PT1817309E - Compostos derivados de acetamida como fungicidas - Google Patents

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Roger Salmon
Fiona Murphy Kessabi
Laura Quaranta
Ewan James Turner Chrystal
Hans-Georg Brunner
Renaud Beaudegnies
Fredrik Cederbaum
David Philip Bacon
David William Langton
Andrew Jonathan Knee
Gordon Richard Munns
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Syngenta Ltd
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ΡΕ1817309 1 DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DERIVADOS DE ACETAMIDA COMO FUNGICIDAS" A presente invenção relaciona-se com novas N-substituídas-2-alquiltio-2-(ariloxi e heteroariloxi substituídos ) alquilamidas e com os seus derivados sulfinilo e sulfonilo. Também se relaciona com os processos para a sua preparação, com as composições que os contêm e com os métodos que os utilizam para combater os fungos, especialmente as infecções fúngicas de plantas.
Alguns derivados das amidas do ácido piri-diloxi(tio)alcanóico e do ácido heteroariloxi(tio)alcanóico e a sua utilização como bactericidas agrícolas e hortícolas estão descritos em WO 99/33810 e JP 2001-89453. Algumas fenoxi-butiramidas substituídas e a sua utilização como agentes contra o míldio estão descritas na EP 0 001 721. Algumas amidas dos ácidos fenoxi e piridiloxialcanóico e a sua utilização como fungicidas estão descritas em WO 04/047537, WO 04/048316, WO 04/048315 e WO 03/048128. Alguns derivados de fenoxi e heteroariloxi acetamida e a sua utilização como fungicidas estão descritas em WO 04/052100, WO 04/048337 e WO 04/047538. A utilização de algumas 2-alquilsulfonil-2-fenoxialquilanilidas substituídas como materiais fotográficos está descrita em JP 61 86702 e em US 4 286 053. ΡΕ1817309 2 A presente invenção está relacionada com a provisão de N-substituídas-2-alquiltio-2-(ariloxi e hetero-ariloxi substituídos)alquilamidas especiais e dos seus derivados sulfinilo e sulfonilo principalmente para a utilização como fungicidas de plantas.
Assim, de acordo com a presente invenção está proporcionado um composto de fórmula geral (1)
L
(D em que Ar é fenilo opcionalmente substituído com um dois ou três substituintes independentemente seleccionados a partir de halogéneo, ciano e Ci_6 alquilo, piridilo opcionalmente substituído com halogéneo, benzotiazolilo opcionalmente substituído com um halogéneo, dibenzofuranilo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados a partir de halogéneo e Ci_4alquilo, quinolinilo opcionalmente substituído com um dois ou três substituintes independentemente seleccionados a partir de halogéneo e Ci_4 alquilo, halogeno (Ci_4) alquilo, arilo e heteroarilo, R1 é metilo, R2 é H ou metilo 3 ΡΕ1817309 R3 é terc-butilo, 1,1,1-trifluoro-2-metilprop-2-ilo, 2-cianoprop-2-ilo, l-metoxi-2-metilprop-2-ilo, 1-metiltio-2-metilprop-2-ilo, l-metoxi-3-metilbut-3-ilo, 2-ciano-l-metoxiprop-2-ilo, 2-metoxicarbonilprop-2-ilo ou 2-metilaminocarbonilprop-2-ilo, 2-hidroximetil-l-metoxiprop-2-ilo ou l-metoxi-2-metoximetilprop-2-ilo. L é 0 ou S; e n é 0, 1 ou 2.
Os compostos da invenção contêm pelo menos um átomo de carbono assimétrico e podem existir como enantió-meros (ou pares de diastereoisómeros) ou como misturas destes. Para além disso, quando n é 1, os compostos da invenção são sulfóxidos, que podem existir em duas formas enantioméricas, e o átomo de carbono adjacente também pode existir em duas formas enantioméricas. Portanto os compostos de fórmula geral (1) podem portanto existir como racematos, diastereoisómeros, ou enantiómeros isolados, e a invenção compreende todos os isómeros possíveis ou misturas de isómeros em todas as proporções. É expectável que para um qualquer composto dado, um isómero possa ter uma acção fungicida mais activa que outro.
Excepto quando indicado em contrário, os grupos alquilo e as unidades alquilo de alcoxi, alquiltio, etc., adequadamente contêm desde 1 até 6, tipicamente desde 1 até 4, átomos de carbono na forma de cadeias lineares ou ramificadas. Os exemplos são metilo, etilo, n- e iso-propilo e n-, sec-, iso- e terc-butilo. Quando as unidades 4 ΡΕ1817309 alquilo contêm 5 ou 6 átomos de carbono, os exemplos são n-pentilo ou n-hexilo. Os exemplos de substituintes opcionais adequados de unidades e grupos alquilo compreendem o halogéneo, o hidroxi, o C4_4alcoxi, e o C4_4alcoxi (C4_4) al-coxi, o arilo opcionalmente substituído e o heteroarilo opcionalmente substituído. Quando o substituinte opcional é o halogéneo, o grupo halogenoalquilo ou a unidade é tipicamente o triclorometilo ou o trifluorometilo.
Os halogéneos compreendem o flúor, o cloro, o bromo ou o iodo. Mais vulgarmente é o flúor, o cloro, ou o bromo e geralmente o flúor ou o cloro.
Geralmente o arilo é fenilo mas também compreende o naftilo, o antrilo, e o fenantrilo. 0 heteroarilo é tipicamente um anel aromático de 5- a 6- membros que contém um ou mais heteroátomos 0, N ou S, que podem estar fundidos com um ou mais outros anéis aromáticos e hetero-aromáticos, tais como um anel benzé-nico. Os exemplos são os grupos tienilo, furilo, pirro-lilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, pi-razolilo, imidazolilo, triazolilo, isotiazolilo, tetra-zolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, di-benzofuranilo, dibenzotienilo, benzotiazolilo, benzoxazo-lilo, benzimidazolilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, e quinoxalinilo e, onde apropriado, os N-óxidos e os seus sais. Quaisquer dos grupos arilo ou 5 ΡΕ1817309 heteroarilo são opcionalmente substituídos. Excepto quando indicado em contrário, os substituintes que podem estar presentes compreendem um ou mais dos seguintes: halogéneo, hidroxi, mercapto, Ci-6alquilo (especialmente metilo e eti-lo), C2-6alcenilo (especialmente alilo), C2-6 alcinilo, (especialmente propargilo), Ci-6alcoxi (especialmente metoxi), C2-6alcenilóxi (especialmente alilóxi), C2-6alciniloxi (especialmente propargiloxi), halogenoCi_6alquilo (especialmente trifluorometilo), halogenoCi_6alcoxi (especialmente tri-fluorometoxi), -S(0) m(Ci^6)alquilo em que m é 0, 1 ou 2 e o alquilo está opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxi (Ci_6 ) alquilo, Ci_4alcoxi (Ci_4) alquilo, Ci_4alcoxi (C4_4) -alcoxi, C3-6Cicloalquilo, C3_6Cicloalquilo (C4_4) alquilo, ari-lo opcionalmente substituído (especialmente fenilo substituído opcionalmente), opcionalmente heteroarilo substituído (especialmente piridilo ou pirimidinilo substituído opcionalmente), opcionalmente ariloxi substituído (especialmente fenoxi substituído opcionalmente), opcionalmente hetero-ariloxi(especialmente piridiloxi ou pirimidiniloxi substituído opcionalmente), -S(0)m arilo substituído opcionalmente em que m é 0, 1 ou 2 (especialmente feniltio substituído opcionalmente), -S (O)mheteroarilo opcionalmente substituído em que m é 0, 1 ou 2 (especialmente piridiltio ou pirimidiniltio substituído opcionalmente), aril (C4_4) alquilo substituído opcionalmente (especialmente benzilo substituído opcionalmente, feniltio substituído opcionalmente e fenil-n-propilo substituído opcionalmente) no qual a unidade alquilo está substituída opcionalmente com hidroxi, heteroaril(Ci-4)alquilo substituído opcionalmente (especialmente piridil- ou pirimidinil (Ci-4) alquilo opcinalmente 6 ΡΕ1817309 substituído), arilo(C2-4)alcenilo substituído opcionalmente (especialmente feniletenilo opcionalmente substituído), he-teroarilo(C2-4)alcenilo substituído opcionalmente (especialmente piridiletenilo ou pirimidiniletenilo substituído opcionalmente), aril(Ci 4)alcoxi substituído opcionalmente (especialmente benziloxi e fenetiloxi substituído opcionalmente), heteroarilo (C4_4) alcoxi substituído opcionalmente (especialmente piridil (Ci_4) alcoxi ou pirimidinil (Ci_4) alcoxi), ariloxi(C4_4)alquilo substituído opcionalmente (especialmente fenoximetilo), heteroariloxi(C4-4)alquilo substituído opcionalmente (especialmente piridiloxi (Ci_4) ou pirimidiniloxi (Ci_4) alquilo), -S (0)m(C4_4) alquilarilo substituído opcionalmente em que m é 0,1 ou 2 substituído opcionalmente (especialmente benziltio e fenetiltio substituído opcionalmente), -S (0)m(Ci_4)alquil-heteroarilo em que m é 0, 1 ou 2 opcionalmente substituído (especialmente piridil (C1-4) alquiltio ou pirimidinil (Ci_4) alquilo) alquiltio, substituído opcionalmente), -(Ci_4)alquilS (O)marilo em que m é 0, 1 ou 2 (especialmente feniltiometilo), - (Ci_4) alquil-S(0)m heteroarilo em que m é 0, 1 ou 2 substituído opcionalmente (especialmente piridiltio(C4 4)alquilo ou pirimidi-niltio(Ci 4)alquilo), acicloxi, que compreende o Ci_4)alca-noiloxi (especialmente acetiloxi) e benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiacianato, nitro, NRgRh, -NHCORg, -NHCONRgRh, -CONRgRh, -C02Rg, -SO2R1, -OSO2R1, -CORg, -CRg =NRh OU -N=CRgRh em que R1 é (Ci_4) alquilo, halogeno (Ci_4) alquilo, (Ci-4) alcoxi, halogeno (Ci-4) alcoxi, (C1-4) alquiltio, C3-6Cicloalquilo, C3-6Cicloalquil (C1-4) alquilo, fenilo ou ben-zilo, podendo os grupos fenilo e benzilo estarem substituídos opcionalmente com halogéneo, (C4_4)alquilo ou 7 ΡΕ1817309 (Ci-4)alcoxi e Rg e Rh são independentemente hidrogénio, (C1-4) alquilo, halogeno (C1-4) alquilo, Ci_4alcoxi, halogeno-(C1-4) alcoxi, (C1-4) alquiltio, C3_6Cicloalquilo, C3-6Cicloal-quilo(C1-4)alquilo, fenilo ou benzilo, podendo os grupos fenilo e benzilo estarem substituídos opcionalmente com halogéneo, (C1-4)alquilo ou (C1-4)alcoxi.
De especial interesse são os compostos em que o Ar é o 3,5-diclorofenilo, 3,4,5-trimetilfenilo, 4-bromo-3,5-dimetilfenilo ou o 4-ciano-3,5-dimetilfenilo.
Ainda mais de especial interesse são os compostos (1) em que o Ar é o 5-cloropirid-3-ilo.
Ainda mais de especial interesse são os compostos (1) em que o Ar é o benzotiazol-6-ilo.
De especial interesse são os compostos em que Ar furanilo, é o dibenzofuran-2-ilo.
Os compostos (1) preferidos são os em que o Ar é: 3-bromoquinolin-6-ilo, 3-cloroquinolin-6-ilo, 3-fluoroqui-nolin-6-ilo, 3,8-dibromoquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-cloroqui-nolin-6-ilo, 3-bromo-8-metilquinolin-6-ilo, 3-fenilquino-lin-6-ilo ou 3-pirid-4-ilquinolin-6-ilo. Ainda os mais preferidos são os compostos (1) em que o Ar é 3-bromoquinolin-6-ilo, 3,8-dibromoquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-cloroquinolin-6-ilo ou 3-bromo-8-metilquinolin-6-ilo. ΡΕ1817309
Um outro grupo de compostos (1) preferidos é aquele em que Ar é 3,8-difluorquinolin-6-ilo, 3-fluoro-8-cloroquinolin-6-ilo, 3-fluoro-8-bromoquinolin-6-ilo, 3-flu-oro-8-iodoquinolin-6-ilo, 3-fluoro-8-metilquinolin-6-ilo, 3,8-dicloroquinolin-6-ilo, 3-cloro-8-fluoroquinolin-6-ilo, 3-cloro-8-bromoquinolin-6-ilo, 3-cloro-8-iodoquinolin-6-ilo, 3-cloro-8-metilquinolin-6-ilo, 3,8-bromoquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-cloroquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-fluorquino-lin-6-ilo, 3-bromo-8-iodoquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-metil-quinolin-6-ilo, 3, 8-iodoquinolin-6-ilo,· 3-iodo-8-cloroqui-nolin-6-ilo, 3-iodo-8-bromoquinolin-6-ilo, 3-iodo-8-fluo-roquinolin-6-ilo ou 3-iodo-8-metilquinolin-6-ilo.
Um outro grupo de compostos particularmente preferidos (1) é aquele em que Ar é 8-halogenoquinolin-6-ilo ou 8-metilquinolin-6-ilo. L é tipicamente 0; n é tipicamente 0.
Os compostos que formam a parte da invenção estão ilustrados nas Tabelas 1 até 120 a seguir.
Os pontos de fusão (p.f.) e/ou os valores do ião molecular diagnóstico (eg M+, [M+l]+ são proporcionados na parte dos compostos nas tabelas seguintes. Os dados espectroscópicos adicionais Cu NMR) são proporcionados nos Exemplos 1-13E enquanto as actividades são proporcionadas no Exemplo 14. 9 ΡΕ1817309
Tabela 1
Os compostos na Tabela 1 são da fórmula geral (1) em que o Ar é 3,5-diclorofenilo, n é 0, L é O, R1 é metilo, e R2 e R3 têm os valores dados na tabela.
Composto No. R2 R3 12 H terc- C4H9 13 ch3 terc- C4H9 35 H (CH3)2C(CN)- 37 H (C2H5)2C(CN)- 52 H CH3OCH2(CH3)C(CN)- M+ 363 53 H CH3SCH2(CH3)C(CN)- M+ 379 60 H CH30(C0) (CH3)2C- 62 H CH3ONH(CO) (CH3)2C- 233 H l-metoximetoxi-2-metil-prop-2-ilo
Tabela 2
Os compostos na Tabela 2 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3,5-dibromofenilo, n é 0, L é O, R1 é metilo, e R2 e R3 tem os valores listados na Tabela 1. Este composto 12 da Tabela 2 é o mesmo que o composto 12 da Tabela 1 excepto que no composto 12 da Tabela 2 o Ar é 3,5-dibromofenilo em vez de 3,5-diclorofenilo. 10 ΡΕ1817309
Tabela 3
Os compostos na Tabela 3 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3,5-dif luorofenilo, n é 0, L é O, R1 é metilo, e R2 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 4
Os compostos na Tabela 4 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3,5-dimetilfenilo, n é 0, L é O, R1 é metilo, e R2 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 5
Os compostos na Tabela 5 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-cloro-5-metilfenilo, n é 0, L é O, R1 é metilo, e R2 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 6
Os compostos na Tabela 6 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, n é 0, L é O, R1 é metilo, e R2 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 7
Os compostos na Tabela 7 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-etil-5-metilfenilo, n é 0, L é O, R1 é metilo, e R2 e R3 tem os valores listados na Tabela 1. 11 ΡΕ1817309
Tabela 11
Os compostos na Tabela 11 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3,4,5-triclorofenilo, n é 0, L é O, R1 2 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 12
Os compostos na Tabela 12 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3,5-dibromo-4-metilfenilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 13
Os compostos na Tabela 13 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3,4,5-trimetilfenilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 14
Os compostos na Tabela 14 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3,5-dimetil-4-clorofenilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 15 1
Os compostos na Tabela 15 são da fórmula geral 2 em que Ar é 3,5-dimetil-4-bromofenilo, n é 0, L é O, R2 3 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1. 12 ΡΕ1817309
Tabela 17
Os compostos na Tabela 17 são da fórmula geral (1) em que Ar é 4-ciano-3,5-dimetilfenilo, n é 0, L é O, R1 2 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 18
Os compostos na Tabela 18 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3,4-diclorofenilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 19
Os compostos na Tabela 19 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-cloro-4-metilfenilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 20
Os compostos na Tabela 20 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-metil-4-clorofenilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 21 1
Os compostos na Tabela 21 são da fórmula geral 2 em que Ar é 3-cloro-4-cianofenilo, n é 0, L é O, R2 é 3 metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1. 13 ΡΕ1817309
Tabela 23
Os compostos na Tabela 23 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-clorofenilo, n é 0, L é O, R1 2 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 24
Os compostos na Tabela 24 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-trifluorometilfenilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 28
Os compostos na Tabela 28 são da fórmula geral (1) em que Ar é 4-clorofenilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 29
Os compostos na Tabela 29 são da fórmula geral (1) em que Ar é 4-bromofenilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 30 1
Os compostos na Tabela 30 são da fórmula geral 2 em que Ar é p-tolilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e 3 R3 tem os valores listados na Tabela 1. 14 ΡΕ1817309
Tabela 31
Os compostos na Tabela 31 são da fórmula geral (1) em que Ar é 4-trifluorometilfenilo, n é 0, L é O, R1 2 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 32
Os compostos na Tabela 32 são da fórmula geral (1) em que Ar é 4-terc-butilfenilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 33
Os compostos na Tabela 33 são da fórmula geral (1) em que Ar é 4-cianofenilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 44
Os compostos na Tabela 44 são da fórmula geral (1) em que Ar é benzof uran-5-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1.
Tabela 50 1
Os compostos na Tabela 50 são da fórmula geral 2 em que Ar é dibenzofuran-2-ilo, n é 0, L é O, R2 é 3 metilo, e R3 e R3 tem os valores listados na Tabela 1. 15 ΡΕ1817309
Tabela 51
Os compostos na Tabela 51 são da fórmula geral (1) em que Ar é 7-metildibenzo-furan-2-ilo da fórmula (A), n é 0, L é O, R1 2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 52
Os compostos na Tabela 52 são da fórmula geral (1) em que Ar é 8-clorodibenzo-furan-2-ilo da fórmula (A), n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 53
Os compostos na Tabela 53 são da fórmula geral (1) em que Ar é 9-clorodibenzo-furan-2-ilo da fórmula (A), n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 56 1
Os compostos na Tabela 56 são da fórmula geral 2 em que Ar é quinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, 3 e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1. 16 ΡΕ1817309
Tabela 57
Os compostos na Tabela 57 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-bromoquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R1 2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 58
Os compostos na Tabela 58 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-cloroquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 58A
Os compostos na Tabela 58A são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-iodoquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 59
Os compostos na Tabela 59 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-fluoroquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 60 1
Os compostos na Tabela 60 são da fórmula geral 2 em que Ar é 8-bromoquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é 3 metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1. 17 ΡΕ1817309
Tabela 60A
Os compostos na Tabela 60A são da fórmula geral (1) em que Ar é 8-cloroquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R1 2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 60B
Os compostos na Tabela 60B são da fórmula geral (1) em que Ar é 8-fluoroquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 60C
Os compostos na Tabela 60C são da fórmula geral (1) em que Ar é 8-iodoquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 61
Os compostos na Tabela 61 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3,8-dibromoquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 62 1. 1
Os compostos na Tabela 62 são da fórmula geral 2 em que Ar é 3-bromo-8-cloroquinolin-6-ilo, n é 0, L é 3 O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 18 ΡΕ1817309
Tabela 62A
Os compostos na Tabela 62A são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-bromo-8-iodoquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R1 2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 62B
Os compostos na Tabela 62B são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-bromo-8-fluoroquinolin-6-ilo, n é 0, L é 0, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 62C
Os compostos na Tabela 62c são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-cloro-8-bromoquinolin-6-ilo, n é 0, L é 0, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 62D 1
Os compostos na Tabela 62 são da fórmula geral 2 em que Ar é 3,8-dicloroquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R2 3 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1. 19 ΡΕ1817309
Tabela 62E
Os compostos na Tabela 62E são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-cloro-8-iodoquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R1 2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 62F
Os compostos na Tabela 62F são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-cloro-8-fluoroquinolin-6-ilo, n é 0, L é 0, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 62G
Os compostos na Tabela 62G são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-fluoro-8-bromoquinolin-6-ilo, n é 0, L é 0, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 62H 1. 1
Os compostos na Tabela 62H são da fórmula geral 2 em que Ar é 3-fluoro-8-cloro-quinolin-6-ilo, n é 0, L é 3 0, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 20 ΡΕ1817309
Tabela 621
Os compostos na Tabela 621 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-fluoro-8-iodoquinolin-6-ilo, n é 0, L é 0, R1 2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 62J
Os compostos na Tabela 62J são da fórmula geral (1) em que Ar é 3,8-difluoroquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 62K
Os compostos na Tabela 62K são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-iodo-8-bromoquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1. Na 62K o Ar é 3-iodo-8-bromoquinolin-6-ilo em vez de 3,5-diclorofenilo.
Tabela 62L 1
Os compostos na Tabela 62L são da fórmula geral 2 em que Ar é 3-iodo-8-cloroquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, 3 R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores listados na Tabela 1. 21 ΡΕ1817309
Tabela 62M
Os compostos na Tabela 62M são da fórmula geral (1) em que Ar é 3,8-diiodoquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R1 2 é metilo, e R3 e R4 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 62N
Os compostos na Tabela 62N são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-iodo-8-fluoroquinolin-6-ilo, n é 0, L é 0, R2 é metilo, e R3 e R4 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 62P
Os compostos na Tabela 62P são da fórmula geral (1) em que Ar é 8-metilquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R4 têm os valores listados na Tabela 1.
Tabela 65 1
Os compostos na Tabela 65 são da fórmula geral 2 em que Ar é 3-fenilquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R4 têm os valores listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 65 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1 excepto que no composto 1 da Tabela 65 o Ar é 3 3-fenilquinolin-6-ilo em vez de 3,5-diclorofenilo. Similarmente, os compostos 2 até 237 da Tabela 65 são os mesmos 4 que os compostos de 2 a 237 da Tabela 1, respectivamente, 22 ΡΕ1817309 excepto que nos compostos da Tabela 65 o Ar é 3-fenil-quinolin-6-ilo em vez de 3,5-diclorofenilo. A caracterização por p.f. e 1 2H NMR de composto No. 12 da Tabela 65 é proporcionada na Página Erro! Marcador não definido.
Tabela 68
Os compostos na Tabela 68 são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-pirid-4-il-quinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores dados na Tabela 1.
Tabela 70
Os compostos na Tabela 70 são da fórmula geral (1) em que Ar é 5-cloropirid-3-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores dados na Tabela 1.
Tabela 71
Os compostos na Tabela 71 são da fórmula geral (1) em que Ar é 5-bromopirid-3-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores dados na Tabela 1.
Tabela 72 1
Os compostos na Tabela 72 são da fórmula geral 2 em que Ar é 3-bromo-8-metilquinolin-6-ilo, n é 0, L é 3 O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores dados na Tabela 1. 23 ΡΕ1817309
Tabela 72A
Os compostos na Tabela 72A são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-iodo-8-metilquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R1 2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores dados na Tabela 1.
Tabela 72B
Os compostos na Tabela 72B são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-cloro-8-metilquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores dados na Tabela 1.
Tabela 72C
Os compostos na Tabela 72C são da fórmula geral (1) em que Ar é 3-fluoro-8-metilquinolin-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores dados na Tabela 1.
Tabela 73
Os compostos na Tabela 73 são da fórmula geral (1) em que Ar é 5,6-dicloropirid-3-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores dados na Tabela 1.
Tabela 77 1
Os compostos na Tabela 77 são da fórmula geral 2 em que Ar é 2,6-dicloropirid-4-ilo, n é 0, L é O, R2 é 3 metilo, e R3 e R3 têm os valores dados na Tabela 1. 24 ΡΕ1817309
Tabela 78
Os compostos na Tabela 78 são da fórmula geral (1) em que Ar é benzotiazol-6-ilo, n é 0, L é O, R1 2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores dados na Tabela 1.
Tabela 79
Os compostos na Tabela 79 são da fórmula geral (1) em que Ar é benzotiazol-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores dados na Tabela 1.
Tabela 80
Os compostos na Tabela 80 são da fórmula geral (1) em que Ar é 2-bromobenzotiazol-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores dados na Tabela 1.
Tabela 81
Os compostos na Tabela 81 são da fórmula geral (1) em que Ar é 2-clorobenzotiazol-6-ilo, n é 0, L é O, R2 é metilo, e R3 e R3 têm os valores dados na Tabela 1.
Tabela 86 1
Os compostos na Tabela 86 são da fórmula geral 2 em que Ar é benzotiazol-5-ilo, n é 0, L é O, R2 é 3 metilo, e R3 e R3 têm os valores dados na Tabela 1. 25 ΡΕ1817309
Tabelas 88 até 94, 98 até 102, 104 até 111, 115 até 120
Estas Tabelas correspondem exactamente às Tabelas 1 até 7, 11 até 15, 17 até 24, 28 até 33 (i.e. a Tabela 88 corresponde exactamente à Tabela 1, a Tabela 89 corresponde exactamente à Tabela 2, e assim por diante) sendo a única diferença de que em cada uma das Tabelas de 88 até à 122 o L é S em vez de 0.
Os compostos de fórmula geral (1) podem ser preparados como indicado nos esquemas de 1 até 4, em que Ar, R1, R2, R3 têm os significados dados acima, R5 é H ou Ci_ 4alquilo, R10 é Ci_6alquilo, benzilo opcionalmente substituído ou tienilmetilo opcionalmente substituído, R6, R7, R8, R9, R12 E R13 são independentemente H ou Ci_3alquilo, com a condição de que quando R12 e R13 são ambos alquilo o seu número total de carbonos não exceda 3, m seja 0,1,ou 2, DMF é N,N-dimetilformamida, NBS é N-bromossucinamida, NCS é N-clorossuccinimida e MCPBA é o ácido m-cloroperbenzóico. As outras abreviaturas estão definidas no texto.
Os compostos de fórmula geral (1), em que n é 0 e L é O, podem ser preparados como ilustrado no Esquema 1. Os ésteres de fórmula (2), quando R5 é Ci_4alquilo, podem ser halogenados para darem os halogenoésteres de fórmula (3), em que Hal é um átomo de halogéneo tal como o bromo, o 26 ΡΕ1817309 cloro ou iodo, por reacção com um agente halogenante tal como a N-bromossucinamida, num solvente adequado como o tetracloreto de carbono ou o acetonitrilo, na presença de um iniciador radicalar tal como o AIBN (azo-ísobu-tironitrilo), e uma fonte luminosa, a uma temperatura entre a ambiente e a de refluxo do solvente. Os compostos de fórmula geral (3) reagiram depois com os alcanotióis de fórmula geral R^SH, na presença de uma base como o hidreto de sódio, num solvente adequado como a DMF, para dar os compostos de fórmula geral (6), ou reagiram com os sais de alcanotióis R1S“M+, em que M é um metal tal como o sódio, litio, num solvente adequado como a DMF, para dar os compostos de fórmula geral (6).
Esquema 1
K eg.
Ma! m
AíóHfèsseí
Pi
W sasle ff * S 27 ΡΕ1817309
Alternativamente os ésteres de fórmula geral (4) são halogenados para darem os halogenoésteres de fórmula (5), em que Hal é um átomo de halogéneo tal como o bromo, o cloro ou o iodo, por reacção com um agente halogenante tal como a N-clorossuccinimida ou N-bromossucinamida ou o cloreto de sulfurilo, num solvente adequado tal como o tetracloreto de carbono ou o acetonitrilo ou o diclorometano, entre a 0°C e a temperatura de refluxo do solvente. Os halogenoésteres de fórmula (5) reagiram com o hidroxi-(hetero)arilo ArOH, em que o Ar está definido como acima, na presença de uma base tal como o t-butóxido de potássio, carbonato de potássio, ou hidreto de sódio num solvente adequado tal como o t-butanol, 1,4-dioxano ou DMF, entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, para dar compostos de fórmula (6). Os compostos de fórmula (6) são hidrolisados para os ácidos de fórmula (7) por reacção com um hidroxido de metal alcalino M+OH“, num solvente adequado tal como uma solução aquosa de metanol, etanol, ou THF (tetra-hidrofurano) entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente seguida de acidificação. Os ácidos de fórmula (7) podem ser condensados com as aminas de fórmula (8), utilizando agentes de activação adequados tais como o HOBT (1-hidroxiben-zotriazole) e o EDO (cloridrato de l-etil-3-Ν,N-dimetilami-nopropilcarbodiimida), entre 0°C e a temperatura ambiente num solvente adequado tal como o DMF, para dar os compostos de fórmula geral (1) em que n é 0 e L é 0. 28 ΡΕ1817309
Os compostos de fórmula geral (1), em que n é 1 ou 2, são preparados por oxidação de compostos (1) em que o n=0 para os estados de oxidação do sulfóxido (n é 1) ou da sulfona (n é 2), tal como ilustrado no Esquema 2. Por exemplo, os ésteres da fórmula geral (6) em que R5 é Ci_ 4alquilo podem ser oxidados para os sulfóxidos de fórmula (9) com um agente oxidante tal como o periodato de sódio num solvente adequado tal como o etanol, entre 0°C e a temperatura ambiente. As sulfonas, de fórmula (10), podem ser obtidas quer directamente a partir de compostos de fórmula (6) com dois ou mais equivalentes de um agente oxidante tal como o ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA), num solvente adequado tal como o diclorometano entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente, ou a partir de sulfóxidos de fórmula (9) com um ou mais equivalentes de ácido m-cloroperbenzóico. Os sulfuretos de fórmula (6), os sulfóxidos de fórmula (9) ou as sulfonas de fórmula (10) podem ser hidrolisados pelos ácidos correspondentes (7), (11) ou (12) por reacção com um hidroxido de metal alcalino num solvente adequado tal como o etanol entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente seguida de acidificação. Os ácidos de fórmula (7), (11) ou (12) podem ser conden sados com as aminas de fórmula 8, utilizando agentes de activação adequados como o HOBT e o EDO, entre 0°C e a temperatura ambiente, para darem os compostos de fórmula (1) em que n é 0, 1 ou 2. ΡΕ1817309 29
Esquema 2
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Similarmente, os sulfóxidos de fórmula 11) e de fórmula (1) em que n é 1 podem ser preparados a partir de sulfuretos de fórmula 7 e de fórmula 1 em que n é 0 respec-tivamente, utilizando aqentes oxidantes tais como o meta-periodato de sódio ou o ácido m-cloroperbenzóico tal como acima descrito. As sulfonas de fórmula (12) e de fórmula (1) em que n é 2, podem ser preparadas quer a partir de sulfuretos de fórmula (7) em que n é 0, por utilização de pelo menos dois equivalentes de agentes oxidantes tais como o ácido m-cloroperbenzóico, quer a partir de sulfóxidos de fórmula (11) e de fórmula (1) em que n é 1, utilizando um ou mais equivalentes de agentes oxidantes tais como o ácido m-cloroperbenzóico tal como acima descrito. ΡΕ1817309 30
Os compostos de fórmula (1) também podem ser preparados tal como ilustrado no Esquema 3. Os ácidos de fórmula (13) podem ser condensados com as aminas de fórmula (8), utilizando agentes de activação adequados como o HOBT e o EDO, entre 0°C e a temperatura ambiente, para dar os compostos de fórmula (14). Os compostos de fórmula (14) podem ser halogenados para os compostos de fórmula (16) utilizando um agente halogenante tal como a N-clorossuc-cinimida, num solvente adequado tal como o tetracloreto de carbono ou o acetonitrilo, entre 0°C e a temperatura ambiente. As amidas de fórmula (16) também podem ser preparadas a partir de halogenetos de ácidos de fórmula (15) por reacção com as aminas de fórmula (8), na presença de uma base tal como a trietilenoamina num solvente adequado tal como o diclorometano, entre 0°C e a temperatura ambiente.
Esquema 3
(1) βπ&Ηϊ-β
Os halogenossulfuretos de fórmula (16) podem reagir com os hidroxi(hetero)arilos ArOH, na presença de uma base tal como o carbonato de potássio ou hidreto de sódio, 31 ΡΕ1817309 num solvente adequado como o DMF, entre os 0°C e os 80°C, para dar os compostos de fórmula (1) em que n é 0.
Como ilustrado no Esquema 4, as aminas de fórmula geral (18) ou (20), que são exemplos de aminas da fórmula geral (8) em que R2 é H, podem ser preparadas por alqui-lação de um aminoálcool da fórmula geral (17) ou (19) utilizando uma base adequada, tal como o n-butillitio ou hidreto de sódio, seguido de uma reacção com um reagente alquilante adequado R10LG, tal como um iodeto de alquilo, por exemplo, iodeto de metilo, para formar um composto de fórmula geral (18) ou (20), respectivamente. Um derivado carbonilo R12COR13 (21), por exemplo o formaldeído, pode reagir com a amónia, geralmente na forma de cloreto de amónio, e de cianeto, convenientemente na forma de uma solução aquosa de cianeto de sódio, para proporcionar um α-aminoalcino (sintese de Strecker).
Esquema 4
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"OH 09} R" NãCN c !? \ S V'CN WrQ >V vw.mw.v .........Ifth K NHL m (22) 32 ΡΕ1817309
As outras aminas de fórmula geral (8) estão disponíveis no mercado ou podem ser preparadas pelos métodos correntes da literatura ou com as modificações correntes.
As tioamidas (Compostos da fórmula geral (1) em que L=S (tal como 2-(3-bromo-quinolin-6-iloxi)-N-terc-butil-2-metilsulfanil-tioacetamida {13C NMR (CDC13) δ (C=S) 193,3 ppm} derivado a partir do composto número 12 de Tabela 72) pode ser preparado a partir das correspondentes amidas que utilizam os agentes tionizantes tal como o pentassulfureto de fósforo, reagente de Lawesson ou de Davy ou preparados a partir dos correspondentes tionoácidos ou tionoésteres utilizando os métodos correntes da literatura ou com as modificações correntes.
Os hidroxi(hetero)arilos ArOH estão disponíveis no mercado ou podem ser preparados por métodos correntes da literatura (ver por exemplo, Ann. Chem., Justus Liebigs (1966), 98-106 para a síntese de 3-bromo-6-hidroxi-quino-lina utilizado para a preparação de compostos da Tabela 57; Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1992), (3), 815-21 para a síntese de benzo[b]tiofen-6-ol utilizado para a preparação de compostos da Tabela 83A: Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47(20), 4829-4837 para a síntese de benzofuran-6-ol utilizado na preparação de compostos na Tabela 83B e o European Journal of Organic Chemistry (2000), (3), 491-497 para a síntese de 7-bromonaftalen-2-ol utilizada na preparação de compostos na Tabela 67). 33 ΡΕ1817309
Os compostos de fórmula 1) são fungicidas activos e podem ser utilizados para controlar um ou mais dos seguintes patogénios: Pyricularia oryzae (Magnaporthe grisea) no arroz e trigo e outras Pyricularia spp. noutros hospedeiros; Puccinia triticina (ou recôndita), Puccinia striiformis e outras ferrugens no trigo, Puccinia hordei, Puccinia striiforms e outras ferrugens na cevada, e ferrugens noutros hospedeiros (por exemplo relva, centeio, peras, maçãs, amendoins, beterraba de açúcar, plantas leguminosas e ornamentais); Erysiphe cichoracearum nas curcubitáceas (por exemplo melão); Blumeria (ou Erysiphe) graminis (oidios) na cevada, trigo e centeio, e na relva e outros oídios em diversos hospedeiros, tais como a Sphaerotheca macularis no lúpulo, Sphaerotheca fusca (Sphaerotheca fuliginea) nas curcubitáceas (por exemplo pepino); Leveillula taurica nos tomates, beringela e pimento verde, Podosphaera leucotricha nas maçãs e Uncinula necator na videira; Cochliobulus spp., Helminthosporium spp., Drechslera spp. (Pyrenophora spp.), Rhynchosporium spp., Mycosphaerella graminicola (Septoria tritici) e Phaeosphaeria nodorum (Stagonospora nodorum ou Septoria nodorum), Pseudocercosporella herpotrichoides e Gaeu-mannomyces graminis nos cereais (por exemplo trigo, cevada, centeio), relva e outros hospedeiros; Cercospora arachí-dicola personatum nos amendoins e outros, Cercospora spp. noutros hospedeiros, por exemplo, beterraba de açúcar, bananas, soja, e arroz; Botrytis cinérea (bolor cinzento) nos tomates, morangos, vegetais e videira e outros 34 ΡΕ1817309 hospedeiros e outros Botrytis spp. noutros hospedeiros, Alternaria spp. nos legumes (por exemplo cenouras), colza, maçãs, tomates, cereais (por exemplo trigo) e outros hospedeiros; Venturia (que compreende a Venturia inaequalis (sarna) nas maçãs, peras, fruta de caroço, frutos secos e outros hospedeiros; Caldosporium spp. numa gama de hospedeiros que compreendem os cereais (por exemplo o trigo) e tomates; Monilinia spp. em fruta de caroço, frutos secos e outros hospedeiros; Didymella spp. em tomates, relva, trigo, curcubitáceas e outros hospedeiros; Phoma spp. em colza, relva, arroz, batatas, trigo e outros hospedeiros; Aspergillus spp. e Aureobasidium spp. em trigo, madeira e outros hospedeiros; Ascochyta spp. em ervilhas, trigo, cevada e outros hospedeiros; Stemphylium spp. (Pleospora spp.) em maçãs, peras, cebolas e outros hospedeiros; doenças de verão (por exemplo caruncho (Glome-rella cingulata), caruncho preto ou mancha foliar (Botryos-phaeria obtusa), mancha de Brooks na fruta (Mycosphaerella pomi), ferrugem da maçã Cedar (Gymnosporangium juniperi-virginianae), mancha de hollin (Gloedes pomigena), mancha de mosca com pontos negros (Schizothrium pomi) e caruncho branco (Botryosphaeria dothidea), em maçãs e peras; Plas-mopara vitícola nas videiras; outros mildios brandos, tal como a Bremia lactucae na alface, Peronospora spp. na soja, no tabaco, nas cebolas e noutros hospedeiros, Pseudopero-nospora humuli no lúpulo e Pseudoperonospora cubensis nas curcubitáceas; Pythium spp, (que compreende a Pythium ulti-mum) na relva e noutros hospedeiros; Pytophthora infestans nas batatas e tomates e outras Pytophthora spp. nos 35 ΡΕ1817309 legumes, morangos, abacate, pimenta, ornamentais, tabaco, cacau, e noutros hospedeiros; Thanatephorus cucumeris no arroz e na relva e outros Rhizoctonia spp. em diversos hospedeiros tais como o trigo e a cevada, amendoins, legumes, algodão e relva; Sclerotinia spp. na relva, amendoins, batatas, colza e noutros hospedeiros; Sclerotium spp. na relva, amendoins e noutros hospedeiros; Gibberella fuji-kuroi no arroz; Colletotrichum spp. numa gama de hospedeiros que compreende a relva, café, e legumes; Laetisaria fuciformis na relva; Mycosphaerella spp. nas bananas, amendoins citrinos, pecãs, papaias e noutros hospedeiros; Diaporthe spp. nos citrinos, soja, melão, peras, tremoço e noutros hospedeiros; Elsinoe spp. nos citrinos, videiras, oliveiras, pecãs, rosas e noutros hospedeiros; Verticillium spp. numa gama de hospedeiros que compreende o lúpulo, batatas e tomates; Pyrenopeziza spp. na colza e noutros hospedeiros; Oncobasidium theobromae no cacau que provoca o ataque vascular de secagem das folhas; Fusarium spp., Typhula spp. Mícrodochíum nívale, Ustilago spp., Urocystís spp., Tilletia spp. e Claviceps purpúrea numa variedade de hospedeiros mas especialmente trigo, cevada, relva e milho; Ramularia spp. na beterraba de açúcar, cevada e outros hospedeiros; doenças pós-colheitas especialmente de fruta (por exemplo Penicillium digitatum, Penicillium italicum e Trichoderma viride nas laranjas, Colletotrichum musae e Gloeosporium musarum nas bananas e Botrytls cinerea nas uvas); outros patogénios na videira, notavelmente Eutypa lata, Guignardia bidwelli, Phellinus igniarus, Phomopsis vitícola, Pseudopeziza trachelphlla e Stereum hirsutum·, 36 ΡΕ1817309 outros patogénios nas árvores (por exemplo Lophodermium seditiosum) ou madeira, notavelmente Cephaloascus fragans, Ceratocystis spp., Ophiostoma piceae, Penícillium spp., Trichoderma pseudokoningli, Trichoderma vir ide, Trichoderma harzianum, Aspergillus níger, Leptographium lindbergi e Aureobasidium pullulans; e os vectores de doenças virais (por exemplo a Polymyxa graminis nos cereais como o vector do virus do mosaico amarelo na cevada (BYMV) e a Polymyxa betae na beterraba de açúcar como o vector de rhizomania).
Um composto de fórmula (1) pode mover acrope-tally, basipetally ou localmente no tecido da planta para ser activo contra um ou mais fungos. Além do mais, um composto de fórmula (1) pode ser bastante volátil para ser activo na fase de vapor contra um ou mais fungos na planta.
Por isso, a invenção proporciona um método para combater ou controlar os fungos fitopatogénicos que compreende a aplicação de uma quantidade eficaz de modo fungicida de um composto de fórmula (1), ou uma composição que contém um composto de fórmula (1), a uma planta, a uma semente de uma planta, ao local da planta ou semente, ou ao solo ou qualquer outra meio de crescimento da planta, e.g. solução nutriente. 0 termo "planta" como aqui utilizado compreende plantas nascidas de sementes, arbustos e árvores. Para além disso, o método fungicida da invenção compreende tratamentos protectores, curativos, sistémicos, de erradicação e anti-esporulentos . 37 ΡΕ1817309
Os compostos de Fórmula (1) são preferencialmente utilizados para os fins agrícolas, hortícolas e tratamento da grama na forma de uma composição. A fim de aplicar um composto de fórmula (1) a uma planta, ao local da planta ou semente, ou ao solo ou a qualquer outro meio de cultura, um composto de fórmula (1) está geralmente formulado numa composição que compreende, adicionalmente ao composto de fórmula (1), um veículo ou diluente inerte adequado, opcionalmente, um agente activo de superfície (SFA). Os SFAs são substâncias que são capazes de modificar as propriedades de uma interface (por exemplo, interfaces líquido/sólido, líquido/ar ou líqui-do/líquido) por diminuição da tensão superficial na interface e portanto levar a alterações das outras propriedades (por exemplo dispersão, emulsão e molhagem). Prefere-se que todas as composições (formulações quer liquidas quer sólidas) compreendam em peso, 0,0001 até 95%, mais preferencialmente 1 até 85%, por exemplo 5 até 60%, de um composto de fórmula (1). A composição é geralmente utilizada para o controlo de fungos sendo que um composto de fórmula (1), é aplicado numa proporção de a partir de 0,1 g até 10 kg por hectare, preferencialmente a partir de 1 g até 6 kg por hectare mais preferencialmente a partir de 1 g até 1 kg por hectare.
Quando utilizado para molhar as sementes, um composto de fórmula (1), é utilizado na proporção de 0,0001 g 38 ΡΕ1817309 até 10 g (por exemplo 0,001 g ou 0,05 g), preferencialmente a partir de 0,005 g até 10 g, mais preferencialmente a partir de 0,005 g até 4 g, por quilograma de semente.
Num outro aspecto a presente invenção proporciona uma composição fungicida que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1) e um seu veiculo adequado ou diluente.
Ainda num outro aspecto a presente invenção proporciona um método de combater e controlar os fungos num local, que compreende tratar os fungos, ou o local dos fungos com uma quantidade de uma composição eficaz como fungicida que compreende um composto de fórmula (1).
As composições podem ser escolhidas a partir de diversas formulações tipo, que compreendem os pós em poeira (DP), pós solúveis (SP), grânulos solúveis em água (SG), grânulos dispersáveis em água (WG), pós molháveis (WP), grânulos (GR) (de libertação rápida ou lenta), concentrados solúveis (SL), líquidos miscíveis em óleo (OL), líquidos de volume pequeno (UL), concentrados emulsionáveis (EC), concentrados dispersáveis (DC), emulsões (quer em água (EW) quer em óleo (EO)), micro-emulsões (MC), concentrados de suspensões (SC), aerosoles, formulações de névoa/fumo, suspensões em cápsulas (CS) e formulações de tratamento de sementes. O tipo de formulação escolhido em qualquer instância dependerá principalmente do fim especial em vista e das propriedades biológicas, químicas e físicas do composto de fórmula (1). 39 ΡΕ1817309
Os pós de poeira (DP) podem ser preparados por mistura de um composto de fórmula (1) com um ou mais sólidos diluentes (por exemplo argilas naturais, caulino, pirofilite, bentonite, alumina, montmorilonite, kieselghur, greda, terras de diatomáceas, fosfatos de cálcio, carbonatos de cálcio e de magnésio, enxofre, cal, farinhas, talco e outros veículos orgânicos e inorgânicos) e triturando mecanicamente a mistura até obter um pó muito fino.
Os pós solúveis (SP), podem ser preparados por mistura de um composto de fórmula (1) com um ou mais sais inorgânicos solúveis em água(tais como o bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos solúveis em água (tal como um polissacarídeo) e, opcionalmente, um ou mais agentes molhantes, um ou mais agentes dispersantes ou uma mistura destes agentes para melhorar a dispersibilidade/solu-bilidade. Depois a mistura é triturada até obter-se um pó fino. As composições semelhantes também podem ser granuladas para formar os grânulos solúveis em água (SG).
Os pós molháveis (WP) podem ser preparados por mistura de um composto de fórmula (1) com um ou mais diluentes ou veículos sólidos, um ou mais agentes de molha-gem e, preferencialmente, um ou mais agentes dispersantes e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão para facilitar a dispersão nos líquidos. Depois a mistura é triturada até obter-se um pó fino. As composições semelhan- 40 ΡΕ1817309 tes também podem ser granuladas para formar os grânulos dispersáveis em água (WG).
Os grânulos (GR) podem ser formados quer por granulação de um composto de fórmula (1) e um ou mais diluentes ou veículos sólidos pulverizados, ou a partir de grânulos soltos pré-formados por absorção de um composto de fórmula (1) (ou uma sua solução, num agente adequado) num material poroso adequado (tal como a pedra pomes, atapul-gite, terra de fuller, kieselghur, terras de diatomáceas, espiga de milho triturada) ou por adsorção de um composto de fórmula (1) (ou uma sua solução num agente adequado) num centro de uma substância dura (tal como areias, silicatos, carbonatos minerais, sulfatos ou fosfatos) e secagem se necessário. Os agentes que são vulgarmente utilizados para ajudar a absorção ou a adsorção compreendem solventes (tais como os solventes aromáticos e alifáticos do petróleo, álcoois, éteres, cetonas e ésteres e agentes aglutinantes (tais como os acetatos polivinílicos, dextrinas, açúcares e óleos vegetais). Podem estar compreendidos nos grânulos outros aditivos, um ou mais, (por exemplo um agente emul-sionante, agente molhante ou agente dispersante).
Os Concentrados Dispersáveis (DC) podem ser preparados por dissolução de um composto de fórmula (1) em água ou num solvente orgânico, tal como uma cetona, álcool ou éter glicólico. Estas soluções podem conter um agente activo de superfície (por exemplo para melhorar a diluição na água ou impedir a cristalização num tanque de "spray"). 41 ΡΕ1817309
Os concentrados emulsionáveis (EC) ou as emulsões de água em óleo (EW) podem ser preparadas por dissolução de um composto de fórmula (1) num solvente orgânico (opcionalmente contendo um ou mais agentes molhantes, um ou mais agentes emulsionantes ou uma mistura destes agentes) . Os solventes orgânicos adequados utilizados nos ECs compreendem os hidrocarbonetos aromáticos (tais como os alquilbenzenos ou os alquilnaftalenos, exemplificado por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma Marca Comercial Registada), cetonas (tais como a ciclohexanona ou a metilciclohexanona), os álcoois (tais como o álcool benzílico, o álcool furfurilico ou o butanol), as A7-alquilpirrolidonas (tais como a N-metilpirrolidona ou U-octil-pirrolidona), as dimetilamidas de ácidos gordos (tais como dimetilamida de ácido gordo C8-Cio) e os hidrocarbonetos clorados. Um produto EC pode espontaneamente ser emulsionado na adição com a água, para produzir uma emulsão com estabilidade suficiente para permitir a aplicação do "spray" com equipamento adequado. A preparação de um EW envolve a obtenção de um composto de fórmula (1) quer como um liquido (se não for um liquido à temperatura ambiente, pode ser fundido a uma temperatura aceitável, tipicamente abaixo de 70°C) ou em solução (por dissolução num solvente apropriado) e depois emulsionando o líquido ou a solução resultante em água contendo um ou mais SFAs, sob pressão elevada para produzir uma emulsão. Os solventes adequados para utilizar nos EWs compreendem os óleos vegetais, os hidrocarbonetos clorados (tais como os clorobenzenos), os solventes aromáticos (tais como os 42 ΡΕ1817309 alquilbenzenos ou os alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados que têm uma solubilidade baixa em água.
As micro-emulsões (ME) podem ser preparadas por mistura de água com uma mistura de um ou mais solventes com um ou mais SFAs, para produzir espontaneamente uma formulação liquida isotrópica termodinamicamente estável. Um composto de fórmula (1) está presente inicialmente quer na água quer na mistura solvente/SFA. Os solventes adequados para a utilização nos MEs compreendem os aqui descritos anteriormente para utilização nos ECs ou nos EWs. Um ME pode ser um sistema óleo-em-água ou um água-em-óleo (pode ser determinado qual deles está presente por determinações de condutividade) e pode ser adequado para misturar pesticidas solúveis em água e solúveis em óleo na mesma formulação. Uma ME é adequada para a diluição em água, quer mantendo como uma microemulsão ou formando uma emulsão óleo-em-água convencional.
Os concentrados de suspensões (SC) podem compreender suspensões aquosas ou não-aquosas de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto de fórmula (1). Os SCs podem ser preparados por moagem de pérolas ou esferas do composto sólido de fórmula (1) num meio adequado, opcionalmente com um ou mais agentes dispersantes, para produzir uma suspensão de partículas óptima do composto. Podem ser incluídos um ou mais agentes de molhagem na composição e pode ser incluído um agente de 43 ΡΕ1817309 suspensão para diminuir a proporção à qual as partículas se depositam. Alternativamente, um composto de fórmula (1) pode ser moído a seco e adicionado à água, contendo agentes aqui descritos anteriormente, para produzir o produto final desejado.
As formulações em aerossol compreendem um composto de fórmula (1) e um propulsor adequado (por exemplo n-butano) . Um composto de fórmula (1) também pode ser dissolvido ou dispersado num meio adequado (por exemplo água ou um liquido miscível com a água como o n-propanol) para proporcionar as composições para utilizar em bombas de "spray" não pressurizadas, manuais.
Um composto de fórmula (1) pode ser misturado no estado seco com uma mistura pirotécnica para formar uma composição adequada para gerar, num espaço fechado, um fumo que contém o composto.
As suspensões de cápsulas (CS) podem ser preparadas de modo semelhante à da preparação das formulações EW mas com um passo de polimerização adicional de modo a obter-se uma dispersão aquosa de gotas de óleo, na qual cada gota de óleo é encapsulada por uma concha polimérica e contém um composto de fórmula (1) e, opcionalmente, um seu veículo ou diluente. A concha polimérica pode ser produzida quer por uma reacção de poli condensação quer por um procedimento de coacervação. 44 ΡΕ1817309
As composições podem proporcionar libertação controlada do composto de fórmula (1) e podem ser utilizadas para o tratamento de sementes. Um composto de fórmula (1) também pode ser formulado numa matriz polimérica biodegradável para proporcionar uma libertação controlada lenta do composto.
Uma composição pode incluir um ou mais aditivos para melhorar a performance biológica da composição (por exemplo por proporcionar a molhagem, a retenção ou distribuição nas superfícies; resistência à chuva nas superfícies tratadas; ou absorção ou mobilidade de um composto de fórmula (1). Estes aditivos compreendem agentes surfactantes, aditivos de "spray" baseados em óleos, por exemplo alguns óleos minerais ou óleos de plantas naturais (tais como óleo de soja e óleo de colza), e misturas destes com outros adjuvantes bio-estimulantes (substâncias que podem ajudar ou modificar a acção de um composto de fórmula (D .
Um composto de fórmula (1) também pode ser formulado para ser utilizado como um tratamento de sementes, por exemplo como uma composição em pó, que compreende um pó para o tratamento de sementes secas (DS), um pó solúvel em água (SS) ou um pó dispersável em água para tratamento em suspensão (WS), ou como uma composição liquida, que compreende um concentrado em flocos (FS), uma solução (LS) ou uma suspensão de cápsula (CS) . As preparações de composições DS, SS, WS, FS E LS são muito 45 ΡΕ1817309 semelhantes às das, composições respectivamente DP, SP, WP, SC E DC acima descritas. As composições para o tratamento de sementes, podem compreender um agente para promover a adesão da composição à semente. (por exemplo um óleo mineral ou uma barreira que forma uma película) .
Os agentes de molhagem, os agentes dispersantes e os agentes emulsionantes podem ser os SFAs do tipo catiónico, aniónico, anfotérico ou não-iónico.
Os SFAs do tipo catiónico adequados compreendem os compostos de amónio quaternário (por exemplo o brometo de cetilmetilamónio), as imidazolinas e os sais de aminas.
Os SFAs adequados compreendem os sais de metais alcalinos, os sais de monoésteres alifáticos de ácido sul-fúrico (por exemplo o laurilsulfato de sódio) os sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo o dodecilben-zenossulfonato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de cálcio, sulfonato de butilnaftaleno e as misturas de sulfo-natos de diisopropil- e triisopropil-naftaleno) os éteres sulfato, éteres álcool sulfatos (por exemplo o lauret-3-sulfato) os éteres carboxilatos por exemplo o lauret-3-carboxilato), os ésteres fosfatos (produtos da reacção entre um ou mais álcoois gordos e o ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) ou pentóxido de fósforo (predominantemente di-ésteres), por exemplo a reacção entre o álcool laurilico e o ácido tetrafosfórico; adicionalmente estes produtos podem ser etoxilados); sulfosuc-cinamatos, 46 ΡΕ1817309 sulfonatos de parafina ou de olefina, tauratos, e linhinossulfonatos.
Os SFAs adequados do tipo anfotérico compreendem as betaínas, os propionatos e os glicinatos.
Os SFAs adequados do tipo não-iónico compreendem os produtos de condensação de óxidos, tais como o óxido de etileno, o óxido de propileno, o óxido de butileno ou as suas misturas, com álcoois gordos (tais como o álcool oleico ou cetílico) ou com alquilfenóis (tais como o octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); ésteres parciais derivados de ácidos gordos de cadeias longas ou os ani-dridos do hexitol; condensação dos produtos dos referidos ésteres parciais com o óxido de etileno; os polímeros de bloco (que compreendem o óxido de etileno e o óxido de propileno); as alcanolamidas; ésteres simples (por exemplo os ésteres de ácido gordo e polietilenoglicol); óxidos de aminas (por exemplo o óxido de laurildimetilamina); e as lecitinas.
Os agentes de suspensão adequados compreendem os colóides hidrofílicos (tais como os polissacarídeos, a polivinilpirrolidona ou a carboximetilcelulose de sódio) e as argilas de expansão (tais como a bentonite ou a atapulgite).
Um composto de fórmula (1) também pode ser aplicado por qualquer meio de aplicação conhecido de compostos 47 ΡΕ1817309 fungicidas. Por exemplo, pode ser aplicado, formulado ou não formulado, a qualquer parte da planta, que compreende a folhagem, os botões, os ramos ou as raizes, à semente antes de ser plantada ou ao outro meio no qual as plantas crescem ou vão ser plantadas (tais como o solo que rodeia as raizes, o solo de um modo geral, os sistemas de água de arrozais ou de culturas hidropónicas), aplicado directa-mente ou por "spray", por pulverização, aplicado por mergulho, aplicado como uma formulação de creme ou pasta, aplicado como um vapor ou aplicado através da distribuição ou incorporação (tal como uma composição granular ou uma composição embalada num carteira solúvel em água) no solo ou num ambiente aquoso.
Um composto de fórmula (1) também pode ser também injectado nas plantas ou por técnicas de "spray" sobre a vegetação utilizando um equipamento de "spray" electro-dinâmico, ou aplicado por sistemas de irrigação subterrâneos ou aéreos.
As composições para utilizar nas preparações aquosas (soluções aquosas ou dispersões) são geralmente fornecidas na forma de um concentrado que contém uma proporção elevada de substância activa, sendo o concentrado adicionado à água antes da utilização. Estes concentrados, que podem ser incluídos nos DCs, SCs, ECs, EWs, MEs, SGs, SPs, WPs, WGs e CSs, são geralmente requeridos para resistir à armazenagem por períodos prolongados e, após esta armazenagem, serem capazes de adicionar a água para 48 ΡΕ1817309 formar as preparações aquosas que permanecem homogéneas durante um período de tempo suficiente para torná-las capazes de serem aplicadas por equipamentos de "spray" convencionais. Estas preparações aquosas podem conter diversas quantidades de um composto de fórmula (1) (por exemplo de 0, 0001 até 10%, em peso) dependendo do fim em vista para o qual vão ser usadas.
Um composto de fórmula (1) pode ser utilizado em misturas com fertilizantes (por exemplo fertilizantes que contêm azoto, potássio ou fósforo) . Os tipos de formulação adequada compreendem grânulos de fertilizante. As misturas adequadas contêm até 25% em peso do composto de fórmula (D ·
Por isso a invenção também proporciona uma composição fertilizante que compreende um fertilizante e um composto de fórmula (1).
As composições desta invenção podem conter outros compostos com actividade biológica, por exemplo micronu-trientes ou compostos com actividade fungicida semelhante ou complementar ou que possuem actividade acaricida, insecticida, herbicida, ou de regulação de crescimento de plantas.
Por inclusão de um outro fungicida, a composição resultante pode ter um espectro alargado de actividade ou um nível de actividade intrínseca maior do que o composto 49 ΡΕ1817309 de fórmula (1) quando só. Para além disso o outro fungicida pode ter um efeito sinérgico na actividade fungicida do composto de fórmula (1). 0 composto de fórmula (1) pode ser a única substância activa da composição ou pode ser misturado com uma ou mais substâncias activas adicionais tais como um pesticida, fungicida, sinérgico, herbicida ou regulador de crescimento de plantas onde apropriado. Uma substância activa adicional pode: proporcionar uma composição com um espectro alargado de actividade ou uma persistência aumentada num local; uma actividade sinérgica ou actividade complementada (por exemplo por aumento da velocidade do efeito ou repelência superada) do composto de fórmula (1); ou ajudar a superar ou impedir o desenvolvimento de resistência aos componentes individuais. A substância activa adicional especial dependerá da utilidade da composição pretendida.
Os exemplos de compostos fungicidas que podem ser incluídos na composição da invenção são: AC 382042 (N-(1-ciano-1, 2—dimetilpropil)-2-(2,4-diclorofenoxi)propionami-da), acibenzolar-S-metilo, alanicarb, aldimorf, anilazina, azaconazole, azafenidin, azoxistrobin, benalaxil, benomil, bentiavalicarb, biloxazol, bitertanol, blasticidina S, bos-calid (nome novo de nicobifen), bromuconazole, bupirimdte, captafol, captano, carbendazim, cloridrato de carbendazim, carboxin, carpropamid, carvona, CGA 41396, CGA 41397, quinometionato, clorbenztiazona, clorotalonil, clorozoli- 50 ΡΕ1817309 nato, clozilacon, compostos contendo cobre tais como oxi-cloreto de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, talato de cobre, mistura de Bordéus, ciamidazosulfamida, ciazofamida (IKF-916), ciflufenamida, cimoxanil, ciprocona-zole, ciprodinil, debacarb, dissulfureto de 1,1-dióxido de di-2-piridilo, diclofluanid, diclocimet, dicloran, dieto-fencarb, difenoconazole, difenzoquat, diflumetorim, trifos-fato de O,O-di-íso-propil-S-benzilo, dimefluazole, dimetco-nazole, dimetirimol, dimetomorf, dimoxistrobin, diniconazo-le, ditianon, cloreto de dodecildimetilamónio, dodemorf, dodina, doguadina, edifenfos, epoxiconazole, etaboxam, etirimol, (Z)-N-benzil-N-[metil(metil-tioetilideneaminooxi-carbonil)amino]tio)-β-alaninato, etridiazole, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazole, fenfuram, fenoxanil (AC 382042), fenpiclonil, fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorf, acetato de fentina, hidroxido de fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, flumetover, flumorf, fluoro-imida, fluoxastrobin, fluquinconazole, flusilazole, flusulfamida, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-aluminio, fuberidazole, furalaxil, furametpir, guazatina, hexaconazole, hidroxiisoxazole, himexazole, imazalil, imibenconazole, iminoctadina, triacetato de iminooctadina, ipconazole, iprobenfos, iprodina, iprovalicarb, butil-carbamato de isopropanilo, isoprotiolano, kasugamicina, kresoxim-metilo, LY186054, LY211795, LY248908, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronil, metalaxil, meta-laxil M, metconazole, metiram, metiram-zinco, metominos-trobin, metrafenona, MON65500 (N-alil-4,5-dimetil-2-trimetilsililtiofeno-3-carboxamida), miclobutanil, NTN0301, 51 ΡΕ1817309 neoasozin, dimetilditiocarbamato de níquel, nitrotale-iso-propilo, nuarimol, ofurace, compostos organomercúricos orisastrobin, oxadixilo, oxasulfuron, ácido oxolínico, oxpoconazole, oxicarboxin, pefurazoate, penconazole, pencicuron, óxido de fenazina, ácidos fosforosos, ftalida, picoxistrobin, polioxin D, poliram, probenazole, procloraz, procimidona, cloridrato de propamocarb, propiconazole, propineb, ácido propiónico, proquinazid, protioconazole, piraclostrobin, pirazofos, pirifenox, pirimetarul, piroqui-lon, piroxifur, pirrolnitrin, compostos de amónio quaternário, quinometionato, quinoxifen, siltiofam (MON65500), S-imazalil, simeconazole, sipconazole, pentaclorofenato de sódio, spiroxamina, estreptomicina, enxofre, tebuconazole, tecloftalam, tecnazene, tetraconazole, tiabendazole, tiflu-zamida, 2-(tiocianometiltio)benzotiazole, tiofanato-metilo, tiram, tiadinil, timibenconazole, tolclofos-metilo, toli-fluanid, triadimefon, triadimenol, triadimenol, triazbu-tilo, triazoxido, triciclazole, trifloxistrobin, triflumi-zole, triforina, triticonazole, validamicin A, vapam, vinclozolin, XRD-563, zineb, ziram, zoxamida e os compostos das fórmulas:
Os compostos de fórmula (1) podem ser misturados com a terra, turfa ou outro meio para as raízes para a 52 ΡΕ1817309 protecção das plantas contra os patogénios das sementes, patogénios dos solos ou doenças fúngicas foliares.
Algumas misturas podem compreender substâncias activas, que têm propriedades físicas, químicas ou biológicas diferentes tais que não contribuem elas próprias facilmente para o mesmo tipo de formulação convencional. Nestas circunstâncias podem ser preparados outros tipos de formulação. Por exemplo, onde uma substância activa é um sólido insolúvel em água e a outra um líquido insolúvel em água, pode contudo ser possível dispersar cada uma das substâncias activas na mesma fase contínua por dispersão da substância activa sólida como uma suspensão (utilizando uma preparação análoga à de uma SC) mas dispersando a substância activa líquida como uma emulsão (utilizando uma preparação análoga à de uma EW) . A composição resultante é uma formulação suspoemulsão (SE). A invenção está ilustrada pelos Exemplos seguintes nos quais são utilizadas as abreviaturas seguintes: mL = mililitros g = gramas THF = tetra-hidrofurano M+ = ião de massa s = singuleto HOBT = 1-hidroxibenzotriazole bs= singuleto largo p.f.=ponto de fusão(não corrigido) p.e. = ponto de ebulição DMSO = sulfóxido de dimetilo DMF = N,N-dimetilformamida d = dupleto HOAT =7-aza-l-hidroxibenzotriazole NMR = ressonância magnética nuclear 53 ΡΕ1817309 t = tripleto HPLC = cromatografia líquida de alta resolução q = quarteto TLC = cromatografia em camada fina ppm = partes por milhão glc = cromatografia gás-líquido M = molar EDC = l-etil-3-N,N-dimetilamino m = multipleto Cloridrato de propilcarbodiimida EXEMPLO 1
Este exemplo ilustra a preparação de 2-(3,5-diclorofenoxi)-2-metiltio-w-2-metilprop-2-il-acetamida (Composto N° 12 da Tabela 1)
Fase 1: Preparação de ácido 2-metiltio-2-(3,5-diclorofeno-xi)acético
Passo 1
Dissolveu-se 2-bromo-2-(3,5-diclorofenoxi)acetato de t-butilo (1,0 g) em 1,4-dioxano (3 mL), e adicionou-se à mistura tiometoxido de sódio (0,218 g). A suspensão amarelo pálido resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e depois guardada durante 18 horas. O solvente foi evaporado, foi adicionada água e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo (100 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para dar o 2-metiltio-2(3,5-diclorofenoxi)acetato de t-butilo como 54 ΡΕ1817309 um sólido amarelo pálido (0,80 g) que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. XH NMR (CDC13) δ ppm: 1,52 (9H,s); 2,19 (3H,s); 5,39 (1H, s) ; 6,92( 2H, d) ; 7,04(lH,t).
Passo 2
Ao produto do Passo 1 (0,2 g) em metanol (3 mL) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidroxido de sódio (0, 050 g) em água (1 mL) . Agitou-se a reacção durante 2 horas, evaporou-se o solvente e em seguida adicionaram-se a água e o acetato de etilo. A fase aquosa foi separada, acidificada com ácido clorídrico aquoso diluído e depois extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para dar o ácido 2-metiltio-2-(3,5-diclorofenoxi)acético como uma goma amarela pálida (0,153 g). XH NMR (CDCI3) δ ppm: 2,21 (3H,s); 5,59 (lH,s); 6,95 (2H,s); 7,08 (lH, s) .
Fase 2
Tratou-se o ácido 2-metiltio-2-(3,5-diclorofenoxi) acético (0,27 g) em N,N-dimetilformamida (6 mL) com t-butilamina (0, 077 g), cloridrato de N-(3-dimetilamino-propil)-Ν'-etilcarbodiimida (0,211 g), HOAt (0,15 g) e trietilamina (0,28 mL) à temperatura ambiente com agitação durante 10 horas. A mistura foi vertida sobre a água, 55 ΡΕ1817309 extraída com acetato de etilo (três vezes) e os extractos combinados, lavados com solução aquosa saturada de carbonato de sódio, água (três vezes) e depois secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados a pressão reduzida para dar um óleo. 0 óleo foi fraccionado por cromatografia (sílica; hexano/acetato de etilo, 95:5 em volume) para dar o produto pretendido, 0,03 g, como um sólido amarelo pálido, p.f. 125-126°C. XH NMR (CDC13) δ ppm: 1,36 (9H,s); 2,08 (3H,s); 5,34 (lH,s) 6,24 (1H,bs); 6,86 (2H,d); 9,02 (lH,t).
As amidas seguintes foram preparadas utilizando o mesmo procedimento.
Composto No. 122 da Tabela 1: utilizando o 2-aminometil furano, NMR (CDCl3)ô ppm: 2,10 (3H,s); 4,48-4, 66 (2H, 2xdd); 5,56 (lH,s); 6,29 (lH,d); 6,33 (lH,m); 6,88 (lH,bs); 6,92 (2H, d) ; 7,09 (lH,t); 7,38 (lH,m).
Composto No. 150 da Tabela 1: utilizando a benzilamina, ΧΗ NMR (CDCI3) δ ppm: 2,13 (3H,s); 4, 48-4, 64 (2H, 4xdd) ; 5,57 (1H, s) ; 6,86 (1H, s) ; 6,92 (lH,s); 7,08 (lH,t); 7,30-7,38 (5H,m). EXEMPLO 2
Este exemplo ilustra a preparação de 2-(3,4,5-trimetilfenoxi)-2-metiltio-N-(2-metilprop-2-il)acetamida (Composto N° 12 da Tabela 13) e 2-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-2-metiltio-N-(2-metilprop-2-il) acetamida (Composto N° 12 da Tabela 15) 56 ΡΕ1817309
Fase 1: Preparação de ácido 2-metiltio-2-(3,4,5-trime-tilfenoxi)acético
Passo 1: Preparação de 2-cloro-2-metiltioacetato de etilo A uma solução agitada de 2-metiltioacetato de etilo (10,0 g) em acetonitrilo seco (50 mL) a 0°C foi adicionado em porções N-clorossuccinimida (NCS, 9,8 g), mantendo a temperatura da reacção abaixo dos 5°C durante a adição. A mistura foi agitada durante 0,5 horas e depois foi adicionado mais NCS (0,5 g) para completar a reacção e a suspensão agitada durante mais 0,5 horas. A mistura foi tratada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, a fase orgânica separada e a fase aquosa extraída com éter dietílico (duas vezes). As fracções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (duas vezes), solução aquosa de cloreto de sódio (duas vezes) depois seca sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente evaporado a pressão reduzida para dar 2-cloro-2-metiltioacetato de etilo (9,2 g) como um liquido incolor. O produto foi utilizado na Fase seguinte sem purificação adicional. :Η NMR (CDC13) δ ppm: 1,32-1,36 (3H,t); 2,32 (3H,s); 4,26- 4,32 (2H,q); 5,36 (1H,s).
Passo 2: Preparação de 2-metiltio-2-(3,4,5-trimetilfenoxi) acetato de etilo 57 ΡΕ1817309 A uma suspensão de hidreto de sódio (0,33 g, 60% em óleos minerais) em N, N-dimetilformamida seca (2 mL) sob uma atmosfera de azoto foi adicionado 3,4,5-trimetilfenol (1,0 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (20 mL) durante 5 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 hora e diluída com mais N, N-dimetilformamida (40 mL) depois adicionada gota a gota simultaneamente com uma solução de 2-cloro-2-tioacetato de etilo (1,87 g) em N,N-dimetil-formamida (10 mL) a uma suspensão agitada de carbonato de potássio anidro (1,5 g) em DMF seco (10 mL) aquecida a 50°C com agitação durante 0,75 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida em água depois extraída com acetato de etilo (três vezes) . Os extractos combinados, lavados com água (três vezes) depois secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para dar um óleo amarelo, 2,15 g, que contém o 2-metiltio-2-(3,4,5-trimetilfenoxi) acetato de etilo e algum trimetilfenol por reagir. Uma porção de óleo foi fraccionada por cromatografia (sílica; hexano: acetato de etilo,) para dar uma amostra pura de 2-metiltio-2-(3,4,5-trimetilfenoxi) acetato de etilo como um óleo amarelo pálido. 0 óleo restante foi utilizado no Passo 3 sem purificação adicional. ΧΗ NMR (CDC13) δ ppm: 1,30-1,34 (3H,t); 2,10 (3H,s); 2,20 (3H,s); 2,26 (6H,s); 4,28-4,36 (2H,m); 5,56 (lH,s); 6,70 (2H,s).
Passo 3 O produto do Passo 2 (2,0 g) em THF (10 mL) e 58 ΡΕ1817309 água (3 mL) que contém hidroxido de sódio (0,4 g) foram agitados a 60°C durante 2 horas e depois arrefecidos à temperatura ambiente, evaporados a pressão reduzida, diluídos com água e lavados com éter dietílico. A fracção aquosa foi acidificada com ácido clorídrico diluído e extraída com acetato de etilo (três vezes) . Os extractos foram combinados, lavados com solução aquosa de cloreto de sódio saturada obre sulfato de magnésio, depois evaporados para dar o ácido 2-metiltio-2-(3,4,5-trimetilfenoxi) acético, 1,05 g como uma goma amarela. Uma porção da goma foi fraccionada por cromatografia (sílica; acetato de etilo, depois metanol) para dar uma amostra analítica e o restante foi utilizado na fase seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (CDC13) δ ppm: 2,12 (3H,s); 2,24 (3H,s); 2,26 (6 H, s) ; 5,64 (lH,s); 6,72 (2H,s).
Fase 2
Num procedimento semelhante ao da Fase 2 do Exemplo 1, condensou-se o ácido 2-metiltio-2-(3,4,5-trimetilfenoxi) acético com a terc-butilamina para dar a 2-metiltio-2-(3,4,5-trimetilfenoxi)-2-metiltio-N- (2-metilpro-pi-2-il)acetamida. ΧΗ NMR (CDC13) δ ppm: l,34(9H,s); 2,04 (3H,s); 2,08 (3H,s); 2,20 (6H,s); 5,34 (lH,s); 6,44 (lH,s); 6,60 (2H,s).
Num procedimento semelhante ao da Fase 1, Passo 1 do Exemplo 2, o 4-bromo-3,5-dimetilfenol reagiu com 2-bromo-2-metiltioacetato de etilo para dar o 2-metiltio-2- 59 ΡΕ1817309 (4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)acetato de etilo como um líquido amarelo pálido. XH NMR (CDC13) δ ppm: 1,33 (3H,t); 2,20 (3H, s); 2,39 (6H,s); 4,31 (2H,m); 5,53 (lH,s); 6,77 (2H,s).
Num procedimento semelhante ao da Fase 1, Passo 1 do Exemplo 2, o 4-ciano-3,5-dimetilfenol reagiu com o 2-cloro-2-metiltioacetato de etilo para dar o 2-metiltio-2-(2-ciano-3,5-dimetilfenoxi)acetato de etilo como um líquido amarelo pálido. XH NMR (CDC13) δ ppm: 1,34 (3H,t); 2,20 (3H, S); 2,51 (6H,s); 4,32 (2H,q); 5,49 (lH,s); 6,75 (2H,s).
Num procedimento semelhante ao da Fase 1, Passo 2 do Exemplo 1, o 2-metiltio-2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi) acetato de etilo foi hidrolisado para dar o ácido 2- metiltio-2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)acético como um sólido esbranquiçado. XH NMR (CDC13) δ ppm: 2,23 (3H,s); 2,40 (6H,s); 5,61 (1H, s); 6,79 (2H, s).
Num procedimento semelhante ao da Fase 1, Passo 2 do Exemplo 1, o 2-metiltio-2-(4-ciano-3,5-dimetilfenoxi) acetato de etilo foi hidrolisado para dar o ácido 2- metiltio-2-(4-ciano-3,5-dimetilfenoxi)acético como um sólido incolor. XH NMR (CDCI3) δ ppm: 2,24 (3H,s); 2,52 (6H,s); 5,67 (1H,s) ; 6,78 (2H,s) . 60 ΡΕ1817309
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, do Exemplo 1, o ácido 2-metiltio-2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi) acético foi condensado com a terc-butilamina para dar a 2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)-2-metiltio-W-(2-metil-prop-2-il)acetamida como um sólido incolor, p.f. 123-125°C. NMR (CDCls) δ ppm: 1,41 (9H,s); 2,14 (3H,s); 2,39 (6 H, s) ; 5,39 (lH,s); 6,41 (lH,s); 6,74 (2H,s).
As amidas seguintes foram preparadas utilizando um procedimento semelhante. O composto No. 52 da Tabela 13: utilizando o 2-ciano-l-metoxi-prop-2-ilamina; NMR (CH3CN) δ ppm: 3,40 (3 H,2xs); 3,66 (2H,m); 5,58 (2H,s); 6,68 (2H,s); 7,25 (1H, 2xs). O composto No. 120 da Tabela 13: utilizando o tiazol-2-ilamina, 1R NMR (CH3CN) δ ppm: 5,85 (lH,s); 6,76 (2H,s); 7,10 (1H,d); 7,45 (lH,d). O composto No. 70 da Tabela 13: utilizando a alilamina, NMR (CH3CN) δ ppm: 3,83 (2H,t); 5,10 (2H,m); 5,55 (1H, s) ; 5,82 (lH,m); 6,68 (2H,s); 7,23 (lH,s). O composto No. 150 da Tabela 13: utilizando a benzilamina, :Η NMR (CH3CN) δ ppm: 5,57 (lH,s); 6,67 (2H,s); 7,26 (5H,m); 7,58 (lH,s). O composto No. 124 da Tabela 13: utilizando a tienilmetilamina, NMR (CH3CN) δ ppm: 4,56 (2H,t); 5,54 (1H, s) ; 6,66 (2H,s); 6,92 (2H,m); 7,24 (lH,d); 7,64 (lH,s). 61 ΡΕ1817309 0 composto No. 47 da Tabela 17: utilizando a 1-metoxi-2-metilprop-2-ilamina e o ácido 2-metiltio-2-(4-ciano-3,5-dimetilfenoxi)acético, ΧΗ NMR (CDC13) δ ppm: 1,36 3H,s); 1,40 (3H, s) ; 2,15 (3H,s); 2,51 (6H,s); 3,38 (3H,s); 3,39 (2H,q); 5,49 (lH,s); 6,73 (2H,s), sólido incolor p.f. 123-125°C. EXEMPLO 3
Este exemplo ilustra a preparação de 2 —(5 — cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilprop-2-il)aceta-mida (composto No.12 da Tabela 70)
Fase 1: preparação de 2-bromo-2-metiltioacetato de etilo A uma solução de 2-metiltioacetato de etilo (40,2 g) em tetracloreto de carbono (250 mL) a 15°C adicionou-se N-bromossucinamida (NBS, 54 g) mantendo a temperatura da reacção abaixo dos 20°C durante a adição. A mistura foi agitada durante 5 horas e depois foi adicionado mais NBS (10 g) e a reacção agitada durante mais 18 horas. A mistura foi lavada com uma solução aquosa de carbonato de sódio e depois com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado a pressão reduzida para dar (56 g) como um liquido laranja que contém 10% de 2-metiltioacetato de etilo por reagir. O produto foi utilizado na Fase seguinte sem purificação adicional. Obteve-se uma amostra de 2- 62 ΡΕ1817309 bromo-2-metiltioacetato de etilo por destilação sob vácuo, p.f. 54-56°C a 0,1 mm Hg. XH NMR (CDC13) δ ppm: 1,30 (3H,s); 2,34 (3H,s); 4,26 (2H,q); 5,39 (1H, s).
Fase 2: preparação de 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metil-tio)-N-(2-metilprop-2-il)acetamida
Passo 1
Misturaram-se com agitação em dmf seco (15 mL) 5-cloro-3-hidroxipiridina (1,30 g), 2-bromo-2-metiltioacetato de etilo (2,43 g, 70% puro) e carbonato de potássio anidro (1,38 g) e aqueceu-se a 80°C com agitação durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, e vertida em água e depois extraída com éter dietílico (três vezes) . Os extractos foram combinados, lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio depois evaporados para dar um óleo, que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel (40-60 mesh) eluída com hexano/acetato de etilo (1:1 em volume), para dar o 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio) acetato de etilo como um óleo cor de laranja (0,65 g). XH NMR (CDCI3) δ ppm: 1,34-1,38 (3H,t); 2,20 (3H,s); 4,30-4,38 (2H,m); 5,58 (lH,s); 7,38 (lH,m); 8,30-8,32 (2H,d).
Passo 2 O produto do passo 1 (0,62 g) em THF (10 mL) e 63 ΡΕ1817309 água (3 mL) contendo hidroxido de sódio (0,19 g)foram agitados a 60°C durante 1,5 horas e depois arrefecido até à temperatura ambiente e armazenado durante 18 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi diluído com agua e depois lavado com éter dietílico. A fracção aquosa foi acidificada com ácido clorídrico diluído e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram combinados, lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio depois evaporados para dar o ácido 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)acético, 0,48 g, como uma goma de cor amarela escura. :Η NMR (CDC13) δ ppm: 2,24 (3H,s); 5,72 (lH,s); 7,54 (lH,m); 8,34 (lH,s); 8,40 (lH,s); 9,52 (lH,bs)
Passo 3
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, do
Exemplo 1, 0 ácido 2- - (5-cloropiridil-3-oxi) -2-(metiltio) acético foi condensado com a terc-butilamina para dar 0 produto pretendido como um óleo incolor. 1ti NMR (CDCI3) δ ppm: 1,41 (9H,s); 2,14 (3H,s); 5, 47 (1H,s); 6,35 (lH,bs); 7,36 (1H,t); 8,28 (lH,d); 8,30 (lH,d).
As amidas seguintes foram obtidas por um processo semelhante:
Composto No.50 da Tabela 70: utilizando a 1-metiltio-2-metilprop-2-ilamina, óleo amarelo pálido, NMR (CDCI3) δ ppm: 1,48 (6H,s); 2,17 (3H,s); 2,19 (3H,s); 2,97 64 ΡΕ1817309 (2H,dd); 5,47 (lH,s); 6,63 (lH,s); 7,39 (lH,t); 8,30 (lH,d) ; 8,32 (lH,d) .
Composto No.52 da Tabela 70: utilizando a 2-ciano-l-metoxiprop-2-ilamina, goma, ΧΗ NMR (CDC13) δ ppm: 1,81 (3H, 2xs); 2,18 (3H,2xs); 3,52 (3H,2xs); 2,64-3,80 (2H,4xd); 5,59 & 5,60 (lH,2xs); 7,02 & 7,07 (1H, 2xs); 7,39 (lH,m); 8,31 (lH,m); 8,35 (lH,m); dados consistentes com uma mistura 1:1 de diastereoisómeros. EXEMPLO 4
Este exemplo ilustra a preparação de 2-(benzo-tiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)-N- (2-metilprop-2-il)acetamida (Composto No.12 da Tabela 78)
Fase 1: Preparação de 6-hidroxibenzotiazole
Passo 1: Preparação de 6-metoxibenzotiazole
Adicionou-se gota a gota 2-amino-6-metoxi-benzotiazole (9,0 g) em DMF seco (10 mL) durante 35 minutos a uma solução de nitrito de t-butilo (9,9 mL) em DMF (40 mL) a 65°C. A temperatura da mistura foi mantida < 73°C durante a adição. Quando completa a adição de solução de benzotiazole, a solução vermelha escura foi agitada durante 15 minutos adicionais, arrefecida até à temperatura ambiente depois vertida em ácido clorídrico diluido (200 mL) e diluída com solução aquosa de cloreto de sódio 65 ΡΕ1817309 saturada. A suspensão vermelha escura foi extraída com éter dietílico e o sólido filtrado depois lavado com mais água e éter dietílico. Os extractos de éter dietílico foram combinados e a fracção aquosa novamente extraída com acetato de etilo. As fracções orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio depois evaporadas para dar um sólido castanho. 0 sólido foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel (40-60 mesh) eluída com hexano/acetato de etilo (4:1 em volume), para dar o 6-metoxibenzotiazole como um sólido incolor (2,1 g). :Η NMR (CDC13) δ ppm: 3,89 (3H,s); 7,12 (lH,dd); 7,40 (1H,d) ; 8,01 (1H, d) ; 8,82 (lH,s).
Passo 2: O produto do Passo 1 (1,2 g) em ácido bromídrico (10 mL, 48%) foi aquecido a 120°C com agitação durante 6 horas e depois guardado à temperatura ambiente durante 2 dias. A solução amarela pálida, quente, produziu uma suspensão quando arrefecida. A suspensão foi dissolvida por adição de água e em seguida o pH da solução foi ajustado para 6 por adição de hidrogenocarbonato de sódio e o sólido que precipitou foi filtrado da solução, lavado com água e levado até a secura por sucção. O sólido foi dissolvido em acetato de etilo, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar o 6-hidroxibenzotiazole como um sólido incolor (1,05 g) . XH NMR (CDC13)ô ppm: 7,07 (lH,dd); 7,91 (1H, d) ; 8,76 (lH,d); 9,18 (lH,s). 66 ΡΕ1817309
Fase 2: Preparação de ácido 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-metiltioacético
Passo 1: Preparação de 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-metil-tio)acetato de etilo 6-hidroxibenzotiazole (1,10 g), 2-bromo-2-metil-tioacetato de etilo (2,22 g, 73% puro) e carbonato de potássio anidro (2,0 g) foram agitados em DMF seco (5 mL) a 80°C durante 0,5 horas em seguida arrefecido até à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em solução aquosa de cloreto de amónio, tornada ácida com ácido clorídrico e depois extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar uma goma castanha. A goma foi purificada por cromatografia "flash" em sílica gel (40-60 mesh) eluída com hexano/acetato de etilo (1:1 em volume), para dar o_2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-metiltio)acetato de etilo como um sólido amarelo (0,50 g). ''H NMR (CDC13) δ ppm: 1,37 (3H,t); 2,27 (3H,s); 4,30-4,42 (2H,m); 5,65 (lH,s); 7,28 (lH,m); 7,59 (lH,m); 8,08 (lH,d); 8,90 (1H,s).
Passo 2: Preparação de ácido 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-metiltio)acético. A uma solução agitada de 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-metiltio) acetato de etilo (0,50 g) em THF (4 mL) foi adicionada uma solução de hidroxido de lítio monohidratado 67 ΡΕ1817309 (0, 076 g) em água (1 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura foi tornada ácida com ácido sulfúrico, extraída com éter dietilico e o extracto foi seco sobre sulfato de magnésio depois evaporado para dar o ácido 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-metiltio)-acético como um sólido amarelo pálido (0,45 g). XH NMR (CDC13) δ ppm: 2,28 (3H,s); 5,72 (lH,s); 7,28 (lH,dd); 7,60 (lH,m); 8,11 (lH,d); 8,99 (lH,s).
Passo 3
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, do Exemplo 1, o ácido 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-metiltio)acético foi condensado com a terc-butilamina para dar a 2- (benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)-N-2-metilprop-2-ilace- tamida. :Η NMR (CH3CN) δ ppm: 1,34 (9H,s); 5,56 (lH,s); 6,69 (1H, s) ; 7,25 (lH,d); 7,66 (lH,s); 7,98 (lH,d); 8,96 (1H,S);
As amidas seguintes foram obtidas por um processo semelhante:
Composto No.70 da Tabela 78: utilizando a alil-amina, NMR (CH3CN) δ ppm: 3,86 (2H,m); 5,56 (lH,s); 5,84 (lH,m); 7,26 (lH,d); 7,36 (lH,s); 7,36 (2H,d); 7,68 (lH,s); 7, 99 (1H,d); 8,97 (1H,s) .
Composto No.189 da Tabela 78: utilizando a 2-fenil-prop-2-ilamina, 1H NMR (CH3CN) δ ppm: 1,60 (6H,s); 68 ΡΕ1817309 5,61 (1Η, s) ; 7,17 (lH,t); 7,25 (5H,m); 7,36 (2H,d); 7,66 (1H,s); 8,00 (1H,d); 8,98 (lH,s).
Composto No.35 da Tabela 78: utilizando a 2-cia-no-prop-2-ilamina, 1H NMR (CH3CN) δ ppm: 1,68 (6H,d); 5,71 (1H, s); 7,30 (1H,m); 7,34 (lH,s); 7,99 (lH,d); 8,98 (lH,s).
Composto No.133 da Tabela 78: utilizando a 4-fluo-roanilina, 1h NMR (CDCI3) δ ppm: 2,24 (3H,s); 5,74 (1H,s); 7,08 (2H,t); 7,28 (lH,m); 7,61 (3H,m); 8,10 (lH,d); 8,40 (lH,s); 8,94 (lH,s).
Composto No.52 da Tabela 78: utilizando a 2-cia-no-l-metoxi-prop-2-ilamina, :Η NMR (CDC13) δ ppm: 1,81 (3H, 2xs); 2,20 (3H,s); 3,52 (3H, 2xs) ; 3,68 (1H,m) ; 3,78 (lH,m); 5,63 (lH,2xs); 7,15 (lH,2xs); 7,24 (lH,m); 7,60 (lH,m); 8,10 (lH,d); 8,94 (lH,s). EXEMPLO 5
Este Exemplo ilustra a preparação de 2-(3-cloro-quinolinil-6-oxi)-2-metiltio-W-(2-metilprop-2-il)acetamida (Composto No.12 da Tabela 58).
Fase 2: Preparação de 3-cloro-6-hidroxiquinolina A uma solução de 3-bromo-6-hidroxiquinolina (1,0 g) em N-metilpirrolidin-2-ona (12 mL, desoxigenada fazendo borbulhar azoto através da solução) foi adicionado cloreto 69 ΡΕ1817309
de cobre (I) (1,10 g) e cloreto de potássio (1,66 g) . A mistura foi aquecida até 120°C durante 2 horas sob uma atmosfera de azoto depois a 170°C durante 2 horas. A reacção foi diluída com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada, foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi agitada para dissolver o produto pretendido. A mistura foi filtrada para remover o material insolúvel e separaram-se as fases orgânicas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (três vezes) e o material insolúvel lavado com acetato de etilo quente. As fracções de acetato de etilo foram combinadas, lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas a pressão reduzida para dar um sólido. O sólido foi fraccionado por cromatografia "flash" (sílica; acetato de etilo/hexano (9:1 em volume), para dar a 3-cloro-6-hidroxiquinolina, 0,7 g, como um sólido incolor. XH NMR (CDCl3)ô ppm: 7,06(lH,d); 7,35 (lH,dd); 7,91( 1H, d) ; 7,96(lH,d); 8,59(lH,d); 9,55 (lH,s).
Fase 2
Passo 1 A uma solução agitada de 3-cloro-6-hidroxi-quinolina (8,98 g) em DMF seco (200 mL) que contém carbonato de potássio (20,7 g) à temperatura ambiente foi adicionada gota a gota a uma solução de 2-bromo-2-metiltiacetato de etilo (13,0 g) em N,N-dimetilformamida (50 mL) durante 5 minutos. A mistura foi aquecida durante 2,5 horas a 70-75°C em seguida arrefecida até à temperatura ambiente, diluída 70 ΡΕ1817309 com água e extraída com acetato de etilo (quatro vezes). Os extractos foram combinados lavados com solução aquosa de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados a pressão reduzida para dar um óleo castanho (21 g) que contém o produto pretendido que foi utilizado na fase seguinte sem purificação adicional. Uma porção do óleo foi fraccionada por cromatografia (sílica; hexano: acetato de etilo, para dar o 2-(3-cloro-6- oxiquinolina)-2-metiltioacetato de etilo, como um óleo amarelo, 0,18 g. NMR (CDC13) δ ppm: 1,34-1,38 (3H,t); 2,26 (3H,s); 4,30-4,38 (2H,m); 5,72 (lH,s); 7,16 (lH,d); 7, 48-7, 52 (lH,dd); 8, 02-8, 06 (2H,m); 8,72 (lH,s).
Passo 2 A uma solução agitada do produto da Fase 2 Passo 1 (20,5 g) em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidroxido de sódio (3,3 g) em água (15 mL). A mistura foi agitada durante 3 horas depois evaporada a pressão reduzida, o resíduo diluído em água, e lavado com éter dietílico (duas vezes). A fracção aquosa foi acidificada com ácido clorídrico para dar um precipitado castanho que foi filtrado a partir da solução, lavado com água fria e levado à secura por sucção para dar o ácido 2-(3-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético (8,5 g). p.f. 173-174°C. 1E NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,16 (3H, s); 6,10 (lH,s); 7,50 (1H,m); 7,54-7,58 (lH,dd); 7, 98-8, 02 (lH,d); 8,44 (lH,d); 8,44 (1H, s) ; 8,76 (lH,s); 13,6 (lH,bs). 71 ΡΕ1817309
Passo 3
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, do Exemplo 1, o ácido 2-(3-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metil-tioacético foi condensado com a t-butilamina para dar o produto pretendido. 1H NMR (CH3CN) δ ppm: 5,64 (lH,s); 6,71 (lH,s); 7,30 (1H, s); 7,51 (1H,d); 7,98 (lH,d); 8,16 (lH,s); 8,68 (lH,s).
As amidas seguintes foram obtidas utilizando um processo semelhante:
Composto No.35 da Tabela 58: utilizando a 2- ciano-prop-2-ilamina, NMR (CH3CN) δ ppm: 5,80 (lH,s); 7,32 (1H, s) ; 7,36 (lH,s); 7,52 (lH,d); 8,18 (lH,s); 8,68 (lH,S) .
Composto No.52 da Tabela 58: utilizando a 2- ciano-l-metoxi-prop-2-ilamina, ’ή NMR (CH3CN) δ ppm: 3,40 (3H,d); 3,62 (lH,m); 3,70 (lH,m); 5,82 (lH,s); 7,34 (lH,m); 7,36 (1H, d) ; 7,52 (lH,m); 8,00 (lH,d); 8,19 (lH,s); 8,69 (lH,S) . EXEMPLO 8
Este Exemplo ilustra a preparação de 2 —(3 — fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilprop-2-il)acetamida (Composto No.12 da Tabela 59) 72 ΡΕ1817309
Fase 2: Preparação de 3-fluoro-6-hidroxiquinolina
Passo 1: Preparação de 3-amino-6-metoxiquinolina A uma mistura de 3-bromo-6-metoxiquinolina [síntese dada na Tetrahedron (1986), 42, 1475-1485] (2,38 g), tris(dibenzilidenoacetona)di-paládio(0) (0,114 g) e tetra- fluoroborato de tri-t-butilfosfina (0,116 g) em tolueno (15 mL) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de bis-trimetilsililamida (11,0 mL, solução em hexanos 1,0 M) . A mistura foi agitada durante 2 dias e a suspensão castanha diluída com éter dietílico e extraída com solução aquosa de ácido clorídrico 2M (duas vezes) e as fracções ácidas combinadas, lavadas com éter dietílico e tornadas básicas com solução aquosa de hidroxido de sódio 2M para dar o produto pretendido como um sólido castanho que foi utilizado na fase seguinte sem purificação adicional. 'ή NMR (CDC13) δ ppm: 3,90 (3H,s); 6,87 (lH,d); 7,10 (1H, dd); 7,16 (lH,d); 7,85 (lH,d); 8,35 (lH,d).
Passo 2: Preparação de 3-fluoro-6-metoxiquinolina
Ao eterato de trifluoreto de boro (1,29 g) a -12°C sob uma atmosfera de azoto foi adicionado com agitação uma solução de 3-amino-6-metoxiquinolina (1,05 g) em diclorometano seco (15 mL). A suspensão amarela foi agitada durante 15 minutos e depois foi adicionada gota a gota uma 73 ΡΕ1817309 solução de nitrito de t-butilo (0,74 g) em diclorometano (5 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas a 0°C depois foi adicionado 1,2-diclorobenzeno e a mistura aquecida gradualmente até 73°C, deixando o diclorometano remover-se do vaso reaccional por destilação para depois aumentar a temperatura para 90°C para completar a reacção. Deixou-se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com diclorometano, lavou-se com água, e seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada a pressão reduzida para dar um óleo preto que foi fraccionado por cromatografia (sílica; hexano/acetato de etilo) para dar o um óleo, 0,54 g, que contém o produto pretendido. MH+ 178.
Passo 3 O produto a partir do Passo 2 (0,45 g) e o cloridrato de piridina (4,5 g) foram fundidos a 200°C durante 3 horas sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado a pressão reduzida para dar o produto pretendido como um sólido castanho claro. MH+ 164.
Fase 2: Preparação de 3-fluoroquinolinil-6-oxi-2-metiltio-acetato de etilo
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, do Exemplo 5, o 3-fluoro-6-hidroxiquinolina reagiu com 2-bro- 74 ΡΕ1817309 mo-2-metiltioacetato de etilo para dar o 2-(3—fluoroquino-linil-6-oxi-2-metiltioacetato de etilo como um sólido incolor. XH NMR (CDC13) δ ppm: 1,36 (3H,t); 2,25 (3H,s); 4,29-4,40 (2H,m); 5,71 (lH,s); 7,20 (lH,d); 7,47 (lH,dd); 7,71 (1H,dd); 8,11 (lH,d); 8,71 (lH,dd).
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, Passo 2 do Exemplo 5, o 2-(3—fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-acetato de etilo foi hidrolisado para dar o ácido 2— (3— fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético como um sólido incolor. XH NMR (CDCI3) δ ppm: 2,20 (3H,s); 4,0 (lH,bs); 5,60 (1H, s); 7,39 (1H, dd); 7,68 (lH,dd); 7,96 (lH,d); 8,62 (d).
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, do Exemplo 1, o ácido 2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético foi condensado com a t-butilamina para dar a 2 — (3 — fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N- (2-metilprop-2-il)ace-tamida como uma goma incolor. XH NMR (CDCI3) δ ppm: 1,43 (9H,s); 2,20 (3H,S); 5,60 (1H, s) ; 6,45 (lH,s); 7,22 (lH,d); 7,41 (lH,dd); 7,71 (1H,dd); 8,08 (lH,d); 8,72 (lH,d).
Composto No.52 da Tabela 59: Num procedimento semelhante o ácido 2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético foi condensado com 2-ciano-l-metoxi-2-ilamina para dar a 2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-ciano-l-metiloxiprop-2-il)acetamida como uma goma incolor. 75 ΡΕ1817309 ΧΗ NMR (CDC13) δ ppm: 1,79 e 1,81 (3H,s); 2,22 (3H,s); 3,49 e 3,53 (3H,s); 3,67 (lH,d); 3,74 e 3,81 (lH,d); 5,71 e 5,74 (1H, s) ; 7,12 e 7,18 (lH,s); 7,26 (lH,d); 7,41 (lH,dd); 7,72 (lH,d); 8,10 (lH,d); 8,73 (lH,d) consistente com 1 mistura de diastereoisómeros. EXEMPLO 10
Este Exemplo ilustra a preparação de 2-metiltio-)-2-(3-[4-piridil]quinolinil-6-oxi)-N- (2-metilprop-2-il)acetamida (Composto No.12 da Tabela 68)
Uma mistura de 2-(3-bromoquinolina-6-oxi)-2-me-tiltio-N-(2-metilprop-2-il)acetamida (0,10 q), tris-(diben-zilcetona)di-paládio (0) (0,004 g), ácido piridina-4-boró- nico (0,032 g), tetrafluorborato de tri- terc-butilfosfina (0, 003 g), fluoreto de sódio (0,13 g), em 1,4-dioxano desoxigenado (10 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 18 horas sob uma atmosfera de azoto. À mistura foi adicionado o (tetraquis)trifenilfosfina paládio(0)(0,005 g) e carbonato de sódio (0,100 g) e a reacção foi aquecida para 100°C durante 6 horas depois guardada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de kiesulguhr depois o filtrado foi diluído com água, extraído com acetato de etilo e as fases orgânicas separadas, lavadas com solução aquosa de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, e evaporadas a pressão reduzida para dar uma goma. A goma foi fraccionada por cromatografia (sílica; hexano:acetato de etilo) para dar o 76 ΡΕ1817309 produto pretendido, 0,010 g como um sólido incolor p.f. 132-134°C. XH NMR (CDCl3)ô ppm: l,44(9H,s); 2,22(3H,s); 5,63(lH,s); 6,46(1H,s); 7,37(1H,s); 7, 54(1H,d);7,70(2H,m); 8,17(lH,d); 8,35( 1H, s) ; 8,79( 2H, m) ; 9,ll(lH,s).
Composto No.12 da Tabela 65: Num procedimento semelhante, a 2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilprop-2-il)acetamida reagiu com o ácido fenilborónico para dar a 2-(3-fenilquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-W-(2-metilprop-2-il)acetamida como um sólido de cor creme, p.f. 134-137°C. XH NMR (CDC13) δ ppm: 1,44 (9H,s); 2,22 (3H,s); 5,63 (1H, s) ; 6,49 (1H, s) ; 7,35-7, 40 (2H,m); 7,46 (2H,m); 7,54 (2H,m); 7,72 (lH,d); 8,14 (lH,d); 8,26 (lH,s); 9,10 (lH,s). EXEMPLO 12
Este Exemplo ilustra a preparação de 2-(dibenzofuranil-2-oxi)-2-metiltio-W-(2-metilprop-2-il)-acetamida (Composto No.12 da Tabela 50)
Passo 1: Preparação de 2-(dibenzofuranil-2-oxi)-2-metiltio-acetato de etilo. A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (6,6 g, dispersão em óleo mineral em 80%) em N,N-dimetil-formamida (25 mL) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente adicionou-se uma solução de 2-hidroxibenzofurano 77 ΡΕ1817309 (36,8 g) em N, N-dimetilformamida (150 mL)durante 40 minutos. A mistura foi agitada durante 3,25 horas e adicionou-se depois uma solução de 2-bromo-2-metilacetato de etilo (54,2 g, 90% de pureza) em N, N-dimetilf ormamida (50 mL) gota a gota durante 20 minutos durante os quais a temperatura da reacção subiu até 47°C. Quando completa a adição, a mistura foi agitada durante 21,5 horas, vertida em água e extraída com éter dietílico (três vezes) . Os extractos combinados, lavados com solução aquosa de hidroxido de sódio (duas vezes), água (três vezes) depois secos sobre sulfato de magnésio e evaporados a pressão reduzida. O resíduo foi fraccionado por cromatografia (sílica; éter dietílico: hexano 1:2 até 1:1 em volume) para dar um óleo cor de laranja, 33 g, que contém o produto pretendido que foi utilizado na Fase seguinte sem purificação adicional. Uma amostra do óleo foi purificada posteriormente por cromatografia para proporcionar uma amostra analítica. XH NMR (CDC13) δ ppm: 1,34-1,38 (3H,t); 2,26 (3H,s); 4,30-4,38 (2H,m); 5,64 (lH,s); 7,16-7,20 (lH,dd); 7,32-7,36 (lH,dd) ; 7, 44-7, 60 (4H,m); 7, 92-7, 94 (lH,d).
Passo 2: Preparação de ácido 2-(dibenzofuranil-2-oxi)-2-metiltioacético
A uma solução agitada de 2-(dibenzofuranil-2-oxi)-2-metiltioacetato de etilo (15,8 g) em tetra-hidro-furano (250 mL) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidroxido de sódio (2,5 g)em água (25 mL) . A 78 ΡΕ1817309 mistura foi agitada durante 2 horas e evaporada a pressão reduzida para remover o tetra-hidrofurano. 0 residuo foi diluído com água, lavado com éter dietílico (duas vezes) e a fase aquosa acidificada com ácido clorídrico concentrado depois extraída com acetato de etilo (três vezes). Os extractos foram combinados, lavados com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo que foi lavado com um pequeno volume de diclorometano e filtrado para proporcionar o ácido 2-(dibenzofuranil-2-oxi)-2-metiltioacético, 5,90 g como um sólido de cor creme. XH NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,16(3H,s); 6,02(1H, s); 7,22-7,26 (1H,dd); 7,38-7,42 (lH,dd); 7,50-7,54 (lH,dd); 7,64-7,70 (2H,m), 7,90 (lH,m); 8,10-8,14 (lH,d).
Passo 3
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, do Exemplo 1, o ácido 2-(dibenzofuranil-2-oxi)-2-metiltioacético foi condensado com a t-butilamina para dar o produto pretendido. 1E NMR (CH3CN) δ ppm: (alguns sinais a campo alto obscurecidos por NMR do solvente) 5,56 (lH,s); 6,74 (1H, s) ; 7,20 (lH,d); 7,35 (lH,t); 7,48 (lH,t); 7,56 (2H,m); 7,70 (lH,s); 7,98 (lH,d).
As amidas seguintes foram obtidas por um processo semelhante: 79 ΡΕ1817309
Composto No.52 da Tabela 50: utilizando a 2-cia-no-l-metoxi-prop-2-ilamina, NMR (CH3CN) δ ppm: 3,40 (3H,2xs); 3,64 (lH,m); 3,72 (lH,2xs); 5,74 (lH,2xs); 7,22 (1H, d) ; 7,36 (2H,m); 7,48 (lH,t); 7,56 (2H,m); 7,72 (lH,s); 8.00 (lH,d).
Composto No.35 da Tabela 50: utilizando a 2-ciano-l-prop-2-ilamina, ΧΗ NMR (CH3CN) δ ppm: 5,72 (lH,s); 7,24 (1H,d) ; 7,37 (2H,m); 7,49 (lH,t); 7,56 (2H,m); 7,72 (lH,s); 8.00 (1H,d). EXEMPLO 13
Este Exemplo ilustra a preparação de 2-(3-bromo-8-metilquinolinil-6-oxi) -2-metiltio-IV- (2-metil-prop-2-il)acetamida(Composto No.12 da Tabela 72).
Fase 1: Preparação de 3-bromo-6-hidroxi-8-metilquinolina
Suspendeu-se 6-amino-3-bromo-8-metilquinolina (12 g) numa mistura de água (5 mL) e ácido fosfórico (60 mL) e aqueceu-se num tubo de vidro selado até 180°C durante 3 dias. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com água depois levada a pH 3-4 com solução aquosa de hidroxido de sódio (2M). O precipitado formado foi filtrado da solução, lavado com água fria e levado à secura por sucção para dar a 3-bromo-6-hidroxi-8-metilquinolina, 11,0 g, como um sólido cinzento. XH NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,56 (3H,s); 3,50 (lH,bs); 6,91 (1H,d ); 7,15 (1H,d); 8,38 (lH,d); 8,61 (lH,d). 80 ΡΕ1817309
Fase 2: Preparação de 2-(3-bromo-8-metilquinolinil-6-oxi) -2-metiltioacetato de etilo
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, Passo 1 do Exemplo 5, o 3-bromo-8-metil-6-hidroxiquinolina reagiu com o 2-cloro-2-metiltioacetato de etilo para dar o 2-(3-bromo-8-metilquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacetato de etilo como um óleo amarelo pálido. XH NMR (CDC13) δ ppm: 1,36 (3H,t); 2,23 (3H,s); 4,27-4,40 (2H,m); 5,69 (lH,s); 6,97 (lH,d); 7,37 (lH,d); 8,18 (lH,d); 8,80 (lH,d).
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, Passo 2 do Exemplo 5, o 2-(3-bromo-8-metilquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacetato de etilo foi hidrolisado para dar o ácido 2-(3-bromo-8-metilquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético como um sólido esbranquiçado. XH NMR (CDCI3) δ ppm: 2,22 (3H,t); 2,71 (3H,s); 5,68 (1H, s) ; 6,97 (1H, d) ; 7,34 (lH,d); 8,17 (lH,d); 8,75 (lH,d).
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, do Exemplo 1, o ácido 2-(3-bromo-8-metilquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético foi condensado com a terc-butilamina para dar a 2-(3-bromo-8-metilquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilprop-2-il)acetamida. XH NMR (CDCI3) δ ppm: 1,43 (9H,s); 2,20 (3H,s); 2,78 (3H,s); 5,58 (lH,s); 6,42 (lH,s); 7,01 (lH,d); 7,32 (lH,d); 8,21 (1H, d) ; 8,82 (lH,d) . 81 ΡΕ1817309
EXEMPLO 13A
Este Exemplo ilustra a preparação de 2-(3-iodo-quinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilprop-2-il)acetami-da(Composto No.12 da Tabela 58A)
Passo 1: Preparação de 3-iodo-6-hidroxiquinolina A uma mistura agitada de 3-bromo-6-hidroxiqui-nolina (preparação descrita em Liebigs Ann Chem (1966), 98-106) (1,0 g), iodeto de sódio (1,34 g) e iodeto de cobre (0,09 g) em dioxano (6,5 mL) foi adicionada a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-etano-1,2-diamina (0,1 mL) num tubo selado. A mistura foi agitada a 120°C durante 12 horas e após o arrefecimento foi tratada com solução aquosa de amoníaco seguida de ácido clorídrico aquoso. A extracção com acetato de etilo, secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtração e evaporação a pressão reduzida deram o produto pretendido (MH+ 272) como um pó de cor castanha clara que foi utilizado no passo seguinte.
Passo 2: preparação de N-terc-Butil-2-(3-iodo-quinolin-6-iloxi)-2-metilsulfanilacetamida
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, Passo 1 do Exemplo 5, a 3-iodo-6-hidroxiquinolina reagiu com o éster etílico do ácido clorometilsulfanil-acético para dar o éster etílico do ácido (3-iodo-quinolin-6-iloxi)-metil-sulfanil-acético como um sólido de cor amarela. 82 ΡΕ1817309
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, Passo 2 do Exemplo 5, o éster etílico do ácido (3-iodo-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético foi hidrolisado para dar o ácido (3-iodo-quinolin-6-iloxi-metilsulfanil-acético como um sólido colorido de amarelo (MH+ 376) .
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, do Exemplo 1, o ácido (3-iodo-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético foi condensado com a t-butilamina para dar a N-terc-butil-2-(3-iodo-quinolin-6-iloxi)-2-metilsulfanil-acetamida como um sólido branco (MH+ 431) . XH NMR (CDC13) δ ppm: 1,41 (9H,s); 2,20 (3H,s); 5,58 (1H, s) ; 6,42 (1H, s) ; 7,12 (lH,d); 7,45 (lH,dd); 8,02 (1H,d) ; 8,47( 1H,d) ; 8,92 (lH,d). O composto No.52 da Tabela 58 foi preparado seguindo um procedimento semelhante utilizando a 2-ciano-l-metoxi-prop-2-ilamina.
EXEMPLO 13B
Este Exemplo ilustra a preparação de 2-(3-bromo-8-fluoro-quinolin-6-iloxi)-N-terc-butil-2-metilsulfanil-acetamida(Composto No.12 da Tabela 62B)
Fase 1: Preparação de 3-Bromo-8-fluoro-quinolin-6-ol
Passo 1: Preparação de 3-Bromo-8-fluoro-6-metoxi-quinolina 83 ΡΕ1817309
Uma mistura de 3-bromo-6-metoxi-quinolin-8-ilami-na (preparação descrita no Journal of Pharmaceutical Sciences (1984), 73(12), 1854-6) (5, 0 g) em 20 mL de ácido fluorobórico, (50% % em peso de solução em água) a ~5°C foi tratada com uma solução de nitrito de sódio (1,9 g em 3 mL de água) durante um periodo de 40 minutos. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas após o que o precipitado foi filtrado e lavado com éter dietilico frio. O pó castanho resultante foi adicionado em porções ao diclorobenzeno quente durante 1,5 horas. Continuou-se a agitação durante mais 30 min a 190°C. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi tratada com ácido clorídrico diluído e diluída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução diluída de hidroxido de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada a pressão reduzida para dar um óleo preto que foi fraccionado por cromatografia (sílica; ciclohexano/acetato de etilo) para dar o produto pretendido (M+ 256) '"H NMR (CDC13) δ ppm: 3,88 (3H,s); 6,70 (lH,s); 7,04 (1H, dd) ; 8,10 (1H, s) ; 8,72 (lH,d).
Passo 2
Uma mistura do produto do Passo 1 (1,5 g) e ácido bromídrico (48% % em peso de solução em água) (6,8 mL) esteve em refluxo durante 62 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, tratada com solução de hidroxido de sódio (2M) e extraída com acetato de etilo. O 84 ΡΕ1817309 extracto foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado a pressão reduzida para dar o produto pretendido, 3-bromo-8-fluoro-quinolin-6-ol, (M+ 242). 1R NMR (DMSO-d6) δ ppm: 6,93 (lH,d;) 7,05 (lH,dd); 8,52 (lH,dd); 8,66 (lH,d); 10,52 (1H,s).
Fase 2: Preparação de 2-(3-Bromo-8-fluoro-quinolin-6-iloxi) -N-terc-butil-2-metilsulf anil-acetamida
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, Passo 1 do Exemplo 5, o 3-bromo-8-fluoroquinolin-6-ol, reagiu com o éster etilico do ácido cloro-metilsulfanil-acético para dar o éster etilico do ácido (3-bromo-8-fluoro-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético. XH NMR (CDC13) δ ppm: 1,35 (3H,t); 2,25 (3H,s); 4,30-4,40 (2H,m); 5,69 (lH,s); 6,96 (lH,d); 7,26 (lH,dd); 8,24 (1H, dd); 8,83 (lH,d).
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, Passo 2 do Exemplo 5, o éster etilico do ácido (3-bromo-8-fluoro-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético foi hidrolisado para dar o ácido 3-bromo-8-fluoro-quinolin-6-iloxi-metil-sulfanil-acético (M+ 348).
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, do Exemplo 1, o ácido 3-bromo-8-fluoro-quinolin-6-iloxi-me-tilsulfanil-acético foi condensado com a t-butilamina para dar a 2-(3-bromo-8-fluoro-quinolin-6-iloxi)-N-terc-butil-2-metilsulfanil-acetamida (M+ 403) . 85 ΡΕ1817309 ^ NMR (CDC13) δ ppm: 1,42 (9H,s); 2,20 (3H,s); 5,58 (1H, s); 6,45 (lH,s); 6,99 (lH,d); 7,20 (lH,dd); 8,28 (1H,dd); 8,85 (lH,d). O composto No.52 da Tabela 62B foi preparado seguindo um procedimento semelhante utilizando a 2-ciano-l-metoxi-prop-2-ilamina.
EXEMPLO 13C
Este Exemplo ilustra a preparação de N-terc-bu-til-(3-iodo-8-metil-quinolin-6-iloxi)-2-metilsulfanil-ace-tamida(Composto No.12 da Tabela 72A)
Fase 1: Preparação de 3-iodo-8-metil-quinolin-6-ol
Num procedimento semelhante ao da Passo 1, do Exemplo 13A, o 3-bromo-8-metil-quinolin-6-ol (preparação descrita no Exemplo 13 Fase 1) reagiu com o iodeto de sódio, iodeto de cobre e N,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-etano-1,2-diamina para dar o produto pretendido, 3-iodo-8-metil-quinolin-6-ol, como um sólido de cor castanha (MH+ 286) . ^ NMR (CDCI3) δ ppm: 2,61 (3H, s); 6,92 (lH,d); 7,20 (lH,d); 8,60 (1H,dd); 8,79 (lH,d).
Passo 2: Preparação de éster etílico do ácido (3-iodo-8-metil-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, Passo 86 ΡΕ1817309 1, do Exemplo 5, o 3-iodo-8-metil-quinolin-6-ol, reagiu com éster etílico do ácido clorometilsulfanílico-acético para dar o éster etílico do ácido (3-iodo-8-metil-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético como um sólido de cor amarela (MH+ 418).
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, Passo 2, do Exemplo 5, o éster etílico do ácido (3-iodo-8-metil-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético foi hidrolisado para dar o ácido (3-iodo-8-metil-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético como um sólido de cor amarela [M-l]+ 388).
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, do Exemplo 1, o ácido (3-iodo-8-metil-quinolin-6-iloxi)-metilsulfanil-acético foi condensado com a t-butilamina para dar a N-terc-butil-2-(3-iodo-8-metil-quinolin-6-iloxi)-2-metil-sulfanil-acetamida como um sólido branco [M+l]+ 445). :Η NMR (CDC13) δ ppm: 1,41 (9H,s); 2,20 (3H,s); 2,54 (3H,s); 5,56 (3H,s); 6,42 (lH,s); 6,98 (lH,d); 7,32 (1H,dd); 8,42 (lH,d); 8,95 (lH,d). 0 composto No.52 da Tabela 72A foi preparado seguindo um procedimento semelhante utilizando a 2-ciano-l-metoxi-prop-2-ilamina.
EXEMPLO 13D
Este Exemplo ilustra a preparação de 2-(3-bromo-8-cloro-quinolin-6-iloxi)-w-terc-butil-2-metilsulfanil-acetamida (Composto No.12 da Tabela 62). 87 ΡΕ1817309
Num procedimento semelhante ao do Passo 2, do Exemplo 6, a 6-amino-3-bromo-8-cloroquinolina [preparação dada no J. Am. Chem Soc (1955), 77, 4175-4176] foi hidro-lisada para dar o 3-bromo-8-cloro-6-hidroxiquinolina como um sólido castanho. 1R NMR (CDC13) δ ppm: 7,00 (lH,d); 7,52 (lH,d); 8,17 (lH,d); 8,77 (lH,d); sinal muito largo a 7 ppm para OH.
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, Passo 1, do Exemplo 5, a 3-bromo-8-cloro-6-hidroxiquinolina reagiu com o 2-bromo-2-metiltioacetato de etilo para dar o 2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacetato de etilo como uma goma amarela. XH NMR (CDCI3) δ ppm: 1,37 (3H,t); 2,23 (3H,s); 4,28-4,40 (2H,m); 5,69 (lH,s); 7,08 (lH,d); 7,68 (lH,d); 8,25 (lH,d); 8,90 (1H,d).
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, Passo 2, do Exemplo 5, o 2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacetato de etilo foi hidrolisado para dar o ácido 2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético como um sólido incolor. XH NMR (DMSO-de) δ ppm: 2,17 (3H,s); 6,16 (lH,bs); 7,52 (1H,d) ; 7,86 (lH,d); 8,68 (lH,d); 8,93 (lH,d).
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, do Exemplo 1, o ácido 2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético foi condensado com a terc-butilamina para 88 ΡΕ1817309 dar a 2-(3-bromo-8-cloro-quinolin-6-iloxi)-N—terc-butil-2-metilsulfanil-acetamida (Composto No. 12 da Tabela 62) como um sólido branco, p.f. 160-161°C. :Η NMR (CDC13) δ ppm: 1,43 (9H,s); 2,20 (3H,s); 5,57 (1H, s) ; 6,39 (1H, bs) ; 7,11 (lH,d); 7,62 (lH,d); 8,29 (1H,d); 8,92 (lH,d).
EXEMPLO 13E
Este exemplo ilustra a preparação de 2-(3-bromo-8-iodo-quinolin-6-iloxi)-N—terc-butil-2-metilsulfanil-ace-tamida(Composto No.12 da Tabela 62A).
Fase 1: Preparação de 3-bromo-8-iodo-quinolin-6-ol
Passo 1
Tratou-se a 2-iodo-4-nitroanilina (5,3 q) em ácido acético (40 mL) com 2,2,3-tribromopropanal (5,9 q) e a mistura foi aquecida a 110°C durante 2 h após as quais foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O sólido filtrado foi lavado com éter dietilico, suspenso em áqua e tratado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A extracção com acetato de etilo, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação a pressão reduzida deram o produto desejado, a 3-bromo-8-iodo-6-nitro-qui-nolina, como um sólido amarelo após a cromatografia (sílica: hexano/acetato de etilo) (M+ 379). NMR (CDCI3) δ ppm: 8,50 (lH,d); 8,72 (lH,d); 9,08 (1H,d); 8, 62 (lH,d). 89 ΡΕ1817309
Passo 2
Num procedimento semelhante ao da Fase 1, Passo 1 do Exemplo 6, a 3-bromo-8-iodo-6-nitro-quinolina foi tratada com ácido clorídrico e ferro em pó para dar a 3-bromo-8-iodo-quinolin-6-ilamina como um pó beije ((M+1)+ 351) . XH NMR (CDC13) δ ppm: 4,04 (lH,bs); 6,77 (lH,bs); 7,79 (lH,bs); 7,98 (lH,bs); 8,67 (lH,bs).
Passo 3
Num procedimento descrito no Passo 2 do Exemplo 6, a 3-bromo-8-iodo-6-nitro-quinolina do Passo 2 foi hidrolisada para dar o 3-bromo-8-iodo-6-nitro-quinolin-6-ol como um sólido amarelo ((M+ 2)+ 352). ''H NMR (DMSO-de) δ ppm: 7,20 (lH,d); 7,98 (lH,d); 8,52 (1H,d); 40,50 (lH,s).
Fase 2
Passo 1
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, Passo 1 do Exemplo 5, o 3-bromo-8-iodo-6-nitro-quinolin-6-ol (da Fase 1, Passo 3, Exemplo 13E) reagiu com o éster metilico do ácido cloro-metilsulfanil-acético para dar o éster metilico do ácido (3-bromo-8-iodo-quinolin-6-iloxi)-metil-sulfanil-acético como um sólido amarelo ((M+2)+ 470). 90 ΡΕ1817309 ΧΗ NMR (CDC13) δ ppm: 2,22 (3H,s); 3,89 (3H,s); 5,70 (1H, s) ; 7,15 (1H, d) ; 8,15 (lH,d); 8,20 (lH,d); 8,86 (lH,d).
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, Passo 2 do Exemplo 5, o éster metílico do ácido (3-bromo-8-iodo-quinolin-6-iloxi)-metil-sulfanil-acético foi hidrolisado para dar o ácido (3-bromo-8-iodo-quinolin-6-iloxi)-metil-sulfanil-acético como um sólido amarelo ((M+2)+ 456). XH NMR (DMSO-de) δ ppm: 2,17 (3H,s); 6,13 (lH,s); 7,59 (1H, d); 8,20 (1H, d); 8,59 (lH,d); 8,59 (lH,d); 8,89 (lH,d).
Num procedimento semelhante ao da Fase 2, do Exemplo 1, o ácido (3-bromo-8-iodo-quinolin-6-iloxi)-metil-sulfanil-acético foi condensado com a terc-butilamina para dar a 2-(3-bromo-8-iodo-quinolin-6-iloxi)-N—terc-butil-2-metilsulfanil-acetamida(Composto No.12 da Tabela 62A) como um sólido branco, p.f. 171-172°C. XH NMR (CDCI3) δ ppm: 1,43 (9H,s); 2,19 (3H,s); 5,57 (1H, s) ; 6,39 (1H, bs) ; 7,19 (lH,d); 8,10 (lH,d); 8,20 (1H,d); 8,89 (lH,d). EXEMPLO 14
Este exemplo ilustra as propriedades fungicidas de compostos de fórmula (1). O composto foi ensaiado num disco de folha de doseamento, com os métodos descritos a seguir. Os compostos de ensaio foram dissolvidos em DMSO e diluídos em água para 91 ΡΕ1817309 200 ppm. No caso do ensaio no Pythium ultimum, foram dissolvidos em DMSO e diluidos em água para 20 ppm.
Erysiphe graminis f. sp. hordei (oídio da cevada): colocaram-se segmentos de folhas de cevada em agar numa placa de 24 poços e fez-se o "spray" com uma solução do composto de ensaio. Após deixar secar completamente, durante 12 a 24 horas, os discos de folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Após a incubação adequada a actividade do composto foi avaliada quatro dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva.
Erysiphe graminis f. sp. tritici (oídio do trigo): colocaram-se segmentos de folhas de cevada em agar numa placa de 24 poços e fez-se o "spray" com uma solução do composto de ensaio. Após deixar secar completamente, durante 12 a 24 horas, os discos de folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Após a incubação adequada a actividade do composto foi avaliada quatro dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva.
Puccinia reconditaf sp. tritici (ferrugem castanha do trigo): colocaram-se segmentos de folhas de trigo em agar numa placa de 24 poços e fez-se o "spray" com uma solução do composto de ensaio. Após deixar secar completamente, durante 12 a 24 horas, os discos de folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Após a incubação adequada a actividade de um composto foi avaliada nove dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva. 92 ΡΕ1817309
Septoria nodorum (manchas na gluma do trigo): colocaram-se segmentos de folhas de trigo em agar numa placa de 24 poços e fez-se o "spray" com uma solução do composto de ensaio. Após deixar secar completamente, durante 12 a 24 horas, os discos de folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos dos fungos. Após a incubação adequada a actividade do composto foi avaliada quatro dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva.
Pyrenophora teres (manchas em rede na cevada): colocaram-se segmentos de folhas de cevada em agar numa placa de 24 poços e fez-se o "spray" com uma solução do composto de ensaio. Após deixar secar completamente, durante 12 a 24 horas, os discos de folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Após a incubação adequada a actividade do composto foi avaliada quatro dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva.
Pyricularia oryzae (brusone do arroz): colocaram-se segmentos de folhas de arroz em agar numa placa de 24 poços e fez-se o "spray" com uma solução do composto de ensaio. Após deixar secar completamente, durante 12 a 24 horas, os discos de folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Após a incubação adequada a actividade do composto foi avaliada quatro dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva. 93 ΡΕ1817309
Botrytis cinérea (bolor cinzento) colocaram-se segmentos de folhas de feijão em agar numa placa de 24 poços e fez-se o "spray" com uma solução do composto de ensaio. Após deixar secar completamente, durante 12 a 24 horas, os discos de folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Após a incubação adequada a actividade do composto foi avaliada quatro dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva.
Phytophthora infestans (requeima do tomateiro): colocaram-se segmentos de folhas de tomate em agar numa placa de 24 poços e fez-se o "spray" com uma solução do composto de ensaio. Após deixar secar completamente, durante 12 a 24 horas, os discos de folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Após a incubação adequada a actividade do composto foi avaliada quatro dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva.
Plasmopara vitícola (míldio suave da videira): colocaram-se segmentos de folhas de videira em agar numa placa de 24 poços e fez-se o "spray" com uma solução do composto de ensaio. Após deixar secar completamente, durante 12 a 24 horas, os discos de folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Após a incubação adequada a actividade do composto foi avaliada sete dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva.
Septoria triciti (manchas nas folhas): os coní- 94 ΡΕ1817309 dios do fungo a partir de armazenagem criogénica foram misturados directamente num caldo de nutrientes (caldo de dextrose de batata PDB). Após a colocação de uma solução (DMSO) dos compostos de ensaio numa placa de micro-titulação (formato de 96 poços) foi adicionado o caldo nutriente contendo os esporos do fungo. As placas de ensaio foram incubadas a 24 °C e a inibição de crescimento foi determinada foto- metricamente 72 h depois.
Fusarium culmorum (caruncho de raízes): os coní-dios do fungo a partir de armazenagem criogénica foram misturados directamente num caldo de nutrientes (caldo de dextrose de batata PDB). Após a colocação de uma solução (DMSO) dos compostos de ensaio numa placa de micro-titulação (formato de 96 poços foi adicionado o caldo nutriente contendo os esporos do fungo. As placas de ensaio foram incubadas a 24 °C e a inibição de crescimento foi determinada foto - metricamente 48 h depois.
Pythium ultimum (morte de plântulas): os fragmentos dos micélios dos fungos, preparados a partir de um líquido de cultura recente, foram misturados no caldo de dextrose de batata. Diluiu-se uma solução do composto de ensaio em sulfóxido de dimetilo com água para 20 ppm e colocou-se depois numa placa de micro-titulação de 96 poços a qual foi adicionado o caldo nutriente contendo os esporos do fungo. As placas de ensaio foram incubadas a 24°C e a inibição de crescimento foi determinada foto-metricamente 48 h depois. 95 ΡΕ1817309
Os compostos seguintes (primeiro o número de composto, seguido do numero da tabela entre parêntesis) deram pelo menos 60% de controlo da infecção fúngica a 200 ppm:
Plasmopara vitícola, compostos 12(1), 12(13), 12 (15), 12(36), 12(44), 12(47) , 12(55), 12(57), 12 (58), 12(58A) , 12(59) , 12(60), 12(62), , 12(6 2B), 12(72), 12(72A), 12 (81), 13(57), 52(13), 52(57), , 52(58), 52(58A), 52 (59), 52 (60), 52(61), 52(72), 52(81) , 53(1), 53(62B), 60(57), 62 (31) ; Plasmopara infestans, compostos 12(1), 12(13), 12 (15), 12(44), 12(57), 12 (58), . 12(58A), 12(59), 12(60), 12 (62), 12(62B) , 12(70), 12(72) , 12(72A), 13(57), 52(13), 52 (57), 52(58), 52(58A), 52(59) , 52(60), 52(72), 52(72A), 52 (81), 53(1), : 53(62B), 60(57), 62(57); 231(57); Erysiphe graminis f. sp. tritici, compostos 12(1), 12(13), 12 (44), 12(50), 12(57), 12 (58), 12(58A), 12(61), 12(62), 12(62B), 12(72A), 13(57), 27(57), 35 (50), 35(57), 35 (58), 52(13), 52(50), 52(57), 52(58), 52(58A), 52(61), 52(70), 52(72), 52(72A), 53(57), 53(62B), 60(57); Pyricularia oryzae, compostos 12(50), 12(57), 12(58), 35(57), 35(58), 52(57); 96 ΡΕ1817309
Botrytis cinerea, compostos 38(61), 12(67), 47(62), 12(83a), 52(50), 52(57), 52(67);
Erysiphe graminis f. sp. tritici, compostos 12(1), 12(13), 12(15), 12 (50), 12(57), 12(58), 12(61), 12(62), 13(57), 27(57), 35 (50) , 35(57), 35 (58), 52(13), 52(50), 52(57), 52 (58), 52 (61) , 52(67), 53 (57), 59(57), 60(57), 62(57);
Puccinia recôndita f. sp. tritici, compostos 12(58A), 12(72A), 35(50), 52(58A);
Septoria nodorum, compostos 12(50), 12(61), 52(50), 84(50);
Septoria tritici 12(1), 12(36), 12(44), 12(47), 12(55), 12(57), 12(62), 12(83A), 12(83B), 47(62), 12(58A), 12(60), 47(62), 12(62A), 12(62B), 12 (72a), 52(52), 52(58A), 52(61); 52 (62B); 52(72); 52(72A);
Fusarium culmorum, compostos 12(58A), 12(62A), 12(62B), 12(72A), 52(58A), 52(72A).
Os compostos seguintes (primeiro o número de composto, seguido do número da tabela entre parêntesis) deram pelo menos 60% de controlo da infecção fúngica a 200 ppm: 97 ΡΕ1817309
Pythium ultimum , compostos 12(1) , 12(13), 12(15) 12(47), 12(55), 12(57), 12 (58) , 12(58A), 12(59), 12(60) 12(62), 12(62B), 12(65), 12(70), 12(81), 12(83b), 12(36) 12(44), 27(57), 35(57), 35 (58) , 35(81), 52(57), 52(58) 52(58A), 52 (59), 52(62B) , 52(72), 52(72A) , 52(81), 59(57) 60(57), 62(57).
Lisboa, 17 de Fevereiro de 2010 1 ΡΕ1817309
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito.
Documentos de patentes citadas na Descrição
WD90338ISA JP 2031SSS453A £P 8007721 A WD 0404753? A W© 84048318 A W0 8404831SA * W© 83048128 Â
* VS® 04852108 A
* V8©0484833?A
* WO 04047538 A
* JP 810SS702 A
* US 42S6QS3 A
Literatura que não é de patentes citada na Descrição
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Jsslwís; «f Medkmaí Chsnmip/, 2SS4< <M. 47 ί|20), 4829-4837
Ewspean Jstmsl of Qvgmfc 2000.. 491-497 íraafjasrsn, 13¾. vd. 42.1475-1485 UetAçpAm Orna, 1388, M-tm JmttalafPhamaesitèsal Scienees, ?3 {1¾ 1854-8 JAm Osem Soe, 1955. vof. 77,4575-4178

Claims (17)

  1. ΡΕ1817309 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (1):
    em que Ar é fenilo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados a partir de halogéneo, ciano e Ci_6 alquilo, piridilo opcionalmente substituído com halogéneo, benzotiazolilo opcionalmente substituído com halogéneo, dibenzofuranilo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados a partir de halogéneo e C4_ 4alquilo, quinolinilo opcionalmente substituído com um dois ou três substituintes independentemente seleccionados a partir de halogéneo e Ci_4 alquilo, halogeno (C4_4) alquilo, arilo e heteroarilo, R1 é metilo, R2 é H ou metilo R3 é terc-butilo, 1,1,1-trifluoro-2-metilprop-2-ilo, 2-cianoprop-2-ilo, l-metoxi-2-metilprop-2-ilo, l-metiltio-2-metilprop-2-ilo, l-metoxi-3-metilbut-3-ilo, 2-ciano-l-me-toxiprop-2-ilo, 2-metoxicarbonilprop-2-ilo ou 2-metilami-nocarbonilpropil-2-ilo, 2-hidroximetil-l-metoxiprop-2-ilo ou l-etoxi-2-metoximetilprop-2-ilo, L é 0 ou S; e n é 0, 1 ou 2. 2 ΡΕ1817309
  2. 2. Compostos (1) de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é 3,5-diclorofenilo, 3,4,5-trimetilfenilo, 4-bromo-3,5-dimetilfenilo ou 4-ciano-3,5-dimetilfenilo.
  3. 3. Compostos (1) de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é 5-cloropirid-3-ilo.
  4. 4. Compostos (1) de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é benzotiazol-6-ilo. 1, 5. em que Ar é Compostos (1) de acordo dibenzofuran-2-ilo. com a reivindicação
  5. 6. Compostos (1) de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é 3-bromoquinolin-6-ilo, 3-cloroquinolin-6-ilo, 3-fluoroquinolin-6-ilo, 3,8-dibromoquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-cloroquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-metilquinolin-6-ilo, 3-fenilquinolin-6-ilo ou 3-pirid-4-ilquinolin-6-ilo.
  6. 7. Compostos (1) de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é 3-bromoquinolin-6-ilo, 3,8-dibromo-quinolin-β-ilo, 3-bromo-8-cloroquinolin-6-ilo ou 3-bromo-8-metil-quinolin-6-ilo.
  7. 8. Compostos (1) de acordo com a reivindicação í, em que Ar é 3,8-difluoroquinolin-6-ilo, 3-fluoro-8-cloroquinolin-6-ilo, 3-fluoro-8-bromoquinolin-6-ilo, 3-flu-oro-8-iodoquinolin-6-ilo, 3-fluoro-8-metilquinolin-6-ilo, 3 ΡΕ1817309 3,8-dicloroquinolin-6-ilo, 3-cloro-8-fluoroquinolin-6-ilo, 3-cloro-8-bromoquinoli-6-ilo, 3-cloro-8-iodoquinolin-6-ilo, 3-cloro-8-metilquinolin-6-ilo, 3,8-dibromoquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-cloroquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-fluorquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-iodoquinolin-6-ilo, 3-bromo-8-metilquinolin-6-ilo, 3,8-iodoquinolin-6-ilo, 3-iodo-8-cloroquinolin-6-ilo, 3-iodo-8-bromoquinolin-6-ilo, 3-iodo-8-fluorquinolin-β-ilo ou 3-iodo-8-metilquinolin-6-ilo.
  8. 9. Compostos (1) de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é 8-halogenoquinolin-6-ilo ou 8-metilquinolin-6-ilo.
  9. 10. Compostos (1) de acordo com a reivindicação 1, em que L é 0.
  10. 11. Compostos (1) de acordo com a reivindicação 1, em que n é 0.
  11. 12. Processo para preparar um composto de acordo com a reivindicação 1, em que n é 0, que compreende (a) a reacção do composto da fórmula (4)
    jr Í4) & íj' com um agente halogenante, (b) reacção do composto resultante de fórmula (5), 9ΡΕ1817309 4 "Ο" R ÍS) na presença de uma base, com um composto Ar-OH, em que R é como definido na reivindicação 1, para dar o composto de fórmula (6)
    (c) convertendo este composto na presença de uma base no ácido correspondente de fórmula (7)
    e (d)reagindo este ácido com uma amina de fórmula (8) %-R’ á*
  12. 13. Processo para preparar um composto de acordo com a reivindicação 1 em que n é 1 ou 2, que compreende (a) a reacção do composto da fórmula (4) ΡΕ1817309 5 ο Λ *<**'*' m com um agente halogenante, (b) reacção do composto resultante de fórmula (5) O
    ÍS) na presença de uma base com um composto Ar-OH, em que R está definido de acordo com a reivindicação 1, para dar o composto de fórmula (6) 0 Ar' /δγ 0' n t c) tratando este composto com um agente oxidante para obter os compostos da fórmula (9) ou (10) R’ 0
    O Λ O' O (10) 6 ΡΕ1817309 (d) convertendo este composto na presença de uma base no ácido correspondente de fórmula (11)
    ou (12) „ A Ο-γ V0H Ar [ 0 e (d) reagindo o composto de fórmula(11) ou (12) com uma amina de fórmula (8) M k* m.
  13. 14. Processo para preparar um composto de acordo com a reivindicação 1 em que n é 0, que compreende (a) a reacção do composto da fórmula (2) O m com um agente halogenante, (b) que converte o composto assim obtido de fórmula (3) ΡΕ1817309 7 Ar" ,0
    Μ Haí 13) com um alcanotiol da fórmula Rl-SH, em que Rl está definido como na reivindicação 1, no composto da fórmula (6) 1* Λ1-*® (c) convertendo este composto na presença de uma base no ácido correspondente de fórmula (7) Ar'
    m e(d) reagindo este ácido com uma amina de fórmula (8) ísf E 2 R- mi
  14. 15. Processo para preparar um composto de acordo com a reivindicação 1, em que n é 0, que compreende (a) a reacção do composto da fórmula (13) ΡΕ1817309 8 0 OH com uma amina da fórmula (8) HL R N ' R m para formar o composto da fórmula (14) O Â ,-R* " H R (b) tratando este composto com um agente halogenante para dar o composto da fórmula (16)
    e (c) reagindo este composto na presença de uma base com Ar-OH, em que Ar é definido como na reivindicação 1.
  15. 16. Processo para preparar um composto de acordo com a reivindicação 1 em que n é 0, que compreende (a) a reacção do composto da fórmula (15). 9 ΡΕ1817309
    na presença de uma base com uma amina da fórmula (8) Hk Râ para formar o composto da fórmula (16)
    a e (b) a reacção deste composto na presença de uma base com o Ar-OH, em que Ar está definido de acordo com a reivindicação 1.
  16. 17. Composição fungicida que compreende uma quantidade eficaz de modo fungicida de um composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1 e um seu veiculo ou diluente adequado.
  17. 18. Método para combater ou controlar os fungos fitopatogénicos que compreende a aplicação de uma quantidade eficaz do ponto de vista fúngico de um composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1 ou uma 10 ΡΕ1817309 composição de acordo com a reivindicação 17 a uma planta, a uma semente de uma planta, ao local da planta ou da semente ou ao solo ou qualquer outro meio de crescimento da planta. Lisboa, 17 de Fevereiro de 2010
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