CN113631544A - (s)-2-(7-氰基-1h-苯并咪唑-1-基)-n-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺的晶型 - Google Patents

(s)-2-(7-氰基-1h-苯并咪唑-1-基)-n-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺的晶型 Download PDF

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Abstract

提供了式I的化合物的晶型。晶型A在所鉴定的晶型之中。晶型A具有X‑射线粉末衍射(XRPD)图，具有以3.07、5.96、11.89和17.85处的2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰，和表现出具有约168.9℃的峰值温度的吸热曲线的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
Figure DDA0003243089390000011

Description

(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲 基乙基)苯基]乙基}乙酰胺的晶型
相关申请
本申请要求2019年1月8日提交的美国临时申请第62/789,740号的优先权，出于所有目的将其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
技术领域涉及化合物(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺的晶型，以及药物组合物、其治疗用途和制造方法。
背景技术
哺乳动物的痛觉是由于被称为伤害感受器的感觉神经元的特殊群体的外周末梢的激活。辣椒素是辣椒中的活性成分，产生伤害感受器的持续激活，还在人体中产生剂量依赖性痛觉。香草素受体1(VR1或TRPV1)的克隆表明VR1是辣椒素及其类似物的分子靶标。(Caterina,M.J.,Schumacher,M.A.,et.al.Nature(1997)v.389p 816-824)。使用VR1的功能研究表明，它也会被有害热量、组织酸化和其他炎症介质激活(Tominaga,M.,Caterina,M.J.et.al.Neuron(1998)v.21,p.531-543)。在导致神经性疼痛的类型的周围神经损伤后，VR1的表达也受到调节。VR1的这些特性使其成为与疼痛和炎症相关疾病高度相关的靶标。虽然VR1受体的激动剂可以通过伤害感受器破坏起到镇痛剂的作用，但由于其刺激性、神经毒性和诱导体温过低，激动剂(如辣椒素及其类似物)的使用受到限制。相反，阻止VR1活性的试剂应该证明更有用。拮抗剂将保持镇痛剂特性但避免刺激性和神经毒性副作用。
(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺(本文也称为化合物1)被发现抑制VR1受体的活性(WO 2008018827)。使用WO2008018827的第117-118页中描述的基于384板的成像测定法监测药物诱导的整个细胞中的细胞内Ca2+水平，发现化合物1是辣椒素反应的拮抗剂，IC50为41-49nM。
需要鉴定该化合物的稳定晶型，其可能适用于治疗用途。
发明内容
在一方面，提供了式I的化合物：
Figure BDA0003243089370000021
该化合物是结晶的，并显示出具有以3.07、5.96、11.89和17.85处的2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，XRPD图还具有以23.86和24.63处的2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰。
在一些实施方案中，XRPD图还具有以13.35、14.90、16.67、20.08、20.83和26.88处的2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰。
在一些实施方案中，XRPD图还具有以8.92、13.75、22.15和39.20处的2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰。
在一方面，提供了式I的化合物：
Figure BDA0003243089370000031
其是结晶的并且具有差示扫描量热法(DSC)温谱图，差示扫描量热法温谱图显示出峰值温度为约168.9℃的吸热。
在一方面，提供了式I的化合物：
Figure BDA0003243089370000032
具有与图1所示基本相同的X射线粉末衍射图。
在一方面，提供了式I的化合物：
Figure BDA0003243089370000033
该化合物是结晶的。
在一些实施方案中，本文提供的化合物包括纯度为95％或更高、99％或更高、或99.8％或更高的晶型。
在一些实施方案中，本文提供的化合物基本上是纯的。
在一方面，提供了式I的化合物：
Figure BDA0003243089370000034
其是固体，包括：
第一晶型，其显示具有以3.07、5.96、11.89、17.85、23.86和24.63处的2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；和
第二晶型。
在一些实施方案中，第二晶型显示具有以4.77、12.61、14.05、14.41、16.68和17.06处的2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，第二晶型显示具有以3.86、4.52、6.97、12.44、13.50和13.81处的2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，第二晶型显示具有以4.38、7.78、8.73、10.47、12.26、21.08和23.21处的2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，第二晶型显示具有以4.24、4.92、8.15、8.44、8.73、11.98和15.31处的2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，第二晶型显示具有以11.67、13.09、13.48、14.06、14.70和15.56处的2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰的XRPD图。
在一些实施方案中，第一晶型占固体的至少80wt％。
在一些实施方案中，第一晶型占固体的至少95wt％。
在一些实施方案中，第一晶型占固体的至少99wt％。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于治疗伤害性疼痛病症的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于治疗慢性伤害性疼痛病症的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于治疗骨关节炎的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于治疗肌腱炎的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于治疗慢性肌腱炎的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于治疗盆腔疼痛的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于治疗神经性疼痛的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于治疗周围神经病变的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于治疗带状疱疹后遗神经痛(PHN)的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于治疗胃食管返流病(GERD)的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于治疗糖尿病的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于治疗肥胖症的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于治疗慢性咳嗽的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于治疗肠易激综合征(IBS)的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于治疗膀胱过度活动症的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物用于抑制香草素受体1(VR1)的用途。
在一些实施方案中，提供了一种治疗伤害性疼痛病症的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗慢性伤害性疼痛病症的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗骨关节炎的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗肌腱炎的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗慢性肌腱炎的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗盆腔疼痛的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗神经性疼痛的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗周围神经病变的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗带状疱疹后遗神经痛(PHN)的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗胃食管返流病(GERD)的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗糖尿病的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗肥胖症的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗慢性咳嗽的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗肠易激综合征(IBS)的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种抑制香草素受体1(VR1)的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些实施方案中，药物组合物被配制成口服剂型。
在一些实施方案中，口服剂型是片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭剂或颗粒剂。
在一些实施方案中，药物组合物被配制成口服混悬剂。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于治疗伤害性疼痛病症的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于治疗慢性伤害性疼痛病症的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于治疗骨关节炎的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于治疗肌腱炎的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于治疗慢性肌腱炎的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于治疗盆腔疼痛的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于治疗神经性疼痛的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于治疗周围神经病变的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于治疗PHN的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于治疗GERD的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于治疗糖尿病的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于治疗肥胖病的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于治疗慢性咳嗽的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于治疗COPD的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于治疗IBS的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于治疗膀胱过度活动症的用途。
在一些实施方案中，提供了本文所述的药物组合物用于抑制VR1的用途。
在一些实施方案中，提供了一种治疗伤害性疼痛病症的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗慢性伤害性疼痛病症的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗骨关节炎的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗肌腱炎的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗慢性肌腱炎的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗盆腔疼痛的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗神经性疼痛的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗周围神经病变的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗PHN的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗GERD的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗糖尿病的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗肥胖症的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗慢性咳嗽的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗COPD的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗IBS的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种抑制VR1的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所述的药物组合物。
在一方面，提供了一种制备本文所述的化合物的方法，包括：
用碱处理(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺的盐，获得游离碱化合物；以及
将游离碱化合物结晶，得到式I的化合物。
在一些实施方案中，盐是(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺盐酸盐。
在一些实施方案中，碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠。
在一些实施方案中，将碱溶解在水中。
在一些实施方案中，将(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺的盐溶于选自甲醇、乙醇、水及其混合物的溶剂中。
在一些实施方案中，溶剂是甲醇和水的混合物。
在一些实施方案中，溶剂是甲醇。
在一些实施方案中，使游离碱化合物结晶包括：
通过加热溶解游离碱化合物，得到游离碱溶液；
将游离碱溶液冷却至室温，得到游离碱浆液；以及
过滤游离碱浆液，得到式I的化合物。
在一些实施方案中，将游离碱溶解在水和甲醇的混合物中。
在一些实施方案中，过滤游离碱浆料包括：
得到游离碱的滤饼；以及
干燥滤饼，得到式I的化合物。
在一些实施方案中，干燥滤饼包括在真空下在约40℃至45℃的温度下干燥滤饼。
在一方面，提供了一种制备本文所述化合物的方法，包括：使(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺进行溶剂的固体-蒸汽扩散，该溶剂选自由水、乙醇、异丙醇(IPA)、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(IPAc)、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)和甲苯。
在一方面，提供了一种制备本文所述化合物的方法，包括将MTBE蒸汽扩散到(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺在IPA或IPAc的溶液中，然后冷却或蒸发溶液。
在一方面，提供了一种制备本文所述化合物的方法，包括将正庚烷蒸汽扩散到(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺在甲乙酮(MEK)的溶液中。
在一方面，提供了一种制备本文所述化合物的方法，包括在室温下搅拌(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺在选自H2O、EtOH、IPA、甲苯、IPAc、EtOH/H2O、EtOAc/正庚烷、MIBK/正庚烷、EtOH/MTBE、CHCl3/MTBE和2-MeTHF/甲苯的溶剂或溶剂混合物中的浆液。
在一方面，提供了一种制备本文所述化合物的方法，包括在50℃下搅拌(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺在选自H2O、IPA、甲苯、IPAc、MTBE、EtOAc/正庚烷、MIBK/正庚烷、EtOH/MTBE、CHCl3/MTBE和2-MeTHF/甲苯的溶剂或溶剂混合物中的浆液。
在一方面，提供了一种制备本文所述化合物的方法，包括将(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺在选自MeOH、EtOH、IPA和丙酮的溶剂中的溶液蒸发。
在一方面，提供了一种制备本文所述的化合物的方法，包括：
将(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺溶解在甲醇或乙醇中；以及
向溶液中加入包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、羟丙甲纤维素(HPMC)和甲基纤维素(MC)的聚合物共混物。
在一方面，提供了一种制备本文所述的化合物的方法，包括：
将(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺溶解在甲醇或乙醇中；以及
向溶液中加入由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、羟丙甲纤维素(HPMC)和甲基纤维素(MC)组成的聚合物共混物。
在一些实施方案中，聚合物共混物的重量比为1:1:1:1:1:1。
在一方面，提供了一种制备本文所述的化合物的方法，包括：
将(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺溶解在IPA或乙醇中；以及
向溶液中加入包含聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、海藻酸钠(SA)和羟乙基纤维素(HEC)的聚合物共混物。
在一方面，提供了一种制备本文所述的化合物的方法，包括：
将(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺溶解在IPA或乙醇中；以及
向溶液中加入由聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、海藻酸钠(SA)和羟乙基纤维素(HEC)组成的聚合物共混物。
在一些实施方案中，聚合物共混物的重量比为1:1:1:1:1。
在一方面，提供了一种制备本文所述化合物的方法，包括将(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺在选自IPA、甲苯、MTBE、EtOH/正庚烷和CHCl3/MTBE的溶剂或溶剂混合物中的溶液冷却。
在一方面，提供了一种制备本文所述化合物的方法，包括将水加入到(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺在乙腈中的溶液。
在一方面，提供了一种制备本文所述化合物的方法，包括将MTBE加入到(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺在乙醇或2-MeTHF中的溶液。
在一方面，提供了一种制备本文所述化合物的方法，包括将正庚烷加入到(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺在乙醇、MIBK或EtOAc中的溶液。
在一方面，提供了一种制备本文所述化合物的方法，包括将甲苯加入到(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺在2-MeTHF中的溶液。
在一方面，提供了一种制备本文所述化合物的方法，包括将水加入到(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺在DMSO中的溶液。
在一方面，提供了一种制备本文所述化合物的方法，包括加热(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺的晶型，其表现出具有在4.77、12.61、14.05、14.41、16.68和17.06处以2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰的XRPD图。
在一方面，提供了一种制备本文所述化合物的方法，包括加热(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺的晶型，其具有表现出在约135.1℃和163.2℃处具有相应峰值温度的两个吸热曲线和在约137.1℃处具有峰值温度的放热曲线的DSC温谱图。
在一些实施方案中，加热在氮气下进行高达至少140℃。
在一方面，提供了一种制备本文所述化合物的方法，包括在氮气下，加热(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺的晶型至至少155℃，其表现出具有在3.86、4.52、6.97、12.44、13.50和13.81处以2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰的XRPD图。
在一方面，提供了一种制备本文所述化合物的方法，包括在氮气下，加热(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺的晶型至至少155℃，其具有表现出在约131.4℃、152.7℃和164.3℃处具有相应峰值温度的三个吸热曲线的DSC温谱图。
在一方面，提供了一种制备本文所述的化合物的方法，包括：
提供(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺的晶型在IPA中的浆液，其表现出具有在4.24、4.92、8.15、8.44、8.73、11.98和15.31处以2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰的XRPD图；以及
在室温下搅拌浆液。
在一方面，提供了一种制备本文所述的化合物的方法，包括：
提供(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺的晶型在IPA中的浆液，其具有表现出具有在约107.5℃、122.6℃、147.6℃和165.5℃处的峰值温度的四个吸热曲线和在约124.7℃和151.4℃处的峰值温度的两个放热曲线的DSC温谱图；以及
在室温下搅拌浆液。
在一方面，提供了一种制备本文所述的化合物的方法，包括：
提供(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺的晶型在IPA中的浆液，其表现出具有在11.67、13.09、13.48、14.06、14.70和15.56处以2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰的XRPD图；以及
在室温下搅拌浆液。
在一方面，提供了一种制备本文所述的化合物的方法，包括：
提供(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺的晶型在IPA中的浆液，其具有表现出在约153.0℃的峰值温度的第一吸热曲线和在约162.6℃的峰值温度的第二吸热曲线的DSC温谱图；以及
在室温下搅拌浆液。
附图说明
图1是晶型A的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图2是晶型B的XRPD。
图3是晶型C的XRPD。
图4是晶型D的XRPD。
图5是晶型E的XRPD。
图6是晶型F的XRPD。
图7包括在氮气吹扫下以10℃/分钟的扫描速率对密封盘中的晶型A的差示扫描量热法(DSC)分析，以及在氮气吹扫下以10℃/分钟的扫描速率下对晶型A的热重(TGA)分析。
图8包括在氮气吹扫下以10℃/分钟的扫描速率对密封盘中的晶型B的DSC分析，以及在氮气吹扫下以10℃/分钟的扫描速率下对晶型B的TGA分析。
图9包括在氮气吹扫下以10℃/分钟的扫描速率对密封盘中的晶型C的DSC分析，以及在氮气吹扫下以10℃/分钟的扫描速率下对晶型C的TGA分析。
图10包括在氮气吹扫下以10℃/分钟的扫描速率对密封盘中的晶型D的DSC分析，以及在氮气吹扫下以10℃/分钟的扫描速率下对晶型D的TGA分析。
图11包括在氮气吹扫下以10℃/分钟的扫描速率对密封盘中的晶型E的DSC分析，以及在氮气吹扫下以10℃/分钟的扫描速率下对晶型E的TGA分析。
图12包括在氮气吹扫下以10℃/分钟的扫描速率对密封盘中的晶型F的DSC分析，以及在氮气吹扫下以10℃/分钟的扫描速率下对晶型F的TGA分析。
图13是在加热时晶型B变为晶型A的一系列可变温度XRPD。
图14是晶型C的一系列可变温度XRPD。
图15是加热时晶型C和晶型F的混合物变为晶型A和晶型F的混合物的一系列可变温度XRPD。
图16是真空干燥前后晶型D的XRPD的比较。
图17是在加热至80℃时晶型D变为晶型E的一系列可变温度XRPD。
图18是在加热至110℃时晶型D变为无定形形式，并在加热至124℃时进一步转变为晶型F的一系列可变温度的XRPD。
图19是显示在室温下搅拌48小时后，晶型A与晶型E或晶型F的混合物转化为晶型A的浆液的一系列XRPD。
图20是显示晶型之间相互转化关系的图表。
图21是在各种温度、相对湿度和压缩条件下记录的晶型A的一系列XRPD。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“稳定”包括化学稳定性和/或固态稳定性。当化合物可以分离的固体形式储存，或以固体制剂的形式储存时，该化合物被认为是化学稳定的，其中它可以与药学上可接受的载体、稀释剂或佐剂混合提供，在正常储存条件下，没有任何显著程度的化学降解或分解。
当化合物可以分离的固体形式储存，或以固体制剂的形式储存时，该化合物被认为具有固态稳定性，其中在正常储存条件下，它可以与药学上可接受的载体、稀释剂或佐剂混合提供，没有任何显著程度的固态转变(例如，结晶、重结晶、结晶度损失、固态相变、水合、脱水、溶剂化或去溶剂化)。
固体化合物的晶型不仅影响它们的溶解行为(即，生物利用度)，而且影响它们的固态稳定性。比较晶型的固态稳定性的一种方法是评估晶型的相对“热力学稳定性”。为了评估晶型的热力学稳定性，典型的技术包括但不限于浆化、缓慢蒸发、缓慢冷却、缓慢反溶剂添加或这些方法的组合。量热法技术(例如，差示扫描量热法)也可用于测量宽温度范围内的热事件和相变，并且晶型之间的比较可以指示它们的相对热力学稳定性。
如本文所用，表述“药学上可接受的载体或赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、混悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，已知可用于人类或家畜的药物用途。
如本文所用，表述“药物组合物”是指化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的制剂。
当本领域技术人员考虑时，如本文所用，术语“约”通常是指在平均值的可接受标准误差内。例如，取决于所考虑的值或范围，术语“约”可表示在该值或范围的10％以内、5％以内或1％以内。
如本文所用，术语“水合物”是指分子的晶型，其进一步包含结合到晶格结构中的水分子。水合物中的水分子可以规则排列和/或无序排列存在。水合物可包含化学计量或非化学计量量的水分子。例如，具有非化学计量量的水分子的水合物可能是由于水合物中水的部分损失造成的。
如本文所用，术语“无水物”或“无水的”是指分子本身的晶型，其不进一步包含结合到晶格结构中的水分子。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指分子的晶型，其进一步包含结合到晶格结构中的一种或多种溶剂分子。溶剂化物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。例如，具有非化学计量量的溶剂分子的溶剂化物可能是由于溶剂化物中溶剂的部分损失造成的。溶剂可包括各种有机溶剂。还应理解，“溶剂化物”可包括单一溶剂、溶剂混合物或溶剂(或多种溶剂)与水的混合物。
本文用于描述X射线衍射图的术语“基本上相同”意指包括其中峰在±0.2°2θ的标准偏差内的图或包含至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个与参考图相同的峰的X射线衍射图此外，本领域技术人员将理解，相对峰强度将显示设备间可变性以及由于结晶度、优选取向、制备的样品表面和其他因素引起的可变性。因此，应将相对峰强度视为定性度量。
术语“基本上纯的”，当用于指式(I)化合物的晶型时，意指包括纯度大于约90％的晶型。这意味着该晶型可以不包含大于约10％的任何其他化合物，并且特别地，不包含大于约10％的式(I)化合物的任何其他晶型。优选地，术语“基本上纯的”意指纯度大于约95％的晶型。这意味着该晶型可以不包含大于约5％的任何其他化合物，并且特别地，不包含大于约5％的式(I)化合物的任何其他晶型。更优选地，术语“基本上纯的”意指纯度大于约99％的晶型。这意味着该晶型可以不包含大于约1％的任何其他化合物，并且特别地，不包含大于约1％的式(I)化合物的任何其他晶型。
术语“固体”或“固体混合物”当关于式(I)化合物使用时，是指晶型的混合物。例如，固体或固体混合物可包括式(I)化合物的至少两种不同晶型。例如，固体混合物可以包括晶型A和一种或多种另外的晶型(多种)，例如晶型B、晶型C、晶型D、晶型E和/或晶型F。
XRPD数据是使用以反射模式使用的PANalytical X-射线粉末衍射仪获得的。使用的辐射是Cu Kα
Figure BDA0003243089370000191
应当理解，本文列出的2θ值取决于所用辐射的类型，并且本领域技术人员将理解，如果使用不同的辐射(例如，钼辐射)，给定晶型的XRPD将表现出不同的2θ值。
如本文所用，术语“光学纯的”是指包含一定比例的期望对映异构体的化合物，该比例大于其他对映异构体的比例。基于100wt％的化合物总重量，光学纯的化合物通常由至少约90％、95％或99％的期望的对映异构体组成。
如本文所用，术语“晶型”或“多晶型物”是指化合物的晶体结构，具有相同的化学组成但形成晶体结构的分子、原子和/或离子的不同空间排列。
从化合物1的多晶型筛选获得六种晶型，包括三种无水物(晶型A、晶型E和晶型F)和三种溶剂化物或水合物(晶型B、晶型C和晶型D)。各种晶型可以转化为其他晶型，如本文将详细描述的。
晶型A
化合物1的晶型A是无水物并且在室温下是稳定的。根据差示扫描量热法(DSC)，晶型A具有单一的吸热线，对应于熔化，在约167.9℃开始并在约168.9℃出现峰值。热重(TGA)分析表明晶型A是无水物。TGA分析表明，在约250℃开始分解之前，没有显著的重量损失。晶型A的DSC和TGA分析如图7所示。
化合物1的晶型A具有与图1所示的基本相同的XRPD图。图1中XRPD图的峰位置和强度在下表1中提供。
表1
化合物1的晶型A的特征XRPD峰(以度数2θ±0.2°2θ表示)和衍射线的相对强度
Figure BDA0003243089370000201
Figure BDA0003243089370000211
晶型A可以通过选自水、乙醇、异丙醇(IPA)、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(IPAc)、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)和甲苯的溶剂的固体-蒸汽扩散制备。
晶型A也可以使用IPA作为溶剂和MTBE作为反溶剂通过液体-蒸汽扩散制备。将MTBE蒸气扩散到化合物1的IPA溶液后获得的澄清溶液进行冷却至5℃或在室温下蒸发以获得晶型A的晶体。
晶型A也可以使用IPAc作为溶剂和MTBE作为反溶剂通过液体-蒸汽扩散制备。将MTBE蒸气扩散到化合物1的IPAc溶液后获得的澄清溶液进行冷却至5℃或在室温下蒸发以获得晶型A的晶体。
晶型A也可以通过使用甲基乙基酮(MEK)作为溶剂和正庚烷作为反溶剂的液体-蒸汽扩散来制备。
晶型A也可以通过在室温下在选自H2O、EtOH、IPA、甲苯、IPAc、EtOH/H2O、EtOAc/正庚烷、MIBK/正庚烷、EtOH/MTBE、CHCl3/MTBE和2-MeTHF/甲苯的溶剂或溶剂混合物中制备和搅拌化合物1的浆液来制备。例如，溶剂混合物可以具有以下比例(v:v)：EtOH/H2O(704:296)、EtOAc/正庚烷(1:1)、MIBK/正庚烷(1:1)、EtOH/MTBE(1:4)、CHCl3/MTBE(1:4)和2-MeTHF/甲苯(1:4)。
晶型A也可以通过在50℃下在选自H2O、IPA、甲苯、IPAc、MTBE、EtOAc/正庚烷、MIBK/正庚烷、EtOH/MTBE、CHCl3/MTBE和2-MeTHF/甲苯的溶剂或溶剂混合物中制备和搅拌化合物1的浆液来制备。例如，溶剂混合物可以具有以下比例(v:v)：EtOAc/正庚烷(1:5)、MIBK/正庚烷(1:5)、EtOH/MTBE(1:9)、CHCl3/MTBE(1:9)和2-MeTHF/甲苯(1:9)。
晶型A也可以通过缓慢蒸发化合物1在选自MeOH、EtOH、IPA和丙酮的溶剂中的溶液来制备。
晶型A也可以通过在多相聚合物体系中聚合物诱导的结晶来制备。在一个实例中，晶型A可通过将化合物1溶解在选自MeOH和EtOH的溶剂中，并向溶液中加入由重量比为1:1:1:1:1:1的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、羟甲基纤维素(HPMC)和甲基纤维素(MC)组成的聚合物共混物获得。在另一个实例中，晶型A可以通过将化合物1溶解在选自IPA和EtOH的溶剂中，并向溶液中加入由重量比为1:1:1:1:1的聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、海藻酸钠(SA)和羟乙基纤维素(HEC)组成的聚合物共混物获得。
晶型A也可以通过缓慢冷却化合物1在选自IPA、甲苯、MTBE、EtOH/正庚烷和CHCl3/MTBE的溶剂或溶剂混合物中的溶液来制备。例如，溶剂混合物可以具有以下比例(v:v)：EtOH/正庚烷(1:4)和CHCl3/MTBE(1:4)。
晶型A也可以通过将反溶剂加入化合物1在溶剂中的溶液来制备。在一个实例中，晶型A可以通过向化合物1的乙腈溶液中加入水来制备。在另一个实例中，晶型A可以通过将MTBE加入到化合物1的EtOH溶液中来制备。在又一个实例中，晶型A可以通过将正庚烷加入到化合物1的EtOH溶液中来制备。在又一个实例中，晶型A可以通过将正庚烷加入到化合物1的MIBK溶液中来制备。在另一个实例中，晶型A可以通过将MTBE加入到化合物1的2-MeTHF溶液中来制备。在另一个实例中，晶型A可以通过将甲苯加入到化合物1的2-MeTHF溶液中来制备。在又一个实例中，晶型A可以通过将正庚烷加入到化合物1的EtOAc溶液中来制备。在又一个实例中，晶型A可以通过将水加入到化合物1的DMSO溶液中来制备。
用于制备晶型A的另一种方法包括用碱处理化合物1的盐，以获得游离碱化合物。可将游离碱化合物结晶以获得晶型A的晶体。化合物1的盐可以是例如，盐酸盐。碱可以选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。优选地，碱是碳酸氢钠，并且溶解在水中。在用碱处理之前，可以将化合物1的盐溶解在选自甲醇、乙醇、水及其混合物的溶剂中。优选地，溶剂是甲醇或甲醇和水的混合物。在一些情况下，使游离碱化合物结晶包括通过加热溶解游离碱化合物以获得游离碱溶液；将游离碱溶液冷却至室温，得到游离碱浆液；将游离碱浆液过滤，得到晶型A的晶体。例如，游离碱可溶于水和甲醇的混合物中。过滤游离碱浆液可包括获得游离碱的滤饼，并干燥滤饼以获得晶型A的晶体。滤饼的干燥可在真空下、在约40℃至45°的温度下进行。优选地，可以通过用碳酸氢钠水溶液处理溶解在甲醇中的化合物1的盐酸盐以产生可以原位结晶以提供晶型A的晶体的化合物1来制备晶型A的晶体。
通过上述方法获得的晶体可以通过本领域已知的技术，诸如例如过滤，来回收。
晶型B
化合物1的晶型B是溶剂化物或水合物。根据DSC，晶型B具有在约135.1℃处具有峰的第一吸热曲线、在约137.1℃处具有峰的放热曲线和在约163.2℃处具有峰的第二吸热曲线。TGA分析显示在31.5℃至120.0℃之间约6.4％的重量损失，并且在120.0℃至170.0℃之间约4.6％的进一步重量损失，表明晶型B是溶剂化物或水合物。TGA分析表明，在约250℃开始分解之前，没有进一步显著的重量损失。晶型B的DSC和TGA分析如图8所示。
化合物1的晶型B具有与图2(c)所示的基本相同的XRPD图。图2(c)中XRPD图的峰位置和强度在下表2中提供。
表2
化合物1的晶型B的特征XRPD峰(以度数2θ±0.2°2θ表示)和衍射线的相对强度
度数2θ(±0.2°2θ) I/I<sub>1</sub>
4.77 100.00
12.61 14.57
14.05 4.75
14.41 9.75
16.68 9.36
17.06 5.85
17.48 2.66
24.43 2.42
25.60 2.61
晶型B可以使用EtOH作为溶剂和甲苯作为反溶剂通过液体-蒸汽扩散制备。将甲苯蒸汽扩散到化合物1的EtOH溶液后获得的澄清溶液进行冷却至5℃或在室温下蒸发以获得晶型B的晶体。
晶型B也可以使用二氯甲烷(DCM)作为溶剂和MTBE作为反溶剂通过液体-蒸汽扩散制备。
晶型B也可以通过在室温下在选自苯甲醚和乙腈/甲苯的溶剂或溶剂混合物中制备并搅拌化合物1的浆液来制备。例如，溶剂混合物可具有以下比例(v:v):乙腈/甲苯(1:4)。
晶型B也可以通过在50℃下在选自苯甲醚和乙腈/甲苯的溶剂或溶剂混合物中制备并搅拌化合物1的浆液来制备。例如，溶剂混合物可具有以下比例(v:v):乙腈/甲苯(1:9)。
晶型B也可以通过缓慢蒸发化合物1在选自DCM和CHCl3的溶剂中的溶液来制备。
晶型B也可以通过在多相聚合物体系中聚合物诱导的结晶来制备。在一个实例中，晶型B可通过将化合物1溶解在DCM中，并向溶液中加入由重量比为1:1:1:1:1:1的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、羟甲基纤维素(HPMC)和甲基纤维素(MC)组成的聚合物共混物获得。在另一个实例中，晶型B可以通过将化合物1溶解在CHCl3中，并向溶液中加入由重量比为1:1:1:1:1的聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、海藻酸钠(SA)和羟乙基纤维素(HEC)组成的聚合物共混物获得。
晶型B也可以通过将反溶剂加入化合物1在溶剂中的溶液来制备。在一个实例中，晶型B可以通过将MTBE加入到化合物1的DCM溶液中来制备。
通过上述方法获得的晶体可以通过本领域已知的技术诸如例如，过滤来回收。
晶型C
化合物1的晶型C是溶剂化物或水合物。根据DSC，晶型C具有在约131.4℃、152.7℃和164.3℃处具有峰的三个主要吸热曲线。TGA分析表明晶型C是溶剂化物或水合物。TGA分析表明，在约250℃开始分解之前，没有显著的重量损失。晶型C的DSC和TGA分析如图9所示，并在真空干燥晶型C的晶体后进行。
化合物1的晶型C具有与图3(b)所示的基本相同的XRPD图。图3(b)中XRPD图的峰位置和强度在下表3中提供。
表3
化合物1的晶型C的特征XRPD峰(以度数2θ±0.2°2θ表示)和衍射线的相对强度
Figure BDA0003243089370000251
Figure BDA0003243089370000261
晶型C可以通过选自由丙酮、DCM和乙腈的溶剂的固体-蒸汽扩散制备。
晶型C也可以使用EtOAc作为溶剂和正庚烷作为反溶剂通过液体-蒸汽扩散制备。
晶型C也可以通过缓慢蒸发化合物1在选自EtOAc、IAPc、THF和乙腈的溶剂中的溶液来制备。图3(a)显示了通过缓慢蒸发化合物1在EtOAc中的溶液获得的重新制备的晶型C的XRPD。
晶型C也可以通过在多相聚合物体系中聚合物诱导的结晶来制备。在一个实例中，晶型C可通过将化合物1溶解在选自丙酮、THF和EtOAc的溶剂中，并向溶液中加入由重量比为1:1:1:1:1:1的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、羟甲基纤维素(HPMC)和甲基纤维素(MC)组成的聚合物共混物获得。在另一个实例中，晶型C可以通过将化合物1溶解在选自MEK和IPAc的溶剂中，并向溶液中加入由重量比为1:1:1:1:1的聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、海藻酸钠(SA)和羟乙基纤维素(HEC)组成的聚合物共混物获得。
晶型C也可以通过将化合物1在选自MIBK、EtOAc、IPAc和MEK/甲苯的溶剂或溶剂混合物中的溶液缓慢冷却来制备。例如，溶剂混合物可以具有以下比例(v:v)：MEK/甲苯(1:4)。在某些情况下，例如当溶剂或溶剂混合物为MIBK、EtOAc和MEK/甲苯时，冷却后可首先获得凝胶，然后凝胶在室温下缓慢蒸发后转变为晶型C。
晶型D
化合物1的晶型D是溶剂化物或水合物。根据差示扫描量热法(DSC)，晶型D具有多个热事件，包括具有在101.5℃、120.8℃、145.5℃和164.0℃处的峰的四个吸热曲线，以及具有在123.2℃和149.7处的峰值的放热曲线。第一TGA分析显示晶型D在40℃至90.0℃表现出3.1％的重量损失，并且在真空干燥后进行的第二TGA分析显示在29.6℃至90.0℃的约1.97％的重量损失。这表明晶型D是溶剂化物或水合物。TGA分析表明，在约250℃开始分解之前，没有显著的重量损失。晶型D的DSC和第一TGA分析(即，没有在真空下干燥)如图10所示。
化合物1的晶型D具有与图4(b)所示的基本相同的XRPD图。图4(b)中XRPD图的峰位置和强度在下表4中提供。
表4
化合物1的晶型D的特征XRPD峰(以度数2θ±0.2°2θ表示)和衍射线的相对强度
Figure BDA0003243089370000271
Figure BDA0003243089370000281
晶型D可以通过反溶剂添加来制备，通过将正庚烷添加到化合物1在DCM中的溶液中。图4(a)显示了通过将正庚烷反溶剂添加到化合物1在DCM中的溶液中重新制备的晶型D的XRPD。
晶型D和晶型A的混合物可以通过反溶剂添加来制备，通过将正庚烷加入到化合物1在2-MeTHF中的溶液中。
晶型D和晶型A的混合物也可以通过在室温下制备和搅拌化合物1在MTBE中的浆液来制备。
晶型E
化合物1的晶型E是无水物。根据DSC，晶型E特征为多个热事件，包括具有在约107.5℃、122.6℃、147.6℃和165.5℃处的峰的四个吸热曲线，以及具有在约124.7℃和151.4℃处的峰的两个放热曲线。TGA分析表明晶型E是无水物。TGA分析表明，在高达90.0℃为3.2％的重量损失，和在约250℃开始分解之前，没有显著的重量损失。晶型E的DSC和TGA分析如图11所示。
化合物1的晶型E具有与图5(b)所示的基本相同的XRPD图。图5(b)中XRPD图的峰位置和强度在下表5中提供。
表5
化合物1的晶型E的特征XRPD峰(以度数2θ±0.2°2θ表示)和衍射线的相对强度
Figure BDA0003243089370000291
Figure BDA0003243089370000301
晶型E可以通过缓慢蒸发化合物1在MEK中的溶液来制备。
通过上述方法获得的晶体可以通过本领域已知的技术诸如例如，过滤来回收。
晶型F
化合物1的晶型F是无水物。根据DSC分析，晶型F具有在约153.0℃处具有峰的第一尖锐吸热曲线和在约162.6℃处具有峰的第二较小吸热曲线。TGA显示在高达130.0℃时2.4％的重量损失，并表明晶型F是无水物。TGA分析表明，在约250℃开始分解之前，没有显著的重量损失。晶型F的DSC和TGA分析如图12所示。
化合物1的晶型F具有与图6所示的基本相同的XRPD图。图6(b)中XRPD图的峰位置和强度在下表6中提供。
表6
化合物1的晶型F的特征XRPD峰(以度数2θ±0.2°2θ表示)和衍射线的相对强度
Figure BDA0003243089370000302
Figure BDA0003243089370000311
如下所述，可以从晶型A或晶型D开始制备晶型F。
晶型的相互转化
现在参考图20，显示了化合物1的晶型之间的相互转化关系的图表：
可将晶型B的晶体转化(1)为晶型A的晶体。例如，通过在氮气下将晶型B的晶体加热至140℃，将晶型B的晶体转化为晶型A的晶体。图13显示了在加热时晶型B变为晶型A的一系列可变温度XRPD。
可将晶型A的晶体转化(2)为晶型B的晶体。例如，通过制备晶型A的晶体在苯甲醚中的浆液并在室温下搅拌，或通过制备晶型A的晶体在乙腈/甲苯混合物中的浆液，并在50℃下搅拌，将晶型A的晶体转化为晶型B的晶体。图2(b)显示了在50℃下从晶型A在苯甲醚中的浆液获得的重新制备的晶型B的XRPD。
可将晶型C的晶体转化(3)为晶型A的晶体。例如，通过在氮气下将晶型C的晶体加热至155℃，将晶型C的晶体转化为晶型A的晶体。此外，可将晶型C的晶体转化(5)为晶型F的晶体。例如，通过在氮气下加热至136℃，将晶型C的晶体转化为晶型F的晶体。图14显示了晶型C的一系列可变温度XRPD，表明晶型C在至少高达120℃时是稳定的。如图15所示，一系列可变温度XRPD显示，在将晶型C的晶体加热至136℃后得到晶型C和晶型F的晶体的混合物。进一步加热该样品产生晶型A和晶型F的晶体的混合物。
可以将晶型A的晶体转化(4)为晶型C的晶体。例如，通过使用丙酮/DCM/乙腈溶剂混合物的固体蒸汽扩散将晶型A的晶体转化为晶型C的晶体。
可将晶型D的晶体转化(7)为晶型F的晶体。例如，通过在氮气下将晶型D的晶体加热至124℃，将晶型D的晶体转化为晶型F的晶体。如图18所示，在加热至110℃后晶型D转化为无定形固体。将该样品进一步加热至124℃生成晶型F。可变温度XRPD分析还显示结晶度随温度增加。
可将晶型D的晶体转化(8)为晶型E的晶体。例如，通过在氮气下将晶型D的晶体加热至80℃，将晶型D的晶体转化为晶型E的晶体，如图17所示。图5(a)还显示通过在氮气下将晶型D加热至80℃而获得的重新制备的晶型E的XRPD。
可将晶型F晶体转化(6)为晶型A的晶体。类似地，可将晶型E的晶体转化(9)为晶型A的晶体。例如，通过在室温下在IPA中的混合物的浆液转化可将晶型E和晶型A的晶体的混合物转化为晶型A的晶体。类似地，通过在室温下混合物在IPA中的浆液转化，将晶型F和晶型A的晶体混合物转化为晶型A的晶体。这表明，在三种无水物中，晶型A是在室温下热力学稳定的形式。图19显示了晶型A、晶型A和晶型E的混合物以及晶型A和晶型F的混合物的比较XRPD。
无定形形式、凝胶和低结晶度形式
也可以制备非结晶形式(无定形固体、凝胶状材料)和低结晶度材料。
在一个实例中，凝胶状材料可以通过使用MIBK作为溶剂和甲苯作为反溶剂的液体-蒸汽扩散来制备。
在另一个实例中，凝胶状材料可以通过缓慢冷却化合物1的苯甲醚溶液来制备。
在另一个实例中，凝胶状材料可以通过缓慢蒸发化合物1在2-MeTHF中的溶液来制备。
在另一个实例中，凝胶状材料可以通过在化合物1的IPA溶液中加入MTBE作为反溶剂来制备。
在另一个实例中，无定形固体可以通过在化合物1的乙腈溶液中加入甲苯作为反溶剂来制备。无定形固体也可以通过在化合物1的乙醇溶液中加入甲苯作为反溶剂来制备。无定形固体也可以通过在化合物1的MIBK溶液中加入MTBE作为反溶剂来制备。无定形固体也可以通过在化合物1的EtOAc溶液中加入甲苯作为反溶剂来制备。
在另一个实例中，可以通过在化合物1的MIBK溶液中加入甲苯作为反溶剂来制备低结晶度材料。可以通过在化合物1的DCM溶液中加入甲苯作为反溶剂来制备低结晶度材料。可以通过在化合物1的EtOAc溶液中加入MTBE作为反溶剂来制备低结晶度材料。
在另一个实例中，无定形形式可以通过将晶型A的晶体加热至高于熔化温度但低于分解温度(例如，200℃)，然后通过随后在N2保护下将熔体冷却至室温，例如以约10℃/min的速率。
通过加热到110℃，可将晶型D转化为无定形形式。
晶型的固态稳定性
化合物1在分解温度高达约250℃时似乎是化学稳定的。然而与其他晶型相比一些晶型表现出更高的固态稳定性。通过评估晶型的相对“热力学稳定性”以及加热或制浆时晶型之间的相互转化来比较晶型的固态稳定性。
晶型B的TGA分析显示，从120℃开始的部分重量损失，表明晶型B特征为在加热时至少部分损失水或溶剂分子。还表明晶型B在加热时转化为晶型A，表明晶型A比晶型B在热力学上更稳定。
根据DSC，晶型C在熔化前显示出几种吸热曲线。在氮气下加热至136℃时，晶型C转化为晶型F，在氮气下加热至155℃时转化为晶型A，表明晶型A和晶型F比晶型C在热力学上更稳定。
根据DSC，晶型D在熔化之前显示出若干热事件。在氮气下加热至80℃时，晶型D转化为晶型E，在氮气下加热至124℃时转化为晶型F，表明晶型E和晶型F比晶型D在热力学上更稳定。
根据DSC，晶型E在熔化之前显示出若干热事件，晶型F在约153.0℃处显示出第一尖锐吸热曲线，并且在约162.6℃处具有峰的第二较小吸热曲线。晶型E和晶型F可通过浆液转化转化为晶型A。DSC分析和浆化观察表明，晶型A比晶型E和晶型F在热力学上更稳定。
晶型A是无水物，在直到约167.9℃的熔点是稳定的。晶型A可以通过用碳酸氢钠处理化合物1的盐酸盐得到游离碱化合物并直接结晶游离碱化合物来制备。晶型A也可以从其他几种晶型直接获得，即从晶型B、C、E和F。与所有其他晶型相比，晶型A也是通过最多途径可获得的晶型。
因此，从上文可以看出，似乎晶型A比本文确定的所有其他晶型，即晶型B、C、D、E和F在热力学上更稳定。
化合物1的制备
例如，可以根据以下所示的步骤1至3来制备化合物1。步骤3的实验程序在实施例1中描述。应当理解，如本领域技术人员已知的并且反应仍按计划进行的程度，以下反应方案中所示的试剂可以被类似反应性的其他试剂替代。
前体(S)-2-[4-(1-氨基乙基)苯基)苯基]-2-甲基丙腈(S)-扁桃酸盐11和(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸13可分别使用如下所示的步骤1和步骤2制备。
Figure BDA0003243089370000351
步骤1：前体11的纯化
在步骤1中，可以通过盐交换使用手性拆分从相应的盐酸盐10制备11。这种盐交换操作的目的是提高胺的化学和光学纯度两者。10的胺部分通过10与碳酸钾水溶液的反应释放出来，并可以萃取到MTBE中。然后在回流的2-丙醇中将游离胺随后暴露于(S)-(+)-扁桃酸可以提供相应的扁桃酸盐。
应当理解，其他条件和/或其他反应物可用于通过盐交换进行手性拆分。例如，盐10可以是氢溴酸盐、富马酸盐或允许通过盐交换进行手性拆分的任何其他合适的盐。碱可选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠或能够使盐10去质子化的任何其他碱。还应当理解，用于提取10的胺部分的溶剂可以是其中游离胺具有足够溶解度的任何有机溶剂。溶剂的非限制性实例包括二氯甲烷和氯仿。最后，还应该理解可以使用其他类型的手性拆分剂。手性拆分剂的非限制性实例包括光学纯的酒石酸、樟脑-10-磺酸、二苯甲酰基酒石酸和二甲苯甲酰基酒石酸。
Figure BDA0003243089370000361
步骤2：前体13的合成
在步骤2中，1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-7-甲腈12可以通过串联发生的两个氧化反应转化为(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸13。12中的羟基可以首先转化为相应的醛，然后可以经历进一步反应以形成羧酸13。应当理解，可以使用其他氧化试剂将醇12转化为羧酸13。
Figure BDA0003243089370000362
步骤3：15的合成
化合物1(或15)的合成可由(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸13和衍生自(S)-2-[4-(1-氨基乙基)苯基)苯基]-2-甲基丙腈(S)-扁桃酸盐11的胺进行，如步骤3所示。
扁桃酸盐11可以首先用氢氧化钠处理以产生相应的游离胺，然后可以使用T3P作为偶联剂将其与羧酸13缩合，以提供15作为粗产物。应当理解，可以使用其他碱来处理11并产生游离胺。例如，氢氧化钾可用于生成游离胺。也可以使用其他偶联剂代替T3P将11的游离胺与羧酸13缩合。例如，EDC或DCC可用作偶联剂。
粗产物15可以通过形成相应的苯并咪唑鎓盐并随后中和该盐来纯化。例如，相应的苯并咪唑鎓盐酸盐14可以通过向粗产物15在异丙醇中的混合物中加入盐酸来获得。然后用碳酸氢钠水溶液在甲醇中随后处理苯并咪唑鎓盐酸盐14可以将15再生为纯化产物。
在一些情况下，纯化的15然后可以原位结晶以提供晶型A的多晶型物。其他条件可以允许获得晶型A的多晶型物，如本文所述。
方法、用途、制剂和施用
方法和用途
式(I)的化合物是香草素受体1(VR-1)的拮抗剂。
式(I)的化合物可用于治疗疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、伤害性疼痛、急性伤害性疼痛、慢性伤害性疼痛、神经性疼痛、急性神经性疼痛、慢性神经性疼痛、炎性疼痛、急性炎性疼痛和/或慢性炎性疼痛。
式(I)的化合物还可用于治疗骨关节炎(如膝关节)、慢性肌腱炎、骨盆疼痛、神经性疼痛和周围神经病变(如带状疱疹后遗神经痛-PHN)、胃食管反流病(GERD)、肠易激综合征(IBS)、糖尿病、肥胖症、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)和膀胱过度活动症。
式(I)的化合物还可用于制备用于治疗温血动物、优选哺乳动物、更优选人的上述病症的药物。
此类病症的治疗可包括向需要此类治疗的温血动物、优选哺乳动物、更优选人施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
制剂
如本文所用，术语“有效量”意指例如研究人员或临床医生正在寻找的将引起组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”意指与未接受此类量的相应受试者相比，导致疾病、病症或副作用的改善的治疗、治愈、预防或缓解的任何量，或疾病或病症进展速度的降低。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻、延迟疾病或病症或其一种或多种症状的发作或抑制其进展，如本文所述。在一些实施方案中，治疗可在一种或多种症状出现后施用。在其他实施方案中，治疗可以在没有症状的情况下施用。例如，可以在症状出现之前对易感个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感因素)。在症状消退后也可以继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物。因此，受试者是指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地，受试者是人。当受试者是人时，受试者可以是患者或健康人。
在一些实施方案中，治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐可以单独地或与药学上可接受的载体混合施用于患者。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本公开的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指本说明书的化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其他衍生物，其在施用于接受者时能够直接或间接地提供本说明书的化合物或其抑制活性代谢物或其残留物。
本文所述的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、颊、阴道或通过植入的贮存器施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂外，口腔组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和混悬剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂，可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和混悬剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。其中，可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或混悬介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，诸如油酸的脂肪酸用于制备注射剂。
可注射制剂可被灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长所提供化合物的作用，通常需要减慢皮下或肌内注射对化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液来实现。然后化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率反过来可能取决于晶体大小和晶型。或者，肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收是通过将化合物溶解或混悬在油性媒介物中来实现的。可注射贮库形式通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质制成。根据化合物与聚合物的比例以及所用特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。
其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库可注射制剂也可通过将化合物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本说明书的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸，b)粘结剂，诸如例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉，海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液缓凝剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用赋形剂如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖衣丸、锭剂、胶囊剂、糖锭剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物制剂领域众所周知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂并且也可以是这样的组合物，即它们仅或优选地在肠道的特定部分中，任选地以延迟方式释放活性成分(多种)。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用赋形剂如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
所提供的化合物也可以是具有一种或多种上述赋形剂的微囊形式。片剂、糖衣丸、锭剂、胶囊剂、糖锭剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣、控释包衣和药物制剂领域众所周知的其他包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这种剂型也可以按照常规做法包含惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂并且也可以是这样的组合物，即它们仅或优选地在肠道的特定部分中，任选地以延迟方式释放活性成分(多种)。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
本发明化合物的局部或经皮施用的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何可能需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也被认为在本说明书的范围内。此外，该描述还考虑了透皮贴剂的使用，其具有提供化合物受控递送至身体的附加优势。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
本文提供的药学上可接受的组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入施用。此类组合物根据药物制剂领域众所周知的技术制备，并可制备为盐水溶液，使用苄醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂。
本文提供的药学上可接受的组合物可以配制用于口服施用。此类制剂可以与食物一起或不与食物一起施用。在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的量将根据所治疗的患者和特定的施用方式而变化。可以配制所提供的组合物，使得可以向接受这些组合物的患者施用剂量为0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂。
还应理解，任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、治疗医生的判断，以及所治疗的特定疾病的严重程度。组合物中提供的化合物的量也将取决于组合物中的特定化合物。
本文所述的化合物或组合物可以使用可有效治疗本文所考虑的病症或疾病或减轻其严重程序的任何量和任何施用途径施用。所需的确切量因受试者而异，取决于受试者的种族、年龄和一般状况、病症或疾病的严重程度、特定药剂、其施用方式等。所提供的化合物优选以单位剂型配制以易于施用和剂量均匀。如本文所用，表述“单位剂型”是指适用于待治疗患者的物理上离散的药剂单位。然而，应当理解，本公开的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物，以及医学领域众所周知的类似因素。
本公开的药学上可接受的组合物可以通过口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔、作为口腔或鼻喷雾剂等方式施用于人和其他动物，取决于正在治疗的感染的严重程度。在某些实施方案中，所提供的化合物可以受试者体重每天约0.01mg/kg至约50mg/kg，优选约1mg/kg至约25mg/kg的剂量水平口服或肠胃外施用，每天一次或多次，以获得期望的治疗效果。
组合
根据待治疗的特定病况或疾病，通常施用以治疗该病况的另外的治疗剂也可存在于本公开的组合物中或作为剂量方案的一部分单独施用。如本文所用，通常施用以治疗特定疾病或病况的另外的治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或病况”。
在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物的组合物可以与另外的治疗剂组合。
然而，应当理解，本说明书的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的特定抑制剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。
以单剂量或分剂量施用于受试者的本说明书的化合物的总日剂量可为例如0.01至50mg/kg体重或更通常为0.1至25mg/kg体重的量。单剂量组合物可含有这样的量或其约数以构成日剂量。在一个实施方案中，根据本说明书的治疗方案包括每天以单剂量或多剂量向需要这种治疗的患者施用约10mg至约1000mg的本说明书的化合物(多种)。
如本文所用，术语“组合”、“组合的”和相关术语是指根据本说明书的治疗剂的同时或相继施用。例如，所提供的化合物可以与另一种治疗剂同时或相继以分开的单位剂型或一起以单一单位剂型施用。因此，本说明书的一个实施方案提供了单一单位剂型，其包含所提供的化合物、另外的治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物，用于本说明书的方法中。
可与载体材料组合以产生单一剂型的所提供化合物和附加治疗剂(在包含上述附加治疗剂的那些组合物中)两者的量将根据所治疗的宿主和特定施用方式变化。优选地，组合物应该被配制为使得所提供的化合物可以以0.01-100mg/kg体重/天的剂量施用。
在包含附加治疗剂的那些组合物中，附加治疗剂和所提供的化合物可以协同作用。因此，此类组合物中附加治疗剂的量将少于仅使用该治疗剂的单一疗法所需的量。在这样的组合物中，可以施用0.01-1,000g/kg体重/天的附加治疗剂的剂量。
本公开的组合物中存在的附加治疗剂的量将不大于通常在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。优选地，本公开的组合物中附加治疗剂的量将是包含该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％。
式(I)的化合物可以与另外一种或多种化合物同期、同时、相继或分开施用。组合产品的非限制性实例可以选自以下：
(i)神经性疼痛疗法，包括例如加巴喷丁、利多卡因、普瑞巴林和等价物，包括但不限于其药学上可接受的盐和药学活性异构体(多种)和代谢物(多种)。
(ii)伤害性疼痛疗法，包括例如塞来昔布、依他昔布、罗美昔布、罗非昔布、伐地考昔、双氯芬酸、洛索洛芬、萘普生、扑热息痛和等价物，包括但不限于其药学上可接受的盐和药学活性异构体(多种)和代谢物(多种)。
(iii)尿失禁疗法，包括例如达非那新、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁、丙哌维林、罗巴佐坦、索非那新、tispium、托特罗定和等价物，包括但不限于其药学上可接受的盐和药学活性异构体(多种)和代谢物(多种)。
实验和实施例
实施例1：化合物1的晶型A的合成–步骤3的实验程序
进行式(I)的化合物的晶型A的制备方法：(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺(本文也称为15)。
Figure BDA0003243089370000451
步骤3：15/化合物1的合成
在配备有温度计、机械搅拌器、冷凝器和氮气入口的500mL的3-颈圆底烧瓶中装入20.71g的11(60.8mmol,1.02eq wrt 13)和60.85mL的2M NaOH(2.04eq wrt 13)溶液。在20-25℃下搅拌所得黄色浆液15分钟。以一份加入120mL的甲基叔丁基醚(MTBE,10份wrt 13)并将所得混合物搅拌最少15分钟以获得双相黄色溶液。使用分液漏斗分离双相黄色溶液并将上层有机层放在一边。水层(pH>10)用60mL的MTBE(5份wrt 13)萃取。除去下层水层，将上层有机层与先前获得的有机层合并。
将合并的有机相(约180mL)转移到配备温度计、机械搅拌器、加料漏斗和氮气入口的500mL的三颈圆底烧瓶中。添加180mL的乙酸乙酯(EtOAc,15份wrt 13)并将所得溶液在氮气下加热回流1小时。在大气压下通过蒸馏桥蒸馏除去溶剂至约108mL(9份wrt 13)，随后将游离胺溶液冷却至20-25℃。
在配备有温度计、机械搅拌器和氮气入口的1L的3-颈圆底烧瓶中装入12.0g的13(59.6mmol,1.0eq)和120mL的EtOAc(5份wrt 13)。所得浆液在20-25℃下搅拌15分钟。将先前获得的游离胺溶液转移至13浆液中，并用24mL的EtOAc(2份wrt 13)冲洗烧瓶，以获得混悬液。
将混悬液装入23.7g的T3P(丙基膦酸酐,1.25eq wrt 13)在EtOAc中的溶液，并用24mL的EtOAc(2份wrt 13)冲洗。将12.6mL的三乙胺(1.5eq wrt 13)加入混悬液并用24mL的EtOAc(2份wrt 13)冲洗。然后将获得的黄色浆液在氮气下在适度搅拌下加热至55-60℃持续2.5小时。然后将反应混合物冷却至20-25℃，然后加入120mL的水(10份wrt 13)。将所得双相混合物搅拌最少1小时，然后转移至分液漏斗以除去下部水层。
将上层有机层转移回配备有温度计、机械搅拌器和氮气入口的1L的3-颈圆底烧瓶。加入120mL的2M NaOH水溶液(10份wrt 13)，将所得混合物适度搅拌最少1小时。将两相混合物转移到分液漏斗中并除去下面的水层。将有机层转移回配备有温度计、机械搅拌器和氮气入口的1L的3-颈圆底烧瓶。向烧瓶中加入120mL的水(10份wrt 13)并将混合物搅拌最少30分钟。将两相混合物转移到分液漏斗中并除去下面的水层。将有机层转移回配备有温度计、机械搅拌器和氮气入口的1L的3-颈圆底烧瓶。将120mL的水(10份wrt 13)加入烧瓶，将所得混合物加热至35-40℃并搅拌最少30分钟。在仍温热时在分液漏斗中分离两相混合物。将有机层转移到配备温度计、机械搅拌器和氮气入口的500mL的三颈圆底烧瓶中。
在适度搅拌下，加入60mL的EtOAc(5份wrt 13)并将所得溶液加热至55-60℃。加入17.3mL的3.8M的HCl(1.1eq wrt 13)的异丙醇溶液并将所得混合物加热至回流。在大气压下蒸馏掉溶剂直到达到约240mL的目标体积。在适度搅拌下将温度降低至20-25℃，然后进一步降低至0-5℃并在0-5℃下搅拌最少1小时。使用WhatmanTM滤纸将浆液通过布氏漏斗抽滤。滤饼用2x36 mL的EtOAc(2x3份wrt 13)洗涤并抽吸干燥。将滤饼转移到培养皿中并在真空烘箱中在40-4℃下进一步干燥18小时以提供苯并咪唑鎓盐酸盐14，为白色至浅米色固体。
将10.0g的14(24.5mmol,1.0eq)和60mL的MeOH(6份wrt 14)添加到配备温度计、机械搅拌器、冷凝器和氮气入口的250mL的三颈圆底烧瓶中。在20-25℃下搅拌浆液10分钟以形成溶液。添加混悬在15mL的MeOH(1.5份wrt 14)中的1.0g的活性炭DARCOTM KB-G(0.1份w/w wrt 14)。添加设备用15mL的MeOH冲洗，所得混悬液在20-25℃下搅拌最少1小时。然后将混悬液装入混悬在15mL的MeOH中的1.0g的CeliteTM(0.1份w/w wrt 14)，并用15mL的MeOH冲洗添加设备。将所得混合物在20-25℃下搅拌最少15分钟。然后使用Whatman滤纸通过布氏漏斗对混悬液进行抽滤。滤饼用2x20 mL的MeOH(2x2份wrt 14)洗涤。将合并的滤液和洗涤液转移到配备温度计、机械搅拌器、加料漏斗和氮气入口的250mL的三颈圆底烧瓶中。在65-67℃下通过蒸馏桥通过常压蒸馏将溶液的体积减少至约60-65mL(6-6.5份wrt 14)。
将所得溶液冷却至2-25℃，然后在30分钟内装入由2.05g的碳酸氢钠(1eq wrt14)溶于35mL的水(3.5份wrt 14)制成的溶液。将反应混合物加热至40-45℃，并加入15mL的水(1.5份wrt 14)以产生白色混悬液。在40-45℃下向混悬液装入另外15mL的水(1.5份wrt14)。在适度搅拌下将混合物加热回流以形成澄清溶液并保持5-10分钟。在1小时时间内将溶液冷却至20-25℃，并在20-25℃下搅拌最少1小时。在抽吸下使用Whatman滤纸通过布氏漏斗过滤浆液。滤饼用2x30mL的MeOH-H2O(2:3,v/v,2x3份s wrt 14)的混合物洗涤。滤饼用40mL的水(4份wrt 14)洗涤，然后保持在用氮气流抽吸下。将滤饼转移到培养皿中并在真空烘箱中在40-45℃下进一步干燥18小时以提供产物15，其原位结晶为具有棒状结构的晶型A的晶体。步骤3的总产率为77％，通过HPLC评估晶型A的晶体的纯度为99.89％。
实施例2：晶型A的晶体的溶解度实验
进行实验以评估在室温(25℃±2℃)下晶型A的晶体的溶解度。将大约2mg的固体加入3-mL的玻璃小瓶中。然后将表7中所列的溶剂逐步添加到小瓶中直到固体溶解或达到1mL的总体积。结果总结在表7中，并用于指导多晶型物筛选中的溶剂选择。
表7
晶型A的晶体在室温下的近似溶解度
Figure BDA0003243089370000481
实施例3：固体-汽体扩散
使用12种不同的溶剂进行固体-蒸汽扩散实验。对于每个实验，称量大约15mg的晶型A的晶体并放入3mL的小瓶中。将3mL的小瓶放入含有约2mL的挥发性溶剂的20mL的小瓶中。将20mL的小瓶用盖子密封并在室温下保持2至7天，让溶剂蒸汽与样品相互作用。通过XRPD测试固体，表8中总结的结果表明获得了晶型A或晶型C的晶体。
表8
固体蒸汽扩散实验的总结
Figure BDA0003243089370000491
实施例4：液体-蒸汽扩散
进行七次液体-蒸汽扩散实验。对于每个实验，称量大约15mg的晶型A的晶体并放入3mL的小瓶中。将晶体溶解在溶剂中以获得在3-mL小瓶中的澄清溶液。然后将带有透明溶液的3mL的小瓶放入含有3mL的反溶剂的20mL的小瓶中。将20mL的小瓶用盖子密封并保持在室温下，使有机蒸汽有足够的时间与溶液相互作用。2至12天后，分离沉淀物用于XRPD分析。将澄清溶液转移至5℃，或在室温下进一步蒸发。收集固体用于XRPD分析。表9中总结的结果表明获得了晶型A、晶型B或晶型C的晶体以及凝胶状材料。
表9
液体蒸汽扩散实验的总结
Figure BDA0003243089370000501
*：在5℃储存或在室温下进一步蒸发后获得固体。
实施例5：室温下的浆液实验
浆液转化实验在室温下在不同的溶剂系统中进行。将约15mg的晶型A的晶体混悬在HPLC小瓶中的0.25至0.3mL的溶剂中。在室温下以750rpm的速度磁力搅拌混悬液6天后，分离剩余的固体用于XRPD分析。表10中总结的结果表明产生了晶型A、晶型B或晶型D的晶体。
表10
在室温下的浆液实验的总结
Figure BDA0003243089370000502
Figure BDA0003243089370000511
N/A：将约30mg的晶型A(813908-05-A)添加到0.25mL的溶剂(约120mg/mL)中，仍观察到澄清溶液。
实施例6：50℃下的浆液实验
浆液转化实验在50℃下在不同的溶剂体系中进行。将约20mg的晶型A的晶体混悬在HPLC小瓶中的0.25的溶剂中。在50℃下以750rpm的速度磁力搅拌混悬液6天后，分离剩余的固体用于XRPD分析。表11中总结的结果表明产生了晶型A或晶型B的晶体。
表11
在50℃下的浆液实验的总结
Figure BDA0003243089370000521
实施例7：缓慢蒸发实验
在各种条件下进行缓慢蒸发实验。对于每个实验，将约15mg的晶型A的晶体溶解在3mL的玻璃小瓶中的0.5-1.5mL的溶剂中。如果固体没有完全溶解，则使用PTFE膜(孔径为0.45μm)过滤混悬液，滤液用于后续步骤。视觉上清澈的溶液在室温下用
Figure BDA0003243089370000522
密封的小瓶(3-5个针孔)进行蒸发。分离固体用于XRPD分析，表12中总结的结果表明获得了晶型A、晶型B、晶型C、晶型E的晶体和凝胶状材料。
表12
缓慢蒸发实验的总结
Figure BDA0003243089370000531
实施例8：聚合物诱导的结晶实验
聚合物诱导的结晶实验分别用两组聚合物混合物在6种溶剂中进行。对于每个实验，将大约15mg的晶型A的晶体溶解在溶剂中以获得在3-mL的小瓶中的澄清溶液。将约2mg的聚合物混合物加入到3mL的玻璃小瓶中。所有样品在室温下蒸发以诱导结晶。分离固体用于XRPD分析。表13中总结的结果表明产生了晶型A、晶型B、晶型C的晶体和凝胶状材料。
表13
聚合物诱导的结晶实验的总结
Figure BDA0003243089370000532
Figure BDA0003243089370000541
聚合物混合物A：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、羟丙甲纤维素(HPMC)和甲基纤维素(MC)(质量比为1:1:1:1:1:1)
聚合物混合物B：聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、海藻酸钠(SA)和羟乙基纤维素(HEC)(质量比为1:1:1:1:1)
实施例9：缓慢冷却实验
缓慢冷却实验在10种溶剂系统中进行。对于每个实验，在室温下将大约20mg的晶型A的晶体混悬在3mL的玻璃小瓶中的0.5-1mL的溶剂中。然后在搅拌下将混悬液加热至50℃，平衡约两小时并使用PTFE膜(孔径为0.45μm)过滤。滤液以0.1℃/min的速率缓慢冷却至5℃。在分离用于XRPD分析之前，将获得的固体等温保持在5℃下。在室温下将澄清溶液转移至蒸发。表14中总结的结果表明产生了晶型A、晶型C和凝胶状材料的晶体。
表14
缓慢冷却实验的总结
Figure BDA0003243089370000551
*：冷却后首先观察到凝胶，然后在室温下缓慢蒸发后转化为晶型C。
实施例10：反溶剂添加实验
进行总共20次反溶剂添加实验。将约15mg的起始材料(813908-05-A)溶解在0.3-1.0mL的溶剂中，得到澄清溶液，磁力搅拌溶液，然后每步加入0.2mL的反溶剂，直至出现沉淀或反溶剂的总体积达到15mL。分离所得沉淀用于XRPD分析。表15中的结果表明获得了类型A/B/D、凝胶和无定形/低结晶度样品。
表15
反溶剂添加实验的总结
Figure BDA0003243089370000552
Figure BDA0003243089370000561
*：观察到几个弱衍射峰，但晶型无法归属。
实施例11：将晶型E和晶型F浆液转化为晶型A
将过量的晶型A的晶体加入到2mL的IPA中。将混合物在室温下以750rpm的速度磁力搅拌过夜以获得饱和溶液。在PTFE膜(0.45μm)上过滤饱和溶液以去除多余的固体。
将晶型A和晶型E的晶体的等质量物理混合物(每种晶型6mg)加入0.5mL的预饱和IPA溶液中，并以750rpm的速度磁力搅拌48小时。通过离心从混悬液中分离出固体并进行XRPD测试(如图19(b)所示)。
类似地，将晶型A和晶型F的晶体的等质量物理混合物(每种晶型6mg)加入0.5mL的预饱和IPA溶液中，并以750rpm的速度磁力搅拌48小时。通过离心从混悬液中分离出固体并进行XRPD测试(如图19(c)所示)。
在两种混合物的情况下，搅拌48小时后仅分离晶型A的晶体。基于浆液转化结果，在室温下，在三种无水物晶型(晶型A、晶型E和晶型F)中，晶型A被认为是热力学稳定的晶型。
实施例12：差示扫描量热法
使用来自TA Instruments的TA Q200/Q2000 DSC对每种晶型进行差示扫描量热法。对于每次分析，DSC池/样品室都用超高纯度氮气吹扫。将样品晶体放入卷边铝盘的底部，并对照空的参考盘进行测量。在室温和期望温度之间的温度范围内，加热速率为10℃/分钟，如每个温谱图所示。将热流相对于测量的样品温度作图。数据以瓦特/克(“W/g”)为单位报告。绘制的图是吸热峰朝下。获得了晶型A至F的DSC温谱图，参见图7至图12。
实施例13：热重分析
使用来自TA Instruments的TA Q500/Q5000 TGA对每种晶型进行TGA。对于每次分析，TGA池/样品室都用超高纯度氮气吹扫。将样品晶体放入敞开的铝盘底部。在室温和期望温度之间的温度范围内，加热速率为10℃/分钟，如每个温谱图所示。将重量相对于测量的样品温度作图。数据以初始重量的百分比报告。获得了晶型A至F的TGA温谱图，参见图7至图12。
实施例14：晶型A的稳定性测试
进行实验以评价晶型A在各种温度、相对湿度和压缩条件下的稳定性。图21显示了在各种温度、相对湿度和压缩条件下记录的晶型A的XRPD。
结果表明，与合成的晶型A相比，受压样品的晶体结构基本保持相似，表明晶体结构的稳定性。剧烈研磨2分钟使峰的相对强度略有下降，这可能是由于样品的一小部分无定形化所致。
实施例15：从熔体固化
进行实验以评价通过冷却晶型A的熔体获得的潜在晶型。将晶型A的晶体加热至200℃，然后在氮气保护下以pf 10℃/分钟的速率冷却至室温。冷却后得到的固体为无定形形式。然后加热由此获得的无定形形式，并在加热至110℃后保持无定形。进一步加热至130℃，然后生成晶型F的晶体。无定形形式的DSC温谱图显示峰温度在125.7℃和154.3℃的两个吸热曲线，和峰温度在131.1℃的一个放热曲线。
X射线衍射仪和参数
XRPD测量是使用PANalytical X-射线粉末衍射仪进行的，该衍射仪以反射模式使用。所使用的XRPD参数列于表16中。
表16
XRPD测量的参数
Figure BDA0003243089370000581
Figure BDA0003243089370000591
尽管本发明已经针对一种或多种实施方式进行了说明和描述，但本领域的其他技术人员在阅读和理解本说明书后将想到等效的改变和修改。此外，虽然本发明的特定特征可能仅相对于几种实施方式中的一种而被公开，但是这种特征可以与其他实施方式的一个或多个其他特征组合，如对于任何给定或特定应用可能是期望的和有利的。
因此，应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，本领域技术人员将根据其进行的各种修改或改变将被包括在本申请的精神和权限和所附权利要求的范围内。本文提及的任何出版物、文件、专利、专利申请或出版物应被解释为出于所有目的通过引用将其各自的全部内容并入。

Claims (94)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA0003243089360000011
所述化合物是结晶的，并显示出具有以3.07、5.96、11.89和17.85处的2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述XRPD图还具有以23.86和24.63处的2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述XRPD图还具有以13.35、14.90、16.67、20.08、20.83和26.88处的2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，所述XRPD图还具有以8.92、13.75、22.15和39.20处的2θ度(±0.2°2θ)表示的特征峰。
5.一种式I的化合物：
Figure FDA0003243089360000012
所述化合物是结晶的并且具有差示扫描量热法(DSC)温谱图，所述差示扫描量热法温谱图显示出峰值温度为约168.9℃的吸热。
6.一种式I的化合物：
Figure FDA0003243089360000021
具有与图1所示基本相同的X射线粉末衍射图。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，所述化合物包含纯度为95％或更高的晶型。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，所述纯度为99％或更高。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中，所述纯度为99.8％或更高。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，所述化合物基本上是纯的。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗伤害性疼痛病症的用途。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗慢性伤害性疼痛病症的用途。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗骨关节炎的用途。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗肌腱炎的用途。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗慢性肌腱炎的用途。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗盆腔疼痛的用途。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗神经性疼痛的用途。
18.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗周围神经病变的用途。
19.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗带状疱疹后遗神经痛(PHN)的用途。
20.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗胃食管反流病(GERD)的用途。
21.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗糖尿病的用途。
22.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗肥胖症的用途。
23.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗慢性咳嗽的用途。
24.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的用途。
25.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗肠易激综合征(IBS)的用途。
26.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗膀胱过度活动症的用途。
27.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于抑制香草素受体1(VR1)的用途。
28.一种用于治疗伤害性疼痛病症的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
29.一种用于治疗慢性伤害性疼痛病症的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
30.一种用于治疗骨关节炎的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
31.一种用于治疗肌腱炎的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
32.一种用于治疗慢性肌腱炎的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
33.一种用于治疗盆腔疼痛的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
34.一种用于治疗神经性疼痛的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
35.一种用于治疗周围神经病变的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
36.一种用于治疗带状疱疹后遗神经痛(PHN)的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
37.一种用于治疗胃食管返流病(GERD)的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
38.一种用于治疗糖尿病的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
39.一种用于治疗肥胖症的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
40.一种用于治疗慢性咳嗽的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
41.一种用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
42.一种用于治疗肠易激综合征(IBS)的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
43.一种用于治疗膀胱过度活动症的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
44.一种用于抑制香草素受体1(VR1)的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求1至10中任一项所述的化合物。
45.一种药物组合物，包含权利要求1至10中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
46.根据权利要求45所述的药物组合物，所述药物组合物被配制成口服剂型。
47.根据权利要求46所述的药物组合物，其中，所述口服剂型为片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭剂或颗粒剂。
48.根据权利要求45所述的药物组合物，所述药物组合物被配制成口服混悬剂。
49.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于治疗伤害性疼痛病症的用途。
50.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于治疗慢性伤害性疼痛病症的用途。
51.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于治疗骨关节炎的用途。
52.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于治疗肌腱炎的用途。
53.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于治疗慢性肌腱炎的用途。
54.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于治疗盆腔疼痛的用途。
55.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于治疗神经性疼痛的用途。
56.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于治疗周围神经病变的用途。
57.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于治疗PHN的用途。
58.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于治疗GERD的用途。
59.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于治疗糖尿病的用途。
60.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于治疗肥胖症的用途。
61.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于治疗慢性咳嗽的用途。
62.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于治疗COPD的用途。
63.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于治疗IBS的用途。
64.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于治疗膀胱过度活动症的用途。
65.根据权利要求45至48中任一项所述的药物组合物用于抑制VR1的用途。
66.一种用于治疗伤害性疼痛病症的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
67.一种用于治疗慢性伤害性疼痛病症的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
68.一种用于治疗骨关节炎的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
69.一种用于治疗肌腱炎的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
70.一种用于治疗慢性肌腱炎的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
71.一种用于治疗盆腔疼痛的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
72.一种用于治疗神经性疼痛的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
73.一种用于治疗周围神经病变的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
74.一种用于治疗PHN的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
75.一种用于治疗GERD的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
76.一种用于治疗糖尿病的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
77.一种用于治疗肥胖症的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
78.一种用于治疗慢性咳嗽的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
79.一种用于治疗COPD的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
80.一种用于治疗IBS的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
81.一种用于治疗膀胱过度活动症的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
82.一种用于抑制VR1的方法，包括向有此需要的受试者施用权利要求45至48中任一项所述的药物组合物。
83.一种用于制备权利要求1至6中任一项所述的化合物的方法，包括：
用碱处理(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺的盐，得到游离碱化合物；以及
将所述游离碱化合物结晶，得到式I的化合物。
84.根据权利要求83所述的方法，其中，所述盐是(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺盐酸盐。
85.根据权利要求83或84所述的方法，其中，所述碱选自由以下组成的组：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
86.根据权利要求85所述的方法，其中，所述碱是碳酸氢钠。
87.根据权利要求83至86中任一项所述的方法，其中，将所述碱溶解于水中。
88.根据权利要求83至87中任一项所述的方法，其中，将(S)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺的所述盐溶于选自由以下组成的组的溶剂中：甲醇、乙醇、水及其混合物。
89.根据权利要求88所述的方法，其中，所述溶剂是甲醇和水的混合物。
90.根据权利要求88所述的方法，其中，所述溶剂是甲醇。
91.根据权利要求83至90中任一项所述的方法，其中，结晶所述游离碱化合物包括：
通过加热溶解所述游离碱化合物，得到游离碱溶液；
将所述游离碱溶液冷却至室温，得到游离碱浆液；以及
过滤所述游离碱浆液，得到式I的化合物。
92.根据权利要求91所述的方法，其中，将所述游离碱溶解在水和甲醇的混合物中。
93.根据权利要求91或92所述的方法，其中，过滤所述游离碱浆液包括：
得到游离碱的滤饼；以及
干燥所述滤饼，得到式I的化合物。
94.根据权利要求93所述的方法，其中，干燥所述滤饼包括在真空下在约40℃至45℃的温度下干燥所述滤饼。
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