ES2282518T3 - Derivados de amidas de acidos piridiloxialcanoicos utiles como fungicidas. - Google Patents

Derivados de amidas de acidos piridiloxialcanoicos utiles como fungicidas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): en donde X e Y son independientemente H, halo, alquilo 1-8C, cicloalquilo 3-6C, alquenilo 2-8C, alquinilo 2-8C, alcoxi 1-8C, alquil(1-8C)tio, nitro, amino, mono- o di-alquil(1-6C)amino, mono- o di-alquenil(2-6C)amino, mono- o di-alquinil(2-6C)amino, formilamino, alquil(1-4C)(formil)amino, alquil(1-4C)carbonilamino, alquil(1-4C)(alquil(1-4C)carbonil)amino, ciano, formilo, alquil(1-4C)carbonilo, alcoxi(1-4C)carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquil(1-4C)aminocarbonilo, alcoxi, alquil(1-4C)carboniloxi, arilalquil(1-4C)carboniloxi, alquil(1-4C)sulfinilo, alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)sulfoniloxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio en donde cualquiera de los anteriores grupos o mitades alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos; R1 es fenilo, ciano, alquilo 1-4C, alquenilo 2-4C o alquinilo 2-4C en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en su átomo de carbono terminado con 1, 2 o 3 átomos de halógeno (por ejemplo, 2-fluormetilo, 2-cloroetilo, 2, 2-difluoretilo y 2, 2, 2-trifluoretilo), con un grupo ciano (por ejemplo, cianometilo), con un grupo alquil(1-4C)carbonilo (por ejemplo, acetilmetilo), con un grupo alcoxi(1-4C)carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilmetilo y metoxicarboniletilo) o con un grupo hidroxi (por ejemplo, hidroximetilo), o R1 es alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo o alquilsulfonilalquilo en donde el número total de átomos de carbono es 2 o 3 (por ejemplo, metoximetilo, metiltiometilo, etoximetilo, 1-metoxietilo y 2-metoxietilo); R2 es H, alquilo 1-4C, alcoxi(1-4C)metilo o benciloximetilo en donde el anillo fenilo de la mitad bencilo está opcionalmente sustituido con alcoxi 1-4C; R3 y R4 son independientemente H, alquilo 1-3C, alquenilo 2-3C o alquinilo 2-3C siempre que ambos no sean H y siempre que cuando ambos son distintos de H su total combinado de átomos de carbono no excede de 4, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 o 4 miembros que contiene opcionalmente un átomo de O, S o N y opcionalmente sustituido con halo o alquilo 1-4C; y R5 es halo, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-6C en donde el grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alcoxi 1-6C, alquil(1-6C)tio, ciano, alquil(1-4C)carboniloxi, aminocarboniloxi, mono- o di-alquil(1-4C)aminocarboniloxi o tri-alquil(1-4C)sililoxi.

Description

Derivados de amidas de ácidos piridiloxialcanoicos útiles como fungicidas.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de amidas de ácidos piridiloxialcanoicos, a procedimientos para su preparación, a composiciones que contienen tales derivados y a métodos de uso de los mismos para combatir hongos, en especial infecciones fúngicas en plantas.
Ciertos derivados de amidas de ácidos piridil- y pirimidiniloxi(tio)alcanoicos se describen, por ejemplo, en WO 99/33810 y US 6090815 junto con su uso como fungicidas agrícolas y hortícolas. Además, ciertos derivados de amidas de ácidos fenoxialcanoicos se describen, por ejemplo, en US 4116677 y US 4168319 junto con su uso como herbicidas y mildeucidas.
La presente invención está relacionada con la provisión de derivados de amidas de ácidos piridiloxialcanoicos alternativos para su uso como fungicidas en plantas.
De este modo, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula general (I):
1
en donde X e Y son independientemente H, halo, alquilo 1-8C, cicloalquilo 3-6C, alquenilo 2-8C, alquinilo 2-8C, alcoxi 1-8C, alquil(1-8C)tio, nitro, amino, mono- o di-alquil(1-6C)amino, mono- o di-alquenil(2-6C)amino, mono- o di-alquinil(2-6C)amino, formilamino, alquil(1-4C)(formil)amino, alquil(1-4C)carbonilamino, alquil(1-4C)(alquil(1-4C)carbonil)amino, ciano, formilo, alquil(1-4C)carbonilo, alcoxi(1-4C)carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquil(1-4C)aminocarbonilo, alcoxi, alquil(1-4C)carboniloxi, arilalquil(1-4C)carboniloxi, alquil(1-4C)sulfinilo, alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)sulfoniloxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio en donde cualquiera de los anteriores grupos o mitades alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos; R^{1} es fenilo, ciano, alquilo 1-4C, alquenilo 2-4C o alquinilo 2-4C en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en su átomo de carbono terminado con 1, 2 o 3 átomos de halógeno (por ejemplo, 2-fluormetilo, 2-cloroetilo, 2,2-difluoretilo y 2,2,2-trifluoretilo), con un grupo ciano (por ejemplo, cianometilo), con un grupo alquil(1-4C)carbonilo (por ejemplo, acetilmetilo), con un grupo alcoxi(1-4C)carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilmetilo y metoxicarboniletilo) o con un grupo hidroxi (por ejemplo, hidroximetilo), o R^{1} es alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo o alquilsulfonilalquilo en donde el número total de átomos de carbono es 2 o 3 (por ejemplo, metoximetilo, metiltiometilo, etoximetilo, 1-metoxietilo y 2-metoxietilo); R^{2} es H, alquilo 1-4C, alcoxi(1-4C)metilo o benciloximetilo en donde el anillo fenilo de la mitad bencilo está opcionalmente sustituido con alcoxi 1-4C; R^{3} y R^{4} son independientemente H, alquilo 1-3C, alquenilo 2-3C o alquinilo 2-3C siempre que ambos no sean H y siempre que cuando ambos son distintos de H su total combinado de átomos de carbono no excede de 4, o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 o 4 miembros que contiene opcionalmente un átomo de O, S o N y opcionalmente sustituido con halo o alquilo 1-4C; y R^{5} es halo, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-6C en donde el grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alcoxi 1-6C, alquil(1-6C)tio, ciano, alquil(1-4C)carboniloxi, aminocarboniloxi, mono- o di-alquil(1-4C)aminocarboniloxi o tri-alquil(1-4C)sililoxi.
Los compuestos de la invención contienen al menos un átomo de carbono asimétrico (y al menos dos cuando R^{3} y R^{4} son diferentes) y pueden existir como enantiómeros (o como pares de diastereoisómeros) o como mezclas de tales. Sin embargo, estas mezclas se pueden separar en los isómeros individuales o pares de isómeros y esta invención abarca dichos isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones. Cabe esperar que para cualquier compuesto dado, un isómero puede ser más fungicidamente activo que otro.
Salvo que se indique otra cosa, los grupos alquilo y mitades alquilo de alcoxi, alquilamino, etc, contienen adecuadamente de 1 a 6, normalmente de 1 a 4 átomos de carbono, en forma de cadenas lineales o ramificadas. Ejemplos son metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, sec-, iso- y terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Ejemplos de sustituyentes opcionales adecuados de los grupos y mitades alquilo incluyen halo, hidroxi, alcoxi 1-4C y alcoxi(1-4C)alcoxi 1-4C, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. Cuando el sustituyente opcional es halo, el grupo o mitad haloalquilo es normalmente triclorometilo o trifluormetilo.
Las mitades alquenilo y alquinilo contienen también adecuadamente de 2 a 6, normalmente de 2 a 4 átomos de carbono en forma de cadenas lineales o ramificadas. Ejemplos son alilo, etinilo y propargilo. Los sustituyentes opcionales incluyen halo.
Halo incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Más normalmente es flúor, cloro o bromo.
Arilo es normalmente fenilo pero también incluye naftilo, antrilo y fenantrilo.
Heteroarilo es normalmente un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos de de O, N o S, el cual puede estar condensado a uno o más anillos aromáticos o heteroaromáticos diferentes, tal como un anillo benceno. Ejemplos son los grupos tienilo, furilo, pirrolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, benzofurilo, benzotienilo, dibenzofurilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, quinolinilo y quinoxalinilo y, cuando resulte adecuado, sus N-óxidos y sales.
Cualquiera de los valores arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos. Salvo que se diga otra cosa, los sustituyentes que pueden estar presentes incluyen uno o más de los siguientes: halo, hidroxi, mercapto, alquilo 1-8C (especialmente metilo y etilo), alquenilo 2-6C (especialmente alilo), alquinilo 2-6C (especialmente propargilo), alcoxi 1-6C (especialmente metoxi), alquenil(2-6C)oxi (especialmente aliloxi), alquinil(2-6C)oxi (especialmente propargiloxi), haloalquilo 1-8C (especialmente trifluormetilo), haloalcoxi 1-6C (especialmente trifluormetoxi), alquil(1-6C)tio (especialmente metiltio), hidroxialquilo 1-6C, alcoxi(1-4C)alquilo 1-4C, alcoxi(1-4C)alcoxi 1-4C, cicloalquilo 3-6C, cicloalquil(3-6C)alquilo 1-4C, arilo opcionalmente sustituido (en especial fenilo opcionalmente sustituido), heteroarilo opcionalmente sustituido (en especial piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido), ariloxi opcionalmente sustituido (en especial fenoxi opcionalmente sustituido), heteroariloxi opcionalmente sustituido (en especial piridiloxi o pirimidiniloxi opcionalmente sustituido), ariltio opcionalmente sustituido (en especial feniltio opcionalmente sustituido), heteroariltio opcionalmente sustituido (en especial piridiltio o pirimidiniltio opcionalmente sustituido), arilalquilo 1-4C opcionalmente sustituido (en especial bencilo opcionalmente sustituido, fenetilo opcionalmente sustituido y fenil-n-propilo opcionalmente sustituido) en donde la mitad alquilo está opcionalmente sustituida con hidroxi, heteroaril-alquilo 1-4C opcionalmente sustituido (en especial piridil- o pirimidinil-alquilo 1-4C opcionalmente sustituido), aril-alquenilo 2-4C opcionalmente sustituido (en especial feniletenilo opcionalmente sustituido), heteroaril-alquenilo 2-4C opcionalmente sustituido (en especial piridiletenilo o pirimidiniletenilo opcionalmente sustituido), aril-alcoxi 1-4C opcionalmente sustituido (en especial benciloxi y fenetiloxi opcionalmente sustituidos), heteroaril-alcoxi 1-4C opcionalmente sustituido (en especial piridil- o pirimidinil-alcoxi 1-4C opcionalmente sustituido), ariloxi-alquilo 1-4C opcionalmente sustituido (en especial fenoximetilo), heteroariloxi-alquilo 1-4C opcionalmente sustituido (en especial piridiloxi o pirimidiniloxi-alquilo 1-4C opcionalmente sustituido), aril-alquiltio 1-4C opcionalmente sustituido (en especial benciltio y fenetiltio opcionalmente sustituidos), heteroaril-alquiltio 1-4C opcionalmente sustituido (en especial piridil o pirimidinil-alquiltio 1-4C opcionalmente sustituido), ariltio-alquilo 1-4C opcionalmente sustituido (en especial feniltio-metilo), heteroariltio-alquilo 1-4C opcionalmente sustituido (en especial piridiltio- o pirimidiniltio-alquilo 1-4C opcionalmente sustituido), aciloxi, incluyendo alcanoiloxi 1-4C (en especial actiloxi) y benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, NR'R'', -NHCOR', -NHCONR'R'', -CONR'R'', -COOR', -SO_{2}R', -OSO_{2}R', -COR', -CR'=NR'' o -N=CR'R'' en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno, alquilo 1-4C, haloalquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, haloalcoxi 1-4C, alquiltio 1-4C, cicloalquilo 3-6C, cicloalquil(3-6C)alquilo 1-4C, fenilo
o bencilo, estando los grupos fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C.
Sustituyentes que pueden estar presentes en los anillos arilo o heteroarilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores incluyen uno o más de los siguientes: halo, hidroxi, mercapto, alquilo 1-4C, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, alcoxi 1-4C, alqueniloxi 2-4C, alquiniloxi 2-4C, haloalquilo 1-4C, haloalcoxi 1-4C, alquiltio 1-4C, haloalquiltio 1-4C, hidroxialquilo 1-4C, alcoxi(1-4C)alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-6C, cicloalquil(3-6C)alquilo 1-4C, alcanoiloxi, fenoxi, benciloxi, benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, NR'R'', -NHCOR', -NHCONR'R'', -CONR'R'', -COOR', -SO_{2}R', -OSO_{2}R', -COR', -CR'=NR'' o -N=CR'R'' en donde R' y R'' tienen los significados antes indicados.
La cadena lateral de amida de ácido alcanoico en el compuesto de fórmula general (I) puede estar unida al anillo de piridina en la posición 2, 3 o 4. Preferentemente está unida a la posición 3 o 4 y más preferentemente a la posición 3.
R^{1} es preferentemente metilo, etilo, n-propilo, metoximetilo, alilo o propargilo y más preferentemente etilo, n-propilo y metoximetilo. También son de particular interés los compuestos en donde R^{1} es 2-fluoretilo, 2-cloroetilo, 2,2-difluoretilo y 2,2,2-trifluoretilo, vinilo, etinilo, alilo, prop-1-enilo, propargilo, prop-1-inilo, ciano, cianometilo y fenilo.
R^{2} es preferentemente H, metilo, etilo, n-propilo, metoximetilo, etoximetilo o benciloximetilo y más preferentemente H.
R^{3} y R^{4} son, por ejemplo, ambos metilo o metilo y etilo, o bien R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman ciclopropilo.
R^{5} es preferentemente halo (en especial flúor o cloro), alquilo 1-4C (en especial metilo), hidroxialquilo 1-4C (en especial hidroximetilo) o alcoxi(1-4C)alquilo 1-4C (en especial metoximetilo, etoximetilo y 1-metoximetilo).
Según un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general (I) en donde X e Y son independientemente H, halo, alquilo 1-8C, cicloalquilo 3-6C, alquenilo 2-8C, alquinilo 2-8C, alcoxi 1-8C, alquil(1-8C)tio, nitro, amino, mono- o di-alquil(1-6C)amino, mono- o di-alquenil(2-6C)amino, mono- o di-alquinil(2-6C)amino, formilamino, alquil(1-4C)(formil)amino, alquil(1-4C)carbonilamino, alquil(1-4C)(alquil(1-4C)carbonil)amino, ciano, formilo, alquil(1-4C)carbonilo, alcoxi(1-4C)carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquil(1-4C)aminocarbonilo, alcoxi, alquil(1-4C)carboniloxi, arilalquil(1-4C)carboniloxi, alquil(1-4C)sulfinilo, alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)sulfoniloxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio en donde cualquiera de los anteriores grupos o mitades alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos; R^{1} es fenilo, ciano, alquenilo 2-3C, alquinilo 2-3C o alquilo 1-3C opcionalmente sustituido con flúor, ciano o alcoxi 1-2C, siempre que cuando R^{1} sea alcoxialquilo el mismo no contiene más de 3 átomos de carbono; R^{2} es H, alquilo 1-4C, alcoxi(1-4C)metilo o benciloximetilo en donde el anillo fenilo de la mitad bencilo está opcionalmente sustituido con alcoxi 1-4C; R^{3} y R^{4} son independientemente H, alquilo 1-3C, alquenilo 2-3C o alquinilo 2-3C siempre que ambos no sean H y siempre que cuando ambos son distintos de H su total combinado de átomos de carbono no excede de 4, o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 o 4 miembros que contiene opcionalmente un átomo de O, S o N; y R^{5} es halo, alquilo 1-4C o cicloalquilo 3-4C en donde el grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, alcoxi 1-4C, ciano, alquil(1-4C)carboniloxi, aminocarboniloxi o mono- o di-alquil(1-4C)aminocarboniloxi.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general (I) en donde X e Y tienen los significados anteriormente indicados; R^{1} es metilo, etilo, n-propilo, metoximetilo, alilo o propargilo; R^{2} es H, metilo, etilo, n-propilo, metoximetilo, etoximetilo o benciloximetilo; R^{3} y R^{4} son ambos metilo o metilo y etilo, o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman ciclopropilo; y R^{5} es halo, alquilo 1-4C, hidroxialquilo 1-4C o alcoxi(1-4C)alquilo 1-4C. R^{5} es preferentemente metilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo o cloro.
Habitualmente, en el compuesto de fórmula general (I), X es H e Y es halo, alquilo 1-4C, ciclopropilo, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, alcoxi 1-4C, alquiltio 1-4C, nitro, amino, mono- o di-alquil(1-4C)amino, formilamino, alquil(1-4C)(formil)amino, alquil(1-4C)carbonilamino, alquil(1-4C)(alquil 1-4C)carbonilamino, ciano, formilo, alquil(1-4C)carbonilo, alcoxi(1-4C)carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquil(1-4C)aminocarbonilo, carboxi, alquil(1-4C)carboniloxi, fenilalquil(1-4C)carboniloxi, alquil(1-4C)sulfinilo, alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)sulfoniloxi, fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, heteroariloxi o heteroariltio en donde cualquiera de los anteriores grupos o mitades alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con halo, hidroxi o alcoxi 1-4C y cualquiera de los anteriores grupos o mitades fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, nitro o ciano y heteroarilo es furilo, tienilo, piridilo o pirimidinilo. Un ejemplo de alquil(1-4C)carbonilamino es metilcarbonilamino y un ejemplo de alquil(1-4C)sulfoniloxi sustituido es trifluormetilsulfoniloxi.
De este modo, en otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general (I) en donde R^{1} es metilo, etilo, n-propilo, metoximetilo, alilo o propargilo; R^{2} es H, metilo, etilo, n-propilo, metoximetilo, etoximetilo o benciloximetilo; R^{3} y R^{4} son ambos metilo o metilo y etilo, o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman ciclopropilo; R^{5} es halo (especialmente cloro), alquilo 1-4C (especialmente metilo), hidroxialquilo 1-4C (especialmente hidroximetilo) o alcoxi(1-4C)alquilo 1-4C (especialmente metoximetilo, etoximetilo o 1-metoxietilo); X es H e Y es halo, alquilo 1-4C, ciclopropilo, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, alcoxi 1-4C, alquiltio 1-4C, nitro, amino, mono- o di-alquil(1-4C)amino, formilamino, alquil(1-4C)(formil)amino, alquil(1-4C)carbonilamino, alquil(1-4C)(alquil 1-4C)carbonilamino, ciano, formilo, alquil(1-4C)carbonilo, alcoxi(1-4C)carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquil(1-4C)aminocarbonilo, carboxi, alquil(1-4C)carboniloxi, fenilalquil(1-4C)carboniloxi, alquil(1-4C)sulfinilo, alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)sulfoniloxi, fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, heteroariloxi o heteroariltio en donde cualquiera de los anteriores grupos o mitades alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo, que puede representar Y, están opcionalmente sustituidos con halo, hidroxi o alcoxi 1-4C y cualquiera de los anteriores grupos o mitades fenilo o heteroarilo, que puede representar Y, están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, nitro o ciano y heteroarilo es furilo, tienilo, piridilo o pirimidinilo.
Preferentemente, en la fórmula general (I), la cadena lateral de amida de ácido alcanoico está unida al anillo piridina en la posición 3.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general (I) en donde X es H, alquilo 1-4C, haloalquilo 1-4C o CN; Y es H, halo, alquilo 1-4C o haloalquilo 1-4C; R^{1} es metilo, etilo, n-propilo o metoximetilo; R^{2} es H, metilo, etilo o n-propilo, metoximetilo o etoximetilo; R^{3} y R^{4} son ambos metilo o R^{3} es metilo y R^{4} es etilo; R^{5} es halo, alquilo 1-4C, hidroxialquilo 1-4C o alcoxi(1-4C)alquilo 1-4C; y la cadena lateral de amida de ácido alcanoico está unida a la posición 3 del anillo de piridina.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general (I) en donde X es H, alquilo 1-4C, haloalquilo 1-4C o CN; Y es H, halo, alquilo 1-4C o haloalquilo 1-4C; R^{1} es metilo, etilo, n-propilo o metoximetilo; R^{2} es H, metilo, etilo o n-propilo, metoximetilo o etoximetilo; R^{3} y R^{4} son ambos metilo o R^{3} es metilo y R^{4} es etilo; R^{5} es halo, alquilo 1-4C, hidroxialquilo 1-4C o alcoxi(1-4C)alquilo 1-4C; y la cadena lateral de amida de ácido alcanoico está unida a la posición 4 del anillo de piridina.
En las siguientes tablas 1 a 3 se ilustran compuestos que forman parte de la invención. Los compuestos tienen la fórmula general (I) en donde los valores de X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son ofrecidos en las tablas. En la tabla 1, la cadena lateral de amida de ácido alcanoico está unida a la posición 3 del anillo de piridina (3-piridinas); en la tabla 2, la cadena lateral de amida de ácido alcanoico está unida a la posición 4 del anillo de piridina (4-piridinas); y en la tabla 3, la cadena lateral de amida de ácido alcanoico está unida a la posición 2 del anillo de piridina (2-piridinas).
2
3
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5
6
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8
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11
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18
19
TABLA 2 4-piridinas
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TABLA 3 2-piridinas
21
Los compuestos de la invención se caracterizan por los puntos de fusión indicados en la tabla 1 y/o por los datos NMR ofrecidos en la tabla 4.
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TABLA 4 Datos seleccionados de NMR protónica 
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La tabla 4 muestra datos seleccionados de NMR protónica para ciertos compuestos descritos en las tablas 1 y 2. Los cambios químicos se miden en ppm respecto de tetrametilsilano y se utiliza deuterocloroformo o dimetil-d_{6} sulfóxido como disolvente. Se emplean las siguientes abreviaturas:
s = singlete m = multiplete
d = doblete br = ancho
t = triplete ppm = partes por millón
q = cuartete
22
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar como se indica en los siguientes esquemas 1 a 6, en donde X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados antes indicados, L es un grupo saliente tal como halo, metilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi (por ejemplo, fenilsulfoniloxi), R es H o alquilo 1-4C, como se indique, R' es H o alquilo 1-3C, R'' es H o alquilo 1-3C, siempre que cuando R' y R'' son ambos alquilo su número total de átomos de carbono no excede de 3, R''' es alquilo 1-6C, bencilo opcionalmente sustituido o tienilmetilo opcionalmente sustituido, DMF es N,N-dimetilformamida y DMAP es 4-dimetilaminopiridina.
Como se muestra en el esquema 1, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un piridinol adecuadamente sustituido (II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una base adecuada y un disolvente aprótico.
El piridinol (II) que, en el caso de un 2- o 4-piridinol, puede existir en forma tautómera, es decir como la piridona, es comercialmente disponible o bien se puede preparar por métodos estándar conocidos a partir de materiales comercialmente disponibles.
El compuesto de fórmula (III) se puede preparar como se indica en el esquema 2 por reacción de una amina (V) con un haluro de ácido (IV), o el correspondiente anhídrido de ácido, en presencia de una base inorgánica u orgánica adecuada, tal como carbonato potásico o diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o diclorometano.
Como se muestra en el esquema 3, las aminas de fórmula general (V) en donde R^{2} es H corresponden a las aminas de fórmula general (IX) y se pueden preparar por alquilación de un aminoalquino silil-protegido de fórmula general (VII) empleando una base adecuada tal como n-butil-litio y reacción con un reactivo alquilante adecuado R^{5}L, tal como un yoduro de alquilo, por ejemplo yoduro de metilo, para formar un compuesto alquilado de fórmula general (VIII). Cuando R^{5} es halo, tal como cloro, el reactivo R^{5}L es un agente halogenante adecuado tal como N-clorosuccinimida. En un procedimiento similar, se puede hacer reaccionar un aminoalquino silil-protegido de fórmula general (VIII) con un derivado carbonílico, por ejemplo formaldehído o acetaldehído, empleando una base adecuada, tal como n-butil-litio, para proporcionar un aminoalquino (VIII) en donde R^{5} es una mitad hidroxialquilo. El grupo sililo protector puede separarse entonces de un compuesto de fórmula general (VIII) con, por ejemplo, un ácido acuoso para formar un aminoalquino de fórmula general (IX). Los aminoalquinos de fórmula general (IX) se pueden derivar aún más, por ejemplo cuando R^{5} es un grupo hidroxialquilo, por ejemplo, por reacción de un compuesto de fórmula general (IX) con un agente sililante, por ejemplo cloruro de terc-butildimetilsililo, para proporcionar un derivado trialquilsililoxi de fórmula general (IXa). En otro ejemplo, un compuesto de fórmula general (IX) se puede tratar con una base, tal como hidruro sódico o bis(trimetilsilil)-amida potásica, seguido por un compuesto R'''-L en donde L representa halógeno o éster sulfonato tal como OSO_{2}Me o OSO_{2}-4-tolilo, para proporcionar compuestos de fórmula general (IXb). En una secuencia alternativa, un compuesto de fórmula general (VIII) se puede tratar con una base, tal como bis(trimetilsil)amida sódica o potásica, seguido por un compuesto R'''-L en donde L representa halógeno o un éster sulfonato tal como OSO_{2}Me o OSO_{2}-4-tolilo, para proporcionar, después de la separación del grupo sililo protector, compuestos de fórmula general (IXb).
El grupo R^{2} se puede introducir en un aminoalquino de fórmula general (IX) por técnicas conocidas para formar una amina de fórmula general (V) en donde R^{2} es distinto de H. Los aminoalquinos silil-protegidos de fórmula general (VII) se pueden obtener por reacción de aminas de fórmula general (VI) con un 1,2-bis-(clorodimetilsil)etano en presencia de una base adecuada, tal como una base de amina orgánica terciaria, por ejemplo, trietilamina.
La amina (VI) es comercialmente disponible o bien se puede preparar por métodos estándar conocidos (véase, por ejemplo, EP-A-0834498 a partir de materiales comercialmente disponibles.
Alternativamente, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar por condensación de un compuesto de fórmula (XI), en donde R es H, con la amina de fórmula (V) empleando reactivos activantes adecuados tales como 1-hidroxibenzotriazol e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida, como se muestra en el esquema 4.
Los compuestos de fórmula (XI) en donde R es H se pueden preparar por hidrólisis del correspondiente éster de fórmula (XI) en donde R es alquilo 1-4C, empleando técnicas conocidas. El éster de fórmula (XI) en donde R es alquilo 1-4C y también el ácido de fórmula (XI) en donde R es H, se pueden preparar haciendo reaccionar el piridinol (II) con un éster o ácido de fórmula (X) en presencia de una base adecuada, tal como carbonato potásico, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, bajo condiciones anhidras. El éster o ácido de fórmula (X) es comercialmente disponible o se puede preparar por métodos estándar conocidos a partir de materiales comercialmente disponibles.
En otro método, mostrado en el esquema 5, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un haluro de ácido de fórmula (XIII) con la amina de fórmula (V) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, y un agente activante, tal como 4-dimetilaminopiridina.
El haluro de ácido de fórmula (XIII) se puede preparar por cloración de un compuesto de fórmula (XII) con un agente clorante adecuado, tal como cloruro de oxalilo, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, y en presencia, por ejemplo, de N,N-dimetilformamida. El compuesto de fórmula (XII) corresponde al compuesto de fórmula (XI) en donde R es H.
Se pueden preparar otros compuestos de la invención por transformación de los sustituyentes en el anillo de piridina de los compuestos de fórmula (I) empleando procedimientos conocidos o por alquilación de compuestos de fórmula (I) en donde R^{2} es H.
Alternativamente, como se muestra en el esquema 6, los compuestos de fórmula general (XI) en donde R es alquilo 1-4C se pueden preparar bajo las condiciones de Mitsunobu por reacción de un piridinol de fórmula general (II) con un compuesto de fórmula general (XIV) empleando una fosfina, tal como trifenilfosfina, y un azoéster tal como azodicarboxilato de dietilo.
Similarmente, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula general (XVI) con un piridinol de fórmula general (II) bajo las condiciones de Mitsunobu empleando una fosfina, tal como trifenilfosfina y un azoéster, tal como azodicarboxilato de dietilo. Los compuestos de fórmula general (XVI) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general (XV) con una amina de fórmula general (V) empleando reactivos activantes adecuados tal como 1-hidroxibenzotriazol e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etil-carbodiimida. Los compuestos (XIV) y (XV) son compuestos conocidos o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos.
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Esquema 1
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Esquema 2
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24 
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Esquema 3
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240 
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Esquema 4
25 
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Esquema 5
250 
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Esquema 6
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Los compuestos de fórmula (I) son fungicidas activos y se pueden emplear para controlar uno o más de los siguientes patógenos:
Pyricularia oryzae (Magnaporthe grisea) en arroz y trigo y otros Pyricularia spp. en otros hospedantes; Puccinia triticina (o recondita), Puccinia striiformis y otros añublos en trigo, Puccinia hordei, Puccinia striiformis y otros añublos en cebada y añublos en otros hospedantes (por ejemplo césped, centeno, café, peras, manzanas, cacahuetes, remolacha, hortalizas y plantas ornamentales); Erysiphe cichoracearum en cucurbitáceas (por ejemplo melón); Blumeria (o Erysiphe) graminis (mildeu pulverulento) en cebada, trigo, centeno y césped y otros mildeus pulverulentos en varios hospedantes, tal como Sphaerotheca macularis en lúpulos, Sphaerotheca fusca (Sphaerotheca fuliginea) en cucurbitáceas (por ejemplo pepino), Leveillula taurica en tomates, berenjena y pimiento verde, Podosphaera leucotricha en manzanas y Uncinula necator en vides; Cochliobolus spp., Helminthosporium spp., Drechslera spp. (Pyrenophora spp.), Rhynchosporium spp., Mycosphaerella graminicola (Septoria tritici) y Phaeosphaeria nodorum (Stagonospora nodorum o Septoria nodorum), Pseudocercosporella herpotrichoides y Gaeumannomyces graminis en cereales (por ejemplo trigo, cebada, centeno), césped y otros hospedantes; Cercospora arachidicola y Cercosporidium personatum en cacahuetes y otros Cercospora spp. en otros hospedantes, por ejemplo remolacha, plátanos, sojas y arroz; Botrytis cinerea (moho gris) en tomates, fresas, hortalizas, vides y otros hospedantes y otros Botrytis spp. en otros hospedantes; Alternaria spp. en hortalizas (por ejemplo zanahorias), colza, manzanas, tomates, patatas, cereales (por ejemplo trigo) y otros hospedantes; Venturia spp. (incluyendo Venturia inaequalis (costra)) en manzanas, peras, frutos con hueso, nueces y otros hospedantes; Cladosporium spp. en una variedad de hospedantes incluyendo cereales (por ejemplo trigo) y tomates; Monilinia spp. en frutos con hueso, nueces y otros hospedantes; Didymella spp. en tomates, césped, trigo, cucurbitáceas y otros hospedantes; Phoma spp. en colza, césped, arroz, patatas, trigo y otros hospedantes; Aspergillus spp. y Aureobasidium spp. en trigo, madera y otros hospedantes; Ascochyta spp. en guisantes, trigo, cebada y otros hospedantes; Stemphylium spp. (Pleospora spp.) en manzanas, peras, cebollas y otros hospedantes; enfermedades del verano (por ejemplo úlcera amarga (Glomerella cingulata), úlcera negra o mancha de la hoja de frogeye
(Botryosphaeria obtusa), mancha de frutos Brooks (Mycosphaerella pomi), añublo de la manzana Cedar (Gymnosporangium juniperi-virginianae), mancha fuliginosa (Gloeodes pomigena), mota de la mosca (Schizothyrium pomi) y úlcera blanca (Botryosphaeria dothidea)) en manzanas y peras; Plasmopara viticola en vides; otros mildeus pulverulentos, tal como Bremia lactucae en lechuga, Peronospora spp. en soja, tabaco, cebollas y otros hospedantes, Pseudoperonospora humuli en lúpulos y Pseudoperonospora cubensis en cucurbitáceas; Pythium spp. (incluyendo Pythium ultimum) en césped y otros hospedantes; Phytophthora infestans en patatas y tomates y otros Phytophthora spp. en hortalizas, fresas, aguacate, pimiento, ornamentales, tabaco, cacao y otros hospedantes; Thanatephorus cucumerisen arroz y césped y otros Rhizoctonia spp. en varios hospedantes tales como trigo y cebada, cacahuetes, hortalizas, algodón y césped; Sclerotinia spp. en césped, cacahuetes, patatas, colza y otros hospedantes; Sclerotium spp. en césped, cacahuetes y otros hospedantes; Gibberella fujikuroi en arroz; Colletotrichum spp. en una variedad de hospedantes incluyendo césped, café y hortalizas; Laetisaria fuciformis en césped; Mycosphaerella spp. en plátanos, cacahuetes, cítricos, pacana, papaya y otros hospedantes; Diaporthe spp. en cítricos, soja, melón, peras, altramuz y otros hospedantes; Elsinoe spp. en cítricos, vides, olivas, pacana, rosas y otros hospedantes; Verticillium spp. en una variedad de hospedantes incluyendo lúpulos, patatas y tomates; Pyrenopeziza spp. en colza y otros hospedantes; Oncobasidium theobromae en cacao causante de marchitado vascular; Fusarium spp., Typhula spp., Microdochium nivale, Ustilago spp., Urocystis spp., Tilletia spp. y Claviceps purpurea en una variedad de hospedantes pero particularmente trigo, cebada, césped y maíz; Ramularia spp. en remolacha, cebada y otros hospedantes; enfermedades después de la recolección, en particular de frutas (por ejemplo Penicillium digitatum, Penicillium italicum y Trichoderma viride en naranjas, Colletotrichum musae y Gloeosporium musarum en plátanos y Botrytis cinerea en uvas); otros patógenos en vides, notablemente Eutypa lata, Guignardia bidwellii, Phellinus igniarus, Phomopsis viticola, Pseudopeziza tracheiphila y Stereum hirsutum; otros patógenos en árboles (por ejemplo Lophodermium seditiosum), en madera, notablemente Cephaloascus fragrans, Ceratocystis spp., Ophiostoma piceae, Penicillium spp., Trichoderma pseudokoningii, Trichoderma viride, Trichoderma harzianum, Aspergillus niger, Leptographium lindbergi y Aureobasidium pullulans; y vectores fúngicos de enfermedades víricas (por ejemplo Polymyxa graminis en cereales como el vector del virus mosaico amarillo de la cebada (BYMV) y Polymyxa betae en remolacha como el vector de rhizomania).
Los compuestos de fórmula (I) muestran una actividad particularmente buena contra la clase Oomycete de patógenos tales como Phytophthora infestans, especies de Plasmopara, por ejemplo, Plasmopara vitícola, y especies de Pythium, por ejemplo, Pythium ultimum.
Un compuesto de fórmula (I) se puede mover de forma acropetal, basipetal o local en el tejido de una planta para resultar activo frente a uno o más hongos. Además, un compuesto de fórmula (I) puede ser lo suficientemente volátil para ser activo en fase vapor contra uno o más hongos existentes en la planta.
Por tanto, la invención proporciona un método para combatir o controlar hongos fitopatógenos, que comprende aplicar una cantidad fungicidamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de una composición que contiene un compuesto de fórmula (I), a una planta, una semilla de una planta, al emplazamiento de la planta o de la semilla o al suelo o cualquier otro medio de crecimiento de la planta, por ejemplo una solución nutriente.
El término "planta" tal y como aquí se emplea incluye plántulas, arbustos y árboles. Además, el método fungicida de la invención incluye tratamientos protectivos, curativos, sistémicos, erradicantes y antiesporulantes.
Los compuestos de fórmula (I) se emplean preferentemente para fines agrícolas, hortícolas y en el tratamiento de césped en forma de una composición.
Con el fin de aplicar un compuesto de fórmula (I) a una planta, una semilla de una planta, al emplazamiento de la planta o semilla o al suelo o a cualquier otro medio de crecimiento, el compuesto de fórmula (I) se formula normalmente como una composición que incluye, además del compuesto de fórmula (I), un diluyente o vehículo inerte adecuado y, opcionalmente, un agente de superficie activa (SFA). Los SFAs son compuestos químicos capaces de modificar las propiedades de una interfase (por ejemplo, interfases líquido/sólido, líquido/aire o líquido/líquido) al disminuir la tensión interfacial y con ello dar lugar a cambios en otras propiedades (por ejemplo, dispersión, emulsificación y humectación). Es preferible que todas las composiciones (formulaciones tanto sólidas como líquidas) comprendan, en peso, de 0,0001 a 95%, más preferentemente de 1 a 85%, por ejemplo 5 a 60%, de un compuesto de fórmula (I). La composición se emplea generalmente para el control de hongos, de manera que se aplica un compuesto de fórmula (I) en una proporción de 0,1 g a 10 kg por hectárea, preferentemente de 1 g a 6 kg por hectárea, más preferentemente de 1 g a 1 kg por hectárea.
Cuando se emplea en un revestimiento para semillas, el compuesto de fórmula (I) se utiliza en una proporción de 0,0001 g a 10 g (por ejemplo, 0,001 g o 0,05 g), preferentemente de 0,005 g a 10 g, más preferentemente de 0,005 g a 4 g, por kg de semillas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición fungicida que comprende una cantidad fungicidamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente adecuado para el mismo.
Según otro aspecto más, la invención proporciona un método para combatir y controlar hongos en un emplazamiento, que comprende tratar los hongos, o bien el emplazamiento de los mismos, con una cantidad fungicidamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I).
Las composiciones se pueden seleccionar entre un número de tipos de formulación, incluyendo polvos espolvoreables (DP), polvos solubles (SP), gránulos solubles en agua (SG), gránulos dispersables en agua (WG), polvos humectables (WP), gránulos (GR) (de lenta o rápida liberación), concentrados solubles (SL), líquidos miscibles en aceite (OL), líquidos de volumen ultra-bajo (UL), concentrados emulsionables (EC), concentrados dispersables (DC), emulsiones (tanto de aceite en agua (EW) como de agua en aceite (EO)), microemulsiones (ME), concentrados en suspensión (SC), aerosoles, formulaciones de nebulización/humo, suspensiones en cápsulas (CS) y formulaciones para el tratamiento de semillas. El tipo de formulación elegido en cualquier caso dependerá de la finalidad particular contemplada y de las propiedades físicas, químicas y biológicas del compuesto de fórmula (I).
Los polvos humectables (DP) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más diluyentes sólidos (por ejemplo, arcillas naturales, caolín, pirofilita, bentonita, alúmina, montmorillonita, kieselguhr, creta, tierras de diatomeas, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros vehículos sólidos orgánicos e inorgánicos) y moliendo mecánicamente la mezcla a un polvo fino.
Los polvos solubles (SP) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con una o más sales inorgánicas solubles en agua (tal como bicarbonato sódico, carbonato sódico o sulfato de magnesio) o uno o más sólidos orgánicos solubles en agua (tal como un polisacárido) y, opcionalmente, uno o más agentes humectantes, uno o más agentes dispersantes o una mezcla de dichos agentes para mejorar la dispersabilidad/solubilidad en agua. La mezcla se muele entonces a un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos solubles en agua (SG).
Los polvos humectables (WP) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más diluyentes o vehículos sólidos, uno o más agentes humectantes y, preferentemente, uno o más agentes dispersantes y, opcionalmente, uno o más agentes de suspensión para facilitar la dispersión en líquidos. La mezcla se muele entonces a
un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos dispersables en agua (WG).
Los gránulos (GR) se pueden formar granulando una mezcla de un compuesto de fórmula (I) y uno o más diluyentes o vehículos sólidos en polvo, bien empleando gránulos de partida pre-formados por absorción de un compuesto de fórmula (I) (o una solución del mismo, en un agente adecuado) en un material granulado poroso (tal como piedra pómez, arcillas de atapulgita, tierra de batán, kieselguhr, tierras de diatomeas o carozos de maíz triturados) o por adsorción de un compuesto de fórmula (I) (o una solución del mismo, en un agente adecuado) sobre un material de núcleo duro (tales como arenas, silicatos, carbonatos, sulfatos o fosfatos minerales) y secando, si ello es necesario. Los agentes que son empleados normalmente para facilitar la absorción o adsorción incluyen disolventes (tales como disolventes de petróleo alifáticos y aromáticos, alcoholes, éteres, cetonas y ésteres) y agentes adhesivos (tales como acetatos de polivinilo, alcoholes de polivinilo, dextrinas, azúcares y aceites vegetales). En los gránulos también se pueden incluir uno o más aditivos diferentes (por ejemplo, un agente emulsionante, agente humectante o agente dispersante).
Los concentrados dispersables (DC) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) en agua o un disolvente orgánico, tal como una cetona, alcohol o glicoléter. Estas soluciones pueden contener un agente de superficie activa (por ejemplo, para mejorar la dilución en agua o para evitar la cristalización en un tanque de pulverización).
Los concentrados emulsionables (EC) o las emulsiones de aceite-en-agua (EW) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) en un disolvente orgánico (que contiene opcionalmente uno o más agentes humectantes, uno o más agentes emulsionantes o una mezcla de dichos agentes). Los disolventes orgánicos adecuados para utilizarse en ECs incluyen hidrocarburos aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos, ejemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 y SOLVESSO 200; SOLVESSO es una marca registrada), cetonas (tal como ciclohexanona o metilciclohexanona), alcoholes (tales como alcohol bencílico, alcohol furfurílico o butanol), N-alquilpirrolidonas (tal como N-metilpirrolidona o N-octilpirrolidona), dimetilamidas de ácidos grasos (tal como dimetilacetamida de un ácido graso C_{8}-C_{10}) e hidrocarburos clorados. Un producto EC se puede emulsionar espontáneamente tras la adición a agua, para producir una emulsión con estabilidad suficiente para permitir la aplicación por pulverización a través de dispositivos adecuados. La preparación de una EW implica la obtención de un compuesto de fórmula (I) como un líquido (en el caso de que no sea un líquido a temperatura ambiente, se puede fundir a una temperatura razonable, normalmente por debajo de 70ºC) o en solución (disolviéndolo en un disolvente adecuado) y emulsionando entonces el líquido o solución resultante en agua que contiene uno o más SFAs, bajo alto esfuerzo cortante, para producir una emulsión. Los disolventes adecuados para utilizarse en EWs incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados (tal como clorobencenos), disolventes aromáticos (tal como alquilbencenos o alquilnaftalenos) y otros disolventes orgánicos adecuados que presenten una baja solubilidad en agua.
Las microemulsiones (ME) se pueden preparar mezclando agua con una mezcla de uno o más disolventes con uno o más SFAs, para producir de manera espontánea una formulación líquida isotrópica, termodinámicamente estable. El compuesto de fórmula (I) está presente inicialmente en el agua o en la mezcla de disolvente/SFA. Disolventes adecuados para utilizarse en MEs incluyen aquellos descritos anteriormente para utilizarse en ECs o en EWs. La ME puede ser un sistema de aceite-en-agua o bien un sistema de agua-en-aceite (pudiéndose determinar el sistema particular mediante mediciones de la conductividad) y puede ser adecuada para mezclar, en la misma formulación, pesticidas solubles en agua o solubles en aceite. La ME es adecuada para diluirse en agua, de manera que permanezca como una microemulsión o de manera que forme una emulsión de aceite-en-agua convencional.
Los concentrados en suspensión (SC) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partículas sólidas insolubles finamente divididas de un compuesto de fórmula (I). Los SCs se pueden preparar moliendo con bolas o perlas el compuesto sólido de fórmula (I) en un medio adecuado, opcionalmente con uno o más agentes dispersantes, para producir una suspensión de partículas finas del compuesto. Se pueden incluir uno o más agentes humectantes en la composición y se puede incluir un agente de suspensión para reducir la velocidad a la cual sedimentan las partículas. Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) se puede moler en seco y añadirse a agua, que contiene agentes como los anteriormente descritos, para producir el producto final deseado.
Las formulaciones en aerosol comprenden un compuesto de fórmula (I) y un propulsor adecuado (por ejemplo, n-butano). El compuesto de fórmula (I) se puede también disolver o dispersar en un medio adecuado (por ejemplo, agua o un líquido miscible en agua, tal como n-propanol) para proporcionar composiciones de utilidad en bombas de pulverización no presurizadas, accionadas manualmente.
El compuesto de fórmula (I) se puede mezclar en estado seco con una mezcla pirotécnica para formar una composición adecuada para generar, en un espacio cerrado, humo que contiene el compuesto.
Las suspensiones en cápsulas (CS) se pueden preparar de manera similar a la preparación de formulaciones EW pero con una etapa de polimerización adicional, de manera que se obtiene una dispersión acuosa de gotitas de aceite, en donde cada gotita de aceite está encapsulada por una vaina polimérica y contiene un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente, un vehículo o diluyente para el mismo. La vaina polimérica se puede producir por una reacción de policondensación interfacial o bien por un procedimiento de coacervación. Las composiciones pueden proporcionar la liberación controlada del compuesto de fórmula (I) y se pueden emplear para el tratamiento de semillas. También se puede formular un compuesto de fórmula (I) en una matriz polimérica biodegradable para proporcionar una liberación lenta y controlada del compuesto.
La composición puede incluir uno o más aditivos para mejorar el comportamiento biológico de la composición (por ejemplo, mediante la mejora de la humectación, retención o distribución sobre superficies; resistencia a la lluvia sobre superficies tratadas; o absorción o movilidad de un compuesto de fórmula (I)). Dichos aditivos incluyen agentes de superficie activa, aditivos de pulverización a base de aceites, por ejemplo ciertos aceite minerales o aceites vegetales naturales (tal como aceite de soja o aceite de colza), y mezclas de estos con otros adyuvantes bio-mejoradores (ingredientes que pueden facilitar o modificar la acción de un compuesto de fórmula (I)).
También se puede formular un compuesto de fórmula (I) para utilizarse como tratamiento de semillas, por ejemplo como una composición en polvo, incluyendo un polvo para el tratamiento en seco de semillas (DS), un polvo soluble en agua (SS) o un polvo dispersable en agua para el tratamiento con suspensiones espesas (WS) o como una composición líquida, incluyendo un concentrado fluible (FS), una solución (LS) o una suspensión en cápsulas (CS). Las preparaciones de las composiciones DS, SS, WS, FS y LS son muy similares a aquellas, respectivamente, de las composiciones DP, SP, WP, SC y DC descritas anteriormente. Las composiciones para el tratamiento de semillas pueden incluir un agente para facilitar la adherencia de la composición a la semilla (por ejemplo, un aceite mineral o una barrera formadora de película).
Los agentes humectantes, agentes dispersantes y agentes emulsionantes pueden ser SFAs de tipo catiónico, aniónico, anfótero o no iónico.
Los SFAs adecuados de tipo catiónico incluyen compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, bromuro de cetiltrimetilamonio), imidazolinas y sales de aminas.
Los SFAs aniónicos adecuados incluyen sales de metales alcalinos de ácidos grasos, sales de monoésteres alifáticos de ácido sulfúrico (por ejemplo, laurilsulfato sódico), sales de compuestos aromáticos sulfonados (por ejemplo, dodecilbencenosulfonato sódico, dodecilbencenosulfonato cálcico, glicilnaftalenosulfonato y mezclas de di-isopropil- y tri-isopropil-naftalenosulfonatos de sodio), éter sulfatos, alcohol éter sulfatos (por ejemplo, lauret-3-sulfato sódico), éter carboxilatos (por ejemplo, lauret-3-carboxilato sódico), éteres fosfato (productos de la reacción entre uno o más alcoholes grasos y ácido fosfórico (predominantemente mono-ésteres) o pentóxido de fósforo (predominantemente di-ésteres), por ejemplo la reacción entre alcohol laurílico y ácido tetrafosfórico; además, estos aditivos pueden estar etoxilados), sulfosuccinamatos, sulfonatos de parafinas u olefinas, tauratos y lignosulfonatos.
Los SFAs adecuados de tipo anfótero incluyen betaínas, propionatos y glicinatos.
Los SFAs adecuados del tipo no iónico incluyen productos de condensación de óxidos de alquileno, tales como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de los mismos, con alcoholes grasos (tal como alcohol oleílico o alcohol cetílico) o con alquilfenoles (tal como oxilfenol, nonilfenol u octilcresol); ésteres parciales derivados de ácidos grasos de cadena larga o anhídridos de hexitol; productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno; polímeros en bloque (que comprenden óxido de etileno y óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por ejemplo, ésteres de polietilenglicol y ácidos grasos); óxidos de aminas (por ejemplo, óxido de laurildimetilamina); y lecitinas.
Los agentes de suspensión adecuados incluyen coloides hidrófilos (tales como polisacáridos, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa sódica) y arcillas intumecentes (tal como bentonita o atapulgita).
El compuesto de fórmula (I) se puede aplicar por cualquier medio conocido para la aplicación de compuestos fungicidas. Por ejemplo, se puede aplicar, formulado o sin formular, a cualquier parte de la planta, incluyendo el follaje, tallos, ramas o raíces) a la semilla antes de plantarla o a otros medios en donde crecen las plantas o en donde han de ser plantadas (tal como la tierra que circunda a las raíces, la tierra en general, agua de arrozal o sistemas de cultivo hidropónico), directamente o bien se puede pulverizar, espolvorear, aplicar por inmersión, aplicar como una formulación en crema o pasta, aplicar como un vapor o aplicar a través de la distribución o incorporación de una composición (tal como una composición granulada o una composición envasada en una bolsa soluble en agua) en tierra o en un entorno acuoso.
El compuesto de fórmula (I) también se puede inyectar en las plantas o pulverizar sobre la vegetación empleando técnicas de pulverización electrodinámicas u otros medios de volumen bajo, o bien se puede aplicar mediante sistemas de irrigación en el suelo o aéreos.
Las composiciones para utilizarse como preparados acuosos (soluciones o dispersiones acuosas) se suministran generalmente en forma de un concentrado que contiene una alta protección del ingrediente activo, añadiéndose el concentrado en agua antes de su uso. Suele ser necesario que estos concentrados, que pueden incluir DCs, SCs, ECs, EWs, MEs, SGs, SPs, WPs, WGs y CSs, soporten el almacenamiento durante periodos prolongados y que, después de dicho almacenamiento, sean capaces de añadirse en agua para formar preparados acuosos que permanecen homogéneos durante un tiempo suficiente para que los mismos puedan ser aplicados mediante dispositivos de pulverización convencionales. Dichos preparados acuosos pueden contener cantidades variables de un compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, de 0,0001 a 10%, en peso) dependiendo de la finalidad para la cual se ha de utilizar.
El compuesto de fórmula (I) se puede emplear en mezclas con fertilizantes (por ejemplo, fertilizantes que contienen nitrógeno, potasio o fósforo). Los tipos de formulación adecuados incluyen gránulos de fertilizante. Las mezclas contienen adecuadamente hasta 25% en peso del compuesto de fórmula (I).
Por tanto, la invención proporciona también una composición fertilizante que comprende un fertilizante y un compuesto de fórmula (I).
Las composiciones de esta invención pueden contener otros compuestos que tienen actividad biológica, por ejemplo, micronutrientes o compuestos que presentan una actividad fungicida similar o complementaria o que poseen actividad reguladora del crecimiento de las plantas, herbicida, insecticida, nematicida o acaricida.
Mediante la inclusión de otro fungicida, la composición resultante puede tener un espectro de actividad más amplio o un nivel superior de actividad intrínseca en comparación con el compuesto de fórmula (I) por sí solo. Además, el otro fungicida puede tener un efecto sinérgico sobre la actividad fungicida del compuesto de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (I) puede ser el único ingrediente activo de la composición o bien puede estar mezclado con uno o más ingredientes activos adicionales tales como un pesticida, fungicidas, un producto sinérgico, herbicida o regulador del crecimiento de las plantas, cuando resulte adecuado. El ingrediente activo adicional puede: proporcionar una composición que tiene un espectro de actividad más amplio o una mayor resistencia en un emplazamiento; sinergizar la actividad o complementar la actividad (por ejemplo, aumentando la velocidad del efecto o contrarrestando la repelencia) del compuesto de fórmula (I); o ayudar a contrarrestar o evitar el desarrollo de resistencia a componentes individuales. El ingrediente activo adicional particular dependerá de la utilidad proyectada para la
composición.
Ejemplos de compuestos fungicidas que se pueden incluir en la composición de la invención son AC 382042 (N-(1-ciano-1,2-dimetilpropil)-2-(2,4-diclorofenoxi)propionamida), acibenzolar-S-methyl, alanycarb, aldimorph, anilazine, azaconazole, azafenidin, azoxystrobin, benalaxyl, benomyl, benthiavalicarb, biloxazol, bitertanol, blasticidin S, boscalid (nuevo nombre para nicobifen), bromuconazole, bupirimate, captafol, captan, carbendazim, carbendazim chlorhydrate, carboxin, carpropamid, carvone, CGA 41396, CGA 41397, chinomethionate, chlorbenzthiazone, chlorothalonil, chlorozolinate, clozylacon, compuestos conteniendo cobre tales como oxicloruro de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, talato de cobre y mezcla Burdeos, cyamidazosulfamid, cyazofamid (IKF-916), cyflufenamid, cymoxanil, cyproconazole, cyprodinil, debacarb, disulfuro de di-2-piridilo, 1,1'-dioxide, dichlofluanid, diclocymet, diclomezine, dicloran, diethofencarb, difenoconazole, difenzoquat, diflumetorim, O,O-di-iso-propil-S-bencil tiofoafato, dimefluazole, dimetconazole, dimethirimol, dimethomorph, dimoxystrobin, diniconazole, dinocap, dithianon, cloruro de dodecildimetilamonio, dodemorph, dodine, doguadine, edifenphos, epoxiconazole, ethaboxam, ethirimol, (Z)-N-bencil-N([metil(metiltioetilidenaminooxicarbonil)amino]tio)-\beta-alaninato de etilo, etridiazole, famoxadone, fenamidone, fenarimol, fenbuconazole, fenfuram, fenhexamid, fenoxanil (AC 382042), fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorph, fentin acetate, fentin hydroxide, ferbam, ferimzone, fluazinam, fludioxonil, flumetover, flumorph, fluoroimide, fluoxastrobin, fluquinconazole, flusilazole, flusulfamide, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetyl-aluminium, fuberidazole, furalaxyl, furametpyr, guazatine, hexaconazole, hydroxyisoxazole, hymexazole, imazalil, imibenconazole, iminoctadine, iminoctadine triacetate, ipconazole, iprobenfos, iprodione, iprovalicarb, isopropanil butil carbamato, isoprothiolane, kasugamycin, kresoxim-methyl, LY186054, LY211795, LY 248908, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepanipyrim, mepronil, metalaxyl, metalaxyl M, metconazole, metiram, metiram-zinc, metominostrobin, metrafenone, MON65500 (N-allil-4,5-dimetil-2-trimetilsililtiofen-3-carboxamida), myclobutanil, NTN0301, neoasozin, dimetilditocarbamato de níquel, nitrothale-isopropyl, nuarimol, ofurace, compuestos de organomercurio, orysastrobin, oxadixyl, oxasulfuron, ácido oxolínico, oxpoconazole, oxycarboxin, pefurazoate, penconazole, pencycuron, phenazin oxide, ácido de fósforo, phthalide, picoxystrobin, polyoxin D, polyram, probenazole, prochloraz, procymidone, propamocarb, propamocarb hydrochloride, propiconazole, propineb, ácido propiónico, proquinazid, prothioconazole, pyraclostrobin, pyrazophos, pyrifenox, pyrimethanil, pyroquilon, pyroxyfur, pyrrolnitrin, compuestos de amonio cuaternario, quinomethionate, quinoxyfen, quintozene, silthiofam (MON 65500), S-imazalil, simeconazole, sipconazole, pentaclorofenato sódico, spiroxamine, estreptomicina, azufre, tebuconazole, tecloftalam, tecnazene, tetraconazole, thiabendazole, thifluzamide, 2-(tiocianometiltio)-benzotiazol, thiophanate-methyl, thiram, tiadinil, timibenconazole, tolclofos-methyl, tolylfluanid, triadimefon, triadimenol, triazbutil, triazoxide, tricyclazole, tridemorph, trifloxystrobin, triflumizole, triforine, triticonazole, validamycin A, vapam, vinclozolin, XRD-563, zineb, ziram, zoxamide y compuestos de las fórmulas:
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden mezclar con tierra, turba u otros medios que favorecen la formación de raíces para la protección de las plantas contra enfermedades portadas por las semillas, por la tierra o por las hojas.
Algunas mezclas pueden comprender ingredientes activos que tienen propiedades físicas, químicas o biológicas significativamente diferentes, de manera que los mismos no conducen fácilmente al mismo tipo de formulación convencional. En estas circunstancias, se pueden preparar otros tipos de formulación. Por ejemplo, cuando un ingrediente activo es un sólido insoluble en agua y el otro es un líquido insoluble en agua, puede ser posible, no obstante, dispersar cada ingrediente activo en la misma fase acuosa continua mediante la dispersión del ingrediente activo sólido como una suspensión (empleando una preparación análoga a la de un SC) pero dispersando el ingrediente activo líquido como una emulsión (empleando una preparación análoga a la de una EW). La composición resultante es una formulación en suspoemulsión (SE).
La invención se ilustra por los siguientes ejemplos en donde se emplean las siguientes abreviaturas junto con las abreviaturas indicadas en la tabla 4:
ml = mililitros DMSO = dimetilsulfóxido
g = gramos NMR = resonancia magnética nuclear
p.f. = punto de fusión 
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Ejemplo 1
Este ejemplo ilustra la preparación de (a) 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)butiramida (Compuesto No. 8 de Tabla 1); (b) 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(4-metilhex-2-in-4-il)butiramida (Compuesto No.136 de Tabla 1); (c) 2-(5-cloro-3-piridiloxi)- N-(6-metilhept-4-in-6-il)butiramida (Compuesto No. 120 de Tabla 1); y (d) 2-(5-bromo-3-piridiloxi)- N-(6-metilhept-4-in-6-il)butiramida (Compuesto No. 128 de Tabla 1)
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Etapa 1
Preparación de 2-(5-cloro-3-piridiloxi)butirato de metilo
Se disolvió 5-cloro-3-piridinol (10,0 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (150 ml) conteniendo carbonato potásico anhidro (21,2 g) y 2-bromobutirato de metilo (16,4 ml). La mezcla se agitó a 70ºC durante 1,5 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con éter dietílico (tres veces) y los extractos combinados se lavaron con agua (dos veces), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto requerido como un aceite de color marrón pálido, 27,4 g.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,08-1,12 (3H, t); 2,00-2,08 (2H, m); 3,80 (3H, s); 4,60-4,64 (1H, m); 7,20 (1H, m); 8,08 (1H, m); 8,24 (1H, m).
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Etapa 2
Preparación de ácido 2-(5-cloro-3-piridiloxi)butírico
El producto de la etapa 1 (27,4 g) se trató con una solución de hidróxido sódico (9,6 g) en agua (50 ml) y luego se agitó a 90ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y luego se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se separó, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto requerido como un sólido de color marrón pálido, 24,8 g, p.f. 98-101ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,10-1,14 (3H, t); 2,02-2,14 (2H, m); 4,62-4,66 (1H, m); 7,36 (1H, s); 8,18-8,22 (2H, m); 8,88 (1H, br s).
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Etapa 3
Preparación de 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)butiramida
A una solución agitada de hidrocloruro de 4-amino-4-metil-pent-2-ino (2,67 g; preparado como se describe a continuación) en N,N-dimetilformamida seca (150 ml) a temperatura ambiente, se añadió trietilamina seca (4,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se añadieron, en secuencia, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,97 g), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (4,22 g) y ácido 2-(5-cloro-3-piridiloxi)butírico (4,53 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,75 horas, se guardó a temperatura ambiente durante 18 horas y se vertió en agua. El producto se extrajo en éter dietílico (tres veces) y los extractos se combinaron, se lavaron con bicarbonato sódico acuoso (dos veces), agua (dos veces) y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y la goma residual se fraccionó por cromatografía (sílice:éter dietílico) para dar un aceite amarillo pálido, el cual se trituró con hexano para proporcionar el producto requerido como un sólido incoloro, 4,5 g, p.f. 87-89ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02-1,06 (3H, t); 1,60 (6H, s); 1,82 (3H, s); 1,94-2,02 (2H, q); 4,40-4,44 (1H, t); 6,30 (1H, br s); 7,24-7,26 (1H, m); 8,24-8,26 (2H, m).
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Preparación de hidrocloruro de 4-amino-4-metilpen-2-ino (para su uso en la etapa 3)
Fase 1
Se disolvió 3-amino-3-metilbutino (comercialmente disponible como una solución acuosa al 90%; 16,6 g) en diclorometano (150 ml), se secó sobre sulfato sódico y se filtró para obtener una solución conteniendo 14,9 g de la amina. A la solución agitada de la amina bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió trietilamina seca (48,4 ml). Se añadió entonces gota a gota 1,2-bis-(clorodimetilsil)etano (38,98 g) en diclorometano (100 ml), manteniendo la temperatura de reacción en 15ºC por enfriamiento. La mezcla se agitó durante 3 horas, el sólido incoloro que se había formado durante la reacción se filtró de la solución y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener una pasta. La pasta se extrajo en hexano y se volvió a filtrar. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el aceite obtenido se destiló para proporcionar 1-(1,1-dimetil-2-propinil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano, 21,5 g, p.e. 41ºC a una presión 0,06 mm de Hg.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,16 (12H, s); 0,60 (4H, s); 1,48 (6H, s); 2,24 (1H, s).
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Fase 2
El producto de la etapa 1 (13,0 g) en tetrahidrofurano seco (140 ml) se enfrió a -70ºC bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación y se añadió una solución de n-butil-litio (23,1 ml de solución 2,5 M en hexanos) a una temperatura de -65 a -70ºC durante 5 minutos. La mezcla se dejó calentar a -5ºC y se añadió gota a gota, durante 10 minutos, yoduro de metilo (3,93 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a 10ºC en cuyo momento se presentó una reacción exotérmica. La mezcla se mantuvo a 20ºC por enfriamiento durante 2 horas y luego se evaporó bajo presión reducida a un pequeño volumen. El residuo se disolvió en hexano, se filtró para separar el material insoluble y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 1-(1,1-dimetil-2-butinil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano como un aceite amarillo, 13,0 g.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,10 (12H, s); 0,56 (4H, s); 1,40 (6H, s); 1,72 (3H, s).
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Fase 3
El producto de la etapa 2 (13,0 g) se añadió lentamente a ácido clorhídrico acuoso (35 ml, 4 M) a 0ºC con agitación. La emulsión formada se agitó durante 0,5 horas, luego se llevó a pH 14 con hidróxido sódico acuoso (4 M) mientras se mantenía la mezcla de reacción a 0ºC por enfriamiento en hielo. La mezcla acuosa se extrajo en diclorometano (tres veces) y los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El filtrado se acidificó por adición de un exceso de una solución saturada de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano. La mezcla se concentró bajo presión reducida hasta formarse un precipitado incoloro. Se añadió hexano a la suspensión y el sólido se filtró de la solución. El sólido se lavó con éter dietílico seco y se puso bajo vacío para separar cualquier disolvente residual y obtener el producto requerido como un sólido incoloro, 5,0 g.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,74 (6H, s); 1,82 (3H, s); 8,74 (3H, br s).
Se prepararon las siguientes aminas empleando un procedimiento similar al descrito para hidrocloruro de 4-amino-4-metilpent-2-ino en las etapas 2 y 3 anteriores.
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Hidrocloruro de 4-amino-4-metilhex-2-ino
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00-1,06 (3H, t); 1,66 (3H, t); 1,84 (3H, s); 1,84-2,06 (2H, m); 8,65 (3H, singlete ancho).
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Hidrocloruro de 5-amino-5-metilhex-3-ino
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,10-1,16 (3H, t); 1,74 (6H, s); 2,16-2,20 (2H, q); 8,70 (3H, señal ancha).
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Hidrocloruro de 6-amino-6-metilhept-4-ino
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,94-1,00 (3H, t); 1,48-1,58 (2H, m); 1,72-(6H, s); 2,14-2,18 (2H, t); 8,72-(3H, singlete ancho).
En un procedimiento similar al descrito en la etapa 3 anterior, se prepararon los siguientes compuestos de la invención a partir de ácido 2-(5-cloro-2-piridiloxi)butírico o ácido 2-(5-bromo-3-piridiloxi)butírico y la amina correspondiente anterior.
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2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(4-metilhex-2-in-4-il)butiramida (Compuesto No. 136 de la Tabla 1), goma, el espectro ^{1}H NMR está de acuerdo con que la muestra es una mezcla 1: 1 de diastereoisómeros.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,86-0,94 (3H, dos t); 1,02-1,06 (3H, t); 1,60-1,62-(3H, dos s); 1,70-1,80 (1H, m); 1,84 (3H, s); 1,96-2,04 (2H, m); 2,04-2,14 (1H, m); 4,40-4,44 (1H, m); 6,24 (1H, singlete ancho); 7,24-7,26 (1H, m); 8,26 (2H, s).
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2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(6-metilhept-4-in-6-il)butiramida (Compuesto No. 120 de la Tabla 1), sólido incoloro, p.f. 70-71ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,96 (3H, t); 1,02 (3H, t); 1,50 (2H, m); 1,61 (6H, s); 1,99 (2H, m); 2,14 (2H, t); 4,42-(1H, t); 6,31 (1H, singlete ancho); 7,24 (2H, m); 8,26 (1H, m).
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2-(5-bromo-3-piridiloxi)-N-(6-metilhept-4-in-6-il) butiramida (Compuesto No. 128 de la Tabla 1), caracterizado por el espectro ^{1}H NMR (datos incompletos debido a la superposición de picos con disolvente NMR).
^{1}H NMR (CD_{3}CN) \delta: 0,91 (3H, t); 0,95 (3H, t); 1,42 (2H, m); 1,48 (3H, s); 1,50 (3H, s); 4,45 (1H, t); 6,72-(1H, singlete ancho); 7,46 (1H, m); 8,23 (1H, m); 8,27 (1H, m).
Ejemplo 2 Preparación de 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)valeramida (Compuesto No. 3 de la Tabla 1)
Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 excepto que se utilizó ácido 2-(5-cloro-3-piridiloxi)maleico en lugar de ácido 2-(5-cloro-3-piridiloxi)butírico. El compuesto se caracterizó como sigue: p.f. 73-75ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,94-0,98 (3H, t); 1,42-1,56 (2H, m); 1,60 (6H, s); 1,80 (3H, s); 1,90-1,96 (2H, m); 4,40-4,46 (1H, t); 6,26 (1H, s); 7,24-7,26 (1H, m); 8,24-8,28 (2H, m).
El ácido 2-(5-cloro-3-piridiloxi)valérico se preparó empleando un procedimiento similar al descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-(5-cloro-3-piridiloxi)valerato de etilo en lugar de 2-(5-cloro-3-piridiloxi)butirato de metilo. El compuesto se caracterizó como sigue: p.f. 89-91ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,96-1,02 (3H, t); 1,52-1,64 (2H, m); 1,98-2,06 (2H, m); 4,68-4,72 (1H, m); 5,95 (1H, br s); 0,34 (1H, s); 8,16 (1H, s); 8,22 (1H, s).
El 2-(5-cloro-3-piridiloxi)valerato de etilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en la etapa 1 del ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-bromovalerato de etilo en lugar de 2-bromobutirato de metilo. El compuesto se caracterizó como sigue: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,96-1,02 (3H, t); 1,24-1,30 (3H, t); 1,50-1,60 (2H, m); 1,90-2,02 (2H, m); 4,20-4,26 (2H, q); 4,60-4,64 (1H, m); 7,18 (1H, s); 8,22 (1H, s); 8,22 (1H, s).
Ejemplo 3 Preparación de 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)fenilacetamida (Compuesto No. 11 de la Tabla 1)
Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 excepto que se utilizó ácido 2-(5-cloro-3-piridiloxi)fenilacético en lugar de ácido 2-(5-cloro-3-piridiloxi)butírico. El compuesto se caracterizó como sigue: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,60 (3H, s); 1,65 (3H, s); 1,85 (3H, s); 5,45 (1H, s); 6,65 (1H, br s); 7,25 (1H, s); 7,40 (3H, m); 7,50 (2H, m); 8,25 (2H, m).
El ácido 2-(5-cloro-3-piridiloxi)fenilacético se preparó usando un procedimiento similar al descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-2-fenilacetato de metilo en lugar de 2-(5-cloro-3-piridiloxi)butirato de metilo. El compuesto se caracterizó como sigue: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 5,65 (1H, s); 7,25 (1H, s); 7,35 (1H, s); 7,40 (3H, m); 7,60 (2H, m); 8,20 (1H, s); 8,30 (1H, s).
El 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-2-fenilacetato de metilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en la etapa 1 del ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-bromobutirato de metilo. El compuesto se caracterizó como sigue: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,75 (3H, s); 5,65 (1H, s); 7,25 (1H, s); 7,40 (3H, m); 7,55 (2H, m); 8,25 (2H, m).
Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra la preparación de 3-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(1-cloro-3-metilbut-1-in-3-il)butiramida (Compuesto No. 5 de la Tabla 1)
El ácido 2-(5-cloro-3-piridiloxi)butírico (0,35 g; preparado como se ha descrito en la etapa 2 del ejemplo 1) se agitó en diclorometano seco (5 ml) conteniendo N,N-dimetilformamida (0,1 ml) y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (0,145 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 0,5 horas y se añadió en porciones a una mezcla de hidrocloruro de 1-cloro-3-amino-3-metilbut-1-ino (0,25 g; preparado como más abajo se describirá), trietilamina seca (0,68 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0,01 g) de diclorometano seco (5 ml) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora, se dejó durante 18 horas, se diluyó con más diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para obtener un aceite. El aceite se fraccionó por cromatografía (sílice; hexano/acetato de etilo 3:1 en volumen) para obtener un sólido que se recristalizó en hexano para obtener el producto requerido como un sólido incoloro, 0,15 g, p.f. 78-82ºC.
Preparación de hidrocloruro de 1-cloro-3-amino-3-metilbut-1-ino
1-(1,1-dimetil-2-propinil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano (3,0 g) en tetrahidrofurano seco (25 ml) se enfrió a -50ºC con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se trató gota a gota con una solución de n-butil-litio en hexanos (8,3 ml; 1,6 M). La mezcla se dejó calentar a -25ºC y se añadió de una sola porción N-clorosuccinimida (2,0 g). La mezcla se agitó a -25ºC durante 1 hora y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se acidificó con ácido clorhídrico acuoso al 5%, se lavó con éter dietílico y la solución acuosa se basificó con hidróxido sódico acuoso. La mezcla se extrajo con éter dietílico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se trató luego con una solución de cloruro de hidrógeno en etanol hasta ser ácido. Los disolventes fueron evaporados bajo presión reducida para obtener el producto requerido como un sólido incoloro, 0,5 g.
Ejemplo 5
Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-metil-N-(2-metilpent-3-in-2-il)butiramida (Compuesto No. 10 de la Tabla 1)
A una solución de 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)butiramida (0,10 g; preparado como se ha descrito en el ejemplo 1) en tetrahidrofurano seco (9 ml) se añadió hidruro sódico (0,011 g) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 0,75 horas, se añadió una solución de yoduro de metilo (0,023 ml) en tetrahidrofurano seco y luego la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (tres veces) y los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite residual se fraccionó por cromatografía (sílice; hexano/acetato de etilo 3:1 en volumen) para obtener el producto requerido como un sólido de color beige, 0,075 g, p.f. 67-68ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,14 (3H, t); 1,68 (3H, s); 1,69 (3H, s); 1,85 (3H, s); 2,02 (2H, m); 3,20 (3H, s); 4,70 (1H, t); 7,18 (1H, m); 8,18 (1H, m); 8,20 (1H, m).
Ejemplo 6 Preparación de 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-etoximetil-N-(2-metilpent-3-in-2-il)butiramida (Compuesto No. 9 de la Tabla 1)
Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5 excepto que se utilizó cloruro de etoximetilo en lugar de yoduro de metilo. El compuesto, que se obtuvo como un aceite, se caracterizó como sigue: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (3H, t); 1,32 (3H, t); 1,72 (3H, s); 1,74 (3H, s); 1,86 (3H, s); 2,00 (2H, m); 3,60 (2H, m); 4,82 (1H, m); 4,90 (1H, d); 5,25 (1H, d); 7,40 (1H, m); 8,15 (1H, m); 8,28 (1H, m).
Ejemplo 7 Preparación de 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(2-metilhex-3-in-2-il)butiramida (Compuesto No. 1 de la Tabla 1)
Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 excepto que se utilizó hidrocloruro de 5-amino-5-metilhex-3-ino en lugar de hidrocloruro de 4-amino-4-metilpent-2-ino.
El hidrocloruro de 5-amino-5-metilhex-3-ino se preparó usando un procedimiento similar al descrito para la preparación de hidrocloruro de 4-amino-4-metilpent-2-ino en el ejemplo 1 pero empleando yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa 2. El hidrocloruro de 5-amino-5-metilhex-3-ino se caracterizó como sigue: ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,10-1,16 (3H, t); 1,74 (6H, s); 2,16-2,20 (2H, q); 8,70 (3H, br s).
Ejemplo 8 Preparación de 2-(5-bromo-3-piridiloxi)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)butiramida (Compuesto No. 13 de la Tabla 1)
Este compuesto se preparó empleando un procedimiento similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 excepto que se utilizó ácido 2-(5-bromo-3-piridiloxi)butírico en lugar de ácido 2-(5-cloro-3-piridiloxi)butírico. El compuesto se caracterizó como sigue: sólido incoloro; p.f. 102-104ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02-1,06 (3H, t); 1,62 (6H, s); 1,82 (3H, s); 1,96-2,02 (2H, m); 4,40-4,44 (1H, m); 6,30 (1H, br s); 7,40 (1H, m); 8,28 (1H, d); 8,36 (1H, d).
El ácido 2-(5-bromo-3-piridiloxi)butírico se preparó empleando un procedimiento similar al descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 excepto que se utilizó 2-(5-bromo-3-piridiloxi)butirato de metilo en lugar de 2-(5-cloro-3-piridiloxi)butirato de metilo. El compuesto se caracterizó como sigue: p.f. 100-102ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,12-1,18 (3H, t); 2,04-2,14 (2H, m); 4,64-4,68 (1H, m); 7,36 (1H, br s); 7,54 (1H, m); 8,24 (1H, d); 8,34 (1H, d).
El 2-(5-bromo-3-piridiloxi)butirato de metilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en la etapa 1 del ejemplo 1 excepto que se utilizó 5-bromo-3-piridinol en lugar de 5-cloro-3-piridinol. El compuesto se caracterizó como sigue: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,06-1,10 (3H, t); 2,00-2,06 (2H, m); 3,80 (3H, s); 4,60-4,64 (1H, m); 7,34 (1H, m); 8,22 (1H, d); 8,32 (1H, d).
El 5-bromo-3-piridinol se preparó como sigue:
Etapa 1
Se añadió 3,5-dibromopiridina (30,0 g) a una solución agitada de metóxido sódico (preparado a partir de 11,6 g de sodio) en metanol (120 ml) y se calentó a reflujo durante 70 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (1 litro), se extrajo con éter dietílico (tres veces) y los extractos se combinaron, se lavaron con agua (cuatro veces) y se secaron (sulfato de magnesio). El disolvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 5-bromo-5-metoxipiridina como un líquido incoloro, 19,3 g, que cristalizó lentamente tras el reposo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,86 (3H, s); 7,35-7,37 (1H, m); 8,24-8,30 (2H, m).
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Fase 2
El producto de la etapa 1 (11,58 g) se mezcló con ácido bromhídrico acuso (60 ml; 48% p/v) y se calentó a 120ºC durante 48 horas con agitación. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se hizo alcalina con hidróxido sódico acuoso (2 M). La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (dos veces) y los extractos orgánicos se desecharon. La fase acuosa se llevó a pH 6-7 con ácido clorhídrico concentrado y el precipitado que se había formado se filtró de la solución. El sólido se lavó con agua y se aspiró hasta sequedad bajo vacío para proporcionar el producto requerido como un sólido incoloro, 8,67 g; p.f. 151-154ºC.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 7,52-7,54 (1H, m); 8,22-8,30 (2H, m); 10,50-10,80 (1H, br s).
Ejemplo 9 Preparación de 2-(5-bromo-3-piridiloxi)-N-(2-metilhex-3-in-2-il)butiramida (Compuesto No. 14 de la Tabla 1)
Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo excepto que se utilizó hidrocloruro de 5-amino-5-metilhex-3-ino en lugar de hidrocloruro de 4-amino-4-metilpen-2-ino y se utilizó ácido 2-(5-bromo-3-piridiloxi)butírico en lugar de ácido 2-(5-cloro-3-piridiloxi)butírico. El compuesto se caracterizó como sigue: sólido incoloro, p.f. 90-92ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02-1,06 (3H, t); 1,10-1,14 (3H, t); 1,62 (6H, s); 1,96-2,02 (2H, m); 2,16-2,22 (2H, m); 4,42-4,46 (1H, m); 6,30 (1H, br s); 7,40 (1H, m); 8,30 (1H, d); 8,36 (1H, d).
El hidrocloruro de 5-amino-5-metilhex-3-ino se preparó en la forma descrita en el ejemplo 7 y el ácido 2-(5-bromo-3-piridiloxi)butírico se preparó en la forma descrita en el ejemplo 8.
Ejemplo 10
Este ejemplo ilustra la preparación de (a) 2-(5-metoxicarbonil-3-piridiloxi)-N-(5-metilhex-3-in-5-il)butiramida (Compuesto No. 16 de la Tabla 1); (b) 2-(5-carboxi-3-piridiloxi)-N-(5-metilhex-3-in-5-il)butiramida (Compuesto No. 17 de la Tabla 1); (c) 2-(5-(N,N-diisopropilaminocarbonil)-3-piridiloxi)-N-(5-metilhex-3-in-5-il)butiramida (Compuesto No. 15 de la Tabla 1); (d) 2-(2,6-dicloro-4-piridiloxi)- N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Compuesto No. 23 de la Tabla 2); y (e) 2-(2,6-dicloro-4-piridiloxi)-N-(6-metilhept-4-in-6-il)butiramida (Compuesto No. 40 de la
Tabla 2)
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Etapa 1
Preparación de 2-bromo-N-(5-metilhex-3-in-5-il)butiramida
Se disolvió hidrocloruro de 5-amino-5-metilhex-3-ino (2,21 g) en diclorometano seco (50 ml) y se enfrió a 5ºC con agitación. Se añadió bromuro de 2-bromobutirilo (3,45 g) a la mezcla y se añadió gota a gota trietilamina seca (4,17 ml) mientras se mantenía la temperatura de reacción en 8-15ºC por enfriamiento durante la adición. La suspensión formada durante la reacción se diluyó con más diclorometano seco (20 ml) y se agitó a 5ºC durante 0,5 horas. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (tres veces), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un aceite marrón. El aceite se fraccionó por cromatografía (sílice; hexano/éter dietílico 1:1 en volumen) para obtener el producto requerido, como un sólido amarillo pálido, 3,17 g, p.f. 53-55ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,04 (3H, t); 1,10-1,14 (3H, t); 1,64 (6H, s); 2,02-2,16 (2H, m); 2,16-2,22 (2H, q); 4,20-4,24 (1H, m); 6,44 (1H, s).
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Etapa 2
Preparación de 2-(5-metoxicarbonil-3-piridiloxi)-N-(5-metilhex-3-in-5-il)butiramida (Compuesto No. 16 de la Tabla 1)
Se disolvieron en 3-hidroxi-5-metoxicarbonilpiridina (1,68 g, preparada usando el método descrito en Bull. Acad. Sci. (Chem. Div.), (1976), 598) y 2-bromo-N-(5-metilhex-3-in-5-il)butiramida (3,06 g) en N,N-dimetilformamida seca (30 ml) conteniendo carbonato potásico anhidro (2,35 g). La mezcla se calentó a 70ºC durante 3 horas con agitación, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (tres veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (tres veces), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para obtener una goma de color marrón. La goma se fraccionó por cromatografía (sílice; éter dietílico) para obtener el producto requerido, 2,38 g, como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,04 (3H, t); 1,08-1,12 (3H, t); 1,62 (3H, s); 1,64 (3H, s); 1,98-2,04 (2H, m); 2,14-2,20 (2H, q); 3,96 (3H, s); 4,52-4,54 (1H, m); 6,36 (1H, s); 7,80 (1H, m); 8,52 (1H, d); 8,90 (1H, d).
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Etapa 3
Preparación de 2-(5-carboxi-3-piridiloxi)-N-(5-metilhex-3-in-5-il)butiramida (Compuesto No. 17 de la Tabla 1)
El producto de la etapa 2 (2,18 g) se disolvió en propan-2-ol (25 ml) y se añadió a temperatura ambiente una solución de hidróxido sódico (0,28 g) en agua (10 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 horas, se dejó a temperatura ambiente durante 18 horas y se evaporó bajo presión reducida para separar el propan-2-ol. La solución acuosa residual se diluyó con agua, se lavó con acetato de etilo y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico. La fase acuosa ácida se extrajo con acetato de etilo (tres veces) y los extractos se combinaron, se lavaron con agua (dos veces), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para obtener un sólido. El sólido se lavó con un pequeño volumen de éter dietílico y luego se filtró de la solución para obtener el producto requerido como un sólido incoloro; 1,47 g; p.f. 162-164ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02-1,12 (6H, m); 1,62 (3H, s); 1,64 (3H, s); 2,00-2,08 (2H, m); 2,14-2,20 (2H, q); 4,68-4,72 (1H, m); 4,60-5,30 (1H, br s); 6,48 (1H, s); 8,00 (1H, m); 8,60 (1H, d); 9,00 (1H, d).
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Etapa 4
Preparación de 2-(5-(N,N-diisopropilaminocarbonil)-3-piridiloxi)-N-(5-metilhex-3-in-5-il)butiramida (Compuesto No. 15 de la Tabla 1)
El producto de la etapa 3 (0,22 g) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml) conteniendo hidrocloruro de N-(3-(dimetilaminopropil))-N-etilcarbodiimida (0,14 g) se agitó a temperatura ambiente y se trató gota a gota con diisopropilamina (0,20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con agua, se extrajo con éter dietílico (tres veces) y las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con bicarbonato sódico acuoso (dos veces), agua (dos veces) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y la goma residual se fraccionó por cromatografía (sílice; acetato de etilo) para obtener el producto requerido como una goma incolora, 0,06 g.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,06-1,10 (3H, t); 1,16-1,20 (3H, t); 1,20-1,64 (12H, m); 1,66 (3H, s); 1,70 (3H, s); 2,02-2,10 (2H, m); 2,22-2,26 (2H, q); 3,50-4,00 (2H, dos señales anchas); 4,52-4,56 (1H, m); 6,46 (1H, s); 7,24 (1H, m); 8,30 (1H, d); 8,40 (1H, d).
En un procedimiento similar a la etapa 2 anterior, se prepararon los siguientes compuestos a partir de 2,6-dicloro-4-hidroxipiridina y de la correspondiente 2-bromobutiramida.
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2-(2,6-dicloro-4-piridiloxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Compuesto No. 23 de la Tabla 2), sólido incoloro, p.f. 122-124ºC, se preparó a partir de 2,6-dicloro-4-hidroxipiridina y 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02-(3H, t); 1,61 (6H, s); 1,81 (3H, s); 1,99 (2H, m); 4,47 (1H, t); 6,09 (1H, br s); 6,83 (2H, s).
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2-(2,6-dicloro-4-piridiloxi)-N-(6-metilpent-4-in-6-il)butiramida (Compuesto No. 40 de la Tabla 2), caracterizada por el espectro ^{1}H NMR (incompleto debido a la superposición de picos con disolvente NMR): ^{1}H NMR (CD_{3}CN) \delta: 0,90 (3H, t); 0,94 (3H, t); 1,21 (2H, m); 1,48 (3H, s); 1,49 (3H, s); 4,52-(1H, t); 6,71H, br s); 6,90 (2H, s), se preparó a partir de 2,6-dicloro-4-hidroxipiridina y 2-bromo-N-(6-metilhept-4-in-6-il)butiramida (preparada así mismo a partir de bromuro de 2-bromobutirilo e hidrocloruro de 6-amino-6-metilhept-4-ino).
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Ejemplo 11
Este ejemplo ilustra la preparación de (a) 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(1-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Compuesto No 49 de la Tabla 1) y (b) 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(1-tert.butildimetilsililoxi-4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Compuesto No 159 de la Tabla 1)
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Etapa 1
Preparación de 1-(1-hidroxi-4-metilpent-2-in-4-il)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano
Fase 1
Preparación de hidrocloruro de 4-amino-1-hidroxi-4-metilpent-2-ino
1-(1,1-dimetil-2-propinil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano (22,6 g) en tetrahidrofurano seco (250 ml) se enfrió a -50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación y se añadió gota a gota, durante 15 minutos, una solución de N-butil-litio (44 ml, solución 2,5 M en hexanos). La mezcla se agitó durante 0,5 horas, se dejó calentar a -20ºC y luego se burbujeó gas de formaldehído a través de la mezcla hasta que no permaneció material de partida según se determinó por análisis glc. Al término de la reacción, la mezcla se trató con agua, se separó la fase etérea, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (dos veces) y los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con agua (tres veces). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para obtener (1-hidroxi-4-metilpent-2-in-4-il)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano, 24,96 g, como un líquido amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,00 (12H, s); 0,46 (4H, s); 1,32-(6H, s); 4,08 (2H, s); OH no se observa.
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Fase 2
El producto de la etapa 1 (24,96 g) se trató con ácido clorhídrico acuoso diluido (300 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se lavó con éter dietílico (dos veces), la fase acuosa se evaporó bajo presión reducida, se destiló con tolueno (dos veces) para separar el agua residual y el sólido residual obtenido se trituró con hexano para obtener hidrocloruro de 4-amino-1-hidroxi-4-metilpent-2-ino, 13,1 g, como un sólido de color crema.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (6H, s); 4,06 (2H, s); 5,32-(1H, s); 8,64 (3H, s).
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Etapa 2
Preparación de 4-amino-1-terc-butildimetilsililoxi-4-metilpent-2-ino
Se disolvió hidrocloruro de 4-amino-1-hidroxi-4-metilpent-2-ino (4,40 g) en N,N-dimetilformamida seca (100 ml) y se añadió trietilamina (4,44 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió imidazol (4,93 g) seguido por cloruro de terc-butildimetilsililo (5,24 g) en N,N-dimetilformamida seca (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (tres veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (dos veces), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para obtener el producto requerido, 6,88 g, como un líquido amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,04 (6H, s); 0,84 (9H, s); 1,30 (6H, s); 4,22-(2H, s).
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Etapa 3
Preparación de 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(1-terc-butildimetilsililoxi-4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Compuesto No. 159 de la Tabla 1)
Se agitaron a temperatura ambiente ácido 2-(5-cloro-3-piridiloxi)butírico (2,26 g), 4-amino-1-terc-butildimetilsililoxi-4-metilpen-2-ino (2,27 g) y 4-dimetilaminopiridina (0,010 g) en diclorometano seco (50 ml) y se añadió hidrocloruro de N-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida (2,11 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se dejó durante 18 horas, se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (dos veces) y luego con agua (dos veces). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para obtener un aceite de color amarillo oscuro, 4,4 g, que contiene el producto requerido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,10 (6H, s); 0,90 (9H, s); 1,02-1,06 (3H, t); 1,64 (3H, s); 1,66 (3H, s); 1,96-2,02-(2H, m); 4,32-(2H, s); 4,42-4,44 (1H, t); 6,34 (1H, s); 7,24 (1H, m); 8,24 (1H, m), 8,26 (1H, m).
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Etapa 4
El producto de la etapa 3 (4,4 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se agitó a 3-5ºC y se añadió gota a gota, durante 10 minutos, una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio (20 ml de solución 1 M en tetrahidrofurano). Terminada la adición, la mezcla se agitó durante 0,5 horas a 0ºC, durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se dejó durante 57 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y cloruro amónico acuoso. La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro amónico acuoso y salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio y se vaporó bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo. El aceite se fraccionó por cromatografía (sílice; hexano/acetato de etilo 2:1 en volumen) para obtener 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(1-hidroxi-4-metilpent-2-in-4-il)butiramida como un sólido incoloro, 2,07 g.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00-1,06 (3H, t); 1,60 (3H, s); 1,96-2,02-(2H, m); 4,26 (2H, s); 4,42-4,46 (1H, t); 6,28 (1H, s); 7,28 (1H, s); 8,24 (1H, s), 8,26 (1H, s).
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Etapa 5
El producto de la etapa 4 (0,31 g) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml) se añadió gota a gota durante 5 minutos a una suspensión de hidruro sódico (0,063 g, dispersión al 80% en aceite mineral) en N,N-dimetilformamida seca (1 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1,25 horas y se añadió yoduro de metilo (0,71 g) en N,N-dimetilformamida seca (1 ml) durante 1 minuto a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1,75 horas, se dejó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua (dos veces), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para obtener una goma. La goma se fraccionó por cromatografía (sílice; hexano/acetato de etilo 2:1 en volumen) para obtener el producto requerido como una goma incolora, 0,12 g, que solidificó tras el reposo, p.f. 81-82ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02-1,06 (3H, t); 1,64 (6H, s); 1,92-2,02-(2H, m); 3,36 (3H, s); 4,10 (2H, s); 4,42-4,46 (1H, t); 6,32-(1H, br s); 7,24 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,26 (1H, s).
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Ejemplo 12
Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(5,6-dicloro-3-piridiloxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Compuesto No. 247 de la Tabla 1)
Etapa 1
Preparación 5,6-dicloropiridin-3-ol
Fase 1
Preparación de 3-amino-5,6-dicloropiridina
Una solución de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (preparada en la forma descrita en Rocz. Chem. (1968), 42(12), 2079-2088; CAN 70:106327; 2,83 g) en propan-2-ol (40 ml) se añadió, durante 10 minutos, a una mezcla agitada de polvo de hierro reducido (2,96 g), propan-2-ol (25 ml), agua (15 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,24 ml) a 70ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y luego se añadió hidróxido sódico (0,13 g) en agua (1 ml) y la mezcla de reacción se filtró mientras estaba caliente a través de kieselguhr. El material insoluble se lavó con acetato de etilo y agua y los filtrados se combinaron y evaporaron bajo presión reducida a un pequeño volumen. El residuo se extrajo con diclorometano (tres veces) y los extractos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para obtener el producto requerido, 2,11 g, como un sólido amarillo pálido, p.f. 117-119ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,80 (2H, s); 7,26 (1H, s); 7,76 (1H, s).
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Fase 2
Preparación de (5,6-dicloro-3-piridil)acetato
A una solución agitada de 3-amino-5,6-dicloropiridina (2,00 g) en ácido tetrafluorbórico acuoso al 50% (18 ml) a 0ºC se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (0,90 g) en agua (12 ml). La suspensión espesa resultante formada se agitó a 0ºC durante 1 hora y luego la sal de diazonio fue filtrada de la solución, lavada con éter dietílico (3 x 10 ml) y aspirada hasta sequedad.
La sal de tetrafluorborato de diazonio se suspendió en anhídrido acético (20 ml) y se agitó mientras la mezcla se calentaba gradualmente a 70ºC, durante cuyo tiempo se desprendió gas nitrógeno y el sólido se disolvió gradualmente para proporcionar una solución de color naranja. La mezcla se calentó a 70ºC durante 1,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida para obtener un aceite de color rojo. El aceite se disolvió en éter dietílico y la solución se lavó con agua (cuatro veces), se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un aceite, el cual se volvió a evaporar bajo presión reducida con tolueno para separar ácido acético/anhídrido acético residual, y obtener (5,6-dicloro-3-piridil)acetato, 1,57 g, aceite rojo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,36 (3H, s); 7,68 (1H, s); 8,16 (1H, s).
Fase 3
El producto de la fase 2 (1,55 g) se agitó con una solución acuosa de hidróxido potásico (10 ml, 2 M) a 5ºC durante 0,75 horas, se diluyó con agua y la solución se llevó a pH 7 con ácido acético. El sólido precipitado se filtró de la solución, se lavó con agua y se aspiró hasta sequedad para obtener el producto requerido, 1,03 g, como un sólido blanquecino, p.f. 178-180ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,44 (1H, d); 7,88 (1H, d).
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Fase 4
Preparación de 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida
Se disolvió hidrocloruro de 4-amino-4-metilpen-2-ino (5,0 g) en diclorometano seco (200 ml) y se enfrió a 3ºC con agitación. Se añadió bromuro de 2-bromobutirilo (6,25 g) seguido por la adición gota a gota de trietilamina seca (10,93 ml) mientras se mantenía la reacción en 5ºC. La suspensión, que se había formado durante la reacción, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se fracción por cromatografía (sílice; hexano/éter dietílico 3:1 en volumen) para proporcionar el producto requerido, 5,2 g, como un sólido incoloro, p.f.
79-81ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,04 (3H, t); 1,64 (6H, s); 1,84 (3H, s); 2,04-2,18 (2H, m); 4,20-4,24 (1H, m); 6,46 (1H, señal ancha).
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Etapa 2
Se hizo reaccionar 5,6-dicloropiridin-3-ol con 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 10, etapa 2, para proporcionar 2-(5,6-dicloro-3-piridiloxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida, como una goma.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00-1,04 (3H, t); 1,62-(6H, s); 1,80 (3H, s); 1,94-2,02-(2H, m); 4,38-4,42-(1H, t); 6,26 (1H, s); 7,38 (1H, s); 8,04 (1H, s).
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Ejemplo 13
Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(5,6-dicloro-3-piridiloxi)-N-(1-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Compuesto No. 259 de la Tabla 1)
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Etapa 1
Fase 1
Preparación de 2-(5,6-dicloro-3-piridiloxi)butirato de metilo
Se hizo reaccionar 5,6-dicloropiridin-3-ol con 2-bromobutirato de metilo usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, etapa 1 para proporcionar 2-(5,6-dicloro-3-piridiloxi)butirato de metilo, líquido de color naranja.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,06-1,10 (3H, t); 1,98-2,08 (2H, m); 3,78 (3H, s); 4,58-4,62-(1H, t); 7,32-(1H, s); 7,98 (1H, s).
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Fase 2
Preparación de ácido metil-2-(5,6-dicloro-3-piridiloxi)butírico
Se hidrolizó 2-(5,6-dicloro-3-piridiloxi)butirato de metilo con hidróxido sódico acuoso, usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, etapa 2, para proporcionar ácido 2-(5,6-dicloro-3-piridiloxi)butírico como un sólido, p.f.117-118ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,10-1,14 (3H, t); 2,20-2,12-(2H, m); 4,20-5,00 (1H, br s); 4,64-4,68 (1H, t); 7,38 (1H, s); 8,02-(1H, s).
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Etapa 2
Preparación de 2-(5,6-dicloro-3-piridiloxi)-N-(1-terc-butildimetilsiloxi-4-metilpent-2-in-4-il)butiramida
En un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 11, etapa 3, el producto de la fase 2 se hizo reaccionar con 4-amino-1-terc-butildimetilsililoxi-4-metilpent-2-ino para proporcionar 2-(5,6-dicloro-3-piridiloxi)-N-(1-terc-butildimetilsilioxi-4-metilpent-2-in-4-il)butiramida como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,10 (6H, s); 0,90 (9H, s); 1,00-1,04 (3H, t); 1,64 (3H, t); 1,66 (3H, s); 1,94-2,02-(2H, m); 4,32-(2H, s); 4,48-4,52-(1H, t); 6,28 (1H, s); 7,38 (1H, m); 8,04 (1H, m).
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Etapa 3
Preparación de 2-(5,6-dicloro-3-piridiloxi)-N-(1-hidroxi-4-metilpent-2-in-4-il)butiramida
En un procedimiento similar al ejemplo 11, etapa 4, se hizo reaccionar 2-(5,6-dicloro-3-piridiloxi)-N-(1-terc-butildimetilsilioxi-4-metilpent-2-in-4-il)butiramida con fluoruro de n-tetrabutilamonio para proporcionar 2-(5,6-dicloro-3-piridiloxi)-N-(1-hidroxi-4-metilpent-2-in-4-il)butiramida como un sólido de color amarillo pálido, p.f. 129-131ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00-1,04 (3H, t); 1,63 (3H, s); 1,65 (3H, s); 1,94-2,02-(2H, m); 2,08-2,12-(1H, t); 4,28-4,30 (2H, d); 4,40-4,44 (1H, t); 6,24 (1H, s); 7,40 (1H, s); 8,04 (1H, s).
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Etapa 4
En un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 11, etapa 5, se hizo reaccionar 2-(5,6-dicloro-3-piridiloxi)-N-(1-hidroxi-4-metilpent-2-in-4-il)butiramida con yoduro de metilo para proporcionar 2-(5,6-dicloro-3-piridiloxi)-N-(1-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il)butiramida como una goma de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00-1,04 (3H, t); 1,64 (6H, s); 1,94-2,02-(2H, m); 3,36 (3H, s); 4,10 (2H, s); 4,42-4,44 (1H, t); 6,28 (1H, s); 7,36 (1H, m); 8,02 (1H, m).
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Ejemplo 14
Este ejemplo ilustra la preparación de (a) 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(2-metoxi-5-metilhex-3-in-5-il)butiramida (Compuesto No. 384 de la Tabla 1) y (b) 2-(5-Cloro-3-piridiloxi)-N-(1-etoxi-4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Compuesto No. 382 de la Tabla 1)
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Etapa 1
Preparación de hidrocloruro de 5-amino-2-metoxi-5-metilhex-3-ino
Fase 1
Preparación de de hidrocloruro de 5-amino-2-hidroxi-5-metilhex-3-ino
1-(1,1-dimetil-2-propinil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano (1,0 g) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se enfrió a -50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación y se añadió gota a gota, durante 2 minutos, una solución de n-butil-litio (2,0 ml, solución 2,5 M en hexanos). La mezcla se agitó durante 0,25 horas a -50ºC, se dejó calentar a -20ºC y luego se añadió gota a gota acetaldehído (0,22 g) en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 1,5 horas, se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora y se trató con agua. El producto se extrajo con acetato de etilo (tres veces) y los extractos se combinaron, se lavaron con agua (dos veces), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar (2-hidroxi-5-metilhex-3-in-5-il)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano, 1,06 g, como un líquido amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,00 (12H, s); 0,46 (4H, s); 1,23 (3H, d); 1,30 (6H, s); 4,32-4,36 (1H, q).
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Fase 2
El producto de la fase 1 (1,06 g) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se enfrió a -10ºC bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación y se añadió, durante 2 minutos, bis-(trimetilsililamida)potásica (0,83 g) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se agitó a una temperatura de -10 a 5ºC durante 0,75 horas. Durante 1 minuto se añadió yoduro de metilo (0,60 g) en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar (2-metoxi-5-metilhex-3-in-5-il)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano, 1,2 g, como un líquido amarillo.
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Fase 3
El (2-metoxi-5-metilhex-3-in-5-il)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano (1,2 g) se agitó con ácido clorhídrico acuoso diluido (12 ml) durante 0,25 horas. La fase acuosa se lavó con éter dietílico (dos veces) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se evaporó con tolueno (dos veces) para separar agua residual y obtener así hidrocloruro de 5-amino-2-metoxi-5-metilhex-3-ino, 0,54 g, como un sólido amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,43 (3H, d); 1,78 (6H, s); 4,06-4,12 (1H, q), 8,80-9,00 (3H, s).
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Etapa 2
Se hizo reaccionar hidrocloruro de 5-amino-2-metoxi-5-metilhex-3-ino con ácido 2-(5-cloro-3-piridiloxi)butírico en un procedimiento similar al ejemplo 1, etapa 3, para proporcionar 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(2-metoxi-5-metilhex-3-in-5-il)butiramida como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02-1,06 (3H, t); 1,38-1,40 (3H, d); 1,64 (6H, s); 1,96-2,02-(2H, m); 3,36-3,38 (3H, d); 4,06-4,12-(1H, q); 4,44-4,48 (1H, t); 6,34 (1H, s); 7,26 (1H, m); 8,24-8,28 (2H, d).
En un procedimiento similar al ejemplo 1, etapa 3, se preparó el siguiente compuesto a partir de ácido 2-(5-cloro-3-piridiloxi)butírico y la correspondiente amina.
2-(5-Cloro-3-piridiloxi)-N-(1-etoxi-4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Compuesto No. 382 de la Tabla 1), goma incolora, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02-1,06 (3H, t); 1,22-1,26 (3H, t); 1,66 (6H, s); 1,96-2,02-(2H, q); 3,52-3,58 (2H, q); 4,16 (2H, s); 4,42-4,46 (1H, t); 6,34 (1H, s); 7,24 (1H, m); 8,24-8,28 (2H, m) se preparó a partir de hidrocloruro de 4-amino-1-etoxi-4-metilpent-2-ino [^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,20-1,24 (3H, t); 1,78 (6H, s); 3,56-3,62 (2H, q); 4,16 (2H, s); 8,86 (3H, br s)]. El hidrocloruro de 4-amino-1-etoxi-4-metilpent-2-ino se preparó a partir de (1-hidroxi-4-metilpent-2-in-4-il)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano y yoduro de etilo.
Ejemplo 15
Este ejemplo ilustra la preparación de (-)-2-(5-bromo-3-piridiloxi)-N-(4-metilpen-2-in-4-il)butiramida (el isómero (-) del Compuesto 13 de la Tabla 1)
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Fase 1
Preparación de ácido 2-(5-bromo-3-piridiloxi)butírico homoquiral
Una mezcla racémica de 2-(5-bromo-3-piridiloxi)butirato de metilo se hidrolizó selectivamente usando lipasa de Pseudomonas fluorescens para proporcionar ácido 2-(5-bromo-3-piridiloxi)butírico homoquiral e.e. >99% según hplc quiral.
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Fase 2
Preparación de cloruro de ácido 2-(5-bromo-3-piridiloxi)butírico homoquiral
Se mezcló ácido 2-(5-bromo-3-piridiloxi)butírico homoquiral (0,9 g) con cloruro de tionilo (0,5 ml) y se calentó a reflujo con agitación durante 2 horas. El exceso de cloruro de tienilo se evaporó bajo presión reducida para obtener el cloruro de ácido requerido, 0,11 g, como un aceite amarillo pálido, el cual se utilizó en la siguiente fase sin purificación adicional.
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Fase 3
A una solución agitada del producto de la fase 2 (0,11 g) en diclorometano seco (2,5 ml) a -5ºC se añadió hidrocloruro de 4-amino-4-metilpent-2-ino (0,061 g) seguido por la adición gota a gota de trietilamina seca (0,21 ml) durante 1 minuto. La suspensión formada se agitó durante 0,5 horas a 0ºC, durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se dejó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con más diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico saturado y agua y luego se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para obtener una goma. La goma se trituró con hexano para proporcionar el producto requerido, 0,078 g, como un sólido de color marrón pálido, p.f. 95-97ºC; [\alpha] registrado a 26,5ºC, 589 nm en metanol = (-)51,2º; pureza óptica >98% según ^{1}H NMR usando 2,2,-triflúor-1-(9-antril)etanol homoquiral como co-disolvente.
Ejemplo 16
Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(5-ciano-3-piridiloxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Compuesto No. 342 de la Tabla 1)
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Fase 1
Preparación 2-(5-ciano-3-piridiloxi)butirato de metilo
Una solución de 2-(5-bromo-3-piridiloxi)butirato de metilo (1,37g) y cianuro de cobre (I) (0,67 g) en N-metil-pirrolidin-2-ona seca (5 ml) se agitó a 150ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3,25 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente y se dejó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (cuatro veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua (tres veces), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para obtener un líquido el cual se fraccionó por cromatografía (sílice; acetato de etilo) para obtener el producto requerido, 0,29 g, como un aceite de color naranja.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,08-1,14 (3H, t); 2,02-2,10 (2H, m); 3,80 (3H, s); 4,62-4,66 (1H, t); 7,34 (1H, m); 8,50-8,54 (2H, m).
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Fase 2
Preparación de ácido 2-(5-ciano-3-piridiloxi)butírico
El producto de la fase 1 (0,29 g) se disolvió en propan-2-ol (5 ml) conteniendo hidróxido sódico (0,053 g) y agua (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se evaporó bajo presión reducida a un pequeño volumen y se diluyó con agua. La solución se acidificó con ácido clorhídrico acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua (tres veces), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para obtener el producto requerido, 0,25 g, como una goma.
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Fase 3
El producto de la fase 2 se condensó con hidrocloruro de 4-amino-4-metilpent-2-ino en un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, etapa 3, para proporcionar el producto requerido como un sólido incoloro, p.f. 112-113ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00-1,06 (3H, t); 1,60 (6H, s); 1,80 (3H, s); 1,98-2,04 (2H, m); 4,44-4,48 (1H, t); 6,22-(1H, s); 7,44 (1H, s); 8,54 (2H, s).
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Ejemplo 17
Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(4-metiltio-5-fenoxi-3-piridiloxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida
(Compuesto No. 263 de la Tabla 1)
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Fase 1
Preparación de 3-bromo-5-fenoxipiridina
3,5-dibromopiridina (4,74 g), fenol (1,88 g), carbonato potásico anhidro (3,04 g), bronce de cobre (0,1 g) en N,N-dimetilformamida seca (20 ml) se agitaron bajo una atmósfera de nitrógeno a 145-150ºC durante 4,25 horas y luego se enfrió y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con éter dietílico (tres veces), los extractos se combinaron, se lavaron con agua (tres veces), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para obtener un aceite. El aceite se fraccionó por cromatografía (sílice; hexano/éter dietílico 2:1 en volumen) para obtener el producto requerido, 1,70 g, como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,02-7,06 (2H, d); 7,20-7,24 (1H, t); 7,38-7,42-(3H, m); 8,32-(1H, s); 8,40 (1H, s).
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Fase 2
Preparación de 3-hidroxi-4-metiltio-5-fenoxipiridina
Se agitaron a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 18 horas, 3-bromo-5-fenoxipiridina (0,50 g) y superóxido potásico (1,42 g) en dimetilsulfóxido seco (100 ml) conteniendo 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (3,20 g). El disolvente se evaporó bajo presión reducida a un pequeño volumen y la mezcla se diluyó con agua, se lavó con acetato de etilo (dos veces) y la fase acuosa básica se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico acuoso diluido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (tres veces), los extractos se combinaron y lavaron con agua (cuatro veces), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para obtener un aceite. El aceite se fraccionó por cromatografía (sílice; éter dietílico) para obtener el producto requerido, 0,19 g, como un sólido incoloro, p.f. 131-133ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,42-(3H, s); 7,02-7,04 (2H, d); 7,14-7,20 (1H, t); 7,36-7,40 (2H, m); 7,80 (1H, s); 8,20 (1H, s).
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Fase 3
Se hizo reaccionar 3-hidroxi-4-metiltio-5-fenoxipiridina con 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida en un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 10, etapa 2, para proporcionar 2-(4-metiltio-5-fenoxi-3-piridiloxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida como un aceite amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,06-1,10 (3H, t); 1,66 (3H, s); 1,67 (3H, s); 1,80 (3H, s); 2,10-2,16 (2H, m); 2,54 (3H, s); 4,72-4,74 (1H, m); 6,98-7,00 (2H, d);, 7,14-7,18 (1H, t); 7,24 (1H, br s); 7,34-7,40 (2H, t); 7,92-(1H, s); 8,04 (1H, s).
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Ejemplo 18
Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida (Compuesto No. 21 de la Tabla 1)
Etapa 1
Preparación de 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida
Fase 1
Preparación de 2-bromo-3-metoxipropionato de metilo
Se enfriaron a -5ºC con agitación, bajo una atmósfera de nitrógeno, 2,3-dibromopropionato de metilo (21,9 g) y N-óxido de trimetilamina (0,1 g) en metanol (8 ml). Se añadió una solución de metóxido sódico [recientemente preparada a partir de sodio (2,25 g) y metanol (24 ml)] gota a gota durante 15 minutos a la mezcla, la cual se mantuvo por debajo de 0ºC por enfriamiento. Terminada la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos más y se añadió ácido acético (1 ml) seguido por éter dietílico (100 ml). La mezcla se filtró para separar sales insolubles y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener un aceite, el cual se redisolvió en un pequeño volumen de éter dietílico y se volvió a filtrar. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto requerido, 17,4 g, como un aceite amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,41 (3H, s); 3,74 (1H, dd); 3,82-(3H, s); 3,92-(1H, dd); 4,34 (1H, dd).
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Fase 2
Preparación de ácido 2-bromo-3-metoxipropiónico
Se agitó a 10ºC 2-bromo-3-metoxipropionato de metilo (1,00 g) en tetrahidrofurano (8 ml) y se añadió gota a gota hidróxido de litio monohidratado (0,21 g) en agua (1,5 ml). Terminada la adición, la mezcla se agitó durante 1,5 horas. La solución incolora se evaporó bajo presión reducida a un pequeño volumen y la solución acuosa se llevó a pH 3 con ácido sulfúrico diluido. La mezcla se extrajo con éter dietílico (50 ml) y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto requerido, 0,6 g, como un líquido incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,45 (3H, s); 3,78 (1H, m); 3,92-(1H, m); 4,38 (1H, m); 6,65 (1H, señal ancha).
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Fase 3
Preparación de 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida
Se disolvió ácido 2-bromo-3-metoxipropiónico (0,366 g) en diclorometano seco (4 ml) conteniendo N,N-dimetilformamida seca (0,05 ml) con agitación y se añadió cloruro de oxalilo (0,254 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y luego se evaporó bajo presión reducida para proporcionar cloruro de ácido 2-bromo-3-metoxipropiónico (C=O, \nu 1780 cms^{-1}). El cloruro de ácido se disolvió en diclorometano seco (6 ml) y se añadió hidrocloruro de 4-amino-4-metilpent-2-ino (0,267 g). La mezcla se enfrió a 3ºC y se añadió gota a gota trietilamina (0,404 g), manteniendo la temperatura de reacción en 0-5ºC. La suspensión formada se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con más diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico (2 M) y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se evaporó bajo presión reducida para obtener una goma. La goma se fraccionó por cromatografía (sílice; hexano/acetato de etilo 3:2 en volumen) para obtener el producto requerido, 0,300 g, como un sólido incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,63 (6H, s); 1,82-(3H, s); 3,44 (3H, s); 3,88 (2H, m); 4,32-(1H, m); 6,62-(1H, s).
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Etapa 2
Se agitaron a 80ºC durante 5 horas 3-cloro-5-hidroxipiridina (0,074 g), carbonato potásico anhidro (0,087 g) y 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida (0,150 g) en N,N-dimetilformamida seca (3 ml). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó durante 2 días. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para obtener una goma. La goma se fraccionó por cromatografía (sílice; acetato de etilo/hexano 2:3 en volumen) para obtener una goma incolora que se disolvió en éter dietílico y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso (3 M). La fracción ácida acuosa se recogió y se trató con carbonato potásico hasta ser básica y luego se extrajo con éter dietílico. Los extractos etéreos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para obtener el producto requerido, 0,094 g, como una goma incolora.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,53 (3H, s); 1,55 (3H, s); 1,72-(3H, s); 3,34 (3H, s); 3,72-3,82-(2H, m); 4,56 (1H, m); 6,47 (1H, s); 7,27 (1H, m); 8,03 (2H, m).
Ejemplo 19
Este ejemplo ilustra la preparación de (5-cloro-3-piridiloxi)-N-(1-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida (Compuesto No. 53 de la Tabla 1)
Fase 1
Preparación de 2-bromo-N-(1-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida
Se preparó 2-bromo-N-(1-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida de manera similar a la preparación de 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida descrita en el ejemplo 18, fase 3, empleando hidrocloruro de 4-amino-1-metoxi-4-metilpent-2-ino en lugar de hidrocloruro de 4-amino-4-metilpent-2-ino.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,68 (6H, s); 3,38 (3H, s); 3,44 (3H, s); 3,82-3,92-(2H, m); 4,10 (2H, s); 4,33 (1H, t); 6,64 (1H, ancho s), goma amarilla.
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Fase 2
Se hizo reaccionar 2-bromo-N-(1-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il)-3-metoxipropionamida con 3-cloro-5-hidroxipiridina en un procedimiento similar al ejemplo 10, etapa 2, para obtener el producto requerido como un aceite amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,58 (3H, s); 1,60 (3H, s); 3,30 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,74-3,82-(2H, m); 4,04 (2H, s); 4,55 (1H, m); 6,44 (1H, br s); 7,26 (1H, m); 8,22-(2H, m).
Ejemplo 20
Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(5-etinil-3-piridiloxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Compuesto No. 358 de la Tabla 1)
Etapa 1
Preparación de 2-(5-trimetilsililetinil-3-piridiloxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida
Se sellaron en un tubo de vidrio y se calentó a 90ºC durante 3 horas, 2-(5-bromo-3-piridiloxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (0,40 g), trimetilsililacetileno (0,24 ml), cloruro de cobre (I) (0,015 g) y dicloruro de paladio bis(difenil)fosfina (0,030 g). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dejó durante 18 horas. Se añadieron más trimetilsililacetileno (0,24 ml) y dicloruro de paladio bis(trifenil)fosfina (0,030 g) y la mezcla se volvió a calentar en el tubo sellado durante otras 5,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se dejó durante 72 horas, se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua (tres veces). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para obtener una goma de color amarillo oscuro, alrededor de 0,4 g, conteniendo el producto requerido, la cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Etapa 2
Se disolvió el producto de la etapa 1 (0,4 g) en diclorometano (10 ml) con agitación y se añadió una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (1,4 ml, 1 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se dejó durante 18 horas. Se añadió más diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua (dos veces) y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para obtener una goma que se fraccionó por cromatografía (sílice; éter dietílico/hexano 2:1 en volumen) para obtener el producto requerido, 0,21 g, como un aceite de color marrón pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02-1,06 (3H, t); 1,62-(6H, s); 1,82-(3H, s); 1,96-2,02-(2H, q); 3,22-(1H, s); 4,42-4,46 (1H, t); 6,34 (1H, s); 7,30 (1H, m); 8,32-(1H, d); 8,40 (1H, d).
Ejemplo 21
Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(5-etenil-3-piridiloxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida
Se agitaron y calentaron a reflujo durante 9 horas, bajo una atmósfera de nitrógeno, 2-(5-bromo-3-piridiloxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (0,34 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O) (0,02 g) y tributilvinilestaño (0,38 g) en tolueno seco (5 ml). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se dejó durante 72 horas y luego se evaporó bajo presión reducida para obtener una goma que se fraccionó por cromatografía (sílice; éter dietílico) para obtener el producto requerido, 0,16 g, como una goma incolora.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02-1,08 (3H, t); 1,60 (3H, s); 1,62-(3H, s); 1,80 (3H, s); 1,96-2,04 (2H, m); 5,40-5,44 (1H, d); 5,80-5,84 (1H, m); 6,38 (1H, s); 6,64-6,72-(1H, m); 7,24 (1H, m); 8,24 (1H, d); 8,30 (1H, d).
Ejemplo 22
Este ejemplo ilustra la preparación de
(a) 2-(5-acetil-3-piridiloxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Compuesto No. 326 de la Tabla 1) y (b), 2-[5-(1-etoxieten-1-il)-3-piridiloxi]-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Compuesto No. 378 de la Tabla 1)
Etapa 1
De manera similar al ejemplo 21, se preparó 2-[5-(1-etoxieten-1-il)-3-piridiloxi]-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Compuesto No. 378 de la Tabla 1), aceite amarillo pálido, a partir de 2-(5-bromo-3-piridiloxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida empleando tributil(1-etoxivinil)estaño en lugar de tributilvinilestaño.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00-1,06 (3H, t); 1,40-1,46 (3H, t); 1,60 (3H, s); 1,64 (3H, s); 1,80 (3H, s); 1,94-2,02-(2H, m); 3,90-3,94 (2H, m); 4,30 (1H, m); 4,46-4,50 (1H, m); 4,70 (1H, m); 6,42-(1H, s); 7,72-(1H, m); 8,28 (1H, m); 8,54 (1H, s).
Etapa 2
El producto de la etapa 1 (0,32 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió ácido clorhídrico acuoso (2,5 ml, 2 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,25 horas y luego se dejó durante 18 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida a un pequeño volumen, se trató con un exceso de bicarbonato sódico acuoso y luego se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron bajo presión reducida para obtener el producto requerido, 0,27 g, como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (3H, s); 1,12-(3H, s); 1,80 (3H, s); 1,98-2,04 (2H, m); 2,64 (3H, s); 4,54-4,56 (1H, m); 6,36 (1H, s); 7,74 (1H, m); 8,52 (1H, d); 8,84 (1H, d).
Ejemplo 23
Este ejemplo ilustra las propiedades fungicidas de los compuestos de fórmula general (I).
Los compuestos fueron ensayados en una prueba con un disco de hoja por los métodos descritos a continuación. Los compuestos del ensayo se disolvieron en DMSO y se diluyeron en agua a 200 ppm. En el caso de del ensayo con Pythium ultimum, se disolvieron en DMSO y se diluyeron en agua a 20 ppm.
Erysiphe graminis f. sp. hordei (mildeu pulverulento de la cebada): se colocaron segmentos de hojas de cebada sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto del ensayo. Después de dejar secar por completo, durante un tiempo comprendido entre 12 y 24 horas, se inocularon los discos de hojas con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se evaluó la actividad del compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Erysiphe graminis f. sp. tritici (mildeu pulverulento del trigo): se colocaron segmentos de hojas de trigo sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto del ensayo. Después de dejar secar por completo, durante un tiempo comprendido entre 12 y 24 horas, se inocularon los discos de hojas con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se evaluó la actividad del compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Puccinia recondita f. sp. tritici (añublo marrón del trigo): se colocaron segmentos de hojas de trigo sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto del ensayo. Después de dejar secar por completo, durante un tiempo comprendido entre 12 y 24 horas, se inocularon los discos de hojas con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se evaluó la actividad del compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Septoria nodorum (mancha de la gluma del trigo): se colocaron segmentos de hojas de trigo sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto del ensayo. Después de dejar secar por completo, durante un tiempo comprendido entre 12 y 24 horas, se inocularon los discos de hojas con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se evaluó la actividad del compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Pyrenophora teres (mancha de la cebada): se colocaron segmentos de hojas de cebada sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto del ensayo. Después de dejar secar por completo, durante un tiempo comprendido entre 12 y 24 horas, se inocularon los discos de hojas con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se evaluó la actividad del compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Pyricularia oryzae (añublo del arroz): se colocaron segmentos de hojas de arroz sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto del ensayo. Después de dejar secar por completo, durante un tiempo comprendido entre 12 y 24 horas, se inocularon los discos de hojas con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se evaluó la actividad del compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Botrytis cenerea (moho gris): se colocaron discos de hojas de judía sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto del ensayo. Después de dejar secar por completo, durante un tiempo comprendido entre 12 y 24 horas, se inocularon los discos de hojas con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se evaluó la actividad del compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Phytophthora infestans (añublo tardío de patata sobre tomate): se colocaron discos de hojas de tomate sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto del ensayo. Después de dejar secar por completo, durante un tiempo comprendido entre 12 y 24 horas, se inocularon los discos de hojas con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se evaluó la actividad del compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Plasmopara viticola (mildeu pulverulento de la vid): se colocaron discos de hojas de vid sobre agar en una placa de 24 pocillos y se pulverizaron con una solución del compuesto del ensayo. Después de dejar secar por completo, durante un tiempo comprendido entre 12 y 24 horas, se inocularon los discos de hojas con una suspensión de esporas del hongo. Después de la incubación adecuada, se evaluó la actividad del compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Pythium ultimum (enfermedad de las plantas por exceso de humedad): en caldo de dextrosa de patata se mezclaron fragmentos miceliales del hongo, preparados a partir de un cultivo líquido reciente. Una solución del compuesto del ensayo en dimetilsulfóxido se diluyó con agua a 20 ppm, se colocó luego en una placa de microvaloración de 96 pocillos y se añadió el caldo nutriente que contiene las esporas fúngicas. La placa de ensayo se incubó a 24ºC y, después de 48 horas, se determinó fotométricamente la inhibición del crecimiento.
Los siguientes compuestos proporcionaron un control de al menos 70% de Plasmopara viticola a 200 ppm: Compuestos Nos. 1, 3, 8, 10, 13, el isómero (-) de 13, 14, 15, 21, 49, 53, 120, 128, 136, 247, 259, 263, 342 y 358 de la Tabla 1 y 23 y 39 de la Tabla 2.
Los siguientes compuestos proporcionaron un control de al menos 70% de Phytophthora infestans a 200 ppm: Compuestos Nos. 3, 11, el isómero (-) de 13, 15, 53, 128, 263, 326, 342, 374 y 378 de la Tabla 1.
Los siguientes compuestos proporcionaron un control de al menos 70% de Pythium ultimum a 20 ppm: Compuestos Nos. 8, el isómero (-) de 13, y 374 de la Tabla 1 y 23 de la Tabla 2.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula general (I):
28
en donde X e Y son independientemente H, halo, alquilo 1-8C, cicloalquilo 3-6C, alquenilo 2-8C, alquinilo 2-8C, alcoxi 1-8C, alquil(1-8C)tio, nitro, amino, mono- o di-alquil(1-6C)amino, mono- o di-alquenil(2-6C)amino, mono- o di-alquinil(2-6C)amino, formilamino, alquil(1-4C)(formil)amino, alquil(1-4C)carbonilamino, alquil(1-4C)(alquil(1-4C)carbonil)amino, ciano, formilo, alquil(1-4C)carbonilo, alcoxi(1-4C)carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquil(1-4C)aminocarbonilo, alcoxi, alquil(1-4C)carboniloxi, arilalquil(1-4C)carboniloxi, alquil(1-4C)sulfinilo, alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)sulfoniloxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio en donde cualquiera de los anteriores grupos o mitades alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos; R^{1} es fenilo, ciano, alquilo 1-4C, alquenilo 2-4C o alquinilo 2-4C en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en su átomo de carbono terminado con 1, 2 o 3 átomos de halógeno (por ejemplo, 2-fluormetilo, 2-cloroetilo, 2,2-difluoretilo y 2,2,2-trifluoretilo), con un grupo ciano (por ejemplo, cianometilo), con un grupo alquil(1-4C)carbonilo (por ejemplo, acetilmetilo), con un grupo alcoxi(1-4C)carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilmetilo y metoxicarboniletilo) o con un grupo hidroxi (por ejemplo, hidroximetilo), o R^{1} es alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo o alquilsulfonilalquilo en donde el número total de átomos de carbono es 2 o 3 (por ejemplo, metoximetilo, metiltiometilo, etoximetilo, 1-metoxietilo y 2-metoxietilo); R^{2} es H, alquilo 1-4C, alcoxi(1-4C)metilo o benciloximetilo en donde el anillo fenilo de la mitad bencilo está opcionalmente sustituido con alcoxi 1-4C; R^{3} y R^{4} son independientemente H, alquilo 1-3C, alquenilo 2-3C o alquinilo 2-3C siempre que ambos no sean H y siempre que cuando ambos son distintos de H su total combinado de átomos de carbono no excede de 4, o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 o 4 miembros que contiene opcionalmente un átomo de O, S o N y opcionalmente sustituido con halo o alquilo 1-4C; y R^{5} es halo, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-6C en donde el grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alcoxi 1-6C, alquil(1-6C)tio, ciano, alquil(1-4C)carboniloxi, aminocarboniloxi, mono- o di-alquil(1-4C)aminocarboniloxi o tri-alquil(1-4C)sililoxi.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R^{1} es metilo, etilo, n-propilo, metoximetilo, alilo o propargilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde R^{2} es H, metilo, etilo, n-propilo, metoximetilo, etoximetilo o benciloximetilo.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{3} y R^{4} son ambos metilo o metilo y etilo, o bien R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman ciclopropilo.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{5} es halo, alquilo 1-4C, hidroxialquilo 1-4C o alcoxi(1-4C)alquilo 1-4C.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R^{1} es metilo, etilo, n-propilo, metoximetilo, alilo o propargilo; R^{2} es H, metilo, etilo, n-propilo, metoximetilo, etoximetilo o benciloximetilo; R^{3} y R^{4} son ambos metilo o metilo y etilo o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman ciclopropilo; y R^{5} es halo, alquilo 1-4C, hidroxialquilo 1-4C o alcoxi(1-4C)alquilo 1-4C.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X e Y son independientemente H, halo, alquilo 1-8C, cicloalquilo 3-6C, alquenilo 2-8C, alquinilo 2-8C, alcoxi 1-8C, alquil(1-8C)tio, nitro, amino, mono- o di-alquil(1-6C)amino, mono- o di-alquenil(2-6C)amino, mono- o di-alquinil(2-6C)amino, formilamino, alquil(1-4C)(formil)amino, alquil(1-4C)carbonilamino, alquil(1-4C)(alquil(1-4C)carbonil)amino, ciano, formilo, alquil(1-4C)carbonilo, alcoxi(1-4C)carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquil(1-4C)aminocarbonilo, alcoxi, alquil(1-4C)carboniloxi, arilalquil(1-4C)carboniloxi, alquil(1-4C)sulfinilo, alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)sulfoniloxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio en donde cualquiera de los anteriores grupos o mitades alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos; R^{1} es fenilo, ciano, alquenilo 2-3C, alquinilo 2-3C o alquilo 1-3C opcionalmente sustituido con flúor, ciano o alcoxi 1-2C, siempre que cuando R^{1} sea alcoxialquilo el mismo no contiene más de 3 átomos de carbono; R^{2} es H, alquilo 1-4C, alcoxi(1-4C)metilo o benciloximetilo en donde el anillo fenilo de la mitad bencilo está opcionalmente sustituido con alcoxi 1-4C; R^{3} y R^{4} son independientemente H, alquilo 1-3C, alquenilo 2-3C o alquinilo 2-3C siempre que ambos no sean H y siempre que cuando ambos son distintos de H su total combinado de átomos de carbono no excede de 4, o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 o 4 miembros que contiene opcionalmente un átomo de O, S o N; y R^{5} es halo, alquilo 1-4C o cicloalquilo 3-4C en donde el grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, alcoxi 1-4C, ciano, alquil(1-4C)carboniloxi, aminocarboniloxi o mono- o di-alquil(1-4C)aminocarboniloxi.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 y 7, en donde la cadena lateral de amida de ácido alcanoico está unida a la posición 3 del anillo de piridina.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 o 6, X es H e Y es halo, alquilo 1-4C, ciclopropilo, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, alcoxi 1-4C, alquiltio 1-4C, nitro, amino, mono- o di-alquil(1-4C)amino, formilamino, alquil(1-4C)(formil)amino, alquil(1-4C)carbonilamino, alquil(1-4C)(alquil 1-4C)carbonilamino, ciano, formilo, alquil(1-4C)carbonilo, alcoxi(1-4C)carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquil(1-4C)aminocarbonilo, carboxi, alquil(1-4C)carboniloxi, fenilalquil(1-4C)carboniloxi, alquil(1-4C)sulfinilo, alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)sulfoniloxi, fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, heteroariloxi o heteroariltio en donde cualquiera de los anteriores grupos o mitades alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con halo, hidroxi o alcoxi 1-4C y cualquiera de los anteriores grupos o mitades fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, nitro o ciano y heteroarilo es furilo, tienilo, piridilo o pirimidinilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R^{1} es metilo, etilo, n-propilo, metoximetilo, alilo o propargilo; R^{2} es H, metilo, etilo, n-propilo, metoximetilo, etoximetilo o benciloximetilo; R^{3} y R^{4} son ambos metilo o metilo y etilo, o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman ciclopropilo; R^{5} es halo, alquilo 1-4C, hidroxialquilo 1-4C o alcoxi(1-4C)alquilo 1-4C; X es H e Y es halo, alquilo 1-4C, ciclopropilo, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, alcoxi 1-4C, alquiltio 1-4C, nitro, amino, mono- o di-alquil(1-4C)amino, formilamino, alquil(1-4C)(formil)amino, alquil(1-4C)carbonilamino, alquil(1-4C)(alquil 1-4C)carbonilamino, ciano, formilo, alquil(1-4C)carbonilo, alcoxi(1-4C)carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquil(1-4C)aminocarbonilo, carboxi, alquil(1-4C)carboniloxi, fenilalquil(1-4C)carboniloxi, alquil(1-4C)sulfinilo, alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)sulfoniloxi, fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, heteroariloxi o heteroariltio en donde cualquiera de los anteriores grupos o mitades alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con halo, hidroxi o alcoxi 1-4C y cualquiera de los anteriores grupos o mitades fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, nitro o ciano y heteroarilo es furilo, tienilo, piridilo o pirimidinilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X es H, alquilo 1-4C, haloalquilo 1-4C o CN; Y es H, halo, alquilo 1-4C o haloalquilo 1-4C; R^{1} es metilo, etilo, n-propilo o metoximetilo; R^{2} es H, metilo, etilo o n-propilo, metoximetilo o etoximetilo; R^{3} y R^{4} son ambos metilo o R^{3} es metilo y R^{4} es etilo; R^{5} es halo, alquilo 1-4C, hidroxialquilo 1-4C o alcoxi(1-4C)alquilo 1-4C; y la cadena lateral de amida de ácido alcanoico está unida a la posición 3 del anillo de piridina.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X es H, alquilo 1-4C, haloalquilo 1-4C o CN; Y es H, halo, alquilo 1-4C o haloalquilo 1-4C; R^{1} es metilo, etilo, n-propilo o metoximetilo; R^{2} es H, metilo, etilo o n-propilo, metoximetilo o etoximetilo; R^{3} y R^{4} son ambos metilo o R^{3} es metilo y R^{4} es etilo; R^{5} es halo, alquilo 1-4C, hidroxialquilo 1-4C o alcoxi(1-4C)alquilo 1-4C; y la cadena lateral de amida de ácido alcanoico está unida a la posición 4 del anillo de piridina.
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1 tal y como aquí se describe.
14. Una composición fungicida que comprende una cantidad fungicidamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente adecuado para el mismo.
15. Un método para combatir o controlar hongos fitopatógenos, que comprende aplicar a una planta, a una semilla de una planta, al emplazamiento de la planta o semilla o al suelo o a cualquier otro medio de crecimiento de la planta, una cantidad fungicidamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o de una composición según la reivindicación 14.
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