ES2353124T3 - Derivados de n-alquinil-2-(ariloxi sustituido) alquiltiomida como fungicidas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (1): **(Ver fórmula)** donde Ar es un grupo de fórmula (A): **(Ver fórmula)** donde A1, A2 y A3 son independientemente H, halógeno, C1-4alquilo, halo(C1-4)alquilo, C1-4alcoxi, halo-(C1-4)alcoxi, S(O)m(C1-4)alquilo donde m es 0Ar es un grupo de fórmula (B1) o (B2): **(Ver fórmula)** donde L y M son independientemente N, N-óxido o CQ, con la excepción de que no más de uno de L o M sea N-óxido;Ka y Kb son H V es H, halo o C1-6alquilo Q es H, halo, C1-8alquilo, C3-6cicloalquilo, halo(C1-8) alquilo, o Ar es un grupo de fórmula (C); **(Ver fórmula)** donde A4 y A5 son independientemente H, halo, o Ar es un grupo unido por 5- o 6- de fórmula (D1) o (D2); **(Ver fórmula)** donde W es H, halo o C1-4alquiloX es N o N-C1-4alquilo, Y es CR, N u O Z es CR, N, N-C1-4alquilo, O o S, R es H, halo, C1-4alquilo, mono-(C1-4)alquilamino, donde los enlaces que unen X, Y y Z con el anillo benceno fusionado son enlaces dobles o simples adecuados para las valencias de X, Y y Z, con la condición de que sólo uno de Y y Z puede ser O, sólo uno de Y y Z puede ser CH o CR y sólo uno de X y Z puede ser N-C1-4alquilo; R1 es metilo o etilo; R2 es H, R3 y R4 son independientemente C1-3alquilo, siempre que la cantidad total de sus átomos de carbono combinados no exceda de 4, o R3 y R4 se unen al átomo de carbono al cual están enlazados para formar un carbociclo de 3 o 4 miembros. R5 es H, C1-4alquilo en el cual el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, C1-6alcoxi, ciano, o R5 es fenilo opcionalmente sustituido o tienilo opcionalmente sustituido, en el cual los anillos o residuos fenilo y tienilo opcionalmente sustituidos de los valores de R5 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, ciano, nitro y n es 0, 1 o
Description
Derivados de
N-alquinil-2-(ariloxi sustituido)
alquiltiomida como fungicidas.
Esta invención se refiere a nuevas
N-alquinil-2-alquiltio-2-(ariloxi
y heteroariloxi sustituidos) alquilamidas y a sus derivados
sulfinilo y sulfonilo. También se refiere a composiciones que los
contienen y a métodos para usarlos en el combate contra hongos,
especialmente contra infecciones fúngicas en plantas.
Algunas
N-alquinil-2-(fenoxi sustituido) alquilamidas
se describen en US 4,116,677 como útiles como herbicidas. Otros se
describen en US 4,168,319 como útiles como mildiucidas. Varias
N-dimetilpropinil-\alpha-metoxi-
y \alpha-etoxi-\alpha-(fenoxi
sustituido)acetamidas se describen en US 4,062,977 para usar
como miticidas y el compuesto
N-dimetilpropinil-\alpha-metoxi-\alpha-(3,5-dimetilfenoxi)acetamida
se describe en US 4,083,867 para usar como un herbicida.
WO9933810 describe piridiloxiacetamidas, que
pueden estar sustituidas con un sustituyente alquilo o cicloalquilo
en la posición 2. Por otra parte, DE0010298 describe
fenoxiacetamidas, que están sustituidas en la posición 2 con un
grupo triazolilo.
La presente invención se interesa en
proporcionar
N-alquinil-2-alquiltio-2-(ariloxi
y heteroariloxi sustituidos)alquilamidas particulares y sus
derivados sulfinilo y sulfonilo para usar principalmente como
fungicidas en plantas.
Por consiguiente en la presente invención se
proporciona un compuesto de la fórmula general (1);
donde Ar es un grupo de fórmula
(A);
donde A^{1}, A^{2} y A^{3}
son independientemente H, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
halo(C_{1-4})alquilo,
C_{1-4}alcoxi,
halo-(C_{1-4})alcoxi,
S(O)_{m}(C_{1-4})alquilo
donde m es 0
o
Ar es un grupo de fórmula (B1) o (B2);
donde L y M son independientemente
N, N-óxido o CQ, con la excepción de que no más de uno de L o M sea
N-óxido;
K^{a} y K^{b} son H
V es H, halo o
C_{1-6}alquilo
Q es H, halo, C_{1-8}alquilo,
C_{3-6}cicloalquilo,
halo(C_{1-8})alquilo, o Ar es un
grupo de fórmula (C);
\vskip1.000000\baselineskip
donde A^{4} y A^{5} son
independientemente H, halo,
o
Ar es un grupo unido por 5- o 6- de fórmula (D1)
o (D2);
\vskip1.000000\baselineskip
donde W es H, halo o
C_{1-4}alquilo
X es N o
N-C_{1-4}alquilo,
Y es CR, N u O
Z es CR, N,
N-C_{1-4}alquilo, O o S,
R es H, halo, C_{1-4}alquilo o
mono-(C_{1-4})alquilamino,
donde los enlaces que unen X, Y y Z con el
anillo benceno fusionado son enlaces dobles o simples adecuados para
las valencias de X, Y y Z, con la condición de que sólo uno de Y y Z
puede ser O, sólo uno de Y y Z puede ser CH o CR y sólo uno de X y Z
puede ser N-C_{1-4}alquilo;
R^{1} es metilo o etilo;
R^{2} es H,
R^{3} y R^{4} son independientemente
C_{1-3}alquilo, siempre que la cantidad total de
sus átomos de carbono combinados no exceda de 4, o
R^{3} y R^{4} se unen al átomo de carbono al
cual están enlazados para formar un carbociclo de 3 o 4
miembros.
R^{5} es H, C_{1-4}alquilo
en el cual el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con halo,
hidroxi, C_{1-6}alcoxi, ciano, o
R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido o
tienilo opcionalmente sustituido,
en el cual los anillos o residuos fenilo y
tienilo opcionalmente sustituidos de los valores de R^{5} están
opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados entre halo, hidroxil,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
ciano, nitro, y
n es 0, 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Para evitar dudas, el enlace simple sin unir que
se muestra en los grupos de las fórmulas (A); (B1); (B2); (C); (D1)
y (D2) indica el punto de unión del grupo Ar en el compuesto de
fórmula (1) con el resto de la molécula. En el caso del enlace
flotante sin unir en el grupo de fórmulas (D1) y (D2); el grupo (D1)
o (D2) está unido en cualquiera de sus posiciones 5 o 6.
Los compuestos de la invención contienen al
menos un átomo de carbono asimétrico (y al menos dos cuando R^{3}
y R^{4} son diferentes) y pueden existir como enantiómeros (o como
pares de diastereoisómeros) o como mezclas de éstos. Además, cuando
n es 1, los compuestos de la invención son sulfóxidos, que pueden
existir como dos enantiómeros, y el carbono adyacente también puede
existir en dos formas enantioméricas. Los compuestos de fórmula
general (1) pueden por lo tanto existir como racematos,
diastereoisómeros, o enantiómeros individuales, y la invención
incluye todos los posibles isómeros o mezclas de isómeros en todas
las proporciones. Se espera que para cualquier compuesto dado, un
isómero pueda ser más activo como fungicida que otro.
A menos que se indique algo diferente, los
grupos alquilo y los residuos alquilo de alcoxi, alquiltio,
contienen adecuadamente de 1 a 6, típicamente de 1 a 4, átomos de
carbono en forma de cadenas lineales o ramificadas. Los ejemplos
son: metilo, etilo, n- e iso-propilo y n-,
sec-, iso- y tert-butilo. Cuando los residuos
alquilo contienen 5 o 6 átomos de carbono, los ejemplos son
n-pentilo y n-hexilo. Los ejemplos de sustituyentes
opcionales adecuados de los grupos y residuos alquilo incluyen halo,
hidroxi y C_{1-4}alcoxi. Cuando el sustituyente
opcional es halo, el grupo o residuo haloalquilo es típicamente
triclorometilo o trifluorometilo.
Los sustituyentes opcionales incluyen halo.
Halo comprende fluoro, cloro, bromo y yodo.
Comúnmente es fluoro, cloro o bromo y generalmente fluoro o
cloro.
Los sustituyentes A^{1}, A^{2} y A^{3} en
el anillo fenilo del grupo de fórmula (A) pueden proporcionar un
anillo fenilo sustituido en las posiciones 3, 3,5 o 3, 4,5.
Son de particular interés los compuestos en los
que Ar es un grupo de fórmula (A);
donde A^{1}, A^{2} y A^{3}
son independientemente H, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
haloC_{1-4}alquilo,
haloC_{1-4}alcoxi,
-S(O)_{m}(C_{1-4}) alquilo
donde m es 0,
o
Ar es un grupo de fórmula (B);
donde uno de L y M es N y el otro
es CQ; Q es H, halo, C_{1-8}alquilo,
C_{3-6}cicloalquilo,
halo(C_{1-8})alquilo
o
Ar es un grupo de fórmula (C);
donde A^{4} y A^{5} son
independientemente H, halo,
o
Ar es un grupo unido por 5- o 6- de fórmula
(D1);
donde W es H, halo o
C_{1-4}alquilo,
X es N o
N-C_{1-4}alquilo,
Y es CH, N u O
Z es CH, N,
N-C_{1-4}alquilo, O o S, y
donde los enlaces que unen X, Y, Z con el anillo
benceno fusionado son enlaces dobles o simples adecuados para las
valencias de X, Y y Z, con la condición de que sólo uno de Y y Z
puede ser O, sólo uno de Y y Z puede ser CH y sólo uno de X y Z
puede ser N-C_{1-4}alquilo;
R^{1} es metilo o etilo;
R^{3} y R^{4} son independientemente
C_{1-3}alquilo, siempre que la cantidad total de
sus átomos de carbono combinados no exceda de 4, o
R^{3} y R^{4} se unen al átomo de carbono al
cual están enlazados para formar un carbociclo de 3 o 4
miembros.
R^{5} es H, C_{1-4}alquilo
en el cual el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con halo,
hidroxi, C_{1-6}alcoxi, ciano, o
R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido o
tienilo opcionalmente sustituido, en el cual los anillos fenilo y
tienilo opcionalmente sustituidos de los valores de R^{5} están
opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyente
seleccionados entre halo, hidroxi, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi, ciano o nitro, y n es 0, 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando Ar es un grupo de fórmula (A);
típicamente A^{1}, A^{2} y A^{3} son todos cloro o metilo, o
A^{1} y A^{3} son ambos cloro, bromo o fluoro y A^{2} es H o
metilo, o A^{1} y A^{3} son ambos metilo o metoxi y A^{2} es
H, cloro, bromo o alquiltio o A^{1} es metoxi, A^{2} es H y
A^{3} es cloro, o A^{1} es metilo, A^{2} es H y A^{3} es
etilo, o A^{1} es cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi y
A^{2} y A^{3} son ambos H, o A^{1} y A^{3} son ambos H y
A^{2} es cloro o bromo, o A^{1} es metilo, A^{2} es alquiltio
y A^{3} es H.
Son especialmente interesantes, cuando Ar es un
grupo de fórmula (A); los casos en que A^{1}, A^{2} y A^{3}
son todos cloro o metilo, o A^{1} y A^{3} son ambos cloro o
bromo y A^{2} es H o metilo, o A^{1} y A^{3} son ambos metilo
o metoxi y A^{2} es H, cloro, bromo o alquiltio, o A^{1} es
metoxi, A^{2} es H y A^{3} es cloro, o A^{1} es metilo,
A^{2} es H y A^{3} es etilo, o A^{1} es cloro, bromo o
trifluorometilo y A^{2} y A^{3} son ambos H.
Son de particular interés cuando Ar es un grupo
de fórmula (B1) o (B2) los compuestos en los que, M es N y L es CQ
(quinolinas) y los compuestos en los que L y M son ambos N
(quinazolinas). También son interesantes los compuestos en los que
L es N y M es CQ (isoquinolinas) y los compuestos en los que L y M
son ambos CQ (naftilos) y Q es típicamente H o halo, por ejemplo,
bromo.
Cuando Ar es un grupo piridina de fórmula (C) la
cadena lateral amida de ácido alcanoico del compuesto de fórmula
general (1) puede estar unida al anillo de piridina en las
posiciones 2, 3 o 4. Preferentemente está unidad en la posición 3 o
4 y muy preferentemente en la posición 3. Típicamente, en el grupo
de fórmula (C); A^{4} es H y A^{5} es halo.
Son particularmente interesantes cuando Ar es un
grupo de fórmula (D1) o (D2) los grupos de fórmula (D1) o (D2) donde
W es H, halo o C_{1-4}alquilo,
(1) X es N, Y es CR, Z es O, S o
N-C_{1-4}alquilo, y R es H, halo,
C_{1-4}alquilo, o
mono-C_{1-4}alquilamino, el enlace
X-Y es un enlace doble en tanto que el enlace
Y-Z y los enlaces que unen X y Z con el anillo de
benceno son enlaces simples; o
(2) X e Y son N y Z es O, S o
N-C_{1-4}alquilo, el enlace
X-Y es un enlace doble en tanto que el enlace
Y-Z y los enlaces que unen X y Z con el anillo de
benceno son enlaces simples; o
(3) X es N, Y es O, Z es CR, y R es H, halo,
C_{1-4}alquilo, o
mono-C_{1-4}alquilamino, los
enlaces X-Y e Y-Z son enlaces
simples en tanto que los enlaces que unen X y Z con el anillo
benceno son enlaces dobles;
(4) X es
N-C_{1-4}alquil, Y es N, Z es CR, y R es H,
halo, C_{1-4}alquilo, o
mono-C_{1-4}alquilamino, el enlace
Y-Z es un doble enlace en tanto que el enlace
Y-Z y los enlaces que unen X y Z con el anillo
benceno son enlaces simples.
\newpage
y preferentemente, (D1) y (D2) son:
Los ejemplos del grupo de fórmula (D1) y (D2)
son 5- y 6-benzotiazolilo que tiene opcionalmente un
sustituyente 2-C, 5- y
6-(2,1-bencisotiazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente 3-C, 5- y
6-benzoxazolilo que tiene opcionalmente un
sustituyente 2-C, 5- y
6-(2,1-bencisoxazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente 3-C, 5- y
6-(1H-bencimidazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente 2-C y que tiene opcionalmente un
sustituyente N-C_{1-4}alquilo, 5- y
6-(1H-indazolilo) que tiene opcionalmente un sustituyente
3-C y que tiene opcionalmente un sustituyente
N-C_{1-4}alquilo, 5- y
6-(2H-indazolilo) que tiene opcionalmente un sustituyente
3-C y que tiene opcionalmente un sustituyente
N-C_{1-4}alquilo, 5- y
6-(1,2,3-benzotiadiazolilo); 5- y
6-(1,2,3-benzoxadiazolilo); 5- y
6-(1H-benzotriazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente N-C_{1-4}alquilo,
5-(2H-benzotriazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente N-C_{1-4}alquilo,
5-(2,1,3-benzotiadiazolilo) y
5-(2,1,3-benzoxadiazolilo); donde cualquiera de los
sustituyentes opcionales anteriores se seleccionan entre halo o
C_{1-4}alquilo.
Son particularmente interesantes los compuestos
en los que Ar es un grupo de fórmula (D1) donde,(D1) se selecciona
del grupo que consiste en 5- y 6-benzotiazolilo, 5-
y 6-(2,1-bencisotiazolilo); 5- y
6-benzoxazolilo, 5- y
6-(2,1-bencisoxazolilo); 5- y
6-(1H-bencimidazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente N-C_{1-4}alquilo, 5- y
6-(1H-indazolilo) que tiene opcionalmente un sustituyente
N-C_{1-4}alquilo, 5- y
6-(2H-indazolilo); 5- y
6-(1,2,3-benzotiadiazolilo); 5- y
6-(1,2,3-benzoxadiazolilo); 5- y
6-(1H-benzotriazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente N-C_{1-4}alquilo,
5-(2H-benzotriazolilo);
5-(2,1,3-benzotiadiazolilo) y
5-(2,1,3-benzoxadiazolilo).
De mayor particular interés cuando Ar es un
grupo de fórmula (D1) o (D2) son los compuestos en los cuales el
grupo de fórmula (D1) o (D2) es 5- o
6-benzotiazolilo que tiene opcionalmente un
sustituyente 2-C,
5-(2,1-bencisotiazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente 3-C, 6-benzoxazolilo
que tiene opcionalmente un sustituyente 2-C,
5-(2,1-bencisoxazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente 3-C, 6-(1H-bencimidazolilo) que
tiene opcionalmente un sustituyente 2-C y que tiene
opcionalmente un sustituyente
N-C_{1-4}alquilo, 5-(1H-indazolilo)
que tiene opcionalmente un sustituyente 3-C y que
tiene opcionalmente un sustituyente
N-C_{1-4}alquilo,
6-(1,2,3-benzotiadiazolilo) o
6-(1,2,3-benzoxadiazolilo); donde cualquiera de los
sustituyentes opcionales anteriores se elige entre halo o
C_{1-4}alquilo.
De aún mayor interés cuando Ar es un grupo de
fórmula (D1) son los compuestos en los que (D1) es 5- o
6-benzotiazolilo
5-(2,1-bencizoxazolilo);
6-benzoxazolilo,
5-(2,1-benzoxazolilo), 6-(1H-bencimidazolilo)
que tiene opcionalmente un sustituyente
N-C_{1-4}alquilo, 5-(1H-indazolilo)
que tiene opcionalmente un sustituyente
N-C_{1-4}alquilo,
6-(1,2,3-benzotiadiazolilo) o
6-(1,2,3-benzoxadiazolilo).
De especial interés son los compuestos en los
cuales el grupo de fórmula (D1) o (D2) es
6-benzoxazolilo que tiene opcionalmente un
sustituyente 2-C o 6-benzotiazolilo
que tiene opcionalmente un sustituyente 2-C,
particularmente el último, donde cualquiera de los sustituyentes
opcionales anteriores se selecciona entre halo,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4} alquiltio,
C_{1-4}alquilsulfinilo,
C_{1-4}alquilsulfonilo,
halo(C_{1-4})alquilo o
halo(C_{1-4})alcoxi,
halo(C_{1-4}) alquiltio,
halo(C_{1-4})alquilsulfinilo,
halo(C_{1-4}) alquilsulfonilo o mono- o
di-(C_{1-4})alquilamino.
De aún mayor interés son los compuestos en los
cuales el grupo de fórmula (D1) es 6-benzoxazolilo o
6-benzotiazolilo, particularmente el último.
Típicamente R^{2} es H y al menos uno, pero
preferentemente ambos de R^{3} y R^{4} son metilo.
Típicamente R^{5} es H o metilo,
preferentemente metilo. Sin embargo, también son particularmente
interesantes los compuestos en los que R^{5} es hidroximetilo,
metoximetilo, 1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo,
p-fluorofenilo, 2-tienilo,
3-tienilo, especialmente cuando R^{5} es
hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo o
3-ciano-n-propilo.
En un aspecto la invención proporciona un
compuesto de fórmula general (1) donde Ar es el definido
precedentemente: R^{1} es metilo o etilo, R^{3} y R^{4} son
ambos metilo; R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo,
p-fluorofenilo, 2-tienilo o
3-tienilo, especialmente donde R^{5} es H,
metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo o
3-ciano-n-propilo; y n es 0, 1 o 2,
típicamente 0. Preferentemente R^{5} es metilo o metoximetilo.
En otro aspecto la invención proporciona un
compuesto de fórmula general (1) donde Ar es un grupo de fórmula
(A) donde A^{1}, A^{2} y A^{3} son todos cloro o metilo, o
A^{1} y A^{3} son ambos cloro, bromo o fluoro y A^{2} es H o
metilo, o A^{1} y A^{3} son ambos metilo o metoxi y A^{2} es
H, cloro, bromo o alquiltio, o A^{1} es metilo, A^{2} es H y
A^{3} es etilo, o A^{1} es cloro, bromo, trifluorometilo,
trifluorometoxi y A^{2} y A^{3} son ambos H, o A^{1} y A^{3}
son ambos H y A^{2} es cloro o bromo, o A^{1} es metilo,
A^{2} es alquiltio y A^{3} es H; R^{1} es metilo o etilo;
R^{3} y R^{4} son ambos metilo; R^{5} es H, metilo,
hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo,
4-fluorofenilo,
tien-2-ilo o
tien-3-ilo especialmente donde
R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo o
3-ciano-n-propilo; y n es 0,1 o 2,
típicamente 0. Preferentemente R^{5} es metilo o metoximetilo.
Aún en otro aspecto la invención proporciona un
compuesto de fórmula general (1) donde Ar es un grupo de fórmula
(A) donde A^{1}, A^{2} y A^{3} son todos cloro o metilo, o
A^{1} y A^{3} son ambos cloro o bromo, particularmente cloro, y
A^{2} es H o metilo, o A^{1} y A^{3} son ambos metilo o metoxi
y A^{2} es H, cloro, bromo o alquiltio, o A^{1} es metilo,
A^{2} es H y A^{3} es etilo, o A^{1} ex cloro, bromo o
trifluorometilo y ambos A^{2} y A^{3} son H; R^{1} es metilo o
etilo; R^{3} y R^{4} son ambos metilo; R^{5} es H, metilo,
hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo,
4-fluorofenilo,
tien-2-ilo o
tienen-3-ilo, especialmente cuando
R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo o
3-ciano-n-propilo; y n es 0,1 o 2,
típicamente 0. Preferentemente R^{5} es metilo o metoximetilo.
En otro aspecto la invención proporciona un
compuesto de fórmula general (1) donde Ar es un grupo de fórmula
(B1) o (B2) donde L y M son independientemente N, N-óxido o CQ, con
la excepción de que no más de uno de L o M sea N-óxido; Q es
hidrógeno o halo (por ejemplo bromo); R^{3} y R^{4} son ambos
metilo; R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo,
4-fluorofenilo,
tien-2-ilo o
tien-3-ilo; especialmente donde
R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo o
3-ciano-n-propilo y n es 0,1 o 2, típicamente
0. Preferentemente R^{5} es metilo o metoximetilo.
Aún en otro aspecto la invención proporciona un
compuesto de fórmula general (1) donde Ar es un grupo de fórmula
(B) donde uno de L y M es N y el otro es CQ, o ambos L y M son N; Q
es hidrógeno o halo (por ejemplo bromo); R^{1} es metilo o etilo;
R^{3} y R^{4} son ambos metilo; R^{5} es H, metilo,
hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo,
4-fluorofenilo,
tien-2-ilo o
tien-3-ilo; especialmente donde
R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo o
3-ciano-n-propilo y n es 0, 1 o 2,
típicamente 0. Preferentemente R^{5} es metilo o metoximetilo.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula general (1) donde Ar es un grupo de fórmula
(C) donde A^{4} es H; y A^{5} es halo; R^{3} y R^{4} son
ambos metilo; R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo,
tien-2-ilo o
tien-3-ilo, especialmente donde
R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo o
3-ciano-n-propilo, y n es 0, 1 o 2,
típicamente 0. Preferentemente R^{5} es metilo o metoximetilo.
Otra preferencia es que la cadena lateral amida del ácido alcanoico
esté unida al anillo de piridina del grupo de fórmula (C) en la
posición 3.
Aún en otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula general (1) donde Ar es un grupo de fórmula
(C) donde A^{4} es H; y A^{5} es H o halo; R^{3} y R^{4} son
ambos metilo; R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo,
tien-2-ilo o
tien-3-ilo, especialmente donde
R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo o
3-ciano-n-propilo, preferentemente metilo o
metoximetilo; n es 0, 1 o 2, típicamente 0; y la cadena lateral
amida del ácido alcanoico está unida al anillo de piridina en la
posición 3.
Aún en otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula general (1) donde Ar es un grupo de fórmula
(C) donde A^{4} es H, A^{5} es H o halo; R^{3} y R^{4} son
ambos metilo; R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo,
tien-2-ilo o
tien-3-ilo, especialmente donde
R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo o
3-ciano-n-propilo, preferentemente metilo o
metoximetilo; n es 0, 1 o 2, típicamente 0; y la cadena lateral
amida del ácido alcanoico está unida al anillo de piridina en la
posición 4.
Todavía en otro aspecto la invención proporciona
un compuesto de fórmula general (1) donde Ar es 5- o
6-benzotiazolilo que tiene opcionalmente un
sustituyente 2-C,
5-(2,1-bencisotiazolilo); que tiene opcionalmente un
sustituyente 3-C, 6-benzoxazolilo
que tiene opcionalmente un sustituyente 2-C,
5-(2,1-bencisoxazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente 3-C, 6-(1-H-bencimidazolilo) que
tiene opcionalmente un sustituyente 2-C y que tiene
opcionalmente un sustituyente
N-C_{1-4}alquilo, 5-(1H-indazolilo)
que tiene opcionalmente un sustituyente 3-C y que
tiene opcionalmente un sustituyente
N-C_{1-4}alquilo,
6-(1,2,3-benzotiadiazolilo) o
6-(1,2,3-benzoxadiazolilo); donde cualquiera de los
sustituyentes opcionales anteriores se selecciona entre halo y
C_{1-4}alquilo, R^{3} y R^{4} son ambos
metilo; y R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo o
tien-2-ilo, especialmente donde
R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo o
3-ciano-n-propilo. Preferentemente R^{5} es
metilo o metoximetilo.
Aún en otro aspecto la invención proporciona un
compuesto de fórmula general (1) donde Ar es 5- o
6-benzotiazolilo,
5-(2,1-bencisotiazolilo);
6-benzoxazolilo,
5-(2,1-bencisoxazolilo);
6-(1-H-bencimidazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente N-C_{1-4}alquilo,
5-(1H-indazolilo) que tiene opcionalmente un sustituyente
N-C_{1-4}alquilo,
6-(1,2,3-benzotiadiazolilo) o
6-(1,2,3-benzoxadiazolilo); R^{3} y R^{4} son
ambos metilo; y R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo o
tien-2-ilo, especialmente donde
R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo o
3-ciano-n-propilo. Preferentemente R^{5} es
metilo o metoximetilo.
Los compuestos que forman parte de la invención
se ilustran en las tablas 1 a 129 siguientes. Los datos de
caracterización se indican en la tabla 130 luego de los
ejemplos.
Tabla
1
Los compuestos de la tabla 1 tienen la fórmula
general (1) donde Ar es un grupo de fórmula (A); n es 0, R^{1} es
metilo, R^{2} es H, R^{3} y R^{4} son ambos metilo, R^{5} es
metilo y A^{1}, A^{2} y A^{3} tienen los valores indicados en
la tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
2
La tabla 2 consta de 136 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (A); n es 0, R^{1} es
etilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} y R^{4} son ambos metilo,
R^{5} es metilo y A^{1}, A^{2} y A^{3} tienen los valores
indicados en la tabla 1. Por lo tanto el compuesto 1 de la tabla 2
es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1 excepto que en el
compuesto 1 de la tabla 2 R^{1} es etilo en vez de metilo. De
manera similar, los compuestos 2 a 136 de la tabla 2 son los mismos
que los compuestos 2 a 136 de la tabla 1, respectivamente, excepto
que en los compuestos de la tabla 2 R^{1} es etilo en vez de
metilo.
\newpage
Tabla
3
La tabla 3 consta de 136 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (A); n es 0, R^{1} es
metilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} y R^{4} son ambos metilo,
R^{5} es H y A^{1}, A^{2} y A^{3} tienen los valores
indicados en la tabla 1. Por lo tanto el compuesto 1 de la tabla 3
es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1 excepto que en el
compuesto 1 de la tabla 3 R^{5} es H en vez de metilo. De manera
similar, los compuestos 2 a 136 de la tabla 3 son los mismos que los
compuestos 2 a 136 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en
los compuestos de la tabla 3 R^{5} es H en vez de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
4
La tabla 4 consta de 136 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (A); n es 0, R^{1} es
etilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} y R^{4} son ambos metilo,
R^{5} es H y A^{1}, A^{2} y A^{3} tienen los valores
indicados en la tabla 1. Por lo tanto el compuesto 1 de la tabla 4
es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 2 excepto que en el
compuesto 1 de la tabla 4 R^{5} es H en vez de metilo. De manera
similar, los compuestos 2 a 136 de la tabla 4 son los mismos que los
compuestos 2 a 136 de la tabla 2, respectivamente, excepto que en
los compuestos de la tabla 4 R^{5} es H en vez de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
5
La tabla 5 consta de 136 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (A); n es 0, R^{1} es
metilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} y R^{4} son ambos metilo,
R^{5} es hidroximetilo y A^{1}, A^{2} y A^{3} tienen los
valores indicados en la tabla 1. Por lo tanto el compuesto 1 de la
tabla 5 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1 excepto que en
el compuesto 1 de la tabla 5 R^{5} es hidroximetilo en vez de
metilo. De manera similar, los compuestos 2 a 136 de la tabla 5 son
los mismos que los compuestos 2 a 136 de la tabla 1,
respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 5 R^{5}
es hidroximetilo en vez de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
6
La tabla 6 consta de 136 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (A); n es 0, R^{1} es
etilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} y R^{4} son ambos metilo,
R^{5} es hidroximetilo y A^{1}, A^{2} y A^{3} tienen los
valores indicados en la tabla 1. Por lo tanto el compuesto 1 de la
tabla 6 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 2 excepto que en
el compuesto 1 de la tabla 6 R^{5} es hidroximetilo en vez de
metilo. De manera similar, los compuestos 2 a 136 de la tabla 6 son
los mismos que los compuestos 2 a 136 de la tabla 2,
respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 6 R^{5}
es hidroximetilo en vez de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
7
La tabla 7 consta de 136 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (A); n es 0, R^{1} es
metilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} y R^{4} son ambos metilo,
R^{5} es metoximetilo y A^{1}, A^{2} y A^{3} tienen los
valores indicados en la tabla 1. Por lo tanto el compuesto 1 de la
tabla 7 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 1 excepto que en
el compuesto 1 de la tabla 7 R^{5} es metoximetilo en vez de
metilo. De manera similar, los compuestos 2 a 136 de la tabla 7 son
los mismos que los compuestos 2 a 136 de la tabla 1,
respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 7 R^{5}
es metoximetilo en vez de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
8
La tabla 8 consta de 136 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (A); n es 0, R^{1} es
etilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} y R^{4} son ambos metilo,
R^{5} es metoximetilo y A^{1}, A^{2} y A^{3} tienen los
valores indicados en la tabla 1. Por lo tanto el compuesto 1 de la
tabla 8 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 2 excepto que en
el compuesto 1 de la tabla 8 R^{5} es metoximetilo en vez de
metilo. De manera similar, los compuestos 2 a 136 de la tabla 8 son
los mismos que los compuestos 2 a 136 de la tabla 2,
respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 8 R^{5}
es metoximetilo en vez de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
11
La tabla 11 consta de 136 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (A); n es 0, R^{1} es
metilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} y R^{4} son ambos metilo,
R^{5} es 1-metoxietilo y A^{1}, A^{2} y
A^{3} tienen los valores indicados en la tabla 1. Por lo tanto el
compuesto 1 de la tabla 11 es el mismo que el compuesto 1 de la
tabla 1 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 11 R^{5} es
1-metoxietilo en vez de metilo. De manera similar,
los compuestos 2 a 136 de la tabla 11 son los mismos que los
compuestos 2 a 136 de la tabla 1, respectivamente, excepto que en
los compuestos de la tabla 11 R^{5} es
1-metoxietilo en vez de metilo.
\newpage
Tabla
12
La tabla 12 consta de 136 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (A); n es 0, R^{1} es
etilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} y R^{4} son ambos metilo,
R^{5} es 1-metoxietilo y A^{1}, A^{2} y
A^{3} tienen los valores indicados en la tabla 1. Por lo tanto el
compuesto 1 de la tabla 12 es el mismo que el compuesto 1 de la
tabla 2 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 12 R^{5} es
1-metoxietilo en vez de metilo. De manera similar,
los compuestos 2 a 136 de la tabla 12 son los mismos que los
compuestos 2 a 136 de la tabla 2, respectivamente, excepto que en
los compuestos de la tabla 12 R^{5} es
1-metoxietilo en vez de metilo.
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Tabla
13
La tabla 13 consta de 136 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (A); n es 0, R^{1} es
metilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} y R^{4} son ambos metilo,
R^{5} es 3-cianopropilo y A^{1}, A^{2} y
A^{3} tienen los valores indicados en la tabla 1. Por lo tanto el
compuesto 1 de la tabla 12 es el mismo que el compuesto 1 de la
tabla 2 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 12 R^{5} es
1-metoxietilo en vez de metilo. De manera similar,
los compuestos 2 a 136 de la tabla 12 son los mismos que los
compuestos 2 a 136 de la tabla 2, respectivamente, excepto que en
los compuestos de la tabla 12 R^{5} es
1-metoxietilo en vez de metilo.
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Tabla
14
Los compuestos de la tabla 14 tienen la fórmula
general (1) donde Ar es un grupo de fórmula (B1); M es N, L es CH,
K^{a}, K^{b} y V son H, n es 0, R_{1} es metilo, R_{2} es H,
R_{3} y R_{4} son ambos metilo y R_{5} tiene los valores
indicados en la tabla.
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Tabla
15
La tabla 15 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (B1); M es N, L es CH,
K^{a}, K^{b} y V son H, n es 0, R^{1} es etilo, R^{2} es
hidrógeno, R^{3} y R^{4} son ambos metilo y R^{5} tiene los
valores indicados en la tabla 14. Por lo tanto el compuesto 1 de la
tabla 15 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 14 excepto que
en el compuesto 1 de la tabla 15 R^{1} es etilo en vez de metilo.
De manera similar, los compuestos 2 a 90 de la tabla 15 son los
mismos que los compuestos 2 a 90 de la tabla 14, respectivamente,
excepto que en los compuestos de la tabla 15 R^{1} es etilo en vez
de metilo.
\newpage
Tabla
16
La tabla 16 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (B1); L Y M son ambos
N, K^{a}, K^{b} y V son H, n es 0, R_{1} es metilo, R_{2} es
hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo y R_{5} tiene los
valores indicados en la tabla 14. Por lo tanto el compuesto 1 de la
tabla 16 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 14 excepto que
en el compuesto 1 de la tabla 16 L es N en vez de CH. De manera
similar, los compuestos 2 a 90 de la tabla 16 son los mismos que los
compuestos 2 a 90 de la tabla 14, respectivamente, excepto que en
los compuestos de la tabla 16 L es N en vez de CH.
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Tabla
17
La tabla 17 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (B1); L y M son ambos
N, K^{a}, K^{b} y V son H, n es 0, R_{1} es etilo, R_{2} es
hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo y R_{5} tiene los
valores indicados en la tabla 14. Por lo tanto el compuesto 1 de la
tabla 17 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 15 excepto que
en el compuesto 1 de la tabla 17 L es N en vez de CH. De manera
similar, los compuestos 2 a 90 de la tabla 17 son los mismos que los
compuestos 2 a 90 de la tabla 15, respectivamente, excepto que en
los compuestos de la tabla 17 L es N en vez de CH.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
18
La tabla 18 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (B1), M es CH, L es N,
K^{a}, K^{b} y V son H, n es 0, R^{1} es metilo, R_{2} es
hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo y R_{5} tiene los
valores indicados en la tabla 14. Por lo tanto el compuesto 1 de la
tabla 18 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 14 excepto que
en el compuesto 1 de la tabla 18 L es N en vez de CH y M es CH en
vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 90 de la tabla 18
son los mismos que los compuestos 2 a 90 de la tabla 14,
respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 18 L es N
en vez de CH y M es CH en vez de N.
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Tabla
19
La tabla 19 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (B1), M es CH, L es N,
K^{a}, K^{b} y V son H, n es 0, R_{1} es etilo, R_{2} es
hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo y R_{5} tiene los
valores indicados en la tabla 14. Por lo tanto el compuesto 1 de la
tabla 19 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 15 excepto que
en el compuesto 1 de la tabla 19 L es N en vez de CH y M es CH en
vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 90 de la tabla 19
son los mismos que los compuestos 2 a 90 de la tabla 15,
respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 19 L es N
en vez de CH y M es CH en vez de N.
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Tabla
20
La tabla 20 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (B1); M es N, L es
C-Br, K^{a}, K^{b} y V son H, n es 0, R_{1} es
metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo y
R_{5} tiene los valores indicados en la tabla 14. Por lo tanto el
compuesto 1 de la tabla 20 es el mismo que el compuesto 1 de la
tabla 14 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 20 L es
C-Br en vez de CH. De manera similar, los compuestos
2 a 90 de la tabla 20 son los mismos que los compuestos 2 a 90 de la
tabla 14, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla
20 L es C-Br en vez de CH.
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Tabla
21
La tabla 21 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (B1); M es N, L es
C-Br, K^{a}, K^{b} y V son H, n es 0, R_{1} es
etilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo y
R_{5} tiene los valores indicados en la tabla 14. Por lo tanto el
compuesto 1 de la tabla 21 es el mismo que el compuesto 1 de la
tabla 15 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 21 L es
C-Br en vez de CH. De manera similar, los compuestos
2 a 90 de la tabla 21 son los mismos que los compuestos 2 a 90 de la
tabla 15, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla
21 L es C-Br en vez de CH.
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Tabla
22
La tabla 22 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (B1); M es N, L es
C-F, K^{a}, K^{b} y V son H, n es 0, R_{1} es
metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo y
R_{5} tiene los valores indicados en la tabla 14. Por lo tanto el
compuesto 1 de la tabla 22 es el mismo que el compuesto 1 de la
tabla 14 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 22 L es
C-F en vez de CH. De manera similar, los compuestos
2 a 90 de la tabla 22 son los mismos que los compuestos 2 a 90 de la
tabla 14, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla
22 L es C-F en vez de CH.
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Tabla
23
La tabla 23 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (B1); M es N, L es
C-Cl, K^{a}, K^{b} y V son H, n es 0, R_{1} es
metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo y
R_{5} tiene los valores indicados en la tabla 14. Por lo tanto el
compuesto 1 de la tabla 23 es el mismo que el compuesto 1 de la
tabla 14 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 23 L es
C-Cl en vez de CH. De manera similar, los compuestos
2 a 90 de la tabla 23 son los mismos que los compuestos 2 a 90 de la
tabla 14, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla
23 L es C-Cl en vez de CH.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
24
La tabla 24 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (B1); M es N, L es CH,
K^{a} y K^{b} son H, V es Br, n es 0, R_{1} es metilo, R_{2}
es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo y R_{5} tiene los
valores indicados en la tabla 14. Por lo tanto el compuesto 1 de la
tabla 24 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 14 excepto que
en el compuesto 1 de la tabla 24 V es Br en vez de H. De manera
similar, los compuestos 2 a 90 de la tabla 24 son los mismos que los
compuestos 2 a 90 de la tabla 14, respectivamente, excepto que en
los compuestos de la tabla 23 V es Br en vez de H.
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Tabla
25
La tabla 25 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (B1); M es N, L es
C-Br, K^{a} y K^{b} son H, V es Cl, n es 0,
R_{1} es metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos
metilo y R_{5} tiene los valores indicados en la tabla 14. Por lo
tanto el compuesto 1 de la tabla 25 es el mismo que el compuesto 1
de la tabla 21 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 25 V es Cl
en vez de H. De manera similar, los compuestos 2 a 90 de la tabla 25
son los mismos que los compuestos 2 a 90 de la tabla 21,
respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 25 V es
Cl en vez de H.
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Tabla
26
La tabla 26 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (B1); M es N, L es
C-Br, K^{a} y K^{b} son H, V es Br, n es 0,
R_{1} es metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos
metilo y R_{5} tiene los valores indicados en la tabla 14. Por lo
tanto el compuesto 1 de la tabla 26 es el mismo que el compuesto 1
de la tabla 21 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 26 V es Br
en vez de H. De manera similar, los compuestos 2 a 90 de la tabla 26
son los mismos que los compuestos 2 a 90 de la tabla 21,
respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 26 V es
Br en vez de H.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
27
La tabla 27 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (B2); M es N, L es CH,
K^{a}, K^{b} y V son H, n es 0, R_{1} es metilo, R_{2} es
hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo y R_{5} tiene los
valores indicados en la tabla 14. Por lo tanto el compuesto 1 de la
tabla 27 es el mismo que el compuesto 1 de la tabla 14 excepto que
en el compuesto 1 de la tabla 27 Ar es (B2) en vez de (B1). De
manera similar, los compuestos 2 a 90 de la tabla 27 son los mismos
que los compuestos 2 a 90 de la tabla 14, respectivamente, excepto
que en los compuestos de la tabla 27 Ar es (B2) en vez de (B1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
28
La tabla 28 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es un grupo de fórmula (B1); M es CH, L es
C-Br, K^{a}, K^{b} y V son H, n es 0, R_{1} es
metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos metilo y
R_{5} tiene los valores indicados en la tabla 14. Por lo tanto el
compuesto 1 de la tabla 28 es el mismo que el compuesto 1 de la
tabla 20 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 28 M es CH en vez
de N. De manera similar, los compuestos 2 a 90 de la tabla 28 son
los mismos que los compuestos 2 a 90 de la tabla 20,
respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 28 M es
CH en vez de N.
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Tabla
31
Los compuestos de la tabla 31 tienen la fórmula
general (1) donde Ar es un grupo de fórmula (C); n es 0 y los
valores de A^{4}, A^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} son los indicados en la tabla. La cadena lateral amida del
ácido alcanoico está unida en la posición 3 del anillo de piridina
en el grupo de de la fórmula (C) (denominadas
3-piridinas).
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
32
Los compuestos de la tabla 32 tienen la fórmula
general (1) donde Ar es un grupo de fórmula (C); n es 0 y los
valores de A^{4}, A^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} son los indicados en la tabla. La cadena lateral amida del
ácido alcanoico está unida a la posición 4 del anillo de piridina en
el grupo de fórmula (C) (denominadas
4-piridinas).
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
33
Los compuestos de la tabla 32 tienen la fórmula
general (1) donde Ar es un grupo de fórmula (C); n es 0 y los
valores de A^{4}, A^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} son los indicados en la tabla. La cadena lateral amida del
ácido alcanoico está unida a la posición 2 del anillo de piridina en
el grupo de fórmula (C) (denominadas
2-piridinas).
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Tabla
34
Los compuestos de la tabla 34 tienen la fórmula
general (1) donde Ar es 6-benzotiazolilo (un grupo
de fórmula (D1); n es 0, R_{1} es metilo, R_{2} es H, R_{3} y
R_{4} son ambos metilo y R_{5} tiene los valores indicados en la
tabla 14. Por lo tanto hay 90 compuestos en la tabla 34, donde el
compuesto Nº 1 tiene el mismo valor de R^{5} que el compuesto Nº 1
de la tabla 14, el compuesto Nº 2 tiene el mismo valor de R^{5}
que el compuesto Nº 2 de la tabla 14, y así sucesivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
35
La tabla 35 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es 6-benzotiazolilo, n es 0,
R_{1} es etilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos
metilo y R_{5} tiene los valores indicados en la tabla 14. Por lo
tanto el compuesto 1 de la tabla 35 es el mismo que el compuesto 1
de la tabla 34 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 35 R_{1}
es etilo en vez de metilo. De manera similar, los compuestos 2 a 90
de la tabla 35 son los mismos que los compuestos 2 a 90 de la tabla
34, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla 35
R_{1} es etilo en vez de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
36
La tabla 36 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es 5-benzotiazolilo, n es 0,
R_{1} es metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos
metilo y R_{5} tiene los valores indicados en la tabla 14. Por lo
tanto el compuesto 1 de la tabla 36 es el mismo que el compuesto 1
de la tabla 34 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 36 Ar es
5-benzotiazolilo en vez de
6-benzotiazolilo. De manera similar, los compuestos
2 a 90 de la tabla 36 son los mismos que los compuestos 2 a 90 de la
tabla 34, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla
36 Ar es 5-benzotiazolilo en vez de
6-benzotiazolilo.
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Tabla
37
La tabla 37 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es 5-benzotiazolilo, n es 0,
R_{1} es etilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos
metilo y R_{5} tiene los valores indicados en la tabla 14. Por lo
tanto el compuesto 1 de la tabla 37 es el mismo que el compuesto 1
de la tabla 35 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 37 Ar es
5-benzotiazolilo en vez de
6-benzotiazolilo. De manera similar, los compuestos
2 a 90 de la tabla 37 son los mismos que los compuestos 2 a 90 de la
tabla 35, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla
37 Ar es 5-benzotiazolilo en vez de
6-benzotiazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
38
La tabla 38 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es 6-benzoxazolilo, n es 0,
R_{1} es metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos
metilo y R_{5} tiene los valores indicados en la tabla 14. Por lo
tanto el compuesto 1 de la tabla 38 es el mismo que el compuesto 1
de la tabla 34 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 38 Ar es
6-benzoxazolilo en vez de
6-benzotiazolilo. De manera similar, los compuestos
2 a 90 de la tabla 38 son los mismos que los compuestos 2 a 90 de la
tabla 34, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla
38 Ar es 6-benzoxazolilo en vez de
6-benzotiazolilo.
\newpage
Tabla
39
La tabla 39 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es 6-benzoxazolilo, n es 0,
R_{1} es etilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos
metilo y R_{5} tiene los valores indicados en la tabla 14. Por lo
tanto el compuesto 1 de la tabla 39 es el mismo que el compuesto 1
de la tabla 35 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 39 Ar es
6-benzoxazolilo en vez de
6-benzotiazolilo. De manera similar, los compuestos
2 a 90 de la tabla 39 son los mismos que los compuestos 2 a 90 de la
tabla 35, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla
39 Ar es 6-benzoxazolilo en vez de
6-benzotiazolilo.
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Tabla
40
La tabla 40 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es 5-bencisoxazolilo, n es 0,
R_{1} es metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4} son ambos
metilo y R_{5} tiene los valores indicados en la tabla 14. Por lo
tanto el compuesto 1 de la tabla 40 es el mismo que el compuesto 1
de la tabla 34 excepto que en el compuesto 1 de la tabla 40 Ar es
5-bencisoxazolilo en vez de
6-benzotiazolilo. De manera similar, los compuestos
2 a 90 de la tabla 40 son los mismos que los compuestos 2 a 90 de la
tabla 34, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla
40 Ar es 5-bencisoxazolilo en vez de
6-benzotiazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
41
La tabla 41 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es 5-(2,1,3-benzoxadiazolilo);
n es 0, R_{1} es metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4}
son ambos metilo y R_{5} tiene los valores indicados en la tabla
14. Por lo tanto el compuesto 1 de la tabla 41 es el mismo que el
compuesto 1 de la tabla 34 excepto que en el compuesto 1 de la tabla
41 Ar es 5-(2,1,3-benzoxadiazolilo) en vez de
6-benzotiazolilo. De manera similar, los compuestos
2 a 90 de la tabla 41 son los mismos que los compuestos 2 a 90 de la
tabla 34, respectivamente, excepto que en los compuestos de la tabla
41 Ar es 5-(2,1,3-benzoxadiazolilo) en vez de
6-benzotiazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
42
La tabla 42 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es
2-cloro-6-benzotiazolilo,
n es 0, R_{1} es metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4}
son ambos metilo y R_{5} tiene los valores indicados en la tabla
14. Por lo tanto el compuesto 1 de la tabla 42 es el mismo que el
compuesto 1 de la tabla 34 excepto que en el compuesto 1 de la tabla
42 Ar es
2-cloro-6-benzotiazolilo
en vez de 6-benzotiazolilo. De manera similar, los
compuestos 2 a 90 de la tabla 42 son los mismos que los compuestos 2
a 90 de la tabla 34, respectivamente, excepto que en los compuestos
de la tabla 42 Ar es
2-cloro-6-benzotiazolilo
en vez de 6-benzotiazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
43
La tabla 43 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es
2-bromo-6-benzotiazolilo,
n es 0, R_{1} es metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4}
son ambos metilo y R_{5} tiene los valores indicados en la tabla
14. Por lo tanto el compuesto 1 de la tabla 43 es el mismo que el
compuesto 1 de la tabla 34 excepto que en el compuesto 1 de la tabla
43 Ar es
2-bromo-6-benzotiazolilo
en vez de 6-benzotiazolilo. De manera similar, los
compuestos 2 a 90 de la tabla 43 son los mismos que los compuestos 2
a 90 de la tabla 34, respectivamente, excepto que en los compuestos
de la tabla 43 Ar es
2-bromo-6-benzotiazolilo
en vez de 6-benzotiazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
44
La tabla 44 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es
2-metilamino-6-benzotiazolilo,
n es 0, R_{1} es metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4}
son ambos metilo y R_{5} tiene los valores indicados en la tabla
14. Por lo tanto el compuesto 1 de la tabla 44 es el mismo que el
compuesto 1 de la tabla 34 excepto que en el compuesto 1 de la tabla
44 Ar es
2-metilamino-6-benzotiazolilo
en vez de 6-benzotiazolilo. De manera similar, los
compuestos 2 a 90 de la tabla 44 son los mismos que los compuestos 2
a 90 de la tabla 34, respectivamente, excepto que en los compuestos
de la tabla 44 Ar es
2-metilamino-6-benzotiazolilo
en vez de 6-benzotiazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
45
La tabla 45 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es
1-metil-5-indazolilo,
n es 0, R_{1} es metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4}
son ambos metilo y R_{5} tiene los valores indicados en la tabla
14. Por lo tanto el compuesto 1 de la tabla 45 es el mismo que el
compuesto 1 de la tabla 34 excepto que en el compuesto 1 de la tabla
45 Ar es 5-1-metilindazolilo en vez
de 6-benzotiazolilo. De manera similar, los
compuestos 2 a 90 de la tabla 45 son los mismos que los compuestos 2
a 90 de la tabla 34, respectivamente, excepto que en los compuestos
de la tabla 45 Ar es
1-metil-5-indazolilo
en vez de 6-benzotiazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
46
La tabla 46 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es
2-metil-5-indazolilo,
n es 0, R_{1} es metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4}
son ambos metilo y R_{5} tiene los valores indicados en la tabla
14. Por lo tanto el compuesto 1 de la tabla 46 es el mismo que el
compuesto 1 de la tabla 34 excepto que en el compuesto 1 de la tabla
46 Ar es 5-2-metilindazolilo en vez
de 6-benzotiazolilo. De manera similar, los
compuestos 2 a 90 de la tabla 46 son los mismos que los compuestos 2
a 90 de la tabla 34, respectivamente, excepto que en los compuestos
de la tabla 46 Ar es
2-metil-5-indazolilo
en vez de 6-benzotiazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
47
La tabla 47 consta de 90 compuestos de fórmula
general (1); donde Ar es
2-metil-5-benzotiazolilo,
n es 0, R_{1} es metilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} y R_{4}
son ambos metilo y R_{5} tiene los valores indicados en la tabla
14. Por lo tanto el compuesto 1 de la tabla 47 es el mismo que el
compuesto 1 de la tabla 34 excepto que en el compuesto 1 de la tabla
47 Ar es
2-metil-5-benzotiazolilo
en vez de 6-benzotiazolilo. De manera similar, los
compuestos 2 a 90 de la tabla 47 son los mismos que los compuestos 2
a 90 de la tabla 34, respectivamente, excepto que en los compuestos
de la tabla 47 Ar es
2-metil-5-benzotiazolilo
en vez de 6-benzotiazolilo.
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Tablas 48 a
94
Las tablas 48 a 94 corresponden exactamente a
las tablas 1 a 47 (es decir la tabla 48 corresponde exactamente a la
tabla 1, la tabla 49 corresponde exactamente a la tabla 2, y así
sucesivamente) la única diferencia es que en cada una de las tablas
48 a 94 n es 1 en vez de 0.
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Tablas 95 a
141
Las tablas 95 a 141 corresponden exactamente a
las tablas 1 a 47 (es decir la tabla 95 corresponde exactamente a la
tabla 1, la tabla 96 corresponde exactamente a la tabla 2, y así
sucesivamente) la única diferencia es que en cada una de las tablas
95 a 141 n es 2 en vez de 0.
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Los compuestos de fórmula general (1) se pueden
preparar como se indica en los esquemas 1 a 4 más adelante, en los
cuales Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tiene los
significados que se les dio precedentemente, R^{6} es H o
C_{1-4}alquilo, como se indicó, R^{3} es H o
C_{1-3}alquilo, R^{b} es H o
C_{1-3}alquilo, con la condición de que cuando
R^{3} y R^{b} son ambos alquilo la cantidad total de sus átomos
de carbono no exceda de 3, R^{e} es
C_{1-6}alquilo, bencilo opcionalmente sustituido o
tienilmetilo opcionalmente sustituido, DMF es
N,N-dimetilformamida, NBS es N-bromosuccinimida, NCS
es N-clorosuccinimida y MCPBA es ácido
m-cloroperbenzoico. Otras abreviaturas se definen en el
texto.
Los compuestos de fórmula (1); en los que n es
0, se pueden preparar como se muestra en el esquema 1. Los ésteres
de fórmula (2); en los que R^{6} es
C_{1-4}alquilo, se pueden halogenar para dar
haloésteres de fórmula (3); donde Hal es un átomo de halógeno como
bromo, cloro o yodo, mediante reacción con un agente halogenante
como N-bromosuccinimida, en un solvente adecuado como
tetracloruro de carbono o acetonitrilo, en presencia de un radical
iniciador como AIBN (azo-isobutironitrilo); y una fuente de
luz, a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura
de reflujo del solvente. Los compuestos de fórmula general (3) se
hacen después reaccionar con alcanotioles de fórmula general
R^{1}SH, en presencia de una base como hidruro de sodio, en un
solvente adecuado como DMF, para dar compuestos de fórmula general
(6); o se hacen reaccionar con sales de alcanotiol
R^{1}S^{-}M^{+}, donde M es un metal como sodio o litio, en un
solvente adecuado como DMF, para dar compuestos de fórmula general
(6).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
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Alternativamente los ésteres de fórmula general
(4) se halogenan para dar haloésteres de fórmula (5); donde Hal es
un átomo de halógeno como bromo, cloro o yodo, mediante reacción con
un agente halogenante como N-clorosuccinimida o
N-bromosuccinimida, en un solvente adecuado como tetracloruro
de carbono o acetonitrilo, a una temperatura entre 0ºC y la
temperatura de reflujo del solvente. Los haloésteres de fórmula (5)
se hacen reaccionar con hidroxi(hetero)arilos ArOH,
donde Ar es el definido antes, en presencia de una base como
t-butóxido de potasio, carbonato de potasio o
hidruro de sodio en un solvente adecuado como t-butanol,
1,4-dioxano o DMF a una temperatura entre
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, para
dar compuestos de fórmula (6). Los compuestos de fórmula (6) se
hidrolizan a ácidos de fórmula (7) mediante reacción con un
hidróxido de un metal alcalino M^{+}OH^{-}, en un solvente
adecuado como metanol acuoso, etanol o THF (tetrahidrofurano) a una
temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo
del solvente. Los ácidos de fórmula (7) se pueden condensar con
aminas de fórmula (8); usando agentes de activación adecuados como
HOBT (1-hidroxibenzotriazol) y EDC clorhidrato de
(1-etil-3-N,N-dimetilaminopropil-carbodiimida);
a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente, para dar
compuestos de fórmula general (1) en los que n es 0.
Los compuestos de fórmula general (1); en los
que n es 1 o 2, se preparan por oxidación al estado de oxidación
del sulfóxido (n es 1) o la sulfona (n es 2), como se muestra en el
esquema 2. Por ejemplo, los ésteres de fórmula general (6) se
pueden oxidar a sulfóxidos de fórmula (9) con un oxidante como
peryodato de sodio en un solvente adecuado como etanol, a una
temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente. Las sulfonas de
fórmula (10) se pueden preparar directamente a partir de compuestos
de fórmula (6) con dos o más equivalente de un oxidante como ácido
m-cloroperbenzoico (MCPBA); en un solvente adecuado como
diclorometano a una temperatura entre 0ºC y la temperatura de
reflujo del solvente, o a partir de sulfóxidos de fórmula (9) con
uno o más equivalente de ácido m-cloroperbenzoico. Los
sulfuros de fórmula (6); los sulfóxidos de fórmula (9) o las
sulfonas de fórmula (10) se pueden hidrolizar a los ácidos
correspondientes (7); (11) o (12) mediante reacción con un
hidróxido de un metal alcalino en un solvente adecuado como etanol a
una temperatura entre 0ºC y la temperatura de reflujo del solvente
seguido de acidificación. Los ácidos de fórmula (7); (11) o (12) se
pueden condensar con aminas de fórmula (8); usando agentes de
activación adecuados como HOBT y EDC, a una temperatura entre 0ºC y
temperatura ambiente; para dar compuestos de fórmula general (1) en
los que n es 0, 1 o 2.
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Esquema
2
De manera similar, los sulfóxidos de fórmula
(11) y de fórmula (1) en los que n es 1 se pueden preparar a partir
de sulfuros de fórmula (7) y de fórmula (1) en los que n es 0,
respectivamente, usando oxidantes como metaperyodato de sodio o
ácido m-cloroperbenzoico como se describió antes. Las
sulfonas de fórmula (12) y de fórmula (1) en las que n es 2, se
pueden preparar a partir de sulfuros de fórmula (7) y de fórmula (1)
en los que n es 0, usando al menos dos equivalentes de oxidantes
como ácido m-cloroperbenzoico, o a partir de sulfóxidos de
fórmula (11) y de fórmula (1) en los
que n es 1, usando uno o más equivalentes de oxidantes como ácido m-cloroperbenzoico, como se describió antes.
que n es 1, usando uno o más equivalentes de oxidantes como ácido m-cloroperbenzoico, como se describió antes.
Los compuestos de fórmula (1) también se pueden
preparar como se muestra en el esquema 3. Los ácidos de fórmula (13)
se pueden condensar con aminas de fórmula (8); usando agentes de
activación adecuados como HOBT y EDC, a una temperatura entre 0ºC y
temperatura ambiente, para dar compuestos de fórmula (14). Los
compuestos de fórmula (14) se pueden halogenar a compuestos de
fórmula (16) usando un agente halogenante como
N-clorosuccinimida, en un solvente adecuado como tetracloruro
de carbono o acetonitrilo, a una temperatura entre 0ºC y temperatura
ambiente. Las amidas de fórmula (16) también se pueden preparar a
partir de haluros de ácido de fórmula (15) mediante reacción con
aminas de fórmula (8) en presencia de una base como trietilamina en
un solvente adecuado como diclorometano, a una temperatura entre 0ºC
y temperatura ambiente.
Esquema
3
Los halosulfuros de fórmula (16) se pueden hacer
reaccionar con hidroxi(hetero)arilos ArOH, en
presencia de una base como carbonato de potasio o hidruro de sodio,
en un solvente adecuado como DMF, a una temperatura entre 0ºC y
80ºC, para dar compuestos de fórmula (1) en los que n es 0.
Según se muestra en el esquema 4, las aminas de
fórmula general (20); que son ejemplos de aminas de fórmula general
(8) en las que R^{2} es H, se pueden preparar mediante alquilación
de un aminoalquino protegido con sililo de fórmula general (18)
usando una base adecuada, como n-butil litio, seguido de
reacción con un agente alquilante adecuado R^{5}LG, como un
yoduro de alquilo, por ejemplo, yoduro de metilo, para formar un
compuesto alquilado de fórmula general (19). En un procedimiento
similar, un aminoalquino protegido con sililo de fórmula general
(18) se puede hacer reaccionar con un derivado carbonilo
R^{a}COR^{b}, por ejemplo formaldehído, usando una base
adecuada, como n-butil litio, para proporcionar un
aminoalquino (19) que contenga un residuo hidroxialquilo. El grupo
protector sililo se puede después eliminar de un compuesto de
fórmula (19) con, por ejemplo, un ácido acuoso para formar un
aminoalquino de fórmula general (20). Los aminoalquinos de fórmula
general (20) se pueden derivatizar posteriormente, por ejemplo
cuando R^{5} es un grupo hidroxialquilo, por ejemplo, haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula general (20) con un agente de
sililación, por ejemplo cloruro de t-butildimetilsililo,
para dar un derivado sililado en el oxígeno de fórmula general (21).
Además, un compuesto de fórmula general (20) se puede tratar con
una base, como hidruro de potasio o
bis(trimetilsilil)amida potásica seguido de un
compuesto R^{c}LG, para dar un compuesto de fórmula general (22).
En una secuencia alternativa, un compuesto de fórmula general (19)
se puede tratar con una base, como
bis(trimetilsilil)amida sódica o potásica, seguido de
un compuesto R^{c}LG, en el que LG representa un grupo saliente
como un halógeno, o un éster sulfonato como OSO_{2}Me, o
OSO_{2}-4-tolilo, por ejemplo
yoduro de etilo, para dar, después de la eliminación del grupo
protector sililo, compuestos de fórmula general (22).
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Esquema
4
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Los aminoalquinos protegidos con sililo de
fórmula general (18) se pueden obtener haciendo reaccionar aminas de
fórmula general (17) con
1,2-bis-(clorodimetilsilil)etano en presencia de una
base adecuada, como una base de una amina orgánica terciaria, por
ejemplo, trietilamina.
Las aminas de fórmula general (17) se pueden
adquirir en el comercio o se pueden preparar mediante métodos
bibliográficos corrientes (consulte, por ejemplo,
EP-A-0834498).
Los compuestos de fórmula (1) son fungicidas
activos y se pueden usar para controlar uno o más de los patógenos
siguientes: Pyricularia oryzae (Magnaporthe grisea) en
arroz y trigo y otros Pyricularia spp, en otros huéspedes;
Puccinia triticina ((o recondita); Puccinia
striiformis y otras royas en trigo, Puccinia hordei,
Puccinia striiformis y otras royas en cebada, y royas en
otros huéspedes (por ejemplo césped, centeno, café, peras,
manzanas, cacahuates, remolacha azucarera, vegetales y plantas
ornamentales); Erysiphe cichoracearum en cucurbitáceas (por
ejemplo melón); Blumeria (o Erysiphe) graminis
(oidio) en cebada, trigo, centeno y césped y otros oidios en varios
huéspedes, como Sphaerotheca macularis en lúpulos,
Sphaerotheca fusca (Sphaerotheca fuliginea) en
cucurbitáceas (por ejemplo pepino); Leveillula taurica en
tomates, berenjena y pimiento verde, Podosphaera leucotricha
en manzanas y Uncinula necator en vides; Cochliobolus
spp., Helminthosporium spp., Drechslera spp.,
(Pyrenophora spp.); Rhynchosporium spp.,
Mycosphaerella graminicola (Septoria tritici) y
Phaeosphaeria nodorum (Stagonospora nodorum o
Septoria nodorum); Pseudocercosporella herpotrichoides
y Gaeumaannomyces graminis en cereales (por ejemplo trigo,
cebada y centeno); césped y otros huéspedes; Cercospora
arachidicola y Cercosporidium personatum en cacahuates y
otros Cercospora spp en otros huéspedes, por ejemplo
remolacha azucarera, bananas, soja y arroz; Botrytis cinerea
(moho gris) en tomates, fresas, vegetales, vides y otros huéspedes
y otros Botrytis spp. en otros huéspedes; Altenaria
spp, en vegetales (por ejemplo zanahorias); colza, manzanas,
tomates, patatas, cereales (por ejemplo trigo) y otros huéspedes;
Venturia spp. (que incluye Venturia inaequalis
(roña)) en manzanas, peras, frutas de drupa o carozo, frutos con
cáscara y otros huéspedes; Cladosporium spp. en un rango de
huéspedes que incluye cereales por ejemplo trigo) y tomates;
Monilinia spp. en frutas de drupa, frutas con cáscara y otros
huéspedes; Didymella spp. en tomates, césped, trigo
cucurbitáceas y otros huéspedes; Phoma spp. en colza, césped,
arroz, patatas, trigo y otros huéspedes; Aspergillus spp. y
Aureobasidium spp. en trigo, madera y otros huéspedes;
Ascochyta spp. en guisantes, trigo, cebada y otros huéspedes;
Stemphylium spp. (Pleospora spp.) en manzanas, peras,
cebollas y otros huéspedes: enfermedades del verano (por ejemplo
podredumbre amarga (Glomerella cingulata). Podredumbre negra
o mancha frogeye de la hoja (Botryosphaeria obtusa); manchas
Brooks de la fruta (Mycosphaerella pomi); royas del
cedro-manzana (Gymnosporangium
juniperi-virginianae); manchas de tinta
(Gloeodes pomigena); manchita (Schizothyrium pomi) y
podredumbre blanca (Botryosphaeria dothidea)) en manzanas y
peras; Plasmopara viticola en vides; otros mohos algodonosos,
como Bremia lactucae en lechuga, Peronospora spp. en
soja, tabaco, cebollas y otros huéspedes, Pseudoperonospora
humuli en lúpulos y Pseudoperonospora cubensis en
cucurbitáceas; Pythium spp. (que incluye Pythium
ultimum) en césped y otros huéspedes; Phytophthora
infestans en patatas y tomates y otros Phytophthora spp.
en vegetales, fresas, aguacate, pimiento, ornamentales, tabaco,
cacao y otros huéspedes; Thanatephorus cucumeris en arroz y
césped y otros Rhizoctonia spp. en varios huéspedes como
trigo y cebada, cacahuates, vegetales, algodón y césped;
Sclerotinia spp. en césped, cacahuates, patatas, colza y
otros huéspedes; Sclerotium spp. en césped, cacahuates y
otros huéspedes; Gibberella fujikuroi en arroz;
Colletotrichum spp. en un rango de huéspedes que comprende
césped, café y vegetales; Laetisaria fuciformis en césped;
Mycosphaerella spp. en bananas, cacahuates, cítricos, nueces
pecan, papaya y otros huéspedes; Diaporthe spp. en cítricos,
soja, melón, peras, altramuz y otros huéspedes; Elsinoe spp.
en cítricos, vides, aceitunas, nueces pecan, rosas y otros
huéspedes; Verticillium spp. en un rango de huéspedes que
incluye lúpulos, patatas y tomates; Pyrenopeziza spp. En
colza y otros huéspedes; Oncobasidium theobromae en cacao
causando raya vascular; Fusarium spp., Typhula spp.,
Microdochium nivale, Ustilago spp., Urocystis spp.,
Tilletia spp. y Claviceps purpurea en una diversidad
de huéspedes pero particularmente trigo, cebada, césped y maíz;
Ramularia spp. en remolacha azucarera, cebada y otros
huéspedes; enfermedades post cosecha particularmente de frutas (por
ejemplo Penicillium digitatum, Penicillium italicum y
Trichoderma viride en naranjas, Colletotrichum musae
y Gloeosporium musarum en bananas y Botrytis cinerea
en uvas); otros patógenos en vides, fundamentalmente Eutypa lata,
Guignardia bidwellii, Phellinus igniarus, Phomopsis viticola,
Pseudopeziza tracheiphila y Stereum hirsutum; otros
patógenos en árboles (por ejemplo Lophodermium seditiosum) o
madera, fundamentalmente Cephaloascus fragrans, Ceratocystis
spp., Ophiostoma piceae, Penicillium spp., Trichoderma
pseudokoningii, Trichoderma viride, Trichodrema harziamon,
Aspergillus niger, Leptographium lindbergi y Aureobasidium
pullulans; y vectores fúngicos de enfermedades virales (por
ejemplo Polymyxa graminis en cereales como el vector del
virus del mosaico amarillo de la cebada (BYMV) y Polymyxa
betae en remolacha azucarera como el vector de la
rhizomania).
Los compuestos de fórmula (1) muestran una
actividad particularmente buena contra la clase de patógenos
Oomycete como Phytophtora infestans, especie
Plasmopara, por ej. Plasmopara viticola y especie
Pythium por ej. Pythium ultimum.
Un compuesto de fórmula (1) puede desplazarse
acropetalmente, basipetalmente o localmente en el tejido de la
planta para ser activo contra uno o más hongos.
Además, un compuesto de fórmula (1) puede ser
suficientemente volátil para ser activo en fase vapor contra uno o
más hongos de la planta. La invención proporciona por consiguiente
un método para combatir o controlar hongos fitopatógenos que
comprende aplicar una cantidad fungicidamente eficaz de un compuesto
de fórmula (1); o una composición que contenga un compuesto de
fórmula (1); a una planta, a una semilla de una planta, al sitio de
la planta o la semilla, o al suelo o cualquier otro medio de cultivo
de la planta, por ejemplo una solución nutriente.
El término "planta" como se usa aquí
incluye plántulas, arbustos y árboles. Por otra parte el método
fungicida de la invención incluye tratamientos protectores,
curativos, sistémicos, erradicadores y antiesporulantes.
Los compuestos de fórmula (1) se usan
preferentemente con fines agrícolas, hortícolas y para céspedes en
forma de una composición.
Para aplicar un compuesto de fórmula (1) a una
planta, a una semilla de una planta, al sitio de la planta o la
semilla, o al suelo o cualquier otro medio de cultivo, un compuesto
de fórmula (1) se formula habitualmente en una composición que
contiene, además del compuesto de fórmula (1); un diluyente o
vehículo inerte adecuado y, opcionalmente, un surfactante (SFA).
Los surfactantes son productos químicos capaces de modificar las
propiedades de una interfase (por ejemplo, interfases
líquido/sólido, líquido/aire o líquido/líquido) reduciendo la
tensión en la interfase y por consiguiente produciendo cambios en
otras propiedades (por ejemplo, dispersión, emulsión y
humectación). Se prefiere que todas las composiciones (tanto las
formulaciones sólidas como las líquidas) comprendan, en peso,
0.0001 a 95%, más preferentemente 1 a 85%, por ejemplo 5 a 60%, de
un compuesto de fórmula (1). La composición se usa generalmente
para el control de hongos de modo que se aplique un compuesto de
fórmula (1) a una dosis de 0.1 g a l0 kg por hectárea,
preferentemente de 1 g a 6 kg por hectárea, más preferentemente de 1
g a 1 kg por hectárea.
Cuando se usa un compuesto de fórmula (1) en
desinfección de semillas, se usa a una dosis de 0.0001 g a l0 g (por
ejemplo de 0.001 g a 0.05 g), preferentemente de 0.005 g a 10 g, más
preferentemente de 0.005 g a 4 g, por kilogramo de semilla.
En otro aspecto la presente invención
proporciona una composición fungicida que comprende una cantidad
fungicidamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) y un vehículo o
diluyente adecuado para ello.
Incluso en otro aspecto la invención proporciona
un método para combatir y controlar hongos en un sitio, que
comprende tratar el hongo o el sitio del hongo con una cantidad
fungicidamente eficaz de una composición que contiene un compuesto
de fórmula (1).
Las composiciones se pueden elegir entre una
serie de tipos de formulación, que incluyen polvos espolvoreables
(DP), polvos solubles (SP), gránulos solubles en agua (SG), gránulos
dispersables en agua (WG), polvos humectables (WP), gránulos (GR)
(de liberación lenta o rápida), concentrados solubles (SL), líquidos
miscibles con aceite (OL), líquidos de ultra bajo volumen (UL),
concentrados emulsionables (EC), concentrados dispersables (DC),
emulsiones (tanto de aceite en agua (EW) como de agua en aceite
(EO)), microemulsiones (ME), suspensiones concentradas (SC),
aerosoles, formulaciones para nebulización/humo, suspensiones de
cápsulas (CS) y formulaciones para tratamiento de semillas. El tipo
de formulación elegida en cualquier caso dependerá del propósito
particular al que está destinada y de las propiedades físicas,
químicas y biológicas del compuesto de fórmula (1).
Los polvos espolvoreables (DP) se pueden
preparar mezclando un compuesto de fórmula (1) con uno o más
diluyentes sólidos (por ejemplo arcillas naturales, caolín,
pirofilita, bentonita, alúmina, montmorilonita, diatomita, tiza,
tierras diatomeas, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y
magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros excipientes sólidos
orgánicos e inorgánicos) y moliendo mecánicamente la mezcla hasta un
polvo fino.
Los polvos solubles (SP) se pueden preparar
mezclando un compuesto de fórmula (1) con una o más sales
inorgánicas solubles en agua (como bicarbonato de sodio, carbonato
de sodio o sulfato de magnesio) o uno o más sólidos orgánicos
solubles en agua (como un polisacárido) y, opcionalmente, uno o más
humectantes, uno o más dispersantes o una mezcla de dichos agentes
para mejorar la dispersabilidad/solubilidad en agua. Después la
mezcla se muele hasta un polvo fino. Composiciones similares
también se pueden granular para formar gránulos solubles en agua
(SG).
Los polvos humectables (WP) se pueden preparar
mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más diluyentes o
excipientes sólidos, uno o más humectantes y, preferentemente, uno o
más dispersantes y, opcionalmente, uno o más agentes de suspensión
para facilitar la dispersión en líquidos. Después la mezcla se muele
hasta un polvo fino. Composiciones similares también se pueden
granular para formar gránulos dispersables en agua (WG).
Los gránulos (GR) también se pueden formar
granulando una mezcla de un compuesto de fórmula (1) y uno o más
diluyentes o excipientes sólidos en polvo, o a partir de gránulos
vacíos preformados mediante absorción de un compuesto de fórmula
(1) (o una solución de éste, en un agente adecuado) en un material
granular poroso (como piedra pómez, arcillas de atapulgita, tierra
activada, dolomita, tierras de diatomea o mazorcas de maíz,
molidas) o mediante absorción de un compuesto de fórmula (1) (o una
solución de éste, en un agente adecuado) en un material para núcleo
duro (como arenas, silicatos, carbonatos minerales, sulfatos o
fosfatos) y secado si es necesario. Los agentes que se usan
comúnmente para ayudar a la absorción o adsorción comprenden
solventes (como solventes alifáticos y solventes aromáticos de
petróleo, alcoholes, éteres, cetonas y ésteres) y adhesivos (como
acetatos de polivinilo, alcoholes polivinílicos, dextrinas, azúcares
y aceites vegetales). Uno o más de otros aditivos también se pueden
incluir en los gránulos (por ejemplo un emulsionante, un humectante
o un dispersante).
Los concentrados dispersables (DC) se pueden
preparar disolviendo un compuesto de fórmula (1) en agua o un
solvente orgánico, como una cetona, un alcohol o un éter glicólico.
Estas soluciones pueden contener un surfactante (por ejemplo para
mejorar la dilución en agua o para evitar la cristalización en un
tanque de aspersión).
Los concentrados emulsionables (EC) o las
emulsiones de aceite en agua (EW) se pueden preparar disolviendo un
compuesto de fórmula (1) en un solvente orgánico (que contenga
opcionalmente uno o más humectantes, uno o más emulsionantes o una
mezcla de dichos agentes). Los solventes orgánicos adecuados para
usar en los EC incluyen hidrocarburos aromáticos (como
alquilbencenos o alquilnaftalenos, ejemplificados por SOLVESSO 100,
SOLVESSO 150 y SOLVESSO 200; (SOLVESSO es una marca registrada),
cetonas (como ciclohexanona o metilciclohexanona), alcoholes (como
alcohol bencílico, alcohol furfurílico o butanol),
N-alquilpirrolidonas (como N-metilpirrolidona o
N-octilpirrolidona), dimetilamidas de ácidos grasos (como
dimetilamida de un ácido graso C_{8-}C_{l0}) e hidrocarburos
clorados. Un producto EC se puede emulsionar espontáneamente al
agregarlo a agua, para producir una emulsión con estabilidad
suficiente para permitir la aplicación por aspersión a través de un
equipo adecuado. La preparación de una EW implica obtener un
compuesto de fórmula (1) ya sea líquido (si no es líquido a
temperatura ambiente, se debe fundir a una temperatura razonable,
generalmente por debajo de 70ºC) o en solución (disolviéndolo en un
solvente adecuado) y después emulsionando el líquido o la solución
resultante en agua que contenga uno o más surfactantes SFA, con
alto cizallamiento, para producir una emulsión. Los solventes
adecuados para usar en las EW incluyen aceites vegetales,
hidrocarburos clorados (como clorobencenos), solventes aromáticos
(como alquilbencenos o alquilnaftalenos) y otros solventes orgánicos
adecuados que tengan baja solubilidad en agua.
Las microemulsiones (ME) se pueden preparar
mezclando agua con una mezcla de uno o más solventes con uno o más
surfactantes, para producir espontáneamente una formulación líquida
isotrópica termodinámicamente estable. Un compuesto de fórmula (1)
está presente inicialmente en el agua o en la mezcla de
solvente/surfactante. Los solventes adecuados para usar en las ME
incluyen los descritos precedentemente para usar en los EC o en las
EW. Una ME puede ser un sistema de aceite en agua o de agua en
aceite (cuál de los sistemas está presente se puede determinar por
mediciones de conductividad) y puede ser adecuada para mezclar
plaguicidas solubles en agua y solubles en aceite en la misma
formulación. Una ME es adecuada para la dilución en agua, quedando
como una microemulsión o formando una emulsión de aceite en agua
convencional.
Las suspensiones concentradas (SC) pueden
comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partículas sólidas
insolubles finamente divididas de un compuesto de fórmula (1). Las
SC se pueden preparar moliendo con perlas o bolas el compuesto
sólido de fórmula (1) en un medio adecuado, opcionalmente con uno o
más dispersantes, para producir una suspensión de partículas finas
del compuesto. Se pueden incluir uno o más humectantes en la
composición y se puede incluir un agente de suspensión para reducir
la velocidad a la cual sedimentan las partículas. Alternativamente,
un compuesto de fórmula (1) se puede moler en seco y luego agregar a
agua, que contenga los agentes descritos precedentemente, para
producir el producto final deseado.
Las formulaciones en aerosol comprenden un
compuesto de fórmula (1) y un propelente adecuado (por ejemplo
n-butano). Un compuesto de fórmula (1) también se puede
disolver o dispersar en un medio adecuado (por ejemplo agua o un
líquido miscible con agua, como n-propanol) para proporcionar
composiciones para usar en bombas de aspersión, no presurizadas,
accionadas a mano.
Un compuesto de fórmula (1) se puede mezclar en
estado seco con una mezcla pirotécnica para formar una composición
adecuada para generar, en un espacio cerrado, un humo que contenga
el compuesto.
Las suspensiones de cápsulas (CS) se pueden
preparar de manera similar a la preparación de las formulaciones EW
pero con una etapa de polimerización adicional de modo que se
obtenga una dispersión acuosa de gotas de aceite, en la cual cada
gota de aceite es encapsulada por una cubierta polimérica y contiene
un compuesto de fórmula (1) y, opcionalmente, un excipiente o
diluyente para éste. La cubierta polimérica se puede producir
mediante una reacción de policondensación interfacial o mediante un
procedimiento de coacervación. Las composiciones pueden
proporcionar la liberación controlada del compuesto de fórmula (1) y
se pueden usar para el tratamiento de semillas. Un compuesto de
fórmula (1) también se puede formular en una matriz polimérica
biodegradable para proporcionar una liberación controlada, lenta,
del compuesto.
Una composición puede incluir uno o más aditivos
para mejorar las características biológicas de la composición (por
ejemplo mejorar la humectación, la retención o distribución sobre
superficies; la resistencia a la lluvia en superficies tratadas; o
la absorción o movilidad de un compuesto de fórmula (1)). Dichos
aditivos incluyen surfactantes, aditivos para aspersión a base de
aceites, por ejemplo ciertos aceites minerales o aceites vegetales
naturales (como aceite de soja y de colza); y mezclas de éstos con
otros coadyuvantes biomejoradores (ingredientes que pueden ayudar o
modificar la acción de un compuesto de fórmula (1)).
Un compuesto de fórmula (1) también se puede
formular para usar en tratamiento de semillas, por ejemplo como una
composición en polvo, que comprende un polvo para tratamiento de
semillas en seco (DS), un polvo soluble en agua (SS) un polvo
dispersable en agua para tratamiento con una suspensión (WS); o como
una composición líquida, que comprende un concentrado fluidificable
(FS), una solución (LS) o una suspensión de cápsulas (CS). La
preparación de composiciones DS, SS, WS, FS y LS es muy similar,
respectivamente, a la de las composiciones DP, SP, WP, SC y DC
descritas antes. Las composiciones para tratar semillas pueden
incluir un agente que favorezca la adhesión de la composición a la
semilla (por ejemplo un aceite mineral o una barrera formadora de
película).
Los humectantes, dispersantes y emulsionantes
pueden ser surfactantes de tipo catiónico, aniónico, anfótero o no
iónico.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los surfactantes adecuados de tipo catiónico
incluyen compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo bromuro de
cetiltrimetilamonio), imidazolinas y sales de aminas.
Los surfactantes aniónicos adecuados incluyen
sales de metales alcalinos de ácidos grasos; sales de monoésteres
alifáticos de ácido sulfúrico (por ejemplo laurilsulfato de sodio);
sales de compuestos aromáticos sulfonados (por ejemplo
dodecilbencenosulfonato de sodio, dodecilbencenosulfonato de calcio,
butilnaftalenosulfonato y mezclas de di-isopropil- y
tri-isopropil-naftalenosulfonatos de sodio);
éter sulfatos, alcohol éter sulfatos (por ejemplo
laureth-3-sulfato de sodio); éter
carboxilatos (por ejemplo
laureth-3-carboxilato de sodio);
ésteres fosfato (productos de la reacción entre uno o más alcoholes
grasos y ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) o
pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres); por ejemplo la
reacción entre lauril alcohol y ácido tetrafosfórico; además estos
productos pueden ser etoxilatos; sulfosuccinamatos, sulfonatos de
parafina u olefina, lauratos y lignosulfonatos.
Los surfactantes adecuados de tipo anfótero
incluyen betaínas, propionatos y glicinatos.
Los surfactantes adecuados de tipo no iónico
incluyen productos de condensación de óxidos de alquileno, como
óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o sus
mezclas, con alcoholes grasos (como oleil alcohol o cetil alcohol)
o con alquilfenoles (como octilfenol, nonilfenol u octilcresol);
ésteres parciales derivados de ácidos grasos de cadena larga o
anhídridos de hexitol; productos de condensación de dichos ésteres
parciales con óxido de etileno; polímeros de bloque (que comprenden
óxido de etileno y óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres
simples (por ejemplo ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos);
óxidos de aminas (por ejemplo óxido de lauril dimetil amina); y
lecitinas.
Los agentes de suspensión adecuados incluyen
coloides hidrófilos (como polisacáridos, polivinilpirrolidona o
carboximetilcelulosa sódica) y arcillas expansibles (como bentonita
o atapulgita).
Un compuesto de fórmula (1) se puede aplicar
mediante cualquiera de los medios conocidos de aplicación de
compuestos fungicidas. Por ejemplo, se puede aplicar, formulado o
sin formular, a cualquier parte de la planta, incluidos el follaje,
los tallos, las ramas o raíces, la semilla antes de ser plantada o a
cualquier otro medio en el cual las plantas estén creciendo o se
vayan a plantar (como el suelo que rodea las raíces, o el suelo en
general; el agua del arrozal o sistemas de cultivo hidropónico);
directamente o puede ser asperjado sobre, espolvoreado sobre,
aplicado por inmersión, aplicado como una formulación en crema o
pasta, aplicado como un vapor o aplicado a través de la
distribución o incorporación de una composición (como una
composición granular o una composición envasada en una bolsa soluble
en agua) en el suelo o en un ambiente acuoso.
Un compuesto de fórmula (1) también se puede
inyectar en las plantas o asperjar sobre la vegetación usando
técnicas de aspersión electrodinámicas u otros métodos de bajo
volumen, o aplicar mediante sistemas de irrigación terrestres o
aéreos.
Las composiciones para usar como preparaciones
acuosas (soluciones o dispersiones acuosas) se suministran
generalmente en forma de un concentrado que contiene una gran
proporción del principio activo, donde el concentrado se agrega al
agua antes de usar. Estos concentrados, que pueden incluir DC,
SC , EC, EW, ME, SG, SP, WP, WG y CS, a menudo es necesario
que resistan el almacenamiento durante períodos prolongados y, luego
de dicho almacenamiento, que sean capaces de ser agregados al agua
para formar preparaciones acuosas que permanezcan homogéneas
durante un tiempo suficiente para permitir que sean aplicados
mediante equipos de aspersión convencionales. Dichas preparaciones
acuosas pueden contener cantidades variables de un compuesto de
fórmula (1) (por ejemplo 0.0001 a 10%, en peso) dependiendo del
propósito para el cual van a ser utilizadas.
Un compuesto de fórmula (1) se puede usar en
mezclas con fertilizantes (por ejemplo fertilizantes que contengan
nitrógeno, potasio o fósforo). Los tipos de formulación adecuados
incluyen los gránulos de fertilizante. Las mezclas contienen
adecuadamente un máximo de 25% en peso del compuesto de fórmula
(1).
Por consiguiente, la invención también
proporciona una composición fertilizante que comprende un
fertilizante y un compuesto de fórmula (1).
Las composiciones de esta invención pueden
contener otros compuestos que tengan actividad biológica, por
ejemplo micronutrientes o compuestos que tengan una actividad
fungicida semejante o complementaria o que posean actividad
reguladora del crecimiento de la planta, herbicida, insecticida,
nematicida o acaricida.
Al incluir otro fungicida, la composición
resultante puede tener un espectro de actividad más amplio o un
mayor nivel de actividad intrínseca que el compuesto de fórmula (1)
solo. Además, el otro fungicida puede tener un efecto sinérgico en
la actividad fungicida del compuesto de fórmula (1).
El compuesto de fórmula (1) puede ser el único
principio activo de la composición o puede estar mezclado con uno o
más principios activos adicionales como un plaguicida, un fungicida,
un herbicida sinergético o un regulador del crecimiento de la
planta, cuando sea adecuado. Un principio activo adicional puede:
proporcionar una composición que tenga un espectro de actividad más
amplio o una mayor persistencia en el sitio; potenciar la actividad
o complementar la actividad (por ejemplo aumentando la velocidad del
efecto o superando la repelencia) del compuesto de fórmula (1); o
ayudar a superar o evitar el desarrollo de resistencia a los
componentes individuales. El principio activo adicional particular
dependerá de la utilidad a la cual está destinada la
composición.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos fungicidas que pueden
estar contenidos en la composición de la invención son: AC 382042
(N-(1-ciano-1,2-dimetilpropil)-2-(2,4-diclorofenoxi)propionamida);
acibenzolar-S-metil, alanicarb,
aldimorf, anilazina, azaconazol, azafenidina, azoxistrobina,
benalaxil, benomil, bentiavalicarb, biloxazol, bitertanol,
blasticidina S, boscalid (nuevo nombre para nicobifen);
bromuconazol, bupirimato, captafol, captan, carbendazim,
clorhidrato de carbendazim, carboxin, carpropamid, carvona, CGA
41396, CGA 41397, quinometionato, clorbenztiazona, clorotaloni1,
clorozolinato, clozilacon, compuestos que contienen cobre como
oxicloruro de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre,
talato de cobre y mezcla de Bordeaux, ciamidazosulfamida,
ciazofamid (IKF-916); ciflufenamida, cimoxanil,
ciproconazol, ciprodinil, debacarb,
di-2-piridil bisulfuro
1,1'-dióxido, diclofluanid, diclocimet, diclomezina,
dicloran, dietofencarb, difenoconazol, difenzoquat, diflumetorim,
tiofosfato de
O,O-di-iso-propil-S-bencilo,
dimefluazol, dimetconazol, dimetirimol, dimetomorf, dimoxistrobina,
diniconazol, dinocap, ditianon, cloruro de dodecildimetilamonio,
dodemorf, dodina, doguadina, edifenfos, epoxiconazol, etaboxam,
etirimol,
(Z)-N-bencil-N([metil(metil-tioetilidenoaminoxicarbonil)amino]tio)\beta-alaninato
de etilo, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol,
fenbuconazol, fenfuram, fenhexamida, fenoxanil (AC 382042);
fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorf, acetato de fentina,
hidróxido de fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonil,
flumetover, flumorf, fluoroimida, fluoxastrobina, fluquinconazol,
flusilazol, flusulfamida, flutolanil, flutriafol, folpet,
fosetil-aluminio, fuberidazol, furalaxil,
furametpir, guazatina, hexaconazol, hidroxiisoxazol, himexazol,
imazalil, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina,
ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, butil carbamato de
isopropanilo, isoprotiolano, kasugamicina,
kresoxim-metil, LY 186054, LY 211795, LY 248908,
mancozeb, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronil, metalaxil,
metalaxil M, metconazol, metiram, metiram-cinc,
metominostrobina, metrafenona, MON65500
(N-alil-4,5-dimetil-2-trimetilsililtiofeno-3-carboxamida);
miclobutanil, NTN0301, neoasozina, dimetilditiocarbamato de níquel,
nitrotal-isopropilo, nuarimol, ofurace, compuestos
organomercurio, orisastrobina, oxadixilo, oxasulfuron, ácido
oxolínico, oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol,
pencicuron, óxido de fenazina, fosetil-Al, ácidos de
fósforo, ftalida, picoxistrobina, polioxina D, poliram, probenazol,
procloraz, procimidona, propamocarb, clorhidrato de propamocarb,
propiconazol, propineb, ácido propiónico, proquinazid,
protioconazol, piraclostrobina, pirazofos, pirifenox, pirimetanil,
piroquilon, piroxifur, pirrolnitrin, compuestos de amonio
cuaternario, quinometionato, quinoxifeno, quintozeno, siltiofam
(MON 65500); S-imazalil, simeconazol, sipconazol,
pentaclorofenato sódico, espiroxamina, estreptomicina, azufre,
tebuconazol, tecloftalam, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol,
tifluzamida, 2-(tiocianometiltio)benzotiazol,
tiofanato-metil, tiram, tiadinil, timibenconazol,
tolclofos-metil, tolilfluanid, triadimefon,
triadimenol, triazbutil, triazoxido, triciclazol, tridemorf,
trifloxistrobina, trifumizol, triforina, triticonazol, validamicina
A, vapam, vinclozolin, XRD-563, zineb, ziram,
zoxamida y compuestos de las fórmulas:
Los compuestos de fórmula (1) se pueden mezclar
con el suelo, la turba u otro medio de arraigamiento para la
protección de las plantas contra enfermedades fúngicas transmitidas
por la semilla, transmitidas por el suelo o foliares.
Algunas mezclas pueden comprender principios
activos que tengan propiedades físicas, químicas o biológicas
significativamente diferentes de modo que no se presten fácilmente
para el mismo tipo de formulación convencional. En esas
circunstancias se pueden preparar otros tipos de formulaciones. Por
ejemplo, cuando un principio activo es un sólido insoluble en agua y
el otro un líquido insoluble en agua, puede ser posible de todos
modos dispersar cada principio activo en la misma fase acuosa
continua mediante la dispersión del principio activo sólido como una
suspensión (usando una preparación análoga a la de una SC) pero
dispersando el principio activo líquido como una emulsión
(usando
una preparación análoga a la de una EW). La composición resultante es una formulación en suspoemulsión (SE).
una preparación análoga a la de una EW). La composición resultante es una formulación en suspoemulsión (SE).
La invención se ilustra mediante los ejemplos
siguientes en los cuales se utilizan las abreviaturas
siguientes:
- ml = mililitros
- p.f. = punto de fusión (sin corregir)
- g = gramos
- p.e.= punto de ebullición
- THF = tetrahidrofurano
- DMSO = dimetilsulfóxido
- M+ = ión positivo
- DMF = N,N-dimetilformamida
- s = singulete
- HOBT = 1-hidroxibenzotriazol
- d = doblete
- EDC = clorhidrato de 1-etil-3-N,N-dimetilamino-propilcarbodiimida
- bs = singulete ancho
- NMR = resonancia magnética nuclear
- t = triplete
- HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento
- q = cuartete
- TLC = cromatografía en capa delgada
- m = multiplete
- glc = cromatografía gas-líquido
- ppm = partes por millón
- dec. = descomposición
M = molar
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se disolvió
2-bromo-2-(3,5-diclorofenoxi)acetato
de t-butilo (1.0 g) en 1,4-dioxano
(3 ml); y se agregó tiometóxido de sodio (0.218 g) a la mezcla. La
suspensión de color amarillo pálido resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas y después se almacenó durante
18 horas. Se evaporó el solvente, se agregó agua y se extrajo la
capa acuosa dos veces con acetato de etilo (100 ml). Se combinaron
las capas orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro de
sodio, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se
evaporaron para dar
2-metiltio-2-(3,5-diclorofenoxi)acetato
de t-butilo como un sólido amarillo pálido (0.80 g)
que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.52
(9H,s); 2.19 (3H,s); 5.39 (1H,s); 6.92 (2H,d); 7.04 (1H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Al producto del paso 1 (0.2 g) en metanol (3 ml)
a temperatura ambiente se le agregó una solución de hidróxido de
sodio (0.050 g) en agua (1 ml). La reacción se agitó durante 2
horas, el solvente se evaporó y después se agregaron agua y acetato
de etilo. Se separó la fase acuosa, se acidificó con ácido
clohídrico diluido y después se extrajo con acetato de etilo. Se
combinaron las fases orgánicas, se secaron en sulfato de magnesio,
se filtraron y se evaporaron para dar ácido
2-metiltio-2-(3,5-diclorofenoxi)acético
como una goma de color amarillo pálido (0.153 g) que se usó en el
paso siguiente sin purificación adicional.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 2.21
(3H,s); 5.59 (1H,s); 6.95 (2H,s); 7.08 (1H,s)
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se agregó trietilamina (0.1 ml) a una solución
en agitación de clorhidrato de
4-amino-4-metil-pent-2-ino
(0.077 g) en DMF (2 ml) para obtener una suspensión blanca. El
producto del paso 2 (0.153 g) se agregó en DMF (1 ml) seguido de
1-hidroxibenzotriazol (HBOT, 0.078 g) y finalmente
clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida
(EDC, 0.110 g). La suspensión blanca se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora, y se almacenó durante 18 horas. Se agregó
agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron
las fases orgánicas, se lavaron con agua, se secaron en sulfato de
magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar un sólido amarillo
(0.148 g); que se purificó mediante cromatografía en columna por
desorción súbita en gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/hexano 1:4 en volumen, para dar el compuesto del título como
un sólido incoloro (0.145 g) p.f. 120-122ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.68
(6H,s); 1.83 (3H,s); 2.16 (3H,s); 5.42 (1H,s); 6.58 (1H,bs); 6.94
(2H,d); 7.09 (1H,t).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
4-amino-4-metil-pent-2-ino
de la manera siguiente:
Paso
1
Se disolvió
3-amino-3-metilbutino
(disponible comercialmente como solución acuosa al 90%; 16.6 g) en
diclorometano (150 ml); se secó en sulfato de sodio y se filtró
para dar una solución que contenía 14.9 g de amina. A una solución
en agitación de amina en atmósfera de nitrógeno, a temperatura
ambiente, se le agregó trietilamina seca (48.4 ml). Después se
agregó gota a gota 1,2-bis-(clorodimetilsilil)etano
(38.98 g) en diclorometano (100 ml), manteniendo la temperaturas de
reacción a 15ºC mediante enfriamiento. La mezcla se agitó durante 3
horas, el sólido incoloro, que se había formado durante la reacción,
se separó por filtración de la solución y el filtrado se evaporó
para dar una pasta. La pasta se extrajo en hexano y se volvió a
filtrar. El filtrado se evaporó y el aceite obtenido se destiló
para dar
1-(1,1-dimetil-2-propinil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano,
(21.5 g); p.eb. 41ºC a 0.06 mm Hg de presión.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 0.16
(12H,s); 0.60 (4H,s); 1.48 (6H,s); 2.24 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
El producto del paso 1 (13.0 g) en THF seco (140
ml) se enfrió hasta -70ºC en atmósfera de nitrógeno con agitación y
se le agregó una solución de n-butil litio (23.1 ml de una
solución 2.5 M en hexanos) a una temperatura entre -65 y -70ºC
durante 5 minutos. Se permitió que la mezcla se calentara hasta -5ºC
y se le agregó yoduro de metilo (3.93 ml) gota a gota en el
transcurso de 10 minutos. Se permitió que la mezcla de reacción se
calentara hasta 10º C cuando se produjo una reacción exotérmica. La
mezcla se mantuvo a 20ºC mediante enfriamiento durante 2 horas y
después se evaporó hasta un volumen pequeño. El residuo se disolvió
en hexano, se filtró para eliminar el material insoluble y se
evaporó
para dar 1-(1,1-dimetil-2-butinil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano como un aceite amarillo, (13.0 g).
para dar 1-(1,1-dimetil-2-butinil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano como un aceite amarillo, (13.0 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 0.10
(12H,s); 0.56 (4H,s); 1.40 (6H,s); 1.72 (3H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
El producto del paso 2 (13.0 g) se agregó
lentamente a ácido clorhídrico acuoso (35 ml, 4 M) a 0ºC con
agitación. La emulsión formada se agitó durante 0.5 hora después se
llevó hasta pH 14 con hidróxido de sodio acuoso (4 M) mientras se
mantenía la mezcla de reacción a 0ºC enfriando en hielo. La mezcla
acuosa se extrajo en diclorometano (tres veces) y los extractos se
combinaron, se secaron en sulfato de sodio y se filtraron. El
filtrado se hizo ácido mediante adición de un exceso de una
solución saturada de ácido clorhídrico en
1,4-dioxano. La mezcla se concentró a presión
reducida hasta que se formó un precipitado incoloro. Se agregó
hexano a la suspensión y el sólido se separó por filtración de la
solución. El sólido se lavó con éter dietílico seco y se colocó al
vacío para eliminar todos los solventes residuales y dar
4-amino-4-metil-pent-2-ino
como un sólido incoloro, (5.0 g).
^{1}H NMR
(d_{6}-DMSO) \delta ppm: 1.74 (6H,s);
1.82 (3H,s); 8.74 (3H, señal ancha).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 1, se condensó ácido
2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
con clorhidrato de
1-cloro-6-metilhept-4-in-6-ilamina
para dar
2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-metiltio-N-(1-cloro-6-metilhept-4-in-6-il)acetamida
(compuesto Nº 90 de la tabla 34) como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.68
(6H,s); 1.92-2.00 (2H,m); 2.20 (3H,s); 2.40 (2H,t);
3.66 (2H,t); 5.54 (1H,s); 6.72 (1H,s); 7.22-7.26
(1H,dd); 7.58 (1H,d); 8.09 (1H,d); 8.92 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 1, se condensó ácido
2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)acético
con clorhidrato de
1-cloro-6-metilhept-4-in-6-ilamina
para dar
2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-metiltio-N-(1-cloro-6-metilhept-4-in-6-il)acetamida
(compuesto 149 de la tabla 31) como una goma incolora.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.04
(3H.t); 1.62 (6H,s); 1.92-2.04 (4H,m);
2.38-2.42 (2H,t); 3.68 (2H,t); 4.46 (1H,t); 6.30
(1H,s); 7.26 (1H,m); 8.28 (2H,m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(3,5-diclorofenoxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
(0.080 g) en diclorometano (3 ml) a 0ºC se le agregó en porciones
ácido m-cloroperbenzoico (0.077 g, 70% puro). La suspensión
blanca resultante se agitó a temperatura ambiente durante
4-5 horas y después se almacenó durante 18 horas. La
suspensión se disolvió en más diclorometano, se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secó y se evaporó para
dar un aceite incoloro (0.20 g). Este se purificó mediante
cromatografía en columna por desorción súbita en gel de sílice
(40-60 mesh) eluyendo con acetato de etilo/hexano
(1:1 a 2:1 en volumen); para dar el compuesto del título (0.064 g)
como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros. Los datos de ^{1}H NMR
se dan para la mezcla de diastereoisómeros.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.62,
1.64, 1.65 (4x3H,3s); 1.80 y 1.81 (2x3H,2s); 2.67 y 2.77 (2x3H.2s);
5.18 y 5.40 (2H,2s); 6.64 y 6.82 (2H,2bs) 6.98 y 7.06 (2x2H,2s);
7.10 y 7.12 (2H,2s).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una solución de
2-(3,5-diclorofenoxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
(0.042 g) en diclorometano (2 ml) a 0ºC se le agregó en porciones
ácido m-cloroperbenzoico (0.125 g, 70% puro). La suspensión
blanca resultante se agitó a temperatura ambiente durante
4-5 horas y después se almacenó durante 18 horas. La
suspensión se disolvió en más diclorometano, se lavó con solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó en sulfato de
magnesio y después se evaporó para dar un aceite incoloro (0.070 g).
Éste se purificó mediante cromatografía en columna por desorción
súbita en gel de sílice (40-60 mesh) eluyendo con
acetato de etilo/hexano (1:2 en volumen); para dar el compuesto del
título como un sólido incoloro (0.026 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.66
(3H,s); 1.67 (3H,s); 1.82 (3H,s); 3.14 (3H,s); 5.27 (1H,s); 6.73
(1H,bs); 7.04 (2H,d); 7.15 (1H,t).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se agregaron N-bromosuccinimida (NBS,
4.37 g) y azo-isobutironitrilo (AIBN, cantidad
catalítica) a 2-metiltioacetato de etilo (3.0 g) en
tetracloruro de carbono (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se agregó más NBS (0.30 g) y la reacción se agitó
durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado
se evaporó para dar
2-bromo-2-metiltioacetato
de etilo (6.5 g); que se usó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.30
(3H,s); 2.34 (3H,s); 4.26 (2H,q); 5.39 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se disolvió t-butóxido de potasio en
t-butanol (8 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a
temperatura ambiente. Se agregó la
6-hidroxiquinolina (1.5 g) y la solución de color
verde oscuro se agregó al producto del paso 1 (2.0 g). La reacción
se agitó durante 20 minutos y se almacenó durante 18 horas, después
se agitó durante 5 horas. La mezcla se vertió en agua, se extrajo
con cloroformo y la fase orgánica se lavó con solución saturada de
cloruro de sodio, se secó en sulfato de magnesio, se filtró y
después se evaporó para dar un aceite marrón oscuro (1.75 g). El
aceite se purificó mediante cromatografía en columna por desorción
súbita en gel de sílice (40-60 mesh) eluyendo con
acetato de etilo/
hexano (1:2 en volumen); para dar 2-metiltio-2-quinolin-6-oxiacetato de etilo como un aceite anaranjado (0.66 g).
hexano (1:2 en volumen); para dar 2-metiltio-2-quinolin-6-oxiacetato de etilo como un aceite anaranjado (0.66 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.35
(3H,t); 2.25 (3H,s); 4.34 (2H,m); 5.73 (1H,s); 7.25 (1H,d); 7.39
(1H,dd); 7.51 (1H,dd); 8.05 (1H,m); 8.08 (1H,m); 8.82 (1H,dd).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 1, se hidrolizó
2-metiltio-2-quinolin-6-oxiacetato
de etilo para dar ácido
2-metiltio-2-quinolinil-6-oxiacético.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 1, el ácido del paso 3 se condensó con clorhidrato de
4-amino-4-metil-pent-2-ino
para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.69
(3H,s); 1.70 (3H,s); 1.82 (3H,s); 2.22 (3H,s); 5.64 (1H,s); 6,76
(1H,s); 7.28 (1H,d); 7.40 (1H,dd); 7.47 (1H,dd); 8.09 (1H.m); 8.84
(1H,dd).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se agitaron
5-cloro-3-hidroxipiridina
(1.30 g);
2-bromo-2-metiltioacetato
de etilo (2.43 g, 70% puro) y carbonato de potasio anhidro (1.38 g)
en DMF seca (15 ml) y se calentaron hasta 80ºC con agitación durante
1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en
agua y se extrajo con éter dietílico (tres veces). Los extractos se
combinaron, se lavaron con agua, se secaron en sulfato de magnesio y
después se evaporaron para dar un aceite, que se purificó mediante
cromatografía por desorción súbita en gel de sílice
(40-60 mesh) eluyendo con hexano/acetato de etilo
(1:1 en volumen); para dar
2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2
metiltioacetato de etilo como un aceite anaranjado (0.65 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm:
1.34-1.38 (3H,t); 2.20 (3H,s);
4.30-4.38 (2H,m); 5.58 (1H,s); 7.38 (1H,m);
8.30-8.32 (2H,d).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Paso
2
El producto del paso 1 (0.62 g) en THF (10 ml) y
agua (3 ml) que contenía hidróxido de sodio (0.19 g) se agitaron a
60ºC durante 1.5 horas, después se enfriaron hasta temperatura
ambiente y se almacenaron durante 18 horas. La mezcla se evaporó, el
residuo se diluyó con agua y después se lavó con éter dietílico. La
fracción acuosa se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se
lavaron con agua, se secaron en sulfato de magnesio y después se
evaporaron para dar ácido
2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)acético,
0.48 g, como una goma de color amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 2.24
(3H,s); 5.72 (1H,s); 7.54 (1H,m); 8.34 (1H,s). 8.40 (1H,s); 9.52
(1H,bs).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se agregó trietilamina (0.40 ml) a una solución
en agitación de clorhidrato de
4-amino-4-metil-pent-2-ino
(0.25 g) en DMF (10 ml) para obtener una suspensión blanca. Se
agregó ácido
2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)acético
(0.46 g) en DMF seca (10 ml) seguido de HOBT (0.28 g) y EDC (0.40
g). La suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas y después se almacenó durante 18 horas. La mezcla se vertió en
agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se
combinaron, se lavaron con agua, se secaron en sulfato de magnesio
y después se evaporaron para dar una goma amarilla. La goma se
purificó mediante cromatografía en columna por desorción súbita en
gel de sílice (40-60 mesh) eluyendo con acetato de
etilo/hexano (2:1 en volumen) para dar el compuesto del título como
una goma amarilla (0.33 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.70
(6H,s); 1.84 (3H,s); 2.18 (3H,s); 5.48 (1H,s); 6.62 (1H,bs); 7.38
(1H,m); 8.30-8.32 (2H,m).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 5, se condensó ácido
2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
con clorhidrato de
4-amino-4-metil-1-metoxipent-2-ino
para dar
2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-me-
tiltio-N-(5-metoxi-2-metilpent-3-in-2-il)acetamida (compuesto Nº 12 de la tabla 20) como un aceite amarillo pálido.
tiltio-N-(5-metoxi-2-metilpent-3-in-2-il)acetamida (compuesto Nº 12 de la tabla 20) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.73
(6H,s); 2.21 (3H,s); 3.38 (3H,s); 4.12 (2H,s); 5.62 (1H,s); 6.72
(1H,s); 7.18 (1H,d); 7.74 . (1H,dd); 8.06 (1H,d); 8.25 (1H,d); 8.82
(1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 5, se condensó ácido
2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)acético
con clorhidrato de
4-amino-4-metil-1-metoxipent-2-ino
para dar
2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-metiltio-N-(5-metoxi-2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
(compuesto Nº 25 de la tabla 31) como un aceite.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.73
(6H,s); 2.17 (3H,s); 3.38 (3H,s); 4.12 (2H,s); 5.50 (1H,s); 6.63
(1H,bs); 7.38 (1H,t); 8.31 (1H,d); 8.33 (1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 5, se condensó ácido
2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)acético
con clorhidrato de
3-amino-3-metil-butino
para dar
2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilbut-3-in-2-il)acetamida
(compuesto Nº 2 de la tabla 31) como un sólido marrón pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.72
(6H,s); 2.18 (3H,s); 2.40 (1H,s); 5.52 (1H,s); 6.64 1H,s); 7,38
(1H,m); 8.32 (2H,m).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se agregó 3,5-dibromopiridina
(30.0 g) a una solución en agitación de metóxido de sodio (preparada
a partir de 11.6 g de sodio) en metanol (120 ml) y se calentó a
reflujo durante 70 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (1000 ml); se
extrajo con éter dietílico y los extractos se combinaron, se lavaron
con agua y se secaron en sulfato de magnesio. El solvente se evaporó
para dar
3-bromo-5-metoxipiridina
como un líquido incoloro, que cristalizó lentamente en el
almacenamiento (19.3 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,86
(3H,s); 7.35-7.37 (1H,m); 8.24-8.30
(2H,m).
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
Paso
2
Se mezcló el producto del paso 1 (11,58 g) con
ácido bromhídrico acuoso (60 ml: 48% p/v) y se calentó a 120ºC
durante 48 horas con agitación. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente, se vertió en agua y se hizo alcalina con
hidróxido de sodio acuoso (2 M). La fase acuosa se extrajo con éter
dietílico y los extractos orgánicos se descartaron. La fase acuosa
se llevó a pH 6-7 con ácido clorhídrico concentrado
y el precipitado que se había formado se separó por filtración de la
solución. El sólido se lavó con agua y se aspiró hasta sequedad al
vacío para dar
5-bromo-3-piridinol
como un sólido incoloro, (8.67 g); p.f.
151-154ºC.
^{1}H NMR
(d_{6}-DMSO) \delta ppm:
7.52-7.54 (1H,m); 8.22-8.30 (2H,m);
10.50-10.80 (1H,bs).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
En un procedimiento similar al del paso 1 del
ejemplo 5, se hizo reaccionar
5-bromo-3-piridinol
con
2-bromo-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar
2-(5-bromopiridil-3-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo como un aceite anaranjado.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm:
1.32-1.36 (3H,t); 2.20 (3H,s);
4.30-4.38 (2H,m); 5.58 (1H,s); 7.52 (1H,m); 8.34
(1H,s); 8.40 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 5, se hidrolizó
2-(5-bromopiridil-3-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar ácido
2-(5-bromopiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-acético
como un sólido amarillo, p.f. 126-128ºC (dec).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 2.24
(3H,s); 5.72 (1H,s); 7.68 (1H,m); 8.42 (2H,bs); 9.28 (1H,bs).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 5, se condensó ácido
2-(5-bromopiridil-3-oxi)-2-(metiltio)acético
con
4-amino-4-metilpent-2-ino
para dar el compuesto del título como una goma amarilla.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.68
(6H,s); 1.84 (3H,s); 2.18 (3H,s); 5.48 (1H,s); 6.62 (1H,bs); 7.52
(1H,m); 8.34 (1H,d); 8.42 (1H,m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
(0.10 g) en etanol (4 ml) que contenía agua (4 ml) con peryodato de
sodio (0.075 g) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se
agitó durante 2 horas, se almacenó durante 18 horas, se agitó
durante otras 8 horas, después se agregó más peryodato de sodio
(0.045 g), la reacción se agitó durante 4 horas y después se
almacenó durante 18 horas. Se agregó más peryodato de sodio (0.005
g), la mezcla se agitó durante 4 horas, después se vertió en agua,
se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de
cloruro de sodio, se secó en sulfato de magnesio y se evaporó para
dar el compuesto del título como una goma (0.070 g). El espectro de
NMR fue compatible con el material que contenía una mezcla 1:1 de
diastereoisómeros.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.66
(6H,s); 1.82 (3H,s); 2.70(s) y 2.82(s) total de 3H;
5.22(s) y 5.46(s) total de 1H; 6.68(s) y
6.88(s) total de 1H; 7.44(m) y 7.5 (m) total de 1H;
8.36-8.42 (2H,m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
2-(5-bromopiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
(0.114 g) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente y se le
agregó ácido peracético (0.1 ml, 36% p/volumen en ácido acético). La
mezcla se agitó durante 1.25 horas, se le agregó más ácido
peracético (0.05 ml, 36% p/volumen en ácido acético) y la reacción
se agitó durante 1 hora más. La mezcla se evaporó y la goma residual
se purificó mediante cromatografía en columna por desorción súbita
en gel de sílice (40-60 mesh) eluyendo con acetato
de etilo/hexano (2:1 en volumen) para dar el compuesto del título
como una goma viscosa incolora (0.08 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: (1.67
(3H,s);1.68 (3H,s); 1.84 (3H,s); 3.18 (3H,s); 5.32.(1H,s); 6.82
(1H,s); 7.66 (1H,m); 8.44 (1H,s); 8.46 (1H,s).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se enfrió
2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
(0.11 g) en diclorometano (5 ml) hasta 0ºC con agitación y se le
agregó ácido cloroperbenzoico (0.85 g, 60% perácido) en porciones.
Al completarse la adición la mezcla se agitó durante 0.5 hora, se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se almacenó
durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en
acetato de etilo. La solución se lavó con carbonato ácido de sodio
acuoso y solución saturada de cloruro de sodio, se secó en sulfato
de magnesio y después se evaporó para dar una goma amarilla. La goma
se purificó mediante cromatografía en columna por desorción súbita
en gel de sílice (40-60 mesh) eluyendo con acetato
de etilo para dar el compuesto del título como una goma
viscosa
(0.030 g).
(0.030 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.68
(6H,s); 1.82 (3H,s); 3.18 (3H,s); 5.50 (1H,s); 7.18 (1H,s); 7.24
(1H,s); 8.24 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se agregó gota a gota
2-amino-6-metoxibenzotiazol
(9.0 g) en DMF seca (10 ml) en el transcurso de 35 minutos a una
solución en agitación de nitrito de t-butilo (9.9 ml) en DMF
(40 ml) a 65ºC. La temperatura de la mezcla se mantuvo <73ºC
durante la adición. Al completarse la adición de la solución de
benzotiazol, la solución de color rojo oscuro se agitó durante
otros 15 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió
en ácido clorhídrico diluido (200 ml) y se diluyó con solución
saturada de cloruro de sodio. La suspensión de color rojo oscuro se
extrajo con éter dietílico, el sólido se filtró y después se lavó
con más agua y éter dietílico. Los extractos de éter dietílico se
combinaron y la fracción acuosa se volvió a extraer con acetato de
etilo. Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua,
se secaron en sulfato de magnesio y después se evaporaron para dar
un sólido marrón. El sólido se purificó mediante cromatografía en
columna por desorción súbita en gel de sílice (40-60
mesh) eluyendo con hexano/acetato de etilo (4:1 en volumen); para
dar 6-metoxibenzotiazol como un sólido incoloro (2.1
g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 3.89
(3H,s); 7.12 (1H,dd); 7.40 (1H,d); 8.01 (1H,d); 8.82 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
El producto del paso 1 (1.2 g) en ácido
bromhídrico (10 ml, 48%) se calentó a 120ºC con agitación durante 6
horas y después se almacenó a temperatura ambiente durante 2 días.
La solución de color amarillo pálido, caliente, produjo una
suspensión al enfriarse. La suspensión se disolvió mediante agregado
de agua, después la solución se ajustó a pH 6 por agregado de
carbonato ácido de sodio y el sólido que precipitó se separó por
filtración de la solución, se lavó con agua y se aspiró hasta
sequedad. El sólido se disolvió en acetato de etilo, la solución se
secó en sulfato de magnesio y se evaporó para dar
6-hidroxibenzotiazol como un sólido incoloro (1.05
g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 7.07
(1H,dd); 7.91 (1H,d); 8.76 (1H,d); 9.18 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
El producto del paso 2 (1.10 g);
2-bromo-2-(metiltio)acetato
de etilo (2.22 g, 73% puro) y carbonato de potasio anhidro (2.0 g)
se agitaron en DMF seca (5 ml) a 80ºC durante 0.5 hora y después se
enfriaron hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en
cloruro de amonio acuoso saturado, se hizo ácida con ácido
clorhídrico diluido y después se extrajo con éter dietílico. El
extracto se lavó con agua, se secó en sulfato de magnesio y se
evaporó para dar una goma marrón. La goma se purificó mediante
cromatografía en columna por desorción súbita en gel de sílice
(40-60 mesh) eluyendo con hexano/acetato de etilo
(1:1 en volumen); para dar
2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo como un sólido amarillo (0.50 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.37
(3H,t); 2.27 (3H,s); 4.30-4.42 (2H,m); 5.65 (1H,s);
7.28 (1H,m); 7.59 (1H,m); 8.08 (1H,d); 8.90 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una solución en agitación del producto del
paso 3 (0.50 g) en THF (4 ml) se le agregó una solución de hidróxido
de litio monohidrato (0.076 g) en agua (1 ml) a temperatura
ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se hizo ácida con ácido
sulfúrico diluido, se extrajo con éter dietílico, el extracto se
secó en sulfato de magnesio y después se evaporó para dar ácido
2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
como un sólido amarillo pálido (0.45 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 2.28
(3H,s); 5,72 (1H,s); 7.28 (1H,dd); 7.60 (1H,m); 8.11 (1H,d); 8.99
(1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
Se trató una solución de clorhidrato de
4-amino-4-metilpent-2-ino
((0.252 g) en DMF seca (7 ml) con trietilamina (0.525 ml) con
agitación. Se agregó 1-hidroxibenzotriazol (0.27 g)
a la suspensión seguido de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0.363 g) seguido de una solución del producto del paso 4 (0,45 g)
en DMF seca (3 ml). La reacción se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente, se almacenó durante 18 horas, se le agregó
solución saturada de cloruro de sodio y después la mezcla se extrajo
con éter dietílico. Los extractos se combinaron, se lavaron con
agua, se secaron en sulfato de magnesio y después se evaporaron
para dar una goma. La goma se fraccionó por cromatografía (sílice;
hexano/acetato de etilo, 1:1 en volumen) para dar el compuesto del
título como una goma de color amarillo pálido (0.42 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.78
(3H,s); 1.80 (3H,s); 1.82 (3H,s); 2.20 (3H,s); 5.54 (1H,s); 6.77
(1H,bs); 7.23 (1H,dd); 7.58 (1H,m); 8.09 (1H,d); 8.92 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
(0.12 g) en etanol (5 ml) se le agregó una solución de peryodato de
sodio (0.154 g) en agua (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se
agitó durante 2 horas, se almacenó durante 18 horas, se le agregó
solución saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con solución saturada de cloruro de
sodio, se secó en sulfato de magnesio y después se evaporó para dar
el compuesto del título como una goma incolora (0.090 g). El
espectro de NMR fue compatible con el material que contenía una
mezcla 1:1 de diastereoisómeros.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.67
(3H,s); 1.69 (3H,s); 1.80(s) y 1.82(s) total de 3H;
2.72(s) y 2.83(s) total de 3H; 5.28(s) y
5.53(s) total de 1H; 6.81(s) y 6.94(s) total de
1H; 7.29(dd) y 7.33(dd) total de 1H; 7.67(m) y
7.79(m) total de 1H; 8.09(m) y 8.94(m) total de
1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución en agitación de ácido
2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
(0.248 g) en diclorometano seco (5 ml) se le agregó cloruro de
oxalilo (0.085 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente y después se evaporó para dar cloruro de
2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acetilo
como una goma marrón, que se usó en el paso siguiente sin
purificación adicional.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 2.22
(3H,s); 5.82 (1H,s); 7.31 (1H,dd); 7.59 (1H,d); 8.20 (1H,d); 9.20
(1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución en agitación del producto del
paso 1 (0.123 g) en diclorometano seco (5 ml) a temperatura ambiente
se le agregó clorhidrato de
4-amino-4-metil-1-metoxipent-2-ino
(0.078 g) seguido de trietilamina seca (0.13 ml). La solución marrón
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con
diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó en
sulfato de magnesio y después se evaporó para dar una goma marrón.
La goma se fraccionó por cromatografía (sílice; hexano/acetato de
etilo, 1:1 en volumen) para dar el compuesto del título como una
goma de color marrón pálido (0.113 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.72
(3H,s); 1.73 (3H,s); 2.20 (3H,s); 3.39 (3H,s); 4.12 (2H,s); 5.56
(1H,s); 6.77 (1H,s); 7.22 (1H,dd); 7.58 (1H,m); 8.09 (1H,d); 8.92
(1H,s).
El clorhidrato de
4-amino-4-metil-1-metoxipent-2-ino
se preparó de la manera siguiente.
\newpage
Paso
1
1-(1,1-Dimetil-2-propinil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano
(22.6 g) en THF seco (250 ml) se enfrió hasta -50ºC en atmósfera de
nitrógeno con agitación y se le agregó gota a gota una solución de
n-butil litio (44 ml, solución 2.5 M en hexanos) en el
transcurso de 10 minutos. La mezcla se agitó durante 0.5 hora, se
permitió que alcanzara -20ºC, y después se hizo burbujear
formaldehído en la mezcla hasta que no quedó más material de
partida, según se determinó por análisis de GLC. Al completarse la
reacción, la mezcla se trató con agua, la fase etérea se separó y
la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los
extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (tres veces,
se secaron en sulfato de magnesio y se evaporaron para dar
1-(1,1-dimetil-4-hidroxi-2-butinil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano
como un líquido amarillo pálido (24.96 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 0.00
(12H,s); 0.46 (4H,s); 1.32 (6H,s); 4.10 (2H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
El producto del paso 1 (24.96 g) se trató con
ácido clorhídrico acuoso diluido (300 ml), se agitó a temperatura
ambiente durante 0.5 hora. La mezcla se lavó con éter dietílico (dos
veces); la fase acuosa se evaporó, se destiló con tolueno (dos
veces) para eliminar el agua residual, y el sólido residual obtenido
se trituró con hexano para dar clorhidrato de
4-amino-1-hidroxi-4-metilpent-2-ino
como un sólido de color crema (13.1 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.48
(6H,s); 4.06 (2H,s); 5.32 (1H,s); 8.64 (3H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una suspensión en agitación de hidruro de
sodio (0.45 g, dispersión al 80% en aceite mineral) en DMF seca (2
ml) en atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente, se le agregó
gota a gota en el transcurso de 5 minutos una solución del producto
del paso 2 (0.75 g) en DMF seca (20 ml). La mezcla se agitó durante
2.75 horas a temperatura ambiente y después se le agregó una
solución de yoduro de metilo (0.78 g) en DMF (5 ml). La reacción se
agitó durante 2.5 horas, se almacenó durante 18 horas, después se
vertió en agua, se extrajo con éter dietílico (tres veces) y se
combinaron los extractos orgánicos. La fase orgánica combinada se
extrajo con ácido clorhídrico diluido (tres veces) y los extractos
ácidos acuosos se combinaron y evaporaron. El sólido residual se
secó evaporándolo a presión reducida con tolueno (dos veces) para
dar clorhidrato de
4-amino-4-metil-1-metoxipent-2-ino
como una goma amarilla (0.8 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.78
(6H,s); 3.40 (3H,s); 4.12 (2H,s); 8.90 (3H,broad signal).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se agregó gota a gota
2-bromo-2-(metiltio)acetato
de etilo (0.93 g, 73% puro) a una solución en agitación de
6-hidroxiquinazolina (0.447 g, preparación indicada
en J. Chem. Soc. 1952, 4985) en DMF seca (5 ml) que contenía
carbonato de potasio anhidro (0.845 g) y se calentó hasta 80ºC. Al
completarse la adición, la mezcla se agitó durante 0.5 hora, se
enfrió hasta temperatura ambiente y se almacenó durante 2 días. La
suspensión marrón se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y
se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se
lavaron con agua, se secaron en sulfato de magnesio y se evaporaron
para dar una goma roja. La goma se fraccionó por cromatografía en
gel de sílice (40-60 mesh) eluyendo con
hexano/acetato de etilo (1:1 en volumen); para dar
2-(quinazolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo como una goma roja (0.25 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.37
(3H,t); 2.25 (3H,s); 4.36 (2H,m); 5.75 (1H,s); 7.32 (1H,d); 7.71
(1H,dd); 8.02 (1H,d); 9.27 (1H,s); 9.33 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución en agitación del producto del
paso 1 (0.24 g) en THF (3 ml) a temperatura ambiente se le agregó
una solución de hidróxido de litio monohidrato (0.040 g) en agua (1
ml). La mezcla se agitó durante 1 hora, se acidificó con ácido
sulfúrico diluido y se extrajo con éter dietílico. Los extractos se
combinaron, se lavaron con agua, se secaron en sulfato de magnesio y
después se evaporaron para dar ácido
2-(quinazolinil-6-oxi)-2-metiltioacético,
como un sólido marrón (0.074 g).
^{1}H NMR (D_{2}O) \delta ppm: 2.18
(3H,s); 5.18 (1H,s); 7.47 (1H,m); 7.79 (1H,dd); 7.99 (1H,d); 9.08
(1H,s); 9.41 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se agregó trietilamina (0.086 ml) a una solución
en agitación de clorhidrato de
4-amino-4-metil-pent-2-ino
(0.041 g) en DMF seca (3 ml) para obtener una suspensión blanca. Se
agregó 1-HOBT (0.044 g) seguido de EDC (0.060 g) y
después se agregó el producto del paso 2 (0.074 g) en DMF seca (1
ml). La suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de sodio
y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se
lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en
sulfato de magnesio y después se evaporaron para dar una goma
marrón. La goma se fraccionó por cromatografía en gel de sílice
(40-60 mesh) eluyendo con acetato de etilo/hexano
(1:1 en volumen) para dar el compuesto del título como una goma de
color marrón pálido (0.09 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.70
(3H,s); 1.71 (3H,s); 1.82 (3H,s); 2.22 (3H,s); 5.65 (1H,s); 6.70
(1H,s); 7.37 (1H,m); 7.69 (1H,dd);. 8,06 (1H,d); 9.28 (1H,s); 9.36
(1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se agregó trietilamina (1.84 ml) a una solución
en agitación de clorhidrato de
4-amino-4-metil-pent-2-ino
(1.278 g) en DMF (5 ml) para obtener una suspensión blanca. Después
se agregó ácido metiltioacético (1.0 g) en DMF (5 ml) a la amina,
seguido de HOBT (1.27 g) y finalmente EDC (1.806 g). La suspensión
blanca se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después se
almacenó durante 18 horas. Se agregó agua y la fase acuosa se
extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con agua, se secaron en sulfato de magnesio y después se
filtraron y evaporaron para dar
2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
como un sólido amarillo anaranjado (1.9 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.63
(6H,s); 1.82 (3H,s); 2.13 (3H,s); 3,14 (2H,s); 6.95 (NH,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
El producto del paso 1 (0.824 g) se disolvió en
tetracloruro de carbono (15 ml) con calentamiento. Después la
solución se enfrió hasta 0ºC, se agregó gradualmente
N-clorosuccinimida (NCS, 0.653 g) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
filtró para eliminar la succinimida y el líquido resultante se
evaporó para dar
2-(cloro)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
como un aceite transparente (1.4 g); que se usó sin purificación
adicional.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.64
(6H,s); 1.82 (3H,s); 2.29 (3H,s); 5.32 (1H,s); 6.57 (NH,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución en agitación de
3,5-diclorofenol (0.163 g) en DMF (8 ml) se le
agregó carbonato de potasio (0.151 g); seguido del producto del
paso 2 (0.20 g). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
80ºC, se enfrió hasta temperatura ambiente, se almacenó durante 18
horas y después se agitó durante otras 3 horas a 80ºC. Se le agregó
acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua. La fase orgánica se
separó, se lavó con agua seguido de hidróxido de sodio acuoso
diluido (10 ml); después el extracto se secó en sulfato de magnesio
y se evaporó para dar un aceite anaranjado (0.350 g). Éste se
purificó mediante cromatografía en columna por desorción súbita en
gel de sílice (40-60 mesh) eluyendo con acetato de
etilo/hexano (1:4 en volumen); para dar el compuesto del título como
un sólido anaranjado (0.030 g).
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 14, se hizo reaccionar 6-hidroxibenzoxazol
(preparación descrita en la patente de los Estados Unidos Nº
6,130,217) con
2-cloro-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
para dar
2-(benzoxazolil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
(compuesto Nº 2 de la tabla 38) como una goma de color rosado
pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.70
(6H,s); 1.82 (3H,s); 2.20 (3H,s); 5.51 (1H,s); 6.76 (1H,s); 7:10
(1H,dd); 7.27 (1H,m); 7.72 (1H,d); 8.08 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una mezcla racémica de
2-(3,5-diclorofenoxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
se separó en 2 enantiómeros individuales eluyendo la mezcla racémica
a través de una columna de HPLC quiral preparativa [Chiralpac AD
(Daicel 5 cm x 50 cm) con
n-hexano/propan-2-ol (7:3 en
volumen). Se midieron las rotaciones ópticas de los enantiómeros
individuales en propan-2-ol. Isómero
A +1.952º e isómero B -1.949º.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 4, se hizo reaccionar
2,6-dicloro-4-hidroxipiridina
con
2-bromo-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar
2-(2,6-dicloro-4-piridiloxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo como un aceite amarillo pálido.
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 5, se hidrolizó
2-(2,6-dicloro-4-piridiloxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar ácido
2-(2,6-dicloro-4-piridiloxi)-2-(metiltio)acético
como una goma amarilla.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 2.24
(3H,s); 5,69 (1H,s); 6,94 (2H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 5, se condensó ácido
2-(2,6-dicloro-4-piridiloxi)-2-(metiltio)acético
con
4-amino-4-metilpent-2-ino
para dar
2-(2,6-dicloro-4-piridiloxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
como un sólido incoloro, p.f. 141-142ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.67
(6H,s); 1.83 (3H,s); 2.20 (3H,s); 5.52 (1H,s); 6.46 (1H,s); 6.92
(2H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 4 , se hizo reaccionar
3,5-diclorofenol con
2-bromo-2-(etiltio)acetato de
etilo (preparado a partir de 2-(etiltio)acetato de etilo en
un procedimiento similar al del método descrito en el paso 1 del
ejemplo 4 para
2-bromo-2-(metiltio)acetato
de etilo) para dar
2-(3,5-diclorofenoxi)-2-(etiltio)acetato
de etilo como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.20
(3H,t); 1.33 (3H,t); 2.75 (2H,m); 4.31 (2H,m); 5.55 (1H,s); 6.91
(2H,d); 7.05 (1H,t).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 1, se hidrolizó
2-(3,5-diclorofenoxi-2-(etiltio)acetato
de etilo para dar ácido
2-(3,5-diclorofenoxi)-2-(etiltio)acético
como una goma.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.27
(3H,m); 2.80 (2H,m); 5.60(1H,s); 6.93 (2H,d); 7.07
(1H,t).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 5, se condensó ácido
2-(3,5-diclorofenoxi)-2-(etiltio)acético
con clorhidrato de
4-amino-4-metilpent-2-ino
para dar
2-(3,5-diclorofenoxi)-2-etiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
como un sólido incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.28
(3H,s); 1.66 (6H,s); 1.82 (3H,s); 2.27 (2H,m); 5.44 (1H,s); 6.54
(1H,s); 6.92 (2H,d); 7.08 (1H,m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
5-hidroxibencisoxazol (0.15 g, preparación descrita
en J Heterocyclic Chem (1986); 27, 897) en
1,4-dioxano seco (3 ml) se le agregó hidruro de
sodio (0.049 g, dispersión al 60% en aceite mineral). Una vez que
cesó la efervescencia, se agregó una solución de
2-cloro-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
(0.229 g) en 1,4-dioxano (2 ml), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y después se almacenó
durante 2 días. La mezcla se vertió en ácido clorhídrico acuoso
diluido y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se separó,
se lavó con agua, se secó en sulfato de magnesio y se evaporó a
presión reducida para dar una goma marrón que se fraccionó por
cromatografía (sílice; CHCl_{3}/MeOH, 9:1 en volumen) para dar
2-(bencisoxazolil-5-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
como una goma marrón, 0.053 g.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.68
(3H,s); 1.69 (3H,s); 1.82 (3H,s); 2.20 (3H,s); 5.46 (1H,s); 6.63
(1H,s); 6.88 (1H,m); 7.11 (1H,dd); 7.71 (1H,d); 9.02 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se suspendió
3,8-dibromo-6-nitroquinolina
(48.5 g, preparada según se describe en J Am Chem Soc (1955);
77, 4175-4176) en ácido clorhídrico concentrado
(400 ml) a temperatura ambiente y se agregó polvo de hierro (27 g,
reducido con hidrógeno) en porciones, permitiendo que la temperatura
de la reacción se elevara hasta 73ºC durante las adiciones. La
suspensión de color amarillo brillante que se produjo inicialmente
se tornó de color marrón oscuro durante las etapas finales de la
reacción. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se basificó con hidróxido
de sodio acuoso (10 M) hasta que la reacción alcanzó pH 10. Se
agregó acetato de etilo a la suspensión, la mezcla se mezcló bien y
después se filtró a través de un lecho de dolomita. La fracción
orgánica se separó y la fracción acuosa se volvió a extraer con más
acetato de etilo. El material insoluble que se había separado por
filtración de la solución se volvió a extraer con acetona caliente y
las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con carbonato
ácido de sodio acuoso, se secaron en sulfato de sodio y se
evaporaron a presión reducida para dar
6-amino-3,8-dibromoquinolina
como un sólido marrón, 34.7 g.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 4,09
(2H,s); 6.76 (1H,s); 7.52 (1H,s); 8.03 (1H,s); 8.71 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se suspendió
6-amino-3,8-dibromoquinolina
(1.1 g) en ácido fosfórico (10 ml) que contenía agua (10 ml) y se
calentó en un tubo de vidrio sellado a 180ºC durante 4 días. La
mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en solución
saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto orgánico se secó en sulfato de magnesio, se evaporó a
presión reducida y el sólido residual se fraccionó por cromatografía
(sílice; hexano/acetato de etilo) para dar
3,8-dibromo-6-hidroxiquinolina,
0.4 g, como un sólido marrón pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 6.97
(1H,s); 7.69 (1H,s); 8.09 (1H,s); 8.72 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En un procedimiento similar al del paso 1 del
ejemplo 5, se hizo reaccionar
3,8-dibromo-6-hidroxiquinolina
con
2-bromo-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar
2-(3,8-dibromoquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo como una goma de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.36
(3H,t); 2.24 (3H,s); 4.29-4.41 (2H,m); 5.69 (1H,s);
7.12 (1H,d); 7.88 (1H,d); 8.22 (1H,d); 8.89 (1H,d).
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 5, se hidrolizó
2-(3,8-dibromoquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar ácido
2-(3,8-dibromoquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
como un sólido amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 2.26
(3H,s); 5.71 (1H,s); 7.17 (1H,d); 7.89(1H,d); 8.27 (1H,d);
8.88(1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 5, se condensó ácido
2-(3,8-dibromoquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
con
4-amino-4-metilpent-2-ino
para dar
2-(3,8-dibromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
como un sólido incoloro, p.f. 178-179ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.68
(3H,s); 1.70 (3H,s); 1.84 (3H,s); 2.21 (3H,s); 5.60 (1H,s); 6.66
(1H,s); 7.17 (1H,d); 7.85 (1H,d); 8.27 (1H,d); 8.91 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso uno del
ejemplo 5, se hizo reaccionar
3-bromo-6-hidroxiquinolina
(preparación descrita en Liebigs Ann Chem (1966);
98-106) con
2-bromo-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar
2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo como una goma de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.34
(3H,t); 2.24 (3H,s); 4.30-4.38 (2H,m); 5.70 (1H,s);
7.14 (1H,m); 7.48-7.52 (1H,dd); 8.02 (1H,d); 8.22
(1H,s); 8.80 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 5, se convirtió
2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo en ácido
2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
como un sólido incoloro,p.f. 166-167ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 2.26
(3H,s); 5.76 (1H,s); 7.20 (1H,m); 7.50-7.54 (1H,dd);
8.01 (1H,d); 8.28 (1H,s); 8.78 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 5, se condensó ácido
2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
con
4-amino-4-metilpent-2-ino
para dar
2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
como un sólido incoloro, p.f. 135-137ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm; 1.70
(3H,s); 1.71 (3H,s); 1.83 (3H,s); 2.22 (3H,s); 5.62 (1H,s); 6.72
(1H,s); 7.18 (1H,d); 7.47 (1H,dd); 8.05 (1H,d); 8.24 (1H,d); 8.82
(1H,m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución en agitación de
3-bromo-6-hidroxiquinolina
(1.0 g) en
N-metilpirrolidin-2-ona (12
ml, desoxigenada por burbujeo de nitrógeno través de la solución) se
le agregó cloruro de cobre(1) (1.10 g) y cloruro de potasio
(1.66 g). La mezcla se calentó a 120ºC durante 2 horas en atmósfera
de nitrógeno y después durante 2 horas a
170ºC.
170ºC.
La reacción se diluyó con solución acuosa
saturada de cloruro de amonio, se agregó acetato de etilo y la
mezcla se agitó para disolver el producto requerido. La mezcla se
filtró para eliminar el material insoluble y la fase orgánica se
separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (tres veces)
y el material insoluble se lavó con acetato de etilo caliente. Las
fracciones de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua,
se secaron en sulfato de magnesio y después se evaporaron a presión
reducida para dar un sólido. El sólido se fraccionó por
cromatografía (sílice; acetato de etilo/hexano 9:1 en volumen) para
dar
3-cloro-6-hidroxiquinolina
(0.7 g), como un sólido incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 7.06
(1H,d); 7.35 (1H,dd); 7.91 (1H,d); 7.96 (1H,d); 8.59 (1H,d); 9.55
(1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En un procedimiento similar al del ejemplo 18,
se hizo reaccionar
3-cloro-6-hidroxiquinolina
con
2-cloro-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
para dar
2-(3-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
como un sólido incoloro, p.f. 105ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.70
(3H,s); 1.71 (3H,s); 1.83 (3H,s); 2.22 (3H,s); 5.62 (1H,s); 6.72
(1H,s); 7.20 (1H,d); 7.47 (1H,dd); 8.07 (1H,d); 8.08 (1H,s); 8.73
(1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución en agitación de
3-bromo-6-hidroxiquinolina
(0.67 g) en tetrahidrofurano seco (15 ml) enfriada a -78ºC en
atmósfera de nitrógeno se le agregó gota a gota una solución de
n-butil litio (2.4 ml, solución 2.5 M en hexanos) de
modo que la reacción se mantuviera por debajo de -72ºC. La
suspensión anaranjada que se produjo se agitó a -78ºC y se le agregó
gota a gota una solución de N-fluorobencenosulfonimida (0.97
g) en tetrahidrofurano (10 ml) manteniendo la reacción por debajo de
-68ºC durante la adición. La solución roja que se formó se agitó,
permitiendo que la reacción alcanzara gradualmente la temperatura
ambiente. La solución se trató con agua después se llevó a pH
4-5 con ácido clorhídrico acuoso. La emulsión que se
formó se extrajo con acetato de etilo, se separó y la fase orgánica
se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó en
sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. La goma
residual se fraccionó por cromatografía (sílice; hexano/acetato de
etilo) para dar un sólido anaranjado que contenía el producto
deseado.
En un procedimiento similar al del paso 1 del
ejemplo 5, se hizo reaccionar
3-fluoro-6-hidroxiquinolina
con
2-bromo-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar
2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo como una goma.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.35
(3H,t); 2.24 (3H,s); 4.29-4.40 (2H,m); 5.71 (1H,s);
7.20 (1H,d); 7.46 (1H,dd); 7.69 (1H,dd); 8.07 (1H,d); 8.71
(1H,dd).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 5, se hidrolizó
2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar ácido
2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
como un sólido amarillo pálido que se usó en el paso siguiente sin
purificación adicional.
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 5, se condensó ácido
2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
con
4-amino-4-metilpent-2-ino
para dar
2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
como una goma incolora.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.68
(3H,s); 1.70 (3H,s); 1.83 (3H,s); 2.21 (3H,s); 5.62 (1H,s); 6.72
(1H,s); 7.23 (1H,d); 7.42 (1H,dd); 7.71 (1H,dd); 8.09 (1H,d); 8.71
(1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 1 del
ejemplo 5, se hizo reaccionar 7-hidroxiquinolina
(comercial) con
2-bromo-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar
2-(isoquinolinil-7-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo como un aceite rojo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.37
(3H,t); 2.25 (3H,s); 4.30-4.42 (2H,m); 5.75 (1H,s);
7.37 (1H,m); 7.50 (1H,dd); 7.62 (1H,dd); 7.80 (1H,d); 8.47 (1H,d);
9.18 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 5, se hidrolizó
2-(isoquinolinil-7-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar ácido
2-(isoquinolinil-7-oxi)-2-(metiltio)acético
como un sólido marrón pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 2.17
(3H,s); 6.22 (1H,s); 7.92 (1H,dd); 7.97 (1H,d); 8.27 (1H,d); 8.37
(1H,d); 8.58 (1H,d); 9.66 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 5, se condensó ácido
2-(isoquinolinil-7-oxi)-2-(metiltio)acético
con
4-amino-4-metilpent-2-ino
para dar
2-(isoquinolinil-7-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
como un sólido blancuzco, p.f. 167-168ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.68
(3H,s); 1.69 (3H,s); 1.82 (3H,s); 2.22 (3H,s); 5.65 (1H,s); 6.73
(1H,s); 7.42 (1H,m); 7.46 (1H,dd); 7.62(1H,d); 7.82 (1H,d);
8.49 (1H,d); 9.19 (1H,s).
\global\parskip0.850000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 1 del
ejemplo 5, se hizo reaccionar 6-hidroxiisoquinolina
(preparación descrita en J Org. Chem. (1953); 18, 3345 con
2-bromo-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar
2-(isoquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo como una goma anaranjada.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.36
(3H,t); 2.25 (3H,s); 4.29-4.42 (2H,m); 5.76 (1H,s);
7.20 (1H,m); 7.38 (1H,dd); 7.57(1H,d); 7.93 (1H,d); 8.48
(1H,d); 9.15 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 5, se hidrolizó
2-(isoquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar ácido
2-(isoquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acético.
El ácido se obtuvo acidificando ligeramente (pH 5) la solución
acuosa y eliminando el agua mediante evaporación a presión reducida.
El ácido requerido y los residuos inorgánicos se usaron directamente
en el paso siguiente sin purificación adicional.
^{1}H NMR (D_{2}O) \delta ppm: 2.19
(3H,s); 5.67 (1H,s); 7.03 (1H,d); 7.23 (1H,dd); 7.49 (1H,d); 7.82
(1H,d); 8.18 (1H,d); 8.87 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 5, se condensó ácido
2-(isoquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
con
4-amino-4-metilpent-2-ino
para dar
2-(isoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
como una goma incolora.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.68
(3H,s); 1.69 (3H,s); 1.82 (3H,s); 2.21 (3H,s); 5.67 (1H,s); 6.74
(1H,s); 7.25 (1H,m); 7.35 (1H,dd); 7.58 (1H,d); 7.96 (1H,d); 8.49
(1H,d); 9.17 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 1 del
ejemplo 5, se hizo reaccionar
5-hidroxi-2,1,3-benzoxadiazol
(comercial) con
2-bromo-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar
2-(2,1,3-benzoxadiazolil-5-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo como un sólido amarillo pálido, p.f.
77-79ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.36
(3H,t); 2.26 (3H,s); 4.32-4.38 (2H,q); 5.64 (1H,s);
6.98 (1H,m); 7.22-7.26 (1H,dd); 7.78 (1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 5, se hidrolizó
2-(2,1,3-benzoxadiazolil-5-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar ácido etil
2-(2,1,3-benzoxadiazolil-5-oxi)-2-(metiltio)acético
como una goma.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 2.30
(3H,s); 5.72 (1H,s); 7.06 (1H,d); 7.22-7.26 (1H,dd);
7.82 (1 H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 5, se condensó ácido etil
2-(2,1,3-benzoxadiazolil-5-oxi)-2-(metiltio)acético
con
4-amino-4-metilpent-2-ino
para dar
2-(2,1,3-benzoxadiazolil-5-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
como un sólido marrón pálido, p.f. 120-122ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.70
(3H,s); 1.82 (3H,s); 2.22 (3H,s); 5,58 (1H,s); 6.56 (1H,s); 7.06
(1H,m); 7.24 (1H,dd); 7.82 (1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Paso
1
En un procedimiento similar al descrito en la
patente de los Estados Unidos Nº 4873346 para la preparación de
2-cloro-6-metoxibenzotiazol,
2-amino-6-metoxibenzotiazol
(comercial) se convirtió en
2-bromo-6-metoxibenzotiazol
(sólido amarillo pálido, p.f. 53-54ºC) usando
bromuro de cobre(1) en lugar de cloruro de
cobre(1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución en agitación de
2-bromo-6-metoxibenzotiazol
(0.67 g) en diclorometano seco (30 ml) a temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno se le agregó gota a gota una solución de
tribromuro de boro en diclorometano (5.5 ml, 1 M). La mezcla se
agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se almacenó durante 2
días y después se vertió en agua. La fase orgánica se separó, se
lavó con agua, se secó en sulfato de magnesio y después se evaporó a
presión reducida para dar
2-bromo-6-hidroxibenzotiazol
como un sólido rosado pálido, 0.60 g, p.f.
203-204ºC.
En un procedimiento similar al del paso 1 del
ejemplo 5, se hizo reaccionar
2-bromo-6-hidroxibenzotiazol
con
2-bromo-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar
2-(2-bromobenzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo como un aceite amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.36
(3H,t); 2.24 (3H,s); 4.30-4.36 (2H,q); 5.62 (1H,s);
7.20(1H,dd); 7.42 (1H,d); 7.92 (1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 5, se hidrolizó
2-(2-bromobenzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar ácido
2-(2-bromobenzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
como una goma de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 2.26
(3H,s); 5.70 (1H,s); 7.22 (1H,dd); 7.46 (1H,d); 7.94 (1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 5, se condensó ácido
2-(2-bromobenzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
con
4-amino-4-metilpent-2-ino
para dar
2-(2-bromobenzotiazolil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.69
(6H,s); 1.82 (3H,s); 2.19 (3H,s); 5.52 (1H,s); 6.73 (1H,s); 7.18
(1H,dd); 7.44 (1H,dd); 7.93 (1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso uno 1
del ejemplo 5, se hizo reaccionar
2-cloro-6-hidroxibenzotiazol
(preparación descrita en la patente de Estados Unidos Nº 4873346)
con
2-bromo-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar
2-(2-clorobenzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo como un aceite marrón pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.34
(3H,t); 2.22 (3H,s); 4.30-4.36 (2H,q); 5.62 (1H,s);
7.20 (1H,dd); 7.40 (1H,d); 7.88 (1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 5, se hidrolizó
2-(2-clorobenzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar ácido
2-(2-bromobenzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
como una goma de color anaranjado pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 2.26
(3H,s); 5.68 (1H,s); 7.22 (1H,dd); 7.42 (1H,d); 7.92 (1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 1, se condensó ácido
2-(2-clorobenzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
con
4-amino-4-metilpent-2-ino
para dar
2-(2-clorobenzotiazolil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
como una goma de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.70
(6H,s); 1.84 (3H,s); 2.18 (3H,s); 5.52 (1H,s); 6.72 (1H,s); 7.20
(1H,dd); 7.42 (1H,dd); 7.90 (1H,d).
\newpage
Etapa
1
Paso
1
Se agregó gota a gota n-butil litio (97.6
ml, 2.5 M en hexanos) en el transcurso de 0.5 hora a una solución en
agitación de
1-(1,1-dimetil-2-propinil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano
(55.1 g) en tetrahidrofurano seco (450 ml) en atmósfera de nitrógeno
a -70ºC. La mezcla se agitó durante 1.5 horas a -70ºC, se permitió
que alcanzara -15ºC y después se le agregó gota a gota una solución
de
1-cloro-3-yodopropano
(55.0 g) en tetrahidrofurano seco (50 ml) en el transcurso de 20
minutos mientras se permitía que la temperatura de la reacción se
elevara lentamente hasta 0ºC. Al completarse la adición, la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4.25 horas y
después se almacenó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua y
se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los extractos se
combinaron, se lavaron con agua (tres veces); se secaron en sulfato
de magnesio y después se evaporaron a presión reducida para dar el
producto requerido como un líquido anaranjado, 78.5 g.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 0.00
(12H,s); 0.46 (4H,s); 1.30 (6H,s); 1.76 (2H,m); 2.18 (2H,t); 2.46
(2H,t).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
El producto del paso 1 (78.5 g) se agitó a -5ºC
y se le agregó lentamente ácido clorhídrico acuoso diluido (785 ml,
2 M), manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 30ºC
durante la adición. Al completarse la adición, la mezcla se agitó
durante 1 hora más a temperatura ambiente, se lavó con éter
dietílico (dos veces); se evaporó a presión reducida y el agua
residual se eliminó por destilación azeotrópica con tolueno. El
sólido obtenido se disolvió en diclorometano, se secó en sulfato de
magnesio y se evaporó a presión reducida para dar el producto
requerido como un sólido de color crema, 36.5 g.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.74
(6H,s); 1.97 (2H,m); 2.39 (2H,m); 3.68 (2H,t); 8.80 (3H, señal
ancha).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 1, se condensó ácido
2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
con clorhidrato de
1-cloro-6-metilhept-4-in-6-ilamina
para dar
2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metil-
tio-N-(1-cloro-6-metilhept-4-in-6-il)acetamida como un sólido amarillo, p.f. 133-135ºC.
tio-N-(1-cloro-6-metilhept-4-in-6-il)acetamida como un sólido amarillo, p.f. 133-135ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.70
(6H,s); 1.95 (2H,q); 2.22 (3H,s); 2.40 (2H,t); 3.68 (2H,t); 5.62
(1H,s); 6.68 (1H,s); 7.18 (1H,m); 7,48 (1H,(1d); 8.04 (1H,d); 8.26
(1H,m); 8.82 (1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(1-cloro-6-metilhept-4-in-6-il)acetamida
(0.61 g) en N,N-dimetilformamida seca (10 ml) se le agregó
cianuro de potasio (0.17 g) y la mezcla se calentó a 100ºC durante
6.25 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y después se
almacenó durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua,
se extrajo con acetato de etilo (tres veces) y los extractos se
combinaron, se lavaron con agua (dos veces), se secaron en sulfato
de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite.
El aceite se fraccionó por cromatografía (sílice; hexano/acetato de
etilo, 1:1 en volumen) para dar
2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(1-ciano-6-metilhept-4-in-6-il)acetamida
como un sólido amarillo, 0.27 g, p.f. 140-141ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.68
(6H,s); 1.86 (2H,q); 2.22 (3H,s); 2.40 (2H,t); 3.66 (2H,t); 5.62
(1H,s); 6.68 (1H,s); 7.18 (1H,m); 7.48 (1H,dd); 8.04 (1H,d); 8.26
(1H,m); 8.82 (1H,d).
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
En un procedimiento similar al del ejemplo 29,
se hizo reaccionar
2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-metiltio-N-(1-cloro-6-metilhept-4-in-6-il)acetamida
con cianuro de potasio para dar
2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-metiltio-N-(1-ciano-6-metilhept-4-in-6-il)acetamida
(compuesto Nº 21 de la tabla 34) como una goma amarilla.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.68
(6H,s); 1.82-1.90 (2H,m); 2.22 (3H,s); 2.40 (2H,t);
2.56 (2H,t); 5.54 (1H,s); 6.72 (1H,s); 7.24 (1H,dd); 7.58 (1H,d);
8.09 (1H,d); 8.92 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del ejemplo 29,
se hizo reaccionar
2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-metiltio-N-(1-cloro-6-metilhept-4-in-6-il)acetamida
con cianuro de potasio para dar
2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-metiltio-N-(1-ciano-6-metilhept-4-in-6-il)acetamida
(compuesto Nº 148 de la tabla 31) como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.68
(3H,s); 1.70 (3H,s); 1.82-1.90 (2H,m); 2.16 (3H,s)
2.38-2.42 (2H,t); 2.54-2.58 (2H,t);
5.50 (1H,s); 6.62 (1H,s); 7.38 (1H,m); 8.31 (2H,m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución en agitación de
6-(1-cloro-6-metilhept-4-in-6-il)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano
(1.00 g) en N,N-dimetilformamida seca (10 ml) se le agregó
cianuro de potasio (0.21 g), la mezcla se calentó a 90ºC durante 18
horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se
vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo (tres veces), los
extractos se combinaron, se lavaron con agua (dos veces), se secaron
en sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar
6-(1-ciano-6-metilhept-4-in-6-il)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano
como un aceite rojo, 0.95 g.
El aceite se mezcló con ácido clorhídrico acuoso
(9.5 ml, 2 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.25 horas.
La fase acuosa se lavó con éter dietílico (dos veces) y después se
evaporó a presión reducida eliminando las trazas finales de agua
mediante destilación azeotrópica con tolueno para dar clorhidrato de
6-amino-1-ciano-6-metilhept-4-ino
como un sólido amarillo, 0.59 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 1, se condensó ácido
2-(3,5-diclorofenoxi)-2-(metiltio)acético
con clorhidrato de
1-ciano-6-metilhept-4-in-6-ilamina
para dar
2-(3,5-diclorofenoxi)-2-metiltio-N-(1-ciano-6-metilhept-4-in-6-il)acetamida
como un sólido blancuzco, p.f. 113-114ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.66
(6H,s); 1.82-1.90 (2H,m); 2.16 (3H,s); 2.40 (2H,t);
2.54 (2H,t); 5.44 (1H,s); 6.56 (1H,s); 6.94 (2H,d); 7.10 (1H,m).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una suspensión en agitación de hidruro de
sodio (0.32 g, al 80% en aceite mineral) en
N,N-dimetilformamida seca (10 ml) en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente se le agregó una solución de
2-metilamino-6-hidroxibenzotiazol
(preparación indicada en J. Org Chem. (1970). 35, Nº 12,
4103-4108; 1.80 g) en N,N-dimetilformamida en
el transcurso de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante
0.5 hora y después se agregó
2-bromo-2-(metiltio)acetato
de etilo (2.60 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) en el
transcurso de 5 minutos, la mezcla se agitó durante 2 horas y
después se almacenó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se
agregó agua y el producto se extrajo en acetato de etilo (tres
veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con solución
saturada de cloruro de sodio (dos veces), se secaron en sulfato de
magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite. El
aceite se fraccionó por cromatografía (sílice; hexano/acetato de
etilo (95:5 a 5:95 en volumen) para dar
2-(2-metilaminobenzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo como una goma de color anaranjado oscuro, 0.97 g.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.34
(3H,t); 2.22 (3H,s); 3.10 (3H,s); 4.28-4.36 (2H,m);
5.38 (1H,bs); 5.54(1H,s); 7.02 (1H,dd); 7.30 (1H,m); 7.46
(1H,d).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Paso
2
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 1, se hidrolizó
2-(2-metilaminobenzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar ácido
2-(2-metilaminobenzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
como un sólido
marrón pálido, p.f. 115-118ºC.
marrón pálido, p.f. 115-118ºC.
^{1}H NMR
(d_{6}-DMSO) \delta ppm: 2.06 (3H,s);
2.84 (3H,s); 5.76 (1H,s); 6.88 (1H,dd); 7.24 (1H,d); 7.36
(1H,m).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 5, se condensó ácido
2-(2-metilaminobenzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
con clorhidrato de
4-amino-4-metilpent-2-ino
para dar
2-(2-metilaminobenzotiazolil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
como un sólido amarillo pálido, p.f. 68-71ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.68
(3H,s); 1.70 (3H,s); 1.84 (3H,s); 2.18 (3H,s); 3.12 (3H,s); 5.25
(1H,bs); 5.42 (1H,s); 6.78 (1H,bs); 6.98-7.02
(1H,dd); 7.28 (1H,m); 7.47-7.51 (1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 19, se hidrolizó
6-amino-3-bromo-8-cloroquinolina
[preparación indicada en J Am Chem Soc (1955); 77,
4175-4176] para dar
3-bromo-8-cloro-6-hidroxiquinolina
como un sólido marrón.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 7.00
(1H,d); 7.52 (1H,d); 8.17 (1H,d); 8.77 (1H,d); señal muy ancha a 7
ppm para OH.
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 1 del
ejemplo 5, se hizo reaccionar
3-bromo-8-cloro-6-hidroxiquinolina
con
2-bromo-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar
2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo como una goma amarilla.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.37
(3H,t); 2.23 (3H,s); 4.28-4.40 (2H,m); 5.69 (1H,s);
7.08 (1H,d); 7.68 (1H,d); 8.25 (1H,d); 8.90 (1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 5, se hidrolizó
2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo a ácido
2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
como un sólido incoloro.
^{1}H NMR
(d_{6}-DMSO) \delta ppm: 2.17 (3H,s);
6.16 (1H,s); 7.52 1H,d); 7.86 (1H,d); 8.68 (1H,d); 8.93 (1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 5, se condensó ácido
2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
con clorhidrato de
4-amino-4-metilpent-2-ino
para dar
2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida
como un sólido incoloro, p.f. 166-167ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.70
(6H,s); 1.83 (3H,s); 2.21 (3H,s); 5.60 (1H,s); 6.66 (1H,bs); 7.12
(1H,d); 7.64 (1H,d); 8.28 (1H,d); 8.92 (1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución en agitación de
1-metil-5-nitroindazol
(3.24 g comercial) en ácido clorhídrico concentrado (75 ml) se le
agregó polvo de hierro (3.53 g) en porciones en el transcurso de 10
minutos, permitiendo que la temperatura de reacción se elevara
gradualmente hasta 52ºC. Al completarse la adición, la mezcla de
reacción se calentó a 70-75ºC durante 1 hora, se
enfrió hasta temperatura ambiente y se almacenó durante 18 horas.
La mezcla se enfrió rápidamente mediante la adición de hielo,
después se llevó a pH 9 con hidróxido de sodio acuoso, se filtró y
el filtrado y los sólidos insolubles se extrajeron con acetato de
etilo (tres veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con
solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en sulfato de
magnesio y después se evaporaron a presión reducida para dar
5-amino-1-metilindazol
como un sólido marrón pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 3.92
(3H,s); 4.80 (2H,s); 6.74(1H,m); 6.82 (1H,dd); 7.32 (1H,d);
7.66 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó
5-amino-1-metilindazol
(1.56 g) en ácido fosfórico (13 ml) que contenía agua (3 ml) a 180ºC
durante 18 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en
agua (5 ml) y después se neutralizó con hidróxido de sodio acuoso.
El sólido que precipitó se separó por filtración de la solución, se
lavó con agua fría, después se aspiró hasta sequedad y se hidrolizó
para dar
5-hidroxil-1-metilindazol
como un sólido marrón, (1.18 g).
^{1}H NMR
(d_{6}-DMSO) \delta ppm: 3.96 (3H,s);
6.94 (2H,m); 7.44 (1H,d); 7.80 (1H,s); 9.14 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 1 del
ejemplo 31, se hizo reaccionar
5-hidroxi-1-metilindazol
con
2-bromo-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar
2-(1-metilindazolil-5-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.36
(3H,t); 2.24 (3H,s); 4.06 (3H,s); 4.30-4.38 (2H,m);
5.58 (1H,s); 7.20 (1H,dd); 7.26 (1H,s); 7,36 (1H,d); 7.90
(1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 2 del
ejemplo 5, se hidrolizó
2-(1-metilindazolil-5-oxi)-2-(metiltio)acetato
de etilo para dar ácido
2-(1-metilindazolil-5-oxi)-2-(metiltio)acético.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 2.26
(3H,s); 4.06 (3H,s); 5.60 (1H,s); 7.22 (1H,dd); 7.28 (1H,d); 7.36
(1H,d); 7.92 (1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al del paso 3 del
ejemplo 5, se condensó ácido
2-(1-metilindazolil-5-oxi)-2-(metiltio)acético
con
4-amino-4-metilpent-2-ino
para dar
2-(1-metilindazolil-5-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.68
(3H,s); 1.70 (3H,s); 1.84 (3H,s); 2.18 (3H,s); 4.06 (3H,s); 5.46
(1H,s); 6.81 (1H,s); 7.16 (1H,dd); 7.30 (1H,d); 7.36 (1H,d); 7.92
(1H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
142
Esta tabla proporciona datos caracterizadores
(NMR, punto de fusión o datos de índice de refracción) para los
compuestos que se indican en las tablas 1 a 129.
Este ejemplo que ilustra las propiedades
fungicidas de los compuestos de fórmula (1).
Los compuestos se probaron en un ensayo de
discos de hojas con los métodos que se describen a continuación. Los
compuestos de prueba se disolvieran en DMSO y se diluyeron con agua
a 200 ppm. En el caso de la prueba en Pythium ultimum, se
disolvieran en DMSO y se diluyeron con agua a 20 ppm.
Erysiphe graminis f. sp. hordei (oidio en
cebada). Se colocaron trozos de hojas de cebada sobre agar en una
placa de 24 pocillos y se rociaron con una solución del compuesto de
prueba. Después de dejar que se secaran completamente, entre 12 y 24
horas, los discos de hojas se inocularon con una suspensión de
esporas del hongo. Después de una incubación adecuada se evaluó la
actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como
preventivo de la actividad fungicida.
Erysiphe graminis f.sp. tritici (oidio en
trigo). Se colocaron trozos de hojas de trigo sobre agar en una
placa de 24 pocillos y se rociaron con una solución del compuesto de
prueba. Después de dejar que se secaran completamente, entre 12 y 24
horas, los discos de hojas se inocularon con una suspensión de
esporas del hongo. Después de una incubación adecuada se evaluó la
actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como
preventivo de la actividad fungicida.
Puccinia recondita f.sp. tritici (roya
marrón en trigo). Se colocaron trozos de hojas de trigo sobre agar
en una placa de 24 pocillos y se rociaron con una solución del
compuesto de prueba. Después de dejar que se secaran completamente,
entre 12 y 24 horas, los discos de hojas se inocularon con una
suspensión de esporas del hongo. Después de una incubación adecuada
se evaluó la actividad de un compuesto nueve días después de la
inoculación como preventivo de la actividad fungicida.
Septoria nodorum (mancha de la pluma del
trigo): Se colocaron trozos de hojas de trigo sobre agar en una
placa de 24 pocillos y se rociaron con una solución del compuesto de
prueba. Después de dejar que se secaran completamente, entre 12 y 24
horas, los discos de hojas se inocularon con una suspensión de
esporas del hongo. Después de una incubación adecuada se evaluó la
actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como
preventivo de la actividad fungicida.
Pyrenophora teres (manchas en red en
cebada): Se colocaron trozos de hojas de cebada sobre agar en una
placa de 24 pocillos y se rociaron con una solución del compuesto de
prueba. Después de permitir que se secaran completamente, entre 12 y
24 horas, los discos de hojas se inocularon con una suspensión de
esporas del hongo. Después de una incubación adecuada se evaluó la
actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como
preventivo de la actividad fungicida.
Pyricularia oryzae (tizón del arroz): Se
colocaron trozos de hojas de arroz sobre agar en una placa de 24
pocillos y se rociaron con una solución del compuesto de prueba.
Después de permitir que se secaran completamente, entre 12 y 24
horas, los discos de hojas se inocularon con una suspensión de
esporas del hongo. Después de una incubación adecuada se evaluó la
actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como
preventivo de la actividad fungicida.
Botrytis cinerea (moho gris): Se
colocaron trozos de hojas de guisante sobre agar en una placa de 24
pocillos y se rociaron con una solución del compuesto de prueba.
Después de permitir que se secaran completamente, entre 12 y 24
horas, los discos de hojas se inocularon con una suspensión de
esporas del hongo. Después de una incubación adecuada se evaluó la
actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como
preventivo de la actividad fungicida.
Phytophthora infestans (tizón tardío de
la papa en tomate): Se colocaron trozos de hojas de tomate sobre
agar en una placa de 24 pocillos y se rociaron con una solución del
compuesto de prueba. Después de permitir que se secaran
completamente, entre 12 y 24 horas, los discos de hojas se
inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de una
incubación adecuada se evaluó la actividad de un compuesto cuatro
días después de la inoculación como preventivo de la actividad
fungicida. Plasmopara viticola (moho algodonoso de la vid):
Se colocaron trozos de hojas de vid sobre agar en una placa de 24
pocillos y se rociaron con una solución del compuesto de prueba.
Después de permitir que se secaran completamente, entre 12 y 24
horas, los discos de hojas se inocularon con una suspensión de
esporas del hongo. Después de una incubación adecuada se evaluó la
actividad de un compuesto siete días después de la inoculación como
preventivo de la actividad fungicida.
Pythium ultimum (podredumbre): Se
mezclaron fragmentos de micelio del hongo, preparados a partir de un
cultivo líquido fresco, en caldo de patata dextrosa. Una solución
del compuesto de prueba en dimetilsulfóxido se diluyó con agua a 20
ppm, después se colocó en una placa de microtitulación de 96
pocillos y se le agregó el caldo nutriente que contenía las esporas
del hongo. La placa de prueba se incubó a 24ºC y se determinó
fotométricamente la inhibición del crecimiento después de 48
horas.
Los compuestos siguientes (primero el número de
compuesto, seguido del número de tabla entre paréntesis) produjeron
al menos un 60% de control de las infecciones fúngicas siguientes a
una concentración de 200 ppm:
Plasmopara viticola, compuestos
2(1), 2(14), 2(20), 2(22), 2(23),
2(26), 2(31), 2(34), 2(38),
2(40), 2(41), 2(42), 2(43), 3(1),
3(31), 3(78), 4(1), 4(2), 4(7),
4(13), 4(48), 4(95), 4(101),
9(1), 12(1), 12(34), 17(1),
21(20), 21(34), 22(1), 23(1),
25(31), 38(1), 42(1), 90(20),
90(34), 91(31), 148(31), 149(31);
Phytophthora infestans, compuestos
2(1), 2(14), 2(16), 2(18), 2(20),
2(22), 2(23), 2(26), 2(27),
2(31), 2(38), 2(41), 2(44), 3(1),
3(31), 3(78), 4(1), 4(7), 4(13),
4(48), 4(95), 4(101),9(1), 12(1),
12(34), 17(1), 21(20), 21(34),
22(1), 23(1), 25(31), 38(1),
42(1), 90(20), 90(34), 91(31),
135(1), 148(31), 149(31);
Erysiphe graminis f.sp. tritici,
compuestos 2(14), 2(16), 2(20), 2(22),
2(23), 2(34), 3(1), 4(1), 4(7)
9(1), 12(34), 16(1), 16(95),
17(1), 21(20), 38(1), 90(20),
90(34), 91(125);
Pyricularia oryzae, compuestos
2(16), 2(42), 17(95);
Botrytis cinerea, compuestos 2(1),
2(22) 2(27), 3(1), 4(1), 4(101),
9(1), 17(1), 90(34), 136(1);
Pyrenophora teres, compuestos
2(16), 17(48);
Erysiphe graminis f. sp. hordei,
compuestos 2(1), 2(14), 2(16), 2(20),
2(22), 2(23), 2(26), 2(44),
2(81), 3(1), 3(78), 4(1), 4(2),
4(7), 4(48), 9(1), 12(1), 17(1),
21(20), 21(34), 23(1), 90(20),
90(34), 91(31);
Puccinia recondita f.sp. tritici,
compuestos 2(16), 3(1), 90(34), 148(31),
149(31);
Septoria nodorum, compuestos
21(20), 90(20).
Los compuestos siguientes (primero el número de
compuesto, seguido del número de tabla entre paréntesis) produjeron
al menos un 60% de control de las infecciones fúngicas siguientes a
una concentración de 20 ppm:
Pythium ultimum, compuestos 2(1),
2(14), 2(16), 2(18), 2(20),
2(22), 2(23), 2(26), 2(27),
2(31), 2(34), 2(38), 2(41),
2(42), 2(44), 3(1), 3(31), 3(78),
4(1), 4(7), 4(13), 4(48), 4(95),
4(101), 9(1), 12(1), 12(34),
17(1), 21(20), 21(34), 22(1),
23(1), 25(31), 36(1), 38(1),
42(1), 90(20), 90(34), 91(31),
135(1), 148(31), 149(31).
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula general (1):
\vskip1.000000\baselineskip
donde Ar es un grupo de fórmula
(A):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A^{1}, A^{2} y A^{3}
son independientemente H, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
halo(C_{1-4})alquilo,
C_{1-4}alcoxi,
halo-(C_{1-4})alcoxi,
S(O)_{m}(C_{1-4})alquilo
donde m es
0
Ar es un grupo de fórmula (B1) o (B2):
\vskip1.000000\baselineskip
donde L y M son independientemente
N, N-óxido o CQ, con la excepción de que no más de uno de L o M sea
N-óxido;
K^{a} y K^{b} son H
V es H, halo o
C_{1-6}alquilo
Q es H, halo, C_{1-8}alquilo,
C_{3-6}cicloalquilo,
halo(C_{1-8}) alquilo, o Ar es un grupo de
fórmula (C);
donde A^{4} y A^{5} son
independientemente H, halo,
o
\newpage
Ar es un grupo unido por 5- o 6- de fórmula (D1)
o (D2);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde W es H, halo o
C_{1-4}alquilo
X es N o
N-C_{1-4}alquilo,
Y es CR, N u O
Z es CR, N,
N-C_{1-4}alquilo, O o S,
R es H, halo, C_{1-4}alquilo,
mono-(C_{1-4})alquilamino, donde los
enlaces que unen X, Y y Z con el anillo benceno fusionado son
enlaces dobles o simples adecuados para las valencias de X, Y y Z,
con la condición de que sólo uno de Y y Z puede ser O, sólo uno de Y
y Z puede ser CH o CR y sólo uno de X y Z puede ser
N-C_{1-4}alquilo;
R^{1} es metilo o etilo;
R^{2} es H,
R^{3} y R^{4} son independientemente
C_{1-3}alquilo, siempre que la cantidad total de
sus átomos de carbono combinados no exceda de 4, o
R^{3} y R^{4} se unen al átomo de carbono al
cual están enlazados para formar un carbociclo de 3 o 4
miembros.
R^{5} es H, C_{1-4}alquilo
en el cual el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con halo,
hidroxilo, C_{1-6}alcoxi, ciano, o
R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido o
tienilo opcionalmente sustituido,
en el cual los anillos o residuos fenilo y
tienilo opcionalmente sustituidos de los valores de R^{5} están
opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados entre halo, hidroxi, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi, ciano, nitro y
n es 0, 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde Ar es un grupo de fórmula (A):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A^{1}, A^{2} y A^{3}
son independientemente H, halógeno,
C_{1-4}alquilo,
haloC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi,
haloC_{1-4}alcoxi,
S(O)_{m}(C_{1-4})alquilo
donde m es 0
o
\newpage
Ar es un grupo de fórmula (B);
donde uno de L y M es N y el otro
es CQ; Q es H, halo, C_{1-8}alquilo,
C_{3-6}cicloalquilo,
halo(C_{1-8})alquilo
o
Ar es un grupo de fórmula (C):
donde A^{4} y A^{5} son
independientemente H, halo,
o
Ar es un grupo unido por 5- o 6- de fórmula
(D1):
donde W es H, halo o
C_{1-4}alquilo,
X es N o
N-C_{1-4}alquilo,
Y es CH, N u O
Z es CH, N,
N-C_{1-4}alquilo, O o S, y
donde los enlaces que unen X, Y y Z con el
anillo benceno fusionado son enlaces dobles o simples adecuados para
las valencias de X, Y y Z, con la condición de que sólo uno de Y y Z
puede ser O, sólo uno de Y y Z puede ser CH y sólo uno de X y Z
puede ser N-C_{1-4}alquilo;
R^{1} es metilo o etilo;
R^{3} y R^{4} son independientemente
C_{1-3}alquilo, siempre que la cantidad total de
sus átomos de carbono combinados no exceda de 4, o
R^{3} y R^{4} se unen al átomo de carbono al
cual están enlazados para formar un carbociclo de 3 o 4
miembros.
R^{5} es H, C_{1-4}alquilo
en el cual el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con halo,
hidroxi, C_{1-6}alcoxi, ciano, o
R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido,
tienilo opcionalmente sustituido, en el cual los anillos fenilo y
tienilo opcionalmente sustituidos de los valores de R^{5} están
opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados entre halo, hidroxi, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi, ciano, nitro, y n es 0, 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde Ar es un grupo de fórmula (A); en el cual A^{1}, A^{2} y
A^{3} son todos cloro o metilo, o A^{1} y A^{3} son ambos
cloro, bromo o fluoro y A^{2} es H o metilo, o A^{1} y A^{3}
son ambos metilo o metoxi y A^{2} es H, cloro, bromo o alquiltio,
o A^{1} es metoxi, A^{2} es H y A^{3} es cloro, o A^{1} es
metilo, A^{2} es H y A^{3} es etilo, o A^{1} es cloro, bromo,
trifluorometilo, trifluorometoxi y ambos A^{2} y A^{3} son H, o
ambos A^{1} y A^{3} son H y A^{2} es cloro o bromo, o A^{1}
es metilo, A^{2} es alquiltio y A^{3} es H.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde Ar es un grupo de fórmula (B1) o (B2) en el cual M es N y L
es CQ, o L y M son ambos N, o L es N y M es CQ, o L y M son ambos CQ
y Q es H o halo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde Ar es un grupo piridina de fórmula (C) y la cadena lateral
amida del ácido alcanoico en el compuesto de fórmula general (1)
está unida al anillo de piridina en la posición 3.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 donde en el grupo (C), A^{4} es H y A^{5} es halo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde Ar es un grupo de fórmula (D1) o (D2) en el que W es H, halo
o C_{1-4}alquilo,
- (1)
- X es N, Y es CR, Z es O, S o N-C_{1-4}alquilo, y R es H, halo, C_{1-4}alquilo, o mono-C_{1-4}alquilamino, donde el enlace X-Y es un enlace doble en tanto que el enlace Y-Z y los enlaces que unen X y Z con el anillo de benceno son enlaces simples; o
- (2)
- X e Y son N y Z es O, S o N-C_{1-4}alquilo, donde el enlace X-Y es un enlace doble en tanto que el enlace Y-Z y los enlaces que unen X y Z con el anillo de benceno son enlaces simples; o
- (3)
- X es N, Y es O, Z es CR, y R es H, halo, C_{1-4}alquilo, o mono-C_{1-4}alquilamino, donde los enlaces X-Y e Y-Z son enlaces simples en tanto que los enlaces que unen X y Z con el anillo benceno son enlaces dobles; o
- (4)
- X es N-C_{1-4}alquilo, Y es N, Z es CR, y R es H, halo, C_{1-4}alquil, o mono-C_{1-4}alquilamino, donde el enlace Y-Z es un doble enlace en tanto que el enlace Y-Z y los enlaces que unen X y Z con el anillo benceno son enlaces simples.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7 donde el grupo de fórmula (D1) o (D2) es 5- y
6-benzotiazolilo que tiene opcionalmente un
sustituyente 2-C, 5- y
6-(2,1-bencisotiazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente 3-C, 5- y
6-benzoxazolilo que tiene opcionalmente un
sustituyente 2-C, 5- y
6-(2,1-bencisoxazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente 3-C, 5- y 6-(1H-bencimidazolilo)
que tiene opcionalmente un sustituyente 2-C y que
tiene opcionalmente un sustituyente
N-C_{1-4}alquilo, 5- y
6-(1H-indazolilo) que tiene opcionalmente un sustituyente
3-C y que tiene opcionalmente un sustituyente
N-C_{1-4}alquilo, 5- y
6-(2H-indazolilo) que tiene opcionalmente un sustituyente
3-C y que tiene opcionalmente un sustituyente
N-C_{1-4}alquilo, 5- y
6-(1,2,3-benzotiadiazolilo); 5- y
6-(1,2,3-benzoxadiazolilo); 5- y
6-(1H-benzotriazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente N-C_{1-4}alquilo,
5-(2H-benzotriazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente N-C_{1-4}alquilo,
5-(2,1,3-benzotiadiazolilo) y
5-(2,1,3-benzoxadiazolilo); donde cualquiera de los
sustituyentes opcionales anteriores se seleccionan entre halo y
C_{1-4}alquilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7 donde el grupo de fórmula (D1) o (D2) es 5- o
6-benzotriazol que tiene opcionalmente un
sustituyente 2-C,
5-(2,1-bencisotiazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente 3-C, 6-benzoxazolilo
que tiene opcionalmente un sustituyente 2-C,
5-(2,1-bencisoxazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente 3-C, 6-(1H-bencimidazolilo) que
tiene opcionalmente un sustituyente 2-C y que tiene
opcionalmente un sustituyente
N-C_{1-4}alquilo, 5-(1H-indazolilo)
que tiene opcionalmente un sustituyente 3-C y que
tiene opcionalmente un sustituyente
N-C_{1-4}alquilo,
6-(1,2,3-benzotiadiazolilo) o
6-(1,2,3-benzoxadiazolilo); donde cualquiera de los
sustituyentes opcionales anteriores se elige entre halo y
C_{1-4}alquilo.
10. un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes donde R^{3} y R^{4} son ambos
metilo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes donde R^{5} es H, metilo,
hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo,
4-fluorofenilo,
tien-2-ilo o
tien-3-ilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 donde R^{3} y R^{4} son ambos metilo; y R^{5}
es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo,
4-fluorofenilo,
tien-2-ilo o
tien-3-ilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 donde Ar es un grupo de fórmula (A) en el cual
A^{1}, A^{2} y A^{3} son todos cloro o metilo, o A^{1} y
A^{3} son ambos cloro, bromo o fluoro y A^{2} es H o metilo, o
A^{1} y A^{3} son ambos metilo o metoxi y A^{2} es H, cloro,
bromo o alquiltio o A^{1} es metilo, A^{2} es H y A^{3} es
etilo, o A^{1} es cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi y
A^{2} y A^{3} son ambos H, o A^{1} y A^{3} son ambos H y
A^{2} es cloro o bromo, o A^{1} es metilo, A^{2} es alquiltio
y A^{3} es H; R^{3} y R^{4} son ambos metilo; y R^{5} es H,
metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo,
4-fluorofenilo,
tien-2-ilo o
tien-3-ilo.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 donde Ar es un grupo de fórmula (B1) o (B2) en el
cual L y M son independientemente N, N-óxido o CQ, con la excepción
de que no más de uno de L o M sea N-óxido; Q es H o halo, R_{3} y
R_{4} son ambos metilo; y R_{5} es H, metilo, hidroximetilo,
metoximetilo, 1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo,
tien-2-ilo o
tien-3-ilo.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 don de Ar es un grupo de fórmula (C) en el cual
A^{4} es H; y A^{5} es halo, R^{3} y R^{4} son ambos metilo;
y R_{5} es H, metilo hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo,
tien-2-ilo o
tien-3-ilo.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 don de Ar es un grupo de fórmula (C) en el cual
A^{4} es H, A^{5} es H, halo, R^{3} y R^{4} son ambos
metilo; R_{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo,
tien-2-ilo o
tien-3-ilo; y la cadena lateral
amida del ácido alcanoico está unida a la posición 3 del anillo de
piridina.
17. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 donde Ar es un grupo de fórmula (C) en el cual
A^{4} es H, A^{5} es H o halo, R^{3} y R^{4} son ambos
metilo; R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo,
fenilo, tien-2-ilo,
tien-3-ilo; y la cadena lateral
amida del ácido alcanoico está unida a la posición 4 del anillo de
piridina.
18. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 don de Ar es 5- y 6-benzotiazolilo
que tiene opcionalmente un sustituyente 2-C,
5-(2,1-bencisotiazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente 3-C, 6-benzoxazolilo
que tiene opcionalmente un sustituyente 2-C,
5-(2,1-bencisoxazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente 3-C, 6-(1H-bencimidazolilo) que
tiene opcionalmente un sustituyente 2-C y que tiene
opcionalmente un sustituyente
N-C_{1-4}alquilo,
5-(1H-indazolilo) que tiene opcionalmente un
sustituyente 3-C y que tiene opcionalmente un
sustituyente N-C_{1-4}alquilo,
6-(1,2,3-benzotiadiazolilo) o
6-(1,2,3-benzoxadiazolilo), donde cualquiera de los
sustituyentes opcionales anteriores se selecciona entre halo o
C_{1-4}alquilo, R^{3} y R^{4} son ambos
metilo; R^{5} es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo,
1-metoxietilo,
3-ciano-n-propilo,
3-cloro-n-propilo, fenilo o
tien-2-ilo.
19. Una composición fungicida que contiene una
cantidad fungicidamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) de
acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente adecuado
para ello.
20. Un método para combatir o controlar hongos
fitopatógenos que comprende aplicar una cantidad fungicidamente
eficaz de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la
reivindicación 1 o una composición de acuerdo con la reivindicación
19 a una planta, a una semilla de una planta, al sitio de la planta
o la semilla, o al suelo o cualquier otro medio de cultivo de la
planta.
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