BR112021013437A2 - Formas cristalinas de (s) 2 (7 ciano 1h benzimidazol 1-il) n {1 [4 (1 ciano 1 metiletil)fenil]etil}acetamida - Google Patents
Formas cristalinas de (s) 2 (7 ciano 1h benzimidazol 1-il) n {1 [4 (1 ciano 1 metiletil)fenil]etil}acetamida Download PDFInfo
- Publication number
- BR112021013437A2 BR112021013437A2 BR112021013437-9A BR112021013437A BR112021013437A2 BR 112021013437 A2 BR112021013437 A2 BR 112021013437A2 BR 112021013437 A BR112021013437 A BR 112021013437A BR 112021013437 A2 BR112021013437 A2 BR 112021013437A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- compound
- treatment
- pharmaceutical composition
- subject
- need
- Prior art date
Links
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- -1 METHYLETHYL Chemical class 0.000 title description 17
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 215
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 99
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 83
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 81
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims abstract description 26
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 98
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 35
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 33
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 32
- YAOGGQLFLBUIHI-HNNXBMFYSA-N 2-(7-cyanobenzimidazol-1-yl)-n-[(1s)-1-[4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)CN2C3=C(C#N)C=CC=C3N=C2)C)=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 YAOGGQLFLBUIHI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 102100029613 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Human genes 0.000 claims description 21
- 108050004388 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Proteins 0.000 claims description 21
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 20
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 claims description 17
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 claims description 17
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 claims description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 16
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 14
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 9
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 9
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 9
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 9
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M caesium bicarbonate Chemical compound [Cs+].OC([O-])=O ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 claims 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 103
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 51
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 26
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 21
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 15
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 15
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 13
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 13
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 12
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 12
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 12
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 12
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 12
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 12
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 12
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 12
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 12
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 12
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 12
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 12
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 4
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- FARSPAVQUKTXLF-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=NC2=C1 FARSPAVQUKTXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 3
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000004326 stimulated echo acquisition mode for imaging Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 108010025083 TRPV1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical group CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019633 pungent taste Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYDZBCFIIYATHV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)benzimidazole-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=C2N(CCO)C=NC2=C1 LYDZBCFIIYATHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- 235000002568 Capsicum frutescens Nutrition 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241001247145 Sebastes goodei Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- YKVPQLOCTCSVAB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-methoxy-2-methylpropane Chemical group ClCCl.COC(C)(C)C YKVPQLOCTCSVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical group CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940060977 lidoderm Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229950003023 robalzotan Drugs 0.000 description 1
- MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N robalzotan Chemical compound C1CCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)C(=O)N)C1CCC1 MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
formas cristalinas de (s)-2-(7-ciano-1h-benzimidazol-1- il)-n-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida. formas cristalinas de um composto da fórmula i são fornecidas. a forma cristalina a está entre as formas cristalinas identificadas. a forma a tem um padrão de difração de pó em raios x (xrpd) que tem picos característicos expressos em graus 2o (± 0,2° 2o) em 3,07, 5,96, 11,89 e 17,85, e um termograma de calorimetria de varredura diferencial (dsc) que exibe uma endotermia que tem um pico de temperatura de cerca de 168,9 °c. a forma cristalina a é útil como uma composição farmacêutica e pode ser usada como um antagonista de vr1. pode ser usada no tratamento de distúrbios de dor nociceptiva.
Description
“FORMAS CRISTALINAS DE (S)-2-(7-CIANO-1H-BENZIMIDAZOL-1- IL)-N-{1-[4-(1-CIANO-1-METILETIL)FENIL]ETIL}ACETAMIDA”
[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório dos Estados Unidos sob nº 62/789.740 depositado em 8 de janeiro de 2019, cujo conteúdo é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os fins.
[002] O campo da técnica se refere às formas cristalinas do composto (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetam ida, bem como composições farmacêuticas, seus usos terapêuticos e processos de fabricação.
[003] A sensação de dor em mamíferos se deve ao fato de que a ativação dos terminais periféricos de uma população específica de neurônios sensoriais conhecidos como nociceptores. A capsaicina, o ingrediente ativo da pimenta, produz ativação prolongada de nociceptores e também produz uma sensação de dor dependente da dose em humanos. A clonagem do receptor vaniloide 1 (VR1 ou TRPV1) demonstrou que VR1 é o alvo molecular da capsaicina e seus análogos. (Caterina, M.J., Schumacher, M.A., et.al. Nature (1997) v.389 página 816-824). Estudos funcionais usando VR1 indicam que o mesmo também é ativado por calor nocivo, acidificação de tecidos e outros mediadores inflamatórios (Tominaga, M., Caterina, M.J. et.al. Neuron (1998) v.21, página 531-543). A expressão de VR1 também é regulada após danos nos nervos periféricos do tipo que leva à dor neuropática. Essas propriedades do VR1 o tornam um alvo altamente relevante para a dor e para doenças que envolvem inflamação. Enquanto os agonistas do receptor VR1 podem atuar como analgésicos por meio da destruição do nociceptor, o uso de agonistas,
como a capsaicina e seus análogos, é limitado devido à sua pungência, neurotoxicidade e indução de hipotermia. Em vez disso, os agentes que bloqueiam a atividade de VR1 devem ser mais úteis. Os antagonistas manteriam as propriedades analgésicas, mas evitariam os efeitos colaterais de pungência e neurotoxicidade.
[004] (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1- ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida (também referido no presente documento como Composto 1) demonstrou inibir a atividade no receptor VR1 (WO 2008018827). Constatou-se que o Composto 1 é um antagonista das respostas da capsaicina com um IC50 de 41-49 nM usando o ensaio de imagem baseado em placa 384 que monitora o nível de Ca2+ intracelular induzido por fármaco em células inteiras descritas nas páginas 117-118 de WO 2008018827.
[005] É desejável identificar formas cristalinas estáveis deste composto, que podem ser adequadas para uso terapêutico.
[006] Em um aspecto, é fornecido um composto da Fórmula I:
[007] que é cristalino e exibe um padrão de difração de pó em raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) em 3,07, 5,96, 11,89 e 17,85.
[008] Em algumas modalidades, o padrão de XRPD tem, adicionalmente, picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) em 23,86 e 24,63.
[009] Em algumas modalidades, o padrão de XRPD tem, adicionalmente, picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) em
13,35, 14,90, 16,67, 20,08, 20,83 e 26,88.
[010] Em algumas modalidades, o padrão de XRPD tem, adicionalmente, picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) em 8,92, 13,75, 22,15 e 39,20.
[011] Em um aspecto, é fornecido um composto da Fórmula I:
[012] que é cristalino e tem um termograma de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) que exibe uma endotermia com um pico de temperatura de cerca de 168,9 °C.
[013] Em um aspecto, é fornecido um composto da Fórmula I: ,
[014] que tem um padrão de difração de pó em raios X substancialmente igual ao mostrado na Figura 1.
[015] Em um aspecto, é fornecido um composto da Fórmula I: ,
[016] que é cristalino.
[017] Em algumas modalidades, o composto fornecido no presente documento inclui uma forma cristalina com uma pureza de 95% ou superior, 99% ou superior, ou 99,8% ou superior.
[018] Em algumas modalidades, o composto fornecido no presente documento é substancialmente puro.
[019] Em um aspecto, é fornecido um composto da Fórmula I: ,
[020] que é um sólido compreendendo:
[021] uma primeira forma cristalina que exibe um padrão de difração de pó em raios X (XRPD) tendo picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) a 3,07, 5,96, 11,89, 17,85, 23,86 e 24,63; e
[022] uma segunda forma cristalina.
[023] Em algumas modalidades, a segunda forma cristalina exibe um padrão de XRPD com picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) em 4,77, 12,61, 14,05, 14,41, 16,68 e 17,06.
[024] Em algumas modalidades, a segunda forma cristalina exibe um padrão de XRPD com picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) em 3,86, 4,52, 6,97, 12,44, 13,50 e 13,81.
[025] Em algumas modalidades, a segunda forma cristalina exibe um padrão de XRPD com picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) em 4,38, 7,78, 8,73, 10,47, 12,26, 21,08 e 23,21.
[026] Em algumas modalidades, a segunda forma cristalina exibe um padrão de XRPD com picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) em 4,24, 4,92, 8,15, 8,44, 8,73, 11,98 e 15,31.
[027] Em algumas modalidades, a segunda forma cristalina exibe um padrão de XRPD com picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) em 11,67, 13,09, 13,48, 14,06, 14,70 e 15,56.
[028] Em algumas modalidades, a primeira forma cristalina representa pelo menos 80% em peso do sólido.
[029] Em algumas modalidades, a primeira forma cristalina representa pelo menos 95% em peso do sólido.
[030] Em algumas modalidades, a primeira forma cristalina representa pelo menos 99% em peso do sólido.
[031] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para o tratamento de um distúrbio de dor nociceptiva.
[032] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para o tratamento de um distúrbio de dor nociceptiva crônica.
[033] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para o tratamento de osteoartrite.
[034] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para o tratamento de tendinite.
[035] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para o tratamento de tendinite crônica.
[036] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para o tratamento de dor pélvica.
[037] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para o tratamento de dor neuropática.
[038] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para o tratamento de neuropatia periférica.
[039] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para o tratamento de neuralgia pós- herpética (PHN).
[040] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para o tratamento da doença do refluxo gastroesofágico (GERD).
[041] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para o tratamento de diabetes.
[042] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para o tratamento da obesidade.
[043] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para o tratamento de tosse crônica.
[044] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
[045] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para o tratamento da síndrome do intestino irritável (IBS).
[046] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para o tratamento da bexiga hiperativa.
[047] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um composto descrito no presente documento, para inibir o receptor vaniloide 1 (VR1).
[048] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de um distúrbio de dor nociceptiva, que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[049] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de um distúrbio de dor nociceptiva crônica, que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[050] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento da osteoartrite, que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[051] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de tendinite, que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[052] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de tendinite crônica, que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[053] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de dor pélvica, que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[054] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de dor neuropática, que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[055] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de neuropatia periférica, que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[056] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de neuralgia pós-herpética (PHN), que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[057] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento da doença do refluxo gastroesofágico (GERD), que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[058] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de diabetes, que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[059] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento da obesidade, que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[060] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de tosse crônica, que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[061] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[062] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento da síndrome do intestino irritável (IBS), que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[063] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento da bexiga hiperativa, que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[064] Em algumas modalidades, é fornecido um método para inibir o receptor vaniloide 1 (VR1), que compreende a administração de um composto descrito no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[065] Em algumas modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica, compreendendo um composto descrito no presente documento e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[066] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como uma forma de dosagem oral.
[067] Em algumas modalidades, a forma de dosagem oral é um comprimido, uma cápsula, um losango, uma pastilha ou um grânulo.
[068] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como uma suspensão oral.
[069] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para o tratamento de um distúrbio de dor nociceptiva.
[070] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para o tratamento de um distúrbio de dor nociceptiva crônica.
[071] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para o tratamento da osteoartrite.
[072] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para o tratamento da tendinite.
[073] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para o tratamento de tendinite crônica.
[074] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para o tratamento de dores pélvicas.
[075] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para o tratamento da dor neuropática.
[076] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para o tratamento da neuropatia periférica.
[077] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para o tratamento de PHN.
[078] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para o tratamento da GERD.
[079] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para o tratamento da diabetes.
[080] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para o tratamento da obesidade.
[081] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para o tratamento da tosse crônica.
[082] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para o tratamento da DPOC.
[083] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para o tratamento de IBS.
[084] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para o tratamento da bexiga hiperativa.
[085] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica descrita no presente documento, para inibir VR1.
[086] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de um distúrbio de dor nociceptiva, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[087] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de um distúrbio de dor nociceptiva crônica, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[088] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento da osteoartrite, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[089] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de tendinite, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[090] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de tendinite crônica, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[091] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de dor pélvica, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[092] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento da dor neuropática, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[093] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de neuropatia periférica, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[094] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de PHN, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[095] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de GERD, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[096] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de diabetes, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[097] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento da obesidade, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[098] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento da tosse crônica, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[099] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento da DPOC, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[100] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento de IBS, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[101] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o tratamento da bexiga hiperativa, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[102] Em algumas modalidades, é fornecido um método para inibir VR1, que compreende a administração de uma composição farmacêutica descrita no presente documento a um sujeito com necessidade do mesmo.
[103] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, que compreende:
[104] tratar um sal de (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)- N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida com uma base, para obter um composto de base livre; e
[105] cristalizar o composto de base livre para obter o composto da Fórmula I.
[106] Em algumas modalidades, o sal é cloridrato de (S)-2- (7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida.
[107] Em algumas modalidades, a base é selecionada a partir do grupo que consiste em bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio.
[108] Em algumas modalidades, a base é bicarbonato de sódio.
[109] Em algumas modalidades, a base é solubilizada em água.
[110] Em algumas modalidades, o sal de (S)-2-(7-ciano-1H- benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida é solubilizado em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, água e suas misturas.
[111] Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de metanol e água.
[112] Em algumas modalidades, o solvente é metanol.
[113] Em algumas modalidades, cristalizar o composto de base livre compreende:
[114] solubilizar o composto de base livre por aquecimento para obter uma solução de base livre;
[115] resfriar a solução de base livre até a temperatura ambiente para obter uma pasta fluida de base livre; e
[116] filtrar a pasta fluida de base livre para obter o composto da Fórmula I.
[117] Em algumas modalidades, a base livre é solubilizada em uma mistura de água e metanol.
[118] Em algumas modalidades, a filtragem da pasta fluida de base livre compreende:
[119] obter uma torta de filtro da base livre; e
[120] secar a torta de filtro para obter o composto da Fórmula I.
[121] Em algumas modalidades, a secagem da torta de filtro compreende a secagem da torta de filtro sob vácuo a uma temperatura entre cerca de 40 °C e 45 °C.
[122] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, compreendendo: submeter (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1- metiletil)fenil]etil}acetamida difusão de sólido-vapor de um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em água, etanol, álcool isopropílico (IPA), metil isobutil cetona (MIBK), acetato de etila (EtOAc), acetato de isopropila (IPAc), éter metil terc-butílico (MTBE), tetra-hidrofurano (THF) e tolueno.
[123] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, compreendendo MTBE de difusão de vapor em uma solução de (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-
1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida em IPA ou IPAc e, subsequentemente resfriar ou evaporar a solução.
[124] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, compreendendo vapor de difusão de n-heptano em uma solução de (S)-2-(7-ciano-1H- benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida em metiletilcetona (MEK).
[125] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, compreendendo agitar à temperatura ambiente uma pasta de (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1- il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida em um solvente ou mistura de solventes selecionada do grupo que consiste em H2O, EtOH, IPA, tolueno, IPAc, EtOH/H2O, EtOAc/n-heptano, MIBK/n-heptano, EtOH/MTBE, CHCl3/MTBE e 2-MeTHF/tolueno.
[126] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, compreendendo a agitação a 50 °C de uma pasta de (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1- [4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida em um solvente ou mistura de solventes selecionada do grupo que consiste em H2O, IPA, tolueno, IPAc, MTBE, EtOAc/n-heptano, MIBK/n-heptano, EtOH/MTBE, CHCl3/MTBE e 2-MeTHF/tolueno.
[127] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, compreendendo a evaporação de uma solução de (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1-[4- (1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida em um solvente selecionado a partir do grupo consiste em MeOH, EtOH, IPA e acetona.
[128] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, que compreende:
[129] solubilizar (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1- ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida em metanol ou etanol; e
[130] adicionar à solução uma mistura de polímero que compreende polivinilpirrolidona (PVP), álcool polivinílico (PVA), cloreto de polivinila (PVC), acetato de polivinila (PVAC), hipromelose (HPMC) e metil celulose (MC).
[131] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, que compreende:
[132] solubilizar (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1- [4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida em metanol ou etanol; e
[133] adicionar à solução uma mistura de polímero que consiste em polivinilpirrolidona (PVP), álcool polivinílico (PVA), cloreto de polivinila (PVC), acetato de polivinila (PVAC), hipromelose (HPMC) e metil celulose (MC).
[134] Em algumas modalidades, a razão em peso da mistura de polímero é de 1:1:1:1:1:1.
[135] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, que compreende:
[136] solubilizante (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N- {1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida em IPA ou etanol; e
[137] adicionar à solução uma mistura de polímero que compreende policaprolactona (PCL), polietilenoglicol (PEG), poli (metacrilato de metila) (PMMA), alginato de sódio (SA) e hidroxietilcelulose (HEC).
[138] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, que compreende:
[139] solubilizar (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1- [4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida em IPA ou etanol; e
[140] adicionar à solução uma mistura de polímero que consiste em policaprolactona (PCL), polietilenoglicol (PEG), poli (metacrilato de metila) (PMMA), alginato de sódio (SA) e hidroxietilcelulose (HEC).
[141] Em algumas modalidades, a razão em peso da mistura de polímero é de 1:1:1:1:1.
[142] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, compreendendo o resfriamento de uma solução de (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1-[4- (1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida em um solvente ou mistura de solventes selecionada do grupo que consiste em IPA, tolueno, MTBE, EtOH/n-heptano e CHCl3/MTBE.
[143] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, compreendendo a adição de água a uma solução de (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1- [4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida em acetonitrila.
[144] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, compreendendo a adição de MTBE a uma solução de (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1- [4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida em etanol ou 2-MeTHF.
[145] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, compreendendo a adição de n-heptano a uma solução de (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N- {1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida em etanol, MIBK ou EtOAc.
[146] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, compreendendo a adição de tolueno a uma solução de (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1- [4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida em 2-MeTHF.
[147] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, compreendendo a adição de água a uma solução de (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1- [4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida em DMSO.
[148] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, compreendendo o aquecimento de uma Forma cristalina de (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)- N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida que exibe um padrão de XRPD com características picos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) em 4,77, 12,61, 14,05, 14,41, 16,68 e 17,06.
[149] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, compreendendo o aquecimento de uma Forma cristalina de (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)- N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida que tem um termograma DSC exibindo dois endotermias que têm as respectivas temperaturas de pico em cerca de 135,1 °C e 163,2 °C, e uma exotermia tendo um pico de temperatura em cerca de 137,1 °C.
[150] Em algumas modalidades, o aquecimento é realizado até pelo menos 140 °C, sob nitrogênio.
[151] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, compreendendo o aquecimento a pelo menos 155 °C, sob nitrogênio, uma Forma cristalina de (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1- metiletil)fenil]etil}acetamida que exibe um padrão de XRPD com picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) em 3,86, 4,52, 6,97, 12,44, 13,50 e 13,81.
[152] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, compreendendo aquecimento a pelo menos 155 °C, sob nitrogênio, uma Forma cristalina de (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1- metiletil)fenil]etil}acetamida que tem um termograma DSC exibindo três endotermias que têm as respectivas temperaturas de pico a cerca de 131,4 °C, 152,7 °C e 164,3 °C.
[153] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, que compreende:
[154] fornecer uma pasta de uma Forma cristalina de (S)-2-(7-ciano-1H- benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida que exibe um padrão de XRPD com picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ)
em 4,24, 4,92, 8,15, 8,44, 8,73, 11,98 e 15,31, no IPA; e
[155] agitar a pasta à temperatura ambiente.
[156] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, que compreende:
[157] fornecer uma pasta de uma Forma cristalina de (S)-2- (7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida que tem um termograma DSC exibindo quatro endotermias que têm picos de temperatura em cerca de 107,5 °C, 122,6 °C, 147,6 °C e 165,5 °C, e duas exotermias com picos de temperatura em cerca de 124,7 °C e 151,4 °C, no IPA; e
[158] agitar a pasta à temperatura ambiente.
[159] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, que compreende:
[160] fornecer uma pasta de uma Forma cristalina de (S)-2- (7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida que exibe um padrão de XRPD com picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) em 11,67, 13,09, 13,48, 14,06, 14,70 e 15,56, no IPA; e
[161] agitar a pasta à temperatura ambiente.
[162] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto descrito no presente documento, que compreende:
[163] fornecer uma pasta de uma Forma cristalina de (S)-2- (7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida que tem um termograma DSC exibindo uma primeira endotermia a um pico de temperatura de cerca de 153,0 °C e uma segunda endotermia a um pico de temperatura de cerca de 162,6 °C, em IPA; e
[164] agitar a pasta à temperatura ambiente.
[165] A Figura 1 é um difractograma de pó em raios X (XRPD) da Forma A.
[166] A Figura 2 é um XRPD da Forma B.
[167] A Figura 3 é um XRPD da Forma C.
[168] A Figura 4 é um XRPD de Forma D.
[169] A Figura 5 é um XRPD de Forma E.
[170] A Figura 6 é um XRPD de Forma F.
[171] A Figura 7 inclui uma análise de calorimetria de varredura diferencial (DSC) da Forma A em um recipiente selado hermeticamente a uma taxa de varredura de 10 °C/minuto sob uma purga de nitrogênio e uma análise termogravimétrica (TGA) da Forma A a uma taxa de varredura de 10 °C/minuto sob uma purga de nitrogênio.
[172] A Figura 8 inclui uma análise DSC da Forma B em uma panela hermeticamente selada a uma taxa de varredura de 10 °C/minuto sob uma purga de nitrogênio e uma análise TGA da Forma B a uma taxa de varredura de 10 °C/minuto sob um nitrogênio purga.
[173] A Figura 9 inclui uma análise DSC da Forma C em uma panela hermeticamente selada a uma taxa de varredura de 10 °C/minuto sob uma purga de nitrogênio e uma análise TGA da Forma C a uma taxa de varredura de 10 °C/minuto sob um nitrogênio purga.
[174] A Figura 10 inclui uma análise DSC da Forma D em uma panela hermeticamente selada a uma taxa de varredura de 10 °C/minuto sob uma purga de nitrogênio e uma análise TGA da Forma D a uma taxa de varredura de 10 °C/minuto sob um nitrogênio purga.
[175] A Figura 11 inclui uma análise DSC da Forma E em uma panela hermeticamente selada a uma taxa de varredura de 10 °C/minuto sob uma purga de nitrogênio e uma análise TGA da Forma E a uma taxa de varredura de 10 °C/minuto sob um nitrogênio purga.
[176] A Figura 12 inclui uma análise DSC da Forma F em uma panela hermeticamente selada a uma taxa de varredura de 10 °C/minuto sob uma purga de nitrogênio e uma análise TGA da Forma F a uma taxa de varredura de 10 °C/minuto sob um nitrogênio purga.
[177] A Figura 13 é uma série de XRPDs de temperatura variável da Forma B mudando para a Forma A após aquecimento.
[178] A Figura 14 é uma série de XRPDs de temperatura variável de Forma C.
[179] A Figura 15 é uma série de XRPDs de temperatura variável de uma mistura da Forma C e da Forma F, mudando para uma mistura da Forma A e Forma F após aquecimento.
[180] A Figura 16 é uma comparação de XRPDs de Forma D antes e depois da secagem a vácuo.
[181] A Figura 17 é uma série de XRPDs de temperatura variável de Forma D mudando para a Forma E após aquecimento a 80 °C.
[182] A Figura 18 é uma série de XRPDs de temperatura variável de Forma D mudando para uma forma amorfa após aquecimento a 110 °C, e posteriormente transformando para Forma F após aquecimento a 124 °C.
[183] A Figura 19 é uma série de XRPDs mostrando a conversão de pasta de uma mistura da Forma A com a Forma E ou a Forma F para a Forma A, após agitação à temperatura ambiente durante 48 h.
[184] A Figura 20 é um gráfico que mostra as relações de interconversão entre as Formas cristalinas.
[185] A Figura 21 é uma série de XRPDs da Forma A, registrados em várias temperaturas, umidade relativa e condições de compressão.
[186] O termo “estável”, conforme usado no presente documento, inclui estabilidade química e/ou estabilidade de estado sólido. Um composto é considerado quimicamente estável quando o composto pode ser armazenado em uma forma sólida isolada, ou na forma de uma formulação sólida na qual pode ser fornecido em mistura por adição com carreadores, diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, sob condições normais de armazenamento, sem qualquer grau significativo de degradação ou decomposição química.
[187] Um composto é considerado como tendo estabilidade no estado sólido quando o composto pode ser armazenado em uma forma sólida isolada, ou na forma de uma formulação sólida em que pode ser fornecida em mistura por adição com carreadores, diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, sob condições normais de armazenamento, sem qualquer grau significativo de transformação de estado sólido (por exemplo, cristalização, recristalização, perda de cristalinidade, estado sólido transição de fase, hidratação, desidratação, solvatização ou dessolvatização).
[188] As formas cristalinas de compostos químicos sólidos influenciam não apenas seu comportamento de dissolução (ou seja, biodisponibilidade), mas também sua estabilidade no estado sólido. Uma maneira de comparar a estabilidade no estado sólido das formas cristalinas é avaliar a relativa “estabilidade termodinâmica” das formas cristalinas. Para avaliar a estabilidade termodinâmica de formas cristalinas, as técnicas típicas incluem, mas não estão limitadas a, suspensão, evaporação lenta, resfriamento lento, adição lenta de antissolvente ou uma combinação desses métodos. As técnicas de calorimetria (por exemplo, Calorimetria de varredura diferencial) também podem ser usadas para medir eventos térmicos e transições de fase em uma ampla faixa de temperatura, e uma comparação entre as formas cristalinas pode dar uma indicação quanto à sua estabilidade termodinâmica relativa.
[189] A expressão “carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável”, como usado no presente documento, inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, carreador, deslizante, agente adoçante, diluente, conservante, corante/corante, intensificador de sabor, surfactante, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizador, agente isotônico, solvente ou emulsificante que é conhecido como sendo aceitável para uso farmacêutico em humanos ou animais domésticos.
[190] A expressão “composição farmacêutica”, como aqui utilizada, se refere à formulação de um composto e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[191] O termo “cerca de”, conforme usado no presente documento, geralmente significa dentro de um erro padrão aceitável da média, quando considerado por um versado na técnica. Por exemplo, dependendo do valor ou intervalo considerado, o termo “cerca de” pode significar dentro de 10%, dentro de 5% ou dentro de 1% do valor ou intervalo.
[192] Conforme usado no presente documento, o termo “hidrato” se refere a uma forma cristalina de uma molécula que compreende ainda moléculas de água incorporadas na estrutura de rede cristalina. As moléculas de água no hidrato podem estar presentes em uma disposição regular e/ou em uma disposição não ordenada. O hidrato pode compreender uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica das moléculas de água. Por exemplo, um hidrato com uma quantidade não estequiométrica de moléculas de água pode resultar da perda parcial de água do hidrato.
[193] Conforme usado no presente documento, os termos “anidrato” ou “anidro” referem-se a uma forma cristalina de uma molécula per se que não compreende ainda moléculas de água incorporadas na estrutura de rede cristalina.
[194] Conforme usado no presente documento, o termo “solvato” se refere a uma forma cristalina de uma molécula que compreende ainda moléculas de um solvente ou solventes incorporados na estrutura de rede cristalina. As moléculas de solvente no solvato podem estar presentes em uma disposição regular e/ou em uma disposição não ordenada. O solvato pode compreender uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica das moléculas de solvente. Por exemplo, um solvato com uma quantidade não estequiométrica de moléculas de solvente pode resultar da perda parcial de solvente do solvato. O solvente pode incluir vários solventes orgânicos. Também deve ser entendido que um “solvato” pode incluir um único solvente, uma mistura de solventes ou uma mistura de um solvente (ou solventes) e água.
[195] O termo “substancialmente o mesmo”, usado no presente documento para descrever Padrões de difração de raios X, pretende incluir padrões em que os picos estão dentro de um desvio padrão de ± 0,2° 2Ɵ ou um padrão de difração de raios X compreendendo pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 picos em comum com o padrão referenciado. Além disso, um especialista na técnica apreciará que as intensidades de pico relativas mostrarão variabilidade entre aparelhos, bem como variabilidade devido ao grau de cristalinidade, orientação preferida, superfície de amostra preparada e outros fatores. Como tal, as intensidades de pico relativas devem ser tomadas como uma medida qualitativa.
[196] O termo “substancialmente puro”, quando usado em referência a uma forma cristalina do composto da Fórmula (I), pretende incluir uma forma cristalina que tem uma pureza superior a cerca de 90%. Isto significa que a forma cristalina não pode conter mais do que cerca de 10% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais do que cerca de 10% de qualquer outra forma cristalina do composto da Fórmula (I). De preferência, o termo “substancialmente puro” significa uma forma cristalina que tem uma pureza superior a cerca de 95%. Isto significa que a forma cristalina não pode conter mais do que cerca de 5% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais do que cerca de 5% de qualquer outra forma cristalina do composto da Fórmula (I). Mais preferencialmente, o termo “substancialmente puro” significa uma forma cristalina que tem uma pureza superior a cerca de 99%. Isto significa que a forma cristalina não pode conter mais do que cerca de 1% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais do que cerca de 1% de qualquer outra forma cristalina do composto da Fórmula (I).
[197] O termo “sólido” ou “mistura sólida” quando usado em referência ao composto da Fórmula (I), se refere a uma mistura de formas cristalinas. Por exemplo, uma mistura sólida ou sólida pode incluir pelo menos duas formas cristalinas diferentes do composto da Fórmula (I). Por exemplo, uma mistura sólida pode incluir a Forma cristalina A e uma ou mais formas cristalinas adicionais, como a Forma B, a Forma C, a Forma D, a Forma E e/ou a Forma F.
[198] Os dados de XRPD foram obtidos usando difratômetros de pó em raios X PANalytical, usados no modo de reflexão. A radiação usada foi Cu Kα (λ = 1,5418 Å). Deve ser entendido que os valores 2Ɵ listados aqui são dependentes do tipo de radiação usada, e que um especialista na técnica entenderia que a XRPD de uma dada forma cristalina exibirá diferentes valores 2Ɵ se uma radiação diferente for usada (por exemplo, uma radiação de molibdênio)
[199] O termo “opticamente puro”, como usado no presente documento, se refere a compostos que incluem uma proporção do enantiômero desejado que é maior do que a do outro enantiômero. Um composto opticamente puro é geralmente feito de pelo menos cerca de 90%, 95% ou 99% do enantiômero desejado, com base em 100% em peso do peso total do composto.
[200] Conforme usado no presente documento, os termos “Forma cristalina” ou “polimorfo” referem-se à estrutura cristalina de um composto, tendo a mesma composição química, mas diferentes arranjos espaciais das moléculas, átomos e/ou íons que formam a estrutura cristalina.
[201] Seis formas cristalinas são obtidas a partir da triagem polimórfica do Composto 1, incluindo três anidratos (Forma A, Forma E e Forma F) e três solvatos ou hidratos (Forma B, Forma C e Forma D). Várias formas cristalinas podem ser convertidas em outras formas cristalinas, como será descrito em detalhes no presente documento.
[202] A Forma cristalina A do Composto 1 é um anidrato e é estável à temperatura ambiente. De acordo com a calorimetria de varredura diferencial (DSC), a Forma A tem uma única endotermia, correspondente à fusão, que tem um início a cerca de 167,9 °C e um pico a cerca de 168,9 °C. A análise Termogravimétrica (TGA) sugere que a Forma A é um anidrato. A análise de TGA não mostra perda de peso substancial antes da decomposição começando a cerca de 250 °C. As análises de DSC e TGA da Forma A são mostradas na Figura 7.
[203] A Forma A do Composto 1 tem um padrão de XRPD substancialmente igual àquele mostrado na Figura 1. As localizações e intensidades dos picos para o padrão de XRPD na Figura 1 são fornecidas na Tabela 1 abaixo. TABELA 1 PICOS DE XRPD CARACTERÍSTICOS (EXPRESSOS EM GRAUS 2Ɵ ± 0,2° 2Ɵ) E INTENSIDADES RELATIVAS DAS LINHAS DE DIFRAÇÃO PARA A FORMA A DO COMPOSTO 1 Graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) I/I1 3,07 100,00 5,96 21,18 8,92 2,83 11,89 92,23 13,35 5,31 13,75 2,33 14,90 3,04 16,67 5,05 17,85 27,85 20,08 3,05 20,84 2,97 22,15 2,31 23,86 11,75 24,63 8,12 26,88 6,33 39,20 2,24
[204] A Forma A pode ser preparada por difusão de sólido- vapor de um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em água, etanol, álcool isopropílico (IPA), metil isobutil cetona (MIBK), acetato de etila (EtOAc), acetato de isopropila (IPAc), metil éter terc-butílico (MTBE), tetra-
hidrofurano (THF) e tolueno.
[205] A Forma A também pode ser preparada por difusão de líquido-vapor usando IPA como o solvente e MTBE como o antissolvente. Uma solução límpida obtida após difusão de vapor de MTBE em uma solução do Composto 1 em IPA foi submetida a resfriamento até 5 °C ou evaporação à temperatura ambiente para obter cristais da Forma A.
[206] A Forma A também pode ser preparada por difusão de líquido-vapor usando IPAc como o solvente e MTBE como o antissolvente. Uma solução límpida obtida após difusão de vapor de MTBE em uma solução do Composto 1 em IPAc foi submetida a resfriamento até 5 °C ou evaporação à temperatura ambiente para obter cristais da Forma A.
[207] A Forma A também pode ser preparada por difusão de líquido-vapor usando metiletilcetona (MEK) como o solvente e n-heptano como o antissolvente.
[208] A Forma A pode também ser preparada através da preparação e agitação de uma pasta fluida do Composto 1 à temperatura ambiente em um solvente ou mistura de solvente selecionado a partir do grupo em consiste em H2O, EtOH, IPA, tolueno, IPAc, EtOH/H2O, EtOAc/n-heptano, MIBK/n-heptano, EtOH/MTBE, CHCl3/MTBE e 2-MeTHF/tolueno. Por exemplo, as misturas de solventes podem ter as seguintes razões (v:v): EtOH/H2O (704: 296), EtOAc/n-heptano (1:1), MIBK/n-heptano (1:1), EtOH/MTBE (1:4), CHCl3/MTBE (1:4) e 2-MeTHF/tolueno (1:4).
[209] A Forma A pode também ser preparada através da preparação e agitação de uma pasta fluida de Composto 1 a 50 °C em um solvente ou mistura de solvente selecionado a partir do grupo que consiste em H2O, IPA, tolueno, IPAc, MTBE, EtOAc/n-heptano, MIBK/n-heptano, EtOH/MTBE, CHCl3/MTBE e 2-MeTHF/tolueno. Por exemplo, as misturas de solventes podem ter as seguintes razões (v:v): EtOAc/n-heptano (1:5), MIBK/n-heptano (1:5), EtOH/MTBE (1:9), CHCl3/MTBE (1:9) e 2-MeTHF/tolueno (1:9).
[210] A Forma A também pode ser preparada por evaporação lenta de uma solução do Composto 1 em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em MeOH, EtOH, IPA e acetona.
[211] A Forma A também pode ser preparada por cristalização induzida por polímero em um sistema polimérico multifásico. Em um exemplo, a Forma A pode ser obtida pela solubilização do Composto 1 em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em MeOH e EtOH, e adicionando à solução uma mistura de polímero que consiste em polivinilpirrolidona (PVP), álcool polivinílico (PVA), cloreto de polivinila (PVC), acetato de polivinila (PVAC), hidromelose (HPMC) e metilcelulose (MC) em uma razão em peso de 1:1:1:1:1:1. Em outro exemplo, a Forma A pode ser obtida pela solubilização do Composto 1 em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em IPA e EtOH, e adicionar à solução uma mistura de polímero que consiste em policaprolactona (PCL), polietilenoglicol (PEG), poli (metacrilato de metila) (PMMA), alginato de sódio (SA) e hidroxietilcelulose (HEC) em uma razão em peso de 1:1:1:1:1.
[212] A Forma A pode também ser preparada por resfriamento lento de uma solução de Composto 1 em um solvente ou mistura de solvente selecionado a partir do grupo que consiste em IPA, tolueno, MTBE, EtOH/n-heptano e CHCl3/MTBE. Por exemplo, as misturas de solventes podem ter as seguintes razões (v:v): EtOH/n-heptano (1:4) e CHCl3/MTBE (1:4).
[213] A Forma A também pode ser preparada pela adição de um antissolvente a uma solução do Composto 1 em um solvente. Em um exemplo, a Forma A pode ser preparada adicionando água a uma solução do Composto 1 em acetonitrila. Em outro exemplo, a Forma A pode ser preparada adicionando MTBE a uma solução do Composto 1 em EtOH. Em ainda outro exemplo, a Forma A pode ser preparada adicionando n-heptano a uma solução do Composto 1 em EtOH. Em ainda outro exemplo, a Forma A pode ser preparada adicionando n-heptano a uma solução do Composto 1 em MIBK. Em ainda outro exemplo, a Forma A pode ser preparada adicionando MTBE a uma solução do Composto 1 em 2-MeTHF. Em ainda outro exemplo, a Forma A pode ser preparada adicionando tolueno a uma solução do Composto 1 em 2-MeTHF. Em ainda outro exemplo, a Forma A pode ser preparada adicionando n-heptano a uma solução do Composto 1 em EtOAc. Em ainda outro exemplo, a Forma A pode ser preparada adicionando água a uma solução do Composto 1 em DMSO.
[214] Outro método para a preparação da Forma A inclui o tratamento de um sal de Composto 1 com uma base, para obter um composto de base livre. O composto de base livre pode ser cristalizado para obter cristais da Forma A. O sal da O Composto 1 pode ser, por exemplo, um sal de cloridrato. A base pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio. De preferência, a base é bicarbonato de sódio e é solubilizada em água. Antes de ser tratado com a base, o sal do Composto 1 pode ser solubilizado em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, água e suas misturas. De preferência, o solvente é metanol ou uma mistura de metanol e água. Em alguns cenários, a cristalização do composto de base livre compreende solubilizar o composto de base livre por aquecimento para obter uma solução de base livre; resfriar a solução de base livre até a temperatura ambiente para obter uma pasta fluida de base livre; e filtrar a pasta fluida de base livre para obter os cristais da Forma A. Por exemplo, a base livre pode ser solubilizada em uma mistura de água e metanol. A filtração da pasta fluida de base livre pode incluir a obtenção de uma torta de filtro da base livre e a secagem da torta de filtro para obter cristais da Forma A. A secagem da torta de filtro pode ser realizada sob vácuo, a uma temperatura entre cerca de 40 °C e 45 °C. De preferência, os cristais da Forma A podem ser preparados tratando o sal cloridrato do Composto 1 solubilizado em metanol, com bicarbonato de sódio aquoso para gerar o Composto 1 que pode cristalizar in situ para fornecer cristais da Forma A.
[215] Os cristais obtidos pelos métodos acima mencionados podem ser recuperados por técnicas conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, filtração.
[216] A Forma B cristalina do Composto 1 é um solvato ou hidrato. De acordo com DSC, a Forma B tem uma primeira endotermia que tem um pico a cerca de 135,1 °C, uma exotermia que tem um pico a cerca de 137,1 °C e uma segunda endotermia que tem um pico a cerca de 163,2 °C. A análise de TGA mostra uma perda de peso de cerca de 6,4% entre 31,5 °C e 120,0 °C, e uma perda de peso adicional de cerca de 4,6% entre 120,0 °C e 170,0 °C, sugerindo que a Forma B é um solvato ou hidrato. A análise de TGA não mostra nenhuma perda de peso substancial antes da decomposição que começa a cerca de 250 °C. As análises de DSC e TGA da Forma B são mostradas na Figura 8.
[217] A Forma B do Composto 1 tem um padrão de XRPD substancialmente igual ao mostrado na Figura 2(c). As localizações e intensidades dos picos para o padrão de XRPD na Figura 2(c) são fornecidas na Tabela 2 abaixo. TABELA 2 PICOS DE XRPD CARACTERÍSTICOS (EXPRESSOS EM GRAUS 2Ɵ ± 0,2° 2Ɵ) E INTENSIDADES RELATIVAS DAS LINHAS DE DIFRAÇÃO PARA A FORMA B DO COMPOSTO 1 Graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) I/I1 4,77 100,00 12,61 14,57 14,05 4,75 14,41 9,75 16,68 9,36 17,06 5,85 17,48 2,66 24,43 2,42 25,60 2,61
[218] A Forma B pode ser preparada por difusão de líquido- vapor usando EtOH como o solvente e tolueno como o antissolvente. Uma solução límpida obtida após difusão de vapor de tolueno em uma solução do Composto 1 em EtOH foi submetida a resfriamento até 5 °C ou evaporação à temperatura ambiente para obter cristais da Forma B.
[219] A Forma B também pode ser preparada por difusão de líquido-vapor usando diclorometano (DCM) como o solvente e MTBE como o antissolvente.
[220] A Forma B também pode ser preparada pela preparação e agitação de uma pasta do Composto 1 à temperatura ambiente em um solvente ou mistura de solventes selecionada a partir do grupo que consiste em anisol e acetonitrila/tolueno. Por exemplo, a mistura de solventes pode ter a seguinte razão (v:v): acetonitrila/tolueno (1:4).
[221] A Forma B também pode ser preparada pela preparação e agitação de uma pasta do Composto 1 a 50 °C em um solvente ou mistura de solventes selecionada a partir do grupo que consiste em anisol e acetonitrila/tolueno. Por exemplo, a mistura de solventes pode ter a seguinte razão (v:v): acetonitrila/tolueno (1:9).
[222] A Forma B também pode ser preparado por evaporação lenta de uma solução de Composto 1 em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em DCM e CHCl3.
[223] A Forma B também pode ser preparada por cristalização induzida por polímero em um sistema polimérico multifásico. Em um exemplo, a Forma B pode ser obtida solubilizando o Composto 1 em DCM e adicionando à solução uma mistura de polímero que consiste em polivinilpirrolidona (PVP), álcool polivinílico (PVA), cloreto de polivinila (PVC), acetato de polivinila (PVAC), hipromelose (HPMC) e metil celulose (MC) em uma razão em peso de 1:1:1:1:1:1. Em outro exemplo, a Forma B pode ser obtida pela solubilização do Composto 1 em CHCl3, e adição à solução de uma mistura de polímero que consiste em policaprolactona (PCL), polietilenoglicol (PEG), poli(metacrilato de metila) (PMMA), alginato de sódio (SA) e hidroxietilcelulose (HEC) em uma razão em peso de 1:1:1:1:1.
[224] A Forma B também pode ser preparada pela adição de um antissolvente a uma solução do Composto 1 em um solvente. Em um exemplo, a Forma B pode ser preparada adicionando MTBE a uma solução do Composto 1 em DCM.
[225] Os cristais obtidos pelos métodos acima mencionados podem ser recuperados por técnicas conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, filtração.
[226] A Forma C cristalina do Composto 1 é um solvato ou hidrato. De acordo com DSC, a Forma C tem três endotermias principais com picos a cerca de 131,4 °C, 152,7 °C e 164,3 °C. A análise de TGA sugere que a Forma C é um solvato ou um hidrato. A análise de TGA não mostra perda de peso substancial antes da decomposição começando a cerca de 250 °C. As análises de DSC e TGA da Forma C são mostradas na Figura 9 e foram realizadas após a secagem a vácuo dos cristais da Forma C.
[227] A Forma C do Composto 1 tem um padrão de XRPD substancialmente igual àquele mostrado na Figura 3(b). As localizações e intensidades dos picos para o padrão de XRPD na Figura 3(b) são fornecidas na Tabela 3 abaixo.
TABELA 3 PICOS DE XRPD CARACTERÍSTICOS (EXPRESSOS EM GRAUS 2Ɵ ± 0,2° 2Ɵ) E INTENSIDADES RELATIVAS DAS LINHAS DE DIFRAÇÃO PARA A FORMA C DO COMPOSTO 1 Graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) I/I1 3,86 29,73 4,52 100,00 6,97 11,30 8,29 2,00 9,23 3,05 11,27 3,47 12,44 17,47 13,50 21,31 13,81 23,38 16,69 5,92 17,31 6,81 18,07 4,87 24,99 5,36
[228] A Forma C pode ser preparada por difusão sólido- vapor de um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em acetona, DCM e acetonitrila.
[229] A Forma C também pode ser preparada por difusão de líquido-vapor usando EtOAc como o solvente e n-heptano como o antissolvente.
[230] A Forma C também pode ser preparada por evaporação lenta de uma solução do Composto 1 em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em EtOAc, IAPc, THF e acetonitrila. A Figura 3(a) mostra a XRPD da Forma C re-preparada obtida por evaporação lenta de uma solução do Composto 1 em EtOAc.
[231] A Forma C também pode ser preparada por cristalização induzida por polímero em um sistema polimérico multifásico. Em um exemplo, a Forma C pode ser obtida solubilizando o Composto 1 em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em acetona, THF e EtOAc, e adicionando à solução uma mistura de polímero que consiste em polivinilpirrolidona (PVP), álcool polivinílico (PVA), cloreto de polivinila (PVC), acetato de polivinila (PVAC), hipromelose (HPMC) e metil celulose (MC) em uma razão em peso de 1:1:1:1:1:1. Em outro exemplo, a Forma C pode ser obtida por solubilização Composto 1 em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em MEK e IPAc, e adicionar à solução uma mistura de polímero que consiste em policaprolactona (PCL), polietilenoglicol (PEG), poli (metacrilato de metila) (PMMA), alginato de sódio (SA) e hidroxietilcelulose (HEC) em uma razão em peso de 1:1:1:1:1.
[232] A Forma C também pode ser preparada por resfriamento lento de uma solução do Composto 1 em um solvente ou mistura de solventes selecionada a partir do grupo que consiste em MIBK, EtOAc, IPAc e MEK/tolueno. Por exemplo, a mistura de solventes pode ter a seguinte razão (v:v): MEK/tolueno (1:4). Em alguns casos, como quando o solvente ou mistura de solventes é MIBK, EtOAc e MEK/tolueno, um gel pode ser obtido primeiro após o resfriamento, e o gel então se transforma na Forma C após evaporação lenta à temperatura ambiente.
[233] A Forma D cristalina do Composto 1 é um solvato ou hidrato. De acordo com a calorimetria de varredura diferencial (DSC), a Forma D tem vários eventos térmicos, incluindo quatro endotermias com picos a 101,5 °C, 120,8 °C, 145,5 °C e 164,0 °C, bem como exotermas com picos a 123,2 °C e 149,7 °C. Uma primeira análise de TGA mostra que a Forma D exibe uma perda de peso de 3,1% entre 40 °C e 90,0 °C e uma segunda análise de TGA realizada após a secagem sob vácuo mostrou uma perda de peso de cerca de 1,97% entre 29,6 °C e 90,0 °C. Isso sugere que a Forma D é um solvato ou hidrato. As análises de TGA não mostram perda de peso substancial antes da decomposição começando a cerca de 250 °C. A DSC e as primeiras análises de TGA (isto é, sem secagem sob vácuo) da Forma D são mostradas na Figura 10.
[234] A Forma D do Composto 1 tem um padrão de XRPD substancialmente igual àquele mostrado na Figura 4(b). As localizações e intensidades dos picos para o padrão de XRPD na Figura 4(b) são fornecidas na Tabela 4 abaixo. TABELA 4 PICOS DE XRPD CARACTERÍSTICOS (EXPRESSOS EM GRAUS 2Ɵ ± 0,2° 2Ɵ) E INTENSIDADES RELATIVAS DAS LINHAS DE DIFRAÇÃO PARA A FORMA D DO COMPOSTO 1 Graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) I/I1 4,38 100,00 5,87 12,14 7,78 37,50 8,73 72,17 10,47 15,15 11,16 8,13 11,75 6,64 12,26 32,16 12,89 10,17 13,12 11,31 13,65 7,61 14,16 7,77 15,13 5,88 16,60 10,17 17,64 5,04 18,26 7,69 18,61 11,81 19,32 6,61
19,93 5,67 20,53 8,92 21,08 14,78 21,46 8,04 22,16 9,30 22,56 8,35 23,21 16,59 23,93 6,28 25,12 7,51 25,49 9,76 26,88 4,71
[235] A Forma D pode ser preparada por adição de antissolvente, adicionando n-heptano a uma solução do Composto 1 em DCM. A Figura 4(a) mostra a XRPD da Forma D repreparada por adição de antissolvente de n-heptano a uma solução do Composto 1 em DCM.
[236] Uma mistura da Forma D e da Forma A pode ser preparada por adição de antissolvente, adicionando n-heptano a uma solução do Composto 1 em 2-MeTHF.
[237] Uma mistura da Forma D e da Forma A também pode ser preparada pela preparação e agitação de uma pasta do Composto 1 à temperatura ambiente em MTBE.
[238] A Forma Cristalina E do Composto 1 é um anidrato. De acordo com DSC, a Forma E apresenta vários eventos térmicos, incluindo quatro endotermias que têm picos a cerca de 107,5 °C, 122,6 °C, 147,6 °C e 165,5 °C, bem como duas exotermias com picos a cerca de 124,7 °C e 151,4 °C. A análise de TGA sugere que a Forma E é um anidrato. A análise de TGA mostra uma perda de peso de 3,2% até 90,0 °C, e nenhuma perda de peso substancial antes da decomposição começando em cerca de 250 °C. As análises de DSC e
TGA da Forma E são mostradas na Figura 11.
[239] A Forma E do Composto 1 tem um padrão de XRPD substancialmente igual àquele mostrado na Figura 5(b). As localizações e intensidades dos picos para o padrão de XRPD na Figura 5(b) são fornecidas na Tabela 5 abaixo. TABELA 5 PICOS DE XRPD CARACTERÍSTICOS (EXPRESSOS EM GRAUS 2Ɵ ± 0,2° 2Ɵ) E INTENSIDADES RELATIVAS DAS LINHAS DE DIFRAÇÃO PARA A FORMA E DO COMPOSTO 1 Graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) I/I1 4,24 100,00 4,92 46,97 5,88 5,42 7,76 16,73 8,15 65,30 8,44 48,04 8,73 19,74 10,08 10,55 10,60 11,28 11,98 30,14 12,78 8,99 14,15 9,21 15,31 15,21 16,99 8,16 20,88 7,42 24,51 10,71 26,22 5,15
[240] A Forma E pode ser preparada por evaporação lenta de uma solução do Composto 1 em MEK.
[241] Os cristais obtidos pelo método acima mencionado podem ser recuperados por técnicas conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, filtração.
[242] A Forma Cristalina F do Composto 1 é um anidrato. De acordo com a análise de DSC, a Forma F tem uma primeira endotermia aguda tendo um pico a cerca de 153,0 °C e uma segunda endotermia menor tendo um pico a cerca de 162,6 °C. O TGA mostra uma perda de peso de 2,4% até 130,0 °C e sugere que a Forma F é um anidrato. A análise de TGA não mostra perda de peso substancial antes da decomposição começando a cerca de 250 °C. As análises de DSC e TGA da Forma F são mostradas na Figura 12.
[243] A Forma F do Composto 1 tem um padrão de XRPD substancialmente igual àquele mostrado na Figura 6. As localizações e intensidades dos picos para o padrão de XRPD na Figura 6(b) são fornecidas na Tabela 6 abaixo.
TABELA 6 PICOS DE XRPD CARACTERÍSTICOS (EXPRESSOS EM GRAUS 2Ɵ ± 0,2° 2Ɵ) E INTENSIDADES RELATIVAS DAS LINHAS DE DIFRAÇÃO PARA A FORMA F DO COMPOSTO 1 Graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) I/I1 5,75 2,68 6,35 5,17 11,67 81,09 13,09 100,00 13,48 29,38 14,06 11,30 14,70 20,30 15,56 23,74 16,40 42,76 17,62 36,73 17,88 28,64 18,36 15,07 19,35 27,06 19,91 44,24 22,08 35,57 22,47 28,96 23,27 15,89 23,63 23,78 24,38 33,25 25,06 13,33 26,66 16,40 27,35 16,86 29,47 6,49
[244] A Forma F pode ser preparada a partir da Forma A ou da Forma D, como será descrito abaixo.
[245] Agora com referência à Figura 20, um gráfico que mostra as relações de inter-conversão entre as Formas cristalinas do Composto 1 é mostrado:
[246] Os cristais da Forma B podem ser convertidos (1) em cristais da Forma A. Por exemplo, os cristais da Forma B são convertidos em cristais da Forma A por aquecimento dos cristais da Forma B a 140 °C sob nitrogênio. Uma série de XRPD de temperatura variável da Forma B mudando para a Forma A mediante aquecimento é mostrada na Figura 13.
[247] Os cristais da Forma A podem ser convertidos (2) em cristais da Forma B. Por exemplo, os cristais da Forma A são convertidos em cristais da Forma B preparando uma pasta de cristais da Forma A em anisol e agitando à temperatura ambiente, ou preparando uma pasta de cristais de Forma A em uma mistura de acetonitrila/tolueno e agitação a 50 °C. A Figura 2(b) mostra um XRPD da Forma B re-preparada obtida a partir de uma pasta da Forma A em anisol a 50 °C.
[248] Os cristais da Forma C podem ser convertidos (3) em cristais da Forma A. Por exemplo, os cristais da Forma C são convertidos em cristais da Forma A por aquecimento dos cristais da Forma C a 155 °C sob nitrogênio. Além disso, os cristais da Forma C podem ser convertidos (5) em cristais da Forma F. Por exemplo, os cristais da Forma C são convertidos em cristais da Forma F por aquecimento a 136 °C sob nitrogênio. Uma série de XRPD de temperatura variável da Forma C é mostrada na Figura 14 e mostra que a Forma C é estável pelo menos até 120 °C. Como mostrado na Figura 15, uma série de XRPD de temperatura variável mostra que uma mistura de cristais da Forma C e da Forma F é obtida após o aquecimento dos cristais da Forma C a 136 °C. O aquecimento adicional desta amostra gera uma mistura de cristais da Forma A e da Forma F.
[249] Os cristais da Forma A podem ser convertidos (4) em cristais da Forma C. Por exemplo, os cristais da Forma A são convertidos em cristais da Forma C por difusão de sólido-vapor usando uma mistura de solvente acetona/DCM/acetonitrila.
[250] Os cristais da Forma D podem ser convertidos (7) em cristais da Forma F. Por exemplo, os cristais da Forma D são convertidos em cristais da Forma F por aquecimento de cristais da Forma D a 124 °C sob nitrogênio. Como mostrado na Figura 18, a Forma D se converte em um sólido amorfo após aquecimento a 110 °C. O aquecimento adicional desta amostra a 124 °C gera a Forma F. As análises de XRPD de temperatura variável também mostram que a cristalinidade aumenta com a temperatura.
[251] Os cristais da Forma D podem ser convertidos (8) em cristais da Forma E. Por exemplo, os cristais da Forma D são convertidos em cristais da Forma E por aquecimento de cristais da Forma D a 80 °C sob nitrogênio, como mostrado na Figura 17. A Figura 5(a) também mostra um XRPD de uma Forma E re-preparada obtida por aquecimento da Forma D a 80 °C sob nitrogênio.
[252] Os cristais da Forma F podem ser convertidos (6) em cristais da Forma A. Da mesma forma, os cristais da Forma E podem ser convertidos (9) em cristais da Forma A. Por exemplo, uma mistura de cristais da Forma E e da Forma A é convertida em cristais de Forma A por conversão em pasta da mistura em IPA à temperatura ambiente. Da mesma forma, uma mistura de cristais da Forma F e da Forma A é convertida em cristais da Forma A por conversão em pasta da mistura em IPA à temperatura ambiente. Isso sugere que a Forma A é a forma termodinamicamente estável à temperatura ambiente entre os três anidratos. A Figura 19 mostra a XRPD comparativo da Forma A, mistura da Forma A e Forma E e mistura da Forma A e Forma F. FORMA AMORFA, GEL E FORMAS DE BAIXA
[253] Formas não cristalinas (sólido amorfo, material semelhante a gel) e material de baixa cristalinidade também podem ser preparados.
[254] Em um exemplo, um material semelhante a gel pode ser preparado por difusão de líquido-vapor usando MIBK como o solvente e tolueno como o antissolvente.
[255] Em outro exemplo, um material semelhante a gel pode ser preparado por resfriamento lento de uma solução do Composto 1 em anisol.
[256] Em outro exemplo, um material semelhante a gel pode ser preparado por evaporação lenta de uma solução do Composto 1 em 2- MeTHF.
[257] Em outro exemplo, um material semelhante a gel pode ser preparado pela adição de MTBE como um antissolvente, em uma solução do Composto 1 em IPA.
[258] Em outro exemplo, um sólido amorfo pode ser preparado por adição de tolueno como um antissolvente, em uma solução do Composto 1 em acetonitrila. Um sólido amorfo também pode ser preparado por adição de tolueno como um antissolvente, em uma solução do Composto 1 em etanol. Um sólido amorfo também pode ser preparado por adição de MTBE como um antissolvente, em uma solução do Composto 1 em MIBK. Um sólido amorfo também pode ser preparado por adição de tolueno como um antissolvente, em uma solução do Composto 1 em EtOAc.
[259] Em outro exemplo, um material de baixa cristalinidade pode ser preparado por adição de tolueno como um antissolvente, em uma solução do Composto 1 em MIBK. Um material de baixa cristalinidade também pode ser preparado por adição de tolueno como um antissolvente, em uma solução do Composto 1 em DCM. Um material de baixa cristalinidade também pode ser preparado pela adição de MTBE como um antissolvente, em uma solução do Composto 1 em EtOAc.
[260] Em outro exemplo, uma forma amorfa pode ser obtida aquecendo cristais da Forma A acima da temperatura de fusão, ainda sob a temperatura de decomposição (por exemplo, 200 °C), e subsequentemente resfriando a fusão à temperatura ambiente, por exemplo, a uma taxa de cerca de 10 °C/min sob proteção de N2.
[261] A Forma D pode ser convertida em uma Forma amorfa por aquecimento a 110 °C.
[262] O Composto 1 parece ser quimicamente estável até a temperatura de decomposição de cerca de 250 °C. No entanto, algumas das formas cristalinas exibem uma maior estabilidade no estado sólido em comparação com outras formas cristalinas. A estabilidade de estado sólido das formas cristalinas é comparada avaliando a “estabilidade termodinâmica” relativa das formas cristalinas e a interconversão entre as formas cristalinas mediante aquecimento ou em pasta.
[263] A análise de TGA da Forma B mostra uma perda de peso parcial começando a 120 °C, sugerindo que a Forma B apresenta pelo menos uma perda parcial de água ou moléculas de solvente após aquecimento. Também foi mostrado que a Forma B se converte na Forma A após aquecimento, sugerindo que a Forma A é mais termodinamicamente estável do que a Forma B.
[264] De acordo com DSC, a Forma C mostra várias endotermias antes da fusão. A Forma C se converte na Forma F após aquecimento a 136 °C sob nitrogênio e na Forma A após aquecimento a 155 °C sob nitrogênio, sugerindo que as Formas A e F são mais termodinamicamente estáveis do que a Forma C.
[265] De acordo com o DSC, a Forma D mostra vários eventos térmicos antes da fusão. A Forma D se converte na Forma E mediante aquecimento a 80 °C sob nitrogênio e na Forma F mediante aquecimento a 124 °C sob nitrogênio, sugerindo que as Formas E e F são mais termodinamicamente estáveis do que a Forma D.
[266] De acordo com DSC, a Forma E mostra vários eventos térmicos antes da fusão, a Forma F mostra uma primeira endotermia aguda a cerca de 153,0 °C e uma segunda endotermia menor tendo um pico a cerca de 162,6 °C. A Forma E e a Forma F podem ser convertidas na Forma A por conversão de pasta. As análises de DSC e a observação de lama sugerem que a Forma A é mais termodinamicamente estável do que a Forma E e a Forma F.
[267] A Forma A é um anidrato que é estável até o ponto de fusão a cerca de 167,9 °C. A Forma A pode ser preparada tratando um sal cloridrato do composto 1 com bicarbonato de sódio para obter um composto de base livre e cristalizando diretamente o composto de base livre. A Forma A também pode ser obtida diretamente de várias outras formas cristalinas, nomeadamente das Formas B, C, E e F. A Forma A é também a forma cristalina que parece ser obtida através da maioria das vias em comparação com todas as outras formas cristalinas.
[268] Do exposto acima, parece, portanto, que a Forma A é mais termodinamicamente estável do que todas as outras formas cristalinas aqui identificadas, ou seja, as Formas B, C, D, E e F. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 1
[269] O Composto 1 pode ser preparado, por exemplo, de acordo com as etapas 1 a 3 mostradas abaixo. O procedimento experimental para a etapa 3 é descrito no Exemplo 1. Deve ser entendido que os reagentes mostrados nos esquemas de reação abaixo podem ser substituídos por outros reagentes de reatividade semelhante, como seria conhecido por um especialista na técnica e na medida em que a reação ainda prossiga conforme planejado.
[270] Precursores (S)-2-[4-(1-aminoetil)fenil)fenil]-2- metilpropionitrila sal de ácido (S)-mandélico 11 e ácido (7-ciano-1H-benzimidazo-1-il)acético 13 podem ser preparado, respectivamente, usando a Etapa 1 e a Etapa 2 mostradas abaixo.
ETAPA 1: PURIFICAÇÃO DO PRECURSOR 11
[271] Na Etapa 1, 11 pode ser preparado a partir do sal cloridrato correspondente 10 usando resolução quiral por troca de sal. O objetivo desta operação de troca de sal é melhorar a pureza química e óptica da amina. A porção de amina de 10 é liberada pela reação de 10 com uma solução aquosa de carbonato de potássio e pode ser extraída para MTBE. A exposição subsequente da amina livre ao ácido (S)-(+)-mandélico em 2-propanol em refluxo pode então fornecer o sal mandelato correspondente.
[272] Deve ser entendido que outras condições e/ou outros reagentes podem ser usados para realizar a resolução quiral por troca de sal. Por exemplo, o sal 10 pode ser um sal bromidrato, um sal fumarato ou qualquer outro sal adequado que permitiria que a resolução quiral por troca de sal ocorresse. A base pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou qualquer outra base que seja capaz de desprotonar o sal 10. Deve também ser entendido que o solvente usado para extrair a porção amina de 10 pode ser qualquer solvente orgânico em que a amina livre tenha uma solubilidade suficiente. Exemplos não limitativos de solventes incluem diclorometano e clorofórmio. Finalmente, também deve ser entendido que outros tipos de agentes de resolução quirais podem ser usados. Exemplos não limitativos de agentes de resolução quirais incluem ácido tartárico opticamente puro, ácido canfor-10-sulfônico, ácido dibenzoiltartárico e ácido ditoluiltartárico.
ETAPA 2: SÍNTESE DO PRECURSOR 13
[273] Na Etapa 2, 1-(2-hidroxietil)-1H-benzimidazol-7- carbonitrila 12 pode ser transformado em ácido (7-ciano-1H-benzimidazo-1-il)acético 13 por meio de duas oxidações que ocorrem em tandem. O grupo hidroxila em 12 pode primeiro ser convertido no aldeído correspondente, que pode então sofrer uma reação adicional para formar o ácido carboxílico 13. Deve ser entendido que outros reagentes de oxidação podem ser usados para converter o álcool 12 em ácido carboxílico 13.
ETAPA 3: SÍNTESE DE 15
[274] A síntese do Composto 1 (ou 15) pode ser realizada a partir do ácido (7-ciano-1H-benzimidazo-1-il) acético 13 e da amina derivada de (S)-2-[4-(1-aminoetil)fenil)fenil]-2-metilpropionitrila sal de ácido (S)-mandélico
11, como mostrado na Etapa 3.
[275] O mandelato 11 pode primeiro ser tratado com hidróxido de sódio para produzir a amina livre correspondente que pode então ser condensada com o ácido carboxílico 13 usando T3P como agente de acoplamento, para fornecer 15 como um produto bruto. Deve ser entendido que outras bases podem ser usadas para tratar 11 e produzir a amina livre. Por exemplo, hidróxido de potássio pode ser usado para gerar a amina livre. Outros agentes de acoplamento também podem ser usados em vez de T3P para condensar a amina livre de 11 com o ácido carboxílico 13. Por exemplo, EDC ou DCC podem ser usados como agentes de acoplamento.
[276] O produto em bruto 15 pode ser purificado através da formação de um sal de benzimidazólio correspondente e subsequente neutralização do sal. Por exemplo, o sal cloridrato de benzimidazólio 14 correspondente pode ser obtido adicionando ácido clorídrico a uma mistura do produto 15 em bruto em isopropanol. O tratamento subsequente do sal cloridrato de benzimidazólio 14 em metanol com bicarbonato de sódio aquoso pode então regenerar 15 como um produto purificado.
[277] Em alguns cenários, o 15 purificado pode então cristalizar in situ para fornecer o polimorfo da Forma A. Outras condições podem permitir a obtenção do polimorfo da Forma A, conforme descrito no presente documento. MÉTODOS, USOS, FORMULAÇÃO E ADMINISTRAÇÃO
[278] O composto da Fórmula (I) é um antagonista do receptor vaniloide 1 (VR-1).
[279] O composto da Fórmula (I) pode ser usado para o tratamento de dor, dor aguda, dor crônica, dor nociceptiva, dor nociceptiva aguda, dor nociceptiva crônica, dor neuropática, dor neuropática aguda, dor neuropática crônica, dor inflamatória, dor inflamatória aguda e/ou dor inflamatória crônica.
[280] O composto da Fórmula (I) também pode ser usado para o tratamento de osteoartrite (como do joelho), tendinite crônica, dor pélvica, dor neuropática e neuropatia periférica (como neuralgia pós-herpética - PHN), doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), síndrome do intestino irritável (IBS), diabetes, obesidade, tosse crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e bexiga hiperativa.
[281] O composto da Fórmula (I) também pode ser usado na preparação de um medicamento para o tratamento dos distúrbios descritos acima em um animal de sangue quente, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um humano.
[282] O tratamento de tais distúrbios pode incluir a administração a um animal de sangue quente, de preferência um mamífero, mais preferencialmente um humano, com necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[283] Conforme usado no presente documento, o termo “quantidade eficaz” significa aquela quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que irá provocar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está a ser procurado, por exemplo, por um investigador ou clínico. Além disso, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa qualquer quantidade que, em comparação com um sujeito correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em melhor tratamento, cura, prevenção ou melhora de uma doença, distúrbio ou efeito colateral, ou um diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo também inclui em seu escopo quantidades eficazes para melhorar a função fisiológica normal.
[284] Conforme usado no presente documento, os termos “tratamento”, “tratar” e “tratando” referem-se a reverter, aliviar, retardar o início ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas dos mesmos, conforme descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado após o desenvolvimento de um ou mais sintomas. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de uma história de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). O tratamento também pode ser continuado após a resolução dos sintomas, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência.
[285] O termo “paciente ou sujeito”, conforme usado no presente documento, se refere a um mamífero. Um sujeito, portanto, se refere a, por exemplo, cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, porquinhos-da-índia e semelhantes. De preferência, o sujeito é um humano. Quando o sujeito é um humano, o sujeito pode ser um paciente ou um ser humano saudável.
[286] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado a um paciente sozinho ou misturado com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[287] O termo “carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável” se refere a um carreador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado. Os carreadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições desta divulgação incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, como albumina de soro humano, substâncias tampão, como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trisilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose,
polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietilenoglicol e gordura de lã.
[288] Um “derivado farmaceuticamente aceitável” significa qualquer sal não tóxico, éster, sal de um éster ou outro derivado de um composto da presente descrição que, após administração a um receptor, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto de a presente descrição ou um metabólito ativo inibitório ou resíduo do mesmo.
[289] As composições aqui descritas podem ser administradas por via oral, parenteral, por inalação de spray, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou através de um reservatório implantado. O termo “parenteral”, conforme usado aqui, inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intra-esternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão.
[290] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, mas não estão limitadas a, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, benzil álcool, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleo de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino e óleos de gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e suas misturas. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsionantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e agentes perfumantes.
[291] As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, como ácido oleico, são usados na preparação de injetáveis.
[292] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[293] A fim de prolongar o efeito de um composto fornecido, muitas vezes é desejável retardar a absorção do composto por injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do composto depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto administrada por via parenteral é conseguida por dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso. As formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis, tais como polilactídeo-poliglicólido. Dependendo da proporção de composto para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada.
[294] Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparadas aprisionando o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.
[295] As composições para administração retal ou vaginal são de preferência supositórios que podem ser preparados misturando os compostos da presente descrição com excipientes ou carreadores não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos no corpo temperatura e, portanto, derreter no reto ou cavidade vaginal e liberar o composto ativo.
[296] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador inerte farmaceuticamente aceitável, como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) enchimentos ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) ligantes como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes como glicerol, d) agentes desintegrantes, como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes de retardo de solução, como parafina, f) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes, como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes como caulim e argila bentonítica e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.
[297] As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser utilizadas como enchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura usando excipientes como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e semelhantes. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, pastilhas, cápsulas, pastilhas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e conchas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que liberta o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser utilizadas como enchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura usando excipientes como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e semelhantes.
[298] Os compostos fornecidos também podem estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes, conforme observado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, pastilhas, cápsulas, pastilhas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e conchas, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, como sacarose, lactose ou amido. Essas formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para comprimidos e outros auxiliares para comprimidos, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. Eles podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que liberta o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[299] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto da presente descrição incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários, conforme necessário. Formulações oftálmicas, colírios e colírios também estão contemplados como estando dentro do escopo da presente descrição. Além disso, a descrição contempla o uso de adesivos transdérmicos, que têm a vantagem adicional de fornecer a administração controlada de um composto ao corpo. Essas formas de dosagem podem ser preparadas dissolvendo ou dispensando o composto no meio apropriado. Os intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto na pele. A taxa pode ser controlada fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz de polímero ou gel.
[300] As composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas no presente documento também podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes convencionais.
[301] As composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração oral. Essas formulações podem ser administradas com ou sem alimentos. Em algumas modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta divulgação são administradas sem alimentos. Em outras modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta divulgação são administradas com alimentos.
[302] A quantidade de compostos fornecidos que podem ser combinados com materiais carreadores para produzir uma composição em uma forma de dosagem única irá variar dependendo do paciente a ser tratado e do modo particular de administração. As composições fornecidas podem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 e 100 mg/kg de peso corporal/dia do inibidor possa ser administrada a um paciente que recebe essas composições.
[303] Também deve ser entendido que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, o julgamento do médico assistente e a gravidade da doença específica a ser tratada. A quantidade de um composto fornecido na composição também dependerá do composto particular na composição.
[304] Os compostos ou composições descritos no presente documento podem ser administrados usando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou diminuir a gravidade dos distúrbios ou doenças, conforme contemplado no presente documento. A quantidade exata necessária irá variar de sujeito para sujeito, dependendo da espécie, idade e condição geral do sujeito, a gravidade do distúrbio ou doença, o agente particular, seu modo de administração e semelhantes. Os compostos fornecidos são preferencialmente formulados na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão “forma de dosagem unitária”, conforme aqui utilizada, se refere a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será entendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente divulgação será decidido pelo médico assistente dentro do escopo do bom julgamento médico. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico utilizado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico utilizado; a duração do tratamento; fármaco usadas em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado e fatores semelhantes bem conhecidos nas artes médicas.
[305] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta divulgação podem ser administradas a humanos e outros animais por via oral, retal, parenteral, intracisterna, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como em pós, pomadas ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal ou semelhantes, dependendo da gravidade da infecção a ser tratada. Em certas modalidades, os compostos fornecidos podem ser administrados por via oral ou parenteral em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e de preferência de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, do peso corporal do sujeito por dia, um ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[306] Dependendo da condição particular ou doença a ser tratada, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar essa condição também podem estar presentes nas composições desta divulgação ou administrados separadamente como uma parte de um regime de dosagem. Conforme usado no presente documento, os agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar uma doença ou condição específica, são conhecidos como “apropriados para a doença ou condição a ser tratada.”
[307] Em algumas modalidades, a composição de um composto ou compostos descritos no presente documento pode ser em combinação com um agente terapêutico adicional.
[308] Será entendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente descrição será decidido pelo médico assistente dentro do escopo de um julgamento médico sólido. A dose inibidora específica para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico utilizado; a composição específica empregada; a idade,
peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico utilizado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico utilizado; e fatores semelhantes bem conhecidos nas artes médicas.
[309] A dose diária total dos compostos da presente descrição administrada a um sujeito em doses únicas ou divididas pode ser em quantidades, por exemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal ou mais geralmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. As composições de dose única podem conter essas quantidades ou seus submúltiplos para perfazer a dose diária. Em uma modalidade, os regimes de tratamento de acordo com a presente descrição compreendem a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg do(s) composto(s) da presente descrição por dia em doses únicas ou múltiplas.
[310] Conforme usado no presente documento, o termo “combinação”, “combinado” e termos relacionados se refere à administração simultânea ou sequencial de agentes terapêuticos de acordo com a presente descrição. Por exemplo, um composto fornecido pode ser administrado com outro agente terapêutico simultaneamente ou sequencialmente em formas de dosagem unitária separadas ou juntos em uma forma de dosagem unitária única. Consequentemente, uma modalidade da presente descrição fornece uma forma de dosagem de unidade única compreendendo um composto fornecido, um agente terapêutico adicional e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável para uso nos métodos da presente descrição.
[311] A quantidade de ambos, um composto fornecido e agente terapêutico adicional (nas composições que compreendem um agente terapêutico adicional, conforme descrito acima) que podem ser combinados com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração. De preferência, as composições devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 e
100 mg/kg de peso corporal/dia de um composto fornecido possa ser administrada.
[312] Nas composições que compreendem um agente terapêutico adicional, esse agente terapêutico adicional e o composto fornecido podem agir sinergicamente. Portanto, a quantidade de agente terapêutico adicional em tais composições será menor do que a necessária em uma monoterapia utilizando apenas aquele agente terapêutico. Em tais composições, pode ser administrada uma dosagem entre 0,01 e 1.000 g/kg de peso corporal/dia do agente terapêutico adicional.
[313] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta divulgação não será maior do que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição compreendendo esse agente terapêutico como o único agente ativo. De preferência, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições presentemente divulgadas variará de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição que compreende esse agente como o único agente terapeuticamente ativo.
[314] O composto da Fórmula (I) pode ser administrado concomitantemente, simultaneamente, sequencialmente ou separadamente com outro composto ou compostos. Exemplos não limitativos de produtos de combinação podem ser selecionados a partir dos seguintes:
[315] (i) terapias de dor neuropática incluindo, por exemplo, gabapentina, lidoderme, pregablina e equivalentes incluindo, mas não se limitando a um sal farmaceuticamente aceitável e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s) e metabólito(s) dos mesmos.
[316] (ii) terapias nociceptivas para a dor, incluindo, por exemplo, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, loxoprofeno, naproxeno, paracetamol e equivalentes, incluindo, mas não se limitando a um sal farmaceuticamente aceitável e seu(s) isômero(s) farmaceuticamente ativo(s).
[317] (iii) terapias de incontinência urinária incluindo, por exemplo, darifenacina, falvoxato, oxibutinina, propiverina, robalzotan, solifenacina, tispium, tolterodina e equivalentes, incluindo, mas não se limitando a um sal farmaceuticamente aceitável e isômero(s) farmaceuticamente ativo(s) e metabólito(s) dos mesmos.
EXPERIMENTOS E EXEMPLOS EXEMPLO 1: SÍNTESE DA FORMA A DO COMPOSTO 1 - PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL PARA A ETAPA 3
[318] Processo para a preparação da Forma cristalina A do composto da Fórmula (I): (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano- 1-metiletil)fenil]etil}acetamida (também referido aqui como 15) foi realizado.
ETAPA 3: SÍNTESE DE 15/COMPOSTO 1
[319] Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 ml equipado com um termômetro, agitador mecânico, condensador e entrada de nitrogênio foi carregado com 20,71 g de 11 (60,8 mmol, 1,02 eq wrt 13) e 60,85 ml de NaOH 2 M (2,04 eq wrt 13) solução. A pasta amarela resultante foi agitada durante 15 minutos a 20-25 °C. 120 ml de éter metil terc-butílico (MTBE, 10 partes em relação a 13) foram adicionados em uma porção e a mistura resultante foi agitada por um mínimo de 15 minutos para obter uma solução amarela bifásica. A solução amarela bifásica foi separada usando um funil de separação e a camada orgânica superior foi posta de lado. A camada aquosa (com um pH > 10) foi extraída com 60 ml de MTBE (5 partes em 13). A camada aquosa inferior foi removida e a camada orgânica superior foi combinada com a camada orgânica obtida anteriormente.
[320] A fase orgânica combinada (cerca de 180 ml) foi transferida para um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 500 ml equipado com um termômetro, agitador mecânico, um funil de adição e uma entrada de nitrogênio. 180 ml de acetato de etilo (EtOAc, 15 partes em 13) foram adicionados e a solução resultante foi aquecida a refluxo durante 1 hora sob azoto. O solvente foi removido por destilação através de uma ponte de destilação sob pressão atmosférica até cerca de 108 ml (9 partes em 13), e a solução de amina livre foi subsequentemente resfriada a 20-25 °C.
[321] Um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 1 L equipado com um termômetro, agitador mecânico e uma entrada de nitrogênio foi carregado com 12,0 g de 13 (59,6 mmol, 1,0 eq) e 120 ml de EtOAc (5 partes wrt 13). A pasta resultante foi agitada durante 15 minutos a 20-25 °C. A solução de amina livre obtida anteriormente foi transferida para a pasta 13 e o frasco foi enxaguado com 24 ml de EtOAc (2 partes em 13), para obter uma suspensão.
[322] A suspensão foi carregada com 23,7 g de uma solução de T3P (anidrido propilfosfônico, 1,25 eq wrt 13) em EtOAc e enxaguada com 24 ml de EtOAc (2 partes wrt 13). 12,6 ml de trietilamina (1,5 eq wrt 13) foram adicionados à suspensão e enxaguados com 24 ml de EtOAc (2 partes wrt 13). A pasta amarela obtida foi então aquecida a 55-60 °C sob azoto com agitação moderada durante 2,5 horas. A mistura de reação foi então resfriada a 20-25 °C e 120 ml de água (10 partes em 13) foram então adicionados. A mistura bifásica resultante foi agitada durante um mínimo de 1 hora e depois transferida para um funil de separação para remover a camada aquosa inferior.
[323] A camada orgânica superior foi transferida de volta para o frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 1 L equipado com um termômetro, agitador mecânico e entrada de nitrogênio. 120 ml de uma solução aquosa de NaOH a 2 M (10 partes em 13) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada moderadamente por um mínimo de 1 hora. A mistura bifásica foi transferida para um funil de separação e a camada aquosa inferior foi removida. A camada orgânica foi transferida de volta para o balão de fundo redondo de 3 gargalos de 1 L, equipado com um termômetro, agitador mecânico e entrada de nitrogênio. 120 ml de água (10 partes em 13) foram adicionados ao frasco e a mistura foi agitada por um mínimo de 30 minutos. A mistura bifásica foi transferida para um funil de separação e a camada aquosa inferior foi removida. A camada orgânica foi transferida de volta para o frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 1 L equipado com um termômetro, agitador mecânico e entrada de nitrogênio. 120 ml de água (10 pars wrt 13) foram adicionados ao frasco e a mistura resultante foi aquecida a 35-40 °C e agitada por um mínimo de 30 minutos. A mistura bifásica foi separada em um funil de separação ainda quente. A camada orgânica foi transferida para um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 500 ml equipado com um termômetro, agitador mecânico e entrada de nitrogênio.
[324] Sob agitação moderada, 60 ml de EtOAc (5 partes em 13) foram adicionados e a solução resultante foi aquecida a 55-60 °C. 17,3 ml de uma solução 3,8 M de HCl (1,1 eq wrt 13) em álcool isopropílico foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo. O solvente foi destilado sob pressão atmosférica até um volume alvo de cerca de 240 ml ser alcançado. A temperatura foi baixada para 20-25 °C com agitação moderada, depois diminuiu ainda mais para 0-5 °C e agitou-se durante um mínimo de 1 h a 0-5 °C. A lama foi filtrada por sucção através de um funil de Buchner usando papel de filtro WhatmanTM. O bolo do filtro foi lavado com 2x36 ml de EtOAc (2x3 partes wrt 13) e seco sob sucção. O bolo de filtração foi transferido para uma placa de Petri e posteriormente seco em um forno a vácuo durante 18 horas a 40-4 °C para fornecer o sal cloridrato de benzimidazólio 14 como um sólido branco a bege claro.
[325] 10,0 g de 14 (24,5 mmol, 1,0 eq) e 60 ml de MeOH (6 partes wrt 14) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 ml equipado com um termômetro, agitador mecânico, condensador e uma entrada de nitrogênio. A pasta foi agitada durante 10 minutos a 20-25 °C para formar uma solução. Foi adicionado 1,0 g de carvão ativado DARCOTM KB-G (0,1 partes p/p wrt 14) suspenso em 15 ml de MeOH (1,5 partes wrt 14). O equipamento de adição foi enxaguado com 15 ml de MeOH, e a suspensão obtida foi agitada por um mínimo de 1 h a 20-25 °C. A suspensão foi então carregada com 1,0 g de CeliteTM (0,1 partes p/p wrt 14) suspensa em 15 ml de MeOH, e o equipamento de adição foi enxaguado com 15 ml de MeOH. A mistura resultante foi agitada durante um mínimo de 15 minutos a 20-25 °C. A suspensão foi então filtrada por sucção através de um funil de Buchner usando papel de filtro Whatman. O bolo de filtração foi lavado com 2x20 ml de MeOH (2x2 partes wrt 14). O filtrado e a lavagem combinados foram transferidos para um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 250 ml equipado com um termômetro, agitador mecânico, funil de adição e entrada de nitrogênio. O volume da solução foi reduzido por destilação atmosférica através de uma ponte de destilação para cerca de 60-65 ml (6-6,5 partes wrt 14) a 65-67 °C.
[326] A solução obtida foi resfriada a 2-25 °C e então carregada com uma solução feita com 2,05 g de bicarbonato de sódio (1 eq wrt 14) dissolvido em 35 ml de água (3,5 partes wrt 14) durante 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 40-45 °C, e 15 ml de água (1,5 partes wrt 14) foram carregados para produzir uma suspensão branca. A suspensão foi carregada com outros 15 ml de água (1,5 partes wrt 14) a 40-45 °C. A mistura foi aquecida a refluxo sob agitação moderada para formar uma solução límpida e mantida durante 5-10 minutos. A solução foi arrefecida a 20-25 °C durante um período de 1 hora e agitada durante um mínimo de 1 hora a 20-25 °C. A lama foi filtrada através de um funil de Buchner usando papel de filtro Whatman sob sucção. O bolo do filtro foi lavado com 2x30 ml de uma mistura de MeOH-H2O (2:3, v/v, 2x3 partes wrt 14). O bolo foi lavado com 40 ml de água (4 partes wrt 14) e em seguida foi mantido sob sucção com um fluxo de nitrogênio. O bolo de filtração foi transferido para uma placa de petri e seco adicionalmente em um forno a vácuo por 18 horas a 40-45 °C para produzir o produto 15 que cristalizou in situ como cristais de Forma A tendo uma estrutura semelhante a uma haste. O rendimento geral da Etapa 3 foi de 77% e a pureza dos cristais da Forma A foi avaliada em 99,89% por HPLC. EXEMPLO 2: EXPERIMENTOS DE SOLUBILIDADE
[327] Os experimentos foram conduzidos para avaliar a solubilidade dos cristais da Forma A à temperatura ambiente (25 °C ± 2 °C). Aproximadamente 2 mg de sólidos foram adicionados a um frasco de vidro de 3 ml. Os solventes listados na Tabela 7 foram então adicionados gradualmente aos frascos até que os sólidos estivessem dissolvidos ou um volume total de 1 ml fosse alcançado. Os resultados estão resumidos na Tabela 7 e foram usados para orientar a seleção de solvente na triagem de polimorfo.
TABELA 7
FORMA A À TEMPERATURA AMBIENTE Solvente Solubilidade (mg/ml) Solvente Solubilidade (mg/ml) MeOH S > 42,0 1,4-dioxano S > 36,0 EtOH S > 40,0 DCM S > 40,0 IPA 7,0 < S < 21,0 CHCl3 S > 42,0 Acetona S > 38,0 Tolueno S < 2,1 MEK S > 40,0 Anisol 7,3 < S < 22,0 MIBK 18,0 < S < 36,0 DMAc S > 36,0 EtOAc 22,0 < S < 44,0 DMSO S > 44,0 IPAc 6,7 < S < 20,0 ACN S > 40,0 MTBE S < 1,8 n-heptano S < 2,2 THF S > 40,0 H2 O S < 2,1 2-MeTHF S > 36,0 - - EXEMPLO 3: DIFUSÃO DE VAPOR SÓLIDO
[328] Experimentos de difusão de sólido-vapor foram conduzidos usando 12 solventes diferentes. Para cada experiência, aproximadamente 15 mg de cristais da Forma A foram pesados e colocados em um frasco de 3 ml. O frasco de 3 ml foi colocado em um frasco de 20 ml contendo cerca de 2 ml de um solvente volátil. O frasco de 20 ml foi selado com uma tampa e mantido em temperatura ambiente por 2 ~ 7 dias, permitindo que o vapor do solvente interaja com a amostra. Os sólidos foram testados por XRPD e os resultados resumidos na Tabela 8 mostrou que os cristais da Forma A ou Forma C foram obtidos. TABELA 8
Entrada Solvente Forma sólida Sol-Vap nº 1 H2 O Forma A Sol-Vap nº 2 EtOH Forma A Sol-Vap nº 3 IPA Forma A Sol-Vap nº 4 Acetona Forma C Sol-Vap nº 5 MIBK Forma A Sol-Vap nº 6 EtOAc Forma A Sol-Vap nº 7 IPAc Forma A Sol-Vap nº 8 MTBE Forma A Sol-Vap nº 9 THF Forma A Sol-Vap nº 10 DCM Forma C Sol-Vap nº 11 Tolueno Forma A Sol-Vap nº 12 ACN Forma C EXEMPLO 4: DIFUSÃO DE LÍQUIDO-VAPOR
[329] Sete experimentos de difusão de líquido-vapor foram conduzidos. Para cada experiência, aproximadamente 15 mg de cristais da Forma A foram pesados e colocados em um frasco de 3 ml. Os cristais foram dissolvidos em um solvente de forma a se obter uma solução límpida no frasco de 3 ml.O frasco de 3 ml com solução límpida foi então colocado em um frasco de 20 ml contendo 3 ml de antissolventes. O frasco de 20 ml foi selado com uma tampa e mantido em temperatura ambiente, permitindo tempo suficiente para o vapor orgânico interagir com a solução. Após 2 ~ 12 dias, os precipitados foram isolados para análise de XRPD. A solução límpida foi transferida para 5 °C ou posteriormente evaporada à temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 9 mostraram que os cristais da Forma A, Forma B ou Forma C, bem como um material semelhante a gel foram obtidos. TABELA 9
LÍQUIDO-VAPOR Entrada Solvente Antissolvente Forma sólida Liq-Vap nº 1 EtOH Tolueno Forma B* Liq-Vap nº 2 IPA MTBE Forma A* Liq-Vap nº 3 MEK n-heptano Forma A Liq-Vap nº 4 MIBK Tolueno Gel Liq-Vap nº 5 IPAc MTBE Forma A* Liq-Vap nº 6 EtOAc n-heptano Forma C Liq-Vap nº 7 DCM MTBE Forma B *: sólidos foram obtidos após armazenamento a 5 °C ou posterior evaporação em temperatura ambiente. EXEMPLO 5: EXPERIMENTOS DE PASTA EM
[330] Os experimentos de conversão de pasta foram realizados à temperatura ambiente em diferentes sistemas de solventes. Cerca de 15 mg de cristais de Forma A foram suspensos em 0,25 ~ 0,3 ml de solvente em um frasco de HPLC. Após a suspensão ter sido agitada magneticamente a uma velocidade de 750 rpm durante 6 dias à temperatura ambiente, os sólidos restantes foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 10 mostraram que os cristais da Forma A, Forma B ou Forma D foram gerados.
TABELA 10
TEMPERATURA AMBIENTE Entrada Solvente (v/v) Forma sólida Pasta nº 1 IPA Forma A Pasta nº 2 MTBE Forma A + Forma D Pasta nº 3 Tolueno Forma A Pasta nº 4 Anisol Forma B Pasta nº 5 IPAc Forma A Pasta nº 6 EtOAc/n-heptano (1:1) Forma A Pasta nº 7 MIBK/n-heptano (1:1) Forma A Pasta nº 8 EtOH/MTBE (1:4) Forma A Pasta nº 9 CHCl3/MTBE (1:4) Forma A Pasta nº 10 2-MeTHF/Tolueno (1:4) Forma A Pasta nº 11 ACN/Tolueno (1:4) Forma B Pasta nº 12 H2 O Forma A Pasta nº 13 EtOH/H2O (970:30, aw = 0,2) N/D Pasta nº 14 EtOH/H2O (927:73, aw = 0,4) N/D Pasta nº 15 EtOH/H2O (855:145, aw = 0,6) N/D Pasta nº 16 EtOH/H2O (704:296, aw = 0,8) Forma A Pasta nº 17 EtOH Forma A N/A: ~ 30 mg da Forma A (813908-05-A) foi adicionado a 0,25 ml de solventes (~ 120 mg/ml) e a solução límpida ainda foi observada. EXEMPLO 6: EXPERIMENTOS DE PASTA EM 50 °C
[331] Os experimentos de conversão de pasta foram conduzidos a 50 °C em diferentes sistemas de solventes. Cerca de 20 mg de cristais de Forma A foram suspensos em 0,25 de solvente em um frasco de HPLC. Após a suspensão ter sido agitada magneticamente a uma velocidade de 750 rpm durante 6 dias a 50 °C, os sólidos restantes foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 11 mostraram que os cristais da
Forma A ou Forma B foram gerados. TABELA 11 RESUMO DOS EXPERIMENTOS DE PASTA A 50 °C Entrada Solvente (v/v) Forma sólida Pasta 50 °C nº 1 IPA Forma A Pasta 50 °C nº 2 MTBE Forma A Pasta 50 °C nº 3 Tolueno Forma A Pasta 50 °C nº 4 Anisol Forma B Pasta 50 °C nº 5 IPAc Forma A Pasta 50 °C nº 6 EtOAc/n-heptano (1:5) Forma A Pasta 50 °C nº 7 MIBK/n-heptano (1:5) Forma A Pasta 50 °C nº 8 EtOH/MTBE (1:9) Forma A Pasta 50 °C nº 9 CHCl3/MTBE (1:9) Forma A Pasta 50 °C nº 10 2-MeTHF/Tolueno (1:9) Forma A Pasta 50 °C nº 11 ACN/Tolueno (1:9) Forma B Pasta 50 °C nº 12 H2 O Forma A EXEMPLO 7: EXPERIMENTOS DE EVAPORAÇÃO
[332] Experimentos de evaporação lenta foram realizados sob várias condições. Para cada experiência, cerca de 15 mg de cristais da Forma A foram dissolvidos em 0,5 ~ 1,5 ml de solvente em um frasco de vidro de 3 ml. Se os sólidos não foram dissolvidos completamente, as suspensões foram filtradas usando uma membrana de PTFE (tamanho de poro de 0,45 μm), e os filtrados foram usados para as etapas de acompanhamento. As soluções visualmente límpidas foram submetidas à evaporação à temperatura ambiente com frascos selados com Parafilm® (3-5 furos). Os sólidos foram isolados para análise de XRPD e os resultados resumidos na Tabela 12 mostraram que os cristais da Forma A, Forma B, Forma C, Forma E e um material semelhante a gel foram obtidos.
TABELA 12
LENTA Entrada Solvente Forma sólida Evap lenta nº 1 MeOH Forma A Evap lenta nº 2 EtOH Forma A Evap lenta nº 3 IPA Forma A Evap lenta nº 4 Acetona Forma A Evap lenta nº 5 MEK Forma E Evap lenta nº 6 EtOAc Forma C Evap lenta nº 7 IPAc Forma C Evap lenta nº 8 THF Forma C Evap lenta nº 9 2-MeTHF gel Evap lenta nº 10 ACN Forma C Evap lenta nº 11 DCM Forma B Evap lenta nº 12 CHCl3 Forma B EXEMPLO 8: EXPERIMENTOS DE CRISTALIZAÇÃO
[333] Os experimentos de cristalização induzida por polímero foram realizados com dois conjuntos de misturas de polímeros em 6 solventes, respectivamente. Para cada experiência, aproximadamente 15 mg de cristais da Forma A foram dissolvidos em um solvente para obter uma solução límpida em um frasco de 3 ml. Cerca de 2 mg de mistura de polímero foram adicionados ao frasco de vidro de 3 ml. Todas as amostras foram submetidas à evaporação à temperatura ambiente para induzir a cristalização. Os sólidos foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 13 mostraram que os cristais da Forma A, Forma B, Forma C e um material semelhante a gel foram gerados. TABELA 13
INDUZIDA POR POLÍMERO Entrada Solvente Polímero Forma sólida Polim nº A1 MeOH Forma A Polim nº A2 EtOH Forma A Polim nº A3 Acetona Forma C Mistura A Polim nº A4 DCM Forma B Polim nº A5 THF Forma C Polim nº A6 EtOAc Forma C Polim nº B1 IPA Forma A Polim nº B2 EtOH Forma A Polim nº B3 MEK Forma C Mistura B Polim nº B4 CHCl3 Forma B Polim nº B5 2-MeTHF gel Polim nº B6 IPAc Forma C Mistura de polímero A: polivinilpirrolidona (PVP), álcool polivinílico (PVA), cloreto de polivinila (PVC), acetato de polivinila (PVAC), hipromelose (HPMC) e metil celulose (MC) (proporção de massa de 1:1:1:1:1:1) Mistura de polímero B: policaprolactona (PCL), polietilenoglicol (PEG), poli (metacrilato de metila) (PMMA), alginato de sódio (SA) e hidroxietil celulose (HEC) (proporção de massa de 1:1:1:1:1). EXEMPLO 9: EXPERIMENTOS DE RESFRIAMENTO
[334] Os experimentos de resfriamento lento foram conduzidos em 10 sistemas de solventes. Para cada experimento, aproximadamente 20 mg de cristais da Forma A foram suspensos em 0,5 ~ 1 ml de solvente em um frasco de vidro de 3 ml à temperatura ambiente. A suspensão foi então aquecida a 50 °C com agitação, equilibrada por cerca de duas horas e filtrada usando uma membrana de PTFE (tamanho de poro de 0,45 μm). Os filtrados foram resfriados lentamente até 5 °C a uma taxa de 0,1 °C/min. Os sólidos obtidos foram mantidos isotermicamente a 5 °C antes de serem isolados para análise de XRPD. As soluções límpidas foram transferidas para evaporação à temperatura ambiente. Os resultados resumidos na Tabela 14 mostraram que foram gerados cristais de Forma A, Forma C e material semelhante a gel. TABELA 14
LENTO Entrada Solvente (v/v) Forma sólida Resfriamento lento nº 1 IPA Forma A Resfriamento lento nº 2 MIBK Forma C* Resfriamento lento nº 3 EtOAc Forma C Resfriamento lento nº 4 IPAc Forma C* Resfriamento lento nº 5 Anisol gel Resfriamento lento nº 6 Tolueno Forma A Resfriamento lento nº 7 MTBE Forma A Resfriamento lento nº 8 EtOH/n-heptano (1:4) Forma A Resfriamento lento nº 9 MEK/Tolueno (1:4) Forma C* Resfriamento lento nº 10 CHCl3/MTBE (1:4) Forma A *: O gel foi primeiro observado após resfriamento e, em seguida, transformado na Forma C após evaporação lenta à temperatura ambiente. EXEMPLO 10: EXPERIMENTOS DE ADIÇÃO DE
[335] Um total de 20 experimentos de adição de antissolvente foram realizados. Aproximadamente 15 mg de material de partida (813908-05-A) foram dissolvidos em 0,3 ~ 1,0 ml de solvente para obter uma solução límpida e a solução foi agitada magneticamente seguida pela adição de 0,2 ml de antissolvente por etapa até que o precipitado apareceu ou o total o volume do antissolvente atingiu 15 ml. O precipitado obtido foi isolado para análise de XRPD. Os resultados na Tabela 15 mostraram que amostras dos Tipos A/B/D, gel e amorfo/baixa cristalinidade foram obtidos.
TABELA 15
ANTISSOLVENTE Entrada Solvente Antissolvente Forma sólida Antissolvente no 1 IPA MTBE gel Antissolvente no 2 tolueno amorfo
ACN Antissolvente no 3 H2 O Forma A Antissolvente no 4 MTBE Forma A Antissolvente no 5 n-heptano Forma A EtOH Antissolvente no 6 Tolueno amorfo Antissolvente no 7 H2 O Forma A Antissolvente no 8 MTBE amorfo Antissolvente no 9 MIBK n-heptano Forma A Antissolvente no 10 Tolueno baixa cristalinidade* Antissolvente no 11 MTBE Forma B Antissolvente no 12 DCM n-heptano Forma D Antissolvente no 13 Tolueno baixa cristalinidade* Antissolvente no 14 MTBE Forma A Antissolvente no 15 2-MeTHF n-heptano Forma A + Forma D Antissolvente no 16 Tolueno Forma A Antissolvente no 17 MTBE baixa cristalinidade* Antissolvente no 18 EtOAc n-heptano Forma A Antissolvente no 19 Tolueno amorfo Antissolvente no 20 DMSO H2 O Forma A *: Vários picos de difração fracos foram observados, mas a forma do cristal não pode ser atribuída. EXEMPLO 11: CONVERSÃO DE PASTA FLUIDA DA
[336] Quantidades excessivas de cristais de Forma A foram adicionadas a 2 ml de IPA. A mistura foi agitada magneticamente a uma velocidade de 750 rpm à temperatura ambiente de um dia para o outro para obter uma solução saturada. A solução saturada foi filtrada em uma membrana de PTFE (0,45 µm) para remover o excesso de sólidos.
[337] Uma mistura física de massa igual de cristais da Forma A e Forma E (6 mg de cada Forma) foi adicionada a 0,5 ml da solução de IPA pré-saturada e magneticamente agitada a uma velocidade de 750 rpm durante 48 h. Os sólidos foram isolados da suspensão por centrifugação e um teste de XRPD foi realizado (mostrado na Figura 19(b)).
[338] Da mesma forma, uma mistura física de massa igual de cristais da Forma A e da Forma F (6 mg de cada Forma) foi adicionada a 0,5 ml da solução de IPA pré-saturada e magneticamente agitada a uma velocidade de 750 rpm durante 48 h. Os sólidos foram isolados da suspensão por centrifugação e um teste de XRPD foi realizado (mostrado na Figura 19(c)).
[339] No caso de ambas as misturas, apenas os cristais da Forma A foram isolados após agitação durante 48 h. Com base nos resultados de conversão da pasta fluida, a Forma A foi considerada a forma termodinamicamente estável à temperatura ambiente dentre as três Formas de anidrato (Forma A, Forma E e Forma F). EXEMPLO 12: CALORIMETRIA DE VARREDURA
[340] A calorimetria de varredura diferencial foi conduzida para cada forma cristalina usando uma TA Q200/Q2000 DSC da TA Instruments. Para cada análise, a câmara de amostra/célula de DSC foi purgada com gás nitrogênio de pureza ultra-alta. O cristal da amostra foi colocado no fundo de uma bandeja de alumínio crimpado e medida em relação a uma bandeja de referência vazia. A taxa de aquecimento foi 10 °C/min em uma faixa de temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura desejada, conforme visto em cada termograma. O fluxo de calor foi traçado em relação à temperatura da amostra medida. Os dados foram relatados em unidades de watts/grama (“W/g”). Os gráficos foram feitos com os picos endotérmicos apontando para baixo. Os termogramas de DSC para as formas A a F foram obtidos e podem ser vistos nas Figuras 7 a 12. EXEMPLO 13: ANÁLISES TERMOGRAVIMÉTRICAS
[341] A TGA foi conduzida para cada forma cristalina usando um TA Q500/Q5000 TGA da TA Instruments. Para cada análise, a câmara de amostra/célula de TGA foi purgada com gás nitrogênio de pureza ultra-alta. O cristal da amostra foi colocado no fundo de uma bandeja de alumínio aberta. A taxa de aquecimento foi de 10 °C/min em uma faixa de temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura desejada, conforme visto em cada termograma. O peso foi traçado em relação à temperatura da amostra medida. Os dados foram relatados em % do peso inicial. Os termogramas de TGA para as Formas A a F foram obtidos e podem ser vistos nas Figuras 7 a 12. EXEMPLO 14: TESTES DE ESTABILIDADE PARA A
[342] Os experimentos foram conduzidos para avaliar a estabilidade da Forma A sob várias condições de temperatura, umidade relativa e compressão. A Figura 21 mostra as XRPDs para a Forma A, registradas sob várias condições de temperatura, umidade relativa e compressão.
[343] Foi mostrado que a estrutura cristalina permaneceu geralmente semelhante nas amostras estressadas em comparação à Forma A sintetizada, sugerindo estabilidade da estrutura cristalina. A trituração agressiva por 2 minutos produziu uma pequena diminuição na intensidade relativa dos picos, possivelmente devido à amorfização de uma pequena parte da amostra. EXEMPLO 15: SOLIDIFICAÇÃO DA FUSÃO
[344] Os experimentos foram conduzidos para avaliar as formas de cristal potenciais obtidas por resfriamento de uma fusão da Forma A. Os cristais da Forma A foram aquecidos para 200 °C e, em seguida, resfriados até a temperatura ambiente a uma taxa de 10 °C/min sob proteção de nitrogênio. O sólido obtido após o resfriamento era uma forma amorfa. A forma amorfa assim obtida foi então aquecida e permaneceu amorfa após aquecimento para 110 °C.
O aquecimento adicional para 130 °C gerou então cristais de Forma F. O termograma de DSC da forma amorfa mostrou duas endotermias com temperaturas de pico a 125,7 °C e 154,3 °C e uma exotermia com temperatura de pico de 131,1 °C.
[345] As medições de XRPD foram realizadas usando difratômetros de pó em raios X PANalytical, que foram usados no modo de reflexão. Os parâmetros de XRPD que foram usados estão listados na Tabela 16. TABELA 16
PARÂMETROS PARA MEDIÇÕES DE XRPD Parâmetros X’ Pert3 (CPE-135) X’ Pert3 (CPE-221) Empíreo (CPE-026) Modo Reflexão Reflexão VT-XRPD Cu, kα, Cu, kα, Cu, kα, Kα1 (Å): 1,540598, Kα1 (Å): 1,540598, Kα1 (Å): 1,540598, Comprimento de Kα2 (Å): 1,544426 Kα2 (Å): 1,544426 Kα2 (Å): 1,544426 onda de raios X Razão de Razão de Razão de intensidade entre intensidade entre intensidade entre Kα2/Kα1: 0,50 Kα2/Kα1: 0,50 Kα2/Kα1: 0,50 Configuração do 45 kV, 40 mA 45 kV, 40 mA 45 kV, 40 mA tubo de raios X Fenda de 1/8° 1/8° Automático divergência Modo de varredura Contínuo Contínuo Contínuo Faixa de varredura 2,5°-40° 2,5°-40° 2°-40° (°2TH) Tempo de etapa de 46,7 36,5 33,0 varredura (s) Tamanho de etapa 0,0263 0,0263 0,0167 (°2TH) Tempo de Teste Cerca de 5 min Cerca de 4 min 30 s Cerca de 10 min
[346] Embora a invenção tenha sido ilustrada e descrita em relação a uma ou mais implantações, alterações e modificações equivalentes ocorrerão a outros versados na técnica mediante a leitura e compreensão deste relatório descritivo. Além disso, embora uma particularidade específica da invenção possa ter sido divulgada em relação a apenas uma das várias implantações, essa particularidade pode ser combinada com uma ou mais outras particularidades das outras implantações conforme possa ser desejado e vantajoso para qualquer aplicação dada ou particular.
[347] Por conseguinte, entende-se que os exemplos e modalidades descritos no presente documento são apenas para fins ilustrativos e que várias modificações ou mudanças à luz dos mesmos serão sugeridas para pessoas versadas na técnica e devem ser incluídas no espírito e âmbito deste pedido e escopo das reivindicações anexas. Qualquer publicação, documento, patente, pedido de patente ou publicação referido no presente documento deve ser interpretado como incorporado a título de referência, cada um em sua totalidade para todos os fins.
Claims (94)
1. Composto da Fórmula I: , caracterizado pelo fato de que é cristalino e exibe um padrão de difração de pó em raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) em 3,07, 5,96, 11,89 e 17,85.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o padrão de XRPD tem, adicionalmente, picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) em 23,86 e 24,63.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o padrão de XRPD tem, adicionalmente, picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) em 13,35, 14,90, 16,67, 20,08, 20,83 e 26,88.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o padrão de XRPD tem, adicionalmente, picos característicos expressos em graus 2Ɵ (± 0,2° 2Ɵ) em 8,92, 13,75, 22,15 e 39,20.
5. Composto da Fórmula I: , caracterizado pelo fato de que é cristalino e tem um termograma de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) que exibe uma endotermia com um pico de temperatura de cerca de 168,9 °C.
6. Composto da Fórmula I: , caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de pó em raios X substancialmente igual ao mostrado na Figura 1.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende uma forma cristalina com uma pureza de 95% ou superior.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a pureza é de 99% ou superior.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a pureza é de 99,8% ou superior.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é substancialmente puro.
11. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de um distúrbio de dor nociceptiva.
12. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de um distúrbio de dor nociceptiva crônica.
13. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de osteoartrite.
14. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de tendinite.
15. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de tendinite crônica.
16. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de dor pélvica.
17. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de dor neuropática.
18. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de neuropatia periférica.
19. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de neuralgia pós-herpética (PHN).
20. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento da doença do refluxo gastroesofágico (GERD).
21. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de diabetes.
22. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de obesidade.
23. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de tosse crônica.
24. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva (DPOC).
25. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de síndrome do intestino irritável (IBS).
26. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de bexiga hiperativa.
27. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para inibir o receptor vaniloide 1 (VR1).
28. Método para o tratamento de um distúrbio de dor nociceptiva caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
29. Método para o tratamento de um distúrbio de dor nociceptiva crônica caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
30. Método para o tratamento de osteoartrite caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
31. Método para o tratamento de tendinite caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
32. Método para o tratamento de tendinite crônica caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
33. Método para o tratamento de dor pélvica caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
34. Método para o tratamento de dor neuropática caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
35. Método para o tratamento de neuropatia periférica caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
36. Método para o tratamento de neuralgia pós-herpética (PHN) caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
37. Método para o tratamento de doença do refluxo gastroesofágico (GERD) caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
38. Método para o tratamento de diabetes caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
39. Método para o tratamento de obesidade caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
40. Método para o tratamento de tosse crônica caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
41. Método para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
42. Método para o tratamento de síndrome do intestino irritável (IBS) caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
43. Método para o tratamento de bexiga hiperativa caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
44. Método para inibir o receptor vaniloide 1 (VR1) caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um sujeito com necessidade do mesmo.
45. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
46. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 45, caracterizada pelo fato de que é formulada como uma forma de dosagem oral.
47. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral é um comprimido, uma cápsula, uma losango, uma pastilha ou um grânulo.
48. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 45, caracterizada pelo fato de que é formulada como uma suspensão oral.
49. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de um distúrbio de dor nociceptiva.
50. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de um distúrbio de dor nociceptiva crônica.
51. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de osteoartrite.
52. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de tendinite.
53. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de tendinite crônica.
54. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de dor pêlvica.
55. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de dor neuropática.
56. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de neuropatia periférica.
57. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de PHN.
58. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de GERD.
59. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de diebetes.
60. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de obesidade.
61. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de tosse crônica.
62. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de DPOC.
63. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de IBS.
64. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de bexiga hiperativa.
65. Uso da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, caracterizado pelo fato de que é para inibir VR1.
66. Método para o tratamento de um distúrbio de dor nociceptiva caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
67. Método para o tratamento de um distúrbio de dor nociceptiva crônica caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
68. Método para o tratamento de osteoartrite caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
69. Método para o tratamento de tendinite caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
70. Método para o tratamento de tendinite crônica caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
71. Método para o tratamento de dor pélvica caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
72. Método para o tratamento de dor neuropática caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
73. Método para o tratamento de neuropatia periférica caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
74. Método para o tratamento de PHN caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
75. Método para o tratamento de GERD caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
76. Método para o tratamento de diabetes caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
77. Método para o tratamento de obesidade caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
78. Método para o tratamento de tosse crônica caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
79. Método para o tratamento de DPOC caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
80. Método para o tratamento de IBS caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
81. Método para o tratamento de bexiga hiperativa caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
82. Método para inibir VR1 caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 45 a 48, a um sujeito com necessidade do mesmo.
83. Processo para a preparação do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende: tratar um sal de (S)-2-(7-ciano-1H-benzimidazol-1-il)-N-{1- [4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida com uma base, para obter um composto de base livre; e cristalizar o composto de base livre para obter o composto da Fórmula I.
84. Processo, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que o sal é cloridrato de (S)-2-(7-ciano-1H- benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida.
85. Processo, de acordo com a reivindicação 83 ou 84, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada a partir do grupo que consiste em bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio.
86. Processo, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que a base é bicarbonato de sódio.
87. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 83 a 86, caracterizado pelo fato de que a base é solubilizada em água.
88. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 83 a 87, caracterizado pelo fato de que o sal de (S)-2-(7-ciano- 1H-benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}acetamida é solubilizado em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, água e suas misturas.
89. Processo, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que o solvente é uma mistura de metanol e água.
90. Processo, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que o solvente é metanol.
91. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 83 a 90, caracterizado pelo fato de que a cristalização do composto de base livre compreende:
solubilizar o composto de base livre por aquecimento para obter uma solução de base livre; resfriar a solução de base livre até a temperatura ambiente para obter uma pasta fluida de base livre; e filtrar a pasta fluida de base livre para obter o composto da Fórmula I.
92. Processo, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que a base livre é solubilizada em uma mistura de água e metanol.
93. Processo, de acordo com a reivindicação 91 ou 92, caracterizado pelo fato de que a filtragem da pasta fluida de base livre compreende: obter uma torta de filtro da base livre; e secar a torta de filtro para obter o composto da Fórmula I.
94. Processo, de acordo com a reivindicação 93, caracterizado pelo fato de que a secagem da torta de filtro compreende secar a torta de filtro sob vácuo a uma temperatura entre cerca de 40 °C e 45 °C.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962789740P | 2019-01-08 | 2019-01-08 | |
US62/789,740 | 2019-01-08 | ||
PCT/CA2020/050016 WO2020142842A1 (en) | 2019-01-08 | 2020-01-07 | Crystalline forms of (s)-2-(7-cyano-1h-benzimidazol-1 yl)- n-{1-[4-(1-cyano-1-methylethyl)phenyl]ethyl}acetamide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112021013437A2 true BR112021013437A2 (pt) | 2021-10-19 |
Family
ID=71521854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112021013437-9A BR112021013437A2 (pt) | 2019-01-08 | 2020-01-07 | Formas cristalinas de (s) 2 (7 ciano 1h benzimidazol 1-il) n {1 [4 (1 ciano 1 metiletil)fenil]etil}acetamida |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220089550A1 (pt) |
EP (1) | EP3908574A4 (pt) |
JP (1) | JP2022516362A (pt) |
KR (1) | KR20210148081A (pt) |
CN (1) | CN113631544A (pt) |
AU (1) | AU2020207426A1 (pt) |
BR (1) | BR112021013437A2 (pt) |
CA (1) | CA3125655A1 (pt) |
CL (1) | CL2021001817A1 (pt) |
MX (1) | MX2021008251A (pt) |
WO (1) | WO2020142842A1 (pt) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0301446D0 (sv) * | 2003-05-16 | 2003-05-16 | Astrazeneca Ab | New Compounds |
TW200736227A (en) * | 2005-12-23 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | New compounds III |
TWI433839B (zh) * | 2006-08-11 | 2014-04-11 | Neomed Inst | 新穎的苯并咪唑衍生物290 |
-
2020
- 2020-01-07 MX MX2021008251A patent/MX2021008251A/es unknown
- 2020-01-07 US US17/421,674 patent/US20220089550A1/en not_active Abandoned
- 2020-01-07 WO PCT/CA2020/050016 patent/WO2020142842A1/en unknown
- 2020-01-07 CA CA3125655A patent/CA3125655A1/en active Pending
- 2020-01-07 KR KR1020217025082A patent/KR20210148081A/ko unknown
- 2020-01-07 JP JP2021539457A patent/JP2022516362A/ja active Pending
- 2020-01-07 EP EP20739003.0A patent/EP3908574A4/en not_active Withdrawn
- 2020-01-07 BR BR112021013437-9A patent/BR112021013437A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2020-01-07 AU AU2020207426A patent/AU2020207426A1/en not_active Abandoned
- 2020-01-07 CN CN202080018343.4A patent/CN113631544A/zh active Pending
-
2021
- 2021-07-07 CL CL2021001817A patent/CL2021001817A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2020207426A1 (en) | 2021-08-26 |
KR20210148081A (ko) | 2021-12-07 |
CL2021001817A1 (es) | 2022-01-28 |
EP3908574A4 (en) | 2022-10-26 |
WO2020142842A1 (en) | 2020-07-16 |
CN113631544A (zh) | 2021-11-09 |
CA3125655A1 (en) | 2020-07-16 |
JP2022516362A (ja) | 2022-02-25 |
US20220089550A1 (en) | 2022-03-24 |
EP3908574A1 (en) | 2021-11-17 |
MX2021008251A (es) | 2021-10-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2014239995B2 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
ES2227500T3 (es) | (s)-4-amino.5-cloro-2-metoxi-n-(1-(1-(2-tetrahidrofuril-carbonil)-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil) benzamina para el tratamaiento de desordenes de la motilidad gastrointestinal. | |
US6391906B2 (en) | Crystals of celecoxib | |
JP2007517783A (ja) | アリピプラゾール結晶質形態を調製する方法 | |
BR112020022738A2 (pt) | formas cristalinas de um inibidor tlr7/tlr8 | |
WO2012155806A1 (zh) | 4-氨基喹唑啉衍生物及其应用 | |
TW200815344A (en) | Polymorphs of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide | |
EP3164384A1 (en) | Crystalline (3z,5s)-5-(hydroxymethyl)-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one o-methyloxime useful in methods of treating conditions related to the ot-r activity | |
JP2023157909A (ja) | 2-(5-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)-n-ベンジルアセトアミドの固体形態 | |
CN116710169A (zh) | 整合素抑制剂及其用途 | |
JP2018516946A (ja) | ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態 | |
JPH09110830A (ja) | N−メチル−n−[(1s)−1−フェニル−2−{(3s)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル}エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミド | |
TW201920121A (zh) | 結晶 | |
BR112021013437A2 (pt) | Formas cristalinas de (s) 2 (7 ciano 1h benzimidazol 1-il) n {1 [4 (1 ciano 1 metiletil)fenil]etil}acetamida | |
TW206205B (pt) | ||
WO2022194252A1 (zh) | 一种化合物的多晶型及其制备方法和应用 | |
JP2013543495A (ja) | 強力なhcvインヒビターの固体形体 | |
JPS6230762A (ja) | 新規5−オキソ−1−イミダゾリジンアセトアミド誘導体 | |
CA3211395A1 (en) | Compositions of essentially pure form iv of n-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide and uses thereof | |
JPH05503525A (ja) | インドール誘導体、その製造及び使用 | |
BRPI0611096A2 (pt) | (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)a mino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona | |
RU2792005C2 (ru) | Кристаллические формы ингибитора tlr7/tlr8 | |
TWI836379B (zh) | 化合物的多晶型及其製備方法和應用 | |
TW201016675A (en) | Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof | |
WO2023150874A1 (en) | Crystalline forms of n-{[(s)-{[3-(4-chlorophenyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1h-pyrazol-1-yl][4-(trifluoromethyl)benzene sulfonamido]methylidene}amino] methanimidoyl}acetamide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B11A | Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing | ||
B11Y | Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette] |