丙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-N-{1-[4-(1-氰基环丁基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-N-{1-[4-(1-氰基环己基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环己基)苯基]乙基}乙酰胺；
(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环丁基)苯基]乙基}乙酰胺；
(-)-2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；
(S)(-)-2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；
(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；
(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苄基]乙酰胺；
(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；
(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；
(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；
(-)-N-{1-[4-(4-氰基四氢-2H-噻喃-4-基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-N-{1-[3-氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-N-{1-[3-氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；
(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；和
(S)(-)-2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺。
本发明一个实施方案为选自下列的化合物或其可药用盐：
(+，-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-乙基丙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(1-氰基环丁基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(1-氰基环己基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环己基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环丙基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环丁基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺
(+，-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(4-氰基四氢-2H-噻喃-4-基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苄基]-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苄基]乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
(+，-)-N-{1-[3-氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[3-氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；和
2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苄基]乙酰胺。
本发明一个实施方案为化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺和其可药用盐。
本发明一个实施方案为化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺和其可药用盐。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其用于在哺乳动物中治疗慢性伤害性疼痛病症(chronic nociceptive pain disorder)。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其用于治疗骨关节炎(osteoarthritis)。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其用于治疗慢性腱炎(chronic tendinitis)。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其用于治疗其用于治疗骨盆痛(pelvic pain)。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其用于治疗外周神经病(peripheral neuropathy)(原发性PHN)(primarily PHN)。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其用于治疗胃食管返流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其用于治疗肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)。
本发明一个实施方案为式I化合物或其可药用盐，其用于治疗膀胱过动(overactive bladder)。
本发明一个实施方案为治疗伤害性疼痛病症的方法，所述方法包括将有效量的式I化合物或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗伤害性疼痛病症的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗伤害性疼痛病症的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗慢性伤害性疼痛病症的方法，所述方法包括将有效量的式I化合物或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗慢性伤害性疼痛病症的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗慢性伤害性疼痛病症的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗骨关节炎的方法，所述方法包括将有效量的式I化合物或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗骨关节炎的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗骨关节炎的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗慢性腱炎的方法，所述方法包括将有效量的式I化合物或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗慢性腱炎的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗慢性腱炎的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗慢性腱炎的方法，所述方法包括将有效量的式I化合物或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗慢性腱炎的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗慢性腱炎的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗骨盆痛的方法，所述方法包括将有效量的式I化合物或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗骨盆痛的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗骨盆痛的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗外周神经病(原发性PHN)的方法，所述方法包括将有效量的式I化合物或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗外周神经病(原发性PHN)的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗外周神经病(原发性PHN)的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗胃食管返流病(GERD)的方法，所述方法包括将有效量的式I化合物或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗胃食管返流病(GERD)的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗胃食管返流病(GERD)的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗肠易激综合征(IBS)的方法，所述方法包括将有效量的式I化合物或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗肠易激综合征(IBS)的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗肠易激综合征(IBS)的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗膀胱过动的方法，所述方法包括将有效量的式I化合物或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗膀胱过动的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为治疗膀胱过动的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
本发明一个实施方案为药物组合物，其含有式I化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明一个实施方案为药物组合物，其含有化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐以及可药用载体。
本发明一个实施方案为药物组合物，其含有化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐以及可药用载体。
本领域技术人员通过阅读下述详细说明可更容易地理解本发明的特征和优点。应该理解的是，也可将本发明的某些特征(出于明了的原因所述特征描述在以上和以下分开的实施方案的上下文中)合并以形成一个实施方案。相反地，也可将本发明的各种特征(出于简洁的原因所述特征描述在一个实施方案的上下文中)合并从而形成所述特征的亚组合。
本发明的一些化合物具有手性中心。上述形式可通过手性色谱分离，分离出来的为右旋的化合物与为左旋的化合物相比具有更高的拮抗剂活性。不希望受任何理论的束缚，目前认为(+)异构体为(R)对映异构体，以及(-)异构体为(S)对映异构体。因此，尽管右旋性的、(D)或(+)或(R)化合物和左旋性的、(L)或(-)或(S)化合物都为本发明化合物，但本发明的特定化合物为左旋性的、(S)或(-)化合物。
声称的旋光符号是在以下情况下观测到的：针对钠波长通过标准方法在不会发生分子间结合的溶剂和浓度下在22℃进行测量。
近来，通过分离相应的外消旋混合物得到的手性(-)-2-[4-(1-氨基乙基)苯基]-2-甲基-丙腈被确认为(S)构型。这种(-)胺也被确认为得到本申请要求保护的(-)活性最终化合物的手性原料。由于在偶联反应中没有观察到所述胺的手性立体异构中心(chiral stereo genic center)发生任何反转，所以有理由相信(-)活性最终化合物(由上述特定手性胺得到)的构型也为(S)构型。
对于利用不同但相似的上述苄胺制备的手性(-)最终活性化合物，其手性中心非常有可能是相同的(S)构型，然而对于上述通用的主张也可能有例外。
进行分析以证实2-[4-(1-氨基乙基)苯基]-2-甲基-丙腈的手性结构。将振动圆二色性(vibrational circular dichroism，VCD)红外线分析与分子力学(molecular mechanics)以及所预测VCD谱的密度函数理论计算值结合，所得结果与预测的构型一致。
本申请描述的具体化合物对本发明进行说明但不限制本发明，对本领域技术人员而言，在对本申请描述的工艺、方法和化合物进行研究的基础上，本发明范围内的其它化合物是显而易见的。
以游离碱形式提供的本发明化合物是有用的，但也可按可药用盐形式和/或可药用水合物形式提供本发明化合物。例如，式I化合物的可药用盐包括衍生自无机酸的那些盐，所述无机酸例如甲磺酸、乙磺酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸。可药用盐也可用有机酸制备，所述有机酸包括脂族一元和二元羧酸以及芳族酸。
本发明化合物的其它可药用盐包括例如硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐和磷酸盐。
式I化合物可通过化学领域已知的用于制备结构类似化合物的方法制备。因此，本发明化合物可使用文献中已知的方法从已知的化合物或容易制备的中间体开始进行制备。
本发明提供制备前体化合物的合成方法或在实施本发明各方面中的用途。
本领域技术人员应该理解的是，本发明的某些化合物含有例如非对称取代的碳，并因此可按光学活性形式和外消旋形式存在，并分离成光学活性形式和外消旋形式。一些化合物可存在多态(polymorphism)，因此应该理解的是，本发明涵盖外消旋形式、光学活性形式、多态形式、立体异构体形式或它们的混合物，这些形式具有可用于治疗下述病症的性质。光学活性形式的制备是本领域公知的(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、从光学活性原料合成、手性合成或使用手性固定相进行色谱分离)。
式I化合物为VR-1拮抗剂。式I化合物和其可药用盐也可在治疗下述病症的方法中使用，所述病症为疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、伤害性疼痛、急性伤害性疼痛、慢性伤害性疼痛、神经性疼痛(neuropathic pain)、急性神经性疼痛(acute neuropathic pain)、慢性神经性疼痛(chronic neuropathic pain)、炎性疼痛(inflammatory pain)、急性炎性疼痛(acute inflammatory pain)、慢性炎性疼痛(chronic inflammatory pain)。对这些病症的治疗包括向需要所述治疗的温血动物，优选为哺乳动物，更优选为人类给药有效量的式I化合物或所述化合物的可药用盐。
本发明进一步提供式I化合物在治疗骨关节炎、慢性腱炎、骨盆痛和外周神经病(原发性PHN)、胃食管返流病(GERD)、肠易激综合征(IBS)和膀胱过动中的用途。
本发明进一步提供式I化合物在制备用于在患有如疼痛那样的病症的温血动物，优选为哺乳动物，更优选为人类中治疗所述病症的药物中的用途。
本发明进一步提供适于治疗上述病症的药物组合物，所述治疗包括向患有所述病症的温血动物给药有效量的包含式I化合物或其可药用盐的药物组合物。
本发明还提供药物组合物，所述组合物含有本发明定义的式I化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明描述的至少一种化合物在本发明描述的测定中表现出优于约1μM的VR-1拮抗剂活性。发现所选择的本发明化合物为活性拮抗剂，其活性小于约100nM。
本发明描述的化合物可按适于口服使用的形式提供或递送，所述适于口服使用的形式例如片剂、锭剂、硬胶囊剂和软胶囊剂、水性溶液剂、油性溶液剂、乳剂和混悬剂。也可按以下形式提供所述化合物用于局部给药，所述形式例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂或水性溶液剂、油性溶液剂、乳剂或混悬剂。本发明描述的化合物也可按适于鼻腔给药的形式提供，所述适于鼻腔给药的形式例如鼻腔喷雾剂、鼻腔滴剂或干粉剂。所述组合物也可按栓剂的形式给药至阴道或直肠。本发明描述的化合物也可通过以下方式肠胃外给药：例如静脉内注射或输注、囊内(intravesicular)注射或输注、皮下注射或输注或者肌内注射或输注。所述化合物可通过吸入(例如以微细粉末的形式)给药。所述化合物也可透皮给药或舌下给药。
因此，本发明化合物可通过本领域已知的常规方法利用常规的药物赋型剂得到。因此，意在口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋型剂组合以制备单一剂量形式的活性成分的量必然随所治疗的宿主和具体的给药途径而变化。式I化合物用于治疗或预防目的的剂量大小自然随病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径而变化，这符合药物领域的公知原则。已知有多种测定和体内试验用于确定所述化合物在上述病症中的用途，特别是所述化合物作为VR-1受体拮抗剂在上述病症中的用途。
将式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解的酯，或含有式I化合物的药物组合物或制剂与选自下述的另一种化合物或多种化合物并行(concurrently)、同时(simultaneously)、顺序(sequentially)或分开(separately)给药：
(i)神经性疼痛治疗剂，包括例如加巴喷丁(gabapentin)、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)和它们的等同物(包括但不限于其可药用盐和药物活性异构体及代谢物)。
(ii)伤害性疼痛治疗剂，包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、lumiracoxib、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol)和它们的等同物(包括但不限于其可药用盐和药物活性异构体及代谢物)。
(iii)尿失禁治疗剂，包括例如达非那新(darifenacin)、falvoxate、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、solifenacin、tispium、托特罗定(tolterodine)和它们的等同物(包括但不限于其可药用盐和药物活性异构体及代谢物)。
上述组合产品使用在本发明所述剂量范围内的本发明化合物和在获批剂量范围和/或参考文献所述剂量内的其它药物活性剂。
制备方法
本发明另一方面提供制备式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐的方法。
在下面对这些方法的所有描述中，应该理解的是，如果需要可按有机合成领域技术人员所容易理解的方式将合适的保护基加至各反应物和中间体，并随后由各反应物和中间体中除去保护基。使用上述保护基的常规操作以及合适的保护基的实例参见例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)。有关其它合适的反应的参考文献和描述参见有机化学教科书，例如“AdvancedOrganic Chemistry”，March，4th ed.McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。杂环化学的代表性实例参见例如“HeterocyclicChemistry”，J.A.Joule，K.Mills，G.F.Smith，3rd ed.Chapman and Hall(1995)，p.189-224和“Heterocyclic Chemistry”，T.L.Gilchrist，2nd ed.Longman Scientificand Technical(1992)，p.248-282。
除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”表示16至25℃的温度。
缩写
DCE      二氯乙烷
DCM      二氯甲烷
DMAP     N，N-二甲基氨基吡啶
EDC      1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HATU     O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure A200780038098D0029112612QIETU
六氟磷酸盐
HPLC     高效液相色谱
KHMDS    六甲基二硅氨基钾(potassium hexamethyldisilazane)
LC       液相色谱
ret.Time 保留时间
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
DMF      二甲基甲酰胺
TMEDA    四甲基乙二胺
EtOAc    乙酸乙酯
DEA      二乙胺
DMSO     二甲基亚砜
min.     分钟
TEMPO    1-氧化-2，2，6，6-四甲基-哌啶
          (2，2，6，6-tetramethyl-1-piperidinyloxy)
MPLC      中压液相色谱
MTBE      甲基叔丁基醚
TLC       薄层色谱
MeCN      乙腈
rbf       圆底烧瓶
MS        低分辨率质谱
HRMS      高分辨率质谱
[M+H]     分子离子+质子
DIPEA     二异丙基乙胺
NMR       核磁共振
Pd/C      钯/碳
EtOH      乙醇
MeOH      甲醇
t-BuOK    叔丁醇钾
STP       标准温度压力
CCD       电荷耦联仪(charge-coupled device)
实验步骤
所有原料是商购的或在文献中描述的。1H NMR谱是在Variant上以400MHz记录的。质谱是在(LC-MS；LC：Agilent 1100，Waters ESI-MS；柱：Phenomenex Synergi Polar(4μ)30×2mm；流速：1.75mL/min；流动相：A＝水(0.05％TFA)，B＝MeCN(0.05％TFA)；梯度：5-95％；梯度时间：2.25min.)上记录的。最终化合物在LC-MS Agilent 1100(MS：Agilent APPI-MSD；流速：3.5mL/min；柱：Zorbax SB(1.8μ)4.6×30mm；柱温：70℃；流动相：A＝水(0.05％TFA)，B＝MeCN(0.05％TFA)；梯度：5-95％；梯度时间：4.5min.)上分析。各产物的对映异构体可利用Chiralcel OD或AD柱(得自ChiralTechnologies inc)分离。
利用ACD实验室软件将分子的外消旋图转化为IUPAC名称，由此对最终产物进行命名。在各名称前加入的对映异构体标识[(+)、(-)、(+，-)、R、S]基于当时对所述化合物的认知。
方案1：(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成
Figure A200780038098D00311
步骤a)：中间体1
2-[(2-氯-6-硝基苯基)氨基]乙醇的合成
将2，3-二氯硝基苯(300g，1.56mol)与乙醇(600mL)和乙醇胺(282mL，4.68mol)混合。将混合物回流加热20小时，然后冷却并真空浓缩。为了除去乙醇胺盐酸盐，将粗产物用3.5升AcOEt和1升水溶解。弃去水相，有机相用700mL水和盐水各洗涤两次。用无水硫酸镁干燥后，将溶液过滤并真空蒸发，得到所希望的产物(336g，99％)，其为橘黄色油状物。
步骤b)：中间体2
2-[(2-氯-6-氨基苯基)氨基]乙醇的合成
历时20分钟向60℃的2-[(2-氯-6-硝基苯基)氨基]乙醇(120g，0.554mol)于甲醇(1.5升)中的溶液中加入Na2S2O4(85％，318g，1.55mol)于水(1.12升)中的溶液。将所得悬浮液在60℃再搅拌20分钟。使脱色的混合物冷却并真空浓缩。在冰浴中，加入800mL 1.5M NaOH溶液，将混合物用500mL AcOEt萃取三次。有机相用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到所需产物(72.4g，70％)。
步骤c)：中间体3
2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇的合成
将2-[(2-氯-6-氨基苯基)氨基]乙醇(72.4g，0.388mol)溶解在甲酸(350mL)中，回流搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩至干，得到深色固体，然后向残余物中加入500mL 2N HCl，将混合物回流加热30分钟。将溶液在冰上冷却，加入50％NaOH溶液，直到呈碱性，将所得悬浮液真空过滤，干燥所得固体得到所需产物(70.8g，93％)。
步骤d)：中间体4
2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成
将2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇(50g，0.254mol)溶解在1L乙腈和磷酸钠缓冲液(750mL，pH 6.7)中，将混合物加热到40℃，历时3小时先后加入TEMPO(2.9g，18.5mmol)和固体NaClO2(亚氯酸钠)(119g，85％，1.06mol)。同时加入NaOCl(次氯酸钠)溶液(1.65M，40mL)，直到反应混合物变为深棕色。将混合物在45℃搅拌16小时。用固体Na2SO3(100g)将过量的氧化剂淬灭(在冰浴中)，加入所述Na2SO3直到反应混合物完全脱色。在此阶段有沉淀物形成。将上述固体(含有2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸和无机产物)过滤并溶解在500mL水中。然后将所得溶液用HCl(6N)酸化至pH 2。过滤沉淀物，用水洗涤得到3.76g所需产物。来自反应混合物的水相用HCl(6N)酸化至pH2，将形成的固体过滤，用水洗涤，得到41.83g所需产物。将来自有机相的乙腈溶液浓缩，得到粗品产物于水中的悬浮液，其通过用50％NaOH溶液溶解来纯化。然后用AcOEt洗涤水溶液，并用HCl(6N)进行沉淀至pH 6，得到1.76g所需产物，共得到47.35g(88％)所需产物。
方案2：(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成
Figure A200780038098D00321
方案2：(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成
步骤a)：中间体5
2-[(2，3-二氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇的合成
将1，2，3-三氟-4-硝基苯(5.0g，28.2mmol)和乙醇胺(1.72g，28.2mmol)于100mL乙醇中的溶液在室温搅拌过夜，然后在70℃搅拌5小时。将反应混合物浓缩至干，通过硅胶快速色谱(使用80/20至20/80庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到橘黄色固体。收率(3.8g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.67(t，J＝5.08Hz，1H)3.77-3.83(m，2H)3.88-3.94(m，2H)6.51(ddd，J＝9.77，8.59，7.03Hz，1H)8.02(ddd，J＝9.77，5.66，2.34Hz，1H)8.21(s，1H)。
步骤b)：中间体6
2-[(6-氨基-2，3-二氟苯基)氨基]乙醇的合成
向2-[(2，3-二氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇(3.8g，17.4mmol)于70ml乙酸乙酯和30ml乙醇中的溶液中加入10％Pd/C(380mg)。将反应混合物在50PSI(磅/平方英寸)氢气下振摇3小时。将压力周期性地调整到50PSI。将反应混合物过滤经过硅藻土，用乙醇冲洗并浓缩。所得物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 3.17-3.27(m，2H)3.68-3.78(m，2H)6.38(ddd，J＝8.89，4.69，2.05Hz，1H)6.61-6.70(m，1H)。
步骤c)：中间体7
2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇的合成
将2-[(6-氨基-2，3-二氟苯基)氨基]乙醇于100mL甲酸中的溶液在100℃加热2小时。将反应混合物浓缩至干，吸收在100mL 2N NH3/乙醇中，并搅拌2.5小时。将反应混合物浓缩，吸收在乙酸乙酯中。过滤收集所得的沉淀物，用冷乙酸乙酯冲洗。将母液浓缩，通过硅胶快速色谱(使用乙酸乙酯/庚烷)纯化。以3.8g 2-[(2，3-二氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇计，两个步骤的总收率为3.2g或93％。
步骤c)：中间体8
(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成
将2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇(2.96g，15mmol)吸收在75mlMeCN和磷酸钠缓冲液(56mL，0.67M，pH 6.8)中，将混合物加热到42℃。加入TEMPO(165mg，1.05mol)，然后历时1.5小时同时滴加NaClO2溶液(3.38g，80％纯，30mmol于15mL水中)和漂白剂溶液(6％NaOCl于7.5mL水中，350μL)。48小时后，加入相同量的NaClO2和漂白剂。再过24小时后，加入TEMPO(165mg，1.05mol)，将反应混合物搅拌72小时。使颜色变深的反应混合物冷却到室温，然后滴加30mL饱和Na2SO3溶液(放热)。反应混合物变为几乎无色。利用2N NaOH使pH升高到9.2，将反应混合物用乙酸乙酯萃取4次。然后用2N HCl使pH降低到3.8，将溶液放置48小时。回收1.98g白色结晶物质。将母液体积减为一半，然后放置。又收集到260mg白色结晶物质。(总收率2.23g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 5.19(s，2H)7.25(ddd，J＝11.62，8.89，7.62Hz，1H)7.49(ddd，J＝8.94，3.86，1.07Hz，1H)8.13-8.28(m，1H)13.38(s，1H)。
方案3：(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成
Figure A200780038098D00341
步骤a)：中间体9
2-氯-3-硝基苯甲酰胺的合成
在搅拌下将2-氯-3-硝基苯甲酸(100g，0.496mol)在纯净的亚硫酰氯中加热至回流，保持2.5小时(有气体放出)。冷却后，将亚硫酰氯蒸干。将所得固体溶解在150mL二氯甲烷中，在冰浴中冷却，并历时1小时加入400mL28％氢氧化铵(反应为放热的)。然后加入100mL水以促进沉淀。将形成的沉淀物过滤，用水洗涤，并在真空下用P2O5干燥16小时，得到所需产物(83.2g，83％)，其为浅黄色蓬松固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.61(t，J＝7.93Hz，1H)7.72(dd，J＝7.63，1.47Hz，1H)8.04(dd，J＝7.94，1.47Hz，1H)。
步骤b)：中间体10
2-氯-3-硝基苯甲腈的合成
将2-氯-3-硝基苯甲酰胺(83g，0.413mol，充分干燥)加到脱水剂*的回流溶液中，然后将该混合物在该温度保持4小时，然后在室温保持16小时。用冰将混合物淬灭，加入400mL水以促进相分离，弃去水相。有机相用水和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。过滤溶液，浓缩得到所需产物(74.4g，99％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.76(t，J＝7.93Hz，1H)8.27(dd，J＝7.931.47Hz，1H)8.36(dd，J＝8.221.47Hz，1H)。
*多磷酸三甲基甲硅烷基酯(trimethylsilyl polyphosphate)(脱水剂)的制备
将P2O5(254g，1.79mol)/l升无水二氯甲烷回流搅拌，通过滴液漏斗历时1小时加入330ml六甲基二硅醚(1.54mol)(反应为放热的)。然后将反应混合物在该温度搅拌1小时。
步骤c)：中间体11
2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯甲腈的合成
将2-氯-3-硝基苯甲腈(74g，0.408mol)与乙醇(370mL)和乙醇胺(57mL)混合。将混合物在室温搅拌16小时。为了使反应完全，将混合物回流2小时。冷却后，将混合物真空浓缩，产物沉淀成红色固体。为了除去乙醇胺盐酸盐，将悬浮液用500mL水研磨，真空过滤。固体用乙醇和乙醚洗涤，然后干燥得到所需产物(75g，89％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm3.55-3.60(m，2H)3.69-3.74(m，2H)6.75(dd，J＝7.63，8.52Hz，2H)7.90(dd，J＝7.63，1.76Hz，2H)8.27(dd，J＝8.52，1.76Hz，1H)3.35(m，1H)。
步骤d)：中间体12
3-氨基-2-[(2-羟基乙基)氨基]苯甲腈的合成
将甲醇(500mL)和5％Pd/活性炭(湿的，3.45g)加到2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯甲腈(69g，0.333mol)中。将悬浮液在帕尔(Parr)设备中在20psi氢气压力下振摇1小时。然后将混合物用硅藻土过滤，蒸干得所需物质(62.7g)。该产物不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 3.41(t，J＝5.43Hz，2H)3.70(t，J＝5.43Hz，2H)6.75(t，J＝7.71Hz，1H)6.87(dd，J＝7.71，1.61Hz，1H)6.92(dd，J＝7.71，1.61Hz，1H)。
步骤e)：中间体13
1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-甲腈的合成
将3-氨基-2-[(2-羟基乙基)氨基]苯甲腈(38g，粗品)溶解在甲酸(150mL)中，回流搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩至干，得到深色固体。在加热条件下将该固体溶解在200ml甲醇中，并且在仍然热的条件下加入60mL三乙胺，回流1小时。将混合物真空浓缩，过滤沉淀物，用水洗涤，然后干燥得到所需化合物(27g，以中间体11计收率为70％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.79(dt，J＝5.14Hz，2H)4.51(t，J＝5.14Hz，2H)5.04(t，J＝5.14Hz，1H)7.34(dd，J＝7.63，0.77Hz，1H)7.74(dd，J＝7.63，0.77Hz)8.02(dd，J＝7.73，0.77Hz)8.36(s，1H)。
步骤f)：中间体14
(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成
将1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-甲腈(61.4g，0.328mol)溶解在乙腈(1.2L)和磷酸钠缓冲液(930mL，pH 6.8)中，将混合物在40℃加热。历时3小时先后加入TEMPO(3.6g，22.7mol)和固体NaClO2(148.3g，85％，1.31mol)。同时加入NaOCl溶液(1.65M，50mL)，直到反应混合物变为深棕色。将混合物在45℃搅拌16小时。用固体Na2SO3将过量的氧化剂淬灭(在冰浴中)，加入所述固体Na2SO3直到反应混合物完全脱色。在该阶段有沉淀物形成。该固体含有所需产物和无机盐产物，将所述固体过滤并溶解在500mL水中。然后用6N HCl将所得溶液酸化至pH 2。过滤沉淀物，用水洗涤，得到所需产物(12.7g，19％)。将来自反应混合物的水相用6N HCl酸化至pH 2，将形成的固体过滤，用水洗涤，干燥得到所需产物(43.0g，65％)即最终产物。将来自有机相的乙腈蒸发，得到粗产物于水中的悬浮液，其通过用50％NaOH溶液溶解来纯化，用AcOEt洗涤，用6N HCl沉淀至pH 6，得到所需产物(4.2g，6％)。(59.9g，90％总收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 5.31(s，2H)7.36(t，J＝7.78Hz，1H)7.74(dd，J＝1.03，7.78Hz，1H)8.03(dd，J＝1.03，7.78Hz，1H)8.37(s，1H)。
方案4：(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成
Figure A200780038098D00361
步骤a)：中间体15
1-[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-基]乙酮的合成
将1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-甲腈(0.29g，1.5mmol)于无水THF(6.2mL)中的溶液冷却到-78℃，缓慢加入MeLi(甲基锂)(5.8mL，9.3mmol)。加入完成后，使反应混合物温热至环境温度，并如此保持30分钟。将温度再次降到-78℃，缓慢加入水(4mL)。温热后，将反应混合物酸化至pH 4，并在50℃加热30分钟。减压除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之间分配。用水和盐水对有机萃取液进一步洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。在快速硅胶柱(使用乙酸乙酯-甲醇作为洗脱剂)上进行纯化，得到所需产物(0.25g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.67(s，3H)3.51(q，J＝5.1Hz，2H)4.41(t，J＝5.3Hz，2H)4.77(t，J＝5.1Hz，1H)7.29(t，J＝7.8Hz，1H)7.78(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.88(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.20(s，1H)。
步骤b)：中间体16
(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成
根据就合成(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(步骤f，中间体14)而描述的方法，将1-[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-基]乙酮(0.30g，1.47mmol)氧化成所需酸，得到所需产物(0.24g，75％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm2.64(s，3H)5.34(s，2H)7.46(t，J＝7.81Hz，1H)7.90-7.99(m，J＝6.84，6.84Hz，2H)8.56(s，1H)。
方案5：(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成
Figure A200780038098D00371
步骤a)：中间体17
2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇的合成
将2，3-二氟硝基苯(15g，94.3mmol)溶解在200mL乙醇中。加入乙醇胺(11.4mL，188.7mmol，2当量)，将混合物在室温搅拌过夜(TLC显示反应完成)。蒸发乙醇，将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤(以除去过量的乙醇胺)，用硫酸镁干燥，过滤并蒸干，得到所需产物，其为深橘黄色油状物(18.3g，97％)。该粗品物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 3.61-3.68(m，2H)3.69-3.76(m，2H)4.88(s，2H)6.61-6.67(m，1H)7.27(ddd，J＝14.16，7.91，1.56Hz，1H)7.91(dt，J＝8.69，1.51Hz，1H)。MS[M+H]计算值为201，实测值为201。
步骤b)：中间体18
2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇的合成
将2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇(18.3g，91.5mmol)于90mL甲酸中的溶液加到10％Pd/C(300mg)于10mL甲酸中的悬浮液中。将混合物在帕尔设备中在大气压H2下振摇过夜。将反应混合物用硅藻土过滤，真空蒸发溶剂，将所得残余物溶解在2M NH3/乙醇中。将该溶液在室温搅拌1小时(以使甲酸加合物(formic acid adduct)裂解)。有沉淀物形成。将混合物蒸干，并通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH 10:1至5:1)纯化，得到所需产物，其为白色固体(10.5g，64％)。TLC：DCM/MeOH 5:1，Rf＝0.23。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.86-3.95(m，2H)4.46(t，J＝5.27Hz，2H)7.03(dd，J＝11.72，8.01Hz，1H)7.21(td，J＝8.11，4.88Hz，1H)7.47(d，J＝7.81Hz，1H)8.13(s，1H)。MS[M+H]计算值为181，实测值为181。
步骤c)：中间体19
(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成
将2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇(706mg，3.92mmol)悬浮在20mL乙腈和15mL磷酸钠缓冲液(1M，pH 6.5)中。将混合物加热到35℃。加入TEMPO(43mg，0.27mmol)，然后加入NaClO2(80％，887mg，7.84mmol)于4mL水中的溶液和稀释的漂白剂(0.4％水溶液，2mL)。加入漂白剂后，反应混合物变为红色-棕色。为了使反应完全，如果需要，加入更多的TEMPO(22mg)、NaClO2(440mg于2mL水中)和稀释的漂白剂(1mL)，将混合物在35℃搅拌6小时。在室温冷却后，通过加入饱和Na2SO3水溶液(5mL)将反应淬灭。棕色-红色消失。通过加入2M NaOH将pH调整至8-9，将混合物用乙酸乙酯洗涤(2×)。弃去有机层，水相用1M HCl酸化(直至pH 3)。所需产物在水相中结晶，其为白色固体(537mg，70％)。TLC：二氯甲烷/甲醇10:1+5％三乙胺，Rf＝0.33(s.m.：Rf＝0.56)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 5.19(s，2H)，7.05(dd，J＝11.52，8.20Hz，1H)，7.24(td，J＝8.15，4.98Hz，1H)，7.49(d，J＝8.20Hz，1H)，8.19(s，1H)。MS[M+H]计算值为196，实测值为195。
方案6：2-[4-(1-氨基乙基)苯基]-2-甲基丙腈
Figure A200780038098D00391
步骤a)：中间体20
2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈的合成
如在J.Med.Chem.(1995)，no 38，1608-1628中所描述的那样制备2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈。在0℃历时1小时将氢化钠(60％于油中的悬浮液，6.66g，166.3mmol)分成多份加到2-(4-溴苯基)-乙腈(10g，51.0mmol)于无水DMF中的溶液和碘甲烷(14.838g，102.0mmol)中。该溶液变为粘稠的橙棕色糊状物。将其搅拌并缓慢温热至室温(18h)。将有机溶液在水和乙酸乙酯之间分配，分离，用无水硫酸钠干燥并过滤。将溶液减压浓缩，将所得粗品在硅胶(使用0至20％乙酸乙酯/己烷梯度)上纯化，得到所需化合物(4.9g，42％)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.71(s，6H)7.35(d，J＝8.79Hz，2H)7.52(d，J＝8.79Hz，2H)。
步骤b)：中间体21
2-(4-乙酰基苯基)-2-甲基丙腈的合成
将2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈(1g，4.46mmol)溶解在无水THF(75ml)中，将溶液用乙醚-液氮浴冷却到-100℃，加入2M正丁基锂/环己烷(4.0mL，8.0mmol)，将该反应混合物搅拌10分钟，然后加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.6g，15.6mmol)，然后将反应混合物缓慢温热至室温。进行后处理(用酸性盐水洗涤)并浓缩后，将粗品混合物在硅胶(使用0至50％乙酸乙酯/己烷梯度)上纯化，得到所需化合物(660mg，78％)，其为透明油状物。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.76(s，6H)2.62(s，3H)7.59(d，J＝8.79Hz，2H)7.99(d，J＝8.79Hz，2H)。
步骤c)：中间体22
2-[4-(1-氨基乙基)苯基]-2-甲基丙腈的合成
根据在Tetrahedron(2004)，no 60，1463-1471中描述的一般方法制备2-[4-(1-氨基乙基)苯基]-2-甲基丙腈。将苯乙酮即2-(4-乙酰基苯基)-2-甲基丙腈(600mg，3.21mmol)溶解在28％氨/乙醇溶液(20.0mL)中。加入异丙氧基钛(titanium isopropoxide)(1.82g，6.42mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌18小时。分两份加入硼氢化钠，然后搅拌3h。透明溶液缓慢变为灰色，然后变为白色，加入水，过滤除去钛氧化物。将有机溶液在水和乙酸乙酯之间分配，分离，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩溶液。将所得残余物溶解在乙醚中，过滤，加入HCl/乙醚，将所得沉淀物过滤，然后干燥，得到所需产物，为HCl盐(500mg，69％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.61(d，J＝6.90Hz，3H)1.70(s，6H)4.46(q，J＝6.90Hz，1H)7.49(dt，J＝8.64，2.34，2.10Hz，2H)7.60(dt，J＝8.64，2.10Hz，2H)。MS[M+H]理论值为189.1，实测值为189.3。
方案7：2-(4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2-甲基丙腈的合成
Figure A200780038098D00401
步骤a)：中间体23
2-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈的合成
使用以上就中间体20而描述的方法，由(4-溴-2-氟苯基)乙腈(10g，51.0mmol)制备2-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈，得到所需产物(11g，89％)，其为粗制浅黄色油状物，所述油状物不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.77(d，J＝0.78Hz，6H)7.24-7.40(m，3H)。
步骤b)：中间体24
2-(4-乙酰基-2-氟苯基)-2-甲基丙腈的合成
使用就中间体21而描述的方法，由2-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈(5.0g，21.0mmol)制备2-(4-乙酰基-2-氟苯基)-2-甲基丙腈，得到所需产物(4.15g，99％)，其为粗制黄色油状物，该油状物在后处理后不经进一步纯化。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.79-1.81(m，6H)2.58(s，3H)7.60(t，J＝7.91Hz，1H)7.65(dd，J＝12.40，1.46Hz，1H)7.72(dd，J＝8.11，1.86Hz，1H)。
步骤c)：中间体25
2-(4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2-甲基丙腈的合成
使用就中间体22而描述的方法，由粗品2-(4-乙酰基-2-氟苯基)-2-甲基丙腈(2.4g，11.7mmol)制备2-(4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2-甲基丙腈，得到所需产物，为HCl盐(2.1g，67％)，其为粗制浅黄色油状物，该油状物在后处理后不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.19(d，J＝6.44Hz，3H)1.67(s，6H)1.95(s，3H)3.95(q，J＝6.44Hz，1H)7.19(dd，J＝8.11，1.66Hz，1H)7.26(dd，J＝13.48，1.56Hz，1H)7.34(t，J＝8.30Hz，1H)。MS[M+H]计算值为207.13，实测值为207.15。
方案8：2-(4-(氨基甲基)-2-氟苯基)-2-甲基丙腈的合成
Figure A200780038098D00411
步骤a)：中间体26
2-(4-甲酰基-2-氟苯基)-2-甲基丙腈的合成
使用就中间体21而描述的相似方法，由2-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈(5.2g，21.5mmol)和N-甲氧基-N-甲基甲酰胺(3.8g，43.0mmol)制备2-(4-甲酰基-2-氟苯基)-2-甲基丙腈，得到所需产物，将该产物直接用在下一步骤中。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.82(s，3H)1.81(s，3H)7.59(dd，J＝11.62，1.07Hz，1H)7.65-7.74(m，2H)9.97(d，J＝1.95Hz，1H)。
步骤b)：中间体27
2-(4-(氨基甲基)-2-氟苯基)-2-甲基丙腈的合成
使用就中间体22而描述的一般方法，由粗品2-(4-甲酰基-2-氟苯基)-2-甲基丙腈(粗产物26)制备2-(4-(氨基甲基)-2-氟苯基)-2-甲基丙腈，得到所需产物，为HCl盐(1.2g，步骤a和b的收率为16％)，其为粗制浅黄色油状物，该油状物在后处理后不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ 1.77(s，6H)4.13(s，2H)7.31(d，J＝10.55Hz，2H)7.58(t，J＝8.11Hz，1H)。MS[M+H]计算值为193.1，实测值为193.3。
方案9：1-[4-(1-氨基乙基)苯基]环丁基甲腈的合成
Figure A200780038098D00421
步骤a)：中间体28
4-(1-氰基环丁基)苯甲腈的合成
将固体KHMDS(3.48g，17.5mmol)溶解在THF(20.0mL)中并冷却到0℃。加入环丁基甲腈(1.42g，17.5mmol)，将所得溶液搅拌40分钟。加入4-氟苯甲腈(2.12g，17.5mmol)于THF(10.0mL)中的溶液，将混合物在0℃搅拌2小时。向反应混合物中加入1N HCl(50.0mL)，水相用乙酸乙酯(4×40.0mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。产物通过快速色谱(CombiFlash)(用庚烷和乙酸乙酯的混合物(0％乙酸乙酯至40％乙酸乙酯)洗脱)纯化，得到所需产物(1.76g，9.67mmol，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.92-2.12(m，1H)2.19-2.37(m，1H)2.57-2.69(m，2H)2.71-2.82(m，2H)7.67(d，J＝8.59Hz，2H)7.91(d，J＝8.79Hz，2H)。
步骤b)：中间体29
1-[4-(1-氨基乙基)苯基]环丁基甲腈的合成
将4-(氰基环丁基)苯甲腈(335mg，1.84mmol)与THF(10.0mL)混合，并在氮气(N2)气氛下冷却到-78℃。加入MeLi(1.15mL，1.84mmol，1.60M于乙醚中)，将混合物在-78℃搅拌15分钟。加入NaBH4(70.0mg，1.84mmol)于MeOH(10.0mL)中的混合物，将溶液温热至0℃，保持1小时。加入1NHCl(40.0mL)，在旋转蒸发仪上将溶液浓缩至干。通过HPLC纯化产物(95.0mg，0.475mmol，26％)，所述HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Synergi Gemini(5μ)21.2×50mm(高pH)；流动相：A＝水(10mM(NH4)2CO3)，B＝MeCN。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.23(d，J＝6.64Hz，3H)1.90-2.06(m，1H)2.16-2.35(m，1H)2.52-2.64(m，2H)2.64-2.78(m，2H)4.00(q，J＝6.64Hz，1H)7.36(d，J＝8.59Hz，2H)7.42(d，J＝8.20Hz，2H)。
方案10：1-[4-(1-氨基乙基)苯基]环丙基甲腈的合成
Figure A200780038098D00431
步骤a)：中间体30
4-(1-氰基环丙基)苯甲腈的合成
将固体KHMDS(6.82g，34.3mmol)溶解在THF(60.0mL)中，冷却到-40℃。加入环丙基甲腈(2.30g，34.3mmol)，将所得溶液搅拌30分钟。加入4-氟苯甲腈(4.15g，34.3mmol)于THF(20.0mL)中的溶液，将混合物在-40℃搅拌20分钟，然后在室温搅拌2小时。加入NaHCO3饱和溶液(50.0mL)，水相用乙酸乙酯(4×40.0mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。通过快速色谱(CombiFlash)(用庚烷和乙酸乙酯的混合物(0％乙酸乙酯至70％乙酸乙酯)洗脱)纯化产物(743mg，4.42mmol，13％)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.60-1.67(m，2H)1.84-1.90(m，2H)7.49(d，J＝8.59Hz，2H)7.85(d，J＝8.79Hz，2H)。
步骤b)：中间体31
1-[4-(1-氨基乙基)苯基]环丙基甲腈的合成
将4-(氰基环丙基)苯甲腈(132mg，0.786mmol)与THF(10.0mL)混合，并在氮气(N2)气氛下冷却至-78℃。加入MeLi(0.639mL，1.02mmol，1.60M于乙醚中)，将混合物在-78℃搅拌60分钟。加入NaBH4(39.0mg，1.02mmol)于MeOH(10.0mL)中的混合物，将溶液温热至0℃，保持1小时。加入1NHCl(40.0mL)，将溶液在旋转蒸发仪上浓缩至干。通过HPLC纯化产物(23.0mg，0.0623mmol，14％)，所述HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Synergi Gemini(5μ)21.2×50mm(高pH)；流动相：A＝水(10mM(NH4)2CO3)，B＝MeCN。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.32(d，J＝6.64Hz，3H)1.42-1.51(m，2H)1.66-1.77(m，2H)4.09-4.20(m，J＝6.84Hz，1H)7.30(d，J＝8.59Hz，2H)7.42(d，J＝8.20Hz，1H)。
方案11：1-[4-(1-氨基乙基)苯基]环己基甲腈的合成
Figure A200780038098D00441
步骤a)：中间体32
4-(1-氰基环己基)苯甲腈的合成
将固体KHMDS(4.36g，22.0mmol)溶解在THF(80.0mL)中，冷却到0℃。加入环己基甲腈(2.38g，22.0mmol)，将所得溶液搅拌40分钟。加入4-氟苯甲腈(1.33g，10.95mmol)于THF(10.0mL)中的溶液，将混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌10小时。加入1N HCl(50.0mL)，水相用乙酸乙酯(4×50.0mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。通过快速色谱(CombiFlash)(用庚烷和乙酸乙酯的混合物(0％乙酸乙酯至30％乙酸乙酯)洗脱)纯化产物(1.55g，7.38mmol，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.23-1.38(m，1H)1.52-1.68(m，2H)1.68-1.78(m，1H)1.78-1.93(m，4H)2.00-2.11(m，2H)7.75(d，J＝8.79Hz，2H)7.91(d，J＝8.79Hz，2H)。
步骤b)：中间体33
1-[4-(1-氨基乙基)苯基]环己基甲腈的合成
将4-(氰基环己基)苯甲腈(1.55g，7.38mmol)与THF(40.0mL)混合，并在氮气(N2)气氛下冷却到-78℃。加入MeLi(9.23mL，14.8mmol，1.60M于乙醚中)，将混合物在-78℃搅拌60分钟。加入NaBH4(558mg，14.8mmol)于MeOH(40.0mL)中的混合物，将溶液温热至0℃，保持2小时。加入1NHCl(50.0mL)，将溶液在旋转蒸发仪上浓缩至干。通过HPLC纯化产物(510mg，2.24mmol，30％)，所述HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Synergi Gemini(5μ)21.2×50mm(高pH)；流动相：A＝水(10mM(NH4)2CO3)，B＝MeCN。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.22(d，J＝6.64Hz，3H)1.25-1.34(m，1H)1.52-1.68(m，2H)1.69-1.76(m，1H)1.76-1.88(m，4H)1.99-2.07(m，2H)3.96(q，J＝6.51Hz，1H)7.37-7.45(m，4H)。
方案12：(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成
Figure A200780038098D00451
步骤a)：中间体34
2-[(2-氯-3-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇
将2-氯-1，3-二氟-4-硝基苯(5.37g，27.7mmol)、乙醇胺(1.69g，27.7mmol)和Et3N(三乙胺)(2.80g，27.7mmol)在EtOH(40.0mL)中在室温搅拌2小时。然后蒸发溶剂，将所得残余物悬浮在乙酸乙酯(50.0mL)中，用0.5NNaOH(50.0mL)洗涤。水相用乙酸乙酯(4×50.0mL)萃取4次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱)纯化产物(5.53g，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.39(dd，J＝10.55，5.27Hz，2H)3.53(t，J＝5.47Hz，2H)4.89(s，1H)6.89(dd，J＝9.37，8.01Hz，1H)7.19(t，J＝4.69Hz，1H)8.01(dd，J＝9.47，5.96Hz，1H)。
步骤b)：中间体35
2-[(6-氨基-2-氯-3-氟苯基)氨基]乙醇
将2-[(2-氯-3-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇(5.52g，22.7mmol)溶解在MeOH(40.0mL)中。将Na2S2O4(13.8g，79.5mmol)于水(40.0mL)中的预混合溶液加到第一溶液中。将所得溶液在60℃搅拌5分钟，然后在室温搅拌2小时。蒸发溶剂，将所得残余物悬浮在饱和NaHCO3溶液(40.0mL)中。水相用乙酸乙酯(4×40.0mL)萃取4次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。1H NMR显示产物(2.07g，45％)是足够纯的。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.99(m，2H)3.32(s，1H)3.48(t，J＝5.57Hz，2H)4.09(s，1H)4.73-4.95(m，2H)6.55(dd，J＝8.79，5.66Hz，1H)6.71(t，J＝8.89Hz，1H)。
步骤c)：中间体36
2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇
将2-[(6-氨基-2-氯-3-氟苯基)氨基]乙醇(2.07g，10.2mmol)溶解在甲酸(50.0mL)中，将所得溶液加热到100℃，保持1小时。将溶液冷却到室温，然后蒸干。将残余物悬浮在NH3(50.0mL，2N于EtOH中)中并搅拌1小时。将溶液浓缩至干，将残余物悬浮在乙酸乙酯(50.0mL)中。有机相用2NNaOH(50.0mL)洗涤，所得水相用乙酸乙酯(4×50.0mL)萃取4次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将产物溶解在乙酸乙酯中，过滤并用乙酸乙酯重结晶，得到产物(895mg，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm3.74(t，J＝5.27Hz，2H)4.52(t，J＝5.47Hz，2H)4.99(s，1H)7.25(dd，J＝10.16，8.79Hz，1H)7.64(dd，J＝8.79，4.49Hz，1H)8.21(s，1H)。
步骤d)：中间体37
(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸
将2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇(550mg，2.57mmol)溶解在AcOH(乙酸)(20.0mL)中。滴加琼斯试剂(Jones reagent)a(3.31mL，3.00mmol，0.907M)，将溶液在室温搅拌1小时。将溶液用iPrOH(异丙醇)(50.0mL)稀释，蒸发溶剂。向溶液中加入6N NaOH，直到pH为11。水相用乙酸乙酯(50.0mL)洗涤，有机相用水(3×50.0mL)萃取3次。合并的水相用12N HCl酸化直到pH为3。然后水相用乙酸乙酯(4×50.0mL)萃取4次。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。1H NMR显示产物(236mg，40％)是足够纯的。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 5.18(s，2H)7.24(dd，J＝10.16，8.79Hz，1H)7.64(dd，J＝8.79，4.49Hz，1H)8.13-8.30(m，1H)。
a琼斯试剂如下制备：将997mg CrO3/1.00mL H2SO4和10.0mL水混合。
(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的可选择制备
步骤1：N-(2-氯-3-氟-6-硝基苯基)-氨基乙酸甲酯的合成
Figure A200780038098D00461
向配备有氮气鼓泡器和温度计的三颈圆底烧瓶中加入K2CO3(40.0g，289.3mmol)、氨基乙酸甲酯盐酸盐(17.4g，138.8mmol)和2-丙醇(200mL)。将所得混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入3-氯-2，4-二氟硝基苯(22.4g，115.7mmol，1当量)，所述反应混合物变为黄色浆液。将该浆液在室温搅拌18小时。使用1H NMR谱来监测反应混合物的进展。
确认反应完成后，将混合物用iPrOAc(乙酸异丙酯)(560mL)稀释，在剧烈搅拌下向上述混合物中滴加1M HCl(225mL)(控制CO2的释放)。深黄色浆液变为透明无色二相溶液。分离有机层，用1M HCl(3×100mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤干燥剂，在旋转蒸发仪上将滤液蒸干，得到粗产物，其为黄色固体(29.1g)，1H NMR显示所述固体是非常纯净的。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.08(ddd，1H)，6.7(m，1H)，4.35(s，2H)，3.8(s，3H)。
反应混合物通过以下方法监测：将反应混合物的等分液吸收在iPrOAc中，用1N HCl淬灭，然后分离并将有机层蒸干，通过1H NMR对得到的黄色固体进行分析。
步骤2：将N-(2-氯-3-氟-6-硝基苯基)-氨基乙酸甲酯转化为(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸盐酸盐
Figure A200780038098D00471
向帕尔氢化烧瓶中加入N-(2-氯-3-氟-6-硝基苯基)氨基乙酸甲酯(15g，60.8mmol)以及甲酸(150mL)。将所得混合物加热至约50℃，形成透明溶液，将所述透明溶液冷却回至室温。向该溶液中加入5％Pd/C(0.6g，4重量％)并将反应混合物在40psi的压力下氢化3h。通过1H NMR确认反应完成。
使用12.3g(49.8mmol)N-(2-氯-3-氟-6-硝基苯基)氨基乙酸甲酯、125mL甲酸和0.5g催化剂进行同样的反应。
确认反应完成后，将来自以上两次实验的反应混合物经过烧结玻璃漏斗用硅藻土垫过滤。滤饼用热甲酸(60℃)洗涤，直到滤液变为无色。将滤液减压蒸干，将得到的棕色沉淀物在真空烘箱中在60℃干燥3小时，得到棕色固体(24.2g)。氢化反应导致产物混合物的形成，如下所述将所述产物混合物转化为苯并咪唑。
将得到的上述粗品物质溶解在甲酸(242mL)和浓HCl(242mL)中。将所得混合物加热至回流并保持2h。通过1H NMR确认反应完成后，将反应混合物在旋转蒸发仪上蒸干。将所得固体残余物吸收在300mL MeCN中，形成浆液，将所述浆液再次浓缩至干。将得到的棕色固体残余物用300mL MeCN在室温研磨1小时。过滤收集固体，在真空烘箱中在60℃干燥18小时，得到所需产物(23.2g，79％)，其为盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.25(s，1H)，7.83(dd，1H)，7.52(t，1H)，5.5(s，2H)。
步骤3：对所需酸即(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸进行分离
Figure A200780038098D00481
将所需酸的盐酸盐(5g)悬浮在水(25mL)中。在适当搅拌下将2M NaOH滴加到所述悬浮液中直到所有物质都溶解，得到透明棕色溶液。将该水溶液用乙酸乙酯(2×25mL)洗涤。分离水层，通过滴加1M HCl进行酸化，直到反应混合物的pH达到约4.2。通过将形成的悬浮液浸在冰-水浴中而将其冷却到0-5℃并在适当搅拌下保持1小时。过滤收集固体，将滤饼风干过周末，得到所需产物37，其为浅棕色固体(2.5g，60％)。
方案13：(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成
Figure A200780038098D00482
步骤a)：中间体38
甲酸2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酯
将1，3-二氯-2-氟-4-硝基苯(9.70g，46.2mmol)和乙醇胺(7.05g，231.0mmol)在EtOH(25.0mL)中在60℃搅拌24小时。然后蒸发溶剂，将所得残余物溶解在MeOH(150.0mL)中。向第一溶液中加入Na2S2O4(23.7g，136.4mmol)于水(100mL)中的预混合溶液。将所得溶液在60℃搅拌30分钟。蒸发溶剂，将所得残余物悬浮在饱和NaHCO3溶液(40.0mL)中。水相用乙酸乙酯(4×100.0mL)萃取4次。将合并的有机相过滤并浓缩。将所得粗品物质在甲酸(60.0mL)中在100℃加热3小时，然后在室温搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，向所得残余物中加入浓碳酸氢钠溶液(10mL)，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得固体物质用甲醇研磨，得到所需产物甲酸2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酯(2.2g，19％)，1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 4.49-4.62(m，2H)4.64-4.77(m，2H)7.31(dd，J＝8.59，7.03Hz，1H)7.46(d，J＝8.59Hz，1H)8.02(s，1H)8.23(s，1H)。
步骤b)：中间体39
2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇
将甲酸2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酯(1.1g，4.53mmol)溶解在含有三乙胺(5.0mL)的MeOH(50.0mL)中，在室温搅拌18小时。然后将反应混合物浓缩，得到所需产物2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇(0.95g，98％)，其为白色粉末。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 3.90(t，J＝4.69Hz，2H)4.47(t，J＝5.08Hz，2H)7.30(dd，J＝8.79，6.84Hz，1H)7.45(dd，J＝8.59，0.78Hz，1H)8.16-8.19(m，1H)。
步骤c)：中间体40
(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸
将2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇(800mg，3.74mmol)吸收在40mLMeCN和磷酸钠缓冲液(30mL，0.67M，pH 6.8)中，将混合物加热到36℃。加入TEMPO(174mg，1.12mol)，然后历时2小时同时滴加NaClO2溶液(201mg，80％纯，2.23mmol于15mL水中)和漂白剂溶液(6％NaOCl溶液，500μL)。24小时后，使反应混合物冷却至室温，然后滴加饱和Na2SO3溶液。使用浓HCl将pH降至1，有白色粉末沉淀出来，过滤所述白色粉末并用几滴蒸馏水洗涤。将所得固体真空干燥，得到所需产物(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(540mg，63％)，其为白色粉末。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 4.08(s，2H)6.50(dd，J＝8.59，7.03Hz，1H)6.66(d，J＝8.59Hz，1H)7.37(s，1H)。
方案14：4-[4-(1-氨基乙基)-3-甲基苯基]四氢-2H-噻喃-4-甲腈的合成
Figure A200780038098D00501
步骤a)：中间体41
四氢-2H-噻喃-4-甲腈
在氮气气氛下在0℃将四氢-4H-噻喃-4-酮(8.0g，68.9mmol)、异氰酸(对)甲苯磺酰基甲酯(tosylmethyl isocyanate)(14.76g，75.6mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(400mL)的混合物在冰浴中搅拌，同时通过注射器缓慢加入叔丁醇钾于THF中的溶液(1.0M，15.1mmol)。使混合物在搅拌下历时5小时温热至室温。将内容物在冰浴中再次冷却至0℃，加入水(10.0mL)以淬灭反应。通过旋转蒸发仪将溶剂除去，向容器中加入乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)。分离各相，有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到残余物，所述残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物(3.5g，27.6mmol，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.79-1.94(m，2H)，1.97-2.14(m，2H)，2.51-2.73(m，4H)，2.96-3.10(m，1H)。
步骤b)：中间体42
4-(4-氰基-3-甲基苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲腈
通过注射器将四氢-2H-噻喃-4-甲腈(197mg，1.55mmol)和THF(2.0mL)的溶液缓慢加到KHMDS(324mg，1.63mmol)于THF(3.0mL)中的混合物中，在氮气气氛下在-78℃搅拌。将温度维持在-78℃，保持30分钟，然后向容器中缓慢加入4-氟-2-甲基苯甲腈(222mg，1.64mmol)于THF(1.0mL)中的混合物。使混合物温热至室温并搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。通过旋转蒸发仪将溶剂除去，加入乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)。分离各相，有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到产物(252mg，1.04mmol，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.84-1.95(m，2H)，2.03-2.14(m，2H)，2.51(s，3H)，2.57-2.72(m，4H)，7.23-7.31(m，1H)，7.41(dd，J＝9.96，1.76Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.59，5.86Hz，1H)。
步骤c)：中间体43
4-[4-(1-氨基乙基)-3-甲基苯基]四氢-2H-噻喃-4-甲腈
将4-(4-氰基-3-甲基苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲腈(983mg，4.06mmol)在THF(40.0mL)中在-78℃在氮气气氛下搅拌，与此同时通过注射器向容器中加入1.6M甲基锂于乙醚中的溶液。将内容物在-20℃搅拌3小时，然后用MeOH(40.0mL)淬灭并温热至室温。在冰浴中在0℃缓慢加入NaBH4(460mg，12.2mmol)，将混合物温热至室温并搅拌16小时。加入1.0N HCl水溶液直到pH达到3.0，通过旋转蒸发仪将溶剂除去。向残余物中加入浓HCl水溶液(3.0mL)，将混合物搅拌16小时。内容物用1.0M NaOH水溶液中和，加入乙酸乙酯(40.0mL)。分离各层，有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到残余物，通过硅胶柱色谱(10％MeOH/DCM)对所述残余物进行纯化(253mg，1.05mmol，26％)。
合成15：2-[4-(1-氨基乙基)-3-甲基苯基]-2-甲基丙腈的合成
Figure A200780038098D00511
步骤a)：中间体44
(4-溴-3-甲基苯基)甲醇
将4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(17.0g，74.2mmol)溶解在无水THF(100mL)中。将溶液冷却到0℃，向混合物中加入2M氢化铝锂于THF(40mL)中的溶液。将溶液在该温度搅拌30分钟。然后向反应混合物中滴加冷HCl溶液，直到铝复合物(aluminum complex)溶解。用乙酸乙酯萃取所需产物，有机相用盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到所期望的产物(4-溴-3-甲基苯基)甲醇(14.4g，97％)，其为透明黄色油状物，质子NMR显示其是纯的，并按原样用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 2.40(s，3H)，4.61(s，2H)，6.89-7.10(m，J＝8.20，1.56，0.59Hz，1H)，7.23(d，J＝2.34Hz，1H)，7.50(d，J＝8.20Hz，1H)。
步骤b)：中间体45
1-溴-4-(溴甲基)-2-甲基苯
将(4-溴-3-甲基苯基)甲醇(14.4g，71.6mmol)溶解在无水CH2Cl2(150mL)中，加入CBr4(26.1g，79.0mmol)。将反应混合物冷却到0℃，分小份加入PPh3(三苯基膦)(20.7g，79.0mmol)。将反应混合物搅拌2小时，过滤除去形成的三苯基膦氧化物，然后真空除去溶剂。所得半固体用硅胶垫过滤，用己烷/乙酸乙酯(9:1)冲洗，得到期望的产物1-溴-4-(溴甲基)-2-甲基苯，其为污染有溴仿的透明油状物，将该油状物直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 4.39-4.44(m，3H)，7.07(dd，J＝8.20，2.34Hz，1H)，7.26(t，J＝1.17Hz，1H)，7.49(d，J＝8.20Hz，1H)。
步骤c)：中间体46
2-(4-溴-3-甲基苯基)乙腈
将1-溴-4-(溴甲基)-2-甲基苯(来自步骤b的粗品45，68.2mmol)于CH2Cl2(500mL)中的溶液与氰化钾(24g，364mmol)及N-四(正丁基)溴化铵(1.2g，3.64mmol)在蒸馏水(500mL)中混合并搅拌。将该反应混合物剧烈搅拌6小时。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物用硅胶(使用0至30％乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化，得到期望的产物2-(4-溴-3-甲基苯基)乙腈(12.4g，两个步骤的收率为87％)，其为透明黄色油状物。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 2.41(s，3H)，3.68(s，2H)，7.01(dd，J＝8.50，2.05Hz，1H)，7.21(d，J＝1.37Hz，1H)，7.53(d，J＝8.20Hz，1H)。
步骤d)：中间体47
2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈
向搅拌的2-(4-溴-3-甲基苯基)乙腈(11.2g，53.3mmol)于无水DMF(125mL)中的溶液中加入碘甲烷(13.2mL，213mmol)。将溶液冷却到0℃，历时20分钟分小份加入氢化钠(60％于油中的悬浮液，3.84g，160mmol)。然后将反应混合物搅拌并缓慢温热至室温，保持18小时。然后在0℃缓慢加入水(500mL)，接着用含有10％己烷的乙酸乙酯萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到期望的产物2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈(12.6g，99％)，其为透明黄色油状物，该油状物不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.71(s，6H)，2.43(s，3H)，7.14(dd，J＝8.40，2.34Hz，1H)，7.34(d，J＝2.54Hz，1H)，7.53(d，J＝8.40Hz，1H)。
步骤e)：中间体48
2-(4-乙酰基-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈
在-100℃向搅拌的2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈(5.0g，21.0mmol)于无水THF(75mL)中的溶液中加入正丁基锂(2M于环己烷中)(21mL，42mmol)。将该反应混合物在该温度搅拌5分钟，然后加入N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(4.33g，42mmol)。然后历时1小时将溶液温热到室温。然后缓慢加入酸性盐水(30mL盐水，15mL 3％HCl水溶液)，溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物在硅胶(使用0至30％乙酸乙酯/庚烷梯度)上纯化，得到所期望的产物2-(4-乙酰基-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈(1.0g，24％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.71(s，6H)，2.53(s，3H)，2.56(s，3H)，7.30-7.38(m，2H)，7.70(d，J＝8.01Hz，1H)。
步骤f)：中间体49
2-[4-(1-氨基乙基)-3-甲基苯基]-2-甲基丙腈
向搅拌的2-(4-乙酰基-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈(1.0g，4.97mmol)于7M氨/MeOH(40mL)中的溶液中加入异丙氧基钛(IV)(3.0g，9.95mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。冷却到0℃后，加入硼氢化钠(1.0g，19.9mmol)，将反应混合物搅拌并温热至室温，保持1小时。然后加入浓氢氧化铵(15mL)，过滤除去钛氧化物，用乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所期望的产物2-[4-(1-氨基乙基)-3-甲基苯基]-2-甲基丙腈(1.0g，99％)，其为透明黄色油状物。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.33(d，J＝6.64Hz，3H)，1.44(s，2H)，1.70(s，6H)，2.36(s，3H)，4.34(q，J＝6.44Hz，1H)，7.22(d，J＝1.95Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.20，2.15Hz，1H)，7.48(d，J＝8.20Hz，1H)。
合成16：2-[4-(1-氨基乙基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙腈的合成
Figure A200780038098D00541
步骤a)：中间体50
(4-溴-2-甲基苯基)甲醇
将4-溴-2-甲基苯甲酸(11.1g，51.6mmol)溶解在无水THF(11.2mL)中。将溶液冷却到0-5℃，向混合物中加入1M BH3·THF(硼烷-四氢呋喃)溶液(103mL)。将溶液在室温搅拌3小时。然后加入冷水(20mL)，反应混合物用饱和NaHCO3溶液(120mL)洗涤。水相用乙醚(3×300mL)萃取，合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。所得油状物通过快速色谱(用95:5至70:30的己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到期望的产物(4-溴-2-甲基苯基)甲醇(10.4g，100％)，其为透明油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)：δ7.36-7.30(2H，m)，7.25-7.21(1H，m)，4.65(2H，s)，2.32(3H，s)。
步骤b)：中间体51
1-溴-4-(溴甲基)-3-甲基苯
将(4-溴-2-甲基苯基)甲醇(10.4g，51.6mmol)溶解在无水CH2Cl2(150mL)中，加入CBr4(18.8g，56.8mmol)。将反应混合物冷却到0-5℃，加入PPh3(14.9g，56.8mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后在剧烈搅拌下加入己烷/乙酸乙酯(9:1)(250mL)。将反应中形成的三苯基膦氧化物过滤除去，真空浓缩滤液。所得油状物用硅胶垫(使用己烷/乙酸乙酯(8:2))纯化。在旋转蒸发仪上除去溶剂，通过真空蒸馏(15mmHg，bp：40-50℃)除去溴仿，得到期望的产物1-溴-4-(溴甲基)-3-甲基苯(13.23g，97％)，其为黄色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)：δ 7.37-7.27(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.1Hz)，4.45(2H，s)，2.39(3H，s)。
步骤c)：中间体52
2-(4-溴-2-甲基苯基)乙腈
将1-溴-4-(溴甲基)-3-甲基苯(13.2g，50.1mmol)溶解在DMF(65mL)中。将反应混合物冷却到0-5℃，加入NaCN(3.66g，74.6mmol)，然后加入水(8mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，加入水(170mL)，然后加入NaHCO3饱和溶液(130mL)和己烷/乙醚(2:1)(150mL)。分离有机相，水相用己烷/乙醚(2:1)(3×150mL)萃取。合并的有机相用水(170mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到期望的产物2-(4-溴-2-甲基苯基)乙腈(9.76g，93％)，其为橘黄色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)：δ 7.40-7.32(2H，m)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)，3.61(2H，s)，2.32(3H，s)。
步骤d)：中间体53
2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈
向搅拌的2-(4-溴-2-甲基苯基)乙腈(3.93g，18.8mmol)于无水DMF(35mL)中的溶液中加入碘甲烷(2.45mL，39.4mmol)。将溶液冷却到0℃，历时20分钟分三等份加入氢化钠(60％于油中的悬浮液，1.47g，61.1mmol)。然后将反应混合物搅拌并缓慢温热至室温，保持18h。溶液变为粘稠的棕色-橙色糊状物。然后在0℃缓慢加入水(50mL)，溶液用己烷/乙醚(2:1)(3×50mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速色谱(用己烷/乙酸乙酯(9:1)洗脱)纯化，得到期望的产物2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈(3.1g，66％)，其为透明浅黄色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)：δ7.40-7.30(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，2.63(3H，s)，1.77(6H，s)。
步骤e)：中间体54
2-(4-乙酰基-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈
在-78℃向搅拌的2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈(3.1g，13.0mmol)于无水THF(75mL)中的溶液中加入正丁基锂(2M于环己烷中)(7.16mL，14.3mmol)。将该反应混合物在该温度搅拌10分钟，然后加入N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(2.77mL，26.0mmol)，接着历时1小时将溶液温热至室温。然后缓慢加入酸性盐水(30mL盐水，15mL 3％HCl水溶液)，溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物用快速色谱(使用5至20％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到期望的产物2-(4-乙酰基-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈(1.77g，68％)，其为浅黄色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)：δ 7.84-7.74(2H，m)，7.43-7.40(1H，m)，2.70(3H，s)，2.60(3H，s)，1.81(6H，s)。
步骤f)：中间体55
2-[4-(1-氨基乙基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙腈
向搅拌的2-(4-乙酰基-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈(1.77g，8.80mmol)于7M氨/MeOH(45mL)中的溶液中加入新蒸馏的异丙氧基钛(IV)(5.20mL，17.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。冷却到0℃后，加入硼氢化钠(500mg，13.2mmol)，将反应混合物在0℃搅拌直到不再有任何气体放出，然后在室温搅拌3小时。然后加入水(25mL)，通过用布氏漏斗过滤来除去钛氧化物。滤液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取(加入盐水(10mL)以帮助两层分离)，将合并的有机层减压浓缩。将所得粗产物(其含有水)溶解在乙醚(75mL)中，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。向充分搅拌的滤液中加入5-6NHCl/2-丙醇(2.2mL)。所得白色沉淀物用布氏漏斗过滤，真空干燥，得到期望的产物2-[4-(1-氨基乙基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙腈(1.58g，75％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44-7.37(2H，m)，4.97(3H，s)，4.52(1H，q，J＝6.9Hz)，2.75(3H，s)，1.86(6H，s)，1.69(3H，d，J＝6.9Hz)。
方案17：2-[4-(1-氨基乙基)-2-氯苯基]-2-甲基丙腈的合成
Figure A200780038098D00561
步骤a)：中间体56
(4-溴-2-氯苯基)甲醇
在0℃向搅拌的4-溴-2-氯苯甲酸(4.27g，18.1mmol)于四氢呋喃(39mL)中的溶液中加入硼烷-四氢呋喃(1M于THF中)(36.3mL，36.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。在0℃缓慢加入水，然后也缓慢加入饱和NaHCO3水溶液。所得溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物用快速色谱(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯85:15至70:30)纯化，得到期望的产物(4-溴-2-氯苯基)甲醇(4.34g，108％)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)：δ 7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.2Hz)，4.74(2H，d，J＝6.2Hz)，1.90(1H，t，J＝6.3Hz)。
步骤b)：中间体57
4-溴-1-(溴甲基)-2-氯苯
在0℃向搅拌的(4-溴-2-氯苯基)甲醇(4.34g，19.6mmol)于二氯甲烷(98mL)中的溶液中加入四溴化碳(6.5g，19.6mmol)和三苯基膦(5.14g，19.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。然后除去溶剂，将粗品固体悬浮在己烷/乙酸乙酯(9:1)(100mL)中，用硅胶垫过滤。垫用己烷/乙酸乙酯(9:1)(100mL)冲洗，真空浓缩滤液，得到期望的产物4-溴-1-(溴甲基)-2-氯苯(7.19g，129％)，其污染有溴仿。1H NMR(300MHz，氯仿-D)：δ 7.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.30(1H，d，J＝8.2Hz)，4.53(2H，s)。
步骤c)：中间体58
2-(4-溴-2-氯苯基)乙腈
向搅拌的4-溴-1-(溴甲基)-2-氯苯(7.19g，25.3mmol)于二氯甲烷(60mL)和水(60mL)中的溶液中加入四丁基溴化铵(0.82g，2.53mmol)。然后加入氰化钾(4.94g，75.8mmol)于水(60mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌4h，溶液快速变为橘黄色。然后加入饱和NaHCO3水溶液，混合物用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，用硅胶垫过滤。垫用CH2Cl2冲洗，减压浓缩滤液，得到期望的产物2-(4-溴-2-氯苯基)乙腈(5.38g，92％)，其污染有溴仿。1H NMR(300MHz，氯仿-D)：δ 7.60(1H，d，J＝1.9Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，3.79(2H，s)。
步骤d)：中间体59
2-(4-溴-2-氯苯基)-2-甲基丙腈
向搅拌的2-(4-溴-2-氯苯基)乙腈(1.11g，4.82mmol)于无水DMF(7.6mL)中的溶液中加入碘甲烷(0.63mL，10.1mmol)。将溶液冷却到0℃，历时1小时分5份加入氢化钠(60％于油中的悬浮液，0.63g，15.7mmol)。然后将反应混合物搅拌并缓慢温热至室温，保持18小时。溶液变为粘稠的橙棕色糊状物。然后缓慢加入水(20mL)，溶液用己烷/乙醚(3:1)(3×25mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物用快速色谱(洗脱剂为Hex(己烷)/乙酸乙酯9:1至8:2)纯化，得到期望的产物2-(4-溴-2-氯苯基)-2-甲基丙腈(0.79g，63％)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)：δ 7.61(1H，d，J＝2.1Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.34(1H，d，J＝8.6Hz)，1.85(6H，s)。
步骤e)：中间体60
2-(4-乙酰基-2-氯苯基)-2-甲基丙腈
在-78℃向搅拌的2-(4-溴-2-氯苯基)-2-甲基丙腈(2.85g，11.0mmol)于无水THF(60mL)中的溶液中加入正丁基锂(2M于环己烷中)(6.1mL，12.1mmol)。将反应混合物在该温度搅拌10分钟，然后加入纯净的N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(2.34mL，22.0mmol)，将溶液在-78℃搅拌10分钟，然后温热至室温，再保持1小时。然后缓慢加入酸性盐水(60mL)，溶液用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物用快速色谱(洗脱剂为Hex/乙酸乙酯1:0至7:3)纯化，得到期望的产物2-(4-乙酰基-2-氯苯基)-2-甲基丙腈(1.57g，64％)，其为黄色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)：δ 7.96(1H，d，J＝1.9Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz)，2.56(3H，s)，1.85(6H，s)。
步骤f)：中间体61
2-(4-(1-氨基乙基)-2-氯苯基)-2-甲基丙腈盐酸盐
向搅拌的2-(4-乙酰基-2-氯苯基)-2-甲基丙腈(1.57g，7.08mmol)于7M氨/甲醇溶液(35mL)中的溶液中加入新蒸馏的异丙氧基钛(IV)(4.2mL，14.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。冷却到0℃后，加入硼氢化钠(0.40g，10.6mmol)，将反应混合物在0℃搅拌直到不再有任何气体放出，然后在室温搅拌4h。然后加入水(40mL)，通过用布氏漏斗过滤除去钛氧化物。滤液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，对合并的有机层进行减压浓缩。将所得残余物溶解在乙醚(200mL)中，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤。然后向该溶液中加入5N HCl/2-丙醇(1.8mL，8.85mmol)。将所得沉淀物用布氏漏斗过滤，干燥得到所需的2-(4-(1-氨基乙基)-2-氯苯基)-2-甲基丙腈盐酸盐(1.17g，64％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.69(1H，d，J＝10.7Hz)，7.68(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，4.53(1H，q，J＝6.8Hz)，1.90(6H，s)，1.66(3H，d，J＝6.9Hz)。13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ 142.5，140.2，136.0，132.0，130.1，127.9，52.0，37.8，28.4，21.3。
方案18：2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-甲基丙腈的合成
Figure A200780038098D00591
步骤a)：中间体62
4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲腈
将2-甲基-2-(4-溴苯基)丙腈(3.51g，15.7mmol)溶解在无水DMF(10mL)中。加入Zn(CN)2(2.02g，17.2mmol)和Pd(PPh3)4(906mg，5摩尔％)，将混合物在100℃加热3小时。将反应混合物用水稀释，过滤回收固体。将固体残余物溶解在甲醇中，过滤除去不溶杂质，真空浓缩并通过正相MPLC(SiO2，己烷至乙酸乙酯)纯化，得到4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲腈(2.28g，13.4mmol，85％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.70(s，6H)，7.73(dt，J＝8.64，2.03Hz，2H)，7.92(dt，J＝8.69，2.00Hz，2H)。
步骤b)：中间体63
2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-甲基丙腈
将4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲腈(2.28g，13.41mmol)溶解在无水THF中，将溶液冷却到0℃。加入Red-Al(85％于甲苯中的溶液，2.62mL，13.41mmol氢化物)，将反应混合物在0℃搅拌4小时。用甲醇将混合物淬灭，真空浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2中，用2份水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。粗品用正相MPLC(SiO2，DCM至DCM/MeOH 3:1)纯化，得到2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-甲基丙腈(900mg，5.17mmol，39％)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.68(s，6H)，4.00-4.05(m，2H)，7.55(q，J＝8.59Hz，4H)，8.35(宽单峰，2H)。
方案19：2-[4-(氨基甲基)-3-甲基苯基]-2-甲基丙腈的合成
Figure A200780038098D00592
步骤a)：中间体64
2-(4-甲酰基-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈
将2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈(3.31g，13.9mmol)溶解在无水THF(80mL)中。将混合物冷却到-78℃，加入叔丁基锂(1.7M于戊烷中，18mL，30.6mmol)。30分钟后，用DMF(10mL)将反应淬灭，蒸发挥发物，残余物用正相MPLC(SiO2，庚烷至庚烷/乙酸乙酯3:1)纯化，得到2-(4-甲酰基-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈(1.89g，10.2mmol，73％)，其为无色液体。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.70(s，6H)，2.64(s，3H)，7.49(s，1H)，7.55(dd，J＝8.01，2.15Hz，1H)，7.86(d，J＝7.81Hz，1H)，10.22(s，1H)。
步骤b)：中间体65
2-[4-(氨基甲基)-3-甲基苯基]-2-甲基丙腈
将2-(4-甲酰基-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈(1.89g，10.2mmol)溶解在50mL7M NH3/MeOH中。加入Ti(OiPr)4(异丙氧基钛(IV))(6mmol，20mmol)，将混合物在室温搅拌3小时。加入NaBH4(0.6g，15mmol)，将反应混合物在室温放置过夜。通过加入25mL NH4OH(2M)将混合物淬灭。将所得沉淀物过滤除去，用乙酸乙酯洗涤。分离各相，有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸干，得到2-[4-(氨基甲基)-3-甲基苯基]-2-甲基丙腈(1.325g，7.09mmol，87％)。粗产物不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ 1.64(s，6H，第一旋转异构体)1.65(s，6H，第二旋转异构体)2.28(s，3H，第一旋转异构体)2.29(s，3H，第二旋转异构体)3.32(宽单峰，2H)3.67(s，2H，第一旋转异构体)3.68(s，2H，第二旋转异构体)7.24-7.27(m，1H)7.28(s，1H)7.36-7.40(m，1H)。
方案20：对(S)(-)-2-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-2-甲基丙腈和(R)-(+)-2-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-2-甲基丙腈进行分离
步骤a)：中间体66、67和68
N-[1-[4-(2-氰基丙-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的外消旋2-[4-(1-氨基乙基)苯基]-2-甲基丙腈盐酸盐(1g，3.97mmol)于THF(12mL)中的溶液中加入Et3N(2.22mL，15.9mmol)。滴加一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(0.87g，3.97mmol)于THF(2mL)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌18h。将所得混合物用硅胶垫过滤，用乙酸乙酯和己烷的1:1溶液冲洗。将滤液减压浓缩，放置粗产物直到固化。后者通过用30mL己烷重结晶来纯化，得到所需化合物N-[1-[4-(2-氰基丙-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.87g，68％)，其为白色固体。1HNMR(300MHz，氯仿-D)：δ 7.44-7.41(2H，m)，7.33-7.30(2H，m)，4.80(2H，s)，1.71(6H，s)，1.44(3H，s)，1.42(9H，s)。
在
Figure A200780038098D0061114620QIETU
手性柱(使用的洗脱剂为己烷:IPA的9:1混合物)上在25℃分离两种对映异构体即67和68，UV检测器设定在220nm。两种对映异构体的旋光测量值如下：异构体67为[α]D＝-76.2°(1.36，MeOH)，异构体68为[α]D＝+78.7°(c＝1.20，MeOH)。
步骤b)：中间体69(使用相同的方法从68得到70)
(S)(-)-2-[4-(1-氨基乙基)苯基]-2-甲基-丙腈
在环境温度将4M氯化氢于二氧杂环己烷中的溶液(34.7mL，138.70mmol)加到(-)-N-[1-[4-(2-氰基丙-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯67(8.00g，27.74mmol)于四氢呋喃(45mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，将溶液浓缩至干。将残余物悬浮在乙酸乙酯(45mL)中并搅拌1小时。收集固体，风干得到(S)-2-(4-(1-氨基乙基)苯基)-2-甲基丙腈盐酸盐(6.08g，97％)，其为白色固体。将所述物质悬浮在MTBE(80mL)中，加入NaOH(2M，40mL)。将混合物轻轻搅拌1小时，分离有机相。水相用MTBE(40mL)萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，浓缩溶剂，得到期望的产物(S)(-)-2-[4-(1-氨基乙基)苯基]-2-甲基-丙腈(4.88g，93％)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.39(d，J＝6.64Hz，3H)，1.53-1.63(m，2H)，1.68-1.76(m，6H)，4.14(q，J＝6.64Hz，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)。MS(ESI)(M+H)+188.9。[α]D＝-21.0℃(1.44，EtOH)。
对于通过如上方法得到的另一种异构体70，[α]D＝+19.0°(c＝0.39，EtOH)。
利用振动圆二色性(Vibrational Circular Dichorism，VCD)确认中间体69和70的绝对构型。
简短描述：该技术涉及对需要确定绝对构型的纯对映异构体的VCD谱进行计算。然后将这些经计算的谱与由手性物质得到的实验VCD谱进行比较。对特定的谱特征进行匹配，由此确认对映异构体的绝对构型。
计算机光谱模拟(Computational Spectral Simulation)：对中间体69的低能量构象异构体进行的蒙特卡罗分子力学研究(Monte Carlo molecularmechanics search)是利用MacroModel在Maestro绘图界面(
Figure A200780038098D0062125243QIETU
 Inc.)内进行的。将确认的12个最低能量构象异构体用作起始点，并利用密度函数理论(density functional theory，DFT)在Gaussian03内将所述12个最低能量构象异构体最小化。
针对每个构象异构体，确定经优化的结构、简谐振动频率/强度、VCD旋转强度和在STP(包括零点能量)时的自由能。在这些计算中，使用B3LYP广义梯度近似(generalized gradient approximation，GGA)交换关联密度函数(exchange-correlation density functional)。具体地，GGA为以下两种函数的结合：Becke’s交换函数(3参数HF/DFT杂化交换函数(hybrid exchangefunctional)[B3]){Becke，A.D.J.Chem.Phys.93，98，5648}以及Lee，Yang和Parr(LYP)的动态关联函数{Lee，C.；Yang，W.；Parr，R.G.Phys.Rev.B1988，37，785}。使用6-31G*基础设定{Hariharan，P.C.；Pople，J.A.Theor.Chim.Acta，1973，28，213}。利用各种软件程序中的一种将洛仑兹线形(Lorentzian lineshape)(5cm-1线宽)拟合成经计算的光谱，从Gaussian03输出文件生成每个构象异构体的红外线谱和VCD谱。可按该形式对模拟光谱和实验光谱进行直接比较。
实验：分别将30mg中间体69和30mg中间体70溶解在0.28ml d6-DMSO中。将溶液分别加载到0.1mm BaF2红外线试池中用于分析4cm-1分辨率，使用5小时双源VCD扫描方案。所有分析都是使用BioTools，Inc.ChiralIRTM设备进行的。该设备整合有单光弹性调节器(single photo-elastic modulator set)用于在37.024kHz进行偏振调节，并且具有λ/4延迟(进行优化从而得到以1400cm-1为中心的光谱区域)。使用时间常数为30μs的锁相放大(lock-inamplification)以及高通为20kHz并且低通为4kHz的滤波器。
结果：对振动圆二色性(VCD)红外线谱与预测的VCD谱(通过分子力学和密度函数理论计算得到)进行的比较表明，对于中间体69，其结构与主张的S构型一致，并且对于中间体70，其结构与主张的R构型一致。
方案21：(S)(-)-2-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-2-甲基丙腈的对映异构体选择性合成
Figure A200780038098D00631
步骤a)：中间体71
N-{(S，S)-1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
向配备有温度计、氮气入口、橡胶隔片和磁力搅拌棒的500mL 3颈圆底烧瓶中加入芳基甲基酮(8.13g，36.93mmol，被认定仅含有85wt％所述酮)和(S)(-)-叔丁亚磺酰胺(4.47g，1当量)。将装置用氮气冲洗。加入无水THF(82mL，粗品重量的10倍重量份)，将所得溶液在氮气气氛下适当搅拌。通过注射器向该溶液中加入Ti(OEt)4(15.32mL，2当量)。将所得深黄色溶液在氮气气氛下在适度搅拌下加热至轻微回流，保持24小时(观察到反应混合物出现小泡沫)。1H NMR分析表明反应完成。
将反应混合物首先冷却到环境温度，然后通过浸在冰-水浴中冷却到0-5℃。向该混合物中加入硼氢化钠(2.1g，1.5当量)(注意：观察到出现适度的泡沫和从3℃至10℃的放热)。将所得反应混合物在0-5℃再搅拌5小时，然后使其温热至环境温度，搅拌过夜(约14小时)。取出样品用于IPC(通过1H NMR)，表明所有酮亚胺都已消耗。
将混合物冷却到0-5℃。历时15-20分钟逐步地加入丙酮(16.3mL，约6当量)以消耗剩余的氢化物(注意：观察到从约3℃至15℃的放热)。加入完成后，将反应混合物搅拌15分钟。加入MeOH(2mL)以测试残余氢化物的存在—没有观察到任何氢气放出。使混合物温热至环境温度并转移到500mL锥形瓶中。将圆底烧瓶用160mL MTBE迅速冲洗(rinse forward)。将所得混合物剧烈搅拌5分钟。历时2-3分钟逐份加入盐水(10mL)以诱发钛试剂的沉淀。将形成的悬浮液剧烈搅拌30分钟，然后过滤经过厚沙垫(thick padof sand)。将沙垫用3×30mL MTBE洗涤。将合并的滤液与150mL盐水一起再搅拌1小时，产生混浊的两相混合物，将所述混合物转移到分液漏斗中。除去下层水层，上层有机层过滤经过硅藻土垫。蒸干滤液，得到期望的产物N-{(S，S)-1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(11.1g)，其为黄色浆状物。该物质被认定为100％纯，并且不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
如Ellman所报道(Ellman & coworkers Tetrahedron，40(1999)6709-6712)，粗产物包含其中一种占优势的2种非对映异构体的混合物。这两种异构体的比例代表了由手性亚磺酰基引起的非对称程度。典型地，如对粗产物混合物进行的HPLC和1H NMR分析所示，针对该还原反应观察到的所述比例为92:8至95:5。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ：1.26(s，9H)，1.53(d，3H，J＝8Hz)，1.75(s，6H)，4.52-4.62(m，1H)，7.40(d，2H，J＝8Hz)，7.48(d，2H，J＝8Hz)。
步骤b)：中间体72
向配备有磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶(含有上述步骤中制备的取代的亚磺酰胺(11.1g，1当量，被认定为100％纯))中加入二氧杂环己烷(28.3mL)。将所得溶液在冰-水浴中冷却到0-5℃，同时剧烈搅拌。通过注射器向该溶液中一次性加入HCl于二氧杂环己烷中的溶液(28.3mL，3当量)。立即有白色固体开始从溶液中沉淀出来。将所得悬浮液在0-5℃(浴温)再搅拌10分钟，得到稠厚的白色浆液。此时移开冷却浴。取出反应混合物的小份样品，通过TLC进行分析。所有起始亚磺酰胺都被消耗。
将混合物用乙酸乙酯(28.3mL)稀释，并在环境温度再搅拌5分钟。然后通过抽滤收集白色固体。将烧瓶用2×10mL乙酸乙酯迅速冲洗。滤饼用另外的2×10mL乙酸乙酯洗涤，然后在氮气流下抽干。将滤饼在真空烘箱中在40-45℃进一步干燥过夜，得到4.28g结晶的白色固体。通过1H NMR谱对该物质进行的分析表明仅存在所需胺的盐酸盐。
根据发明人的观察，该手性胺的光学纯度(与两种取代的非对映异构的亚磺酰胺前体的比例直接相关)为84至90％e.e.(对映异构体过量)。这些数字说明最后的HCl处理步骤对所述胺的光学纯度没有任何影响。1H NMR400MHz(氯仿-D)δ 1.20(d，3H，J＝8Hz)，1.70(s，3H)，1.71(s，3H)，3.73(AB q，1H，J＝14，6Hz)，4.50(br.s，1H)，7.17(d，2H，J＝8Hz)，7.21-7.31(m，5H)，7.41(d，2H，J＝8Hz)。
在100mL圆底烧瓶中在轻微磁力搅拌下将所述胺的盐酸盐(3.12g，13.89mmol，1当量)溶解在26mL水中。将氢氧化钠水溶液(2M，7.6mL，1.1当量)加到该溶液中以将其pH调整到13-14，导致浅色乳液的形成。向该乳液中加入MTBE(26mL)，将所得混合物剧烈搅拌。收集上层有机层，水层用盐水(15mL)稀释，然后用另外的26mL MTBE萃取。合并有机层，用盐水(15mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，蒸干滤液，得到所述胺，其为浅黄色轻质油(light oil)。
将以上得到的油溶解在丙酮(26mL)中，在氮气气氛下搅拌。将在另一个容器中制备的(+)-扁桃酸(2g，0.95当量(就所使用的胺盐酸盐而言))于丙酮(15mL)中的溶液加到所述胺中。将容器用更多的丙酮(5mL)迅速冲洗。迅速发生结晶固体(盐)的沉淀，得到浓厚的白色悬浮液。将该悬浮液搅拌15分钟，然后冷却到0-5℃，再搅拌30分钟。通过抽滤收集白色固体，用丙酮(2×10mL)洗涤。将滤饼在真空烘箱中在40-45℃干燥过夜(约16小时)，得到3.67g(77％)(+)-扁桃酸盐，其为结晶的白色固体。
在氘代氯仿中对以上分离的产物进行的1H NMR谱分析表明仅存在所述胺的一种对映异构体。
向配备有顶置搅拌器的2L圆底烧瓶中加入所述扁桃酸盐(50.8g，149.3mmol，1当量)和MTBE(1L，6.5份)，得到悬浮液。在适度搅拌下向该悬浮液中加入NaOH溶液(1M，672mL，672mmol，4.5当量)。将所得两相混合物在室温剧烈搅拌30分钟，然后转移到分液漏斗中。分离各层。水层用500mL盐水稀释，用MTBE(2×250mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥。除去干燥剂，然后将滤液蒸干，得到游离胺，其为浅黄色油状物(27.7g，99％)。
1H NMR 400MHz(氯仿-D)δ 1.20(d，3H，J＝8Hz)，1.70(s，3H)，1.71(s，3H)，3.73(AB四重峰，1H，J＝14，6Hz)，4.50(br.s，1H)，7.17(d，2H，J＝8Hz)，7.21-7.31(m，5H)，7.41(d，2H，J＝8Hz)。
方案22：(-)-1-[4-[1-氨基乙基]苯基]环丁烷-1-甲腈的对映异构体选择性合成
Figure A200780038098D00661
步骤a)：中间体73
1-(4-溴苯基)环丁基甲腈
向搅拌的氢化钠(60％于油中的悬浮液，12.24g，255mmol)于无水DMSO(240mL)中的悬浮液中滴加2-(4-溴苯基)乙腈(20.0g，102mmol)于无水DMSO(40mL)中的溶液。45分钟后，将反应混合物冷却到0℃，缓慢加入1，3-二溴丙烷(30.9g，15.5mL，153mmol)于无水DMSO(40mL)中的溶液，维持温度低于45℃。将反应混合物在室温搅拌过夜，倒入冷水(1.2L)中。产物用CH2Cl2(6×100mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱(用己烷:乙酸乙酯(100％至95:5)洗脱)对产物进行纯化，得到期望的产物1-(4-溴苯基)环丁基甲腈(9.9g，41％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)：δ 7.57-7.49(2H，m)，7.33-7.24(2H，m)，2.89-2.77(2H，m)，2.66-2.34(3H，m)，2.15-1.99(1H，m)。
步骤b)：中间体74
1-(4-乙酰基苯基)环丁基甲腈
在-78℃向搅拌的1-(4-溴苯基)环丁基甲腈(2.8g，11.9mmol)于无水THF(70mL)中的溶液中加入正丁基锂(2M于环己烷中)(7.44mL，14.9mmol)。将反应混合物在该温度搅拌10分钟，然后加入N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(2.50mL，23.8mmol)，然后使溶液历时1小时温热至室温。接着缓慢加入盐水(30mL)和1N HCl(15mL)的混合物，将溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物用快速色谱(使用0至20％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到1-(4-乙酰基苯基)环丁基甲腈(1.35g，57％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ 8.03(2H，m)，7.56-7.50(2H，m)，2.94-2.81(2H，m)，2.71-2.57(2H，m)，2.62(3H，s)，2.57-2.40(1H，m)，2.18-2.05(1H，m)。
步骤c)：中间体75
(-)-1-[4-[1-氨基乙基]苯基]环丁烷-1-甲腈
向1-(4-乙酰基苯基)环丁基甲腈(8.6g，43.2mmol)和含有(S)(-)-叔丁亚磺酰胺(5.7g，1.1当量)的无水THF(85mL)中加入四乙氧基钛(18mL，2当量)。将所得混合物在氮气气氛下加热至回流并保持回流18小时。取出等分液，对其进行分析，确定反应完成。
将混合物冷却到室温，然后冷却到0-5℃。历时10分钟向反应混合物中分小份加入硼氢化钠(2.4g，1.5当量)。使所得混合物历时1小时温热至室温，在室温再继续搅拌3小时。
通过加入丙酮(19mL，6当量)将反应淬灭，将所得混合物用盐水(25mL)稀释。在适度搅拌下加入MTBE(80mL)，继续搅拌约15分钟。将得到的两层混合物过滤经过装有硅藻土的烧结漏斗。收集有机层，用无水硫酸镁干燥。将该有机溶液减压蒸干，得到所需要的取代的手性亚磺酰胺(13.3g)，其为粘稠浆状物。该粗物质不经进一步纯化即使用。
在圆底烧瓶中在适度搅拌下将以上得到的粗制手性亚磺酰胺(13.3g)溶解在二氧杂环己烷(130mL)中。向所得混合物中加入4M HCl/二氧杂环己烷(32.8mL，3当量)，在室温继续搅拌过夜(约16小时)。将反应混合物在旋转蒸发仪上蒸干，所得残余物用乙酸乙酯(100mL)研磨1小时。过滤白色固体并洗涤。在真空烘箱中将滤饼干燥过夜，得到所需的盐酸盐形式的手性胺(-)-1-[4-[1-氨基乙基]苯基]环丁烷-1-甲腈(5.0g)，其为白色固体。1H NMR数据(400MHz，DMSO-d6)δ 1.52(3H，d，J＝8Hz)，1.94-2.07(1H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.55-2.67(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，4.44(1H，q，J＝6.8Hz)，7.52(2H，J＝8.4Hz)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，8.40-8.90(3H，m)。
在进行偶联反应以得到最终手性实施例前，利用就中间体72的制备而描述的步骤b所概括的方法得到游离碱形式的中间体75。
方案23：(-)-2-[4-[1-氨基乙基]-3-甲基-苯基]-2-甲基-丙腈的对映异构体选择性合成
Figure A200780038098D00681
向2-(4-乙酰基-3-甲基-苯基)-2-甲基-丙腈(1.47g，估计80％纯度，＝>5.8mmol)和含有(S)(-)-叔丁亚磺酰胺(0.7g，1当量)的无水THF(12mL，10份)中加入四乙氧基钛(2.4mL，2当量)。将所得混合物在氮气气氛下加热至回流并保持22小时(过夜)，然后在室温搅拌过周末。对反应混合物的分析表明反应完成。
在适度搅拌下将反应混合物冷却到0-5℃(冰-水浴)。将硼氢化钠(0.35g，1.5当量)历时10分钟分小份加到反应混合物中。将所得混合物在0-5℃搅拌3小时，然后使其缓慢温热至室温。在室温再继续搅拌1小时。
将混合物冷却到0-5℃后，通过加入丙酮(2mL，6当量)将反应淬灭，将所得混合物用盐水(4mL)稀释。在适度搅拌下加入MTBE(20mL)，继续搅拌10分钟。将该含水有机混合物过滤经过硅藻土垫。收集有机相，用无水硫酸镁干燥。将该有机溶液减压蒸干，得到所需的取代的手性亚磺酰胺，其为黄色粘稠浆状物(1.88g)。该物质的1H NMR谱表明存在作为主要产物的所需的取代的亚磺酰胺以及其它杂质。认定所得到的该粗制物质为100％纯，其不经进一步纯化即使用。
在圆底烧瓶中在适度搅拌下将以上得到的粗制手性亚磺酰胺(0.28g，0.4mmol)溶解在二氧杂环己烷(3mL)中。向形成的溶液中加入4M HCl/二氧杂环己烷(0.7mL，3当量)，将所得混合物在室温搅拌30分钟，得到浓厚的白色悬浮液。在旋转蒸发仪上将该悬浮液蒸干，将得到的残余物用乙酸乙酯(10mL)研磨10分钟。过滤收集白色固体，用更多的乙酸乙酯洗涤。在室温风干滤饼，得到所需的手性胺(-)-2-[4-[1-氨基乙基]-3-甲基-苯基]-2-甲基-丙腈盐酸盐，其为白色粉末(95mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.48(3H，d，J＝8Hz)，1.68(6H，s)，2.39(3H，s)，4.53(1H，AB q，J＝16，8Hz)，7.39(1H，d，J＝2Hz)，7.44(1H，d of d，J＝8，2Hz)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，6.8-9(未解析的多重峰，与D2O发生交换)。
方案24：2-[4-(1-氨基乙基)苯基]-2-乙基丁腈的合成
Figure A200780038098D00691
步骤a)：中间体77
4-(1-氰基-1-乙基丙基)苯甲腈
将4-(氰基甲基)苯甲腈(1.02g，7.18mmol)和碘乙烷(2.25g，14.4mmol)加到DMF(20.0mL)中，将所得溶液冷却到0℃。逐份加入NaH(576mg，14.4mmol)。将混合物温热至室温，然后搅拌3小时。加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(用50.0mL进行4次)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。用Combi-Flash硅胶色谱(用庚烷和乙酸乙酯(100/0至70/30)的混合物洗脱)纯化产物(936mg，5.51mmol，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 0.77(t，J＝7.42Hz，6H)1.89-2.14(m，4H)7.64(d，J＝8.40Hz，2H)7.92(d，J＝8.59Hz，2H)。
步骤b)：中间体78
2-[4-(1-氨基乙基)苯基]-2-乙基丁腈
将4-(1-氰基-1-乙基丙基)苯甲腈(936mg，5.51mmol)加到THF(20.0mL)中，将所得溶液冷却到-78℃。加入MeLi(甲基锂)(3.44mL，5.51mmol)，将溶液搅拌20分钟。将NaBH4(208mg，5.51mmol)混合在MeOH(20.0mL)中，加到第一溶液中。将所得溶液温热至室温，搅拌1小时。加入1N HCl(50.0mL)，然后加入1N NaOH(60.0mL)。水相用乙酸乙酯(4×50.0mL)萃取，合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。产物用HPLC纯化，所述HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Gemini(5μ)21.2×50mm；流动相：A＝水(10mM(NH4)2CO3)，B＝MeCN，得到产物(528mg，2.44mmol，44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 0.77(t，J＝7.32Hz，6H)1.22(d，J＝6.45Hz，3H)1.82-2.07(m，4H)3.97(q，J＝6.64Hz，1H)7.32(d，J＝8.40Hz，2H)7.40(d，J＝8.20Hz，2H)。
实施例1：
Figure A200780038098D00701
(R)(+)和(S)(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺
将根据方案6制备的2-[4-(1-氨基乙基)苯基]-2-甲基丙腈盐酸盐(557mg，2.49mmol)、根据方案3制备的(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(500mg，2.49mmol)和DMAP(601mg，4.97mmol)混合在DMF(10.0mL)中。加入HATU(945mg，2.49mmol)，将混合物搅拌18小时。将反应混合物过滤，然后在HPLC-MS上纯化，所述HPLC-MS的条件如下：Waters制备性LC-MS；流速：27mL/min；柱：SynerSi(4μ)Polar RP，21.2×50mm；流动相：A＝水(0.05％TFA)，B＝MeCN；使用的梯度：历时10分钟从40％B于A中至70％B于A中。将馏分合并，加入1N NaOH，所需化合物用乙酸乙酯萃取。对合并的有机馏分进行减压浓缩，得到产物(610mg，1.64mmol，66％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.50(d，J＝7.03Hz，3H)1.68(s，6H)4.98-5.09(m，1H)5.33(s，2H)7.37-7.43(m，3H)7.46(d，J＝8.20Hz，2H)7.68(d，J＝7.62Hz，1H)7.97(dd，J＝8.20，0.98Hz，1H)8.28(s，1H)8.89(d，J＝7.62Hz，1H)。MS[M+H]计算值为372.2，实测值为372.3。
通过手性HPLC分离对映异构体，所述手性HPLC的条件如下：Gilson，Inc.制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)，80％A:20％B恒溶剂。[α]D＝-156(c＝8.2，MeOH)和[α]D＝+136(c＝13.4，MeOH)。
实施例2：
(R)(+)和(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
根据实施例1，通过如下方式合成N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺：将根据方案2制备的(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(500mg，2.36mmol)、根据方案6制备的2-[4-(1-氨基乙基)苯基]-2-甲基丙腈盐酸盐(525mg，2.36mmol)、DMAP(570mg，4.71mmol)和HATU(896mg，2.36mmol)混合在DMF(10.0mL)中。将产物在HPLC-MS上纯化，所述HPLC-MS的条件如下：Waters制备性LC-MS；流速：27mL/min；柱：SynerSi(4μ)Polar RP，21.2×50mm；流动相：A＝水(0.05％TFA)，B＝MeCN；使用的梯度：历时10分钟从40％B于A中至60％B于A中。将馏分合并，加入1N NaOH，所需化合物用乙酸乙酯萃取。对合并的有机馏分进行减压浓缩，得到产物(450mg，2.36mmol，50％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm1.49(d，J＝7.03Hz，3H)1.68(s，6H)5.03(m，1H)5.20(m，2H)7.30(dt，J＝11.23，8.98，7.32Hz，1H)7.35-7.42(m，2H)7.44-7.54(m，3H)8.56(s，1H)。MS[M+H]计算值为383.2，实测值为383.3。HRMS(ESI+)C21H21F2N4O[M+H]+理论值为383.16779，实测值为383.16782。
通过手性HPLC分离对映异构体，所述手性HPLC的条件如下：Gilson，Inc.制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝i-PrOH(异丙醇)(0.1％DEA)，80％A:30％B恒溶剂。[α]D＝-160(c＝5.4，MeOH)和[α]D＝+164(c＝6.0，MeOH)。
实施例3：
Figure A200780038098D00712
(R)(+)和(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
根据实施例1，通过如下方式合成N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺：将根据方案5制备的(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(200mg，1.03mmol)、根据方案6制备的2-[4-(1-氨基乙基)苯基]-2-甲基丙腈盐酸盐(231mg，1.03mmol)、DMAP(249mg，2.06mmol)和HATU(391mg，1.03mmol)混合在DMF(4.0mL)中。产物在HPLC-MS上纯化，所述HPLC-MS的条件如下：Waters制备性LC-MS；流速：27mL/min；柱：SynerSi(4μ)Polar RP，21.2×50mm；流动相：A＝水(0.05％TFA)，B＝MeCN；使用的梯度：历时10分钟从30％B于A中至50％B于A中。将馏分合并，加入1N NaOH，所需化合物用乙酸乙酯萃取。对合并的有机馏分进行减压浓缩，得到产物(226mg，0.621mmol，60％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm1.48(d，J＝7.03Hz，3H)1.69(s，6H)5.03(q，J＝6.90Hz，4H)5.09(d，J＝16.99Hz，1H)5.14(d，J＝16.99Hz，1H)7.00(dd，J＝11.43，8.11Hz，1H)7.20(td，J＝8.11，4.88Hz，1H)7.37(d，J＝8.20Hz，2H)7.43-7.50(m，3H)8.10(s，1H)。MS[M+H]计算值为365.2，实测值为365.3。
对映异构体被认为可通过手性HPLC分离，所述手性HPLC的条件如下：Gilson，Inc.制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)，80％A：20％B恒溶剂。
实施例4：
Figure A200780038098D00721
(R)(+)和(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
根据实施例1，通过如下方式合成N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺：将根据方案1制备的(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(100mg，0.48mmol)、根据方案6制备的2-[4-(1-氨基乙基)苯基]-2-甲基丙腈盐酸盐(107mg，0.48mmol)、DMAP(115mg，0.95mmol)和HATU(181mg，0.48mmol)混合在DMF(2.0mL)中。产物在HPLC-MS上纯化，所述HPLC-MS的条件如下：Waters制备性LC-MS；流速：27mL/min；柱：SynerSi(4μ)Polar RP，21.2×50mm；流动相：A＝水(0.05％TFA)，B＝MeCN；使用的梯度：历时10分钟从40％B于A中至70％B于A中。将馏分合并，冷冻干燥，得到所需产物，其为TFA盐(50mg，0.100mmol，21％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.48(d，J＝7.03Hz，3H)1.69(s，6H)5.03(q，J＝6.71Hz，1H)5.21-5.34(m，2H)7.16-7.28(m，2H)7.38(d，2H)7.46(d，2H)7.59(dd，J＝7.52，1.27Hz，1H)8.13(s，1H)。MS[M+H]计算值为381.1，实测值为381.3。
对映异构体被认为可通过手性HPLC分离，所述手性HPLC的条件如下：Gilson，Inc.制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)，80％A:20％B恒溶剂。
实施例5：
Figure A200780038098D00731
(+)和(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-乙基丙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
将根据方案24制备的2-[4-(1-氨基乙基)苯基]-2-乙基丁腈(520mg，2.41mmol)、根据方案2制备的(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(510mg，2.41mmol)和Et3N(三乙胺)(731mg，7.22mmol，1.00mL)混合在MeCN(15.0mL)中。加入HATU(915mg，2.41mmol)，将混合物搅拌2小时。加入1NNaOH(40.0mL)，水相用乙酸乙酯(4×40.0mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。产物用HPLC纯化，所述HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Gemini(5μ)21.2×50mm；流动相：A＝水(10mM(NH4)2CO3)，B＝MeCN，得到产物(804mg，1.96mmol，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 0.77(t，J＝7.32Hz，6H)1.40(d，J＝7.03Hz，3H)1.83-2.13(m，4H)4.96(ddd，J＝14.65，7.23，7.03Hz，1H)5.08(s，2H)7.21(ddd，J＝11.57，8.93，7.62Hz，1H)7.35-7.41(m，4H)7.45(ddd，J＝8.84，3.86，0.78Hz，1H)8.19-8.22(m，1H)8.83(d，J＝8.01Hz，1H)。MS[M+H]计算值为411.0，实测值为411.3。
通过手性HPLC分离对映异构体，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel AD 21×250mm(20μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝i-PrOH(0.1％DEA)。αD＝-149(c＝3.2，MeOH)和αD＝+178(c＝3.4，MeOH)。
实施例6：
Figure A200780038098D00741
(+)和(-)-N-{1-[4-(1-氰基环丁基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
根据实施例5，通过如下方式合成N-{1-[4-(1-氰基环丁基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺：将根据方案2制备的(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(212mg，1.00mmol)、根据方案9制备的1-[4-(1-氨基乙基)苯基]环丁基甲腈(200mg，1.00mmol)、Et3N(304mg，3.00mmol，0.418mL)和HATU(280mg，1.00mmol)混合在MeCN(10.0mL)中。产物用HPLC纯化，所述HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Gemini(5μ)21.2×50mm；流动相：A＝水(10mM(NH4)2CO3)，B＝MeCN，得到产物(220mg，0.558mmol，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.39(d，J＝7.03Hz，3H)1.91-2.05(m，1H)2.16-2.34(m，1H)2.53-2.64(m，2H)2.66-2.78(m，2H)4.87-5.01(m，1H)5.07(s，2H)7.11-7.31(m，1H)7.33-7.49(m，5H)8.19(s，1H)8.84(d，J＝7.81Hz，1H)。MS[M+H]计算值为395.0，实测值为395.2。
通过手性HPLC分离对映异构体，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)。αD＝-135(c＝0.57，MeOH)和αD＝+199(c＝4.1，MeOH)。
实施例7：
Figure A200780038098D00742
(+)和(-)-N-{1-[4-(1-氰基环己基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
根据实施例5，通过如下方式合成N-{1-[4-(1-氰基环己基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺：将根据方案2制备的(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(233mg，1.10mmol)、根据方案11制备的1-[4-(1-氨基乙基)苯基]环己基甲腈(250mg，1.10mmol)、Et3N(111mg，1.10mmol，0.153mL)和HATU(418mg，1.10mmol)混合在MeCN(10.0mL)中。产物用HPLC纯化，所述HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Gemini(5μ)21.2×50mm；流动相：A＝水(10mM(NH4)2CO3)，B＝MeCN，得到产物(336mg，0.796mmol，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.38(d，J＝7.03Hz，3H)1.23-1.35(m，1H)1.51-1.69(m，2H)1.69-1.78(m，1H)1.77-1.89(m，4H)1.99-2.09(m，2H)4.87-5.00(m，1H)5.07(s，2H)7.14-7.28(m，1H)7.37(d，J＝8.40Hz，2H)7.42-7.53(m，3H)8.19(s，1H)8.83(d，J＝7.81Hz，1H)。MS[M+H]计算值为424.0，实测值为423.3。
通过手性HPLC分离对映异构体，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)。αD＝-151(c＝5.6，MeOH)和αD＝+194(c＝2.8，MeOH)。
实施例8：
Figure A200780038098D00751
(+)和(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环己基)苯基]乙基}乙酰胺
根据实施例5，通过如下方式合成2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环己基)苯基]乙基}乙酰胺：将根据方案3制备的(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(216mg，1.08mmol)、根据方案11制备的1-[4-(1-氨基乙基)苯基]环己基甲腈(246mg，1.08mmol)、Et3N(328mg，3.24mmol，0.452mL)和HATU(411mg，1.08mmol)混合在MeCN(10.0mL)中。产物用HPLC纯化，所述HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Gemini(5μ)21.2×50mm；流动相：A＝水(10mM(NH4)2CO3)，B＝MeCN，得到产物(443mg，1.08mmol，定量收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm1.22-1.36(m，1H)1.39(d，J＝6.84Hz，3H)1.53-1.68(m，2H)1.68-1.77(m，1H)1.77-1.89(m，4H)1.98-2.08(m，2H)4.88-5.02(m，1H)5.24(dd，J＝24.61，17.77Hz，2H)7.35(t，J＝7.91Hz，1H)7.40(d，J＝8.40Hz，2H)7.46(d，J＝8.40Hz，2H)7.72(d，J＝7.62Hz，1H)8.01(dd，J＝8.20，0.78Hz，1H)8.35(s，1H)8.85(d，J＝7.81Hz，1H)。MS[M+H]计算值为412.0，实测值为412.3。
通过手性HPLC分离对映异构体，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)。αD＝-208(c＝2.2，MeOH)和αD＝+190(c＝2.4，MeOH)。
实施例9：
Figure A200780038098D00761
(+)和(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环丙基)苯基]乙基}乙酰胺
根据实施例5，通过如下方式合成2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环丙基)苯基]乙基}乙酰胺：将根据方案3制备的(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(86.5mg，0.430mmol)、根据方案10制备的1-[4-(1-氨基乙基)苯基]环丙基甲腈(80.0mg，0.430mmol)、Et3N(131mg，1.29mmol，0.180mL)和HATU(163mg，0.430mmol)混合在MeCN(10.0mL)中。产物用HPLC纯化，所述HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Synergi Polar(5μ)21.2×50mm；流动相：A＝水(0.05％TFA)，B＝MeCN，得到产物(23.0mg，0.0623mmol，14％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.35(dd，J＝7.81，5.47Hz，2H)1.49(d，J＝7.03Hz，3H)1.68(dd，J＝7.42，5.08Hz，2H)5.00-5.13(m，3H)6.65(d，J＝7.42Hz，1H)7.22(d，J＝8.59Hz，2H)7.29(d，J＝8.20Hz，2H)7.33(d，J＝7.81Hz，1H)7.59(d，J＝7.62Hz，1H)7.96-8.06(m，2H)。MS[M+H]计算值为370.0，实测值为370.0。
对映异构体被认为可通过手性HPLC分离，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)，80％A:20％B恒溶剂。
实施例10：
Figure A200780038098D00771
(+)和(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环丁基)苯基]乙基}乙酰胺
根据实施例5，通过如下方式合成2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环丁基)苯基]乙基}乙酰胺：将根据方案3制备的(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(95.0mg，0.475mmol)、根据方案9制备的1-[4-(1-氨基乙基)苯基]环丁基甲腈(95mg，0.475mmol)、Et3N(144mg，1.43mmol，0.199mL)和HATU(181mg，0.475mmol)混合在MeCN(10.0mL)中。产物用HPLC纯化，所述HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Gemini(5μ)21.2×50mm；流动相：A＝水(10mM(NH4)2CO3)，B＝MeCN，得到产物(34.0mg，0.0888mmol，19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.40(d，J＝7.03Hz，3H)1.89-2.05(m，1H)2.15-2.34(m，1H)2.52-2.66(m，2H)2.66-2.80(m，2H)4.88-5.01(m，1H)5.25(dd，J＝22.66，17.58Hz，2H)7.31-7.46(m，5H)7.71(dd，J＝7.62，0.78Hz，1H)8.01(dd，J＝8.01，0.78Hz，1H)8.36(s，1H)8.87(d，J＝7.62Hz，1H)。MS[M+H]计算值为384.0，实测值为384.2。
对映异构体被认为可通过手性HPLC分离，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)，80％A:20％B恒溶剂。
实施例11：
(R)(+)和(S)(-)-2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺
根据实施例5，通过如下方式合成2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺：将根据方案4制备的(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(90.0mg，0.413mmol)、根据方案6制备的2-[4-(1-氨基乙基)苯基]-2-甲基丙腈(77.6mg，0.413mmol)、Et3N(125mg，1.24mmol，0.173mL)和HATU(157mg，0.413mmol)混合在无水MeCN(10.0mL)中。产物用反相HPLC纯化，所述反相HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Synergi Polar(4μ)21.2×50mm；流动相：A＝水(0.05％TFA)，B＝MeCN，得到产物(49.5mg，0.128mmol，31.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.35(d，J＝7.03Hz，3H)1.66(s，6H)2.38(s，3H)4.74-4.87(m，J＝7.23，7.23Hz，1H)5.14(s，2H)7.26(t，J＝7.81Hz，1H)7.35(d，J＝8.40Hz，2H)7.45(d，J＝8.40Hz，2H)7.71(d，J＝7.62Hz，1H)7.85(d，J＝8.01Hz，1H)8.21(s，1H)8.65(d，J＝7.81Hz，1H)。MS[M+H]计算值为389.19，实测值为389.09。
通过手性HPLC分离对映异构体，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel AD 21×250mm(20μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)。αD＝+171(c＝2，MeOH)和αD＝-162(c＝2，MeOH)。
实施例12：
(+)和(-)-2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺
根据实施例5，通过如下方式合成2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺：将HATU(179mg，0.472mmol)、根据方案4制备的(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(103mg，0.472mmol)、根据方案7制备的2-[4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈(97.0mg，0.472mmol)和Et3N(143mg，1.42mmol，0.200mL)混合在无水MeCN(10.0mL)中。产物用反相HPLC纯化，所述反相HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Gemini(5μ)21.2×50mm；流动相：A＝10.0mM NH4HCO3于H2O中，B＝MeCN，得到产物(52.4mg，0.129mmol，27.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.36(d，J＝7.03Hz，3H)1.70(s，6H)2.40(s，3H)4.72-4.90(m，1H)5.17(dd，J＝21.48，17.19Hz，2H)7.18(d，J＝7.81Hz，1H)7.21-7.32(m，2H)7.40(t，J＝8.30Hz，1H)7.72(d，J＝7.62Hz，1H)7.86(d，J＝7.81Hz，1H)8.22(s，1H)8.72(d，J＝7.42Hz，1H)。MS[M+H]计算值为407.18，实测值为407.17。
通过手性HPLC分离对映异构体，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel AD 21×250mm(20μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)。αD＝+166(c＝2，MeOH)和αD＝-159(c＝1.60，MeOH)。
实施例13：
Figure A200780038098D00791
(+)和(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺
根据实施例1，通过如下方式合成2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺：将根据方案7制备的2-[4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈盐酸盐(260mg，0.94mmol)、根据方案3制备的(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(200mg，0.94mmol)、DMAP(228mg，1.89mmol，1.00mL)和HATU(358mg，2.49mmol)混合在DMF(5.0mL)中。产物用HPLC纯化，所述HPLC的条件如下：Waters制备性LC-MS，流速：27mL/min；柱：SynerSi(4μ)Polar RP，21.2×50mm；流动相：A＝水(0.05％TFA)，B＝MeCN；使用的梯度：历时10分钟从40％B于A中至60％B于A中。将馏分合并，加入1N NaOH，所需化合物用乙酸乙酯萃取。对合并的有机馏分进行减压浓缩，得到产物(69mg，1.77mmol，19％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.50(d，J＝7.03Hz，3H)1.72-1.78(m，6H)5.02(q，J＝6.97Hz，1H)5.31(d，J＝17.58Hz，1H)5.36(d，J＝17.58Hz，1H)7.17-7.25(m，2H)7.39(dd，J＝8.20，7.62Hz，1H)7.43(t，J＝8.40Hz，1H)7.67(dd，J＝7.62，0.78Hz，1H)7.97(dd，J＝8.20，0.98Hz，1H)8.26(s，1H)。MS[M+H]计算值为390.2，实测值为390.3。
通过手性HPLC分离对映异构体，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵，流速：18mL/min；柱：
Figure A200780038098D0080130632QIETU
 AD 21×250mm(20μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)，70％A:30％B恒溶剂。αD＝-173(c＝5.5，MeOH)和αD＝+180(c＝5.7，MeOH)。
实施例14：
Figure A200780038098D00801
N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
根据修改的实施例1，通过如下方式合成所述酰胺：将根据方案2制备的(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(781mg，3.68mmol)、根据方案7制备的2-[4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈盐酸盐(1.07mg，4.41mmol)、Et3N(1.23mL，8.82mmol)和HATU(1.68g，4.41mmol)混合在DMF(15.0mL)中。产物用HPLC纯化，所述HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Gemini(5μ)21.2×50mm；流动相：A＝水(0.075％TFA)，B＝MeCN(0.075％TFA)，得到产物(565mg，为TFA盐，1.10mmol，30％)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.38(d，J＝6.84Hz，3H)，1.71(s，6H)，4.87-5.00(m，J＝7.23，7.23Hz，1H)，5.09(s，2H)，7.16-7.29(m，3H)，7.36-7.51(m，2H)，8.19(s，1H)，8.86(d，J＝7.62Hz，1H)。MS[M+H]计算值为401.4，实测值为401.3。
通过手性HPLC分离对映异构体，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralpak OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝iPrOH(0.1％DEA)。
实施例15：
Figure A200780038098D00811
2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺
根据实施例1，通过如下方式合成所述酰胺：将根据方案1制备的(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(521mg，2.48mmol)、根据方案7制备的2-[4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈盐酸盐(721mg，2.97mmol)、Et3N(824μL，5.95mmol)和HATU(1.13g，2.97mmol)混合在DMF(10.0mL)中。产物用HPLC纯化，所述HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Gemini(5μ)21.2×50mm；流动相：A＝水(0.075％TFA)，B＝MeCN(0.075％TFA)，得到产物(421mg，为TFA盐，0.82mmol，33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.38(d，J＝7.03Hz，3H)，1.64-1.76(m，6H)，4.88-4.98(m，1H)，5.27(s，2H)，7.18-7.28(m，3H)，7.28-7.33(m，1H)，7.41(t，J＝8.30Hz，1H)，7.65(d，J＝7.81Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.85(d，J＝7.62Hz，1H)。MS[M+H]计算值为399.9，实测值为399.3。
通过手性HPLC分离对映异构体，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralpak OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝iPrOH(0.1％DEA)。
实施例16：
Figure A200780038098D00812
2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苄基]乙酰胺
根据实施例14，利用如下物质合成2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苄基]乙酰胺：根据方案1制备的(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(150mg，0.712mmol)、根据方案8制备的2-[4-(氨基甲基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈盐酸盐(196mg，0.855mmol)、Et3N(238μL，1.71mmol)和HATU(325mg，0.855mmol)于DMF(3.0mL)中。产物用HPLC纯化，所述HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Gemini(5μ)21.2×50mm；流动相：A＝水(0.075％TFA)，B＝MeCN(0.075％TFA)。收率＝14mg(0.035mmol，5％)，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.67(s，6H)，4.30(d，J＝5.86Hz，2H)，5.24(s，2H)，7.10-7.22(m，3H)，7.23-7.28(m，1H)，7.38(t，J＝8.40Hz，1H)，7.62(d，J＝7.81Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.81(s，1H)。MS[M+H]计算值为385.1，实测值为385.0。
实施例17：
Figure A200780038098D00821
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苄基]乙酰胺
根据实施例14，利用如下物质合成2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苄基]乙酰胺：根据方案3制备的(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(150mg，0.746mmol)、根据方案8制备的2-[4-(氨基甲基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈盐酸盐(205mg，0.896mmol)、Et3N(250μL，1.79mmol)和HATU(341mg，0.896mmol)于DMF(3.0mL)中。产物用HPLC纯化，所述HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Gemini(5μ)21.2×50mm；流动相：A＝水(0.075％TFA)，B＝MeCN(0.075％TFA)。收率＝21mg(0.043mmol，6％)，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.62-1.71(m，6H)，4.32(d，J＝5.86Hz，2H)，5.26(s，2H)，7.13-7.25(m，2H)，7.29-7.41(m，2H)，7.71(d，J＝7.42Hz，1H)，8.00(d，J＝8.01Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.84-8.93(m，1H)。MS[M+H]计算值为376.2，实测值为376.0。
实施例18：
N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苄基]-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
根据实施例14，利用如下物质合成N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苄基]-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺：根据方案2制备的(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(150mg，0.707mmol)、根据方案8制备的2-[4-(氨基甲基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈盐酸盐(194mg，0.848mmol)、Et3N(237μL，1.70mmol)和HATU(323mg，0.848mmol)于DMF(3.0mL)中，产物用HPLC纯化，所述HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Gemini(5μ)21.2×50mm；流动相：A＝水(0.075％TFA)，B＝MeCN(0.075％TFA)。收率＝25mg(0.05mmol，7％)，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.74-1.87(m，6H)，4.43(d，J＝5.66Hz，2H)，5.22(s，2H)，7.19-7.40(m，2H)，7.45-7.61(m，2H)，8.34(s，1H)，8.91-9.04(m，1H)。MS[M+H]计算值为387.1，实测值为387.0。
实施例19：
Figure A200780038098D00831
(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺
将根据方案12制备的(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(1.00g，4.39mmol)、根据方案20或21制备的(S)(-)-2-{4-[1-氨基乙基]苯基}-2-甲基丙腈(825mg4.39mmol)和Et3N(1.33g，13.2mmol，1.84mL)的混合物在MeCN(50.0mL)中搅拌。加入HATU(1.67g，4.39mmol)，搅拌2小时后，将混合物用1N NaOH(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(4×75.0mL)萃取4次。合并有机相，用Na2SO4干燥。将混合物过滤并浓缩。产物用[Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：GeminiTM(5μ)21.2×50mm；流动相：A＝10mM碳酸氢铵，B＝MeCN]纯化，得到产物(1.01g，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm1.39(d，J＝7.03Hz，3H)1.66(s，6H)4.92(五重峰，J＝7.23Hz，1H)5.19(s，2H)7.23(dd，J＝10.16，8.98Hz，1H)7.37(d，J＝8.20Hz，2H)7.47(d，J＝8.59Hz，2H)7.63(dd，J＝8.79，4.49Hz，1H)8.21(s，1H)8.81(d，J＝7.81Hz，1H)。MS[M+H]计算值为399.1，实测值为399.2。[α]D＝-165(c＝1.02，甲醇)。HRMS(ESI+)C21H21ClFN4O[M+H]+理论值为399.13824，实测值为399.13832。
实施例20：
(+)和(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺
将根据方案12制备的(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(210mg，0.921mmol)、根据方案7制备的2-{4-[1-氨基乙基]-2-氟苯基}-2-甲基丙腈(190mg0.921mmol))和Et3N(280mg，2.76mmol，0.39mL)的混合物在MeCN(10.0mL)中搅拌。加入HATU(350mg，0.921mmol)，搅拌2小时后，将混合物用1N NaOH(40.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(4×40.0mL)萃取4次。合并有机相，用MgSO4干燥。将混合物过滤并浓缩。产物用[Gilson制备泵；流速：30mL/min；柱：Synergi Polar(4μ)21.2×50mm；流动相：A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN]纯化，得到产物(206mg，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm1.38(d，J＝6.84Hz，3H)1.71(s，6H)4.85-5.00(m，J＝7.13，7.13Hz，1H)5.21(s，2H)7.15-7.31(m，3H)7.42(t，J＝8.30Hz，1H)7.63(dd，J＝8.89，4.39Hz，1H)8.21(s，1H)8.84(d，J＝7.81Hz，1H)。在手性AD柱(用30％EtOH(0.1％DIEA)和70％己烷(0.1％DIEA)洗脱)上分离对映异构体。MS[M+H]计算值为417.1，实测值为417.3。[α]D＝+154(c＝13，MeOH)和[α]D＝-155(c＝15，MeOH)。
对映异构体被认为可通过手性HPLC分离，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)，80％A:20％B恒溶剂。
实施例21：
(+)和(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺
向搅拌的根据方案12制备的(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(100mg，0.44mmol)、根据方案16制备的2-{4-[1-氨基乙基]-2-甲基苯基}-2-甲基丙腈(88.5mg0.44mmol)和DMAP(106mg，0.88mmol)于无水DMF(2.0mL)中的溶液中加入HATU(166mg，0.44mmol)，搅拌18小时后，将混合物用甲醇(200μL)稀释，溶液直接在制备性LC-MS系统上纯化，所述LC-MS系统的配备如下：Synergi Polar(4μ)21.2×50mm柱；流动相：A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN，使用短的历时10分钟从40％B至60％B的梯度方法。将纯的馏分合并，用4N NaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，分离乙酸乙酯萃取液，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到期望的产物(+)和(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺(290mg，53％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.48(d，J＝7.03Hz，3H)1.76(s，6H)2.61(s，3H)4.99(q，J＝7.03Hz，1H)5.19-5.36(m，2H)7.13-7.25(m，3H)7.33(d，J＝8.20Hz，1H)7.59(dd，J＝8.98，4.30Hz，1H)8.14(s，1H)。MS[M+H]计算值为413.2，实测值为413.3。
对映异构体被认为可通过手性HPLC分离，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)，80％A:20％B恒溶剂。
实施例22：
Figure A200780038098D00852
(+)和(-)-N-{1-[4-(4-氰基四氢-2H-噻喃-4-基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
根据实施例1，通过如下方式合成所述酰胺：将根据方案2制备的(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(96mg，0.45mmol)、根据方案14制备的4-[4-(1-氨基乙基)-3-甲基苯基]四氢-2H-噻喃-4-甲腈(129mg，0.50mmol)、Et3N(0.69μL，0.50mmol)和HATU(189mg，0.50mmol)混合在MeCN(3.0mL)中。化合物用硅胶柱色谱(10％MeOH/DCM)纯化，得到产物(121mg，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.35(d，J＝7.03Hz，3H)，2.05-2.16(m，2H)，2.26-2.35(m，5H)，2.72-2.81(m，J＝14.06Hz，2H)，2.88-2.99(m，J＝12.50，12.50Hz，2H)，5.01-5.11(m，3H)，7.16-7.26(m，1H)，7.30(s，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.39-7.48(m，2H)，8.18(s，1H)，8.84(d，J＝7.42Hz，1H)。MS[M+H]计算值为455.5，实测值为455.3。
对映异构体被认为可通过手性HPLC分离，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)，80％A:20％B恒溶剂。
实施例23：
Figure A200780038098D00861
N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苄基]-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
将根据方案2制备的(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(42mg，0.2mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入三乙胺(83μL，0.6mmol)，然后加入新戊酰氯(25μL，0.2mmol)。30分钟后，加入根据方案18制备的2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-甲基丙腈(35mg，0.2mmol)于1mL CH2Cl2中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，真空浓缩并在HPLC-MS上纯化，所述HPLC-MS的条件如下：Waters制备性LC-MS；流速：27mL/min；柱：X-Bridge Prep C18 OBD，30×50mm，5μm粒径；流动相：A＝水(10mM(NH4)2CO3)，B＝MeCN；使用的梯度：历时10分钟从40％B于A中至60％B于A中。将馏分合并，冷冻干燥，得到所需产物(17mg，0.05mmol，25％)。MS(ESI)(M+1)383.3。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.65(s，6H)2.30(s，3H)4.29(d，J＝5.47Hz，2H)5.09(s，2H)7.19-7.31(m，3H)7.32-7.35(m，1H)7.47(dd，J＝8.98，3.91Hz，1H)8.22(s，1H)8.66-8.74(m，1H)。
实施例24：
Figure A200780038098D00871
N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苄基]-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
将根据方案2制备的(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(91mg，0.43mmol)溶解在DCM(3mL)中。加入DIPEA(0.1mL)，然后加入新戊酰氯(53μL，0.43mmol)。1小时后，加入根据方案19制备的2-[4-(氨基甲基)-3-甲基苯基]-2-甲基丙腈(80mg，0.43mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，真空浓缩并在HPLC-MS上纯化，所述HPLC-MS的条件如下：Waters制备性LC-MS；流速：27mL/min；柱：X-Bridge Prep C18 OBD，30×50mm，5μm粒径；流动相：A＝水(10mM(NH4)2CO3)，B＝MeCN；使用的梯度：历时10分钟从30％B于A中至50％B于A中。将馏分合并，冷冻干燥，得到所需产物(59mg，0.15mmol，35％)。MS(ESI)(M+1)369.2。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.67(s，6H)4.33(d，J＝5.86Hz，2H)5.10(s，2H)7.23(ddd，J＝11.62，8.89，7.62Hz，1H)7.32(d，J＝8.59Hz，2H)7.44-7.51(m，3H)8.21(s，1H)8.80(t，J＝5.86Hz，1H)。
实施例25：
Figure A200780038098D00872
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苄基]乙酰胺
将根据方案3制备的(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(86mg，0.43mmol)溶解在DCM(3mL)中。加入DIPEA(0.1mL)，然后加入新戊酰氯(53μL，0.43mmol)。1小时后，加入根据方案19制备的2-[4-(氨基甲基)-3-甲基苯基]-2-甲基丙腈(80mg，0.43mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，真空浓缩并在HPLC-MS上纯化，所述HPLC-MS的条件如下：Waters制备性LC-MS；流速：27mL/min；柱：X-Bridge Prep C18 OBD，30×50mm，5μm粒径；流动相：A＝水(10mM(NH4)2CO3)，B＝MeCN；使用的梯度：历时10分钟从30％B于A中至50％B于A中。将馏分合并，冷冻干燥，得到所需产物(47mg，0.13mmol，30％)。MS(ESI)(M+1)372.3。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.65(s，6H)2.31(s，3H)4.29(d，J＝5.08Hz，2H)5.26(s，2H)7.25-7.29(m，1H)7.30-7.40(m，3H)7.73(dd，J＝7.62，0.98Hz，1H)8.03(dd，J＝8.20，0.78Hz，1H)8.38(s，1H)8.74(t，J＝5.27Hz，1H)。
实施例26：
Figure A200780038098D00881
(+)和(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
向搅拌的根据方案2制备的(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(250mg，1.18mmol)、根据方案15制备的2-[4-(1-氨基乙基)-3-甲基苯基]-2-甲基丙腈(202mg1.18mmol)和DMAP(285mg，2.35mmol)于无水DMF(4.0mL)中的溶液中加入HATU(448mg，1.18mmol)，搅拌18小时后，将混合物用1NNaOH(40.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(4×40.0mL)萃取4次。合并有机相，用MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩。产物在制备性LC-MS系统上纯化，所述制备性LC-MS系统配备有：Synergi Polar(4μ)21.2×50mm柱；流动相：A＝水(碳酸铵缓冲液，0.01M)，B＝MeCN，使用短的历时10分钟从40％B至60％B的梯度高pH方法。合并纯的馏分，然后用乙酸乙酯萃取，将分离的乙酸乙酯萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到期望的产物N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺(350mg，75％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)d ppm 1.44(d，J＝6.84Hz，3H)1.66(s，6H)2.36(s，3H)5.06(d，J＝16.99Hz，1H)5.11(d，J＝16.99Hz，1H)5.20(q，J＝7.03Hz，1H)7.14(ddd，J＝11.38，8.84，7.52Hz，1H)7.26(d，J＝2.15Hz，1H)7.32(dd，J＝6.05，2.15Hz，1H)7.37-7.43(m，2H)8.09(s，1H)。MS[M+H]计算值为397.2，实测值为397.3。在手性OD柱(使用甲醇和CO2作为流动相)上分离对映异构体。
可选择地，可直接使用如方案23所述制备的手性中间体(-)-2-[4-[1-氨基乙基]-3-甲基-苯基]-2-甲基-丙腈和上述相应的酸来制备(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。
实施例27：
Figure A200780038098D00891
(+)和(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}乙酰胺
向搅拌的根据方案3制备的(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(250mg，1.24mmol)、根据方案15制备的2-[4-(1-氨基乙基)-3-甲基苯基]-2-甲基丙腈(251mg 1.24mmol)和DMAP(150mg，1.24mmol)于无水DMF(4.0mL)中的溶液中加入HATU(473mg，1.24mmol)，搅拌18小时后，将混合物用甲醇(200μL)稀释，将溶液直接在制备性LC-MS系统上纯化，所述制备性LC-MS系统配备有：Synergi Polar(4μ)21.2×50mm柱；流动相：A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN，使用短的历时10分钟从40％B至60％B的梯度方法。合并纯的馏分，用4NNaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，将分离的乙酸乙酯萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到期望的产物2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}乙酰胺(206mg，43％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.45(d，J＝6.84Hz，3H)1.66(s，6H)2.37(s，3H)5.20(q，J＝6.84Hz，1H)5.30(s，2H)7.25(d，J＝1.95Hz，1H)7.32(dd，J＝8.20，2.15Hz，1H)7.38(dd，J＝8.11，7.71Hz，1H)7.44(d，J＝8.20Hz，1H)7.67(dd，J＝7.42，0.78Hz，1H)7.96(dd，J＝8.20，0.98Hz，1H)8.24(s，1H)。MS[M+H]计算值为386.2，实测值为386.2。
可选择地，可直接使用如方案23描述制备的手性中间体(-)-2-[4-[1-氨基乙基]-3-甲基-苯基]-2-甲基-丙腈和上述相应的酸来制备手性(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}乙酰胺。
实施例28：
Figure A200780038098D00901
(+)和(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
向搅拌的根据方案5制备的(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(250mg，1.29mmol)、根据方案15制备的2-[4-(1-氨基乙基)-3-甲基苯基]-2-甲基丙腈(260mg1.29mmol)和DMAP(156mg，1.29mmol)于无水DMF(4.0mL)中的溶液中加入HATU(490mg，1.29mmol)，搅拌18小时后，将混合物用甲醇(200μL)稀释，溶液直接在制备性LC-MS系统上纯化，所述制备性LC-MS系统配备有：Synergi Polar(4μ)21.2×50mm柱；流动相：A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN，使用短的历时10分钟从40％B至60％B的梯度方法。合并纯的馏分，用4NNaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，将分离的乙酸乙酯萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到期望的产物(+)和(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺(306mg，63％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.44(d，J＝6.84Hz，3H)1.66(s，6H)2.35(s，3H)5.02-5.14(m，2H)5.19(q，J＝7.03Hz，1H)6.99(dd，J＝11.52，7.42Hz，1H)7.19(dt，J＝8.15，4.98Hz，1H)7.26(d，J＝2.15Hz，1H)7.32(dd，J＝8.01，2.34Hz，3H)7.39(d，J＝8.20Hz，1H)7.45(d，J＝7.62Hz，1H)8.09(s，1H)。MS[M+H]计算值为379.2，实测值为379.2。
可选择地，可直接使用如方案23描述制备的手性中间体(-)-2-[4-[1-氨基乙基]-3-甲基-苯基]-2-甲基-丙腈和上述相应的酸来制备手性(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。
实施例29：
Figure A200780038098D00911
(+)和(-)-N-{1-[3-氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
向搅拌的根据方案2制备的(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(285mg，1.35mmol)、根据方案17制备的2-[4-(1-氨基乙基)-2-氯苯基]-2-甲基丙腈(300mg1.35mmol)和DMAP(325mg，2.69mmol)于无水DMF(3.0mL)中的溶液中加入HATU(511mg，1.35mmol)，搅拌18小时后，将混合物用甲醇(200μL)稀释，溶液直接在制备性LC-MS系统上纯化，所述制备性LC-MS系统配备有：Synergi Polar(4μ)21.2×50mm柱；流动相：A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN，使用短的历时10分钟从40％B至60％B的梯度方法。合并纯的馏分，用4NNaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，将分离的乙酸乙酯萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到期望的产物(+)和(-)-N-{1-[3-氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺(300mg，55％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.50(d，J＝7.03Hz，3H)1.83(s，6H)5.02(q，J＝7.03Hz，1H)5.14(s，2H)7.17(ddd，J＝11.33，8.98，7.42Hz，1H)7.33(dd，J＝8.20，1.95Hz，1H)7.43(ddd，J＝8.89，3.81，1.37Hz，1H)7.47(d，J＝2.34Hz，1H)7.51(d，J＝8.20Hz，1H)8.13(s，1H)。MS[M+H]计算值为379.1，实测值为379.3。
对映异构体被认为可通过手性HPLC分离，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)，80％A:20％B恒溶剂。
实施例30：
Figure A200780038098D00912
(+)和(-)-N-{1-[3-氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
向搅拌的根据方案3制备的(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(271mg，1.35mmol)、根据方案17制备的2-[4-(1-氨基乙基)-2-氯苯基]-2-甲基丙腈(300mg1.35mmol)和DMAP(325mg，2.69mmol)于无水DMF(3.0mL)中的溶液中加入HATU(511mg，1.35mmol)，搅拌18小时后，将混合物用甲醇(200μL)稀释，溶液直接在制备性LC-MS系统上纯化，所述制备性LC-MS系统配备有：Synergi Polar(4μ)21.2×50mm柱；流动相：A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN，使用短的历时10分钟从40％B至60％B的梯度方法。合并纯的馏分，用4NNaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，将分离的乙酸乙酯萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到期望的产物(+)和(-)-N-{1-[3-氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺(290mg，53％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.50(d，J＝7.03Hz，3H)1.83(s，6H)5.02(q，J＝7.03Hz，1H)5.14(s，2H)7.17(ddd，J＝11.33，8.98，7.42Hz，1H)7.33(dd，J＝8.20，1.95Hz，1H)7.43(ddd，J＝8.89，3.81，1.37Hz，1H)7.47(d，J＝2.34Hz，1H)7.51(d，J＝8.20Hz，1H)8.13(s，1H)。MS[M+H]计算值为417.1，实测值为417.3。
对映异构体被认为可通过手性HPLC分离，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)，80％A:20％B恒溶剂。
实施例31：
Figure A200780038098D00921
(+)和(-)-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺
向搅拌的根据方案2制备的(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(500mg，2.36mmol)、根据方案16制备的2-{4-[1-氨基乙基]-2-甲基苯基}-2-甲基丙腈(477mg，2.36mmol)和DMAP(570mg，4.71mmol)于无水DMF(4.0mL)中的溶液中加入HATU(896mg，2.36mmol)，搅拌18小时后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用蒸馏水洗涤，用无水MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩。将产物在制备性LC-MS系统上纯化，所述制备性LC-MS系统配备有：Synergi Polar(4μ)21.2×50mm柱；流动相：A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN，使用短的历时10分钟从40％B至60％B的梯度方法。合并纯的馏分，用4N NaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，将分离的乙酸乙酯萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到期望的产物(+)和(-)-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺(627mg，67％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.48(d，J＝7.03Hz，3H)1.75(s，6H)2.61(s，3H)4.99(q，J＝7.03Hz，1H)5.12(s，2H)7.12-7.25(m，3H)7.33(d，J＝8.20Hz，1H)7.42(ddd，J＝8.89，3.61，1.17Hz，1H)8.13(s，1H)。MS[M+H]计算值为397.2，实测值为397.2。
对映异构体被认为可通过手性HPLC分离，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)，80％A:20％B恒溶剂。
实施例32：
Figure A200780038098D00931
(+)和(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺
向搅拌的根据方案3制备的(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(100mg，0.50mmol)、根据方案16制备的2-{4-[1-氨基乙基]-2-甲基苯基}-2-甲基丙腈(101mg，0.50mmol)和DMAP(120mg，1.00mmol)于无水DMF(2.0mL)中的溶液中加入HATU(189mg，0.50mmol)，搅拌18小时后，将混合物用甲醇(200μL)稀释，溶液直接在制备性LC-MS系统上纯化，所述制备性LC-MS系统配备有：Synergi Polar(4μ)21.2×50mm柱；流动相：A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN，使用短的历时10分钟从40％B至60％B的梯度方法。合并纯的馏分，用4NNaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，将分离的乙酸乙酯萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到期望的产物(+)和(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺(143mg，75％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.49(d，J＝7.03Hz，3H)1.75(s，6H)2.61(s，3H)4.99(q，J＝7.03Hz，1H)5.28-5.40(m，2H)7.21-7.29(m，2H)7.33(d，J＝8.20Hz，1H)7.37-7.44(m，1H)7.69(dd，J＝7.42，0.78Hz，1H)7.98(dd，J＝8.20，1.17Hz，1H)8.27(s，1H)。MS[M+H]计算值为386.2，实测值为386.2。
对映异构体被认为可通过手性HPLC分离，所述手性HPLC的条件如下：Gilson制备泵；流速：18mL/min；柱：Chiralcel OD 21×250mm(5μ)；流动相：A＝己烷(0.1％DEA)，B＝EtOH(0.1％DEA)，80％A:20％B恒溶剂。
实施例33：
Figure A200780038098D00941
(S)(-)-2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺
向搅拌的根据方案13制备的(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(100mg，0.44mmol)、根据方案20或21制备的(S)(-)-2-{4-[1-氨基乙基]苯基}-2-甲基丙腈(88.5mg0.44mmol)和DMAP(106mg，0.88mmol)于无水DMF(2.0mL)中的溶液中加入HATU(166mg，0.44mmol)，搅拌18小时后，将混合物用甲醇(200μL)稀释，溶液直接在制备性LC-MS系统上纯化，所述制备性LC-MS系统配备有：Synergi Polar(4μ)21.2×50mm柱；流动相：A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN，使用短的历时10分钟从40％B至60％B的梯度方法。合并纯的馏分，用4N NaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，将分离的乙酸乙酯萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到期望的产物(S)(-)-2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-苯基]乙基}乙酰胺(290mg，53％)，其为透明固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.50(d，J＝7.03Hz，3H)1.69(s，6H)5.03(q，J＝7.01Hz，1H)5.07-5.18(m，2H)7.29(dd，J＝9.37，6.64Hz，3H)7.39(d，J＝8.59Hz，2H)7.44(d，J＝9.37Hz，1H)7.48(d，J＝8.59Hz，2H)8.14(s，1H)。MS[M+H]计算值为399.1，实测值为399.2。[α]D＝-138°(C＝0.5，甲醇)。
实施例34：
Figure A200780038098D00951
2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苄基]乙酰胺
向搅拌的根据方案13制备的(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(85mg，0.37mmol)、根据方案19制备的2-[4-(氨基甲基)-3-甲基苯基]-2-甲基丙腈(70mg0.37mmol)和DMAP(90mg，0.74mmol)于无水DMF(2.0mL)中的溶液中加入HATU(142mg，0.37mmol)，搅拌18小时后，将混合物用甲醇(200μL)稀释，溶液直接在制备性LC-MS系统上纯化，所述制备性LC-MS系统配备有：Synergi Polar(4μ)21.2×50mm柱；流动相：A＝水(0.1％TFA)，B＝MeCN，使用短的历时10分钟从30％B至60％B的梯度方法。合并纯的馏分，用4NNaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，将分离的乙酸乙酯萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到期望的产物2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苄基]乙酰胺(18mg，12％)，其为透明固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.46(d，J＝7.03Hz，3H)1.68(s，6H)2.38(s，3H)5.05-5.16(m，2H)5.21(q，J＝6.90Hz，1H)7.25-7.31(m，2H)7.35(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)7.41(d，J＝8.20Hz，1H)7.44(d，J＝8.98Hz，1H)8.14(s，1H)。MS[M+H]计算值为413.2，实测值为413.3。
药理学
生物学评价人TRPV1即钙动员FLIPRTM测定
本发明化合物的活性(IC50)使用基于384孔板的成像测定来测量，所述基于384孔板的成像测定对整个细胞内药物诱导的细胞内Ca2+水平进行监测。在Molecular Devices FLIPR IITM设备中将在HEK T-Rex细胞(四环素调节的人胚肾细胞(human embryonic kidney，tetracycline-regulated cell))中表达的hTRPV1(人瞬时电位受体V1(human Transient Potential Receptor V1)，对应的登记号为AAM89472，其具有下述修饰：在589位存在亮氨酸而不是苯丙氨酸)受体的活化量化为荧光信号的增加。化合物对hTRPV1的抑制作用通过应答于20nM辣椒辣素活化作用的荧光信号的减少来确定。使HEKT-Rex hVR1可诱导细胞在达尔伯克改良伊格尔培养基1X(Dulbecco’smodification Eagle’s medium，DMEM，Wisent，319-005-CL)中生长，所述培养基补充有10％胎牛血清(Wisent，090850)、2mM L-谷氨酰胺(Wisent，609-065-EL)、5μg/ml杀稻瘟素S HCl(Blasticidine S HCL，Invitrogen R-210-01)和350μg/ml Zeocin(Invitrogen R-250-05)。在加湿培养箱(5％CO2和37℃)中在不含有选择试剂的DMEM培养基中将细胞以10000个细胞/孔/50μl铺覆在384孔黑色聚赖氨酸涂覆的板(falcon，BD)中，保持16小时，或以5500个细胞/孔/50μl铺覆在384孔黑色聚赖氨酸涂覆的板(falcon，BD)中，保持48小时。在实验前，将HEK T-Rex hVR1细胞用0.1μg/ml四环素(Invitrogen，550205)诱导16小时。在实验当天，通过翻转将培养基从细胞板中除去。使用Labsystems多点加样器向每个孔中加入加载溶液(loading solution)，所述加载溶液含有30μl汉克平衡盐溶液(Hank’s balanced salt solution)、1mMCaCl2和5mM葡萄糖(pH 7.4)(Wisent，311-520-VL)，其具有钙指示剂染料FLUO-4 AM 4μM(Molecular Probes F14202)和Pluronic F-1270.004％(Invitrogen P3000MP)。将板在37℃培养30-40分钟，然后开始实验。使用Skatron Embla(Moleculare Devices corp)将细胞在测定缓冲液中洗涤4次，由此终止培养，使每个孔中残余的缓冲液为25μL。然后将细胞培养板转移到FLIPR，准备加入化合物。
在实验当天，将辣椒辣素和化合物以3倍浓度范围稀释(10点系列稀释)，用于通过FLIPR设备加入。对于所有钙测定，进行10秒的基线读数，然后加入12.5μl化合物，得到37.5μl的总孔体积。在加入激动剂前，每秒收集1次数据，得到60幅图，然后每10秒收集1次数据，得到23幅图，总共进行300秒。在加入激动剂前，进行10秒的第二基线读数，然后加入12.5μl激动剂或缓冲液，得到50μl的最终体积。在激动剂刺激后，FLIPR继续每秒收集1次数据，得到60幅图，然后每10秒收集1次数据，得到21幅图，总共进行280秒。使用滤光器1(发射520-545nm)通过FLIPR在板CCD照相机(board CCD camera)上读取荧光发射。
具有针对hVR1的拮抗剂性质的化合物可抑制细胞内的钙响应于辣椒辣素的加入而出现的增加，因此导致荧光信号的减弱。通过FLIPR程序输出数据，其形式为加入辣椒辣素后曲线下计算的荧光总和。使用非线性曲线拟合程序(XLfit 5.0.6版本，来自ID Business Solutions Limited，Guildford，UK)中的S形拟合对数据进行分析。就每个化合物而言，得到最大抑制作用、希尔坡度(Hill slope)和IC50数据。
缩写列表：
VR1            香草素受体1
IBS            肠易激综合征
IBD            炎性肠病
FLIPR          荧光成像板读数器
GERD           胃食管返流病
DRG            背根神经节(Dorsal Root Ganglion)
BSA            牛血清白蛋白
HEPES          4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
EGTA           乙二醇-二(2-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四乙酸
DMEM           达尔伯克改良伊格尔培养基
               (Dulbeccos Modified Eagle’s Medium)

Claims (63)

1.式I化合物或其可药用盐：
Figure A200780038098C00021
其中
R1选自CN、卤素或C(＝O)CH3；
R2选自甲基或H；
R3选自H或卤素；
R4和R5各自独立地选自甲基或乙基，或R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基或形成5或6元杂环烷基；
R6和R7各自独立地选自H、卤素、甲基或乙基；
其中式I化合物不是：
N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苄基]-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-乙酰胺；
2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苄基]乙酰胺；
(+)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环己基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}乙酰胺；
(+)-2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+)-N-{1-[4-(1-氰基环己基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；
(+)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+)-N-{1-[4-(1-氰基环丁基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(R)(+)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(R)(+)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；
(+)-2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；或
(R)(+)-N-{1-[4-(1-氰基-1-乙基丙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。
2.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中R1独立地选自氯或氟。
3.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中R3选自氯或氟。
4.权利要求2所述的式I化合物或其可药用盐，其中R3选自氯或氟。
5.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中R4和R5独立地选自甲基或乙基。
6.权利要求2所述的式I化合物或其可药用盐，其中R4和R5独立地选自甲基或乙基。
7.权利要求3所述的式I化合物或其可药用盐，其中R4和R5独立地选自甲基或乙基。
8.权利要求4所述的式I化合物或其可药用盐，其中R4和R5独立地选自甲基或乙基。
9.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3、4或6元环烷基或形成5或6元杂环烷基。
10.权利要求2所述的式I化合物或其可药用盐，其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3、4或6元环烷基或形成5或6元杂环烷基。
11.权利要求3所述的式I化合物或其可药用盐，其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3、4或6元环烷基或形成5或6元杂环烷基。
12.权利要求4所述的式I化合物或其可药用盐，其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3、4或6元环烷基或形成5或6元杂环烷基。
13.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中R6和R7各自独立地选自氟或氯。
14.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中R6和R7各自独立地为H。
15.权利要求2所述的式I化合物或其可药用盐，其中R6和R7各自独立地为H。
16.权利要求3所述的式I化合物或其可药用盐，其中R6和R7各自独立地为H。
17.权利要求4所述的式I化合物或其可药用盐，其中R6和R7各自独立地为H。
18.权利要求5所述的式I化合物或其可药用盐，其中R6和R7各自独立地为H。
19.权利要求6所述的式I化合物或其可药用盐，其中R6和R7各自独立地为H。
20.权利要求7所述的式I化合物或其可药用盐，其中R6和R7各自为H。
21.权利要求8所述的式I化合物或其可药用盐，其中R6和R7各自为H。
22.权利要求9所述的式I化合物或其可药用盐，其中R6和R7各自为H。
23.权利要求10所述的式I化合物或其可药用盐，其中R6和R7各自为H。
24.权利要求11所述的式I化合物或其可药用盐，其中R6和R7各自为H。
25.权利要求12所述的式I化合物或其可药用盐，其中R6和R7各自为H。
26.一种化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
(S)(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；
(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-乙基丙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-N-{1-[4-(1-氰基环丁基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-N-{1-[4-(1-氰基环己基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环己基)苯基]乙基}乙酰胺；
(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环丁基)苯基]乙基}乙酰胺；
(-)-2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；
(S)(-)-2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；
(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；
(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苄基]乙酰胺；
(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；
(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；
(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；
(-)-N-{1-[4-(4-氰基四氢-2H-噻喃-4-基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-N-{1-[3-氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-N-{1-[3-氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(-)-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；
(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；和
(S)(-)-2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺。
27.一种化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
(+，-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-乙基丙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(1-氰基环丁基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(1-氰基环己基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环己基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环丙基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基环丁基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺
(+，-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(4-氰基四氢-2H-噻喃-4-基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苄基]-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苄基]乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺
(+，-)-N-{1-[3-氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-N-{1-[3-氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；
(+，-)-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；
(+，-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；和
2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苄基]乙酰胺。
28.化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐。
29.化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐。
30.权利要求1所述的化合物，其用于在哺乳动物中治疗伤害性疼痛病症。
31.权利要求1所述的化合物，其用于在哺乳动物中治疗慢性伤害性疼痛病症。
32.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗骨关节炎。
33.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗腱炎。
34.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗慢性腱炎。
35.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗骨盆痛。
36.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗外周神经病(原发性PHN)。
37.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗胃食管返流病(GERD)。
38.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗肠易激综合征(IBS)。
39.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗膀胱过动。
40.治疗伤害性疼痛病症的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1所述的化合物或其可药用盐给药需要其的患者。
41.治疗伤害性疼痛病症的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
42.治疗伤害性疼痛病症的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
43.治疗慢性伤害性疼痛病症的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1所述的化合物或其可药用盐给药需要其的患者。
44.治疗慢性伤害性疼痛病症的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
45.治疗慢性伤害性疼痛病症的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
46.治疗骨关节炎的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1所述的化合物或其可药用盐给药至需要所述治疗的患者。
47.治疗骨关节炎的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
48.治疗骨关节炎的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
49.治疗腱炎的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1所述的化合物或其可药用盐给药需要其的患者。
50.治疗腱炎的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
51.治疗腱炎的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
52.治疗慢性腱炎的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1所述的化合物或其可药用盐给药需要其的患者。
53.治疗慢性腱炎的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
54.治疗慢性腱炎的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
55.治疗骨盆痛的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1所述的化合物或其可药用盐给药需要其的患者。
56.治疗骨盆痛的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
57.治疗骨盆痛的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
58.治疗外周神经病(原发性PHN)的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1所述的化合物或其可药用盐给药需要其的患者。
59.治疗外周神经病(原发性PHN)的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
60.治疗外周神经病(原发性PHN)的方法，所述方法包括将有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐给药需要其的患者。
61.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
62.一种药物组合物，其包含化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可药用盐以及可药用载体。
63.一种药物组合物，其包含化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可药用盐以及可药用载体。
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