ES2337916T3 - Compuesto de acetamida en calidad de fungicidas. - Google Patents

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David William Langton
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Gordon Richard Munns
Laura Quaranta
Hans-Georg Brunner
Renaud Beaudegnies
Fredrik Cederbaum
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Abstract

Un compuesto de la fórmula general (1): **(Ver fórmula)** en donde Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano y alquilo C1-6, piridilo opcionalmente sustituido con halo, benzotiazolilo opcionalmente sustituido con halo, dibenzofuranilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo y alquilo C1-6, quinolinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), arilo y heteroarilo, R1 es metilo, R2 es H o metilo, R3 es terc.-butilo, 1,1,1-trifluoro-2-metilprop-2-ilo, 2-cianoprop-2-ilo, 1-metoxi-2-metilprop-2-ilo, 1-metiltio-2-metilprop-2-ilo, 1-metoxi-3-metilbut-3-ilo, 2-ciano-1-metoxiprop-2-ilo, 2-metoxicarbonilprop-2-ilo ó 2-metilaminocarbonilprop-2-ilo, 2-hidroximetil-1-metoxiprop-2-ilo ó 1-etoxi-2-metoximetilprop-2-ilo, L es O o S; y n es 0, 1 ó 2.

Description

Compuestos de acetamida en calidad de fungicidas.
Esta invención se refiere a nuevas 2-alquiltio-2-(ariloxi y heteroariloxi sustituidos)-alquilamidas N-sustituidas y a sus derivados sulfinilo y sulfonilo. También se refiere a los procedimientos para prepararlas, a las composiciones que las contienen y a los métodos de usarlas para combatir hongos, en especial las infecciones fúngicas de las plantas.
Ciertos derivados de amidas de los ácidos piridiloxi(tio)alcanoico y heteroariloxi(tio)alcanoico y su uso como bactericidas agrícolas y hortícolas se describen en los documentos WO 99/33810 y JP 2001-89453. Ciertas fenoxibutiramidas sustituidas y su uso como pesticidas para mildiú se describen en el documento EP 0.001.721. Ciertas amidas de los ácidos fenoxi-alcanoico y piridiloxi-alcanoico y su uso como fungicidas se describen en WO 04/047537, WO 04/048316, WO 04/048315 y WO 03/048128. Ciertos derivados de fenoxi- y heteroariloxi-alcoxi-acetamida y su uso como fungicidas se describen en WO 04/052100, WO 04/048337 y WO 04/047538. El uso de ciertas 2-alquilsulfonil-2-fenoxialquilanilidas sustituidas como materiales fotográficos se describe en el documento JP 61.86702 y en el documento US 4.286.053.
La presente invención está relacionada con la provisión de 2-alquiltio-2-(ariloxi y heteroariloxi sustituido)alquilamidas N-sustituidas particulares y sus derivados sulfinilo y sulfonilo para uso principalmente como fungicidas de plantas.
Así, según la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula general (1):
1
en la que
Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano y alquilo C_{1-6}, piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes halo, benzotiazolilo opcionalmente sustituido con halo, dibenzofuranilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo y alquilo C_{1-6}, quinolinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, halo-alquilo(C_{1-4}), arilo y heteroarilo,
R^{1} es metilo,
R^{2} es H o metilo,
R^{3} es terc.-butilo, 1,1,1-trifluoro-2-metilprop-2-ilo, 2-cianoprop-2-ilo, 1-metoxi-2-metilprop-2-ilo, 1-metiltio-2-metilprop-2-ilo, 1-metoxi-3-metilbut-3-ilo, 2-ciano-1-metoxiprop-2-ilo, 2-metoxicarbonilprop-2-ilo ó 2-metilaminocarbonilprop-2-ilo, 2-hidroximetil -1-metoxiprop-2-ilo ó 1-metoxi-2-metoximetilprop-2-ilo,
L es O o S; y
n es 0, 1 ó 2.
Los compuestos de la invención contienen al menos un átomo de carbono asimétrico y pueden existir como enantiómeros (o como pares de diastereoisómeros) o como mezclas de los mismos. Además, cuando n es 1, los compuestos de la invención son sulfóxidos, que pueden existir en dos formas enantiómeras, y el carbono adyacente puede existir también en dos formas enantiómeras. Los compuestos de la fórmula general (1) pueden existir, por tanto, en forma de racematos, diastereoisómeros, o enantiómeros simples, y la invención incluye todos los isómeros o mezclas de isómeros posibles en todas las proporciones. Es de esperar que, para cualquier compuesto dado, un isómero pueda ser más activo como fungicida que otro.
Excepto cuando se indique de otra manera, los grupos alquilo y los restos alquilo de alcoxi, alquiltio, etc., contienen de manera adecuada de 1 a 6, típicamente de 1 a 4 átomos de carbono en forma de cadenas lineales o ramificadas. Ejemplos son metilo, etilo, n- e iso-propilo y n-, sec-, iso- y terc.-butilo. Cuando los restos alquilo contienen 5 ó 6 átomos de carbono, ejemplos son n-pentilo y n-hexilo. Ejemplos de sustituyentes opcionales adecuados de grupos y restos alquilo incluyen halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y alcoxi (C_{1-4})-alcoxi C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. Cuando el sustituyente opcional es halo, el grupo o resto haloalquilo es típicamente triclorometilo o trifluorometilo.
Halo incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Lo más frecuentemente, es flúor, cloro o bromo, y normalmente flúor o cloro.
Arilo es normalmente fenilo, pero también incluye naftilo, antrilo y fenantrilo.
Heteroarilo es típicamente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos de O, N o S, que puede condensarse con otro u otros anillos aromáticos o heteroaromáticos, tal como un anillo bencénico. Ejemplos son los grupos tienilo, furilo, pirrolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo y quinoxalinilo y, si se necesita, los N-óxidos y las sales de los mismos. Cualquiera de los valores de arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos. Excepto cuando se indique de otra manera, los sustituyentes que pueden estar presentes incluyen uno o más de los siguientes: halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6} (especialmente metilo y etilo), alquenilo C_{2-6} (especialmente alilo), alquinilo C_{2-6} (especialmente propargilo), alcoxi C_{1-6} (especialmente metoxi), alqueniloxi C_{2-6} (especialmente aliloxi), alquiniloxi C_{2-6} (especialmente propargiloxi), halo-alquilo (C_{1-6}) (especialmente trifluorometilo), halo-alcoxi (C_{1-6}) (especialmente trifluorometoxi), -S(O)_{m}-alquilo (C_{1-6}) en donde m es 0, 1 ó 2 y el alquilo se sustituye opcionalmente por halo, hidroxi-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-4}), arilo opcionalmente sustituido (especialmente fenilo opcionalmente sustituido), heteroarilo opcionalmente sustituido (especialmente piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido), ariloxi opcionalmente sustituido (especialmente fenoxi opcionalmente sustituido), heteroariloxi opcionalmente sustituido (especialmente piridiloxi o pirimidiniloxi opcionalmente sustituido), -S(O)_{m}-arilo opcionalmente sustituido en donde m es 0, 1 ó 2 (especialmente feniltio opcionalmente sustituido), -S(O)_{m}-heteroarilo opcionalmente sustituido en donde m es 0, 1 ó 2 (especialmente piridiltio o pirimidiniltio opcionalmente sustituidos), aril-alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido (especialmente bencilo opcionalmente sustituido, fenetilo opcionalmente sustituido y n-propil-fenilo opcionalmente sustituido) en los que el resto alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, heteroaril-alquilo (C_{1-4}), opcionalmente sustituido (especialmente piridil- o pirimidinil-alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido), aril-alquenilo (C_{2-4}) opcionalmente sustituido (especialmente feniletenilo opcionalmente sustituido), heteroaril-alquenilo (C_{2-4}) opcionalmente sustituido (especialmente piridiletenilo o pirimidiniletenilo opcionalmente sustituido), arilo-alcoxi (C_{1-4}) opcionalmente sustituido (especialmente benciloxi y fenetiloxi opcionalmente sustituido), heteroaril-alcoxi (C_{1-4}) opcionalmente sustituido (especialmente piridil-alcoxi (C_{1-4}) o pirimidinil-alcoxi (C_{1-4}) opcionalmente sustituidos), ariloxi-alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido (especialmente fenoximetilo), heteroariloxi-alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido (especialmente piridiloxi- o pirimidiniloxi-alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituidos), -S(O)_{m}-alquil (C_{1-4})-arilo, donde m es 0, 1 ó 2 (especialmente benciltio y fenetiltio opcionalmente sustituidos), -S(O)_{m}-alquil (C_{1-4})-heteroarilo opcionalmente sustituido, donde m es 0, 1 ó 2 (especialmente piridil-alquil (C_{1-4})-tio o pirimidinil-alquil (C_{1-4})-tio opcionalmente sustituido), -alquil (C_{1-4})-S(O)_{m}-arilo opcionalmente sustituido, donde m es 0, 1 ó 2 (especialmente feniltiometilo), -alquil (C_{1-4})-S(O)_{m}-heteroarilo opcionalmente sustituido, donde m es 0, 1 ó 2 (especialmente piridiltio-alquilo (C_{1-4}) o pirimidiniltio-alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituidos), aciloxi, que incluye alcanoil (C_{1-4})-oxi (especialmente acetiloxi) y benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, NR^{g}R^{h}, -NHCOR^{g}, -NHCONR^{g}R^{h}, -CONR^{g}R^{h}, -CO_{2}R^{g}, -SO_{2}R^{i}, -OSO_{2}R^{i}, -COR^{g}, -CR^{g}=NR^{h} o -N=CR^{g}R^{h}, en los que R^{i} es alquilo C_{1-4}, halo-alquilo (C_{1-4}), alcoxi C_{1-4}, halo-alcoxi (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-tio, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil (C_{3-6})-alquilo (C_{1-4}), fenilo o bencilo, estando los grupos fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} y R^{g} y R^{h} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, halo-alquilo(C_{1-4}), alcoxi C_{1-4}, halo-alcoxi(C_{1-4}), alquil C_{1-4}-tio, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6} -alquilo (C_{1-4}), fenilo o bencilo, estando los grupos fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
De especial interés son aquellos compuestos, en los que Ar es 3,5-diclorofenilo, 3,4,5-trimetilfenilo, 4-bromo-3,5-dimetilfenilo ó 4-ciano-3,5-dimetilfenilo.
Todavía de mayor interés son los compuestos (1), en los que Ar es 5-cloropirid-3-ilo.
Todavía de mayor interés son los compuestos (1), en los que Ar es benzotiazol-6-ilo.
De especial interés son aquellos compuestos, en los que Ar furanilo es dibenzofuran-2-ilo.
Compuestos (1) preferidos son 3-bromoquinolin-6-ilo, 3-cloroquinolin-6-ilo, 3-fluoroquinolin-6-ilo, 3,8-dibromoquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-cloroquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-metilquinolin-6-ilo, 3-fenilquinolin-6-ilo o 3-pirid-4-ilquinolin-6-ilo. Los compuestos (1) más preferidos son aquellos en los que Ar es 3-bromoquinolin-6-ilo, 3,8-dibromoquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-cloroquinolin-6-ilo o 3-bromo-8-metilquinolin-6-ilo.
Otro grupo de compuestos (1) preferidos son aquellos en los que Ar es 3,8-difluoroquinolin-6-ilo, 3-fluoro-8-cloroquinolin-6-ilo, 3-fluoro-8-bromoquinolin-6-ilo, 3-fluoro-8-yodoquinolin-6-ilo, 3-fluoro-8-metilquinolin-6-ilo, 3,8-dicloroquinolin-6-ilo, 3-cloro-8-fluoroquinolin-6-ilo, 3-cloro-8-bromoquinolin-6-ilo, 3-cloro-8-yodoquinolin-6-ilo, 3-cloro-8-metilquinolin-6-ilo, 3,8-bromoquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-cloroquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-fluoroquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-yodoquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-metilquinolin-6-ilo, 3,8-yodoquinolin-6-ilo, 3-yodo-8-cloroquinolin-6-ilo, 3-yodo-8-bromoquinolin-6-ilo, 3-yodo-8- fluoroquinolin-6-ilo o 3-yodo-8-metilquinolin-6-ilo.
Otro grupo de compuestos (1) particularmente preferidos son aquellos en los que Ar es 8-haloquinolin-6-ilo u 8-metilquinolin-6-ilo.
L es típicamente O; n es típicamente 0.
Compuestos que forman parte de la invención se ilustran en las Tablas 1 a 120 siguientes.
Las temperaturas de fusión (T.f.) y/o valores de diagnóstico del ion molecular (por ej., M^{+}, [M+1]^{+}) se proporcionan en parte para compuestos en las siguientes tablas. Datos espectroscópicos adicionales (^{1}H RMN) se proporcionan en los Ejemplos 1-13E, mientras que las actividades biológicas se proporcionan en el Ejemplo 14.
Tabla 1
Los compuestos en la Tabla 1 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3,5-diclorofenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores dados en la tabla.
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Tabla 2
Los compuestos de la Tabla 2 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3,5-dibromofenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1. Así, el compuesto 12 de la Tabla 2 es el mismo compuesto 12 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 12 de la Tabla 2 Ar es 3,5-dibromofenilo en vez de 3,5-diclorofenilo.
Tabla 3
Los compuestos de la Tabla 3 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3,5-difluorofenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 4
Los compuestos de la Tabla 4 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3,5-dimetilfenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 5
Los compuestos de la Tabla 5 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-cloro-5-metil-fenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 6
Los compuestos de la Tabla 6 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3,5-bis-(trifluorometil)fenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 7
Los compuestos de la Tabla 7 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-etil-5-metilfenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 11
Los compuestos de la Tabla 11 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3,4,5-triclorofenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 12
Los compuestos de la Tabla 12 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3,5-dibromo-4-metil-fenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 13
Los compuestos de la Tabla 13 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3,4,5-trimetilfenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 14
Los compuestos de la Tabla 14 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3,5-dimetil-4-clorofenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 15
Los compuestos de la Tabla 15 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3,5-dimetil-4-bromofenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 17
Los compuestos de la Tabla 17 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 4-ciano-3,5-dimetilfenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 18
Los compuestos de la Tabla 18 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3,4-diclorofenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 19
Los compuestos de la Tabla 19 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-cloro-4-metil-fenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 20
Los compuestos de la Tabla 20 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-metil-4-clorofenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 21
Los compuestos de la Tabla 21 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-cloro-4-ciano-fenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 23
Los compuestos de la Tabla 23 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-clorofenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 24
Los compuestos de la Tabla 24 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-trifluorometilfenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 28
Los compuestos de la Tabla 28 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 4-clorofenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
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Tabla 29
Los compuestos de la Tabla 29 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 4-bromofenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 30
Los compuestos de la Tabla 30 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es p-tolilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 31
Los compuestos de la Tabla 31 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 4-trifluorometilfenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 32
Los compuestos de la Tabla 32 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 4-terc.-butilfenilo, n es 0, L es O, R1 es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 33
Los compuestos de la Tabla 33 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 4-cianofenilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 44
Los compuestos de la Tabla 44 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es benzofuran-5-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores dados en la Tabla 1.
Tabla 50
Los compuestos de la Tabla 50 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es dibenzofuran-2-ilo de la fórmula (A), n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores dados en la Tabla 1.
Tabla 51
Los compuestos de la Tabla 51 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 7-metildibenzofuran-2-ilo de la fórmula (A), n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores dados en la Tabla 1.
Tabla 52
Los compuestos de la Tabla 52 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 8-clorodibenzofuran-2-ilo de la fórmula (A), n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores dados en la Tabla 1.
Tabla 53
Los compuestos de la Tabla 53 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 9-clorodibenzofuran-2-ilo de la fórmula (A), n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores dados en la Tabla 1.
Tabla 56
Los compuestos de la Tabla 56 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es quinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores dados en la Tabla 1.
Tabla 57
Los compuestos de la Tabla 57 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-bromoquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 58
Los compuestos de la Tabla 58 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-cloroquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
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Tabla 58A
Los compuestos de la Tabla 58A tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-yodoquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 59
Los compuestos de la Tabla 59 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-fluoroquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 60
Los compuestos de la Tabla 60 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 8-bromoquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 60A
Los compuestos de la Tabla 60A tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 8-cloroquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 60B
Los compuestos de la Tabla 60B tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 8-fluoroquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 60C
Los compuestos de la Tabla 60C tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 8-yodoquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 61
Los compuestos de la Tabla 61 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3,8-dibromoquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 62
Los compuestos de la Tabla 62 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-bromo-8-cloroquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 62A
Los compuestos de la Tabla 62A tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-bromo--8-yodoquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 62B
Los compuestos de la Tabla 62B tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-bromo--8-fluoroquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 62C
Los compuestos de la Tabla 62C tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-cloro-8-bromoquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 62D
Los compuestos de la Tabla 62D tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3,8-dicloroquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 62E
Los compuestos de la Tabla 62E tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-cloro-8-yodoquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
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Tabla 62F
Los compuestos de la Tabla 62F tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-cloro-8-fluoroquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 62G
Los compuestos de la Tabla 62G tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-fluoro-8-bromoquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 62H
Los compuestos de la Tabla 62H tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-fluoro-8-cloroquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 62I
Los compuestos de la Tabla 62I tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-fluoro-8-yodoquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 62J
Los compuestos de la Tabla 62J tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3,8-difluoroquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 62K
Los compuestos de la Tabla 62K tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-yodo-8-bromoquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1. El Ar de la 62K es 3-yodo-8-bromoquinolin-6-ilo en vez de 3,5-diclorofenilo.
Tabla 62L
Los compuestos de la Tabla 62L tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-yodo-8-cloroquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 62M
Los compuestos de la Tabla 62M tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3,8-di-yodoquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 62N
Los compuestos de la Tabla 62N tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-yodo-8-fluoroquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 62P
Los compuestos de la Tabla 62P tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 8-metilquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 65
Los compuestos de la Tabla 65 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-fenilquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores dados en la Tabla 1. Así, el compuesto 1 de la Tabla 65 es el mismo compuesto 1 de la Tabla 1 excepto que, en el compuesto 1 de la Tabla 65, Ar es 3-fenilquinolin-6-ilo en vez de 3,5-diclorofenilo. De forma similar, los compuestos 2 a 237 de la Tabla 65 son iguales a los compuestos 2 a 237 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que, en los compuestos de la Tabla 65, Ar es 3-fenilquinolin-6-ilo en vez de 3,5-diclorofenilo.
La T.f. y la caracterización mediante ^{1}H RMN del compuesto nº 12 de la Tabla 65 se proporciona en la página.
Tabla 68
Los compuestos de la Tabla 68 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-pirid-4-il-quionolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores dados en la Tabla 1.
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Tabla 70
Los compuestos de la Tabla 70 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 5-cloropirid-3-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores dados en la Tabla 1.
Tabla 71
Los compuestos de la Tabla 71 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 5-bromopirid-3-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 72
Los compuestos de la Tabla 72 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-bromo-8-metilquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 72A
Los compuestos de la Tabla 72A tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-yodo-8-metilquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 72B
Los compuestos de la Tabla 72B tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-cloro-8-metilquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 72C
Los compuestos de la Tabla 72C tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 3-fluoro-8-metilquinolin-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 73
Los compuestos de la Tabla 73 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 5,6-dicloropirid-3-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 77
Los compuestos de la Tabla 77 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 2,6-dicloropirid-4-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores dados en la Tabla 1.
Tabla 78
Los compuestos de la Tabla 78 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es benzotiazol-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores dados en la Tabla 1.
Tabla 79
Los compuestos de la Tabla 79 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es benzotiazol-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es etilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores listados en la Tabla 1.
Tabla 80
Los compuestos de la Tabla 80 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 2-bromobenzotiazol-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores dados en la Tabla 1.
Tabla 81
Los compuestos de la Tabla 81 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es 2-clorobenzotiazol-6-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores dados en la Tabla 1.
Tabla 86
Los compuestos de la Tabla 86 tienen la fórmula general (1) en la que Ar es benzotiazol-5-ilo, n es 0, L es O, R^{1} es metilo, y R^{2} y R^{3} tienen los valores dados en la Tabla 1.
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Tablas 88 a 94, 98 a 102, 104 a 111 y 115 a 120
Estas Tablas corresponden exactamente a las Tablas 1 a 7, 11 a 15, 17 a 24, 28 a 33 (es decir, la Tabla 88 corresponde exactamente a la Tabla 1, la Tabla 89 corresponde exactamente a la Tabla 2, y así sucesivamente) con la única diferencia de que en cada una de las Tablas 88 a 122, L es S en vez de O.
Los compuestos de fórmula general (1) pueden ser preparados como se resume en los Esquemas 1 a 4 de más adelante, en los que Ar, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados dados anteriormente, R^{5} es H o alquilo C_{1-4}, como se indica, R^{10} es alquilo C_{1-6}, bencilo opcionalmente sustituido o tienilmetilo opcionalmente sustituido, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} son independientemente H o alquilo C_{1-3}, con tal de que cuando R^{12} y R^{13} sean ambos alquilo y su número total de átomos de carbono no supere 3, m es 0, 1 ó 2, DMF es N,N-dimetilformamida, NBS es N-bromosuccinimida, NCS es N-clorosuccinimida y MCPBA es ácido m-cloroperbenzoico. En el texto se definen distintas abreviaturas.
Compuestos de fórmula (1), en los que n es 0 y L es O, se pueden preparar como se muestra en el Esquema 1. Ésteres de fórmula (2), en los que R^{5} es alquilo C_{1-4}, se pueden halogenar para dar haloésteres de fórmula (3), en los que Hal es un átomo de halógeno tal como bromo, cloro o yodo, mediante una reacción con un agente halogenante tal como N-bromosuccinimida, en un disolvente adecuado tal como tetracloruro de carbono o acetonitrilo, en presencia de un iniciador de radicales tal como AIBN (azo-iso-butironitrilo), y una fuente luminosa, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Compuestos de fórmula general (3) se hacen reaccionar después con alcanotioles de fórmula general R^{1}SH, en presencia de una base tal como hidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como DMF, para dar compuestos de fórmula general (6), o se hacen reaccionar con sales de alcanotiol R^{1}S^{-}M^{+}, en las que M es un metal tal como sodio o litio, en un disolvente adecuado tal como DMF, para dar compuestos de fórmula general (6).
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Esquema 1
3
De manera alternativa, los ésteres de fórmula general (4) se halogenan para dar haloésteres de fórmula (5), en la que Hal es un átomo de halógeno tal como bromo, cloro o yodo, por una reacción con un agente halogenante tal como N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida o cloruro de sulfurilo, en un disolvente adecuado tal como tetracloruro de carbono o acetonitrilo o diclorometano, a una temperatura entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. Haloésteres de fórmula (5) se hacen reaccionar con hidroxi(hetero)arilos ArOH, en los que Ar es como se ha definido anteriormente, en presencia de una base tal como t-butóxido potásico, carbonato potásico o hidruro sódico en un disolvente adecuado tal como t-butanol, 1,4-dioxano o DMF, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, para dar los compuestos de fórmula (6). Compuestos de fórmula (6) se hidrolizan hasta ácidos de fórmula (7) por una reacción con un hidróxido de metal alcalino M^{+}OH^{-}, en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol o THF (tetrahidrofurano), en medio acuoso, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, seguido por acidificación. Ácidos de fórmula (7) se pueden condensar con aminas de fórmula (8), mediante el uso de agentes activantes adecuados tales como HOBT (1-hidroxibenzotriazol) y EDC (hidrocloruro de 1-etil-3-N,N-dimetilamino-propil-carbodiimida), a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal como DMF, para proporcionar compuestos de fórmula general (1), en la que n es 0 y L es O.
Compuestos de fórmula general (1), en la que n es 1 ó 2, se preparan mediante la oxidación de compuestos (1) en los que n = 0 hasta el estado de oxidación de sulfóxido (n es 1) o de sulfona (n es 2), como se muestra en el Esquema 2. Por ejemplo, ésteres de la fórmula general (6) en los que R^{5} es alquilo C_{1-4} se pueden oxidar hasta sulfóxidos de fórmula (9) con un agente oxidante tal como peryodato sódico en un disolvente adecuado tal como etanol, a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente. Sulfonas de fórmula (10) se pueden producir directamente a partir de compuestos de fórmula (6) con dos o más equivalentes de un agente oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), en un disolvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, o a partir de sulfóxidos de fórmula (9) con uno o más equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico. Sulfuros de fórmula (6), sulfóxidos de fórmula (9) o sulfonas de fórmula (10) se pueden hidrolizar hasta los ácidos correspondientes (7), (11) o (12) mediante una reacción con un hidróxido de metal alcalino en un disolvente adecuado tal como etanol a una temperatura entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, seguido de acidificación. Los ácidos de fórmula (7), (11) o (12) se pueden condensar con aminas de fórmula (8), mediante el uso de agentes activantes adecuados tales como HOBT y EDC, a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente, para dar compuestos de fórmula general (1) en los que n es 0, 1 ó 2.
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Esquema 2
4
De manera similar, sulfóxidos de fórmula (11) y de fórmula (1) en las que n es 1 se pueden preparar a partir de sulfuros de fórmula (7) y de fórmula (1) en las que n es 0, respectivamente, mediante el uso de agentes oxidantes tales como metaperyodato sódico o ácido m-cloroperbenzoico como se ha descrito anteriormente. Sulfonas de fórmula (12) y de fórmula (1), en las que n es 2 se pueden preparar a partir de sulfuros de fórmula (7) y de fórmula (1) en las que n es 0, mediante el uso de al menos dos equivalentes de agentes oxidantes tales como ácido m-cloroperbenzoico, o a partir de sulfóxidos de fórmula (11) y de fórmula (1) en las que n es 1, mediante el uso de uno o más equivalentes de agentes oxidantes tales como ácido m-cloroperbenzoico, como se ha descrito anteriormente.
Compuestos de fórmula (1) se pueden preparar también como se muestra en el Esquema 3. Ácidos de fórmula (13) se pueden condensar con aminas de fórmula (8), mediante el uso de agentes activantes adecuados tales como HOBT y EDC, a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente, para dar compuestos de fórmula (14). Compuestos de fórmula (14) se pueden halogenar hasta compuestos de fórmula (16) mediante el uso de un agente halogenante tal como N-clorosuccinimida, en un disolvente adecuado tal como tetracloruro de carbono o acetonitrilo, a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente. Amidas de fórmula (16) se pueden preparar también a partir de haluros de ácido de fórmula (15) por reacción con aminas de fórmula (8) en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano, a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente.
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Esquema 3
5
Halosulfuros de fórmula (16) se pueden hacer reaccionar con hidroxi(hetero)arilos ArOH, en presencia de una base tal como carbonato potásico o hidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como DMF, a una temperatura entre 0ºC y 80ºC, para dar compuestos de fórmula (1) en los que n es 0.
Como se muestra en el Esquema 4, aminas de fórmula general (18) o (20), que son ejemplos de aminas de fórmula general (8) en las que R^{2} es H, pueden ser preparadas por alquilación de un aminoalcohol de la fórmula general (17) o (19) usando una base adecuada, tal como hidruro de n-butil-litio o hidruro de n-butil-sodio, seguido de reacción con un reactivo de alquilación adecuado R^{10}LG, tal como un yoduro de alquilo, por ejemplo yoduro de metilo, para formar un compuesto alquilado de la fórmula general (18) o (20), respectivamente. Un derivado carbonilo R^{12}COR^{13} (21), por ejemplo formaldehido, puede hacerse reaccionar con amoníaco, normalmente en forma de cloruro de amonio, y cianuro, convenientemente en forma de una solución acuosa de cianuro sódico, para dar un \alpha-aminoalquino (22) (síntesis de Strecker).
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Esquema 4
6
Otras aminas de la fórmula general (8) están comercialmente disponibles o pueden ser preparadas por métodos normalizados en la documentación o modificaciones normalizadas.
Tioamidas (Compuestos de la fórmula general (1) en los que L = S (tal como 2-(3-bromo-quinolin-6-iloxi)-N-terc.-butil-2-metilsulfanil-tioacetamida {^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta (C=S) 193,3 ppm} derivada del compuesto número 12 de la Tabla 72) pueden ser preparados a partir de las amidas correspondientes usando agentes tionantes tales como pentasulfuro de fósforo, reactivos de Lawesson o de Davy o preparados a partir de los correspondientes tionoácidos o tionoésteres usando métodos convencionales de la bibliografía o modificaciones convencionales.
Los hidroxi (hetero)arilos ArOH están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos habituales en la bibliografía (véase, por ejemplo, Ann. Chem., Justus Liebigs (1966), 98-106 para la síntesis de 3-bromo-6-hidroxi-quinolina usado para la preparación de los compuestos de la Tabla 57; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1982), (3), 815-21 para la síntesis de benzo[b]tiofen-6-ol usado para la preparación de los compuestos de la Tabla 83A. Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47(20), 4829-4837 para la síntesis de benzofuran-6-ol usado para la preparación de compuestos de la Tabla 83B y European Journal of Organic Chemistry (2000), (3), 491-497 para la síntesis de 7-bromonaftalen-2-ol usado para la preparación de compuestos de la Tabla 67).
Los compuestos de fórmula (1) son fungicidas activos y se pueden usar para controlar uno o más de los siguientes patógenos: Pyricularia oryzae (Magnaporthe grisea) en el arroz y en el trigo y otras Pyricularia spp. en otros hospedantes; Puccinia triticina (o recondita), Puccinia striiformis y otros mohos del trigo, Puccinia hordei, Puccinia striiformis y otros mohos de la cebada y mohos de otros hospedantes (por ejemplo césped, centeno, café, peras, manzanas, cacahuetes, remolacha azucarera, vegetales y plantas ornamentales); Erysiphe cichoracearum en cucurbitáceas (por ejemplo melón); Blumeria (o Erysiphe) graminis (oídio) en la cebada, trigo, centeno y césped y otros oídios en diversos hospedantes, tales como Sphaerotheca macularis en lúpulo, Sphaerotheca fusca (Sphaerotheca fuliginea) en cucurbitáceas (por ejemplo pepino), Leveillula taurica en tomates, berenjena y pimiento verde, Podosphaera leucotricha en manzanas y Uncinula necator en vides; Cochliobolus spp., Helminthosporium spp., Drechslera spp. (Pyrenophora spp.), Rhynchosporium spp., Mycosphaerella graminicola (Septoria tritici) y Phaeosphaeria nodorum (Stagonospora nodorum o Septoria nodorum), Pseudocercosporella herpotrichoides y Gaeumannomyces graminis en cereales (por ejemplo trigo, cebada, centeno), césped y otros anfitriones; Cercospora arachidicola y Cercosporidium personatum en cacahuetes y otros Cercospora spp. en otros hospedantes, por ejemplo remolacha azucarera, bananas, soja y arroz; Botrytis cinerea (moho gris) en tomates, fresas, verduras, vides y otros hospedantes, y otros Botrytis spp. en otros hospedantes; Alternaria spp. en verduras (por ejemplo zanahorias), semillas de aceite de colza, manzanas, tomates, patatas, cereales (por ejemplo trigo) y otros hospedantes; Venturia spp. (que incluye Venturia inaequalis (sarna)) en manzanas, peras, drupa, frutos secos y otros hospedantes; Cladosporium spp. en una diversidad de hospedantes que incluyen cereales (por ejemplo trigo) y tomates; Monilinia spp. en drupa, frutos secos y otros hospedantes; Didymella spp. en tomates, césped, trigo, cucurbitáceas y otros hospedantes; Phoma spp. en semilla de aceite de colza, césped, arroz, patatas, trigo y otros hospedantes; Aspergillus spp. y Aureobasidium spp. en trigo, madera y otros hospedantes; Ascochyta spp. en guisantes, trigo, cebada y otros hospedantes; Stemphylium spp. (Pleospora spp.) en manzanas, peras, cebollas y otros hospedantes; enfermedades del verano (por ejemplo podredumbre amarga (Glomerella cingulata), podredumbre negra o mancha foliar en forma de ojo de rana (Botryosphaeria obtusa), mancha de la fruta de Brooks (Mycosphaerella pomi), roya de la manzana de cedro (Gymnosporangium juniperi-virginianae), mancha de hollín (Gloeodes pomigena), mancha de la mosca (Schizothyrium pomi) y podredumbre blanca (Botryosphaeria dothidea)) en manzanas y peras; Plasmopara viticola en vides; otros mildius vellosos, tales como Bremia lactucae en la lechuga, Peronospora spp. en la soja, el tabaco, las cebollas y otros hospedantes, Pseudoperonospora humuli en el lúpulo y Pseudoperonospora cubensis en cucurbitáceas; Pythium spp. (que incluye Pythium ultimum) en el césped y otros hospedantes; Phytophthora infestans en patatas y tomates y otros Phytophthora spp. en verduras, fresas, aguacate, pimiento, plantas ornamentales, tabaco, cacao y otros hospedantes; Thanatephorus cucumeris en el arroz y en el césped y otras Rhizoctonia spp. en diversos hospedantes tales como trigo y cebada, cacahuetes, verduras, algodón y césped; Sclerotinia spp. en el césped, cacahuetes, patatas, semillas de aceite de colza y otros hospedantes; Sclerotium spp. en el césped, cacahuetes y otros hospedantes; Gibberella fujikuroi en el arroz; Colletotrichum spp. en una variedad de hospedantes que incluyen césped, café y verduras; Laetisaria fuciformis en el césped; Mycosphaerella spp. en bananas, cacahuetes, cítricos, pacanas, papaya y otros hospedantes; Diaporthe spp. en cítricos, soja, melón, peras, altramuces y otros hospedantes; Elsinoe spp. en cítricos, vides, olivas, pacanas, rosas y otros hospedantes; Verticillium spp. en una diversidad de hospedantes, que incluyen lúpulo, patatas y tomates; Pyrenopeziza spp. en semillas de aceite de colza y otros hospedantes; Oncobasidium theobromae en el cacao que causa la muerte regresiva vascular; Fusarium spp., Typhula spp., Microdochium nivale, Ustilago spp., Urocystis spp., Tilletia spp. y Claviceps purpurea en una diversidad de hospedantes, pero en particular trigo, cebada, césped y maíz; Ramularia spp. en la remolacha azucarera, cebada y otros hospedantes; enfermedades después de la cosecha, en particular de frutas (por ejemplo Penicillium digitatum, Penicillium italicum y Trichoderma viride en naranjas, Colletotrichum musae y Gloeosporium musarum en bananas y Botrytis cinerea en uvas); otros patógenos en vides, en particular Eutypa lata, Guignardia bidwellii, Phellinus igniarus, Phomopsis viticola, Pseudopeziza tracheiphila y Stereum hirsutum; otros patógenos en árboles (por ejemplo Lophodermium seditiosum) o en maderos, principalmente Cephaloascus fragrans, Ceratocystis spp., Ophiostoma piceae, Penicillium spp., Trichoderma pseudokoningii, Trichoderma viride, Trichoderma harzianum, Aspergillus niger, Leptographium lindbergi y Aureobasidium pullulans; y vectores fúngicos de enfermedades víricas (por ejemplo Polymyxa graminis en cereales como el vector del virus del mosaico amarillo de la cebada (BYMV) y Polymyxa betae en la remolacha azucarera como el vector de la rizomanía).
Un compuesto de fórmula (1) se puede mover de manera acrópeta, basípeta o local en el tejido de la planta para ser activo contra uno o más hongos. Además, un compuesto de fórmula (1) puede ser lo suficientemente volátil como para ser activo en fase de vapor contra uno o más hongos en la planta.
La invención proporciona, por lo tanto, un método para combatir o controlar hongos fitopatógenos, que comprende aplicar una cantidad eficaz como fungicida de un compuesto de fórmula (1), o una composición que contiene un compuesto de fórmula (1), a una planta, a una semilla de una planta, al sitio de la planta o de la semilla, o a la tierra o a cualquier otro medio de cultivo de plantas, p.ej., una solución de nutrientes.
El término "planta" tal como se usa en el presente documento incluye plántulas, arbustos y árboles. Además, el método fungicida de la invención incluye los tratamientos protectores, curativos, sistémicos, erradicantes y antiesporulantes.
Los compuestos de fórmula (1) se usan preferiblemente para fines agrícolas, hortícolas y para el césped en forma de una composición.
Para aplicar un compuesto de fórmula (1) a una planta, a una semilla de una planta, al sitio de la planta o de la semilla, o a la tierra o a cualquier otro medio de cultivo, normalmente se formula un compuesto de fórmula (1) en una composición que incluye, además del compuesto de fórmula (1), un diluyente o vehículo inerte adecuado, y, opcionalmente, un agente tensioactivo (SFA, siglas en inglés de ahora en adelante). Los SFAs son productos químicos que pueden modificar las propiedades de una interfase (por ejemplo, interfases líquido/sólido, líquido/aire o líquido/líquido) disminuyendo la tensión interfacial y, por tanto, conduciendo a cambios en otras propiedades (por ejemplo la dispersión, emulsificación y humectación). Se prefiere que todas las composiciones (tanto las formulaciones sólidas como las líquidas) comprendan, en peso, del 0,0001 al 95%, más preferiblemente del 1 al 85%, por ejemplo del 5 al 60%, de un compuesto de fórmula (1). La composición se usa en general para el control de hongos, de forma que se aplica un compuesto de fórmula (1) en una proporción de 0,1 g a 10 kg por hectárea, preferiblemente de 1 g a 6 kg por hectárea, más preferiblemente de 1 g a 1 kg por hectárea.
Cuando se usa en un abono para semillas, se usa un compuesto de fórmula (1) en una proporción de 0,0001 g a 10 g (por ejemplo, 0,001 g ó 0,05 g), preferiblemente de 0,005 g a 10 g, más preferiblemente de 0,005 g a 4 g, por kilogramo de semillas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición fungicida que comprende una cantidad eficaz como fungicida de un compuesto de fórmula (1) y un vehículo o diluyente adecuado para el mismo.
Todavía en un aspecto adicional, la invención proporciona un método para combatir y controlar hongos en un sitio, que comprende tratar los hongos o el sitio de los hongos con una cantidad eficaz como fungicida de una composición que comprende un compuesto de fórmula (1).
Las composiciones se pueden elegir de varios tipos de formulaciones, que incluyen los polvos espolvoreables (DP), polvos solubles (SP), gránulos hidrosolubles (SG), gránulos dispersables en agua (WG), polvos humectables (WP), gránulos (GR) (de liberación lenta o rápida), concentrados solubles (SL), líquidos miscibles en aceite (OL), líquidos de volumen ultrabajo (UL), concentrados emulsionables (EC), concentrados dispersables (DC), emulsiones (tanto de aceite en agua (EW) como de agua en aceite (EO)), micro-emulsiones (ME), concentrados de suspensiones (SC), aerosoles, formulaciones de nebulización/fumígenas, suspensiones de cápsulas (CS) y formulaciones para el tratamiento de semillas. El tipo de formulación elegido dependerá en cualquier caso del propósito particular previsto y de las propiedades físicas, químicas y biológicas del compuesto de fórmula (1).
Los polvos espolvoreables (DP) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (1) con uno o más diluyentes sólidos (por ejemplo arcillas naturales, caolín, pirofilita, bentonita, alúmina, montmorillonita, diatomita, creta, tierra de diatomeas, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros vehículos sólidos orgánicos e inorgánicos) y triturando mecánicamente la mezcla hasta un polvo fino.
Los polvos solubles (SP) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (1) con una o más sales inorgánicas hidrosolubles (tales como bicarbonato sódico, carbonato sódico o sulfato magnésico) o uno o más sólidos orgánicos hidrosolubles (tales como un polisacárido) y, opcionalmente, uno o más agentes humectantes, uno o más agentes dispersantes o una mezcla de dichos agentes para mejorar la dispersibilidad/solubilidad en agua. La mezcla se tritura después hasta un polvo fino. Se pueden granular también composiciones similares para formar gránulos hidrosolubles (SG).
Los polvos humectables (WP) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (1) con uno o más diluyentes o vehículos sólidos, uno o más agentes humectantes y, preferiblemente, uno o más agentes dispersantes y, opcionalmente, uno o más agentes de suspensión para facilitar la dispersión en líquidos. La mezcla se tritura después hasta un polvo fino. Se pueden granular también composiciones similares para formar gránulos dispersables en agua (WG).
Los gránulos (GR) se pueden formar granulando una mezcla de un compuesto de fórmula (1) y uno o más diluyentes o vehículos sólidos en polvo, o a partir de gránulos huecos preformados absorbiendo un compuesto de fórmula (1) (o una solución del mismo, en un agente adecuado) en un material granulado poroso (tal como piedra pómez, arcillas atapulgita, tierra de Fuller, diatomita, tierra de diatomeas o mazorcas de maíz trituradas) o adsorbiendo un compuesto de fórmula (1) (o una solución del mismo, en un agente adecuado) en un material con un núcleo duro (tal como arenas, silicatos, carbonatos, sulfatos o fosfatos minerales) y secando si es necesario. Los agentes que se usan normalmente para ayudar en la absorción o adsorción incluyen disolventes (tales como disolventes del petróleo alifáticos y aromáticos, alcoholes, éteres, cetonas y ésteres) y agentes adherentes (tales como poli(acetatos de vinilo), poli(alcoholes de vinilo), dextrinas, azúcares y aceites vegetales). También se pueden incluir otro u otros aditivos en los gránulos (por ejemplo un agente emulsionante, un agente humectante o un agente dispersante).
Los Concentrados Dispersables (DC) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (1) en agua o en un disolvente orgánico, tal como una cetona, alcohol o éter de glicol. Estas soluciones pueden contener un agente tensioactivo (por ejemplo, para mejorar la dilución en agua o evitar la cristalización en un depósito de pulverización).
Los concentrados emulsionables (EC) o las emulsiones de aceite en agua (EW) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (1) en un disolvente orgánico (que contiene opcionalmente uno o más agentes humectantes, uno o más agentes emulsionantes o una mezcla de dichos agentes). Disolventes orgánicos adecuados para uso en los ECs incluyen hidrocarburos aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos, ejemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 y SOLVESSO 200; SOLVESSO es una marca comercial registrada), cetonas (tales como ciclohexanona o metilciclohexanona), alcoholes (tales como alcohol bencílico, alcohol furfurílico o butanol), N-alquilpirrolidonas (tales como N-metilpirrolidona o N-octilpirrolidona), dimetilamidas de ácidos grasos (tales como dimetilamida de ácido graso C_{8}-C_{10}) e hidrocarburos clorados. Un producto de EC puede emulsionarse espontáneamente al añadirlo al agua, para producir una emulsión con una estabilidad suficiente para permitir la aplicación mediante pulverización por medio de un equipo apropiado. La preparación de una EW implica obtener un compuesto de fórmula (1) en forma de un líquido (si no es un líquido a temperatura ambiente, se puede fundir a una temperatura razonable, típicamente inferior a 70ºC) o en solución (disolviéndolo en un disolvente apropiado), y después emulsionando el líquido o la solución resultante en agua que contiene uno o más SFAs, con una cizalladura elevada, para producir una emulsión. Disolventes adecuados para el uso en EWs incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados (tales como clorobencenos), disolventes aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos), y otros disolventes orgánicos apropiados que tienen una solubilidad baja en agua.
Las microemulsiones (ME) se pueden preparar mezclando agua con una mezcla de uno o más disolventes con uno o más SFAs, para producir espontáneamente una formulación líquida isotrópica termodinámicamente estable. Está presente inicialmente un compuesto de fórmula (1) en el agua o en la mezcla de disolvente/SFA. Disolventes adecuados para uso en las MEs incluyen los descritos anteriormente en el presente documento para el uso en los ECs o en las EWs. Una ME puede ser un sistema de aceite en agua o de agua en aceite (se puede determinar qué sistema está presente por medio de mediciones de la conductividad) y puede ser adecuada para mezclar pesticidas hidrosolubles y liposolubles en la misma formulación. Una ME es adecuada para su disolución en agua, al permanecer como una microemulsión o al formar una emulsión de aceite en agua convencional.
Los concentrados de suspensiones (SC) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partículas sólidas insolubles finamente divididas de un compuesto de fórmula (1). Los SCs se pueden preparar mediante molienda con bolas o esferoides usando el compuesto sólido de fórmula (1) en un medio adecuado, opcionalmente con uno o más agentes dispersantes, para producir una suspensión de partículas finas del compuesto. Se pueden incluir uno o más agentes humectantes en la composición, y se puede incluir un agente de suspensión para reducir la velocidad a la que sedimentan las partículas. De manera alternativa, se puede moler en seco un compuesto de fórmula (1) y añadirlo en agua, que contiene los agentes descritos anteriormente en el presente documento, para producir el producto final deseado.
Las formulaciones de aerosoles comprenden un compuesto de fórmula (1) y un propelente adecuado (por ejemplo n-butano). Se puede disolver o dispersar también un compuesto de fórmula (1) en un medio adecuado (por ejemplo, agua o un líquido miscible con el agua, tal como n-propanol) para proporcionar composiciones para el uso en bombas de pulverización no presurizadas, de accionamiento manual.
Se puede mezclar un compuesto de fórmula (1) en estado seco con una mezcla pirotécnica para formar una composición adecuada para generar, en un espacio cerrado, un humo que contiene el compuesto.
Las suspensiones de cápsulas (CS) se pueden preparar de una manera similar a la preparación de las formulaciones de EW, pero con una etapa de polimerización adicional, de forma que se obtiene una dispersión acuosa de gotitas de aceite, en la que cada gotita de aceite se encapsula mediante una cubierta polimérica y contiene un compuesto de fórmula (1) y, opcionalmente, un vehículo o diluyente para el mismo. La cubierta polimérica se puede producir mediante una reacción de policondensación interfacial o mediante un procedimiento de coacervación. Las composiciones pueden proporcionar la liberación controlada del compuesto de fórmula (1), y se pueden usar para el tratamiento de semillas. Un compuesto de fórmula (1) se puede formular también en una matriz polimérica biodegradable para proporcionar una liberación controlada y lenta del compuesto.
Una composición puede incluir uno o más aditivos para mejorar el rendimiento biológico de la composición (por ejemplo, mejorando la humectación, la retención o la distribución sobre las superficies; la resistencia a la lluvia de las superficies tratadas; o la absorción o movilidad de un compuesto de fórmula (1)). Tales aditivos incluyen agentes tensioactivos, aditivos de pulverización basados en aceites, por ejemplo ciertos aceites minerales o aceites vegetales naturales (tales como el aceite de soja y de semilla de colza), y las mezclas de éstos con otros adyuvantes bio-potenciadores (ingredientes que pueden ayudar o modificar la acción de un compuesto de fórmula (1)).
Un compuesto de fórmula (1) se puede formular también para el uso como un tratamiento de semillas, por ejemplo como una composición en polvo, que incluye un polvo para el tratamiento de semillas en seco (DS), un polvo hidrosoluble (SS) o un polvo dispersable en agua para el tratamiento en suspensión (WS), o como una composición líquida, que incluye un concentrado fluido (FS), una solución (LS) o una suspensión de cápsulas (CS). Las preparaciones de composiciones de DS, SS, WS, FS y LS son muy similares a las de las composiciones de DP, SP, WP, SC y DC, respectivamente, descritas anteriormente. Las composiciones para el tratamiento de semillas pueden incluir un agente para ayudar en la adherencia de la composición a la semilla (por ejemplo un aceite mineral o una barrera formadora de película).
Agentes humectantes, agentes dispersantes y agentes emulsionantes pueden ser SFAs de tipo catiónico, aniónico, anfótero o no iónico.
SFAs adecuados de tipo catiónico incluyen compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo bromuro de cetiltrimetil-amonio), imidazolinas y sales de aminas.
SFAs aniónicos adecuados incluyen sales de metales alcalinos de ácidos grasos, sales de monoésteres alifáticos de ácido sulfúrico (por ejemplo lauril-sulfato sódico), sales de compuestos aromáticos sulfonados (por ejemplo dodecilbencenosulfonato sódico, dodecilbencenosulfonato cálcico, butilnaftalen-sulfonato y mezclas de di-isopropil- y tri-isopropil-naftaleno sulfonatos de sodio), éter- sulfatos, éter-sulfatos de alcohol (por ejemplo lauriléter-3-sulfato sódico), éter- carboxilatos (por ejemplo lauriléter-3-carboxilato sódico), ésteres de fosfato (productos de la reacción entre uno o más alcoholes grasos y ácido fosfórico (de forma predominante mono-ésteres) o pentóxido de fósforo (de forma predominante di-ésteres), por ejemplo la reacción entre alcohol laurílico y ácido tetrafosfórico; además, estos productos pueden estar etoxilados), sulfosuccinamatos, sulfonatos de parafina u olefina, tauratos y lignosulfo-
natos.
SFAs adecuados de tipo anfótero incluyen betaínas, propionatos y glicinatos.
SFAs adecuados de tipo no iónico incluyen los productos de condensación de óxidos de alquileno, tales como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de los mismos, con alcoholes grasos (tales como alcohol oleílico o alcohol cetílico) o con alquilfenoles (tales como octilfenol, nonilfenol u octilcresol); ésteres parciales derivados de ácidos grasos de cadena larga o anhídridos de hexitol; productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno; polímeros de bloques (que comprenden óxido de etileno y óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por ejemplo ésteres de ácidos grasos y polietilenglicol); óxidos de aminas (por ejemplo óxido de laurildimetilamina); y lecitinas.
Agentes de suspensión adecuados incluyen coloides hidrófilos (tales como polisacáridos, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa sódica) y arcillas expansibles (tales como bentonita o atapulgita).
Un compuesto de fórmula (1) se puede aplicar con cualquier medio de aplicación conocido de compuestos fungicidas. Por ejemplo, se puede aplicar, formulado o sin formular, directamente a cualquier parte de la planta, lo que incluye el follaje, los tallos, las ramas o las raíces, a la semilla antes de plantarla o a otros medios en los que las plantas están creciendo o se van a plantar (tales como la tierra que rodea las raíces, la tierra en general, el agua de arrozales o los sistemas de cultivo hidropónico), o puede pulverizarse, espolvorearse, aplicarse mediante inmersión, aplicarse como una formulación en crema o pasta, aplicarse como un vapor o aplicarse por medio de distribución o incorporación de una composición (tal como una composición granulada o una composición envasada en una bolsa hidrosoluble) en la tierra o en un entorno acuoso.
Un compuesto de fórmula (1) se puede inyectar también en plantas o se puede pulverizar sobre la vegetación mediante el uso de técnicas de pulverización electrodinámica u otros métodos de volumen bajo, o se puede aplicar mediante sistemas de irrigación terrestres o aéreos.
Composiciones para uso en forma de preparaciones acuosas (soluciones o dispersiones acuosas) se suministran en general en forma de un concentrado que contiene una proporción elevada del ingrediente activo, de forma que se añade el concentrado al agua antes del uso. A menudo es necesario que estos concentrados, que pueden incluir DCs, SCs, ECs, EWs, MEs, SGs, SPs, WPs, WGs y CSs, resistan el almacenamiento durante períodos prolongados y que, después de tal almacenamiento, sean capaces de ser añadidos al agua para formar preparaciones acuosas que permanezcan homogéneas durante un tiempo suficiente para permitir que se apliquen mediante equipos de pulverización convencionales. Tales preparaciones acuosas pueden contener cantidades variables de un compuesto de fórmula (1) (por ejemplo, del 0,0001 al 10% en peso) dependiendo del propósito para el que se van a usar.
Se puede usar un compuesto de fórmula (1) en mezclas con fertilizantes (por ejemplo fertilizantes que contienen nitrógeno, potasio o fósforo). Tipos de formulaciones adecuadas incluyen gránulos de fertilizante. Las mezclas contienen de manera adecuada hasta un 25% en peso del compuesto de fórmula (1).
La invención, por lo tanto, proporciona también una composición de fertilizante que comprende un fertilizante y un compuesto de fórmula (1).
Las composiciones de esta invención pueden contener otros compuestos que tienen actividad biológica, por ejemplo micronutrientes o compuestos que tienen actividad fungicida similar o complementaria o que poseen actividad de regulación del crecimiento de la planta, herbicida, insecticida, nematicida o acaricida.
Al incluir otro funguicida, la composición resultante puede tener un espectro de actividad más amplio o un nivel mayor de actividad intrínseca que el compuesto de fórmula (1) solo. Además, los otros fungicidas pueden tener un efecto sinérgico sobre la actividad fungicida del compuesto de fórmula (1).
El compuesto de fórmula (1) puede ser el único ingrediente activo de la composición, o puede estar mezclado con uno o más ingredientes activos adicionales tales como un pesticida, fungicida, compuesto sinérgico, herbicida o regulador del crecimiento de la planta, cuando sea apropiado. Un ingrediente activo adicional puede: proporcionar una composición que tenga un espectro de actividad más amplio o una persistencia incrementada en un sitio; actuar de manera sinérgica con la actividad o complementar la actividad (por ejemplo aumentando la velocidad del efecto o superando la repelencia) del compuesto de fórmula (1); o ayudar a superar o evitar el desarrollo de resistencia hacia los componentes individuales. El ingrediente activo adicional particular dependerá de la utilidad deseada de la composición.
Ejemplos de compuestos fungicidas que pueden estar incluidos en la composición de la invención son AC 382042 (N-(1-ciano-1,2-dimetilpropil)-2-(2,4-diclorofenoxi)-propionamida), acibenzolar-S-metilo, alanicarb, aldimorf, anilazina, azaconazol, azafenidina, azoxistrobina, benalaxil, benomil, bentiavalicarb, biloxazol, bitertanol, blasticidina S, boscalid (nuevo nombre para nicobifeno), bromuconazol, bupirimidato, captafol, captano, carbendazim, clorhidrato de carbendazim, carboxin, carpropamida, carvone, CGA 41396, CGA 41397, cinometionato, clorbenzotiazona, clorotalonilo, clorozolinato, clozylacon, compuestos que contienen cobre tal como oxicloruro de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, ftalato de cobre y caldo bordolés, ciamidazosulfamida, ciazofamida (IKF-916), ciflufenamida, cimoxanilo, ciproconazol, ciprodinil, debacarb, disulfuro de 1,1'-dióxido-di-2-piridilo, diclofluanid, diclocimet, diclomezina, diclorano, dietofencarb, difenoconazol, difenzoquat, diflumetorim, tiofosfato de O,O-di-iso-propil-S-bencilo, dimefluazol, dimetconazol, dimetirimol, dimetomorf, dimoxistrobina, diniconazol, dinocap, ditianon, cloruro de dodecil-dimetil-amonio, dodemorf, dodina, doguadina, edifenfos, epoxiconazol, etaboxam, etirimol, (Z)-N-bencil-N([metil(metil-tioetilidenamino-oxicarbonil)amino]tio)-\beta-alaninato de etilo, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamida, fenoxanilo (AC 382042), fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorf, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, flumetover, flumorf, fluoroimida, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-aluminio, fuberidazol, furalaxil, furametpir, guazatina, hexaconazol, hidroxi-isoxazol, himexazol, imazalil, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, carbamato de isopropanil-butilo, isoprotiolano, kasugamicina, kresoxim-metilo, LY186054, LY211795, LY 248908, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronil, metalaxil, metalaxil M, metconazol, metiram, metiram-zinc, metominostrobina, metrafenona, MON65500 (N-alil-4,5-dimetil-2-trimetilsililtiofen-3-carboxamida), miclobutanil, NTN0301, neoasozin, dimetilditiocarbamato de níquel, nitrothal-isopropilo, nuarimol, ofurace, compuestos de organomercurio, orysastrobin, oxadixilo, oxasulfuron, ácido oxolinico, oxpoconazol, oxicarboxin, pefurazoato, penconazol, pencicuron, óxido de fenacina, ácidos de fósforo, ftaluro, picoxistrobina, polioxina D, poliram, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, hidrocloruro de propamocarb, propiconazol, propineb, ácido propiónico, proquinazid, protioconazol, piraclostrobina, pirazofos, pirifenox, pirimetanil, piroquilon, piroxifur, pirrolnitrina, compuestos de amonio cuaternario, quinometionato, quinoxifeno, quintozeno, siltiofam (MON 65500), S-imazalil, simeconazol, sipconazol, pentaclorofenato sódico, espiroxamina, estreptomicina, azufre, tebuconazol, tecloftalam, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, 2-(tiocianometiltio)benzotiazol, tiofanato-metil, tiram, tiadinil, timibenconazol, tolclofos-metilo, tolilfluanid, triadimefon, triadimenol, triazbutil, triazóxido, triciclazol, tridemorf, trifloxistrobina, triflumizol, triforina, triticonazol, validamicina A, vapam, vinclozolina, XRD-563, zineb, ziram, zoxamida y compuestos de las fórmulas:
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Los compuestos de fórmula (1) se pueden mezclar con tierra, turba u otro medio de arraigo para la protección de las plantas frente a enfermedades fúngicas transmitidas por las semillas, transmitidas por la tierra o foliares.
Algunas mezclas pueden comprender ingredientes activos que tienen propiedades físicas, químicas o biológicas significativamente diferentes, de forma que no se prestan fácilmente al mismo tipo de formulación convencional. En estas circunstancias se pueden preparar otros tipos de formulaciones. Por ejemplo, cuando un ingrediente activo es un sólido insoluble en agua y el otro es un líquido insoluble en agua, es posible, sin embargo, dispersar cada ingrediente activo en la misma fase acuosa continua dispersando el ingrediente activo sólido en forma de una suspensión (mediante el uso de una preparación análoga a la de un SC) pero dispensando el ingrediente activo líquido en forma de una emulsión (mediante el uso de una preparación análoga a la de una EW). La composición resultante es una formulación de suspensión-emulsión (SE).
La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos, en los que se usan las siguientes abreviaturas:
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Ejemplo 1
Este Ejemplo ilustra la preparación de 2-(3,5-diclorofenoxi)-2-metiltio-N-2-metilprop-2-ilacetamida (Compuesto nº 12 de la Tabla 1)
Etapa 1
Preparación de ácido 2-metiltio-2-(3,5-diclorofenoxi)acético
Paso 1
Acetato de 2-bromo-2-(3,5-diclorofenoxi) de t-butilo (1,0 g) se disolvió en 1,4-dioxano (3 ml) y a la mezcla se añadió tiometóxido de sodio (0,218 g). La suspensión resultante de color amarillo pálido se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se almacenó durante 18 horas. El disolvente se evaporó, se añadió agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar acetato de 2-metiltio-2-(3,5-diclorofenoxi) de t-butilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,80 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,52 (9H, s); 2,19 (3H, s), 5,39 (1H, s); 6,92 (2H, d); 7,04 (1H, t).
Paso 2
Al producto del Paso 1 (0,2 g) en metanol (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución de hidróxido de sodio (0,050 g) en agua (1 ml). La reacción se agitó durante 2 horas, el disolvente se evaporó y después se añadieron agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separó, se acidificó con ácido hidroclórico acuoso diluido y después se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar ácido 2-metiltio-2-(3,5-diclorofenoxi)acético en forma de una goma de color amarillo pálido (0,153 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,21 (3H, s); 5,59 (1H, s); 6,95 (2H, s); 7,08 (1H, s).
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Etapa 2
Ácido 2-metiltio-2-(3,5-diclorofenoxi)acético (0,27 g), en N,N-dimetilformamida en seco (6 ml), se trató con t-butilamina (0,077 g), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida (0,211 g), HOAT (0,15 g) y trietilamina (0,28 ml) a temperatura ambiente con agitación durante 10 horas. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo (tres veces), y los extractos se combinaron, se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua (tres veces) y después se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite. El aceite se fraccionó mediante cromatografía (sílice; hexano/acetato de etilo, 95:5 en volumen) para dar el producto requerido, 0,03 g, en forma de un sólido de color amarillo pálido, T.f. 125-126ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,36 (9H, s); 2,08 (3H, s); 5,34 (1H, s); 6,24 (1H, s a); 6,86 (2H, d); 9,02 (1H, t).
Las amidas siguientes se prepararon usando un procedimiento similar.
Compuesto nº 122 de la Tabla 1: que usa 2-aminometilfurano, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,10 (3H, s); 4,48-4,66 (2 H, 2xdd); 5,56 (1H, s); 6,29 (1H, d); 6,33 (1H, m); 6,88 (1H, s a); 6,92 (2H, d); 7,09 (1H, t); 7,38 (1H, m).
Compuesto nº 150 de la Tabla 1: que usa bencilamina, 1H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,13 (3H,s); 4,48-4,64 (2H, 4xd); 5,57 (1H, s); 6,86 (1H, s); 6,92 (1H, s); 7,08 (1H, t); 7,30-7,38 (5H, m).
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Ejemplo 2
Este Ejemplo ilustra la preparación de 2-(3,4,5-trimetilfenoxi)-2-metiltio-N-(2-metil-prop-2-il)-acetamida (Compuesto nº 12 de la Tabla 13) y 2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)-2-metiltio-N-(2-metil-prop-2-il)-acetamida (Compuesto nº 12 de la Tabla 15)
Etapa 1
Preparación de ácido 2-metiltio-2-(3,4,5-trimetilfenoxi)acético
Paso 1
Preparación de 2-cloro-2-metiltioacetato de etilo
A una solución agitada de 2-metiltioacetato de etilo (10,0 g) en acetonitrilo en seco (50 ml) a 0ºC se le añadió en porciones N-clorosuccinimida (NCS, 9.8 g), manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 5ºC durante la adición. La mezcla se agitó durante 0,5 horas y después se añadió NCS (0,5 g) para terminar la reacción y se agitó la suspensión durante unas 0,5 horas más. La mezcla se trató con hidrógeno-carbonato sódico acuoso saturado, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (dos veces). Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con hidrógeno-carbonato sódico acuoso (dos veces), salmuera (dos veces) y después se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 2-cloro-2-metiltioacetato de etilo (9,2 g) en forma de un líquido incoloro. El producto se usó en la siguiente Etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,32-1,36 (3H, t); 2,32 (3H, s); 4,26-4,32 (2H, q); 5,36 (1H, s).
Paso 2
Preparación de 2-metiltio-2-(3,4,5-trimetilfenoxi)acetato de etilo
A una suspensión agitada de hidruro sódico (0,33 g, dispersión al 60% en aceites minerales) en N,N-dimetilforma-
mida seca (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 3,4,5-trimetilfenol (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a lo largo de 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora y se diluyó con N,N-dimetilformamida (40 ml) adicional, después se añadió gota a gota simultáneamente con una solución de 2-cloro-2-tioacetato (1,87 g) de etilo en N,N-dimetilformamida (10 ml) a una suspensión agitada de carbonato potásico anhidro (1,5 g) en DMF seca (10 ml) se calentó a 50ºC con agitación durante 0,75 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, después se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua (tres veces), se secaron sobre sulfato de magnesio después se evaporaron para dar un aceite de color amarillo, 2,15 g, que contenía 2-metiltio-2-(3,4,5-trimetilfenoxi)acetato de etilo y algo de trimetilfenol sin reaccionar. Una parte del aceite se fraccionó mediante cromatografía (sílice; hexano:acetato de etilo) para dar una muestra pura de 2-metiltio-2-(3,4,5-trimetilfenoxi)acetato de etilo en forma de un aceite de color amarillo pálido. El resto del aceite se usó en el Paso 3 sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30-1,34 (3H, t); 2,10 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,26 (6H, s); 4,28-4,36 (2H, m); 5,56 (1H, s); 6,70(2H, s).
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Paso 3
El producto del Paso 2 (2,0 g) en THF (10 ml) y agua (3 ml) que contenía hidróxido sódico (0,4 g) se agitó a 60ºC durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó a presión reducida, se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. La fracción acuosa se acidificó con ácido hidroclórico diluido y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, después se evaporaron para dar ácido 2-metiltio-2-(3,4,5-trimetilfenoxi)acético, 1,05 g, en forma de una goma de color amarillo. Una parte de la goma se fraccionó mediante cromatografía (sílice; acetato de etilo y después metanol) para proporcionar una muestra analítica y el resto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,12 (3H, s); 2,24 (3H, s); 2,26 (6H, s); 5,64 (1H,s); 6,72 (2H, s).
Etapa 2
En un procedimiento similar a la Etapa 2 del Ejemplo 1, ácido 2-metiltio-2-(3,4,5-trimetilfenoxi)acético se condensó con terc.-butilamina para dar 2-metiltio-2-(3,4,5-trimetilfenoxi)-2-metiltio-N-(2-metilprop-2-il)acetamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,34 (9H, s); 2,04 (3H, s); 2,08 (3H, s); 2,20 (6H, s); 5,34 (1H, s); 6,44 (1H, s); 6,60
(2H, s).
En un procedimiento similar a la Etapa 1, Paso 1 del Ejemplo 2, el 4-bromo-3,5-dimetilfenol se hizo reaccionar con 2-bromo-2-metiltioacetato de etilo para dar 2-metiltio-2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)acetato de etilo en forma de un líquido de color amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,33 (3H, t); 2,20 (3H, s); 2,39 (6H, s); 4,31 (2H, m); 5,53 (1H, s); 6,77 (2H, s).
En un procedimiento similar a la Etapa 1, Paso 1 del Ejemplo 2, 4-ciano-3,5-dimetilfenol se hizo reaccionar con 2-cloro-2-metiltioacetato de etilo para dar 2-metiltio-2-(4-ciano-3,5-dimetilfenoxi)acetato de etilo en forma de un líquido de color amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,34 (3H, t); 2,20 (3H,s); 2,51 (6H, s); 4,32 (2H, q); 5,49 (1H, s); 6,75 (2H, s).
En un procedimiento similar a la Etapa 1, Paso 2 del Ejemplo 1, se hidrolizó 2-metiltio-2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)acetato de etilo para dar ácido 2-metiltio-2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)acético en forma de un sólido de color blancuzco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,23 (3H, s); 2,40 (6H, s); 5,61 (1H, s); 6,79 (2H, s).
En un procedimiento similar a la Etapa 1, Paso 2 del Ejemplo 1, se hidrolizó 2-metiltio-2-(4-ciano-3,5-dimetilfenoxi)acetato de etilo para dar ácido 2-metiltio-2-(4-ciano-3,5-dimetilfenoxi)acético en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,24 (3H, s); 2,52 (6H, s); 5,67 (1H, s); 6,78 (2H, s).
En un procedimiento similar a la Etapa 2 del Ejemplo 1, ácido 2-metiltio-2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)acético se condensó con terc.-butilamina para dar 2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)-2-metiltio-N-(2-metil-prop-2-il)acetamida en forma de un sólido incoloro, T.f. de 123-125ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 (9H, s); 2,14 (3H, s); 2,39 (6H, s); 5,39 (1H, s); 6,41 (1H, s); 6,74 (2H, s).
Las amidas siguientes se prepararon usando un procedimiento similar.
Compuesto nº 52 de la Tabla 13: que usa 2-ciano-1-metoxi-prop-2-ilamina, ^{1}H RMN (CH_{3}CN) \delta ppm: 3,40 (3H, 2xs); 3,66 (2H, m); 5,58 (1H, 2xs); 6,68 (2H, s); 7,25 (1H, 2xs).
Compuesto nº 120 de la Tabla 13: que usa tiazol-2-ilamina, ^{1}H RMN (CH_{3}CN) \delta ppm: 5,85 (1H, s); 6,76 (2H, s); 7,10 (1H, d); 7,45 (1H, d).
Compuesto nº 70 de la Tabla 13: que usa alilamina, ^{1}H RMN (CH_{3}CN) \delta ppm: 3,83 (2H, t); 5,10 (2H, m); 5,55 (1H, s); 5,82 (1H, m); 6,68 (2H, s); 7,23 (1H, s).
Compuesto nº 150 de la Tabla 13: que usa bencilamina, ^{1}H RMN (CH_{3}CN) \delta ppm: 5,57 (1H, s); 6,67 (2H, s); 7,26 (5H, m); 7,58 (1H, s).
Compuesto nº 124 de la Tabla 13: que usa tienilmetilamina, ^{1}H RMN (CH_{3}CN) \delta ppm: 4,56 (2H, t); 5,54 (1H, s); 6,66 (2H, s); 6,92 (2H, m); 7,24 (1H, d); 7,64 (1H, s).
Compuesto nº 47 de la Tabla 17: que usa ácido 1-metoxi-2-metil-prop-2-ilamina y 2-metiltio-2-(4-ciano-3,5-dimetilfenoxi)acético, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,36 (3H, s); 1,40 (3H, s); 2,15 (3H, s); 2,51 (6H, s); 3,38 (3H, s); 3,39 (2H, q); 5,49 (1H, s); 6,63 (1H, s); 6,73 (2H, s), sólido incoloro de T.f. 123-125ºC.
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Ejemplo 3
Este Ejemplo ilustra la preparación de 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilprop-2-il)-acetamida (Compuesto nº 12 de la Tabla 70)
Etapa 1
Preparación de 2-bromo-2-metiltioacetato de etilo
A una solución agitada de 2-metiltioacetato de etilo (40,2 g) en tetracloruro de carbono (250 ml) a 15ºC se le añadió en porciones N-bromosuccinimida (NBS, 54 g) manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 20ºC durante la adición. La mezcla se agitó durante 5 horas y después se añadió NBS adicional (10 g) en porciones, y la reacción se agitó durante 18 horas adicionales. La mezcla se lavó con carbonato sódico acuoso y después con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar (56 g) en forma de un líquido naranja que contenía 10% de 2-metiltioacetato de etilo sin reaccionar. El producto se usó en la siguiente Etapa sin purificación adicional. Una muestra analítica de 2-bromo-2-metiltioacetato de etilo se obtenía por destilación en vacío, temperatura de ebullición 54-56ºC a 0,1 mm Hg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, s); 2,34 (3H, s); 4,26 (2H, q); 5,39 (1H, s).
Etapa 2
Preparación de 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilprop-2-il)-acetamida
Paso 1
5-cloro-3-hidroxipiridina (1,30 g), 2-bromo-2-metiltioacetato de etilo (2,43 g, pureza del 70%) y carbonato potásico anhidro (1,38 g) se agitaron en DMF seca (15 ml) y se calentó a 80ºC con agitación durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, y después se extrajo con éter dietílico (tres veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron para dar un aceite, que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (malla de 40-60) eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1 en volumen), para dar 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)acetato de etilo en forma de un aceite de color naranja (0,65 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,34-1,38 (3H, t); 2,20 (3H, s); 4,30-4,38 (2H, m); 5,58 (1H, s); 7,38 (1H, m); 8,30-8,32 (2H, d).
Paso 2
El producto del Paso 1 (0,62 g) en THF (10 ml) y agua (3 ml) que contenía hidróxido sódico (0,19 g) se agitó a 60ºC durante 1,5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se almacenó durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se diluyó con agua y después se lavó con éter dietílico. La fracción acuosa se acidificó con ácido hidroclórico diluido y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron para dar ácido 2-(5-cloro-piridil-3-oxi)-2-metiltioacético, 0,48 g, en forma de una goma de color amarillo oscuro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,24 (3H, s); 5,72 (1H, s); 7,54 (1H, m); 8,34 (1H, s); 8,40 (1H, s); 9,52 (1H, s a).
Paso 3
En un procedimiento similar a la Etapa 2 del Ejemplo 1, ácido 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)acético se condensó con terc.-butilamina para dar el producto requerido en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 (9H, s); 2,14 (3H, s); 5,47 (1H, s); 6,35 (1H, s a); 7,36 (1H, t); 8,28 (1H, d); 8,30 (1H, d).
Las amidas siguientes se prepararon usando un procedimiento similar.
Compuesto nº 50 de la Tabla 70: que usa 1-metiltio-2-metilprop-2-ilamina, aceite de color amarillo pálido, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,48 (6H, s); 2,17 (3H, s); 2,19 (3H, s); 2,97 (2H, dd); 5,47 (1H, s); 6,63 (1H, s); 7,39 (1H, t); 8,30 (1H, d); 8,32 (1H, d).
Compuesto nº 52 de la Tabla 70: que usa 2-ciano-1-metoxi-prop-2-ilamina, goma, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,81 (3H, 2xs); 2,18 (3H, 2xs); 3,52 (3H, 2xs); 2,64-3,80 (2H, 4xd); 5,59 y 5,60 (1H, 2xs); 7,02 y 7,07 (1H, 2xs); 7,39 (1H, m); 8,31 (1H, m); 8,35 (1H, m), datos de acuerdo con una mezcla 1:1 de diastereoisómeros.
Ejemplo 4
Este Ejemplo ilustra la preparación de 2-(-benzotiazolil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilprop-2-il)-acetamida (Compuesto nº 12 de la Tabla 78)
Etapa 1
Preparación de 6-hidroxibenzotiazol
Paso 1
Preparación de 6-metoxibenzotiazol
2-amino-6-metoxibenzotiazol (9,0 g) en DMF seca (10 ml) se añadió gota a gota a lo largo de 35 minutos a una solución agitada de nitrito de t-butilo (9,9 ml) en DMF (40 ml) a 65ºC. La temperatura de la mezcla se mantuvo <73ºC durante la adición. Al terminar la adición de la solución de benzotriazol, la solución roja oscura se agitó durante 15 minutos adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en ácido hidroclórico diluido (200 ml) y se diluyó con salmuera. La suspensión roja oscura se extrajo con éter dietílico y el sólido se filtró y después se lavó con agua y éter dietílico. Los extractos con éter dietílico se combinaron y la fracción acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron para dar un sólido de color marrón. El sólido se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (malla 40-60) eluyendo con hexano/acetato de etilo (4:1 en volumen) para dar 6-metoxibenzotiazol en forma de un sólido incoloro (2,1 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,89 (3H, s); 7,12 (1H, dd); 7,40 (1H, d); 8,01 (1H, d); 8,82 (1H, s).
Paso 2
El producto del Paso 1 (1,2 g) en ácido hidrobrómico (10 ml, 48%) se calentó a 120ºC con agitación durante 6 horas y después se almacenó a temperatura ambiente durante 2 días. La solución caliente de color amarillo pálido produjo una suspensión al enfriarse. La suspensión se disolvió por adición de agua y después la solución se ajustó a pH 6 por adición de hidrógeno-carbonato sódico y el sólido que precipitaba se filtró de la solución, se lavó con agua y se succionó hasta sequedad. El sólido se disolvió en acetato de etilo, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 6-hidroxibenzotiazol en forma de un sólido incoloro (1,05 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 7,07 (1H, dd); 7,91 (1H, d); 8,76 (1H, d); 9,18 (1H, s).
Etapa 2
Preparación de ácido 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-metiltioacético
Paso 1
Preparación de 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato
6-hidroxibenzotiazol (1,10 g), 2-bromo-2-metiltioacetato de etilo (2,22 g, pureza del 73%) y carbonato potásico anhidro (2,0 g) se agitaron en DMF seca (5 ml) a 80ºC durante 0,5 horas y después se enfriaron a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en cloruro amónico acuoso saturado, se acidificó con ácido hidroclórico diluido y después se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar una goma de color marrón. La goma se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (malla 40-60) eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1 en volumen) para dar 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acetato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (0,50 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,37 (3H, t); 2,27 (3H, s); 4,30-4,42 (2H, m); 5,65 (1H, s); 7,28 (1H, m); 7,59 (1H, m); 8,08 (1H, d); 8,90 (1H, s).
Paso 2
Preparación de ácido 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acético
A una solución agitada de 2-(benzotiazol-6-oxi)-2-metiltioacetato de etilo (0,50 g) en THF (4 ml) se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (0,076 g) en agua (1 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se acidificó con ácido sulfúrico diluido, se extrajo con éter dietílico y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio después se evaporó para dar ácido 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)-acético en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,45 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,28 (3H, s); 5,72 (1H, s); 7,28 (1H, dd); 7,60 (1H, m); 8,11 (1H, d); 8,99 (1H, s).
\newpage
Paso 3
En un procedimiento similar a la Etapa 2 del Ejemplo 1, ácido 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)acético se condensó con ter-butilamina para dar 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)-N-(2-metil-prop-2-il)acetamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,34 (9H, s); 5,56 (1H, s); 6,69 (1H, s); 7,25 (1H, d); 7,66 (1H, s); 7,98 (1H, d); 8,96 (1H, s).
Las amidas siguientes se prepararon usando un procedimiento similar.
Compuesto nº 70 de la Tabla 78: que usa alilamina, ^{1}H RMN (CH_{3}CN) \delta ppm: 3,86 (2H, m); 5,56 (1H, s); 5,84 (1H, m); 7,26 (1H, d); 7,36 (1H, m); 7,36 (2H, d); 7,68 (1H, s); 7,99 (1H, d); 8,97 (1H, s).
Compuesto nº 189 de la Tabla 78: que usa 2-fenil-prop-2-ilamina, ^{1}H RMN (CH_{3}CN) \delta ppm: 1,60 (6H, s); 5,61 (1H, s); 7,17 (1H, t); 7,25 (5H, m); 7,36 (2H, d); 7,66 (1H, s); 8,00 (1H, d); 8,98 (1H, s).
Compuesto nº 35 de la Tabla 78: que usa 2-ciano-prop-2-ilamina, ^{1}H RMN (CH_{3}CN) \delta ppm: 1,68 (6H, d); 5,71 (1H, s); 7,30 (1H, m); 7,34 (1H, s); 7,69 (1H, s); 7,99 (1H, d); 8,98 (1H, s).
Compuesto nº 133 de la Tabla 78: que usa 4-fluoroanilina, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,24 (3H, s); 5,74 (1H, s); 7,08 (2H, t); 7,28 (1H, m); 7,61 (3H, m); 8,10 (1H, d); 8,40 (1H, s); 8,94 (1H, s).
Compuesto nº 52 de la Tabla 78: que usa 2-ciano-1-metoxi-prop-2-ilamina, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,81 (3H, 2xs); 2,20 (3H, s); 3,52 (3H, 2xs); 3,68 (1H, m); 3,78 (1H, m); 5,63 (1H, 2xs); 7,15 (1H, 2xs); 7,24 (1H, m); 7,60 (1H, m); 8,10 (1H, d); 8,94 (1H, s).
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Ejemplo 5
Este Ejemplo ilustra la preparación de 2-(3-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilprop-2-il)-acetamida
(Compuesto nº 12 de la Tabla 58)
Etapa 1
Preparación de 3-cloro-6-hidroxiquinolina
A una solución agitada de 3-bromo-6-hidroxiquinolina (1,0 g) en N-metilpirrolidin-2-ona (12 ml, se desoxigena burbujeando nitrógeno a través de la solución) se añadió cloruro de cobre (1) (1,10 g) y cloruro de potasio (1,66 g). La mezcla se calentó a 120ºC durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno después durante 2 horas a 170ºC. La reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se añadió acetato de etilo y la mezcla se agitó para disolver el producto requerido. La mezcla se filtró para eliminar el material insoluble y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (tres veces) y el material insoluble se lavó con acetato de etilo caliente. Las fracciones de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron a presión reducida para dar un sólido. El sólido se fraccionó mediante cromatografía (sílice; acetato de etilo/hexano 9:1 en volumen) para dar 3-cloro-6-hidroxiquinolina, 0,7 g, en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 7,06 (1H, d); 7,35 (1H, dd); 7,91 (1H, d); 7,96 (1H, d); 8,59 (1H, d); 9,55 (1H, s).
Etapa 2
Paso 1
A una solución agitada de 3-cloro-6-hidroxiquinolina (8,98 g) en DMF seca (200 ml) que contiene carbonato potásico anhidro (20,7 g) a temperatura ambiente se añadió gota a gota una solución de 2-bromo-2-metiltioacetato de etilo (13,0 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a lo largo de 5 minutos. La mezcla se calentó durante 2,5 horas a 70-75ºC, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (cuatro veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite de color marrón (21 g) que contenía el producto requerido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Una parte del aceite (0,5 g) se fraccionó mediante cromatografía (sílice; hexano: acetato de etilo) para dar 2-(3-cloro-6-oxiquinolin)-2-metiltioacetato de etilo en forma de un aceite de color amarillo, 0,18 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,34-1,38 (3H, t); 2,26 (3H, s); 4,30-4,38 (2H, m); 5,72 (1H, s); 7,16 (1H, d); 7,48-7,52 (1H, dd); 8,02-8,06 (2H, m); 8,72 (1H, s).
\newpage
Paso 2
A una solución agitada del producto de la Etapa 2 Paso 1 (20,5 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución de hidróxido sódico (3,3 g) en agua (15 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas después se evaporó a presión reducida, el residuo se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico (dos veces). La fracción acuosa se acidificó con ácido hidroclórico concentrado para dar un precipitado marrón que se filtró de la solución, se lavó con agua fría y se succionó hasta sequedad para dar ácido 2-(3-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético (8,5 g), T.f..173-174ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta ppm: 2,16 (3H,s); 6,10 (1H, s); 7,50 (1H, m); 7,54-7,58 (1H, dd); 7,98-8,02 (1H, d). 8,44 (1H, s); 8,76 (1H, s); 13,6 (1H, s a);
Paso 3
En un procedimiento similar a la Etapa 2 del Ejemplo 1, el ácido 2-(3-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético se condensó con t-butilamina para dar el producto requerido.
^{1}H RMN (CH_{3}CN) \delta ppm: 5,64 (1H, s); 6,71 (1H, s); 7,30 (1H, s); 7,51 (1H, d); 7,98 (1H, d); 8,16 (1H, s); 8,68 (1H, s).
Las amidas siguientes se prepararon usando un procedimiento similar.
Compuesto nº 35 de la Tabla 58: que usa 2-ciano-prop-2-ilamina, ^{1}H RMN (CH_{3}CN) \delta ppm: 5,80 (1H, s); 7,32 (1H, s); 7,36 (1H, s); 7,52 (1H, d); 7,99 (1H, d); 8,18 (1H, s); 8,68 (1H, s).
Compuesto nº 52 de la Tabla 58: que usa 2-ciano-1-metoxi-prop-2-ilamina, ^{1}H RMN (CH_{3}CN) \delta ppm: 3,40 (3H, d); 3,62 (1H, m); 3,70 (1H, m); 5,82 (1H, s); 7,34 (1H, m); 7,36 (1H, d); 7,52 (1H, m); 8,00 (1H, d); 8,19 (1H, s); 8,69 (1H, s).
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Ejemplo 8
Este Ejemplo ilustra la preparación de 2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilprop-2-il)-acetamida
(Compuesto nº 12 de la Tabla 59)
Etapa 1
Preparación de 3-fluoro-6-hidroxiquinolina
Paso 1
Preparación de 3-amino-6-metoxiquinolina
A una mezcla agitada de 3-bromo-6-metoxiquinolina [síntesis dada en Tetrahedron (1986), 42, 1475-1485] (2,38 g), tris-(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0,114 g) y tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfina (0,116 g) en tolueno (15 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió una solución de bis-trimetilsililamida de litio (11,0 ml, solución 1,0 M en hexanos). La mezcla se agitó durante 2 días y la suspensión de color marrón se diluyó con éter dietílico y se extrajo con ácido hidroclórico acuoso 2 M (dos veces) y las fracciones ácidas se combinaron, se lavaron con éter dietílico y se basificaron con hidróxido sódico acuoso 2 M para dar el producto requerido en forma de un sólido de color marrón que se usó en el siguiente Paso sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,90 (3H, s); 6,87 (1H, d); 7,10 (1H, dd); 7,16 (1H, d); 7,85 (1H, d); 8,35 (1H, d).
Paso 2
Preparación de 3-fluoro-6-metoxiquinolina
A eterato de trifluoruro de boro (1,29 g) a -12ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió con agitación una solución de 3-amino-6-metoxiquinolina (1,05 g) en diclorometano seco (15 ml). La suspensión de color amarillo se agitó durante 15 minutos y después una solución de nitrito de ter-butilo (0,74 g) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 horas a 0ºC y después se añadió 1,2-diclorobenceno y la mezcla se calentó gradualmente a 73ºC, dejando que el diclorometano se obtuviera por destilación del recipiente de reacción y después se incrementó a 90ºC para terminar la reacción. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó después a presión reducida para dar un aceite de color negro que se fraccionó por cromatografía (sílice; hexano/acetato de etilo) para dar un aceite, 0,54 g, que contenía el producto requerido. MH^{+}178.
\newpage
Paso 3
El producto del Paso 2 (0,45 g) e hidrocloruro de piridina (4,5 g) se fundieron a 200ºC durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto requerido en forma de un sólido de color marrón pálido. MH^{+} 164.
Etapa 2
Preparación de etil 3-fluoroquinolinil-6-oxi-2-metiltiioacetato
En un procedimiento similar a la Etapa 2, Paso 1 del Ejemplo 5, 3-fluoro-6-hidroxiquinolina se hizo reaccionar con 2-bromo-2-metiltioacetato de etilo para dar 2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacetato de etilo en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,36 (3H, t); 2,25 (3H, s); 4,29-4,40 (2H, m); 5,71 (1H, s); 7,20 (1H, d); 7,47 (1H, dd); 7,71 (1H, dd); 8,11 (1H, d); 8,71 (1H, d).
En un procedimiento similar a la Etapa 2, Paso 2 del Ejemplo 5, se hidrolizó 2-(3-fluoro-quinolinil-6-oxi)-2-metiltioacetato de etilo para dar ácido 2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,20 (3H, s); 4,0 (1H, s a); 5,69 (1H, s); 7,19 (1H, d); 7,39 (1H, dd); 7,68 (1H, dd); 7,96 (1H, d); 8,62( d).
En un procedimiento similar a la Etapa 2 del Ejemplo 1, se condensó ácido 2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético con t-butilamina para dar 2-(3-fluoroquinolinill-6-oxi)-6-metiltio-N-(2-metilprop-2-il) acetamida en forma de una goma incolora.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,43 (9H, s); 2,20 (3H, s); 5,60 (1H, s); 6,45 (1H, s); 7,22 (1H, d); 7,41 (1H, dd); 7,71 (1H, dd); 8,08 (1H, d); 8,72 (1H, d).
Compuesto nº 52 de la Tabla 59: En un procedimiento similar, se condensó ácido 2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético con 2-ciano-1-metoxiprop-2-ilamina para dar 2-(3-fluoroquinolinill-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-ciano-1-metoxiprop-2-il) acetamida en forma de una goma incolora.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,79 y 1,81 (3H, s); 2,22 (3H,s); 3,49 y 3,53 (3H, s); 3,67 (1H, d); 3,74 y 3,81 (1H, d); 5,71 y 5,74 (1H, s); 7,12 y 7,18 (1H, s); 7,26 (1H, d); 7,41 (1H, dd); 7,72 (1H, d); 8,10 (1H, d); 8,73 (1H, d) de acuerdo con una mezcla 1:1 de diastereoisómeros.
Ejemplo 10
Este Ejemplo ilustra la preparación de 2-(3-metiltio)-2-(3-[4-piridil]quinolinil-6-oxi)-N-(2-metilprop-2-il)-acetamida (Compuesto nº 12 de la Tabla 68)
Una mezcla de 2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilprop-2-il) acetamida (0,10 g), tris-(dibencilide-
nacetona) di-paladio (0) (0,004 g), ácido piridin-4-bórico (0,032 g), tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfina (0,003 g), fluoruro de cesio (0,13 g) en 1,4-dioxano desoxigenado (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se añadió (tetrakis)-trifenilfosfin-paladio (0) (0,005 g) y carbonato sódico (0,100 g) y la reacción se calentó a 100ºC durante 6 horas, después se almacenó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de diatomita y después el filtrado se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida para dar una goma. La goma se fraccionó mediante cromatografía (sílice; hexano: acetato de etilo) para dar el producto requerido, 0,010 g, en forma de un sólido incoloro con T.f. de 132-134ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,44 (9H, s); 2,22 (3H, s); 5,63 (1H, s); 6,46 (1H, s); 7,37 (1H, s); 7,54(1H, d); 7,70 (2H, m); 8,17 (1H, d); 8,35 (1H, s); 8,79 (2H, m); 9,11 (1H, s);
Compuesto nº 12 de la Tabla 65: En un procedimiento similar, 2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilprop-2-il) acetamida se hizo reaccionar con ácido fenilbórico para dar 2-(3-fenilquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilprop-2-il) acetamida en forma de un sólido de color crema, T.f. de 134-137ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,44 (9H, s); 2,22 (3H, s); 5,63 (1H, s); 6,49 (1H, s); 7,35-7,40 (2H, m); 7,46 (2H, m); 7,54 (2H, m); 7,72 (1H, d); 8,14 (1H, d); 8,26 (1H, s); 9,10 (1H, s).
Ejemplo 12
Este Ejemplo ilustra la preparación de 2-(dibenzofuranil-2-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilprop-2-il)-acetamida (Compuesto nº 12 de la Tabla 50)
Paso 1
Preparación de 2-(dibenzofuranil-2-oxi)-2-metiltioacetato de etilo
A una suspensión agitada de hidruro sódico (6,6 g, dispersión al 80% en aceite mineral) en N,N-dimetilformamida seca (25 ml) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió una solución de 2-hidroxidibenzofurano (36,8 g) en N,N-dimetilformamida (150 ml) a lo largo de 40 minutos. La mezcla se agitó durante 3,25 horas y después se añadió una solución de 2-bromo-2-metiltioacetato de etilo (54,2 g, pureza del 90%) en N,N-dimetilformamida (50 ml) gota a gota a lo largo de 20 minutos, tiempo durante el cual se dejó elevar la temperatura de la reacción hasta 47ºC. Tras la adición completa, la mezcla se agitó durante 21,5 horas, se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico (tres veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con hidróxido sódico acuoso diluido (dos veces), agua (tres veces) y después se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a presión reducida. El residuo se fraccionó mediante cromatografía (sílice; éter dietílico: hexano, 1:2 a 1:1 en volumen) para dar un aceite de color naranja, 33 g, que contiene el producto requerido que se usó en la siguiente Etapa sin purificación adicional. Se purificó adicionalmente una muestra del aceite mediante cromatografía para proporcionar una muestra analítica.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,34-1,38 (3H, t); 2,26 (3H, s); 4,30-4,38 (2H, m); 5,64 (1H, s) 7,16-7,20 (1H, dd); 7,32-7,36 (1H, dd); 7,44-7,60 (4H, m); 7,92-7,94 (1H, d).
Paso 2
Preparación de ácido 2-(dibenzofuranil-2-oxi)-2-metiltioacético
A una solución agitada de 2-(dibenzofuranil-2-oxi)-2-metiltioacetato de etilo (15,8 g) en tetrahidrofurano (250 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución de hidróxido sódico (2,5 g) en agua (25 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas y se evaporó a presión reducida para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se diluyó con agua, se lavó con éter dietílico (dos veces) y la fase acuosa se acidificó con ácido hidroclórico concentrado se extrajo después con acetato de etilo (tres veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido de color amarillo que se lavó con un pequeño volumen de diclorometano y se filtró para proporcionar ácido 2-(dibenzofuranil-2-oxi)-2-metiltioacético, 5,90 g en forma de un sólido de color crema.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta ppm: 2,16 (3H, s); 6,02 (1H, s), 7,22-7,26 (1H, dd); 7,38-7,42 (1H, dd); 7,50-7,54 (1H, dd); 7,64-7,70 (2H, m); 7,90 (1H, m); 8,10-8,14 (1H, d).
Paso 3
En un procedimiento similar a la Etapa 2 del Ejemplo 1, el ácido 2-(dibenzofuranil-2-oxi)-2-metiltioacético se condensó con t-butilamina para dar el producto requerido. ^{1}H RMN (CH_{3}CN) \delta ppm: (algunas señales de alto campo ocultas por el disolvente de la RMN) 5,56 (1H, s); 6,74 (1H, s); 7,20 (1H, d); 7,35 (1H, t); 7,48 (1H, t); 7,56 (2H, m); 7,70 (1H, s); 7,98 (1H, d).
Las amidas siguientes se prepararon usando un procedimiento similar.
Compuesto nº 52 de la Tabla 50: que usa 2-ciano-1-metoxi-prop-2-ilamina, ^{1}H RMN (CH_{3}CN) \delta ppm: 3,40 (3H, 2xs); 3,64 (1H, m); 3,72 (1H, 2xs); 5,74 (1H, 2xs); 7,22 (1H, d); 7,36 (2H, m); 7,48 (1H, t); 7,56 (2H, m); 7,72 (1H, s); 8,00 (1H, d).
Compuesto nº 35 de la Tabla 50: que usa 2-ciano-prop-2-ilamina, ^{1}H RMN (CH_{3}CN) \delta ppm: 5,72 (1H, s); 7,24 (1H, d); 7,37 (2H, m); 7,49 (1H, t); 7,56 (2H, m); 7,72 (1H, s); 8,00 (1H, d).
Ejemplo 13
Este Ejemplo ilustra la preparación de 2-(3-bromo-8-metilquinolinil-6-oxi)-2-metitio-N-(2-metiprop-2-il)-acetamida (Compuesto nº 12 de la Tabla 72)
Etapa 1
Preparación de 3-bromo-6-hidroxi-8-metilquinolina
Se suspendió 6-amino-3-bromo-8-metilquinolina (12 g) en una mezcla de agua (5 ml) y ácido fosfórico (60 ml) y se calentó en un tubo de vidrio sellado a 180ºC durante 3 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y después se llevó a pH 3-4 con hidróxido sódico acuoso (2 M). El precipitado formado se filtró a partir de la solución, se lavó con agua fría y se succionó hasta sequedad para dar 3-bromo-6-hidroxi-8-metilquinolina, 11,0 g, en forma de un sólido de color gris.
^{1}H RMN (d6-DMSO) \delta ppm: 2,56 (3H, s); 3,50 (1H, s a); 6,91 (1H, d); 7,15 (1H, d); 8,38(1h, d); 8,61 (1H, d).
Etapa 2
Preparación de 2-(3-bromo-8-metilquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacetato de etilo
En un procedimiento similar a la Etapa 2, Paso 1 del Ejemplo 5, se hizo reaccionar 3-bromo-8-metil-6-hidroxiquinolina con 2-cloro-2-metiltioacetato de etilo para dar 2-(3-bromo-8-metilquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacetato de etilo en forma de un sólido de color amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,36 (3H, t); 2,23 (3H, s); 2,76 (3H, s); 4,27-4,40 (2H, m); 5,69 (1H, s); 6,97 (1H, d); 7,37 (1H, d); 8,18 (1H, d); 8,80 (1H, d).
En un procedimiento similar a la Etapa 2, Paso 2 del Ejemplo 5, se hidrolizó 2-(3-bromo-8-metilquinolinil-8-6-oxi)-2-metiltioacetato de etilo para dar ácido 2-(3-bromo-8-metilquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético en forma de un sólido de color blancuzco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,22 (3H, s); 2,71 (3H, s); 5,68 (1H, s); 6,97 (1H, d); 7,34 (1H, d); 8,17 (1H, d); 8,75 (1H, d).
En un procedimiento similar a la Etapa 2 del Ejemplo 1, se condensó ácido 2-(3-bromo-8-metilquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético con ter-butilamina para dar 2-(3-bromo-8-metilquinolinill-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilprop-2-il)-acetamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,43 (9H, s); 2,20 (3H, s); 2,78 (3H, s); 5,58 (1H, s); 6,42 (1H, s); 7,01 (1H, d); 7,32 (1H, d); 8,21 (1H, d); 8,82 (1H, d).
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Ejemplo 13A
Este Ejemplo ilustra la preparación de 2-(3-yodo-quinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilprop-2-il)-acetamida
(Compuesto nº 12 de la Tabla 58A)
Paso 1
Preparación de 3-yodo-6-hidroxiquinolina
A una mezcla agitada de 3-bromo-6-hidroxiquinolina (preparación descrita en Liebigs Ann Chem (1966), 98-106) (1,0 g), yoduro sódico (1,34 g) y yoduro de cobre (0,09 g) en dioxano (6,5 ml) se añadió N,N,N',N'-tetrametil-etano-1,2-diamina (0,1 ml) en un tubo sellado. La mezcla se agitó a 120ºC durante 12 h y después de enfriar se trató con amoníaco acuoso seguido de ácido hidroclórico acuoso. La extracción con acetato de etilo, secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, filtración y evaporación a presión reducida dio el producto requerido (MH^{+} 272) en forma de un polvo de color marrón claro que se usó como tal en el siguiente paso.
Paso 2
Preparación de N-terc.-butil-2-(3-yodo-quinolin-6-iloxi)-2-metilsulfanilacetamida
En un procedimiento similar a la Etapa 2, Paso 1 del Ejemplo 5, 3-yodo-6-hidroxiquinolina se hizo reaccionar con éster etílico del ácido cloro-metilsulfanil-acético para dar éster etílico del ácido (3-yodo-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético en forma de un sólido de color amarillo.
En un procedimiento similar a la Etapa 2, Paso 2 del Ejemplo 5, éster etílico del ácido (3-yodo-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético se hidrolizó para dar ácido (3-yodo-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético en forma de un sólido de color amarillo (MH^{+} 376).
En un procedimiento similar a la Etapa 2 del Ejemplo 1, ácido (3-yodo-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético se condensó con t-butilamina para dar N-terc.-butil-2-(3-yodo-quinolin-6-iloxi)-2-metilsulfanil-acetamida en forma de un sólido de color blanco (MH+ 431).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 (9H, s); 2,20 (3H, s); 5,58 (1H, s); 6,42 (1H, s); 7,12 (1H, d); 7,45 (1H, dd); 8,02 (1H, d), 8,47 (1H, d); 8,92 (1H, d).
Compuesto nº 52 de la Tabla 58A se preparó según un procedimiento similar que usa 2-ciano-1-metoxi-prop-2-ilamina.
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Ejemplo 13B
Este Ejemplo ilustra la preparación de 2-(3-bromo-8-fluoro-quinolin-6-iloxi)-N-terc.-butil-2-metilsulfanil-acetamida (Compuesto Nº 12 de la Tabla 62B)
Etapa 1
Preparación de 3-bromo-8-fluoro-quinolin-6-ol
Paso 1
Preparación de 3-bromo-8-fluoro-6-metoxi-quinolina
Una mezcla de 3-bromo-6-metoxi-quinolin-8-ilamina (preparación descrita en Journal of Pharmaceutical Sciences (1984), 73(12), 1854-6) (5,0 g) en 20 ml de ácido fluorobórico (solución al 50% en peso en agua) a \sim 5ºC se trató con una solución de nitrito sódico (1,9 g en 3 ml de agua) a lo largo de un período de 40 minutos. La mezlca de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, tiempo después del cual el precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico frío. El polvo de color marrón resultante se añadió en las porciones adecuadas al diclorobenceno caliente a lo largo de 1,5 horas. Después continuó la agitación durante unos 30 min adicionales a 190ºC. Al enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se trató con ácido hidroclórico diluido y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con hidróxido sódico dluido, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un aceite de color negro que se separó en fracciones por cromatografía (sílice; ciclohexano/acetato de etilo) para dar el producto requerido (M^{+}256).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,88 (3H, s); 6,70 (1H, s); 7,04 (1H, dd); 8,10 (1H, s); 8,72 (1H, d).
Paso 2
Una mezcla del producto del Paso 1 (1,5 g) y ácido hidrobrómico (solución acuosa del 48% en peso) (6,8 ml) se sometió a reflujo durante 62 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se trató con hidróxido sódico (2 M) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto requerido, 3-bromo-8-fluoro-quinolin-6-ol, (M+ 242). ^{1}H RMN (DMSO) \delta ppm: 6,93 (1H, d); 7,05 (1H, dd); 8,52 (1H, dd); 8,66 (1H, d); 10,52 (1H, s).
Etapa 2
Preparación de 2-(3-bromo-8-fluoro-quinolin-6-iloxi)-N-ter-butil-2-metilsulfanil-acetamida
En un procedimiento similar a la Etapa 2, Paso 1 del Ejemplo 5, 3-bromo-8-fluoroquinolin-6-ol se hizo reaccionar con éster etílico del ácido cloro-metilsulfanil-acético para dar éster etílico del ácido (3-bromo-8-fluoroquinolin-6-iloxi)metilsulfanilacético.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,35 (3H, t); 2,25 (3H, s); 4,30-4,40 (2H, m); 5,69 (1H, s); 6,96 (1H, d); 7,26 (1H, dd); 8,24 (1H, dd); 8,83 (1H, d).
En un procedimiento similar a la Etapa 2, Paso 2 del Ejemplo 5, el éster etílico del ácido (3-bromo-8-fluoroquinolin-6-iloxi)-metilsulfanilacético se hidrolizó para dar ácido (3-bromo-8-fluoroquinolin-6-iloxi)-metilsulfanilacético (M^{+}348).
En un procedimiento similar a la Etapa 2 del Ejemplo 1, ácido (3-bromo-8-fluoro-quinolin-6-iloxi)-metisulfanil-acético se condensó con t-butilamina para dar 2-(3-bromo-8-fluoro-quinolin-6-iloxi)-N-ter-butil-2-metilsulfanil-acetamida (M^{+} 403).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,42 (9H, s); 2,20 (3H, s); 5,58 (1H, s); 6,45 (1H, s); 6,99 (1H, d); 7,20 (1H, dd); 8,28 (1H, dd); 8,85 (1H, d).
Compuesto nº 52 de la Tabla 62B se preparó según un procedimiento similar que usa 2-ciano-1-metoxi-prop-2-ilamina.
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Ejemplo 13C
Este Ejemplo ilustra la preparación de N-terc.-butil-2-(3-yodo-8-metil-quinolin-6-iloxi)-2-metilsulfanil-acetamida (Compuesto nº 12 de la Tabla 72A)
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Paso 1
Preparación de 3-yodo-8-metil-quinolin-6-ol
En un procedimiento similar al Paso 1 del Ejemplo 13A, 3-bromo-8-metil-quinolin-6-ol (preparación descrita en el Ejemplo 13 Etapa 1) se hizo reaccionar yoduro sódico, yoduro de cobre y N,N,N',N'-tetrametil-etano-1,2-diamina para dar el producto requerido, 3-yodo-8-metil-quinolin-6-ol, en forma de un sólido de color marrón (MH^{+} 286).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,61 (3H, s); 6,92 (1H, d); 7,20 (1H, d); 8,60 (1H, dd); 8,79 (1H, d).
Paso 2
Preparación del éster etílico del ácido (3-yodo-8-metil-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético
En un procedimiento similar a la Etapa 2, Paso 1 del Ejemplo 5, 3-yodo-8-metil-quinolin-6-ol se hizo reaccionar con éster etílico del ácido cloro-metilsulfanil-acético para dar éster etílico del ácido (3-yodo-8-metil-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético en forma de un sólido de color amarillo (MH^{+} 418).
En un procedimiento similar a la Etapa 2, Paso 2 del Ejemplo 5, éster etílico del ácido (3-yodo-8-metil-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético se hidrolizó para dar (3-yodo-8-metil-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético en forma de un sólido de color amarillo ([M-1]^{+} 388).
En un procedimiento similar a la Etapa 2 del Ejemplo 1, ácido (3-yodo-8-metil-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético se condensó con t-butilamina para dar N-ter-butil-2-(3-yodo-8-metil-quinolin-6-iloxi)-2-metilsulfanil-acetamida en forma de un sólido de color blanco ([M+1]^{+} 445).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 (9H, s); 2,20 (3H,s); 2,54 (3H, s), 5,56 (1H, s); 6,42 (1H, s); 6,98 (1H, d); 7,32 (1H, dd); 8,42(1H, d), 8,95 (1H, d).
Compuesto nº 52 de la Tabla 72A se preparó según un procedimiento similar que usa 2-ciano-1-metoxi-prop-2-ilamina.
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Ejemplo 13D
Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(3-bromo-8-cloro-quinolin-6-iloxi)-N-ter-butil-2-metilsulfanil-acetamida (Compuesto nº 12 de la Tabla 62)
En un procedimiento similar al Paso 2 del Ejemplo 6, 6-amino-3-bromo-8-cloroquinolina [preparación dada en J Am Chem Soc (1955), 77, 4175-4176] se hidrolizó para dar 3-bromo-8-cloro-6-hidroxiquinolina en forma de un sólido de color marrón.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 7,00 (1H, d); 7,52 (1H, d); 8,17 (1H, d); 8,77 (1H, d); muy ancha señal a 7 ppm para el OH.
En un procedimiento similar a la Etapa 2, Paso 1 del Ejemplo 5, se hizo reaccionar 3-bromo-8-cloro-6-hidroxiquinolina con 2-bromo-2-metiltioacetato de etilo para dar 2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacetato de etilo en forma de una goma de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,37 (3H, t); 2,23 (3H, s); 4,28-4,40 (2H, m); 5,69 (1H,s); 7,08 (1H, d); 7,68 (1H, d); 8,25 (1H, d); 8,90 (1H, d).
En un procedimiento similar a la Etapa 2, Paso 2 del Ejemplo 5, 2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacetato de etilo se hidrolizó en ácido 2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi)2-metiltioacético en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (d 6-DMSO) \delta ppm: 2,17 (3H, s); 6,16 (1H, s); 7,52 (1H, d); 7,86 (1H, d); 8,68 (1H, d); 8,93 (1H, d).
En un procedimiento similar a la Etapa 2 del Ejemplo 1, ácido 2-(3-bromo-8-cloroquinolin-6-oxi)-2-metiltioacético se condensó con ter-butilamina para dar 2-(3-bromo-8-cloro-quinolin-6-iloxi)-N-ter-butil-2-metilsulfanil-acetamida (Compuesto nº 12 de la Tabla 62) en forma de un sólido de color blanco, T.f. 160-161ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,43 (9H, s); 2,20 (3H, s); 5,57 (1H, s); 6,39 (1H, s a); 7,11 (1H, d); 7,62 (1H, d); 8,29 (1H, d); 8,92 (1H, d).
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Ejemplo 13E
Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(3-bromo-8-yodo-quinolin-6-iloxi)-N-ter-butil-2-metilsulfanil-acetamida (Compuesto Nº 12 de la Tabla 62A)
Etapa 1
Preparación de 3-bromo-8-yodo-quinolin-6-ol
Paso 1
2-yodo-4-nitroanilina (5,3 g) en ácido acético (40 ml) se trató con 2,2,3- tribromopropanal (5,9 g) y la mezcla se calentó a 110ºC durante 2 h después de que se había enfriado a temperatura ambiente y se filtró. El sólido filtrado se lavó con éter dietílico, se suspendió en agua y se trató con hidrógeno-carbonato sódico saturado. Extracción con acetato de etilo, secado sobre sulfato de magnesio, filtración y evaporación a presión reducida dio el producto deseado, 3-bromo-8-yodo-6-nitro-quinolina, en forma de sólido de color amarillo después de cromatografiar (sílice; hexano/acetato de etilo) (M^{+}379).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 8,50 (1H, d); 8,72 (1H, d); 9,08 (1H, d); 8,62 (1H, d).
Paso 2
En un procedimiento similar a la Etapa 1, Paso 1 del Ejemplo 6, 3-bromo-8-yodo-6-nitro-quinolina se trató con ácido hidroclórico concentrado con polvo de hierro para dar 3-bromo-8-yodo-quinolin-6-ilamina en forma de un polvo de color beige ((M+1)^{+}351).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 4,04 (1H, s a); 6,77 (1H, s a); 7,79 (1H, s a); 7,98 (1H, s a); 8,67 (1H, s a).
Paso 3
En un procedimiento descrito en el Paso 2 del Ejemplo 6, 3-bromo-8-yodo-quinolin-6-ilamina del Paso 2 se hidrolizó para dar 3-bromo-8-yodo-quinolin-6-ol en forma de un sólido de color amarillo ((M+2)^{+} 352).
^{1}H RMN (DMSO- d6) \delta ppm: 7,20 (1H,d); 7,98 (1H, d); 8,52 (1H, d); 8,73 (1H, d); 40,50 (1H, s).
Etapa 2
Paso 1
En un procedimiento similar a la Etapa 2, Paso 1 del Ejemplo 5, 3-bromo-8-yodo-quinolin-6-ol (de la Etapa 1, Paso 3, Ejemplo 13E) se hizo reaccionar con el éster metílico del ácido cloro-metilsulfanil-acético para dar éster metílico del ácido (3-bromo-8-yodo-quinolin-6-iloxi)-metil-sulfanil-acético en forma de sólido de color amarillo ((M+2)^{+}470).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,22 (3H,s); 3,89 (3H, s); 5,70 (1H, s); 7,15 (1H, d); 8,15 (1H, d); 8,20 (1H, d); 8,86 (1H, d).
En un procedimiento similar a la Etapa 2, Paso 2 del Ejemplo 5, éster metílico del ácido (3-bromo-8-yodo-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético se hidrolizó a (3-bromo-8-yodo-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético en forma de un sólido de color amarillo ((M+2)^{+}456).
^{1}H RMN (d 6-DMSO) \delta ppm: 2,17 (3H, s); 6,13 (1H, s); 7,59 (1H, d); 8,20 (1H, d); 8,59 (1H, d); 8,89 (1H, d).
En un procedimiento similar a la Etapa 2 del Ejemplo 1, ácido (3-bromo-8-yodo-quinolin-6-iloxi)-metil-sulfanil-acético se condensó con terc.-butilamina para dar 2-(3-bromo-8-yodo-quinolin-6-iloxi)-N-terc.-butil-2-metil-sulfanil-acetamida (Compuesto nº 12 de la Tabla 62A) en forma de un sólido de color blanco, T.f. 171-172ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,43 (9H, s); 2,19 (3H, s); 5,57 (1H, s); 6,39 (1H, s a); 7,19 (1H, d); 8,10 (1H, d); 8,20 (1H, d); 8,89 (1H, d).
Ejemplo 14
Este Ejemplo ilustra las propiedades fungicidas de los compuestos de fórmula (1).
Los compuestos se ensayaron en un ensayo de discos foliares, con los métodos que se describen a continuación. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO y se diluyeron en agua a 200 ppm. En el caso del ensayo sobre Pythium ultimum, se disolvieron en DMSO y se diluyeron en agua hasta 20 ppm.
Erysiphe graminis f. sp. hordei (oídio de la cebada): Se colocaron segmentos foliares de cebada sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, entre 12 y 24 horas, los discos foliares se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de una incubación apropiada se determinó la actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva. Erysiphe graminis f. sp. tritici (oídio del trigo): Se colocaron segmentos foliares de trigo sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, entre 12 y 24 horas, los discos foliares se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de una incubación apropiada se determinó la actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Puccinia recondita f. sp. tritici (roya parda del trigo): Se colocaron segmentos foliares de trigo sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, entre 12 y 24 horas, los discos foliares se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de una incubación apropiada se determinó la actividad de un compuesto nueve días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Septoria nodorum (mancha de la gluma del trigo): Se colocaron segmentos foliares de trigo sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, entre 12 y 24 horas, los discos foliares se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de una incubación apropiada se determinó la actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Pyrenophora teres (mancha en red de la cebada): Se colocaron segmentos foliares de cebada sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, entre 12 y 24 horas, los discos foliares se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de una incubación apropiada se determinó la actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Pyricularia oryzae (añublo del arroz): Se colocaron segmentos foliares de arroz sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, entre 12 y 24 horas, los discos foliares se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de una incubación apropiada se determinó la actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Botrytis cinerea (moho gris): Se colocaron discos foliares de alubia sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, entre 12 y 24 horas, los discos foliares se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de una incubación apropiada se determinó la actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Phytophthora infestans (roya tardía de la patata o del tomate): Se colocaron discos foliares de tomate sobre agar y agua en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, entre 12 y 24 horas, los discos foliares se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de una incubación apropiada se determinó la actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Plasmopara viticola (mildiú velloso de la vid): Se colocaron discos foliares de vid sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto de ensayo. Después de dejar secar completamente, entre 12 y 24 horas, los discos foliares se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de una incubación apropiada se determinó la actividad de un compuesto siete días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Septoria tritici (manchado de las hojas): Las conidias del hongo de almacenamiento criogénico se mezclaron directamente en el caldo nutriente (caldo de dextrosa de la patata, PDB). Después de colocar una solución (en DMSO) de los compuestos de ensayo en una placa de microtitulación (formato de 96 pocillos) se añadió el caldo nutriente que contenía las esporas fúngicas. Las placas de ensayo se incubaron a 24ºC y se determinó fotométricamente la inhibición del crecimiento después de 72 horas.
Fusarium culmorum (podredumbre de la raíz): Las conidias del hongo de almacenamiento criogénico se mezclaron directamente en el caldo nutriente (caldo de dextrosa de la patata, PDB). Después de colocar una solución (en DMSO) de los compuestos de ensayo en una placa de microtitulación (formato de 96 pocillos) se añadió el caldo nutriente que contenía las esporas fúngicas. Las placas de ensayo se incubaron a 24ºC y se determinó fotométricamente la inhibición del crecimiento después de 48 horas.
Pythium ultimum (caída de plántulas): Se mezclaron fragmentos miceliares del hongo, preparados a partir de un cultivo líquido reciente, en caldo de dextrosa de patata. Se diluyó una solución del compuesto de ensayo en dimetilsulfóxido con agua hasta 20 ppm, y después se colocó en una placa de microtitulación de 96 pocillos y se añadió el caldo nutritivo que contenía las esporas fúngicas. La placa de ensayo se incubó a 24ºC y se determinó fotométricamente la inhibición del crecimiento después de 48 horas.
\newpage
Los siguientes compuestos (primero el número de compuesto, seguido del número de tabla entre paréntesis) dieron al menos un control del 60% de las siguientes infecciones fúngicas a 200 ppm:
Plasmopara viticola, compuestos 12 (1), 12 (13), 12 (15), 12(36), 12 (44), 12(47), 12 (55), 12 (57), 12 (58), 12 (58A), 12 (59), 12 (60), 12 (62), 12 (62B), 12 (72), 12(72A), 12 (81), 13 (57), 52 (13), 52 (57), 52 (58), 52 (58A), 52 (59), 52 (60), 52 (61), 52 (72), 52 (81), 53 (1), 53 (62B), 60 (57), 62 (31);
Phytophthora infestans, compuestos 12 (1), 12 (13), 12 (15), 12 (44), 12 (57), 12 (58), 12 (58A), 12 (59), 12 (60), 12 (62), 12 (62B), 12 (70), 12 (72), 12 (72A), 13 (57), 52 (13), 52 (57), 52 (58), 52(58A), 52 (59), 52 (60), 52(72), 52 (72A), 52 (81), 53 (62B), 60 (57), 62 (57), 231 (57);
Erysiphe graminis f. sp. tritici, compuestos 12 (1), 12 (13), 12 (44), 12 (50), 12 (57), 12 (58), 12 (58A), 12 (61), 12 (62), 12 (62B), 12 (72A), 13 (57), 27 (57), 35 (50), 35 (57), 35 (58), 52 (13), 52 (50), 52 (57), 52 (58), 52 (58A), 52 (61), 52 (70), 52 (72), 52 (72A), 53 (57), 53 (62B), 62 (57);
Pyricularia oryzae, compuestos 12 (50), 12 (57), 12 (58), 35 (57), 35 (58), 38 (58), 52 (57);
Botrytis cinerea, compuestos 38 (61), 12 (67), 47 (62), 12 (83a), 52 (50), 52 (57), 52 (67);
Erysiphe graminis f. sp. hordei, compuestos 12 (1), 12 (13), 12 (15), 12 (50), 12 (57), 12 (58), 12 (61), 13 (57), 27 (57), 33 (57), 35 (50), 35 (57), 35 (58), 52 (13), 52 (50), 52 (57), 52 (58), 52 (61), 52 (67), 53 (57), 59 (57), 60 (57), 62 (57);
Puccinia recondita f. sp. tritici, compuestos 12 (58A), 12 (72A); 35 (50), 52 (58A);
Septoria nodorum, compuestos 12 (50), 12 (61), 52 (50), 84 (50);
Septoria tritici, compuestos 12 (1), 12 (36), 12 (44), 12 (47), 12 (55), 12 (57), 12 (62), 12 (83A), 12 (83B), 47 (62), 12 (58A), 12 (60), 47 (62), 12 (62A), 12 (62B), 12 (72a), 52 (52), 52 (58A), 52 (61), 52 (62B), 52 (72), 52 (72A);
Fusarium culmorum, compuestos 12 (58A), 12 (62), 12 (62A), 12 (62B), 12 (72A), 52 (58A), 52 (72A).
Los siguientes compuestos (primero el número de compuesto, seguido del número de tabla entre paréntesis) dieron al menos un control del 60% de las siguientes infecciones fúngicas a 20 ppm:
Pythium ultimum, compuestos 12 (1), 12 (13), 12 (15), 12 (47), 12 (55), 12 (57), 12 (58), 12 (58A), 12 (59), 12 (60), 12 (62), 12 (62B), 12 (65), 12 (70), 12 (81), 12 (83b), 12 (36), 12 (44), 27 (57), 35 (57), 35 (58), 35 (81), 52 (57), 52 (58), 52 (58A), 52 (59), 52 (62B), 52 (72), 52 (72A), 52 (81), 59 (57), 60 (57), 62 (57).

Claims (18)

1. Un compuesto de la fórmula general (1):
9
en donde
Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano y alquilo C_{1-6}, piridilo opcionalmente sustituido con halo, benzotiazolilo opcionalmente sustituido con halo, dibenzofuranilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo y alquilo C_{1-6}, quinolinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, halo-alquilo(C_{1-4}), arilo y heteroarilo,
R^{1} es metilo,
R^{2} es H o metilo,
R^{3} es terc.-butilo, 1,1,1-trifluoro-2-metilprop-2-ilo, 2-cianoprop-2-ilo, 1-metoxi-2-metilprop-2-ilo, 1-metiltio-2-metilprop-2-ilo, 1-metoxi-3-metilbut-3-ilo, 2-ciano-1-metoxiprop-2-ilo, 2-metoxicarbonilprop-2-ilo ó 2-metilaminocarbonilprop-2-ilo, 2-hidroximetil-1-metoxiprop-2-ilo ó 1-etoxi-2-metoximetilprop-2-ilo,
L es O o S; y
n es 0, 1 ó 2.
2. Compuestos (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Ar es 3,5-diclorofenilo, 3,4,5-trimetilfenilo, 4-bromo-3,5-dimetilfenilo ó 4-ciano-3,5-dimetilfenilo.
3. Compuestos (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Ar es 5-cloropirid-3-ilo.
4. Compuestos (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Ar es benzotiazol-6-ilo.
5. Compuestos (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Ar es dibenzofuran-2-ilo.
6. Compuestos (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Ar es 3-bromoquinolin-6-ilo, 3-cloroquinolin-6-ilo, 3-fluoroquinolin-6-ilo, 3,8-dibromoquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-cloroquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-metilquinolin-6-ilo, 3-fenilquinolin-6-ilo ó 3-pirid-4-ilquinolin-6-ilo.
7. Compuestos (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Ar es 3-bromoquinolin-6-ilo, 3,8-dibromoquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-cloroquinolin-6-ilo ó 3-bromo-8-metilquinolin-6-ilo.
8. Compuestos (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Ar es 3,8-difluoroquinolin-6-ilo, 3-fluoro-8-cloroquinolin-6-ilo, 3-fluoro-8-bromoquinolin-6-ilo, 3-fluoro-8-yodoquinolin-6-ilo, 3-fluoro-8-metilquinolin-6-ilo, 3,8-dicloroquinolin-6-ilo, 3-cloro-8-fluoroquinolin-6-ilo, 3-cloro-8-bromoquinolin-6-ilo, 3-cloro-8-yodoquinolin-6-ilo, 3-cloro-8-metilquinolin-6-ilo, 3,8-bromoquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-cloroquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-fluoroquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-yodoquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-metilquinolin-6-ilo, 3,8-yodoquinolin-6-ilo, 3-yodo-8-cloroquinolin-6-ilo, 3-yodo-8-bromoquinolin-6-ilo, 3-yodo-8- fluoroquinolin-6-ilo ó 3-yodo-8-metilquinolin-6-ilo.
9. Compuestos (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Ar es 8-haloquinolin-6-ilo u 8-metilquinolin-6-ilo.
10. Compuestos (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que L es O.
11. Compuestos (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que n es 0.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 0, que comprende (a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (4)
10 
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente halogenante, (b) hacer reaccionar el compuesto resultante de la fórmula (5)
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base con un compuesto Ar-OH, donde R es como se define en la reivindicación 1, para producir el compuesto de la fórmula (6)
12 
\vskip1.000000\baselineskip
(c) transformar este compuesto en presencia de una base en el correspondiente ácido de la fórmula (7)
13 
\vskip1.000000\baselineskip
y (d) hacer reaccionar este ácido con una amina de fórmula (8)
14 
\newpage
13. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde n es 1 ó 2, que comprende (a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (4)
15 
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente halogenante, (b) hacer reaccionar el compuesto resultante de la fórmula (5)
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base con un compuesto Ar-OH, donde R es como se define en la reivindicación 1, para producir el compuesto de la fórmula (6)
17 
\vskip1.000000\baselineskip
(c) tratar este compuesto con un agente oxidante para obtener los compuestos de la fórmula (9)
18 
\vskip1.000000\baselineskip
o (10)
19 
\newpage
(c) transformar este compuesto en presencia de una base en el correspondiente ácido de la fórmula (11)
20
o (12)
21
y (d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (11) o (12) con una amina de la fórmula (8)
22
14. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde n es 0, que comprende (a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (2)
23
con un agente halogenante, (b) transformar el compuesto así obtenido de la fórmula (3)
24 
\newpage
con un alcanotiol de la fórmula R1-SH, en donde R1 es como se ha definido en la reivindicación 1, en el compuesto de la fórmula (6)
25 
\vskip1.000000\baselineskip
(c) transformar este compuesto en presencia de una base en el correspondiente ácido de la fórmula (7)
26 
\vskip1.000000\baselineskip
y (d) hacer reaccionar este ácido con una amina de la fórmula (8)
27 
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde n es 0, que comprende (a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (13)
28 
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de la fórmula (8)
29 
\newpage
para formar el compuesto de la fórmula (14)
30 
\vskip1.000000\baselineskip
(b) tratar este compuesto con un agente halogenante para producir el compuesto de fórmula (16)
31 
\vskip1.000000\baselineskip
y (c) hacer reaccionar este compuesto en presencia de una base con Ar-OH, donde Ar es como se ha definido en la reivindicación 1.
16. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde n es 0, que comprende (a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (15)
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base con una amina de fórmula (8)
33 
\vskip1.000000\baselineskip
para formar el compuesto de la fórmula (16)
34 
\vskip1.000000\baselineskip
y (b) hacer reaccionar este compuesto en presencia de una base con Ar-OH, donde Ar es como se ha definido en la reivindicación 1.
17. Una composición fungicida que comprende una cantidad eficaz como fungicida de un compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente adecuado para el mismo.
18. Un método para combatir o controlar hongos fitopatógenos, que comprende aplicar una cantidad eficaz como fungicida de un compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1 o una composición según la reivindicación 17 a una planta, a una semilla de una planta, al sitio de la planta o de la semilla o a la tierra o a cualquier otro medio de cultivo de plantas.
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