JPH05503525A - インドール誘導体、その製造及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 インドール誘導体、その製造及び使用 本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）に活性を示す医薬剤の分野に関する。さらに詳 細に述べると、本発明は、新規のインドール誘導体、それらの製造工程、該化合 物を含む医薬組成物、及びそれらを用いた治療方法に関する。この新規のインド ール誘導体は、ある中枢神経系障害の阻止（予防、緩和及び治療を含む）に、潜 在的適性がある。

セロトニン（５−ヒドロキシ−トリプタミン、以下５−肝と記す）が、中枢神経 系における神経伝達物質であることは、以前から周知である。特に、最近１０年 間にわたって、セロトニン様神経伝達物質の作用について徹底的な薬理学研究が なされてきた。中枢神経系には、少な（とも５種類の異なる５−１（Ｔの結合部 位又は受容体のサブタイプが存在することが、現在一般に認められていて、これ らのタイプは、それぞれ５−ＨＴＩＡ、５−ＨＴ＋Ｂ、５−ＨＴ＋ｅ、５−）ｒ ｒ、及び５−訂、として識別サレル。この５−１ｆｌ受容体のサブタイプの区別 は、特異的放射性リガンドによって特徴づけられる、それらの結合特性に主に基 づいている。例えば、リガンド８−ヒドロキシ−２−（ジー叶プロピルアミノ） テトラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）は、５−ＨＬａ受容体と高い親和力で結合す る一方、別のりガントである２、　４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオン誘導体 （一般名・ケタンセリン）は、５１ｒｒｔサブタイプに高い親和力を示す。これ らの合成リガンドのいずれも、生理学的な結合相手、例えば５〜ＦＩ７との化学 的類似性を少しも有さない事には、意味がない。５−ＨＴ受容体−リガントの相 互作用の最新の論評として、Ｊ、　Ｒ，Ｆｏｚａｒｄの論文、　（Ｔｒｅｎｄｓ 　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｓｃｉ、　８：５０１−５０６（１９８７j） がある。

５−１（Ｔに化学的に近い関係にあるインドール誘導体の種類、例え１ｆＲＵ　 ２４９６９、これは３−（テトラヒドロピリジン−４−イル）−インドール（Ａ ｎｎ、　Ｒｅｐｏｒｔｓ　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ下記の一般式■の化合物は、５− １（Ｔ受容体と高い親和力で結合し、さらに、該化合物のあるものは、これまで に知られている合成リガンドの多くよりも、十分に高い５−１（ＴｌＡとの親和 力を示している事が、現在驚くべきこととして認められている。それらの結合の 特異性を基に、これらの化合物を、極めて効能、特効がある５−ＨＴ＋Ａ作月薬 、及びにセロトニン様機能不全に関連した障害の治療のための潜在的な効用があ るものとして分類することができる。このような障害は、体温調節、記憶機能、 睡眠、並びに食物及び／又は飲料物、これはアルコールを含む、これらの摂取の 満腹調節の欠陥を伴うことがある。これらはまた、高血圧、充血、及１病、不安 症又は精神病のような精神状態の進展においである役割を果たすこともある。

したがって、本発明は、一般式■である新規のインドール誘導体を提供する。

アルキル、アリル又はアラルキル；ハロゲン、例えば塩素：及び下記の基、枝で 、飽和又は不飽和のＣ７−６の炭化水素鎖：並びにＲ６は、下記の式から成るグ ループから選択する。

ルキル基、もしくはＲ１６及びγ１は共にテトラ−又はペンタ−メチレン鎖を表 し、それによって、複素環と共に、アザスピロ−デカンジオン／トリオン、又は −アンデカンジオン／トリオン環構造を形成する。）。

ルキル基を表し、もしくはＲＩ！及びｒｌは、その隣接した炭素原子と共に、５ −員環と融合した、５−又は６−貝の飽和又は不飽和の環を形成する。）。

二環式の環構造と融合した、シクロプロパン、シクロブタン、シクロブテン、シ クロヘキサン又はシクロヘキセン環を形成する。））。

化学式■の化合物は、それらの生理学的に許容できるいずれかの塩に転化するこ とができる。

本発明は、その範囲内に、一般式Ｉの化合物のすべての光学異性体及びそれらの ラセミ混合物を含むそれらの混合物を含んでいる。

一般式Ｉの化合物は、下記の工程で、５−ＨＴ受容体との結合を試験し、公知の リガンドと比較した： ラットの脳組織（下記の表で詳細に述べる）は、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ）ホモジエナイザーを用いて、ホモシュネートにした。この最終のペレットは、 組織湿重量１２５倍量の緩衝液で、再懸濁する。

全てのアッセイにおいて、インキュベートは３７°Ｃで１０分間行った。

５−１ｆｒ、、受容体の標識は、使用できるリガンド’Ｈ−５−１ｆｆが、非選 択であるため複雑化した。しかし、アッセイにおいて、５−ＨＴ　、、の選択的 リガンドである８−０Ｈ−ＤＰＡＴを混入することで、５−ＨＴ、Ａ受容体の標 識を避けることができ、５−ＨＴ、。受容体の比較的選択的な標識を行うことが できｔも下記の結果か得られた 受容体結合５０％阻害濃度　ＩＣ，。（ｎＲＪ）ゲピロン（Ｇｅｐｉｒｏｎｅ） 　２４８　１０００以上イブサビロン（ｌｐｓａｐｉｒｏｎｅ）　２５　１００ ０以上８−０Ｈ−ＤＰＡＴ　３．４　１０００以上実施例＋　２６　４８０ 実施例２　３７５　＋４８ 実施例３　４　１０００以上 によって、保護できる。）、例えばベンジル基を表す。）Ｌ−Ａ”−Ｒ’　（Ｉ ） （式中、Ｌは脱離基を表し、それはハロゲン、具体的には臭素か好ましく、並び Ｌ−Ａ”−Ｒ’ 英国特許第２．１７４．７０３Ａ号に開示さね、そこでは確立するための類似の 別法によって下記の鎖か誘導できる。

この反応は、有機溶媒、例えば非プロトン性溶媒、例としてアセトニトリル又は ジメチルホルムアミドの中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、簡便に成 し遂げられる。該脱離基りがヨウ素ではなく、例えば臭素である場合、この反応 はヨウ化水素の塩、例えばヨウ化カリウムの存在下で、行うことができる。通常 、この反応は、室温以上の温度で撹拌しながら完了される。次で得られたこの反 応生成物は、必要であれば２を水素に転化した後、通常法によって回収し、及び 所望ならば、例えば適当なりロフトグラフィー法によって精製をおこなうことが できる。

精製した反応生成物は、生理学的に許容できる塩に転化できる。このような塩は 、有機又は無機の酸によって形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸 塩、硝酸塩、ンユウ酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マ レイン酸塩、コハク酸塩、及びスルホン酸塩、例としてメジラード、を含む。

所望ならば、選択した塩は、再結晶によってさらに精製することができる。

本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と共に、及び所望な らばそれらの医薬として許容できる酸付加塩の形で、医薬組成物及びその単位投 与量の射影にすることかでき、これらを、錠剤又は充填カプセル剤のような固体 、又は溶液、！！１ｌｌｌｉｉ液、乳液、エリキシル又はそれらを充填したカプ セル剤のような液体の射影で、全て経口的に投与でき、生薬の射影で直腸投与に 使用でき、又は、滅菌した注射用溶液の剤形を非経口（皮下を含む）的投与に使 用できる。

このような医薬組成物及びその単位投与量射影は、付加的な活性化合物又は元素 を含みまたは含まず、通常の比率で、従来の成分を含むことができる。このよう な単位投与量射影は、使用予定の一日の薬用量と釣り合った、中枢神経系疾患の 緩和に効果がある量の活性成分を含むことができる。−錠につき、活性成分をｉ ｏ！ｇ、又はさらに広くいうと１から３−を含む錠剤が、代表的な単位投与量射 影として適している。

本発明の化合物は、調剤処方、たとえばヒトを含む哺乳須への経口及び非経口の 投与のために、ガレヌス製剤の通常の方法に従って、使用することかできる。

通常の賦形剤は、活性化合物と有害な反応をしない、非経口又は経口的使用に適 した医薬として許容できる有機又は無機の担体物質である。

このような担体の例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、 ポリヒドロキシエトキソ化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステ アリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリ ド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒトミキシメチルセルロース及びポ リビニルピロリドンがある。

医薬製剤は、滅菌し、所望であれば、滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、 浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝液及び／又は着色剤などの、活性化合物と存置な 反応をしない助剤と混合することができる。

非経口的使用には、特に注射用溶液又は懸濁液が適していて、ポリヒドロキシル 化したヒマシ油に溶解した活性化合物の水溶液が好ましい。

アンプルは単位投与量射影として便利である。

経口的使用には、タルク及び／又は炭水化物の担体又は結合剤などを含む、錠剤 、糖衣錠又はカプセル剤が特に適している。担体として、ラクトース及び／又は コーンスターチ及び／又はジャガイモデンプンか好ましい。甘味剤を使用できる 場合は、シロップ、エリキシルなどが使用できる。一般に、本発明の化合物は、 単位投与量当たり、医薬として許容できる担体の中に、０．０５〜１ＯｏＩ！Ｉ ｇ含まれる単位投与量射影で調剤されている。

通常の錠剤の製剤法で作られる代表的な錠剤は、下記を含む活性化合物　１．０ 　■ ラクトース　釘、８　■　（ヨーロッパ薬局方）アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）　３ １．４　ａｇアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉ）　ＴＲＰ８８　１．Ｏｍｇステ アリン酸マグネシウム　０．２５■　（ヨーロッパ薬局方）本発明の化合物は、 その５−ＨＴ受容体への高い親和力によって、中枢神経系疾患又は障害の治療に 際し、それらの緩和、改善、または除去に有効な量を投与する場合、非常に有効 である。前記の本発明の化合物の重要な中枢神経系への活性は、低い毒性に加え 、同時に最も有望な治療指針を示している。したがって、本発明の化合物は、中 枢神経系及び５−ＨＴ受容体に関連した精神薬理学的な治療を必要とする症状の 、治療、緩和、改善または除去のために本発明の化合物を必要とする対象、例え ば生きている動物、これはヒトを含む、に投与することができる。所望であれば 、該化合物を、医薬として許容できるそれらの酸付加塩の刑形倶酸塩、塩酸塩、 又は硫酸塩のような、いずれにせよ一般的又は通常の方法、例えば酸とともに溶 液中にある遊離塩基を蒸発乾固する方法で調整されたちの）に、通常、共に、同 時に、医薬として許容できる担体又は希釈剤を加えた射影とする。

特に好ましいのは経口、直腸、又は非経口（皮下を含む）のいずれかの経路で、 中枢神経系の疾患を緩和するのに有効な量、及びいずれにせよその５−）ｒｒ受 容体との親和力によってこのような中枢神経系疾患の緩和に有効な量で、本発明 の化合物を含む医薬組成物の射影である。至適投与量は、−日当たり１〜２００ ｍｇ、−日当たりｌ−１００■、及び特に−日当たり１〜３０■であり、通常そ うであるように、投薬の正確な方法、投薬剤形、投薬適応症、投薬される対象及 びその体重、及び担当する医師又は獣医の選択と経験によって決まる。

下記の実施例に関連して、本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１ ｌ−（４−（１，３−ジオキソ−４，７−ニテノー１．３．３ａ、　４．４ａ、 　６ａ、　７．７ａ−オクタヒドロ−四−シクロプツト［ｆｌイソインドール− ２−イル）ブチル−１−アミノ−２−（３−インドリル）−エタン　シュウ酸塩 トリプタミン（４８ｋ　；　３．　Ｏｍｎｏｌ　）、２−（４−ブロモブチル） −１，３−ジオキソ−４，７−１テノー１．３．３ａ、　４．４ａ、　６ａ、　 ７．７ａ−オクタヒトｏ−２Ｈ−ンクロブツト［ｆｌイソインドール（Ａｂｏｕ −（ｉｈａｒｂｉａらの論文、Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩＬ３１　：　１３８２ −１３９２（１９１ｔ８　）Ｘ　１．　Ｏｇ　；@３．０ｎｎｏ１）、 炭酸カリウム（８３０■；　６．０ａｙｌ　）及びアセトニトリル（２０ｍｌ） の混合物を、撹拌し、６０℃で、４０時間加熱した。減圧状態で、溶媒を除去し た。残留物に、エチルアセテート（３（ｆｍｌ）を加えた後、水（３０ｍｌ）を 加え、有機相を分離した。この水相をエチルアセテ−）　（２Ｘ３０ｍ１）で抽 出し、合わせた有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、濾過し、蒸発させて油を得た。

これを、シリカゲル６０上で、エチルアセテート（段階的にエチルアセテート／ メタノールを４川とした。）で、フラシュクロマトグラフィーを行った。表題の 化合物は、シュウ酸塩として単離した。ｉｐ。

２０９−２１０℃　Ｍｓ　（７０ｅＶ）：　ｍ／ｚ　４１６　（２％、Ｍ＋１） 、　４１５　（２％、Ｍ＋）、　２８５（＋００）、　２５U （７）、　２１４（４）、　＋３０（２７）。

トリプタミン（１，２８ｇ　；　８．−！　）、Ｎ−（４−ブロモブチル）−フ タルイミド（２，２５ｇ；　８．０＋ｃｇｎｏｌ）　、炭酸カリウム（２，２ｇ 　；　１６ａｍｏｌ）及びアセトニトリル（６０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、６ ０℃で、４０時間加熱した。減圧状態で、溶媒を除去した。残留物に、エチルア セテート（７５ｍｌ）を加えた後、水（７５ｍｌ）を加え、有機相を分離した。

この水相をエチルアセテート（２ｘ７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相は乾燥 しくＭｇ５Ｏ，）　、濾過し、蒸発させて油を得た。これを、シリカゲ／Ｉ／６ ０上で、エチルアセテートで、フラシュクロマトグラフィーを行った。表層の化 合物を、シュウ酸塩として単離した。ＩＬｐ、　２１５−２１８℃、　Ｍｓ　（ ７０ｅＶ）：　ＩＩ／Ｚ　３６２　（２％、Ｍ＋１）　。

３６１（１％、Ｍ＋）、　２３１（１００）、　２０２（８）、　１６０（３０ ）、　１３０（３１）。

トリプタミン（６２０ｍｇ　；　３．９ｍ＋引）、Ｎ−（４−ブロモブチル）− シス−４−シクロヘキセン−１，２−ジカルボキシイミド（１，１ｇ　；　３． ９ａｏｏｌ）　、炭酸カリウム（１，１ｇ　；　８．０ｎｎｏ！　）及びアセト ニトリル（３０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、６０℃で、４０時間加熱した。減圧 状態で、溶媒を除去した。残留物に、エチルアセテート（５（ｆｍｌ）を加えた 後、水（５（ｆｍｌ）を加え、有機相を分離した。この水相をエチルアセテ−’ ｐ　（２Ｘ５ｈｌ）で抽出し、合わせた有機相は乾燥しくＭｇ５ＯＪ−濾過し、 蒸発させて油を得た。

これを、シリカゲル６０上で、エチルアセテートで、フラシュクロマトグラフィ ーを行った。表題の化合物は、ンユウ酸塩として単離した。ａｉｐ、　１６６− １６７℃　’ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋Ｄｔ０．４００ＭＨｚ）　７．６０−６．９ ５　（ａ５Ｈ）、　５．８５　（ａ２Ｆｌ）、　３．３５　（ａ２Ｈ）、　３D ２０− ３．１０　（ａ４Ｈ）、　３．１０−３．００　（ｒｎ、２Ｈ）、　３．００− ２．９０　Ｃ＆２Ｈ）、　２．４５−２．１０　（ａ４Ｈ）A　１．５０ （亀４Ｈ）。

実施例４ ｌ−（４−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル） ブチル−１−アミノ〕−２−（５−メトキシ−３−インドリル）−エタン　ンユ ウ酸塩５−メトキシトリプタミン塩酸塩（５００ｍｇ　；　２．２ａｌＯ１）、 ８−（４−ブロモブチル）−８−アザスピロ〔４，５コデカン−７，９−ジオン （６６５ｍｇ　；　２．２ａｎｏｌ）　、炭酸カリウム（５５０ｍｇ；　４０Ｍ １ｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、６０℃で、４０ 時間加熱した。減圧状態で、溶媒を除去した。残留物に、エチルアセテート（３ ０ｍｌ）を加えた後、水（３０ｍｌ）を加え、有機相を分離した。この水相をエ チルアセテート（２Ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相は乾燥しくＭｇ５Ｏ ，）　、濾過し、蒸発させて油を得た。これを、シリカゲル６０上で、エチルア セテート（段階的に、エチルアセテート／メタノール４：１とした。）で、フラ シュクロマトグラフィーを行った。表題の化合物は、シュウ酸塩として単離した 。ｔｐ、　１０９．５−１１０″ｃ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＤｔＯ，４００ＭＨ ｚ）　７．３０−６．７０　（ａ４Ｈ）、　３．７５　（ｓ、３Ｈ）、　３．６ ０　（ａ２Ｈ）、　３D１５− ３．０５　（ａ２Ｈ）、　３．００−２．９０　（ａ４Ｈ）、　２．６０　（ｓ 、４Ｈ）、　１．６５−１．３５　（ａ　１２Ｂ）。

実施例５ ｌ−（４−（１，３−ジオキソ−４，７−１テノー１．３．３ａ、　４．４ａ、 　６ａ、　７．７ａ−才クタヒド口−２Ｈ−シクロプツト［ｆ）イソインドール −２−イル）ブチル−１−アミノ）−２−（５−メトキシ−３−インドリル）− エタン　シュウ酸塩 ５−メトキシトリプタミン塩酸塩（５ＱＯｍｇ　；　２．　’ｋｎｏ　Ｉ　）、 ２−（４−ブロモブチル）−１，３−ジオキソ−４，７−！ナノ−１，３，３ａ 、　４．４ａ、　６ａ、　７．７ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−シクロプツト［ｆｌ イソインドール（７４嬌；　２．２ａｉｏｌ）−炭酸カリウム（５５０■；　４ ．　ｈｅａｌ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、６０℃で 、１６時間加熱した。減圧状態で、溶媒を除去した。残留物に、エチルアセテー ト（３０１１）を加えた後、水（３０ｍｌ）を加え、有機相を分離した。この水 相をエチルアセテート（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相は乾燥しくＭ ｇ５Ｏ４）−濾過し、蒸発させて油を得た。これを、シリカゲル６０上で、エチ ルアセテート（段階的に、エチルアセテート／メタノール４・ｌとした。）で、 フラシュクロマトグラフィーを行った。表題の化合物は、シュウ酸塩として単離 した。ｍ、ｐ、　１２２−１２３℃　Ｍｓ　（７０ｅＶ）：　ｍｚ　４４５　（ １％、Ｍ”）。

２８５（１００）、　２５６（７）、　１７４（６）、　１６０（２８）、　１ ４６（４）。

実施例６ ４−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）ブチル −２（５−メトキシル３−インドリル）エチル−メチルアミン　シュウ酸塩３− （２−メチルアミノエチル）インドール（１，０ｇ　；　５．７ｇ］ｏｌ　）、 ８−（４−ブロモブチル）−８−アザスピｏ［４，５］デカン−７，９−ジオン （１，７ｇ　；　５．７ｍｎｏｌ　）及び炭酸カリウム（１，４ｇ　；　１Ｏａ ｏｏｌ）の混合物を、撹拌し、８時間還流し、その後、真空中で濃縮した。残留 物を、水に溶解し、エチルアセテートで抽出した（３回）。合わせた有機相は、 ｂｓｏ４で乾燥し、蒸発させて油を得た。これを、シリカゲル６０上で、エチル アセテートで、フラシュクロマトグラフィーを行った。この生成物を、アセトン に溶解し、かつシュウ酸（アセトン５ｍｌ中、５００ｍｇ）を加え、所望する生 成物を沈殿させた。ＩＬ＋）、＞８０℃　ｄｅｃ、　ＭＳ（７０ｅＶ）：　ｍ／ ｚ　３９６　（２％、Ｍ＋１）、　３９５（Ｍ”　、１％）、　２６５（１００ ％）、　２２２（１７％）、　１８０（５％）、　１３０（３０％）。

要約書 化学式（Ｉ） 化学式（Ｉ）のインドール誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’及びＲ４は、水素、 又は任意にハロゲンと置換したＣ１−４の低級アルキル、ＡＩは、直鎖又は分岐 の０２−４アルキレンｔａ　、　Ｒ１は、水素、又は直鎖又は分岐のアルキル基 、Ａ２は、直鎖又は分岐、飽和又は不飽和のＣ８−６の炭化水素鎖、並びにＲ６ は、いろいろな構造からなる基から選択する。）であって、この化合物は、中枢 神経系活性を示すことがわかっている。

国際調査報告 噛＋ｌ＃ｎｗｌ−ｅｅｊｌＡｅ６ｎｅｌ１１６Ｒ１ｉｅρＣ丁１０Ｋ９１１０Ｏ ０４１国際調査報告

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式 のインドール誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は 、同一又は異なってさしつかえなく、それぞれ、水素；Ｃ１〜４低級アルキル、 （この場合、１個またはそれ以上の水素原子が、例えばＣＦ３のように、ハロゲ ンと置換されてもよい。）からなる群から選ばれ、；ＯＲ７又は−ＣＯＯＲ７（ この場合、Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、アリル又はアラルキル；ハロゲン 、例えば塩素；及び下記の基、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なってさしつかえなく、それぞれ、水素又 はＣ１−４の低級アルキルを表し）から成る群から選択する；Ａ１は、直鎖又は 分枝のＣ２−４アルキレン鎖；Ｒ５は、水素、もしくは直鎖又は分枝のＣ１−５ アルキル基；Ａ２は、直鎖又は分枝で、飽和又は不飽和のＣ２−６の炭化水素鎖 ；並びにＲ６は、下記の式から成る群から選択する； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なってさしつかえなく、それぞれ、Ｃ １−２アルキル基、もしくはＲ１０及びＲ１１は共にテトラー又はベンターメチ レン鎖を表し、それによって、複素環と共に、アザスピローデカンジオン／トリ オン、又は−ウンデカンジオン／トリオン環構造を形成す。）：▲数式、化学式 、表等があります▼ （式中、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なってさしつかえなく、それぞれ、Ｃ １−３アルキル基を表し、もしくはＲ１２及びＲ１３は、その隣接した炭素原子 と共に、５−員環と融合した、５−又は６−員の飽和又は不飽和の環を形成する 。）：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｅは、−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｏ−又は −Ｓ−及び点線は任意の不飽和を表す；Ｒ１４及びＲ１５は、同一又は異なって さしつかえなく、それぞれ、水素、Ｃ１−２アルキル基を表し、もしくはＲ１４ 及びＲ１５は、それらの隣接炭素原子と共に、二環式の環構造と融合した、シク ロプロパン、シクロブタン、シクロブテン、シクロヘキサン又はシクロヘキセン 環を形成する。））。
2. ２．１−（４−（７．９−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イ ル）ブチル−１−アミノ）−２−（５−メトキシ−３−インドリル）−エタンシ ュウ酸塩；１−（４−（１，３−ジオキソ−４，７−エテノ−１，３，３ａ，４ ，４ａ，６ａ，７，７ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−シクロプツト［ｆ］イソインド ール−２−イル）ブチル−１−アミノ）−２−（５−メトキシ−３−インドリル ）−エタンシュウ酸塩から選んだ、請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．一般式Ｉの化合物の製造方法であって、下記の工程を特徴とする方法：下記 一般式ＩＩの化合物を、下記一般式ＩＩＩの化合物と反応させる工程：▲数式、 化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡ１は 、化学式Ｉのために定義されたもので、Ｚは、化学式ＩのＲ６又は水素に変わり 得る基を表す。）：Ｌ−Ａ２−Ｒ６　（ＩＩＩ） （式中、Ｌは脱離基を表し、並びにＡ２及びＲ６は化学式Ｉと関連して定義され たものである。）； 必要であれば、つづけて、Ｚを水素に転化する工程；その後、このようにして得 られた化合物を、生理学的に許容できる塩に転化する。
4. ４．請求の範囲第１項記載の化合物又はそれらの生理学的に許容できる塩を少な くとも１種を、それらと生理学的相溶性を示す担体と共に含む医薬組成物。
5. ５．活性成分又はそれらの医薬として許容できる酸付加塩を０．１ｍｇから２５ ０ｍｇ含む単位投与量剤形である、請求の範囲第４項記載の医薬組成物。
6. ６．中枢神経系疾患の緩和に有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物の対象へ の投与の処置を含む、治療を必要とする対象の当該疾患の治療方法。
7. ７．中枢神経系疾患の緩和に有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物を、医薬 として許容できる担体又は希釈剤と共に、その医薬組成物の剤形で、対象へ投与 する処置を含む、治療を必要とする対象の当該疾患の治療方法。