PT1638928E - Derivados de n-alcinil-2-(ariloxi substituído)-alquiltioamida como fungicidas - Google Patents

Derivados de n-alcinil-2-(ariloxi substituído)-alquiltioamida como fungicidas Download PDF

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PT1638928E
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Roger Salmon
Olivia Anabelle Sageot
David Philip Bacon
David William Langford
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE N-ALCINIL-2-(ARILOXI SUBSTITUÍDO)-ALQUILTIOAMIDA COMO FUNGICIDAS" A invenção é relativa a novas N-alcinil-2-alquiltio-2-(ariloxi e heteroariloxi substituídos)-alquilamidas e aos respectivos derivados sulfinilo e sulfonilo. Também é relativa às composições que as/os contenham e aos métodos de as/os empregar no combate a fungos, em especial a infecções fúngicas nas plantas.
Certas N-alcinil-2-(fenoxi substituído)-alquilamidas encontram-se descritas no US 4,116,677 como podendo ser empregues como herbicidas. Outras encontram-se descritas no US 4,168,319 como podendo ser empregues como mildiocidas. Várias l/-dimetilpropinil-a-metoxi e a-etoxi-α-(fenoxi substituío)-acetamidas encontram-se descritas no US 4,062,977 com vista à aplicação como acaricidas e o composto N-dimetilpropinil-a-metoxi-oí- (3, 5-dimetilfenoxi) -acetamida encontra-se descrito no US 4,083,867 com vista à aplicação como herbicida. O WO 9933810 descreve piridiloxiacetamidas que podem ser substituídas por um substituinte alquilo ou cicloalquilo na posição 2. Além disso, o DE0010298 descreve fenoxiacetamidas que estão substituídas na posição 2 por um grupo triazolilo. A presente invenção diz respeito ao fornecimento de N-alcinil-2-alquiltio-2-(ariloxi e heteroariloxi substituídos)-alquilamidas e aos respectivos derivados sulfinilo e sulfonilo, com vista à aplicação sobretudo como 2 fungicidas das plantas. invenção,
Por conseguinte, de acordo com a presente fornece-se um composto com a Fórmula geral (1):
Ar
V" "N í R'
^S(0)n R (1) em que Ar é um grupo com a Fórmula (A):
(A) halogéneo, halo- (C1-4) _ em que A1, A2 e A3 são, de forma independente, H, Ci-4-alquilo, halo- (Ci-4) -alquilo, Ci-4-alcoxi, alcoxi, -S (0)m(Ci-4)-alquilo, em que m é 0, ou
Ar é um grupo com a Fórmula (Bl) ou (B2): K*
JM. L
V (B2) em que L e M são, de forma independente, N, N-óxido ou CQ, excepto que não mais do que um de L ou M é N-óxido; 3
Ka e Kb são H, V é H, halo, Ci-6-alquilo, Q é H, halo, Ci-s-alquilo, C3-6_cicloalquilo, halo-(Ci-s)-alquilo, ou
Ar é um grupo com a Fórmula (C):
(C) em que A4 e A5 são, de forma independente, H, halo, ou
Ar é um grupo de ligação em 5 ou 6 com a Fórmula (Dl) ou (D2) :
em que W é H, halo, Ci-4-alquilo, X é N ou N-Ci-4-alquilo, Y é CR, N, 0,
Z é CR, N, N-Ci-4-alquilo, 0 ou S 4 R é H, halo, Ci-4-alquilo, mono- (Ci-4) -alquilamina, as ligações que unem X, Y, Z e o anel de benzeno fundido são ligações duplas ou simples, adequadas às valências de X, Y e Z, desde que apenas um de Y e z possa ser O, que apenas um de Y e Z possa ser CH ou CR e que apenas um de X e Z possa ser N-Ci_4-alquilo; R1 é metilo ou etilo; R2 é H, R3 e R4 são, de forma independente, Ci-3-alquilo, desde que o respectivo número combinado total de átomos de carbono não exceda 4, ou R3 e R4 juntam-se ao átomo de carbono a que estão ligados para formar um anel carbociclico de 3 ou 4 elementos, R5 é H, Ci-4-alquilo, em que 0 grupo alquilo está opcionalmente substituído por halo, hidroxi, Ci-6-alcoxi, ciano, ou R5 é fenilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído, em que os radicais ou anéis fenilo e tienilo opcionalmente substituídos dos valores R5 estão opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes seleccionados dentre halo, hidroxi, C1-4-alquilo, Ci-4-alcoxi, ciano, nitro, e n é 0, 1 ou 2.
Para que não haja dúvidas, a ligação simples não ligada mostrada nos grupos com as Fórmulas (A), (Bl), (B2), (C) , 5 (Dl) e (D2) indica o ponto de ligação do grupo Ar no composto com a Fórmula (1) ao resto da molécula. No caso da ligação flutuante não ligada no grupo com a Fórmula (Dl) e (D2), o grupo (Dl) ou (D2) está ligado em qualquer uma das suas posições 5 ou 6.
Os compostos da invenção contêm pelo menos um átomo de carbono assimétrico (e pelo menos dois, se R3 e R4 forem diferentes) e podem existir como enantiómeros (ou como pares de diastereoisómeros) ou como as respectivas misturas. Além disso, se n for 1, os compostos da invenção são sulfóxidos, que podem existir em duas formas enantioméricas, e o carbono adjacente também pode existir em duas formas enantioméricas. Por conseguinte, os compostos com a Fórmula geral (1) podem existir como racematos, diastereoisómeros ou como enantiómeros simples, e a invenção engloba todos os isómeros ou misturas de isómeros possíveis em todas as proporções. Espera-se que para um determinado composto, um isómero possa ter uma maior acção fungicida do que outro.
Se nada for expresso em contrário, os grupos alquilo e os radicais alquilo de alcoxi, alquiltio contêm de forma adequada de 1 a 6, tipicamente de 1 a 4, átomos de carbono na forma de cadeias lineares ou ramificadas. Os exemplos são metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo e n-butilo, sec.-butilo, íso-butilo e terc.-butilo. Nos casos em que os radicais alquilo contenham 5 a 6 átomos de carbono, os exemplos são n-pentilo e n-hexilo. Os exemplos de substituintes opcionais apropriados de radicais e grupos alquilo incluem halo, hidroxi e Ci-4-alcoxi. Se 0 substituinte opcional for halo, o radical ou grupo haloalquilo é tipicamente triclorometilo ou 6 trifluorometilo.
Halo inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Mais comuns são flúor, cloro ou bromo e usualmente flúor ou cloro.
Os substituintes A1, A2 e A3 no anel fenilo do grupo com a Fórmula (A) poderão fornecer um anel fenilo 3-substituído, 3,5-substituído ou 3,4,5-substituído.
De particular interesse são os compostos em que Ar é um grupo com a Fórmula (A) :
(A) em que A1, A2 e A3 são, de forma independente, H, halogéneo, Ci-4-alquilo, halo- (C1-4) -alquilo, halo-Ci-4-alcoxi, -S(0)m(Ci-4)-alquilo, em que m é 0 ou
Ar é um grupo com a Fórmula (B):
I
em que umdeLeMéNeo outro é CQ; Q é H, halo, Ci-8-alquilo, C3-6_cicloalquilo, halo- (Ci-g) -alquilo ou
Ar é um grupo com a Fórmula (C): 7 Â
N em que A4 e A5 são, de forma independente, H, halo, ou
Ar é um grupo de ligação em 5 ou 6 com a Fórmula (Dl): w
(D 1J em que W é H, halo, Ci_4-alquilo, X é N ou N-Ci-4-alquilo, Y é CH, N, 0, Z é CH, N, N-Ci-4-alquilo, 0 ou S, e as ligações que unem X, Y, Z e o anel de benzeno fundido são ligações duplas ou simples, adequadas às valências de X, Y e Z, desde que apenas um de Y e Z possa ser 0, que apenas um de Y e Z possa ser CH e que apenas um de X e Z possa ser N-Ci-4-alquilo; R1 é metilo ou etilo; R3 e R4 são, de forma independente, Ci-3-alquilo, desde que 0 respectivo número combinado total de átomos de carbono não exceda 4, ou R3 e R4 juntam-se ao átomo de carbono a que estão ligados para formar um anel carbocíclico de 3 ou 4 elementos, R5 é H, Ci-4-alquilo, em que o grupo alquilo está opcionalmente substituído por halo, hidroxi, Ci-6-alcoxi, ciano, ou R5 é fenilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído, em que os anéis fenilo e tienilo opcionalmente substituídos dos valores R5 estão opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes seleccionados dentre halo, hidroxi, C1-4-alquilo, Ci-4-alcoxi, ciano, nitro, e n é 0, 1 ou 2.
Se Ar for um grupo com a Fórmula (A), tipicamente A1, A2 e A3 serão todos cloro ou metilo, ou A1 e A3 serão os dois cloro, bromo ou flúor e A2 será H ou metilo, ou A1 e A3 serão os dois metilo ou metoxi e A2 será H, cloro, bromo ou alquiltio, ou A1 será metoxi, A2 será H e A3 será cloro, ou A1 será metilo, A2 será H e A3 será etilo, ou A1 será cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi e tanto A2 como A3 serão H, ou tanto A1 como A3 serão H e A2 será cloro ou bromo, ou A1 será metilo, A2 será alquiltio e A3 será H.
De especial interesse, se Ar for um grupo com a Fórmula (A) , são os casos em que A1, A2 e A3 são todos cloro ou metilo, ou A1 e A3 são os dois cloro ou bromo e A2 é H ou metilo, ou A1 e A3 são os dois metilo ou metoxi e A2 é H, cloro, bromo ou alquiltio, ou A1 é metoxi, A2 é H e A3 é cloro, ou A1 é metilo, A2 é H e A3 é etilo, ou A1 é cloro, bromo ou trif luorometilo e tanto A2 como A3 são H. 9
De particular interesse, quando Ar é um grupo com a Fórmula (Bl) ou (B2), são os compostos em que M é N e L é CQ (quinolinas) e os compostos em que L e M são os dois N (quinazolinas). Também de interesse são os compostos em que L é N e M é CQ (isoquinolinas) e os compostos em que L e M são os dois CQ (naftilos) e Q é tipicamente H ou halo, por exemplo, bromo.
Se Ar for um grupo piridina com a Fórmula (C), a cadeia lateral de amida do ácido alcanóico no composto com a Fórmula geral (1) poderá estar ligada ao anel piridina na posição 2, 3 ou 4. De preferência, está ligada à posição 3 ou 4 e, com maior preferência, à posição 3. Tipicamente, no grupo com a Fórmula (C) , A1 2 é H e A5 é halo.
De particular interesse, se Ar for um grupo com a Fórmula (Dl) ou (D2), são os grupos com a Fórmula (Dl) ou (D2) em que W é H, halo, Ci-4-alquilo, (1) X é N, Y é CR, Z é 0, S ou N-Ci-4-alquilo, e R é H, halo, Ci-4-alquilo ou mono-(C1-4)-alquilamina, em que a ligação X-Y é uma ligação dupla, enquanto a ligação Y-Z e as ligações que unem X e Z ao anel benzeno são ligações simples; ou (2) X e Y são N e Z é 0, S ou N-Ci-4-alquilo, em que a ligação X-Y é uma ligação dupla enquanto a ligação Y-Z e as ligações que unem X e Z ao anel benzeno são ligações simples; ou 1 X é N, Y é 0, Z é CR e R é H, halo, Ci-4-alquilo ou 2
mono-(C1-4)-alquilamina, sendo as ligações X-Y e Y-Z 10 ligações simples, enquanto as ligações que unem X e Z ao anel benzeno são ligações duplas; ou (4) X é N-Ci-4-alquilo, Y é N, Z é CR e R é H, halo, Ci-4-alquilo ou mono- (Ci_4) -alquilamina, sendo a ligação Y-Z uma ligação dupla, enquanto a ligação Y-Z e as ligações que unem X e Z ao anel benzeno são ligações simples e, preferencialmente, (Dl) e (D2) são
W
w (D1) (02)
Os exemplos do grupo com a Fórmula (Dl) e (D2) são 5-benzotiazolilo e 6-benzotiazolilo, tendo opcionalmente um substituinte 2-C, 5-(2,1-benzisotiazolilo) e 6-(2,1- benzisotiazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C, 5-benzoxazolilo e 6-benzoxazolilo tendo opcionalmente um substituinte 2-C, 5-(2,1-benzisoxazolilo) e 6-(2,1- benzisoxazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C, 5-(lH-benzimidazolilo) e 6-{1H)-benzimidazolilo tendo opcionalmente um substituinte 2-C e tendo opcionalmente um substituinte N-Ci-4-alquilo, 5- (líf-indazolilo) e 6-(lH-indazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C e tendo opcionalmente um substituinte N-Ci_4-alquilo, 5-(2H- indazolilo) e 6-(2fí-indazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C e tendo opcionalmente um substituinte N-Ci-4-alquilo, 5-(1,2,3-benzotiadiazolilo e 6-(1,2,3-benzotiadiazolilo), 5-(1,2,3-benzoxadiazolilo e 6-(1,2,3- benzoxadiazolilo), 5-(Ιϋ-benzotriazolilo e 6-(1H- benzotriazolilo) tendo opcionalmente um substituinte N-Ci-4-alquilo, 5-(2H-benzotriazolilo) tendo opcionalmente um 11 substituinte N-Ci-4-alquilo, 5-(2,1,3-benzotiadiazolilo) e 5- (2,1,3-benzoxadiazolilo), em que qualquer um dos substituintes opcionais anteriores é seleccionado dentre halo ou Ci-4-alquilo.
De particular interesse são os compostos em que Ar é um grupo com a Fórmula (Dl) , sendo (Dl) seleccionado do grupo composto por 5-benzotiazolilo e 6-benzotiazolilo, 5-(2,1-benzisotiazolilo) e 6-(2,1-benzisotiazolilo), 5-benzoxazolilo e 6-benzoxazolilo, 5-(2,1-benzisoxazolilo) e 6- (2,1-benzisoxazolilo), 5-(lfí-benzimidazolilo) e 6 — (1ff) -benzimidazolilo tendo opcionalmente um substituinte N-C1-4-alquilo, 5-(lfí-indazolilo) e 6- (lfí-indazolilo) tendo opcionalmente um substituinte N-Ci-4-alquilo, 5-(2H-indazolilo) e 6- (2fí-indazolilo) , 5-(1,2,3-benzotiadiazolilo e 6-(1,2,3-benzotiadiazolilo), 5-(1,2,3-benzoxadiazolilo e 6-(1,2,3-benzoxadiazolilo) , 5- (lfí-benzotriazolilo e 6— (1H-benzotriazolilo) tendo opcionalmente um substituinte W-C1-4-alquilo, 5-(2H-benzotriazolilo), 5-(2,1,3-benzotiadiazolilo) e 5-(2,1,3-benzoxadiazolilo).
Com um maior interesse ainda, se Ar for um grupo com a Fórmula (Dl) ou (D2), são os compostos em que o grupo com a Fórmula (Dl) ou (D2) é 5-benzotiazolilo ou 6-benzotiazolilo, tendo opcionalmente um substituinte 2-C, 5-(2,1-benzisotiazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C, β-benzoxazolilo tendo opcionalmente um substituinte 2-C, 5-(2,1-benzisoxazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C, 6-(lfí-benzimidazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 2-C e tendo opcionalmente um substituinte fí-Ci-4-alquilo, 5- (líí-indazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C e tendo opcionalmente um substituinte f/-Ci-4-alquilo, 6-(1,2,3-benzotiadiazolilo) ou 12 6-(1,2,3-benzoxadiazolilo), em que qualquer um dos substituintes opcionais anteriores é seleccionado dentre halo ou Ci-4-alquilo.
De maior interesse ainda, se Ar for um grupo com a Fórmula (Dl), são os compostos em que (Dl) é 5-benzotiazolilo ou 6-benzotiazolilo, 5-(2,1-benzisotiazolilo) , 6-benzoxazolilo, 5-(2,1-benzisoxazolilo), 6-(Ιϋ-benzimidazolilo) tendo opcionalmente um substituinte N-Ci-4-alquilo, 5-(lH-indazolilo) tendo opcionalmente um substituinte N-C1-4-alquilo, 6-(1,2,3-benzotiadiazolilo ou 6— (1,2,3— benzoxadiazolilo).
De especial interesse são os compostos em que o grupo com a Fórmula (Dl) ou (D2) é 6-benzoxazolilo tendo opcionalmente um substituinte 2-C, ou 6-benzotiazolilo tendo opcionalmente um substituinte 2-C, em particular este último, em que qualquer um dos substituintes opcionais anteriores é seleccionado dentre halo, Ci-4-alquilo, C1-4-alcoxi, Ci-4-alquiltio, Ci-4-alquilsulfinilo, C1-4-alquilsulfonilo, halo-(C1-4)-alquilo ou halo-(Ci_4)-alcoxi, halo- (C1-4) -alquiltio, halo- (C1-4) -alquilsulfinilo, halo-(Ci-4) -alquilsulfonilo ou mono-(C1-4)-alquilamina ou di-(Ci-4)-alquilamina.
De maior interesse ainda são os compostos em que o grupo com a Fórmula (Dl) é 6-benzoxazolilo ou 6-benzotiazolilo, em particular este último.
Tipicamente, R2 é H, e pelo menos um mas de preferência tanto R3 como R4 são metilo.
Tipicamente, R5 é H ou metilo, de preferência metilo. No 13 entanto, também de particular interesse são os compostos em que R5 é hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo, p-fluorofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, em especial em que R5 é hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo ou 3-ciano-n-propilo.
Num aspecto, a invenção fornece um composto com a Fórmula geral (1), em que Ar se encontra anteriormente definido: R1 é metilo ou etilo; R3 e R4 são os dois metilo; R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo, p-fluorofenilo, 2-tienilo ou 3-tienilo, em especial em que R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo ou 3-ciano-n-propilo e n é 0, 1 ou 2, tipicamente 0. De preferência, R5 é metilo ou metoximetilo.
Noutro aspecto, a invenção fornece um composto com a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (A), em que A1, A2 e A3 são todos cloro ou metilo, ou A1 e A2 são os dois cloro, bromo ou flúor, e A2 é H ou metilo, ou A1 e A3 são os dois metilo ou metoxi e A2 é H, cloro, bromo ou alquiltio, ou A1 é metilo, A2 é H e A3 é etilo, ou A1 é cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi, A2 e A3 são os dois H, ou A1 e A3 são os dois H e A2 é cloro ou bromo, ou A1 é metilo, A2 é alquiltio e A3 é H; R1 é metilo ou etilo; R3 e R4 são os dois metilo; R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo, 4-fluorofenilo, tien-2-ilo ou tien-3-ilo, em especial em que R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo ou 3-ciano-n-propilo; e n é 0, 1 ou 2, tipicamente 0. De preferência R5 é metilo ou metoximetilo. 14
Ainda noutro aspecto, a invenção fornece um composto com a Fórmula geral (1) , em que Ar é um grupo com a Fórmula (A) , em que A1, A2 e A3 são todos cloro ou metilo, ou A1 e A3 são os dois cloro ou bromo, em particular cloro, e A2 é H ou metilo, ou A1 e A3 são os dois metilo ou metoxi e A2 é H, cloro, bromo ou alquiltio, ou A1 é metilo, A2 é H e A3 é etilo, ou A1 é cloro, bromo ou trifluorometilo e A2 e A3 são os dois H; R1 é metilo ou etilo; R3 e R4 são os dois metilo; R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo, 4-fluorofenilo, tien-2-ilo ou tien-3-ilo, especialmente em que R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo ou 3-ciano-n-propilo; e n é 0, 1 ou 2, tipicamente 0. De preferência R5 é metilo ou metoximetilo.
Noutro aspecto, a invenção fornece um composto com a Fórmula (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl) ou (B2), em que L e M são, de forma independente, N, N-óxido ou CQ, excepto que não mais do que um de L e M é N-óxido; Q é hidrogénio ou halo (por exemplo, bromo); R3 e R4 são os dois metilo; R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo, 4-fluorofenilo, tien-2-ilo ou tien-3-ilo, especialmente em que R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo ou 3-ciano-n-propilo; e n é 0, 1 ou 2, tipicamente 0. De preferência R5 é metilo ou metoximetilo.
Ainda noutro aspecto, a invenção fornece um composto com a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (B), em que umdeLeMéNeo outro é CQ, ou tanto L como M são N; Q é hidrogénio ou halo (por exemplo, bromo) ; Ri é 15 metilo ou etilo; R3 e R4 são os dois metilo; R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-ri-propilo, fenilo, 4-fluorofenilo, tien-2-ilo ou tien-3-ilo, especialmente em que R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo ou 3-ciano-n-propilo; e n é 0, 1 ou 2, tipicamente 0. De preferência R5 é metilo ou metoximetilo.
Noutro aspecto, a invenção fornece um composto com a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (C) , em que A4 é H; e A5 é halo; R3 e R4 são os dois metilo; R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo, tien-2-ilo ou tien-3-ilo, especialmente em que R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo ou 3-ciano-n-propilo; e n é 0, 1 ou 2, tipicamente 0. De preferência, R5 é metilo ou metoximetilo. Prefere-se ainda que a cadeia lateral de amida do ácido alcanóico esteja ligada ao anel piridina do grupo com a Fórmula (C) na posição 3.
Ainda noutro aspecto, a invenção fornece um composto com a Fórmula geral (1) , em que Ar é um grupo com a Fórmula (C) , em que A4 é Η; A5 é H, halo; R3 e R4 são os dois metilo; R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo, tien-2-ilo ou tien-3-ilo, especialmente em que R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo ou 3-ciano-n-propilo, de preferência metilo ou metoximetilo; n é 0, 1 ou 2, tipicamente 0; e a cadeia lateral de amida do ácido alcanóico está ligada à posição 3 do anel piridina.
Ainda noutro aspecto, a invenção fornece um composto com a Fórmula geral (1) , em que Ar é um grupo com a Fórmula (C) , 16 em que A4 é Η; A5 é H, halo; R3 e R4 são os dois metilo; R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo, tien-2-ilo ou tien-3-ilo, especialmente em que R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo ou 3-ciano-n-propilo, de preferência metilo ou metoximetilo; n é 0, 1 ou 2, tipicamente 0; e a cadeia lateral de amida do ácido alcanóico está ligada à posição 4 do anel piridina.
Ainda noutro aspecto, a invenção fornece um composto com a Fórmula geral (1), em que Ar é 5-benzotiazolilo ou 6-benzotiazolilo, tendo opcionalmente um substituinte 2-C, 5-(2,1-benzisotiazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C, β-benzoxazolilo tendo opcionalmente um substituinte 2-C, 5-(2,1-benzisoxazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C, 6-(lH-benzimidazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 2-C e tendo opcionalmente um substituinte N-Ci-4-alquilo, 5-(lH-indazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C e tendo opcionalmente um substituinte N-Ci-4-alquilo, 6-(1,2,3-benzotiadiazolilo) ou 6-(1,2,3-benzoxadiazolilo), em que qualquer um dos substituintes opcionais anteriores é seleccionado dentre halo, Ci-4-alquilo; R3 e R4 são os dois metilo; e R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo ou tien-2-ilo, especialmente em que R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo ou 3-ciano-n-propilo. De preferência, R5 é metilo ou metoximetilo.
Ainda noutro aspecto, a invenção fornece um composto com a Fórmula geral (1), em que Ar é 5-benzotiazolilo ou 6-benzotiazolilo, 5-(2,1-benzisotiazolilo), 6-benzoxazolilo, 5-(2,1-benzisoxazolilo) , 6- (líf-benzimidazolilo) tendo 17 opcionalmente um substituinte N-Ci-4-alquilo, 5—(1H-indazolilo) tendo opcionalmente um substituinte N-C1-4-alquilo, 6-(1,2,3-benzotiadiazolilo) ou 6-(1,2,3-benzoxadiazolilo); R3 e R4 são os dois metilo; e R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo ou tien-2-ilo, especialmente em que R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo ou 3-ciano-n-propilo. De preferência, R5 é metilo ou metoximetilo.
Os compostos que fazem parte da invenção encontram-se nas Tabelas 1 a 129 em baixo. Os dados de caracterização encontram-se na Tabela 130 depois dos Exemplos.
Tabela 1
Os compostos da Tabela 1 têm a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (A), n é 0, R1 é metilo, R2 é H, R3 e R4 são os dois metilo, R5 é metilo e A1, A2 e A3 têm os valores indicados na tabela.
Composto n.° A1 A2 AJ 2 Cl Cl Cl 3 ch3 ch3 ch3 4 Cl H Cl 5 Cl ch3 Cl 6 Br H Br 7 Br ch3 Br 8 ch3 H ch3 9 ch3 Cl ch3 10 ch3 Br ch3 11 ch3 ch3s ch3 12 ch3o H ch3o 18
13 ch3o Cl ch3o 14 ch3o Br ch3o 15 ch3o ch3s ch3o 17 ch3o H Cl 18 ch3 H C2H5 19 Cl H H 20 Br H H 21 cf3 H H 22 H Cl H 23 H Br H 24 H F H 25 H CN H 26 H cf3o H 27 H ch3s H 30 H ch3o H 32 H cf3 H 33 F H H 35 ch3 H H 37 ch3o H H 38 cf3o H H 39 ch3s H H 42 F H F 43 F H Cl 44 F H Br 45 F H ch3o 48 F H ch3 49 F H cf3o 50 F H cf3 51 F H ch3s 53 Cl H Br 55 Cl H ch3 56 Cl H CN 19 57 Cl H cf3o 58 Cl H cf3 59 Cl H ch3s 66 Br H ch3 71 cf3o H cf3o 72 cf3 H cf3 73 ch3 H ch3o 74 F F H 75 F Cl H 76 F Br H 77 F ch3o H 79 F ch3 H 80 Cl Cl H 81 Cl F H 82 Cl Br H 84 Cl ch3 H 85 Cl ch3o H 86 Cl cf3o H 87 Cl ch3s H 93 ch3o ch3o H 94 ch3o Cl H 97 cf3o Cl H 99 ch3s Cl H 100 ch3s F H 101 ch3s ch3 H 103 Cl Cl F 104 Cl Cl Br 105 Cl Cl ch3o 107 Cl Cl ch3s 108 Cl F Cl 109 Cl ch3o Cl 110 Cl cf3o Cl 20
111 Cl ch3so Cl 119 Cl NHC02CH3 Cl 120 F F F 122 F F ch3 123 F F ch3o 124 F ch3o F 125 F cf3o F 131 ch3o ch3o ch3o 132 ch3o ch3o Cl 133 ch3o ch3o ch3 135 ch3 ch3s H 136 c6h50 H H
Tabela 2 A Tabela 2 consiste em 136 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é um grupo com a Fórmula (A), n é 0, R1 2 é etilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo, R5 é metilo e A2, A2 e A3 têm os valores listados na Tabela 1.
Assim, o Composto 1 da Tabela 2 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 1, excepto que no Composto 1 da Tabela 2 R2 é etilo em vez de metilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 136 da Tabela 2 são os mesmos que os compostos 2 a 136 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 2 R2 é etilo em vez de metilo.
Tabela 3 1 A Tabela 3 consiste em 136 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é um grupo com a Fórmula (A), n é 0, R2 é etilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo, R5 é H e A2, A2 e A3 têm os valores listados na Tabela 1. Assim, o Composto 1 da Tabela 3 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 2 excepto que no Composto 1 da Tabela 3 R5 é H em vez de 21 metilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 136 da Tabela 3 são os mesmos que os compostos 2 a 136 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 3 R5 é H em vez de metilo.
Tabela 4 A Tabela 4 consiste em 136 compostos com a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (A), n é 0, R1 2 é etilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo, R5 é H e A2, A2 e A3 têm os valores listados na Tabela 1. Assim, o Composto 1 da Tabela 4 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 2, excepto que no composto 1 da Tabela 4 R5 é H em vez de metilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 136 da Tabela 4 são os mesmos que os compostos 2 a 136 da Tabela 2, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 4 R5 é H em vez de metilo.
Tabela 5 A Tabela 9 consiste em 136 compostos com a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (A) , n é 0, R2 é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo, R5 é hidroximetilo e A2, A2 e A3 têm os valores listados na
Tabela 1. Assim, o Composto 1 da Tabela 5 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 5 R5 é hidroximetilo em vez de metilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 136 da Tabela 5 são os mesmos que os compostos 2 a 136 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 5 R5 é hidroximetilo em vez de metilo.
Tabela 6 1 A Tabela 6 consiste em 136 compostos com a Fórmula geral 2 , em que Ar é um grupo com a Fórmula (A), n é 0, R2 é 22 etilo, R1 é hidrogénio, R2 e R3 são os dois metilo, R5 é hidroximetilo e A4 5, A1 e A2 têm os valores listados na Tabela 1. Assim, o Composto 1 da Tabela 6 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 2, excepto que no Composto 1 da Tabela 6 R5 é hidroximetilo em vez de metilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 136 da Tabela 6 são os mesmos que os compostos 2 a 136 da Tabela 2, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 6 R5 é hidroximetilo em vez de metilo.
Tabela 7 A Tabela 7 consiste em 136 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é um grupo com a Fórmula (A), n é 0, R5 é metilo, R1 é hidrogénio, R2 e R3 são os dois metilo, R5 é metoximetilo e A5, A1 e A2 têm os valores listados na Tabela 1. Assim, o Composto 1 da Tabela 7 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 1, excepto que no Composto 1 da Tabela 7 R5 é metoximetilo em vez de metilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 136 da Tabela 7 são os mesmos que os compostos 2 a 136 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 7 R5 é metoximetilo em vez de metilo.
Tabela 8 1 metoximetilo em vez de metilo. De forma semelhante, os 2 compostos 2 a 136 da Tabela 8 são os mesmos que os 3 compostos 2 a 136 da Tabela 2, respectivamente, excepto que 4 A Tabela 8 consiste em 136 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é um grupo com a Fórmula (A), n é 0, R5 é etilo, R1 é hidrogénio, R2 e R3 são os dois metilo, R5 é metoximetilo e A5, A1 e A2 têm os valores listados na Tabela 1. Assim, o Composto 1 da Tabela 8 é o mesmo que o Composto 5 da Tabela 2, excepto que no Composto 1 da Tabela 8 R5 é 23 nos compostos da Tabela 8 R5 é metoximetilo em vez de metilo.
Tabela 11 A Tabela 11 consiste em 136 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é um grupo com a Fórmula (A), n é 0, R1 2 é metilo, R3 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo, R5 é 1- metoxietilo e A2, A3 e A3 têm os valores listados na Tabela 1. Assim, o Composto 1 da Tabela 11 é o mesmo que o
Composto 1 da Tabela 1, excepto que no Composto 1 da Tabela 11 R5 é 1-metoxietilo em vez de metilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 136 da Tabela 11 são os mesmos que os compostos 2 a 136 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 11 R5 é 1-metoxietilo em vez de metilo.
Tabela 12 A Tabela 12 consiste em 136 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é um grupo com a Fórmula (A) , n é 0, R2 é etilo, R3 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo, R5 é 1- metoxietilo e A2, A3 e A3 têm os valores listados na Tabela 1. Assim, o Composto 1 da Tabela 12 é o mesmo que o
Composto 1 da Tabela 2, excepto que no Composto 1 da Tabela 12 R5 é 1-metoxietilo em vez de metilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 136 da Tabela 12 são os mesmos que os compostos 2 a 136 da Tabela 2, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 12 R5 é 1-metoxietilo em vez de metilo.
Tabela 13 1 A Tabela 13 consiste em 136 compostos com a Fórmula geral 2 , em que Ar é um grupo com a Fórmula (A), n é 0, R2 é 3 metilo, R3 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo, R5 é 3- 24 cianopropilo e A1, A2 e A3 têm os valores listados na Tabela 1. Assim, o Composto 1 da Tabela 12 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 2, excepto que no Composto 1 da Tabela 12 R5 é 1-metoxietilo em vez de metilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 136 da Tabela 12 são os mesmos que os compostos 2 a 136 da Tabela 2, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 12 R5 é 1-metoxietilo em vez de metilo.
Tabela 14
Os compostos da Tabela 14 têm a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl), M é N, L é CH, Ka, Kb e V são Η, n é 0, Ri é metilo, R2 é H, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores indicados na tabela.
Composto n.0 Rs 1 H 2 ch3 3 C2H5 4 n-C3H7 5 Í-C3H7 6 n—C4H9 7 sec. -C4H9 8 ÍSO-C4H9 9 terc.-C4H9 10 HOCH2 11 hoc2h4 12 CH30CH2 13 CH30CH2CH2 14 C2H5OCH2 15 CH3(CH30)CH 16 n-C3H7OCH2 25 17 n-C3H7OC2H4 18 t-C4H9OCH2 19 t-C4H9OC2H4 20 nc-c2h4 21 NC-í]_C3H6 22 NC-n-C4H8 23 (CH3)2C(CN)CH2 52 c6h5 53 4-t-C4H9-CeH4 54 4-F-C6H4 55 O 1 1—1 0 1 56 4-CH3-C6H4 57 4-Br-C6H4 59 3,4-Cl2-C6H3 61 3,5-Cl2-C6H3 65 2-Br-C6H4 66 2-Cl-C6H4 67 2-CH3-4-Cl-C6H3 68 2-CH3-5-F-C6H3 69 3-C1-CsH4 70 tien-2-ilo 71 tien-3-ilo 90 Cl-n_C3H6
Tabela 15 A Tabela 15 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl), M é N, L é CH, Ka, Kb e V são Η, n é 0, Ri é etilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 15 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 14, excepto que no Composto 1 da Tabela 15 Ri é etilo em vez de metilo. De forma semelhante, 26 os compostos 2 a 90 da Tabela 15 são os mesmos que os compostos 2 a 90 da Tabela 14, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 15 Ri é etilo em vez de metilo.
Tabela 16 A Tabela 16 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl), L e M são os dois N, Ka, Kb e V são Η, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 16 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 14, excepto que no
Composto 1 da Tabela 16 L é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 16 são os mesmos que os compostos 2 a 90 da Tabela 14, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 16 L é N em vez de CH.
Tabela 17 A Tabela 17 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl), L e M são os dois N, Ka, Kb e V são Η, n é 0, Ri é etilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 17 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 15, excepto que no
Composto 1 da Tabela 17 L é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 17 são os mesmos que os compostos 2 a 90 da Tabela 15, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 17 L é N em vez de CH.
Tabela 18 A Tabela 18 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl), M é CH, L é N, Ka, Kb e V são Η, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na 27
Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 18 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 14, excepto que no Composto 1 da Tabela 18 L é N em vez de CH e M é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 18 são os mesmos que os compostos 2 a 90 da Tabela 14, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 18 L é N em vez de CH e M é CH em vez de N.
Tabela 19 A Tabela 19 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl), M é CH, L é N, Ka, Kb e V são Η, n é 0, Ri é etilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na
Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 19 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 15, excepto que no Composto 1 da Tabela 19 L é N em vez de CH e M é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 19 são os mesmos que os compostos 2 a 90 da Tabela 15, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 19 L é N em vez de CH e M é CH em vez de N.
Tabela 20 A Tabela 20 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl), M é N, L é C-Br, Ka, Kb e V são Η, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 20 é 0 mesmo que o Composto 1 da Tabela 14, excepto que no Composto 1 da Tabela 20 L é C-Br em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 20 são os mesmos que os compostos 2 a 90 da Tabela 14, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 20 L é C-Br em vez de CH. 28
Tabela 21 A Tabela 21 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl), M é N, L é C-Br, Ka, Kb e V são Η, n é 0, Ri é etilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na
Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 21 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 15, excepto que no Composto 1 da Tabela 21 L é C-Br em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 21 são os mesmos que os compostos 2 a 90 da Tabela 15, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 21 L é C-Br em vez de CH.
Tabela 22 A Tabela 22 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl), M é N, L é C-F, Ka, Kb e V são Η, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na
Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 22 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 14, excepto que no Composto 1 da Tabela 22 L é C-F em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 22 são os mesmos que os compostos 2 a 90 da Tabela 14, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 22 L é C-F em vez de CH.
Tabela 23 A Tabela 23 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl), M é N, L é C-
Cl, Ka, Kb e V são Η, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na
Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 23 é o mesmo que o
Composto 1 da Tabela 14, excepto que no Composto 1 da Tabela 23 L é C-Cl em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 23 são os mesmos que os 29 compostos 2 a 90 da Tabela 14, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 23 L é C-Cl em vez de CH.
Tabela 24 A Tabela 24 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl), M é N, L é CH, Ka e Kb são Η, V é Br, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 24 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 14, excepto que no
Composto 1 da Tabela 24 V é Br em vez de H. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 24 são os mesmos que os compostos 2 a 90 da Tabela 14, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 23 V é Br em vez de H.
Tabela 25 A Tabela 25 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl), M é N, L é C-Br, Ka e Kb são Η, V é Cl, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 25 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 21, excepto que no
Composto 1 da Tabela 25 V é Cl em vez de H. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 25 são os mesmos que os compostos 2 a 90 da Tabela 21, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 25 V é Cl em vez de H.
Tabela 26 A Tabela 26 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl), M é N, L é C-Br, Ka e Kb são Η, V é Br, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 26 é o 30 mesmo que o Composto 1 da Tabela 21, excepto que no Composto 1 da Tabela 26 V é Br em vez de H. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 26 são os mesmos que os compostos 2 a 90 da Tabela 21, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 26 V é Br em vez de H.
Tabela 27 A Tabela 27 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é um grupo com a Fórmula (B2), M é N, L é CH, Ka, Kb e V são Η, n é 0, Ri é metilo, 1¾ é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na
Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 27 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 14, excepto que no Composto 1 da
Tabela 27 Ar é (B2) em vez de (Bl). De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 27 são os mesmos que os compostos 2 a 90 da Tabela 14, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 27 Ar é (B2) em vez de (Bl).
Tabela 28 A Tabela 28 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl), M é CH, L é C-Br, Ka ,Kb e V são Η, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na
Tabela 14. Assim, 0 Composto 1 da Tabela 28 é o mesmo que 0
Composto 1 da Tabela 20, excepto que no Composto 1 da
Tabela 28 M é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 28 são os mesmos que os compostos 2 a 90 da Tabela 20, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 28 M é CH em vez de N.
Tabela 31
Os compostos da Tabela 31 têm a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (C) , n é 0 e os valores de A4, 31 A5, R1, R2, R3, R4 e R5 encontram-se na tabela. A cadeia lateral de amida do ácido alcanóico está ligada à posição 3 do anel piridina no grupo com a Fórmula (C) (com a designação de 3-piridinas).
Comp. n. 0 A4 A3 R1 R2 R3 R4 R3 1 H 5-C1 C2H5 H ch3 ch3 C2H5 2 H 5-Cl ch3 H ch3 ch3 H 3 H 5-C1 ch3 H ch3 ch3 ch3 4 H 5-Cl C2H5 H ch3 ch3 H 5 H 5-Cl C2H5 H ch3 ch3 ch3 11 H 5-Br C2H5 H ch3 ch3 H 12 H 5-Br C2H5 H ch3 ch3 ch3 13 H 5-Br C2H5 H ch3 ch3 C2H5 20 H 5-Cl ch3 H ch3 ch3 C2H5 23 H 5-Cl ch3 H ch3 ch3 ch2cf3 24 H 5-Cl C2H5 H ch3 ch3 ch2cf3 25 H 5-Cl ch3 H ch3 ch3 ch2och3 26 H 5-Cl C2H5 H ch3 ch3 ch2och3 47 H 5-Cl ch3 H ch3 ch3 u-C3H7 48 H 5-Cl C2H5 H ch3 ch3 n-C3H7 49 H 5-Br ch3 H ch3 ch3 n-C3H7 50 H 5-Br C2H5 H ch3 ch3 n-C3H7 51 H 5-Cl ch3 H ch3 C2H5 H 52 H 5-Cl ch3 H ch3 C2H5 ch3 53 H 5-Cl C2H5 H ch3 C2H5 H 54 H 5-Cl C2H5 H ch3 C2H5 ch3 55 H 5-Cl ch3 H ch3 C2H5 C2H5 56 H 5-Cl C2H5 H ch3 C2H5 C2H5 63 H 5-Cl ch3 H ch3 C2H5 ch2cf3 64 H 5-Cl c2h5 H ch3 C2H5 ch2cf3 32 65 Η 5-C1 ch3 H ch3 C2H5 ch2och3 66 Η 5-C1 c2h5 H ch3 C2H5 ch2och3 73 Η 5-C1 ch3 H CH2CH2 H 74 Η 5-C1 ch3 H CH2CH2 ch3 75 Η 5-C1 C2H5 H CH2CH2 H 76 Η 5-C1 C2H5 H CH2CH2 ch3 77 Η 5-C1 ch3 H CH2CH2 C2H5 78 Η 5-C1 c2h5 H CH2CH2 C2H5 81 Η 5-C1 ch3 H CH2CH2 ch2cf3 82 Η 5-C1 c2h5 H CH2CH2 ch2cf3 83 Η 5-C1 ch3 H CH2CH2 ch2och3 86 Η 5-C1 ch3 H CH2CH2 ch2cf3 87 Η 5-C1 C2H5 H CH2CH2 ch2cf3 88 Η 5-C1 ch3 H CH2CH2 ch2och3 89 Η 5-C1 C2H5 H CH2CH2 ch2och3 90 Η 5-Br ch3 H ch3 ch3 H 91 Η 5-Br ch3 H ch3 ch3 ch3 92 Η 5-Br ch3 H ch3 ch3 C2H5 93 6-C1 5-C1 ch3 H ch3 ch3 H 94 6-C1 5-C1 C2H5 H ch3 ch3 H 95 6-C1 5-C1 ch3 H ch3 ch3 ch3 96 6-C1 5-C1 C2H5 H ch3 ch3 ch3 97 6-C1 5-C1 ch3 H ch3 ch3 C2H5 98 6-C1 5-C1 C2H5 H ch3 ch3 C2H5 99 6-C1 5-C1 ch3 H ch3 ch3 CH2OCH3 100 6-C1 5-C1 C2H5 H ch3 ch3 ch2och3 144 Η 5-C1 ch3 H ch3 ch3 ch2oc2h5 145 Η 5-C1 C2H5 H ch3 ch3 ch2oc2h5 146 Η 5-C1 ch3 H ch3 ch3 CH (OCH3) CH3 147 Η 5-C1 C2H5 H ch3 ch3 CH (OCH3) CH3 148 Η 5-C1 ch3 H ch3 ch3 n-C3H6-CN 149 Η 5-C1 ch3 H ch3 ch3 /i_C3Hg-Cl 33 150 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 í-C3H7 151 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 I1-C4H9 152 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 sec.-C4H9 153 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 ÍSO-C4H9 154 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 terc.-C4H9 155 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 HOCH2 156 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 HOC2H4 157 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 ch3och2 158 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 ch3och2ch2 159 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 c2h5och2 160 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 ch3(CH30) ch 161 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 n-C3H7OCH2 162 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 21-C3H7OC2H4 163 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 t-C4H9OCH2 164 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 t_C4HgOC2H4 165 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 nc-c2h4 166 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 NC-I!-C3H6 167 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 NC-fl-C4H8 168 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 (CH3)2C(CN)CH2 197 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 c6h5 198 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 4-t-C4Hg-C6H4 199 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 4-F-C6H4 200 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 4-Cl-C6H4 201 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 4-CH3-C6H4 202 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 4-Br-C6H4 204 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 3,4-Cl2-C6H3 205 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 3-CF3-C6H4 206 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 3, 5-Cl2-C6H3 208 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 2-CF3-C6H4 209 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 4-CF3-C6H4 210 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 2-Br-C6H4 211 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 2-Cl-C6H4 34 212 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 2-CH3-4-Cl- C6H3 213 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 2-CH3-5-F-C6H3 214 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 3-Cl-C6H4 215 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 tien-2-ilo 216 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 tien-3-ilo 235 Η 5-Br c2h5 H ch3 ch3 Cl-n-C3H6 236 Η 5-C1 c2h5 H ch3 ch3 í-C3H7 237 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 11-C4H9 238 Η 5-C1 c2h5 H ch3 ch3 sec.-C4H9 239 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 ÍSO-C4H9 240 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 terc.-C4H9 241 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 HOCH2 242 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 HOC2H4 243 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 ch3och2ch2 244 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 ii-C3H7OCH2 245 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 2i-C3H7OC2H4 246 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 t-C4H9OCH2 247 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 t~C4HgOC2H4 248 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 nc-c2h4 249 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 NC-n-C3H6 250 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 NC-h-C3H8 251 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 (CH3)2C(CN)CH2 279 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 c6h5 280 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 4-t-C4H9-C6H4 281 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 4-F-C6H4 282 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 4-Cl-C6H4 283 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 4-CH3-C6H4 284 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 4-Br-C6H4 286 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 3,4-Cl2-C6H3 288 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 3,5-Cl2-C6H3 292 Η 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 2-Br-C6H4 35 293 H 5-C1 c2h5 H ch3 ch3 2-Cl-C6H4 294 H 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 2-CH3-4-Cl- c6h3 295 H 5-C1 c2h5 H ch3 ch3 2-CH3-5-F-C6H3 296 H 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 tn 0 1 1-1 0 1 m 297 H 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 tien-2-ilo 317 H 5-Cl c2h5 H ch3 ch3 Cl-n-C3H6 318 0 N-óxido do Composto n.° 2 319 0 iV-óxido do Composto n.° 3 320 0 N-óxido do Composto n.° 5
Tabela 32
Os compostos da Tabela 32 têm a Fórmula geral (1) , em que Ar é um grupo com a Fórmula (C) , n é 0 e os valores de A4, A5, R1, R2, R3, R4 e R5 encontram-se na tabela. A cadeia lateral de amida do ácido alcanóico está ligada à posição 4 do anel piridina no grupo com a Fórmula (C) (com a designação de 4-piridinas).
Composto n. 0 A4 A5 R1 R2 R3 R4 R5 1 H H c2h5 H ch3 ch3 ch3 2 H H ch3 H ch3 ch3 ch3 3 H H c2h5 H ch3 ch3 H 4 H H ch3 H ch3 ch3 H 5 H 2-C1 ch3 H ch3 ch3 ch3 6 H 2-C1 c2h5 H ch3 ch3 ch3 7 H 2-Cl ch3 H ch3 ch3 H 8 H 2-C1 c2h5 H ch3 ch3 H 9 H 2-Cl ch3 H ch3 ch3 c2h5 10 H 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 c2h5 11 6-C1 2-Cl ch3 H ch3 ch3 ch3 36 12 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 ch3 13 6-Cl 2-Cl ch3 H ch3 ch3 H 14 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 H 15 6-Cl 2-Cl ch3 H ch3 ch3 C2H5 16 6-Cl 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 C2H5 17 6-Cl 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 Í2-C3H7 18 H 2-Cl ch3 H ch3 ch3 ii-C3H7 19 H 2-Cl ch3 H ch3 ch3 ch2och3 20 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 ii-C3H6-CN 21 H 2-Cl ch3 H ch3 ch3 22-C3Hg-Cl 22 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 ch2cf3 24 6-Cl 2-Cl ch3 H ch3 ch3 ch2och3 25 6-Cl 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 n-C3H6-CN 26 6-Cl 2-Cl ch3 H ch3 ch3 22-C3H6-Cl 27 6-Cl 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 ch2cf3 29 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 n-C3H7 30 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 i-C3H7 31 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 22-C4H9 32 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 sec.-C4H9 33 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 ÍSO-C4H9 34 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 terc.-C4H9 35 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 hoch2 36 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 hoc2h4 37 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 ch3och2 38 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 ch3och2ch2 39 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 c2h5och2 40 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 ch3(CH30) ch 41 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 Í2-C3H70CH2 42 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 j]-C3H7OC2H4 43 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 t-C4H9OCH2 44 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 t-C4H90C2H4 45 H 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 nc-c2h4 37 46 Η 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 NC-J]-C4H8 47 Η 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 (CH3)2C(CN)CH2 76 Η 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 c6h5 77 Η 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 4-t_C4H9_C6H4 78 Η 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 4-F-C6H4 79 Η 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 4-Cl-C6H4 80 Η 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 4-CH3-C6H4 81 Η 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 4-Br-C6H4 89 Η 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 2-Br-C6H4 90 Η 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 2-Cl-C6H4 91 Η 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 2-CH3-4-Cl- c6h3 92 Η 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 2-CH3-5-F-C6H3 93 Η 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 3-Cl-C6H4 94 Η 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 tien-2-ilo 95 Η 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 tien-3-ilo 114 Η 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 Cl _22_C3Hg 115 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 Í-C3H7 116 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 22-C4H9 117 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 sec.-C4H9 118 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 ÍS0-C4H9 119 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 terc.-C4H9 120 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 hoch2 121 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 hoc2h4 122 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 ch3och2 123 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 ch3och2ch2 124 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 c2h5och2 125 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 ch3(CH30) ch 126 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 I2-C3H70CH2 127 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 12-C3H70C2H4 128 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 t-C4H9OCH2 129 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 t—C4HgOC2H4 38 130 6-C1 2-C1 C2H5 H ch3 ch3 nc-c2h4 131 6-Cl 2-Cl C2H5 H ch3 ch3 NC-n-C4H8 132 6-C1 2-C1 c2h5 H ch3 ch3 (CH3)2C(CN)CH2 161 6-Cl 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 c6h5 162 6-Cl 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 4-t-C4H9-C6H4 163 6-Cl 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 4-F-C6H4 164 6-Cl 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 4-Cl-C6H4 165 6-Cl 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 4-CH3-C6H4 166 6-Cl 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 4-Br-C6H4 168 6-Cl 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 3,4-Cl2-C6H3 170 6-Cl 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 3, 5-Cl2-C6H3 174 6-Cl 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 2-Br-CeH4 175 6-Cl 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 2-Cl-C6H4 176 6-Cl 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 2-CH3-4-Cl- c6h3 177 6-Cl 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 2-CH3-5-F-C6H3 178 6-Cl 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 3-Cl-C6H4 179 6-Cl 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 tien-2-ilo 180 6-Cl 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 tien-3-ilo 199 6-Cl 2-Cl c2h5 H ch3 ch3 Cl-n-C3H6
Tabela 33
Os compostos da Tabela 33 têm a Fórmula geral (1), em que Ar é um grupo com a Fórmula (C) , n é 0 e os valores de A4, A5, R1, R2, R3, R4 e R5 encontram-se na tabela. A cadeia lateral de amida do ácido alcanóico está ligada à posição 2 do anel piridina no grupo com a Fórmula (C) (com a designação de 2-piridinas).
Composto n.° A4 Ab R1 R2 R3 R4 Rb 1 H 4-C1 ch3 H ch3 ch3 CH3 39
2 H 4-C1 c2h5 H CH3 ch3 ch3 3 H 4-C1 ch3 H ch3 ch3 H 4 H 4-C1 C2H5 H ch3 ch3 H 5 H 4-C1 ch3 H ch3 ch3 C2H5 6 H 4-C1 C2H5 H ch3 ch3 C2H5 7 4-C1 6-C1 ch3 H ch3 ch3 ch3 8 4-C1 6-C1 C2H5 H ch3 ch3 ch3 9 4-C1 6-C1 ch3 H ch3 ch3 H 10 4-C1 6-C1 C2H5 H ch3 ch3 H 11 4-C1 6-C1 ch3 H ch3 ch3 C2H5 12 4-C1 6-C1 C2H5 H ch3 ch3 C2H5 13 H H ch3 H ch3 ch3 ch3 14 H H C2H5 H ch3 ch3 ch3 15 H H ch3 H ch3 ch3 H 16 H H C2H5 H ch3 ch3 H
Tabela 34
Os compostos da Tabela 34 têm a Fórmula geral (1), em que Ar é 6-benzotiazolilo (um grupo com a Fórmula (Dl), n é 0, Ri é metilo, R2 é H, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores dados na Tabela 14. Assim, existem 90 compostos da Tabela 34 em que 0 Composto n.° 1 tem 0 mesmo valor de R5 que o Composto n.° 1 da Tabela 14, e em que o Composto n.° 2 tem o mesmo valor de R5 que o Composto n.° 2 na Tabela 14, e por ai fora.
Tabela 35 A Tabela 35 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é 6-benzotiazolilo, n é 0, Ri é etilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 35 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 34, à excepção de no 40
Composto 1 da Tabela 35 Ri ser etilo em vez de metilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 35 são os mesmos que os compostos 2 a 90 da Tabela 34, respectivamente, à excepção de nos compostos da Tabela 35 Ri ser etilo em vez de metilo.
Tabela 36 A Tabela 36 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é 5-benzotiazolilo, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 36 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 34, à excepção de no Composto 1 da Tabela 36 Ar ser 5-benzotiazolilo em vez de 6-benzotiazolilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 36 são os mesmos que os compostos 2 a 90 da
Tabela 34, respectivamente, à excepção de nos compostos da Tabela 36 Ar ser 5-benzotiazolilo em vez de 6-benzotiazolilo.
Tabela 37 A Tabela 37 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é 5-benzotiazolilo, n é 0, Ri é etilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 37 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 35, à excepção de no Composto 1 da Tabela 37 Ar ser 5-benzotiazolilo em vez de β-benzotiazolilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 37 são os mesmos que os compostos 2 a 90 da Tabela 35, respectivamente, à excepção de nos compostos da Tabela 37 Ar ser 5-benzotiazolilo em vez de 6-benzotiazolilo. 41
Tabela 38 A Tabela 38 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é 6-benzoxazolilo, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 38 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 34, à excepção de no Composto 1 da Tabela 38 Ar ser 6-benzoxazolilo em vez de 6-benzotiazolilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 38 são iguais aos compostos 2 a 90 da Tabela 34, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 38 Ar é 6-benzoxazolilo em vez de 6-benzotiazolilo.
Tabela 39 A Tabela 39 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é 6-benzoxazolilo, n é 0, Ri é etilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 39 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 35, à excepção de no
Composto 1 da Tabela 39 Ar ser 6-benzoxazolilo em vez de 6-benzotiazolilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 39 são iguais aos compostos 2 a 90 da Tabela 35, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 39 Ar é 6-benzoxazolilo em vez de 6-benzotiazolilo.
Tabela 40 A Tabela 40 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é 5-benzisoxazolilo, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 40 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 34, à excepção de no
Composto 1 da Tabela 40 Ar ser 5-benzisoxazolilo em vez de 6-benzotiazolilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 40 são iguais aos compostos 2 a 90 da Tabela 34, 42 respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 40 Ar é 5-benzisoxazolilo em vez de 6-benzotiazolilo.
Tabela 41 A Tabela 41 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é 5-(2,1,3-benzoxadiazolilo), n é 0, Rj é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 41 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 34, à excepção de no Composto 1 da Tabela 41 Ar ser 5-(2,1,3-benzoxadiazolilo em vez de 6-benzotiazolilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 41 são iguais aos compostos 2 a 90 da Tabela 34, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 41 Ar é 5-(2,1,3-benzoxadiazolilo) em vez de 6-benzotiazolilo.
Tabela 42 A Tabela 42 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é 2-cloro-6-benzotiazolilo, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 42 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 34, à excepção de no Composto 1 da Tabela 42 Ar ser 2-cloro-6-benzotiazolilo em vez de 6-benzotiazolilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 42 são iguais aos compostos 2 a 90 da Tabela 34, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 42 Ar é 2-cloro-6-benzotiazolilo em vez de 6-benzotiazolilo.
Tabela 43 A Tabela 43 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é 2-bromo-6-benzotiazolilo, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem 43 os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 43 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 34, à excepção de no Composto 1 da Tabela 43 Ar ser 2-bromo-6-benzotiazolilo em vez de 6-benzotiazolilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 43 são iguais aos compostos 2 a 90 da Tabela 34, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 43 Ar é 2-bromo-6-benzotiazolilo em vez de 6-benzotiazolilo.
Tabela 44 A Tabela 44 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1), em que Ar é 2-metilamino-6-benzotiazolilo, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 4 4 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 34, à excepção de no Composto 1 da Tabela 44 Ar ser 2-metilamino-6-benzotiazolilo em vez de 6-benzotiazolilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 44 são iguais aos compostos 2 a 90 da Tabela 34, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 44 Ar é 2-metilamino-6-benzotiazolilo em vez de 6-benzotiazolilo.
Tabela 45 A Tabela 45 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é l-metil-5-indazolilo, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 4 5 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 34, à excepção de no Composto 1 da Tabela 45 Ar ser 5-1-metilindazolilo em vez de 6-benzotiazolilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 45 são iguais aos compostos 2 a 90 da Tabela 34, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 45 Ar é l-metil-5-indazolilo em vez 44 de 6-benzotiazolilo.
Tabela 4 6 A Tabela 46 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é 2-metil-5-indazolilo, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 46 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 34, à excepção de no Composto 1 da Tabela 46 Ar ser 5-2- metilindazolilo em vez de 6-benzotiazolilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 46 são iguais aos compostos 2 a 90 da Tabela 34, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 46 Ar é 2-metil-5-indazolilo em vez de 6-benzotiazolilo.
Tabela 47 A Tabela 47 consiste em 90 compostos com a Fórmula geral (1) , em que Ar é 2-metil-5-benzotiazolilo, n é 0, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são os dois metilo e R5 tem os valores listados na Tabela 14. Assim, o Composto 1 da Tabela 47 é o mesmo que o Composto 1 da Tabela 34, à excepção de no Composto 1 da Tabela 47 Ar ser 2-metil-5-benzotiazolilo em vez de 6-benzotiazolilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 90 da Tabela 47 são iguais aos compostos 2 a 90 da Tabela 34, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 47 Ar é 2-metil-5-benzotiazolilo em vez de 6-benzotiazolilo.
Tabelas 48 a 94
As tabelas 48 a 94 correspondem exactamente às Tabelas 1 a 47 (ou seja, a Tabela 48 corresponde exactamente à Tabela 1, a Tabela 49 corresponde exactamente à Tabela 2 e por ai fora), sendo a única diferença a de que em todas as Tabelas 45 48 a 94 n é 1 em vez de 0.
Tabelas 95 a 141
As Tabelas 95 a 141 correspondem exactamente às Tabelas 1 a 47 (ou seja, a Tabela 95 corresponde exactamente à Tabela 1, a Tabela 96 corresponde exactamente à Tabela 2, e por aí fora), sendo a única diferença a de que em todas as Tabelas 95 a 141 n é 2 em vez de 0. É possível preparar os compostos com a Fórmula geral (1) como definido nos Esquemas 1 a 4 em baixo, em que Ar, R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados dados em cima, R6 é H ou Ci-4-alquilo, como indicado, Ra é H ou Ci-3-alquilo, Rb é H ou Ci-3-alquilo, desde que, se Ra e Rb forem os dois alquilo, o respectivo número total de átomos de carbono não exceda 3, Rc é Ci-6_alquilo, benzilo opcionalmente substituído ou tienilmetilo opcionalmente substituído. DMF é 17, N-dimetilformamida, NBS é N-bromossuccinimida, NCS é N-clorossuccinimida e MCPBA é o ácido m-cloroperbenzóico. Outras abreviaturas encontram-se definidas no texto.
Os compostos com a Fórmula (1), em que n é 0, podem ser preparados como mostrado no Esquema 1. Os ésteres com a Fórmula (2), em que R6 é Ci-4-alquilo, podem ser halogenados para dar origem aos haloésteres com a Fórmula (3) , em que Hal é um átomo de halogéneo como bromo, cloro ou iodo, pela reacção com um halogenante como a N-bromossuccinimida, num solvente apropriado como o tetracloreto de carbono ou o acetonitrilo, na presença dum iniciador por radicais como o ATBN (azo-isobutironitrilo), e uma fonte de luz, entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Os compostos com a Fórmula geral (3) reagem depois com os alcanotióis com a Fórmula geral R1SH, na 46 presença de uma base como o hidreto de sódio, num solvente apropriado como a DMF, para dar origem aos compostos com a Fórmula geral (6), ou reagem com os sais de alcanotiol R1S~ M+, em que M é um metal como o sódio ou o litio, num solvente apropriado como a DMF, para dar origem aos compostos com a Fórmula geral (6).
Esquema 1 XR jC J ΑΓ ·-·' 0 12)
Kal ogenante
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ligação amida ex. HOSTE? EDC
(3)
Em alternativa, os ésteres com a Fórmula geral (4) são halogenados para dar origem aos haloésteres com a Fórmula (5) , em que Hal é um átomo de halogéneo como bromo, cloro ou iodo, pela reacção com um halogenante como a N-clorossuccinimida ou a 17-bromossuccinimida, num solvente apropriado como o tetracloreto de carbono ou o acetonitrilo, entre os 0°C e a temperatura de refluxo do 47 solvente. Os haloésteres com a Fórmula (5) reagem com hidroxi-(hetero)arilos ArOH, em que Ar se encontra acima definido, na presença de uma base como o t-butóxido de potássio, carbonato de potássio ou hidreto de sódio num solvente apropriado como o t-butanol, o 1,4-dioxano ou a DMF, entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, para dar origem aos compostos com a Fórmula (6) . Os compostos com a Fórmula (6) são hidrolisados nos ácidos com a Fórmula (7) pela reacção com um hidróxido de metal alcalino M+OH“, num solvente apropriado como etanol, metanol aquoso ou THF (tetra-hidrofurano), entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. É possivel condensar os ácidos com a Fórmula (7) com as aminas com a Fórmula (8), recorrendo a agentes activadores apropriados, tais como HOBT (1-hidroxibenzotriazol) e EDC (hidrocloreto de l-etil-3-N,N-dimetilaminopropilcarboddimida), entre os 0°C e a temperatura ambiente, para dar origem aos compostos com a Fórmula geral (1), em que n é 0.
Os compostos com a Fórmula geral (1) , em que n é 1 ou 2, são preparados pela oxidação no estado de oxidação sulfóxido (n é 1) ou sulfona (n é 2), como mostrado no Esquema 2. Por exemplo, é possivel oxidar os ésteres com a Fórmula geral (6) nos sulfóxidos com a Fórmula (9) com um oxidante como o periodato de sódio, num solvente apropriado como o etanol, entre os 0°C e a temperatura ambiente. É possivel produzir as sulfonas com a Fórmula (10) directamente a partir dos compostos com a Fórmula (6) com dois ou mais equivalentes de um oxidante, como o ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA), num solvente apropriado como o diclorometano, entre os 0°C e a temperatura de refluxo do solvente, ou a partir dos sulfóxidos com a Fórmula (9) com 48 um ou mais equivalentes do ácido m-cloroperbenzóico. É possível hidrolisar os sulfuretos com a Fórmula (6) , os sulfóxidos com a Fórmula (9) ou as sulfonas com a Fórmula (10) nos ácidos correspondentes (7), (11) ou (12), através da reacção com um hidróxido de metal alcalino num solvente apropriado como o etanol, entre os 0°C e a temperatura de refluxo do solvente, a que se segue acidulaçâo. É possível condensar os ácidos com a Fórmula (7), (11) ou (12) com as aminas com a Fórmula (8), recorrendo a agentes activadores apropriados, tais como o HOBT e o EDC, entre os 0°C e a temperatura ambiente, para dar origem aos compostos com a Fórmula geral (1) em que n é 0, 1 ou 2.
Esquema 2 's. cxidaivt© Ό' ex. NstQ* oxidante ex.fc&FÊA tf* 1 \ 0 oxidante «•“-Λ ! ei. MCPSft. fS) R^'Stg ΜΌΗ- solvente
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M-OH- ΜΌΗ- solvente í solvente q í| oxicLante ex, fsíGPBA a/ f ' 1· c n O >tA c ^ ^ ^ oxxdãnta / <«} OH liçaoão asrlda X. j ex,.HOBTíEDC k '"'NH oxidem te e*. Mato,
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De forma semelhante, é possível preparar os sulfóxidos com a Fórmula (11) © com a Fórmula (1) em que n é 1, a partir dos sulfuretos com a Fórmula (7) e com a Fórmula (1) em que 49 n é Ο, respectivamente, recorrendo a oxidantes como o metaperiodato de sódio ou o ácido m-cloroperbenzóico, como acima descrito. As sulfonas com a Fórmula (12) e com a Fórmula (1), em que n é 2, podem ser preparadas a partir dos sulfuretos com a Fórmula (7) e com a Fórmula (1), em que n é 0, empregando pelo menos dois equivalentes de oxidantes como o ácido m-cloroperbenzóico, ou a partir dos sulfóxidos com a Fórmula (11) e a Fórmula (1) em que n é 1, empregando um ou mais equivalentes de oxidantes como o ácido m-cloroperbenzóico, como anteriormente descrito.
Também é possível preparar os compostos com a Fórmula (1) como mostrado no Esquema 3. É possível condensar os ácidos com a Fórmula (13) com as aminas com a Fórmula (8) recorrendo a agentes activadores apropriados, tais como HOBT e EDC, entre os 0°C e a temperatura ambiente, para dar origem aos compostos com a Fórmula (14) . É possível halogenar os compostos com a Fórmula (14) nos compostos com a Fórmula (16), utilizando um halogenante como a N-clorossuccinimida, num solvente apropriado como o tetracloreto de carbono ou o acetonitrilo, entre os 0°C e a temperatura ambiente. Também é possível preparar as amidas com a Fórmula (16) a partir de halogenetos ácidos com a Fórmula (15), pela reacção com as aminas com a Fórmula (8) na presença de uma base como a trietilamina, num solvente apropriado como o diclorometano, entre os 0°C e a temperatura ambiente. 50
Esquema 3 50
Q- r>3 a* JI^V ' o*. B*
Raiv. , τ m
AtOH/toso/ solvente ex,MatífflMF
Os halossulfuretos com a Fórmula (16) podem reagir com hidroxi-(hetero)arilos ArOH, na presença de uma base como o carbonato de potássio ou o hidreto de sódio, num solvente apropriado como a DMF, entre os 0°C e os 80°C, para dar origem aos compostos com a Fórmula (1), em que n é 0.
Como mostrado no Esquema 4, é possível preparar as aminas com a Fórmula geral (20), que são exemplos de aminas com a Fórmula geral (8) , em que R2 é H, através da alquilação de um aminoalcino silil-protegido com a Fórmula geral (18), recorrendo a uma base apropriada, como o n-butil-lítio, a que se segue reacção como um reagente alquilante apropriado R5LG, como um iodeto de alquilo, por exemplo, iodeto de metilo, para formar um composto alquilado com a Fórmula geral (19). Num procedimento semelhante, um aminoalcino silil-protegido com a Fórmula geral (18) pode reagir com um derivado carbonilo RaCORb, p0r exemplo, formaldeído, utilizando uma base apropriada, como o n-butil-lítio, para dar origem a um aminoalcino (19) contendo um radical 51 hidroxialquilo. Depois, pode-se remover o grupo silil-protector de um composto com a Fórmula geral (19) com, por exemplo, um ácido aquoso, para produzir um aminoalcino com a Fórmula geral (20) . Os aminoalcinos com a Fórmula geral (20) pode ainda ser derivados, por exemplo, se R5 for um grupo hidroxialquilo, ao, por exemplo, fazer reagir um composto com a Fórmula geral (29) como um agente sililante, por exemplo, o cloreto de t-butildimetilsililo, para dar origem a um derivado sililado em oxigénio com a Fórmula geral (21) . Além disso, é possivel tratar um composto com a Fórmula geral (20) com uma base, como o hidreto de sódio ou a bis-(trimetilsilil)-amida de potássio, a que se segue um composto RCLG, para dar origem a um composto com a Fórmula geral (22). Numa sequência alternativa, é possivel tratar um composto com a Fórmula geral (19) com uma base, como a bis-(trimetilsilil)-amida de sódio ou de potássio, a que se segue um composto RCLG, em que LG representa um grupo de partida como um halogéneo, ou éster de sulfonato como o OSChMe, ou 0S02-4-tolilo, por exemplo, iodeto de etilo, para dar origem, após a remoção do grupo silil-protector, aos compostos com a Fórmula geral (22). 52
Esquema 4 f st-a y R* —-"S / 1 Λ X \ .-(1¾¾ 5- \ (18; 07] <>í í. baae X' ou /* / / TSsi^v'1 -* \ tv H,0* H ! rt (19) ax.H*«CH,QH / / í ex.íí5 ?n#
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As aminas com a Fórmula geral (17) encontram-se disponíveis no mercado ou podem ser preparadas por métodos da literatura padrão (ver, por exemplo, o EP-A-0834498).
Os compostos com a Fórmula (1) são fungicidas activos e podem ser empregues para controlar um ou mais dos seguintes agentes patogénicos: Pyricularia oryzae (Magnaporthe grisea) no arroz e no trigo e outras Pyricularia spp. noutros hospedeiros; Puccinia triticina (ou recôndita), Puccinia striiformis e outras ferrugens no trigo, Puccinia hordei, Puccinia striiformis e outras ferrugens na cevada, e ferrugens noutros hospedeiros (por exemplo, turfa, centeio, café, peras, maçãs, amendoins, beterraba sacarina, produtos hortícolas e plantas ornamentais); Erysiphe cichoracearum nas cucurbitáceas (por exemplo, no melão): Blumeria (ou Erysiphe) graminis (oídio) na cevada, no trigo, no centeio e na turfa e outros oídios em diversos hospedeiros, tais como Sphacrotheca macularis no lúpulo, Sphaerotheca fusca (Sphaerotheca fuliginea) nas cucurbitáceas (por exemplo, no pepino), Laveillula taurica no tomate, na beringela e no pimento verde, Podosphaera leucotricha nas maçãs e Uncinula necator nas vides; Cochliobolus spp., Helminthosporium spp., Drechslera spp. (Pyrenophora spp.), Rhynchosporium spp., Mycosphaerella graminicola (Septoria tritici) e Phaeosphaeria nodorum (Stagonospora nodorum ou Septoria nodorum), Pseudocercosporella herpotrichoides e Gaeumannomyces graminis nos cereais (por exemplo, trigo, cevada, centeio), turfa e noutros hospedeiros; Cercospora arachidicola e Cercosporidium personatum nos amendoins e outras Cercospora spp. noutros hospedeiros, por exemplo, beterraba sacarina, banana, grãos de soja e arroz; Botrytis cinerea (podridão cinzenta) no tomate, nos morangos, produtos hortícolas, 54 vides e noutros hospedeiros e outras Botrytis spp. noutros hospedeiros; Alternaria spp. nos produtos hortícolas (por exemplo, nas cenouras), colza, maçãs, tomate, batata, cereais (por exemplo, trigo) e noutros hospedeiros; Venturia spp. (inclusive Venturia inaequalis (escaras)) nas maçãs, peras, fruta de caroço, fruta de casca rija e noutros hospedeiros; Cladosporium spp. numa série de hospedeiros, inclusive cereais (por exemplo, trigo) e tomate; Monilinía spp. na fruta de caroço, fruta de casca rija e noutros hospedeiros; Didymella spp. no tomate, na turfa, no trigo, nas cucurbitáceas e noutros hospedeiros;
Phoma spp. na colza, na turfa, no arroz, na batata, no trigo e noutros hospedeiros ; Aspergillus spp. e Aureobasidium spp. no trigo, na madeira cortada e noutros hospedeiros; Ascochyta spp. nas ervilhas, no trigo, na cevada e noutros hospedeiros; Stemphylium spp. (Pleospora spp.) nas maçãs, nas peras, nas cebolas e noutros hospedeiros; doenças de Verão (por exemplo, podridão amarga (Glomerella cingulata), podridão negra ou necrose foliar (Botryosphaeria obtusa), lesões na fruta (Mycosphaerella pomi), ferrugem das galhas (Gymnosporangium juniperi-virginianae), mancha de tinta (Gloeodes pomigena), manchas de mosca (Shizothyrium pomi) e podridão branca (Botryosphaeria dothidea)) nas maçãs e nas peras; Plasmopara vitícola nas vides; outros míldios, tais como Bremia lactucae na alface, Peronospora spp. nos grãos de soja, tabaco, cebolas e noutros hospedeiros, Pseudoperonospora humuli no lúpulo e Pseudoperonospora cubensis nas cucurbitáceas; Pythium spp. (inclusive Pythium ultimum) na turfa e noutros hospedeiros; Phytophthora infestans na batata e no tomate e outras Phytophthora spp. nos produtos hortícolas, morangos, pêra-abacate, pimento, plantas ornamentais, tabaco, cacau e noutros hospedeiros; 55
Thanatephorus cucumeris no arroz e na turfa e outras Rhizoctonia spp. em diversos hospedeiros, como o trigo e a cevada, amendoins, produtos hortícolas, algodão e turfa; Sclerotinia spp. na turfa, nos amendoins, batata, colza e noutros hospedeiros; Sclerotium spp. na turfa, nos amendoins e noutros hospedeiros; Gibberella fujikuroi no arroz; Colletotrichum spp. numa série de hospedeiros, incluindo turfa, café e produtos hortícolas; Laetisaria fuciformis na turfa; Mycosphaerella spp. nas bananas, nos amendoins, citrinos, nozes pecans, papaia e noutros hospedeiros; Diaporthe spp. nos citrinos, grãos de soja, melão, peras, tremoços e noutros hospedeiros; Elsinoe spp. nos citrinos, videiras, azeitonas, nozes pecans, roseiras e noutros hospedeiros; Verticillium spp. numa série de hospedeiros, inclusive lúpulo, batata e tomate; Pyrenopeziza spp. na colza e noutros hospedeiros; Oncobasidium theobromae no cacau provocando dieback dos veios vasculares; Fusarium spp., Typhula spp., Microdochium nivale, Ustilago spp., Urocystis spp., Tilletia spp. e Claviceps purpurea numa série de hospedeiros, mas em particular no trigo, na cevada, na turfa e no milho; Ramularia spp. na beterraba sacarina, na cevada e noutros hospedeiros; doenças pós-colheita, em particular da fruta (por exemplo, Penicillium digitatum, Penicillium italicum e Trichoderma viride nas laranjas, Colletotrichum musae e Gloeosporium musarum nas bananas e Botrytis cinerea na uva); outros agentes patogénicos nas vides, nomeadamente Eutypa lata, Guignardia bidwellii, Phellinus igniarus, Phomopsis vitícola, Pseudopeziza tracheiphila e Stereum hirsutum; outros agentes patogénicos nas árvores (por exemplo, Lophodermium seditiosum), na madeira cortada, nomeadamente Cephaloascus fragrans, Ceratocystis spp., Ophíostoma píceae, Penicillium spp., Trichoderma 56 pseudokoningii, Trichoderma viride, Trichoderma harzianum, Aspergillus niger, Leptographium lindbergi e Aureobasidium pullulans; e vectores fúngicos de doenças virais (por exemplo, Polymyxa graminis nos cereais como o vector do vírus do mosaico amarelo da cevada (BYMW - barley yellow mosaic virus) e Polymyxa betae na beterraba sacarina como vector da rizomania).
Os compostos com a Fórmula (1) mostram uma actividade particularmente boa contra a classe dos oomicetes de agentes patogénicos como os Phytophthora Infestans, espécies Plasmopara, por exemplo, Plasmopara vitícola e espécies Pythium, por exemplo, Pythium ultimum.
Um composto de acordo com a Fórmula (1) pode mover-se acropetal, basipetal ou localmente no tecido vegetal para ter uma acção contra um ou mais fungos. Além disso, um composto com a Fórmula (1) pode ser suficientemente volátil para estar activo na fase de vapor contra um ou mais fungos de uma planta.
Por conseguinte, a invenção fornece um método para combater ou controlar fungos fitopatogénicos, o qual engloba a aplicação de uma quantidade de eficácia fungicida de um composto com a Fórmula (1), ou uma composição contendo um composto com a Fórmula (1) , numa planta, numa semente de uma planta, no locus da planta ou da semente ou no solo ou noutro meio de crescimento vegetal, por exemplo, numa solução de nutrientes. 0 termo "planta" empregue no presente documento inclui plântulas, arbustos e árvores. Além disso, o método fungicida da invenção inclui tratamentos protectores, 57 curativos, sistémicos, erradicantes e antiesporulantes.
Emprega-se de preferência os compostos com a Fórmula (1) para fins agrícolas, de horticultura e de relvados na forma de uma composição.
De modo a aplicar um composto com a Fórmula (1) numa planta, numa semente de uma planta, no locus da planta ou da semente ou no solo ou em qualquer outro meio de crescimento, formula-se usualmente um composto com a Fórmula (1) numa composição que inclua, além do composto com a Fórmula (1), um diluente ou um suporte inerte apropriado e, opcionalmente, um agente de actividade superficial (SFA). Os SFA são químicos capazes de modificar as propriedades de uma interface (por exemplo, interfaces de líquido/sólido, líquido/ar ou líquido/líquido), ao reduzir a tensão interfacial e, com isso, levar a alterações noutras propriedades (por exemplo, dispersão, emulsionamento e molhagem). Prefere-se que todas as composições (tanto as formulações sólidas como líquidas) contenham, em peso, 0,0001 a 95%, com maior preferência 1 a 85%, por exemplo, 5 a 60%, de um composto com a Fórmula (1). Emprega-se geralmente a composição para controlar fungos através da aplicação de um composto com a Fórmula (1) numa quantidade de 0,1 g a 10 kg por hectare, de preferência de 1 g a 6 kg por hectare, com maior preferência de 1 g a 1 kg por hectare.
Se utilizado no tratamento das sementes, empregar-se-á um composto com a Fórmula (1) numa quantidade de 0,0001 a 10 g (por exemplo, de 0,001 g a 0,05 g), de preferência de 0,005 g a 10 g, com maior preferência de 0,005 g a 4 g, por quilograma de semente. 58
Noutro aspecto, a presente invenção fornece uma composição fungicida contendo uma quantidade de eficácia fungicida de um composto com a Fórmula (1) e um suporte ou diluente que lhe seja adequado.
Ainda noutro aspecto, a invenção fornece um método para combater e controlar fungos num locus, que inclui o tratamento dos fungos ou do locus dos fungos com uma quantidade de eficácia fungicida de uma composição contendo um composto com a Fórmula (1). É possível escolher as composições a partir de uma série de tipos de formulações, inclusive pós espalháveis (DP -dustable powders), pós solúveis (SP - soluble powders), granulados hidrossolúveis (SG - water soluble ganules), granulados dispersáveis na água (WG - water dispersible granules), pós molháveis (WP - wettable powders), granulados (GR - granules) (de libertação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL - soluble concentrates), líquidos miscíveis com óleo (OL - oil miscible liquids), líquidos de ultra-low-volume (UL), concentrados emulsionáveis (EC -emulsifiable concentrates), concentrados dispersáveis (DC -dispersible concentrates), emulsões (tanto óleo em água (EW) como água em óleo (EO)), microemulsões (ME), concentrados de suspensão (SC - suspension concentrates), aerossóis, formulações de névoa/fumo, suspensões de cápsula (CS - capsule suspensions) e formulações para o tratamento das sementes. 0 tipo de formulação que se escolhe em determinada altura dependerá do fim particular em questão e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto com a Fórmula (1). 59 É possível preparar os pós espalháveis (DP) ao misturar um composto com a Fórmula (1) com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo, argilas naturais, caulina, pirofilite, bentonite, alumina, montmorilonite, diatomito, giz, terras de diatomáceas, fosfatos de cálcio, carbonatos de magnésio e de cálcio, enxofre, cal, farinhas, talco e outros suportes sólidos orgânicos e inorgânicos), e ao moer a mistura mecanicamente na forma dum pó fino. É possível preparar os pós solúveis (SP) ao misturar um composto com a Fórmula (1) com um ou mais sais inorgânicos hidrossolúveis (tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos hidrossolúveis (como um polissacárido) e, opcionalmente, um ou mais agentes molhantes, um ou mais dispersores, ou uma mistura dos referidos agentes para melhorar a hidrossolubilidade/hidrodispersabilidade. Depois mói-se a mistura na forma dum pó fino. Também é possível granular composições semelhantes para produzir granulados hidrossolúveis (SG). É possível preparar os pós molháveis (WP) ao misturar um composto com a Fórmula (1) com um ou mais diluentes ou suportes sólidos, um ou mais agentes molhantes e, de preferência, um ou mais dispersores e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão para facilitar a dispersão em líquidos. Depois, a mistura é moída na forma de um pó fino. Também é possível granular composições semelhantes para produzir granulados hidrodispersáveis (WG). É possível produzir granulados (GR) ao granular uma mistura de um composto com a Fórmula (1) e um ou mais suportes ou diluentes sólidos em pó, ou a partir de granulados afinados 60 pré-constituídos pela absorção de um composto com a Fórmula (1) (ou de uma respectiva solução, num agente apropriado) num material granular poroso (como pedra-pomes, argilas atapulgite, terra de pisão, diatomito, terras de diatomáceas ou maçarocas de milho moídas) ou pela adsorção de um composto com a Fórmula (1) (ou de uma respectiva solução, num agente apropriado) num material de núcleo duro (tais como areias, silicatos, sulfatos, fosfatos ou carbonatos minerais), e secagem se necessário. Os agentes que são comummente empregues para auxiliar a absorção ou a adsorção incluem solventes (como os solventes de petróleo alifáticos e aromáticos, álcoois, éteres, cetonas e ésteres) e adesivantes (como acetatos de polivinilo, álcoois polivinílicos, dextrinas, açúcares e óleos vegetais). Também se pode incluir um ou mais aditivos nos granulados (por exemplo, um emulsionante, um molhante ou um dispersor). É possível preparar os concentrados dispersáveis (DC) ao dissolver um composto com a Fórmula (1) em água ou num solvente orgânico, como uma cetona, um álcool ou um éter glicólico. Estas soluções poderão conter um agente de actividade superficial (por exemplo, para melhorar a diluição na água ou impedir a cristalização num tanque de pulverização) . É possível preparar os concentrados emulsionáveis (EC) ou as emulsões de óleo-em-água (EW), ao dissolver um composto com a Fórmula (1) num solvente orgânico (contendo opcionalmente um ou mais agentes molhantes, um ou mais emulsionantes ou uma mistura dos referidos agentes). Os solventes orgânicos apropriados para serem empregues em EC incluem hidrocarbonetos aromáticos (tais como 61 alquilbenzenos ou alquilnaftalenos, exemplificados pelos SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma marca registada), cetonas (como a ciclo-hexanona ou a metilciclo-hexanona), álcoois (como o álcool benzilico, o álcool furfurilico ou o butanol), N-alquilpirrolidonas (como a N-metilpirrolidona ou a N-octilpirrolidona), dimetilamidas ou ácidos gordos (como dimetilamida de ácidos gordos Ce-Cio) e hidrocarbonetos clorados. Um produto EC poderá emulsionar espontaneamente ao ser adicionado a água, de modo a produzir uma emulsão com uma suficiente estabilidade para permitir a aplicação por pulverização com o equipamento adequado. A preparação de EW implica obter um composto com a Fórmula (1) na forma de liquido (se não for liquido à temperatura ambiente, pode ser fundido a uma temperatura razoável, tipicamente abaixo dos 70°C) ou em solução (ao dissolvê-lo num solvente apropriado), e emulsionar depois a solução ou o liquido resultante em água contendo um ou mais SFA, sob grande cisalhamento, para produzir uma emulsão. Os solventes adequados a serem utilizados em EW incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos clorados (como os clorobenzenos), solventes aromáticos (como os alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados que apresentem uma baixa hidrossolubilidade. É possível preparar microemulsões (ME) ao misturar água com uma mistura de um ou mais solventes com um ou mais SFA, para produzir de forma espontânea uma formulação líquida isotrópica termodinamicamente estável. Um composto com a Fórmula (1) está inicialmente presente na água ou na mistura de solvente/SFA. Os solventes adequados à utilização em ME incluem os anteriormente descritos para serem empregues em EC ou em EW. Uma ME pode ser um sistema 62 de óleo-em-água ou um sistema de água-em-óleo (é possível determinar qual o sistema que está presente por medições da condutibilidade) e pode adequar-se à mistura de pesticidas hidrossolúveis ou óleossolúveis na mesma formulação. Uma ME adequa-se à diluição na água, seja permanecendo na forma de microemulsão ou formando uma emulsão de óleo-em-água convencional.
Os concentrados de suspensão (SC) poderão englobar suspensões aquosas ou não aquosas ou partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto com a Fórmula (1) . Os SC podem ser preparados por moagem, em moinho de esferas ou em moinho de microesferas de vidro, do composto sólido com a Fórmula (1) num meio apropriado, opcionalmente com um ou mais dispersores, para produzir uma suspensão de partículas finas do composto. É possível incluir um ou mais agentes molhantes na composição e incluir um agente de suspensão para reduzir a taxa de sedimentação das partículas. Em alternativa, um composto com a Fórmula (1) pode ser moído a seco e adicionado a água, contendo os agentes anteriormente descritos, para produzir o produto final pretendido.
As formulações de aerossol contêm um composto com a Fórmula (1) e um agente de expansão adequado (por exemplo, n-butano). Também é possível dissolver ou dispersar um composto com a Fórmula (1) num meio apropriado (por exemplo, água ou um líquido miscível com a água, como o n-propanol) para dar origem às composições a serem utilizadas em bombas de pulverização manuais não pressurizadas. É possível misturar um composto com a Fórmula (1) no estado seco com uma mistura pirotécnica, para produzir uma 63 composição adequada a gerar, num espaço fechado, um fumo contendo o composto. É possível preparar as suspensões de cápsulas (CS) de modo semelhante à preparação das formulações de EW, mas com uma etapa de polimerização adicional, de modo a obter-se uma dispersão aquosa de gotículas de óleo, estando cada gotícula de óleo encapsulada por uma cobertura polimérica e contendo um composto com a Fórmula (1) e, opcionalmente, um suporte ou um diluente para o mesmo. É possível produzir a cobertura polimérica por uma reacção de policondensação interfacial ou por um procedimento de coacervação. As composições poderão proporcionar a libertação controlada do composto com a Fórmula (1) e podem ser empregues no tratamento das sementes. Também é possível formular um composto com a Fórmula (1) numa matriz polimérica biodegradável, para proporcionar uma libertação lenta controlada do composto.
Uma composição poderá englobar um ou mais aditivos para melhorar o desempenho biológico da composição (por exemplo, ao melhorar a molhagem, a retenção ou a distribuição em superfícies; a resistência à chuva em superfícies tratadas; a absorção ou a mobilidade de um composto com a Fórmula (1) ) . Estes aditivos incluem agentes de actividade superficial, aditivos de pulverização com base em óleos, por exemplo, certos óleos minerais ou óleos vegetais naturais (como óleo de soja e óleo de beterraba), e misturas destes com outros adjuvantes biopromotores (ingredientes que poderão auxiliar ou modificar a acção de um composto com a Fórmula (1)).
Também é possível formular um composto com a Fórmula (1) 64 com vista à aplicação no tratamento das sementes, por exemplo, na forma de uma composição em pó, inclusive um pó para o tratamento das sementes a seco (DS), um pó hidrossolúvel (SS) ou um pó hidrodispersável para o tratamento de misturas semilíquidas (WS), ou na forma de uma composição líquida, inclusive um concentrado flutuante (FS), uma solução (LS) ou uma suspensão de cápsula (CS). As preparações das composições DS, SS, WS, FS e LS são muito semelhantes às das composições DP, SP, WP, SC e DC acima descritas, respectivamente. As composições para o tratamento das sementes poderão englobar um agente para auxiliar a aderência da composição à semente (por exemplo, um óleo mineral ou uma barreira filmógena).
Os agentes molhantes, os dispersores e os emulsionantes poderão ser SFA do tipo catiónico, aniónico, anfotérico ou não-iónico.
Os SFA do tipo catiónico apropriados incluem compostos de amónio quaternário (por exemplo, brometo de cetiltrimetil-amónio), imidazolinas ou sais de amina.
Os SFA aniónicos apropriados englobam sais de metais alcalinos de ácidos gordos, sais de monoésteres alifáticos do ácido sulfúrico (por exemplo, sulfato de lauril-sódio), sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo, dodecilbenzenossulfonato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de cálcio, sulfonato de butilnaftaleno e misturas de di-ísopropilnaftalenossulfonatos e tri-isopropilnaftalenossulfonatos de sódio), sulfatos de éter, sulfatos de éter-álcool (por exemplo laureth-3-sulfato de sódio) , carboxilatos de éter (por exemplo, laureth-3-carboxilato de sódio), ésteres de fosfato (produtos da 65 reacção entre um ou mais álcoois gordos e o ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) ou o pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres) , por exemplo, a reacção entre o álcool laurilico e o ácido tetrafosfórico; adicionalmente estes produtos podem ser etoxilados), sulfossuccinamatos, sulfonatos de olefina ou parafina, tauratos e lignossulfonatos.
Os SFA apropriados do tipo anfotérico incluem betainas, propionatos e glicinatos.
Os SFA do tipo não-iónico apropriados incluem os produtos de condensação de óxidos de alquileno, tais como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou as respectivas misturas, com álcoois gordos (como o álcool oleilico ou o álcool cetilico) ou com alquilfenóis (como o octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); semiésteres derivados de ácidos gordos de cadeia longa ou anidridos de hexitol; os produtos de condensação dos referidos semiésteres com óxido de etileno; polímeros em bloco (englobando óxido de etileno e óxido de propileno); alcanolaminas; ésteres simples (por exemplo, ésteres de polietilenoglicol de ácidos gordos); óxidos de amina (por exemplo, óxido de laurildimetilamina); e lecitinas.
Os agentes de suspensão apropriados englobam colóides hidrofílicos (como os polissacáridos, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose de sódio) e argilas de inchamento (como a bentonite ou a atapulgite).
Um composto com a Fórmula (1) pode ser aplicado por qualquer um dos meios de aplicação de compostos fungicidas. Por exemplo, pode ser aplicado, formulado ou não formulado, 66 a qualquer parte da planta, inclusive a folhagem, os caules, os ramos ou as raizes, às sementes antes de serem plantadas ou a outros meios nos quais as plantas estejam a crescer ou onde sejam para ser plantadas (como o solo que rodeia as raizes, o solo em geral, água de alagamento ou sistemas de cultivo hidropónico), directamente ou por aplicação por pulverização, por espalhamento, aplicação por imersão, aplicação como creme ou formulação de pasta, aplicação na forma de vapor ou aplicação através da distribuição ou da incorporação de uma composição (como uma composição granular ou uma composição embalada numa embalagem hidrossolúvel) no solo ou num ambiente aquoso.
Também é possivel injectar um composto com a Fórmula (1) nas plantas ou pulverizá-lo sobre a vegetação, recorrendo a técnicas de pulverização electrodinâmicas ou a outros métodos de reduzido volume (low volume) , ou aplicá-lo por sistemas de irrigação terrestres ou aéreos.
As composições a serem empregues como preparações aquosas (dispersões ou soluções aquosas) são geralmente fornecidas na forma dum concentrado contendo uma elevada proporção do ingrediente activo, sendo o concentrado adicionado à água antes da utilização. Estes concentrados, que poderão incluir DC, SC, EC, EW, ME SG, SP, WP, WG e CS, são com frequência supostos resistir ao armazenamento durante longos períodos de tempo e, após o armazenamento, ser passíveis de serem adicionados à água para produzir preparações aquosas que permanecem homogéneas durante um período de tempo suficiente, para lhes permitir ser aplicadas por um equipamento de pulverização convencional. Estas preparações aquosas poderão conter quantidades variáveis de um composto com a Fórmula (1) (por exemplo, 67 0,0001 a 10% em peso), em função do fim da aplicação das mesmas. É possível empregar um composto com a Fórmula (1) em misturas com fertilizantes (por exemplo, fertilizantes de nitrogénio, de potássio e de fósforo). Os tipos de formulação apropriados incluem granulados de fertilizante. As misturas adequadas contêm até 25% em peso do composto com a Fórmula (1).
Por conseguinte, a invenção também contempla uma composição fertilizante contendo um fertilizante e um composto com a Fórmula (1) .
As composições da presente invenção poderão conter outros compostos com actividade biológica, por exemplo, micronutrientes ou compostos tendo actividade fungicida semelhante ou complementar, ou com uma actividade reguladora do crescimento vegetal, herbicida, insecticida, nematicida ou acaricida.
Ao incluir outro fungicida, a composição resultante poderá ter um espectro mais amplo de actividade ou um maior nível de actividade intrínseca do que o composto com a Fórmula (1) por si só. Além disso, o outro fungicida poderá produzir um efeito sinérgico na actividade fungicida do composto com a Fórmula (1). O composto com a Fórmula (1) poderá ser o único ingrediente activo da composição ou pode estar em mistura com um ou mais ingredientes activos adicionais, como um pesticida, fungicida, sinergista, herbicida ou regulador do crescimento vegetal, se for o caso. Um ingrediente activo 68 adicional poderá: fornecer uma composição tendo um espectro mais amplo de actividade ou uma persistência maior num locus; sinergizar a actividade ou complementar a actividade (por exemplo, ao aumentar a velocidade do efeito ou ao superar a repelência) do composto com a Fórmula (1); ou auxiliar a superar ou a impedir o desenvolvimento de resistência a componentes individuais. 0 ingrediente activo adicional particular dependerá do fim pretendido para a composição.
Os exemplos de compostos fungicidas que podem estar contidos na composição da invenção são AC 382042 (N-(1-ciano-1,2-dimetilpropil)-2-(2,4-diclorofenoxi)-propionamida), acibenzolar-S-metilo, alanicarbe, aldimorfe, anilazina, azaconazol, azafenidina, azoxistrobina, benalaxil, benomil, bentiavalicarbe, biloxazol, bitertanol, blasticidina S, boscalide (novo nome do nicobifeno), bromuconazol, bupirimato, captafol, captano, carbendazima, cloro-hidrato de carbendazima, carboxina, carpropamida, carvona, CGA 41396, CGA 41397, quinometionato, clorobenzotiazona, clorotalonil, clorozolinato, clozilacona, compostos contendo cobre como oxicloreto de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, talato de cobre e calda bordalesa, ciamidazossulfamida, ciazofamida (INK-916), ciflufenamida, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, debacarbe, l,l'-dióxido de dissulfureto de di-2-piridilo, diclofluanida, diclocimete, diclomezina, diclorano, dietofencarbe, difenoconazol, difenzoquat, diflumetorima, tiofosfato de O, O-di-iso-propil-S-benzilo, dimefluazol, dimetconazol, dimetirimol, dimetomorfe, dimoxistrobina, diniconazol, dinocape, ditianona, cloreto de dodecildimetilamónio, dodemorfe, dodina, doguadina, edifenfos, epoxiconazol, etaboxame, etirimol, (Z)-W-benzil- 69 N- [metil-(metil-tioetilidenoaminooxicarbonil)-amino]-tio)-β-alaninato de etilo, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfurame, fen-hexamida, fenoxanil (AC 382042), fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorfe, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbame, ferimzona, fluaziname, fludioxonil, flumetover, flumorfe, fluoroimida, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutolanil, flutriafol, folpete, fosetil-alumínio, fuberidazol, furalaxil, furametpire, guazatina, hexaconazol, hidroxiisoxazol, himexazol, imazalil, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarbe, carbamato de isopropanil-butilo, isoprotiolano, casugamicina, cresoxima-metilo, LY186054, LY211795, LY 248908, mancozebe, manebe, mefenoxame, mepanipirima, mepronil, metalaxil, metalaxil M, metconazol, metirame, metirame-zinco, metominostrobina, metrafenona, MON65500 (N-alil-4,5- dimetil-2-trimetilsililtiofeno-3-carboxamida), miclobutanil, NTN0301, neoasozina, ditiocarbamato de niquel-dimetilo, nitrotal-isopropilo, nuarimol, ofurace, compostos organomercúricos, orisastrobina, oxadixil, oxassulfurona, ácido oxolinico, oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicurona, óxido de fenazina, ácidos fosfóricos, ftalida, picoxistrobina, polioxina D, polirame, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarbe, hidrocloreto de propamocarbe, propiconazol, propinebe, ácido propiónico, proquinazida, protioconazol, piraclostrobina, pirazofos, pirifenox, pirimetanil, piroquilona, piroxifur, pirrolnitrina, compostos de amónio quaternário, quinometionato, quinoxifene, quintozene, siltiofame (MON 65500), S-imazalil, simeconazol, sipconazol, pentaclorofenato de sódio, espiroxamina, estreptomicina, enxofre, tebuconazol, tecloftalame, 70 tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, 2-(tiocianometiltio)-benzotiazol, tiofanato-metilo, tirame, tiadinil, timibenconazol, tolclofos-metilo, tolilfluanida, triadimefona, triadimenol, triazbutilo, triazóxido, triciclazol, tridemorfe, trifloxistrobina, triflumizol triforina, triticonazol, validamicina A, vapame, vinclozolina, XRD-563, zinebe, zirame, zoxamida e os compostos com as fórmulas:
É possível misturar os compostos com a Fórmula (1) com solo, turfa ou com outro meio de enraizamento para a protecção das plantas contra doenças fúngicas das sementes, do solo ou da folhagem.
Algumas misturas poderão incluir ingredientes activos que tenham propriedades físicas, químicas ou biológicas significativamente diferentes, de tal forma que não se prestam facilmente ao mesmo tipo de formulação convencional. Nestas circunstâncias, é possível preparar outros tipos de formulação. Por exemplo, no caso em que um ingrediente activo seja um sólido insolúvel na água e o outro seja um líquido insolúvel na água, poderá contudo ser possível dispersar cada ingrediente activo na mesma fase aquosa contínua, ao dispersar o ingrediente activo sólido como uma suspensão (utilizando uma preparação análoga à de um SC) , mas ao dispersar o ingrediente activo líquido como uma emulsão (utilizando uma preparação análoga à de um EW) . A composição resultante é uma formulação de suspoemulsão 71 (SE) . A invenção é descrita pelos Exemplos que se seguem, nos quais se emprega as seguintes abreviaturas: mL = mililitros g = gramas THF = tetra-hidrofurano M+ = ião de massa s = singleto d = dupleto bs = singleto largo t = tripleto q = quarteto m = multipleto ppm = parts per million (partes por milhão) M = molar PF = ponto de fusão (não corrigido) PE = ponto de ebulição DMSO = sulfóxido de dimetilo DMF = N, N-dimetilformamida HOBT = 1-hidroxibenzotriazol EDC = hidrocloreto de l-etil-3-W, N-dimetilaminopropil-carbodiimida NMR = ressonância magnética nuclear HPLC = cromatografia liquida de alta resolução TLC = cromatografia de camada fina glc = cromatografia gás-liquido dec. = decomposição 72 EXEMPLO 1
Este exemplo descreve a preparação da 2-(3,5-diclorofenoxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 4 da Tabela 1)
Etapa 1
Dissolveu-se o 2-bromo-2-(3,5-diclorofenoxi)-acetato de t-butilo (1,0 g) em 1,4-dioxano (3 mL), e adicionou-se tiometóxido de sódio (0,218 g) à mistura. A suspensão de cor amarelo pálido resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e, depois, armazenada durante 18 horas. Evaporou-se o solvente, adicionou-se água e extraiu-se a camada aquosa duas vezes com acetato de etilo (100 mL) . Combinou-se as camadas orgânicas, lavou-se com salmoura, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se para dar origem ao 2-metiltio-2-(3,5-diclorofenoxi)-acetato de t-butilo na forma dum sólido de cor amarelo pálido (0,80 g) , o qual foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação. JH NMR (ÇDCij) S ppi»: 1.52 2.19 <3Iis), 5.39 6.92 (2U4); 7.04 (IR í>.
Etapa 2
Ao produto da Etapa 1 (0,2 g) em metanol (3 mL), adicionou-se à temperatura ambiente uma solução de hidróxido de sódio (0, 050 g) em água (1 mL) . Agitou-se a reacção durante 2 horas, evaporou-se o solvente e, depois, adicionou-se água e acetato de etilo. Separou-se a fase aquosa, acidulou-se com ácido hidroclórico aquoso diluído e extraiu-se depois com acetato de etilo. Combinou-se as fases orgânicas, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se para dar origem ao ácido 2-metiltio-2-(3,5-diclorofenoxi)-acético na forma de uma goma amarela clara (0,153 g), que foi empregue na etapa seguinte sem maior purificação. 73 NMR (€00h) δ ppra: 2.21 (3Hts); 559 (lHrs); 6.95 (2Rs}; 7.08 (ΙΪΜ).
Etapa 3
Adicionou-se trietilamina (0,1 mL) a uma solução agitada do hidrocloreto de 4-amino-4-metil-pent-2-ina (0,077 g) em DMF (2 mL), dando origem a uma suspensão branca. Adicionou-se o produto da Etapa 2 (0,153 g) em DMF (1 mL), a que se seguiu o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 0,078 g) e, por fim, o hidrocloreto de N- (3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida (EDC, 0,110 g). Agitou-se a suspensão branca à temperatura ambiente durante 1 hora e armazenou-se durante 18 horas. Adicionou-se água e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Combinou-se as fases orgânicas, lavou-se com água, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se para dar origem a um sólido amarelo (0,148 g), que foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel, com uma eluição de 1 : 4 por volume de acetato de etilo/hexano, para dar origem ao composto de título na forma de um sólido incolor (0,145 g), PF 120 - 122°C. !H NMR (CDClj) δ ppm: i .68 (6H,s); 1.83 (3H.s); 2.Í6 C3H,sí); 5.42 (ÍH.s); 6.58 (IH.bs); 6.94 (2H,d): 7.09 (lRt).
Preparou-se a 4-amino-4-metil-pent-2-ina como se segue: Etapa 1
Dissolveu-se a 3-amino-3-metilbutina (disponível no mercado na forma de uma solução aquosa a 90%; 16,6 g) em diclorometano (150 mL) , secou-se com sulfato de sódio e filtrou-se para dar origem a uma solução contendo 14,9 g de amina. À solução agitada de amina sob uma atmosfera de nitrogénio à temperatura ambiente, adicionou-se trietilamina seca (48,4 mL) . Em seguida, adicionou-se por gotas 1,2-bis-(clorodimetilsilil)-etano (38,98 g) em 74 diclorometano (100 mL), mantendo-se a temperatura de reacção nos 15°C por arrefecimento. Agitou-se a mistura durante 3 horas, filtrou-se da solução o sólido incolor que se tinha formado durante a reacção, e evaporou-se o filtrado para se originar uma pasta. Extraiu-se a pasta em hexano e voltou-se a filtrar. Evaporou-se o filtrado e destilou-se o óleo para originar o 1-(1,l-dimetil-2-propinil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-dissilaciclopentano, (21,5 g), PE: 41°C com uma pressão de 0,06 mmHg. 1H mR (CDCIj) δ ppm: 0.16 () 2Rs); 0.6U (41-Ls): 1,4S (6ii,s>; 2.24 (1 H,$).
Etapa 2
Arrefeceu-se o produto da Etapa 1 (13,0 g) em THF seco (140 mL) para os -70°C, sob uma atmosfera de nitrogénio com agitação, e adicionou-se uma solução de n-butil-lítio (23,1 mL de solução 2,5 M em hexanos) nos -65°C a -70°C durante 5 minutos. Deixou-se a mistura aquecer para os -5°C e adicionou-se por gotas iodeto de metilo (3,93 mL) durante 10 minutos. Deixou-se a mistura de reacção aquecer para os 10°C, altura em que ocorreu uma reacção exotérmica. Manteve-se a mistura nos 20°C por arrefecimento durante 2 horas, depois evaporou-se para um reduzido volume. Dissolveu-se o resíduo em hexano, filtrou-se para remover o material insolúvel e evaporou-se para dar origem ao 1-(1,1-dimetil-2-butinil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-dissilaciclopentano na forma de um óleo amarelo, (13,0 g) . HMR (CDCÍs) ò ppm: 0.10(12H,s); 0.56 (4H,s); 1.40 <6H,s); 1.72 (3H,s).
Etapa 3
Adicionou-se lentamente o produto da Etapa 2 (13,0 g) ao ácido hidroclórico aquoso (35 mL, 4 M) nos 0°C sob agitação. Agitou-se a emulsão produzida durante 0,5 horas e, depois, ajustou-se um pH de 14 com hidróxido de sódio 75 aquoso (4 M), mantendo ao mesmo tempo a mistura de reacção nos 0°C por arrefecimento em gelo. Extraiu-se a mistura aquosa em diclorometano (três vezes) e combinou-se os extractos, secou-se com sulfato de sódio e filtrou-se. Acidulou-se o filtrado através da adição de um excesso de solução saturada de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano. Concentrou-se a mistura a baixa pressão, até se formar um precipitado incolor. Adicionou-se hexano à suspensão e filtrou-se o sólido da solução. Lavou-se o sólido com éter dietilico seco e colocou-se sob vácuo para remover eventuais solventes residuais, originando a 4-amino-4-metil-pent-2-ina na forma de um sólido incolor, (5,0 g) . R NMR (d6~DMSO) δ ppm: 1.74 (6H,s); 1.82 (3H,s); 8.74 (3H, sinal largo).
Num procedimento semelhante à Etapa 3 do Exemplo 1, condensou-se o ácido 2-(benzotiazoil-6-oxi)-2- metiltioacético com o hidrocloreto de l-cloro-6-metil-hept-4-in-6-ilamina, para dar origem à 2-(benzotiazoil-6-oxi)-2-metiltio-N-(l-cloro-6-metil-hept-4-in-6-il)-acetamida (Composto n.° 90 da Tabela 34) na forma de um óleo amarelo. NMR (CDCh) δ ppm: 1.68 (oRs); 1.02-2,00 (2H,m); 3.20 2,40 (2H,0; 3.66 (2H,0; 5.54 6,72 (IRs); 7.22-7,26 7.5S ORd); S.09 (iRci); 192 <1H,:
Num procedimento semelhante à Etapa 3 do Exemplo 1, condensou-se o ácido 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-metiltioacético com o hidrocloreto de l-cloro-6-metil-hept-4-in-6-ilamina, para dar origem à 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-metiltio-N-(l-cloro-6-metil-hept-4-in-6-il)-acetamida (Composto 149 da Tabela 31) na forma de um goma incolor. lH NMR (CDCiYÍ δ pprn: i.04 (3HM; 1.62 1.92-2 04 (4H,rn); 2.3H-2.42 (2H. 3,68 aH.í); 4,4b (iH.t): 6.30 7.26 (lH,m); 76 EXEMPLO 2
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(3,5-diclorofenoxi)-2-(metanossulfinil)-N- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 4 da Tabela 48) A uma solução de 2-(3,5-diclorofenoxi)-2-(metiltio)-N- (2-metipent-3-in-2-il)-acetamida (0,080 g) em diclorometano (3 mL) nos 0°C, adicionou-se por porções o ácido m- cloroperbenzóico (0,077 g, pureza de 70%). A suspensão branca resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4-5 horas e depois armazenada durante 18 horas. Dissolveu-se a suspensão em mais diclorometano, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secou-se e evaporou-se para dar origem a um óleo incolor (0,20 g) . Este foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (40 - 60 mesh) , com eluição com acetato de etilo/hexano (volume de 1 : 1 a 2 : 1), para originar o composto de título (0,064 g) na forma de uma mistura de 1 : 1 de diastereoisómeros. Fornece-se os dados de ΧΗ MNR para a mistura de diastereoisómeros. !H NMR (CDCIj) Sppm: 1.62,1.64,1.65 í4x3H,3s}, 1,80 and i.81 (2x3H,2s): 167 and 2.77 {2x3Bt2s); 5.18 satàSAQ (2H,2s): 6.64 and 6.82 (2)\âb%): 6.98 and 7.06 (2x28.30: 7.10 and ?.í2(2H,2s). EXEMPLO 3
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(3,5-diclorofenoxi)-2-(metanossulfonil)-N- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 4 da Tabela 95). A uma solução de 2-(3,5-diclorofenoxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (0,042 g) em diclorometano (2 mL) nos 0°C, adicionou-se por porções o ácido m-cloroperbenzóico (0,125 g, pureza de 70%). Agitou-se a 77 suspensão branca resultante à temperatura ambiente durante 4-5 horas e armazenou-se depois durante 18 horas. Dissolveu-se a suspensão em mais diclorometano, lavou-se com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se depois para dar origem a um óleo incolor (0, 070 g) . Procedeu-se à sua purificação por cromatografia de coluna flash em sílica gel (40 - 60 mesh), eluindo com acetato de etilo/hexano (1 : 2 de volume), para dar origem ao composto de título na forma de um sólido incolor (0,026 g). NMR (CDCh) S ppm: 1.66 C3H,s); 1.67 (3H,s); 1.82 (3H,s); 114 (3H,s); 5.2? (lH,s); 6.73 (iH,hs); 7.04 (2H,tí); IAS (1 H.E). EXEMPLO 4
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(metiltio)-2-(quinolinil-6-oxi)-N- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 14)
Etapa 1
Adicionou-se N-bromossuccinimida (NBS, 4,37 g) e azo-isobutironitrilo (AIBN, quantidade catalítica) ao tioacetato de etil-2-metilo (3,0 g) em tetracloreto de carbono (20 mL), e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se mais NBS (0,30 g) e agitou-se a reacção durante mais 3 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado para dar origem ao tioacetato de 2-bromo-2-metilo (6,5 g), que foi utilizado sem mais purificação. ‘B NMR (CDCh) ô ppm: i30 (3H,s); 234 (3H,$); 4.26 (2Hsq); 539
Etapa 2
Dissolveu-se t-butóxido de potássio em t-butanol (8 mL) e agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura 78 ambiente. Adicionou-se 6-hidroxiquinolina (1,5 g) e adicionou-se à solução verde escura o produto da Etapa 1 (2,0 g) . Agitou-se a reacção durante 20 minutos e armazenou-se durante 18 horas, depois agitou-se durante 5 horas. Deitou-se a mistura em água, extraiu-se com clorofórmio e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se depois para dar origem a um óleo castanho escuro (1,75 g). Purificou-se o óleo por cromatografia de coluna flash em sílica gel (40 - 60 mesh) , eluindo com acetato de etilo/hexano (1 : 2 de volume), para dar origem ao 6- oxiacetato de 2-metiltio-2-quinolina na forma de um óleo cor-de-laranja (0,66 g) . Ή NMR (CDClj) § ppm: U5 {3K,í}' 2.25 (3H,s);4,34 5.73 (IH.â); 7.25 7.39 UK,dd); 7.51 (JH,dd); 8.05 OK.m); $.08 8.$2 (lK,dd).
Etapa 3
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 1, hidrolisou-se o 6-oxiacetato de etil-2-metiltio-2-quinolina para dar origem ao ácido 2-metiltio-2-quinolinil-6- oxiacético.
Etapa 4
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 1, condensou-se o ácido da Etapa 3 com hidrocloreto de 4-amino-4-metil-pent-2-ina para dar origem ao composto de título. JHNMR (CDCySppm: 1.Ó9ÇH.S}; i.?0 U2 t3Hss); 2.22 í3H.s); 5.64(1 Hs}\ 6,76 (1H..S); 7.2$ (ÍH.d); 7.40 (líl.dd); 7.47 (Uidrl); 8.09 HM ' 79 EXEMPLO 5
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 3 da Tabela 31)
Etapa 1
Agitou-se 5-cloro-3-hidroxipiridina (1,30 g), tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo (2,43 g, pureza de 70%) e carbonato de potássio anidro (1,38 g) em DMF seca (15 mL), e aqueceu-se para os 80°C sob agitação durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, deitou-se em água e extraiu-se depois com éter dietílico (três vezes). Combinou-se os extractos, lavou-se com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se depois para dar origem a um óleo, que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (40 - 60 mesh), eluiu-se com hexano/acetato de etilo (1 : 1 de volume), dando origem ao 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-acetato de etilo na forma de um óleo cor-de-laranja (0,65 g). SH NMR (CDCb) 6 ppm: 1.34'-1.38 £3H,t); 120 (3H.S); 4.30-4.3» 5.58 f!Kts) 7.38 (IH.m); 8.30-8.32 (2H,d).
Etapa 2
Agitou-se o produto da Etapa 1 (0,62 g) em THF (10 mL) e água (3 mL) contendo hidróxido de sódio (0,19 g) nos 60°C durante 1,5 horas, depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente e armazenou-se durante 18 horas. Evaporou-se a mistura e diluiu-se o resíduo com água e levou-se em seguida com éter dietílico. Acidulou-se a fracção aquosa com ácido hidroclórico diluído e extraiu-se com acetato de etilo. Combinou-se os extractos, lavou-se com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se em seguida para dar origem ao ácido 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)- 80 acético, 0,48 g, na forma de uma goma de cor amarelo escuro.
*H NMR (CDCíj) ú ppm: 2,.24 (3H.s); 5.72 (lH,s); 7 9.52 <iH,bsX
Etapa 3
Adicionou-se trietilamina (0,40 mL) a uma solução agitada de hidrocloreto de 4-amino-4-metil-pent-2-ina (0,25 g) em DMF (10 mL), dando origem a uma suspensão branca. Adicionou-se o ácido 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-acético (0,46 g) em DMF seca (10 mL), seguindo-se HOBT (0,28 g) e EDC (0,40 g) . Agitou-se a suspensão branca à temperatura ambiente durante 3 horas e armazenou-se depois durante 18 horas. Adicionou-se a mistura a água e extraiu-se com acetato de etilo. Combinou-se os extractos, lavou-se com água, secou-se com sulfato de magnésio, e evaporou-se em seguida para dar origem a uma goma amarela. A goma foi purificada por cromatografia de coluna flash em sílica gel (40 - 60 mesh), eluindo com acetato de etilo/hexano (2 : 1 de volume), para dar origem ao composto de título na forma de uma goma amarela (0,33 g). lH NMR (CDCiv) 5 ppm: \JQ 1.S4 (3H,s); 2.1S <3H.s); 5.48 (Ifis); 6.62 (IH.bs); 7.3S (í H,m); 8.30-832
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 5, condensou-se o ácido 2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético com hidrocloreto de 4-amino-4-metil-l-metoxipent-2-ina, para dar origem à 2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-(2-metiltio)-N-(5-metoxi-2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 12 da Tabela 20) na forma dum óleo de cor amarelo pálido. *H NMR (CDC0) δρρηκ 1.73 pis); 2.21 {3H>s); 3.3S {3H,s); 4J2 (2Hss); 5.62 (!H,s); 6.72 (1 H,s): 7.18 (iH,d); 7.74'(iH,dd); S.06 (1M; 8.25 (IH»d); B.82 (01,(¾. 81
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 5, condensou-se o ácido 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-metiltioacético com hidrocloreto de 4-amino-4-metil-l-metoxipent-2-ina, para dar origem à 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-metiltio-N-(5-metoxi-2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 25 da Tabela 31) na forma de um óleo. 338 (3B.$); 4.Í2 (2H,s); 5.50 *H NMR (CDCb) δ ppm: 1.73 (6H,s); 2.17 (3H,s); 6.63 (ÍH.bs); 7.38 (IH.i): 8.31 (IH.d); S.33
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 5, condensou-se o ácido 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-metiltioacético com hidrocloreto de 3-amino-3-metil-butina, para dar origem à 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 31) na forma dum sólido castanho pálido. }H HMR (CDCJj) Sppm: 1.72(6^,5)( 2.i8{3H,s); 2.40(íH,s); 5.52{lH,s)', 6.64(3H,s); 738(1 H,m); 8.32(2Hti8). EXEMPLO 6
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(5-bromopiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 91 da Tabela 31)
Etapa 1
Adicionou-se 3,5-dibromopiridina (30,0 g) a uma solução agitada de metóxido de sódio (preparado a partir de 11,6 g de sódio) em metanol (120 mL) e aqueceu-se até refluxo durante 70 horas sob uma atmosfera de nitrogénio. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, deitou-se em água (1 000 mL) , extraiu-se com éter dietilico e combinou-se os extractos, lavou-se com água e secou-se com 82 sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente para dar origem à 3-bromo-5-metoxipiridina na forma dum líquido incolor, que lentamente sofreu cristalização aquando do armazenamento (19,3 g). NIvlR (CíJO*) δ ppm: 3.86 (3H.s); 735-737 (f H,m); 8.24-830 (2Iim).
Etapa 2
Misturou-se o produto da Etapa 1 (11,58 g) com ácido hidrobrómico aquoso (60 mL, 48% w/v) e aqueceu-se para os 120°C durante 48 horas sob agitação. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, deitou-se em água e ajustou-se para pH alcalino com hidróxido de sódio aquoso (2 M) . Extraiu-se a fase aquosa com éter dietílico e descartou-se os extractos orgânicos. Ajustou-se a fase aquosa para um pH de 6 - 7 com ácido hidroclórico concentrado e filtrou-se da solução o concentrado que se tinha formado. Lavou-se o sólido com água e aspirou-se até ao estado seco sob vácuo, para dar origem ao 5-bromo-3-piridinol na forma dum sólido incolor, (8,67 g), PF: 151 - 154°C. NMR (4,-DMSO) Sppm: 7.52-7.54 (IRm): 8.22-830 (2K,m); Í0.5G-I0.S0 (IH.hs),
Etapa 3
Num procedimento semelhante ao da Etapa 1 do Exemplo 5, fez-se reagir o 5-bromo-3-piridinol com o tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo, para dar origem ao 2—(5— bromopiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-acetato de etilo na forma dum óleo cor-de-laranja. !H NMR (CDCij) 5 pptn: 132*1.36 <3H*t): 2.20(3IKs); 430-43S (2H.ro): 538 íiRs); 7.52 (Him); 834 í ilts); 8.40 (Hts).
Etapa 4
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 5, hidrolisou-se o 2-(5-bromopiridil-3-oxi)-2-(metiltio)- 83 acetato de etilo para dar origem ao ácido 2— (5— bromopiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-acético na forma dum sólido amarelo, PF: 126 - 128°C (dec.). ’H NMR (CDCK) δ ppm: 2.24 (3H,s); 5.72 (íH.s): 7,68 8.42 (2H.bs); 9,28 (ΙΒΜΙ
Etapa 5
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 5, condensou-se o ácido 2-(5-bromopiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-acético com a 4-amino-4-metil-pent-2-ina, para dar origem ao composto de titulo na forma duma goma amarela. lH NMR (CDQj) δ ppm: 1.68 (6H,s); 1.84 (3H,s); 2.18 (3H,s)i 5.48 (IH.s); 6.62 (!H,bs); 7.52 (iHjn); 834 (iH;c); 8.42 (LH,m). EXEMPLO 7
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metanossulfinil)-N-(2-metilpent-3-in-2-il) -acetamida (Composto n.° 3 da Tabela 78)
Tratou-se a 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-N-(metilpent-3-in-2-il)-acetamida (0,10 g) em etanol (4 mL) contendo água (4 mL), com periodato de sódio (0,075 g) sob agitação à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 2 horas, armazenou-se durante 18 horas, agitou-se durante mais 8 horas, adicionou-se em seguida mais periodato de sódio (0,045 g), agitou-se a reacção durante 4 horas e armazenou-se depois durante 18 horas. Adicionou-se mais periodato de sódio (0,005 g) , agitou-se a mistura durante 4 horas e deitou-se depois em água, extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com salmoura, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se para dar origem ao composto de titulo na forma de uma goma (0,070 g) . O 84 espectro NMR era consistente com o material contendo uma mistura de 1 : 1 de diastereoisómeros. XH NMR (CDC13) δ ppm: 1.66 (6H,s); 1.82 (3H,s); 2.70 (s) e 2.82(s) total de 3H; 5.22 (s) e 5.46(s) total de 1H; 6.68 (s) e 6.88 (s) total de 1H; 7.44(m) e 7.5 (m) total de 1H; 8.36 -8.42 (2H,m). EXEMPLO 8
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(5-bromopiridil-3-oxi)-2-(metanossulfonil)-N-(2-metilpent-3-in-2-il) -acetamida (Composto n.° 91 da Tabela 125)
Agitou-se a 2-(5-bromopiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (0,114 g) em diclorometano (5 mL) à temperatura ambiente e adicionou-se ácido peracético (0,1 mL, 36% wt/volume em ácido acético). Agitou-se a mistura durante 1,25 horas, adicionou-se mais ácido peracético (0,05 mL, 36% wt/volume em ácido acético) e agitou-se a reacção durante mais 1 hora. Evaporou-se a mistura e purificou-se a goma residual por cromatografia de coluna flash em sílica gel (40 - 60 mesh), eluindo com acetato de etilo/hexano (2 : 1 de volume), para dar origem ao composto de título na forma duma goma incolor viscosa (0,08 g) . ' Η N i\ í i>! f'C! X }; í 5 ppsn: 1 ú Ki í HíaV. 7.çú < SH.svít 8 .>? í.hl.si: i.í>8 í/H.ní; |.S4(3IL<>: 3.ji;(IH.s); D MH.Mi8.4fi URsl 32( í H.s): EXEMPLO 9
Este Exemplo descreve a preparação do N-óxido de 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-2-(metanossulfonil)-N- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 139 da Tabela 125) 85
Arrefeceu-se a 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (0,11 g) em diclorometano (5 mL) para os 0°C sob agitação, e adicionou-se por porções o ácido 3-cloroperbenzóico (0,85 g, perácido a 60%). Depois de terminada a adição, agitou-se a mistura durante 0,5 horas, agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora e armazenou-se depois durante 18 horas. Evaporou-se a mistura e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, salmoura, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se depois para dar origem a uma goma amarela. Purificou-se a goma por cromatografia de coluna flash em sílica gel (40 - 60 mesh), eluindo com acetato de etilo para dar origem ao composto de título na forma duma goma viscosa (0,030 g). *H NMR (CDCtj) 5 ppmr Í.6S <6Rsrt; 1.82 (3H,s); 3.18 (3H.s); 5.50 (HU): 7.18 (l'fivs) ϋ H.s); 8.24 < 1 Usl. . EXEMPLO 10
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 34)
Etapa 1
Adicionou-se por gotas o 2-amino-6-metoxibenzotiazol (9,0 g) em DMF seca (10 mL) , durante 35 minutos, a uma solução agitada de nitrito de t-butilo (9,9 mL) em DMF (40 mL) nos 65°C. Manteve-se a temperatura da mistura < 73°C durante a adição. Depois de terminada a adição da solução do benzotiazol, agitou-se a solução vermelha escura durante mais 15 minutos, arrefeceu-se para a temperatura ambiente, deitou-se em seguida em ácido hidroclórico diluído (200 mL) e diluiu-se com salmoura. Extraiu-se a suspensão vermelha escura com éter dietílico e o sólido filtrado foi depois 86 lavado com mais água e éter dietílico. Combinou-se os extractos de éter dietílico e voltou-se a extrair a fracção aquosa com acetato de etilo. Combinou-se as fracções orgânicas, lavou-se com água e secou-se com sulfato de magnésio e, depois, evaporou-se para dar origem a um sólido castanho. Purificou-se o sólido por cromatografia de coluna flash em sílica gel (40 - 60 mesh) , eluindo com hexano/acetato de etilo (4 : 1 de volume), para dar origem ao 6-metoxibenzotiazol na forma dum sólido incolor (2,1 g). fB NMR (CDCfe) 5 ppm; 3,89 (3H,s); 7,12 (Iftdd); 7.40 (IR,d); 8.01 fiíid); 8.82
Etapa 2
Aqueceu-se o produto da Etapa 1 (1,2 g) em ácido hidrobrómico (10 mL, 48%) nos 120°C sob agitação durante 6 horas e, depois, armazenou-se à temperatura ambiente durante 2 dias. A solução de cor amarelo pálido quente deu origem a uma suspensão aquando do arrefecimento. Dissolveu-se a suspensão pela adição de água, ajustou-se depois a solução para um pH de 6 pela adição de hidrogenocarbonato de sódio e o sólido precipitado foi filtrado da solução, lavado com água e aspirado até ao estado seco. Dissolveu-se o sólido em acetato de etilo, secou-se a solução com sulfato de magnésio e evaporou-se para dar origem ao 6-hidroxibenzotiazol na forma dum sólido incolor (1,05 g). NMR <CDCh) δ ppm: 7.07 (IH.dd); 7.91 8.76 (ÍK,d); 9.18 (lH,s).
Etapa 3
Agitou-se o produto da Etapa 2 (1,10 g), tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo (2,22 g, pureza de 73%) e carbonato de potássio anidro (2,0 g) em DMF seca (5 mL), nos 80°C durante 0,5 horas, e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Deitou-se a mistura em cloreto de amónio aquoso 87 saturado, procedeu-se à sua acidulação com ácido hidroclórico diluído e à sua posterior extracção com éter dietílico. Lavou-se o extracto com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se para dar origem a uma goma castanha. Purificou-se a goma por cromatografia de coluna flash em sílica gel (40 - 60 mesh), eluindo com hexano/acetato de etilo (1 : 1 de volume), para dar origem ao 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)-acetato de etilo na forma dum sólido amarelo (0,50 g). H NMR (CDCb) δ ppm: U7 <3H,í); 2.27 <3H,s); 4.3CM.42 (2H1m); 5.65 (1E,$); 7.28 7.59 8.08 UEd); 8.90 {2&s).
Etapa 4 A uma solução agitada do produto da Etapa 3 (0,50 g) em THF (4 mL), adicionou-se uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,076 g) em água (1 mL) à temperatura ambiente. Passada 1 hora, acidulou-se a mistura com ácido sulfúrico diluído, extraiu-se com éter dietílico e secou-se o extracto com sulfato de magnésio, tendo-se depois evaporado para dar origem ao ácido 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)-acético na forma dum sólido amarelo pálido (0,45 g) . 11 í NMR tODCi;) δ ppm: 7.28 flí Is); 5.72 (IH.s): 7.28 (i ÍUidh 7.60 ({t Un); S. 12 (!8.99
Etapa 5
Tratou-se uma solução de hidrocloreto de 4-amino-4-metilpent-2-ina (0,252 g) em DMF seca (7 mL) com trietilamina (0,525 mL) sob agitação. Adicionou-se 1-hidroxibenzotriazol (0,27 g) à suspensão, a seguir hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (0,363 g) e depois uma solução do produto da Etapa 4 (0,45 g) em DMF seca (3 mL). Agitou-se a reacção durante 2 horas à temperatura ambiente, armazenou-se durante 18 horas, adicionou-se salmoura e extraiu-se depois a mistura com éter dietilico. Combinou-se os extractos, lavou-se com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se em seguida para dar origem a uma goma. Fraccionou-se a goma por cromatografia (sílica; hexano/acetato de etilo, 1 : 1 de volume) para dar origem ao composto de título na forma de uma goma de cor amarelo pálido (0,42 g) . • H NMR (CDClj) 6 ppm: 1.78 (3H,s); LSO(3H.s); l.82 (3H,s); 2.20 (3H,s): 5.54 (ΪRs) ft.7'7 (iRbs); 7-23 (iH.tid); 7.58 S.09 (ÍH.d); 8.92 (ílLs). EXEMPLO 11
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metanossulfinil)-N-(2-metilpent-3-in-2-il) -acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 81) A uma solução de 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (0,12 g) em etanol (5 mL), adicionou-se uma solução de periodato de sódio (0,154 g) em água (5 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 2 horas, armazenou-se durante 18 horas, adicionou-se salmoura e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se com sulfato de magnésio, tendo-se depois evaporado para dar origem ao composto de título na forma duma goma incolor (0,090 g) . O espectro NMR era consistente com o material contendo uma mistura de 1 : 1 de diastereoisómeros. NMR (CDCls) δ ppm: 1.67 (3H,s); 1.69 (3H,s); 1.80 (s) e 1.82(s) total de 3H; 2.72(s) e 2.83(s) total de 3H; 5.28(s) e 5.53(s) total de 1H; 6.81(s) e 6.94 (s) total de 1H; 7.29(dd) e 7.33(dd) total de 1H; 7.67(m) e 7.79(m) total de 1H; 8.09(m) e 8.94(m) total de 1H. 89 EXEMPLO 12
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-(metiltio)-N-(5-metoxi-2-metilpent-3-in-2-il) -acetamida (Composto n.° 12 da Tabela 34)
Etapa 1 A uma solução agitada do ácido 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-metiltioacético (0,248 g) em diclorometano seco (5 mL), adicionou-se cloreto de oxalilo (0,085 mL) . Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente, tendo-se depois evaporado para dar origem ao cloreto de 2-(benzotiazolil-6-oxi)-2-metiltioacetilo na forma duma goma castanha, que foi utilizada na etapa seguinte sem mais purificação. 5K NMR (CDCla) δ ppm; 2.22 (3Hts); $..82 (lR,s): 131 BEdd); 7.59 (IH,d); 8.2€
Etapa 2 A uma solução agitada do produto da Etapa 1 (0,123 g) em diclorometano seco (5 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se hidrocloreto de 4-amino-4-metil-l-metoxipent-2-ina (0,078 g), a que se seguiu trietilamina seca (0,13 mL) . Agitou-se a solução castanha à temperatura ambiente durante 18 horas, diluiu-se com diclorometano e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e evaporou-se depois para dar origem a uma goma castanha. Fraccionou-se a goma por cromatografia (sílica; hexano/acetato de etilo, 1 : 1 de volume) para dar origem ao composto de título na forma de uma goma de um castanho pálido (0,113 g). NMR (CDCI3) ô ppm: 1.72 (3Bss); 1.73 (31¾ 2.20 (3M,s); 3.39 4.12 (2H,s); 5.56 (Hisb 6.77 (lÉs); 7.22 (lH,dd); 7.58 (Í.Htm); 8.09 (1 H,d); 8.92 (lH,s). 90
Preparou-se o hidrocloreto de 4-amino-4-metil-l-metoxipent-2-ina como se segue.
Etapa 1
Arrefeceu-se o 1-(1,l-dimetil-2-propinil)-2,2,5,5- tetrametil-l-aza-2,5-dissilaciclopentano (22,6 g) em THF seco (250 mL) para os -50°C, sob uma atmosfera de nitrogénio com agitação, e adicionou-se por gotas uma solução de n-butil-lítio (44 mL, solução 2,5 M em hexanos) em 10 minutos. Agitou-se a mistura durante 0,5 horas, deixou-se a mesma aquecer para os -20°C, e borbolhou-se gás de formaldeido através da mistura até deixar de haver material inicial, como determinado por análise glc. Depois de terminada a reacção, tratou-se a mistura com água, separou-se a fase de éter e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (duas vezes). Combinou-se os extractos orgânicos, lavou-se com água (três vezes), secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se para dar origem ao 1-(1,l-dimetil-4-hidroxi-2-butinil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-dissilaciclopentano na forma dum liquido amarelo pálido (24,96 g) . !H NMR (CDCIj) δ ppm: 0.00 (l2HTs); 0.46 (4H,s); í .32 (6HTs); 4.10 (2H,s)
Etapa 2
Tratou-se o produto da Etapa 1 (24,96 g) com ácido hidroclórico aquoso diluído (300 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Lavou-se a mistura com éter dietílico (duas vezes), evaporou-se a fase aquosa, destilou-se com tolueno (duas vezes) para remover a água residual, e o sólido residual obtido foi triturado com hexano para dar origem ao hidrocloreto de 4-amino-l-hidroxi-4-metilpent-2-ina na forma dum sólido de cor creme (13,1 g). 91 lH NMR (CDCI:t) 5ppm; L48 (6HLs); 4,06 (2íis); 5.32 $.64 (3?U).
Etapa 3 A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,45 g, dispersão a 80% em óleo mineral) em DMF seca (2 mL) , sob uma atmosfera de nitrogénio à temperatura ambiente, adicionou-se por gotas em 5 minutos uma solução do produto da Etapa 2 (0,75 g) em DMF seca (20 mL) . Agitou-se a mistura durante 2,75 horas à temperatura ambiente, tendo-se adicionado em seguida uma solução de iodeto de metilo (0,78 g) em DMF (5 mL) . Agitou-se a reacção durante 2,5 horas, armazenou-se durante 18 horas, deitou-se depois em água, extraiu-se com éter dietilico (três vezes) e combinou-se os extractos orgânicos. Extraiu-se a fase orgânica combinada com ácido hidroclórico diluido (três vezes) e combinou-se os extractos ácidos aquosos e evaporou-se. Secou-se o sólido residual por meio da respectiva evaporação a baixa pressão com tolueno (duas vezes), para dar origem ao hidrocloreto de 4-amino-4-metil-4-metoxipent-2-ina na forma de uma goma amarela (0,8 g). NMR (CDCls) δ ppm: 1.78 (6H,s); 3.40 (3H,s); 4.12 (2H,s); 8.90 (3H, sinal largo). EXEMPLO 13
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(quinazolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 16)
Etapa 1
Adicionou-se por gotas o tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo (0,93 g, pureza de 73%) a uma solução agitada da 6-hidroxiquinazolina (0,447 g, a preparação encontra-se in "J. Chem. Soc." 1952, 4 985) em DMF seca (5 mL), contendo 92 carbonato de potássio anidro (0,845 g) aquecido para os 80°C. Depois de terminada a adição, agitou-se a mistura durante 0,5 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e armazenou-se durante 2 dias. Diluiu-se a suspensão castanha com cloreto de amónio aquoso saturado e extraiu-se com acetato de etilo. Combinou-se os extractos, lavou-se com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se para dar origem a uma goma vermelha. Fraccionou-se a goma por cromatografia em sílica gel (40 - 60 mesh), eluindo com hexano/acetato de etilo (1 : 1 de volume), para dar origem ao tioacetato de etil-2-(quinazolinil-6-oxi)-2-metilo na forma de uma goma vermelha (0,25 g). NMR fCDCSj) δ ppra: 1,37 (3H,Í); 2.23 (ΒΗ,ϊ); 436 (211,m); 5.75 <!H,s); 7.32 (1R4); 7,71 (iH.dtí); 8.02 (íH,d); 9,27 (ÍH?s); 9.33 (l&s).
Etapa 2 A uma solução agitada do produto da Etapa 1 (0,24 g) em THF (3 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,040 g) em água (1 mL) . Agitou-se a mistura durante 1 hora, acidulou-se com ácido sulfúrico diluído e extraiu-se com éter dietílico. Combinou-se os extractos, lavou-se com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se para dar origem ao ácido 2-(quinazolinil-6-oxi)-2-metiltioacético na forma dum sólido castanho (0,074 g). 7.4? 7.79 (ÍH,dd); 7.99 (iRd); lH NtvíR (Ρ2Ο) â ppm: 2.18 (3H,s); 5,18 (lB,s); 9.08 (lH,s); 9.41 (lB,s).
Etapa 3
Adicionou-se trietilamina (0,086 mL) a uma solução agitada de hidrocloreto de 4-amino-4-metil-pent-2-ina (0,041 g) em DMF seca (3 mL), dando origem a uma suspensão branca. Adicionou-se 1-HOBT (0,044 g), seguido de EDC (0,060 g), 93 tendo-se depois adicionado o produto da Etapa 2 (0,074 g) em DMF seca (1 mL). Agitou-se a suspensão branca à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se a mistura com salmoura e extraiu-se com acetato de etilo. Combinou-se os extractos, lavou-se com salmoura, secou-se com sulfato de magnésio e depois evaporou-se para dar origem a uma goma castanha. Fraccionou-se a goma por cromatografia em silica gel (40 - 60 mesh), eluindo com acetato de etilo/hexano (1 : 1 de volume) , para dar origem ao composto de titulo na forma de uma goma de cor castanho pálido (0,09 g) . lH NMR (C!.>Ch,í o ppm; L70í3H,s); 1.71 (3íl,s); Í.S2 2.22 (3il.sK 5.03 ίΙΗ,,Ό; n.70UH.s); 7.37 7.69(fH,ddV 8.06 (lH,d): 0.28(I ibn; 9.¾ URs). EXEMPLO 14
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(3,5-diclorofenoxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il) -acetamida (Composto n.° 4 da Tabela 1) por uma via alternativa à descrita no Exemplo 1.
Etapa 1
Adicionou-se trietilamina (1,84 mL) a uma solução agitada de hidrocloreto de 4-amino-4-metil-pent-2-ina (1,278 g) em DMF (5 mL), originando uma suspensão branca. Depois, adicionou-se o ácido metiltioacético (1,0 g) em DMF (5 mL) à amina, a que se seguiu HOBT (1,27 g) e por fim EDC (1,806 g) . Agitou-se a suspensão branca à temperatura ambiente durante 6 horas e armazenou-se durante 18 horas. Adicionou-se água e extraiu-se a fase aquosa com éter dietilico. Combinou-se as fases orgânicas, lavou-se com água e secou-se com sulfato de magnésio, e procedeu-se em seguida à sua filtração e evaporação para dar origem à 2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida na forma dum sólido cor-de-laranja amarelado (1,9 g) . 94 94 n,;g. 1H NMR (CPCL) 5 ρρπι: i .63 (6H,s); 1 .$2 (3Íi,s}; 2.B (3Η^>. 3,14 (2H,s); 6.95 (NI-
Etapa 2
Dissolveu-se o produto da Etapa 1 (0,824 g) em tetracloreto de carbono (15 mL) sob aquecimento. Arrefeceu-se depois a solução para os 0°C, adicionou-se em seguida gradualmente N-clorossuccinimida (NCS, 0,653 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reacção para remover a succinimida e o liquido resultante foi evaporado para dar origem à 2-(cloro)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida na forma dum óleo limpido (1,4 g), o qual foi empregue sem mais purificação. !H NMR (CDCij) ô ppm; LM (6H,s); 1.82 1.29 p!U); 5.32 (líLs); 6.5? (NRs>
Etapa 3 A uma solução agitada de 3,5-diclorofenol (0,163 g) em DMF (8 mL), adicionou-se carbonato de potássio (0,151 g), a que se seguiu o produto da Etapa 2 (0,20 g) . Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora nos 80°C, arrefeceu-se para a temperatura ambiente, armazenou-se durante 18 horas e, depois, agitou-se durante mais 3 horas nos 80°C. Adicionou-se acetato de etilo e lavou-se a mistura com água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, a que se seguiu hidróxido de sódio aquoso diluído (10 mL), secou-se em seguida o extracto com sulfato de magnésio e evaporou-se para dar origem a um óleo cor-de-laranja (0,350 g) . Este foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (40 - 60 mesh), eluindo com acetato de etilo/hexano (1 : 4 de volume), para dar origem ao composto de título na forma dum sólido cor-de-laranja (0,030 g). 95
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 14, fez-se reagir o 6-hidroxibenzoxazol (a preparação descrita na patente US n.° 6,130,217) com a 2-cloro-2-metiltio-ZV- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida, para dar origem à 2-(benzoxazoil-6-oxi)-2-metiltio-W- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 38) na forma duma goma rosa pálido. ‘K NMR (CDCb) δ ppm: L70 (6H,s); 1.82 (3H,s); 2.20 (3H»$); 5.51 6.76
7,10 (ÍBrdd); 7.27 <lH,ra); 7.72 (SB,d}; S.OS EXEMPLO 15
Este Exemplo descreve a preparação de enantiómeros simples da 2-(3,5-diclorofenoxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 4 da Tabela 1)
Separou-se uma mistura racémica da 2-(3,5-diclorofenoxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida em dois enantiómeros simples, ao eluir a mistura racémica através de uma coluna de HPLC quiral preparativa [Chiralpac AD (Daicel 5 cm x 50 cm) com n-hexano/propan-2-ol (7 : 3 de volume). Mediu-se as rotações ópticas dos enantiómeros simples em propan-2-ol. Isómero A +1,952° e isómero B -1, 949° . EXEMPLO 16
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(2,6-dicloro-4-piridiloxi)-2-metiltio-W-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 11 da Tabela 32)
Estágio 1: Preparação do ácido etil-2-(2,6-dicloro-4-piridiloxi)-2-metiltioacético
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 4, fez-se reagir a 2,6-dicloro-4-hidroxipiridina com o 96 tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo, para dar origem ao tioacetato de etil-2-(2,6-dicloro-4-piridiloxi)-2-metilo na forma dum óleo amarelo pálido.
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 5, hidrolisou-se o tioacetato de etil-2-(2,6-dicloro-4-piridiloxi)-2-metilo para dar origem ao ácido 2-(2,6-dicloro-4-piridiloxi)-2-metiltioacético na forma de uma goma amarela. *}'] NMR írnCtO h ppm: 2.24 OH.s): 5.69 (UU):6A-| (211,0.
Estágio 2
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 5, condensou-se o ácido 2-(2,6-dicloro-4-piridiloxi)-2-metiltioacético com a 4-amino-4-metilpent-2-ina, para dar origem à 2-(2,6-dicloro-4-piridiloxi)-2-metiltio-w- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida na forma dum sólido incolor, PF: 141 - 142 °C.
Ti NMR (CDCh) S ppm: L67 l.$J (3Í1S); 220 5.52 OH.s); 6.46 (IK.s) ·"> EXEMPLO 17
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(3,5-diclorofenoxi)-2-etiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 4 da Tabela 2)
Etapa 1
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 4, fez-se reagir o 3,5-diclorofenol com o tioacetato de etil-2-bromo-2-etilo (preparado a partir do tioacetato de etil-2-etilo, seguindo um procedimento semelhante ao método descrito na Etapa 1 do Exemplo 4 para o tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo), para dar origem ao tioacetato de etil-2- 97 (3,5-diclorofenoxi)-2-etilo na forma dum óleo amarelo. Έ NfvIR (CDCb) δ ppm: 1,20 (3110; 133 (3H,t); 2.75 431 5.55 (íH,s); 6.9 í (2H,d); 7.05 (1 FU)·
Etapa 2
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 1, hidrolisou-se o tioacetato de etil-2-(3,5-diclorofenoxi)-2-etilo para dar origem ao ácido 2-(3,5-diclorofenoxi)-2-etiltioacético na forma duma goma. fH NMR tCDOõ 5 ppm: 1.27 (3H,m); 2.80 (21I.m): 5.60(1 H.s); 6.93 {2íid}; 7.0'
Estágio 2
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 5, condensou-se o ácido 2-(3,5-diclorofenoxi)-2-etiltioacético com o hidrocloreto de 4-amino-4-metilpent-2-ina, para dar origem à 2-(3,5-diclorofenoxi)-2-etiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida na forma dum sólido incolor. ‘H NMR(CDCb)h ppm: i.28 (3H,s); í .66 (6K,s); 182 (3H.s); 2.27 5.44 (1H.s 6,54 (líí4s); 6.92 (2Rd); 7.08 UH.m). EXEMPLO 18
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(benzisoxazolil-5-oxi)-2-metiltio-W- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 40). A uma solução agitada de 5-hidroxibenzisoxazol (0,15 g, preparação descrita in "J. Heterocyclic Chem" (1986), 27, 897) em 1,4-dioxano seco (3 mL) , adicionou-se hidreto de sódio (0,049 g, dispersão a 60% em óleo mineral). Depois de a efervescência ter parado, adicionou-se uma solução de 2-cloro-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (0,229 g) em 1,4-dioxano (2 mL) e agitou-se a mistura à 98 temperatura ambiente durante 8 horas, e depois armazenou-se durante 2 dias. Deitou-se a mistura em ácido hidroclórico aquoso diluído e extraiu-se com éter dietílico. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se a baixa pressão para dar origem a uma goma castanha que foi fraccionada por cromatografia (sílica; CHCl3/MeOH, 9 : 1 de volume), para dar origem à 2-(benzisoxazolil-5-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida na forma duma goma castanha, 0,053 g. *H NMR<CDGb) Sppm: 1.68 (3H,s); Í.69{3Hts); 1.82 (3H,s); 120 (3H,s); 5,46 (íH,s); 6.63 6.88 (IH,m); 7.Π (iHtdd); 7.71 <!H,d); 9.02 EXEMPLO 19
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(3,8-dibromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-W-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 26)
Estágio 1: Preparação da 3,8-dibromo-6-hidroxiquinolina Etapa 1: Preparação da 6-amino-3,8-dibromoquinolina Suspendeu-se a 3,8-dibromo-6-nitroquinolina (48,5 g, preparada como descrito ín "J. Am Chem Soc" (1955), 77, 4
175 - 4 176) em ácido hidroclórico concentrado (400 mL) à temperatura ambiente e adicionou-se em porções pó de ferro (27 g, reduzido por hidrogénio), deixando-se a temperatura de reacção subir para os 73°C durante as adições. A suspensão de cor amarelo forte inicialmente produzida ficou de cor castanho escuro durante os estágios finais da reacção. Arrefeceu-se a mistura para os 0°C e alcalinizou-se com hidróxido de sódio aquoso (10 M) até a reacção ter um pH de 10. Adicionou-se acetato de etilo à suspensão, misturou-se bem a mistura e filtrou-se depois através dum leito de diatomito. Separou-se a fracção orgânica e voltou-se a extrair a fracção aquosa com mais acetato de etilo. O 99 material insolúvel filtrado da solução voltou a ser extraído com acetona quente e combinou-se as fracções orgânicas, lavou-se com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se a baixa pressão, para dar origem à 6-amino-3,8-dibromoquinolina na forma dum sólido castanho, 34,7 g. *H NMR (CHCl.,! δ ppm: 4,09(211^1:6.76 ()H,sk y.v_> < <ííLsí; 8.71 d B,s}.
Etapa 2: Preparação da 3,8-dibromo-6-hidroxiquinolina Suspendeu-se a 6-amino-3,8-dibromoquinolina (1 1 g) em ácido fosfórico (10 mL) contendo água (10 mL), e aqueceu-se num tubo de vidro graduado nos 180°C durante 4 dias. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, deitou-se em salmoura e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto orgânico com sulfato de magnésio, evaporou-se a baixa pressão e fraccionou-se o sólido residual por cromatografia (sílica; hexano/acetato de etilo), para dar origem à 3,8-dibromo-6-hidroxiquinolina, 0,4 g, na forma de um sólido castanho pálido. eH NMR (CDCij) ô ppm: 6.97 (!FUk 7.69 tlH.s); 8,09 (! HTs): 8.72 {i&s).
Estágio 2
Num procedimento semelhante ao da Etapa 1 do Exemplo 5, fez-se reagir a 3,8-dibromo-6-hidroxiquinolina com o tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo, para dar origem ao tioacetato de etil-2-(3,8-dibromo-quinolinil-6-oxi)-2-metilo na forma duma goma de cor amarelo pálido. !H NMR (CDCij) δ ppm: L36 i3H.tr, 2.24 (3H.s); 4.29-4.41 5.69 (íH,s); 7.11 (i H.d); 7.S8 <íH,d); 8.22 (lí-i.d); 8,89(151,1).
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 5, hidrolisou-se o tioacetato de etil-2-(3,8-dibromo-quinolinil-6-oxi)-2-metilo, para dar origem ao ácido 2- 100 (3,8-dibromo-quinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético na forma dum sólido amarelo pálido. *11 NMR fCnn.O o ppm: 2.250M, N: 3.7l(!ÍL s); 7.i?(í!KU;; 7.890», il'): 8.270H, d); K.BK( l! 1, d).
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 5, condensou-se o ácido 2-(3,8-dibromo-quinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético com a 4-amino-4-metilpent-2-ina, para dar origem à 2-(3,8-dibromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida na forma dum sólido incolor, PF: 178 - 179°C. *H NMR (CDClj) 5 ppm: 1.68 (3Hts); 1.70 (3H,s); í.84 2,2r(3K,s); 5.60 (lH,s); 6.66 í1H,s); 7.17 (LH4); 7.85 8.27 (ÍH,d); 8.91 EXEMPLO 20
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 20)
Num procedimento semelhante ao da Etapa 1 do Exemplo 5, fez-se reagir a 3-bromo-6-hidroxiquinolina (preparação descrita in "Liebigs Ann Chem" (1966), 98 - 106) com o tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo, para dar origem ao tioacetato de etil-2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-bromo-2-metilo na forma duma goma de cor amarelo pálido. *H NMR (€DCb) o ppm: 1.34 2.24 (3H,ç); 4.30 -4.38 (2Ktm); 5.70 7.14 (lH.ro); 7.48-7.52 8.02 (lH,ci); 8.22 (lEs); 8.80 (IB,s).
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 5, transformou-se o tioacetato de etil-2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metilo no ácido 2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético, sólido incolor, PF: 166 - 167°C. NMR (CDQj) 8ppra: 2.26 {3H(s); 5.76 (lH,s); 7.20 aS,m); 7.50-7.54 (iHLdd); S.0Í 101
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 5, condensou-se o ácido 2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético com a 4-amino-4-metilpent-2-ina, para dar origem à 2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-W- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida na forma dum sólido incolor, PF: 135 - 137°C. *H NMR (CPCíj) δ ppra: 1.70 (3H,s); t?I (311,5); 1.83 (3Hts); 2.22 Ç3Hts); 5.62 (líis); 6.72 7.18 (1 H,d); 7.47 (lH,dd); S.05 (lftd); 8.24 8.82 EXEMPLO 21
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(3-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 23)
Estágio 1: Preparação da 3-cloro-6-hidroxiquinolina A uma solução agitada da 3-bromo-6-hidroxiquinolina (1,0 g) em N-metilpirrolidin-2-ona (12 mL, desoxigenada por nitrogénio borbulhante através da solução), adicionou-se cloreto cuproso (1,10 g) e cloreto de potássio (1,66 g) . Aqueceu-se a mistura para os 120°C durante 2 horas sob atmosfera de nitrogénio e, depois, durante 2 horas nos 170 °C.
Diluiu-se a reacção com solução de cloreto de amónio aquosa saturada, adicionou-se acetato de etilo e agitou-se a mistura para dissolver o produto pretendido. Filtrou-se a mistura para remover o material insolúvel e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (três vezes) e lavou-se o material insolúvel com acetato de etilo quente. Combinou-se as fracções de acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se com sulfato de magnésio, tendo-se em seguida evaporado a baixa pressão 102 para originar um sólido. Fraccionou-se o sólido por cromatografia (sílica; acetato de etilo/hexano de 9 : 1 de volume) para dar origem à 3-cloro-6-hidroxiquinolina, 0,7 g, na forma dum sólido incolor. 'H NMR (CDCh) & ppm: 7.06 (IH.d); (ÍH.ti); 9.55 (Ifls).
Estágio 2
Num procedimento semelhante ao do Exemplo 18, fez-se reagir a 3-cloro-6-hidroxiquinolina com a 2-cloro-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida, para dar origem à 2-(3-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida na forma dum sólido incolor, PF: 105°C. Ή NMR (CDCh) 6 ppm: 1.70 (3íis); 1.7Í 2,22 (3H,s); 5.62 <! H,s);
6,72 7.20(\UtÚ); 7,47 (IH.dd); 10? (SH.á); 8.0S ORs); S.71 URM EXEMPLO 22
Este Exemplo descreve a preparação da 2— (3— fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-i7-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 22)
Etapa 1: Preparação da 3-fluoro-6-hidroxiquinolina. A uma solução agitada de 3-bromo-6-hidroxiquinolina (0,67 g) em tetra-hidrofurano seco (15 mL), arrefecida para os -78°C sob atmosfera de nitrogénio, adicionou-se por gotas uma solução de n-butil-lítio (2,4 mL, solução 2,5 M em hexanos), de forma a manter-se a reacção abaixo dos -72°C. A suspensão cor-de-laranja produzida foi agitada nos -78°C e adicionou-se por gotas uma solução de N- fluorobenzenossulfonimida (0,97 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) , mantendo-se a reacção abaixo dos -68°C durante a adição. Agitou-se a solução vermelha gerada, permitindo que a reacção atingisse gradualmente a temperatura ambiente. 103
Tratou-se a solução com água e ajustou-se depois um pH de 4 - 5 com ácido hidroclórico aquoso. Extraiu-se a emulsão produzida com acetato de etilo, separou-se a mesma e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se a baixa pressão. Fraccionou-se a goma residual por cromatografia (sílica; hexano/acetato de etilo), para dar origem a um sólido cor-de-laranja contendo o produto pretendido.
Num procedimento semelhante ao da Etapa 1 do Exemplo 5, fez-se reagir a 3-fluoro-6-hidroxiquinolina com o tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo, para dar origem ao tioacetato de etil-2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metilo na forma de uma goma. !H NMR (CDCU) δ ppm: 1.35 2.24 (3H,s); 4.29-4.40 5,71 7.20 (íH.d); 7.46OH,dd);7,69(lH,dd); $.0? OH,d); 3.71 (lH>dd).
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 5, hidrolisou-se o tioacetato de etil-2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metilo para dar origem ao ácido 2— (3— fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético na forma dum sólido amarelo pálido, que foi empregue na etapa seguinte sem mais purificação.
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 5, condensou-se o ácido 2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético com a 4-amino-4-metilpent-2-ina, para dar origem à 2-(3-fluoroquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-W- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida na forma duma goma incolor. lH NMR (CDCh) δ ppm: 1,68 (3H,s); i 70 (3H,s); I.S3 0H,s); 2.21 (3H,s): 5.62 (1 H,s); 6.72 (iH.s), 7.23 7.42 (ÍH,dtí); 7.71 (IH.dd); 8.09 (lH,d); 8.71 (lH,d). 104 EXEMPLO 23
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(isoquinolinil-7-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida. (Composto n.° 2 da Tabela 18)
Num procedimento semelhante ao da Etapa 1 do Exemplo 5, fez-se reagir a 7-hidroxiisoquinolina (disponível no mercado) com o tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo para dar origem ao tioacetato de etil-2-(isoquinolinil-7-oxi)-2-metilo na forma dum óleo vermelho. NMR (CDCb) δ ppm: L.37 2.25 (3&s); 4.30-4.42 (2H,m);15.75 (lH,s); 7.37 7.50 (l&dá); 7.62 f 17.80 (!K,d); 8.47 9.18 (!R,s).
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 5, hidrolisou-se o tioacetato de etil-2-(isoquinolinil-7-oxi)-2-metilo no ácido 2-(isoquinolinil-7-oxi)-2-metiltioacético na forma dum sólido castanho pálido. ‘H NMR (IHvlSO- 4) δ ppm: 2.17 (3!Ls): 6.22 7.92 <iH;dd)· 7.97 (i 8.2? (í H,d); 8.37 (f H,d); S..58 {1 H.ds; 9.66 (IH,s).
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 5, condensou-se o ácido 2-(isoquinolinil-7-oxi)-2-metiltioacético com a 4-amino-4-metilpent-2-ina, para dar origem à 2-(isoquinolinil-7-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida na forma dum sólido branco cru, PF: 167 - 168°C. fH NMR <CDCK) 5 ppm: 1.68{3H,sl; !.69{ms); 1,82 (3H,s); 2.22 (3H,s); 5.65 {!H,x}; 6.73 (lILsi: 7.42 (íH.in); 7.46 (m.dd); 7.62 (1 H.d); 7.82 (í!M); fÁÀ9 9.19 í!H.s) EXEMPLO 24
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(isoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida. 105 (Composto n.° 2 da Tabela 27)
Num procedimento semelhante ao da Etapa 1 do Exemplo 5, fez-se reagir a 6-hidroxiisoquinolina (preparação descrita in "J. Org. Chem." (1953), 18, 3 345) com o tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo, para dar origem ao tioacetato de etil-2-(isoquinolinil-6-oxi)-2-metilo na forma dum goma cor-de-laranj a. *H NMR(CDCt3)5ppm: 136(¾ t); 2.25(3H, s); 4.29-4,42(211, m); 5.76(1 H, s); 7,20(] H. m); 738(1 H, dd); 737(111, cí); 7.93(1 H, d); 8.48(1H, cl); 9.15(! H, $)-
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 5, hidrolisou-se o tioacetato de etil-2-(isoquinolinil-6-oxi)-2-metilo no ácido 2-(isoquinolinil-6-oxi)-2- metiltioacético. Obteve-se o ácido por acidulação ligeira da solução aquosa (pH de 5) e por remoção da água através de evaporação a baixa pressão. O ácido pretendido e os resíduos inorgânicos foram utilizados directamente na etapa seguinte sem mais purificação. 'H NMR (D20) δ ppm: 2.19 (311,3; 5.67 (111,5); 7.03 (lB,d); 7.23 (lH.dd);7.49 (IH.d)' 7 .$2 {! ILd); 8.18(1 H.d); 8.87 (ilU).
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 5, condensou-se o ácido 2-(isoquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético com a 4-amino-4-metilpent-2-ina, para dar origem à 2-(isoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida na forma duma goma incolor. NMR (CDQ3) δ ppm: Í.68 (3H,s); 1.69 (3H,s); 1.82 (3H,s); 2.2! (3H,s);5.67 (íH.s); 6.74 (lH,s); 7.25 (ΙΗ,ηι); 7.35 (ÍH,dd); 7.58 (lH,d); 7.96 (! H,d).;'S.49 (IH.d); 9.17 (m,5). EXEMPLO 25
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(2,1,3- 106 benzoxadiazolil-5-oxi)-2-metiltio-N- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 41)
Num procedimento semelhante ao da Etapa 1 do Exemplo 5, fez-se reagir o 5-hidroxi-2,1,3-benzoxadiazol (disponível no mercado) com o tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo, para dar origem ao tioacetato de etil-2- (2,1,3-benzoxadiazolil-5-oxi)-2-metilo na forma dum sólido amarelo pálido, PF: 77 - 79°C. *H NMR (CDCR) δ ppin: IM 2.26 (3H,s); 4.32-4.38 (2H,q); 5.64 (ÍRs); 6,38 7.22-7.26 (m,dd): 7.7B (IH.d)-
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 5, hidrolisou-se o tioacetato de etil-2-(2,1,3-benzoxadiazolil-5-oxi)-2-metilo para dar origem ao ácido etil-2-(2,1,3-benzoxadiazolil-5-oxi)-2-metiltioacético na forma duma goma. .26 aatíd); 7.82 !H NMR (CDQj) 5 ppnr. 230 (3H,sfc 5.72 ([H,a); 7.06(1 Hfd); 7,22-1 (IH.d).
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 5, condensou-se o ácido etil-2-(2,1,3-benzoxadiazolil-5-oxi)-2-metiltioacético com a 4-amino-4-metilpent-2-ina, para dar origem à 2-(2,1,3-benzoxadiazolil-5-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida na forma dum sólido castanho pálido, PF: 120 - 122°C. !HNMR (CDCh)oppm: 1.70 (3H,s); 1.82 (3H..s); 2.22 (3H.s); 7.06 7,24 (lH,4d); 7.82 (liM), EXEMPLO 26
Este Exemplo descreve a preparação da 2— (2— bromobenzotiazoil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 43) 107
Estágio 1: Preparação do 2-bromo-6-hidroxibenzotiazol Etapa 1
Num procedimento semelhante ao descrito na Patente US n.° 4873346 para a preparação do 2-cloro-6-metoxibenzotiazol, transformou-se o 2-amino-6-metoxibenzotiazol (disponível no mercado) no 2-bromo-6-metoxibenzotiazol (sólido amarelo pálido, PF: 53 - 54°C) recorrendo a brometo cuproso em vez de cloreto cuproso.
Etapa 2 A uma solução agitada de 2-bromo-6-metoxibenzotiazol (0,67 g) em diclorometano seco (30 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogénio, adicionou-se por gotas uma solução de tribrometo de boro em diclorometano (5,5 mL, 1 M) . Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, armazenou-se durante 2 dias e depois deitou-se em água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se depois a baixa pressão para dar origem ao 2-bromo-6-hidroxi-benzotiazol na forma dum sólido cor-de-rosa pálido, 0,60 g, PF: 203 -204 °C.
Num procedimento semelhante ao da Etapa 1 do Exemplo 5, fez-se reagir o 2-bromo-6-hidroxibenzotiazol com o tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo, para dar origem ao tioacetato de etil-2-(2-bromobenzotiazoil-6-oxi)-2-metilo na forma dum óleo amarelo pálido. Ή NMR ÍCDCb) δ ppm: 1.36 QRt); 2.24 (3H,s); 4.30-4.36 (2H.q); 5.62 (IH,s); 7.20 {1 Hvdd); 7.42 (lRd); 7.92
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 5, hidrolisou-se o tioacetato de etil-2-(2-bromobenzotiazoil- 108 6-oxi)-2-metilo para dar origem ao ácido 2 — (2— bromobenzotiazoil-6-oxi)-2-metiltioacético na forma duma goma de cor amarelo pálido. ‘H NMR (CDCh) δ ppm: 2.26 (3H,s); 5.70 7.22 (1 H.dd); 7.46 (7.94 uaci).
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 5, condensou-se o ácido 2-(2-bromobenzotiazoil-6-oxi)-2-metiltioacético com a 4-amino-4-metilpent-2-ina, para dar origem à 2-(2-bromobenzotiazoil-6-oxi)-2-metiltio-W- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida na forma dum óleo incolor. !íi NK-ÍR (CDCb) δ ppm: 1.69(61!^ 1.82 (3H.S); 2,i9(3H.s); 5.52 (His): 6.73 <lH,s}; 7,18 (1 í-f.dcí); 7.44 (1 H,dd); 7.93 (íH.d). EXEMPLO 27
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(2-clorobenzotiazoil-6-oxi)-2-metiltio-N- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 42)
Num procedimento semelhante ao da Etapa 1 do Exemplo 5, fez-se reagir o 2-cloro-6-hidroxibenzotiazol (preparação descrita na patente US n.° 4873346) com o tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo, para dar origem ao tioacetato de etil-2-(2-clorobenzotiazoil-6-oxi)-2-metilo na forma dum óleo castanho pálido. H NMR(CDClj) Sppm: 1.34 (3Htf); 2.22 (3Hfs); 4.30-4.36 (2H#q); 5.62 (!H,s); 7.20 OH.dd); 7.40 7.88 (lH,d).
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 5, hidrolisou-se o tioacetato de etil-2-(2-clorobenzotiazoil-β-oxi)-2-metilo para dar origem ao ácido 2— (2— bromobenzotiazoil-6-oxi)-2-metiltioacético na forma duma goma cor-de-laranja pálido. 109 JH NMR (CDCb) 6 PP®- 2.26 (3H,s); 5.68 (ÍH.s); 7.22 ()Ktdd); 7.42 CIH4); 7.92
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 1, condensou-se o ácido 2-(2-clorobenzotiazoil-6-oxi)-2-metiltioacético com a 4-amino-4-metilpent-2-ina, para dar origem à 2-(2-clorobenzotiazoil-6-oxi)-2-metiltio-N- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida na forma duma goma de cor amarelo pálido. *H NMR (CDCíj) δ ppm: 1.70 (6K,s); 1.84 (3H,s); 2.18 (3íis); $.52 ÍÍH,s); 6.72 (IH,s); 7.20 (lH(dd); 7.42 (IH,dd); 7.90 EXEMPLO 28
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N- (l-cloro-6-metil-hept-4-in-6-il)-acetamida (Composto n.° 90 da Tabela 20
Estágio 1: Preparação do hidrocloreto de l-cloro-6-metil-hept-4-in-6-ilamina
Etapa 1: Preparação do 6-(l-cloro-6-metil-hept-4-in-6-il)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-dissilaciclopentano Adicionou-se por gotas n-butil-lítio (97,6 mL, 2,5 M em hexanos) em 0,5 horas a uma solução agitada de 1-(1,1-dimetil-2-propinil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2, 5-dissilaciclopentano (55,1 g) em tetra-hidrofurano seco (450 mL), sob uma atmosfera de nitrogénio nos -70°C. Agitou-se a mistura durante 1,5 horas nos -70°C, deixou-se a mesma aquecer para os -15°C e adicionou-se depois por gotas uma solução de l-cloro-3-iodopropano (55,0 g) em tetra-hidrofurano seco (50 mL) durante 20 minutos, enquanto se deixava a temperatura de reacção subir lentamente para os 0°C. Depois de terminada a adição, agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 4,25 horas e 110 armazenou-se depois durante 18 horas. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etilo (duas vezes) . Combinou-se os extractos, lavou-se com água (três vezes), secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se em seguida a baixa pressão, para dar origem ao produto pretendido na forma dum liquido cor-de-laranja, 78,5 g. NMR (CfK "M c\ [ipm; (MKí {!,'ÍH.si; n.*lh t-ilLs); Í.3U ihMLsn 1.7h {21 Ltn í; 2. f 8 (2íUi;2--K>í2H.O.
Etapa 2: Preparação do hidrocloreto de l-cloro-6-metil-hept-4-in-6-ilamina
Agitou-se o produto da Etapa 1 (78,5 g) nos -5°C e adicionou-se lentamente ácido hidroclórico aquoso diluído (785 mL, 2 M) , mantendo-se a temperatura de reacção abaixo dos 30°C durante a adição. Depois de terminada a adição, agitou-se a mistura durante mais 1 hora à temperatura ambiente, lavou-se com éter dietílico (duas vezes), evaporou-se a baixa pressão e removeu-se a água residual por destilação azeotrópica com tolueno. Dissolveu-se o sólido obtido em diclorometano, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se a baixa pressão, para dar origem ao produto pretendido na forma dum sólido de cor creme, 36,5 g- NMR (CDC13) δ ppm: 1.74 (6H,s); 1.97 (2H,m); 2.39 (2H,m); 3.68 (2H,t); 8.80 (3H, sinal largo).
Estágio 2:
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 1, condensou-se o ácido 2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético com o hidrocloreto de l-cloro-6-metil-hept-4-in-6-ilamina, para dar origem à 2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-N- (l-cloro-6-metil-hept-4-in-6-il) -acetamida na forma dum sólido amarelo, PF: 133 - 135°C. 111 Ή NMR (CDCij) δ ppro: í 70 {6H.O: l.’>5 (2H,q); 2*22 2AO (2H.I); 3,68 (2H,t); 5.61 (! H.s); 6.68 (!B,x); 7.1S (ΙΗ,ηι): TMílH.dà): 8.04 (lH,d); 8.26 UU.m); 8.82 (lMd). EXEMPLO 29
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-lV- (l-ciano-6-metil-hept-4-in-6-il)-acetamida (Composto n.° 21 da Tabela 20) A uma solução agitada da 2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-iv- (l-cloro-6-metil-hept-4-in-6-il)-acetamida (0,61 g) em N,N- dimetilformamida seca (10 mL), adicionou-se cianeto de potássio (0,17 g) e aqueceu-se a mistura para os 100°C durante 6,25 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e armazenou-se depois durante 18 horas. Deitou-se a mistura de reacção em água, extraiu-se com acetato de etilo (três vezes) e combinou-se os extractos, lavou-se com água (duas vezes), secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se a baixa pressão para dar origem a um óleo. Fraccionou-se o óleo por cromatografia (sílica; hexano/acetato de etilo, 1 : 1 de volume) , para dar origem à 2-(3-bromoquinolinil-6-oxi)-2-metiltio-W-(l-ciano-6- metil-hept-4-in-6-il)-acetamida na forma dum sólido amarelo, 0,27 g, PF: 140 - 141°C. *B NMR (CDCIj) δ ppm: 3.68 1.86 (2M,q); 2.22 (3H,s); 2,40 (2H,t); 3.66 (2Hl); 5.62 6.68 7.18 7.48 (lE.dd); 8,04 (iH4>; 8,26 8.82 (írl<i).
Num procedimento semelhante ao Exemplo 29, fez-se reagir a 2- (benzotiazoil-6-oxi)-2-metiltio-N-(l-cloro-6-metil-hept-4-in-6-il)-acetamida com cianeto de potássio, para dar origem à 2-(benzotiazoil-6-oxi)-2-metiltio-N-(l-ciano-6-metil-hept-4-in-6-il)-acetamida (Composto n.° 21 da Tabela 112 34) na forma duma goma amarela. *H NMR (CDOU) δ ppm: 1.68 (6Hts); 1.82-1.90 (2H,íb); 2.22 (3&s); 2.40 (2H,t>; 2.56 (2H4); 5.54 (iHfs); 6.72 (lH,s); 7.24 (lH,dd); 7.58 ÇiH,d): 8,09 8.92
Num procedimento semelhante ao Exemplo 29, fez-se reagir a 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-metiltio-N-(l-cloro-6-metil-hept-4-in-6-il)-acetamida com cianeto de potássio, para dar origem à 2-(5-cloropiridil-3-oxi)-2-metiltio-N-(l-ciano-6-metil-hept-4-in-6-il)-acetamida (Composto n.° 148 da Tabela 31) na forma dum óleo amarelo. NMR (CDCIs) 8 ppm: l .68 (3H,s); 1.70 (3H,s); 1.82· 1.90 <2Iim); 2.16 (3H,s) 2.38-2.42 2.54-2.58 (2H,0; 5.50 (lH,s); 6.62 (iH.s); 7.38 8,31 EXEMPLO 30
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(3,5-diclorofenoxi)-2-metiltio-W-(l-ciano-6-metil-hept-4-in-6-il)-acetamida (Composto n.° 4 da Tabela 13)
Estágio 1: Preparação do hidrocloreto de 6-amino-l-çiano-6-metil-hept-4-ina A uma solução agitada de 6-(l-cloro-6-metil-hept-4-in-6-il)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-dissilaciclopentano (1,00 g) em N, W-dimetilformamida seca (10 mL), adicionou-se cianeto de potássio (0,21 g), aqueceu-se a mistura para os 90°C durante 18 horas e arrefeceu-se depois para a temperatura ambiente. Deitou-se a mistura em água, extraiu-se com acetato de etilo (três vezes), combinou-se os extractos, lavou-se com água (duas vezes), secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se a baixa pressão para dar origem ao 6-(l-ciano-6-metil-hept-4-in-6-il)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-dissilaciclopentano na forma dum óleo vermelho, 0,95 g. 113
Misturou-se o óleo com ácido hidroclórico aquoso (9,5 mL, 2 M) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,25 horas. Lavou-se a fase aquosa com éter dietilico (duas vezes) e evaporou-se depois a baixa pressão para remover os vestígios finais de água por destilação azeotrópica com tolueno, dando origem ao hidrocloreto de 6-amino-l-ciano-6-metil-hept-4-ina na forma dum sólido amarelo, 0,59 g.
Estágio 2:
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 1, condensou-se o ácido 2-(3,5-diclorofenoxi)-2- metiltioacético com o hidrocloreto de l-ciano-6-metil-hept-4-in-6-ilamina, para dar origem à 2-(3,5-diclorofenoxi)-2-metiltio-N-(l-cloro-6-metil-hept-4-in-6-il)-acetamida na forma dum sólido branco cru, PF: 113- 114°C. lH NMR (CDO3) δ ppm: 1.66 (6Hrs); ! .82-1.90 <2K,m); 2.16 (3Hts); 2.40 (2H,0; 2.54 (2H,i); 5.44 (!H,s); 6.56 (ÍH.s); 6.94 (2H4)', 7-10 EXEMPLO 31
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(2- metilaminobenzotiazoil-6-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 44)
Etapa 1: Preparação do tioacetato de etil-2-(2- metilaminobenzotiazoil-6-oxi)-2-metilo A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,32 g, 80% em óleo mineral) em N,N-dimetilformamida seca (10 mL), sob uma atmosfera de nitrogénio à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de 2-metilamino-6-hidroxibenzotiazol (a preparação encontra-se in "J. Org. Chem.", (1970), 35, n.° 12, 4 103 - 4 108; 1,80 g) em N, N-dimetilformamida em 10 minutos. Agitou-se a mistura de reacção durante 0,5 horas, adicionou-se depois tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo 114 (2,60 g) em N, N-dimetilformamida (10 mL) em 5 minutos, agitou-se a mistura durante 2 horas e armazenou-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água e extraiu-se o produto em acetato de etilo (três vezes). Combinou-se os extractos, lavou-se com salmoura (duas vezes), secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se a baixa pressão para dar origem a um óleo. Fraccionou-se o óleo por cromatografia (sílica; hexano/acetato de etilo (95 : 5 a 5 : 95 de volume) para dar origem ao tioacetato de etil-2-(2-metilaminobenzotiazoil-6-oxi)-2-metilo na forma duma goma cor-de-laranja escuro, 0,97 g. 'K HMR (CDCij) S ppm: 1.34 (3Rt); 2.22 (3H,s)T 3.10 <3H,$); 4.28 {IH.bs); 5-34(3lis); 7.02 (lH,dd); 7.30 7.46 (JRd).
Etapa 2: Preparação do ácido 2-(2-metilaminobenzotiazoil-6-oxi)-2-metiltioacético
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 1, hidrolisou-se o tioacetato de etil-2-(2- metilaminobenzotiazoil-6-oxi)-2-metilo para dar origem ao ácido 2-(2-metilaminobenzotiazoil-6-oxi)-2-metiltioacético na forma dum sólido castanho pálido, PF: 115 - 118°C. lH NMR («áÓ-DMSO) 5 ppm: 2.06 (SRs); 2.S4 (3H*s); 5.76 (lRts); &SB (IH.dd); 7.24 (IH.d); 7.36 (IRm).
Etapa 3
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 5, condensou-se o ácido 2-(2-metilaminobenzotiazoil-6-oxi)-2-metiltioacético com o hidrocloreto de 4-amino-4-metilpent-2-ina, para dar origem à 2-(2-metilaminobenzotiazoil-6-oxi)-2-(metiltio)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida na forma dum sólido amarelo pálido, PF: 68 - 71°C. 115 ‘H NMR (CDGj) δ ppm: 1.68 {3Η,ε}; 1.70 (3H,s); 1.64 (3B,s); 2.18 (3H,s); 3.12 <3Hts}; 5.25 (3H,bs); 5.42 (íH,s); 6.78 0H,bs): 6.98-7.02 (IRdd); 7,28 (IRm); 7.47-7,51 (ÍH,d). EXEMPLO 32
Este Exemplo descreve a preparação da 2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi) -2-metiltio-l\J- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 25)
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 19, hidrolisou-se a 6-amino-3-bromo-8-cloroquinolina [a preparação encontra-se in "J Am Chem Soc" (1955), 77, 4 175 4 176], para dar origem à 3-bromo-8-cloro-6- hidroxiquinolina na forma dum sólido castanho. R NMR (CDC13) δ ppm: 7.00 (lH,d); 7.52 (lH,d); 8.17 (1H,d) ; 8.77 (1H,d); sinal muito largo nos 7 ppm para OH.
Num procedimento semelhante ao da Etapa 1 do Exemplo 5, fez-se reagir a 3-bromo-8-cloro-6-hidroxiquinolina com o tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo, para dar origem ao tioacetato de etil-2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metilo na forma duma goma amarela. ‘H NMR (CDCÍi) 6 ppm: 1,37 (3H,0; 2.23 (3Hvs); 4-28-4,40 5.69 (iH}s); 7,08 fiH,<!);7.68 (!H,d); 8-25 (íH,d); 8.90 (llid),
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 5, hidrolisou-se 0 tioacetato de etil-2-(3-bromo-8- cloroquinolinil-6-oxi)-2-metilo no ácido 2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético, na forma dum sólido incolor.
jH NMR 0 ppm: 2J7 (3H.M: < I\U): 7.52 í í !Ld);7.S6fm.d); K.6S (iH.ii's; 8,0.1 (ΊΗχΠ. 116
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 5, condensou-se o ácido 2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi)-2-metiltioacético com o hidrocloreto de 4-amino-4-metilpent-2-ina, para dar origem à 2-(3-bromo-8-cloroquinolinil-6-oxi)-2-(metiltio)-N- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida na forma dum sólido incolor, PF: 166 - 167°C. JH NMR (CDCK) §ppm: J.70 (6R$), I.S3 (3H,s); 2.2! 5.60 (Uis); 6.66
i iRk). 7.12 (UÍA): 7.64 í! Rd.}; 8.28 {I Rdb 8.92 (HUR EXEMPLO 33
Este Exemplo descreve a preparação da 2- (l-metilindazoil-5-oxi)-2-metiltio-W- (2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 45)
Etapa 1: Preparação do 5-amino-l-metilindazol A uma solução agitada do l-metil-5-nitroindazol (3,24 g, disponível no mercado) em ácido hidroclórico concentrado (75 mL) , adicionou-se pó de ferro (3,53 g) em porções num período de 10 minutos, permitindo que a temperatura de reacção subisse gradualmente para os 52°C. Depois de terminada a adição, aqueceu-se a mistura de reacção para os 70 - 75°C durante 1 hora, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e armazenou-se durante 18 horas. Esfriou-se a mistura por meio da adição de gelo, depois ajustou-se um pH de 9 com hidróxido de sódio aquoso, filtrou-se e extraiu-se o filtrado e os sólidos insolúveis com acetato de etilo (três vezes) . Combinou-se os extractos, lavou-se com salmoura e secou-se com sulfato de magnésio, tendo-se depois procedido a evaporação a baixa pressão para dar origem ao 5-amino-l-metilindazol na forma dum sólido castanho pálido. H-í NMR (CDCi;v) § ppm: 3.92 (3Rs); 4.80 (2U,s); 6,74( 6.82 (lH.dd); 75 HRdV, 7.66 (ÍH.ss. 117
Aqueceu-se o 5-amino-l-metilindazol (1,56 g) em ácido fosfórico (13 mL) contendo água (3 mL) para os 180°C durante 18 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente, deitou-se em água (5 mL) e neutralizou-se em seguida com hidróxido de sódio aquoso. Filtrou-se da solução o sólido precipitado, lavou-se com água fria, aspirou-se até ao estado seco e hidrolisou-se para dar origem ao 5-hidroxil-1-metilindazol na forma dum sólido castanho, (1,18 g). *H HMR (rffr-DMSO) δ ppm; 3,96 (3H,s);6.94 (2H,rn); 7.44 7,80 (IK,$); 9.14 (lHss).
Num procedimento semelhante ao da Etapa 1 do Exemplo 31, fez-se reagir o 5-hidroxi-l-metilindazol com o tioacetato de etil-2-bromo-2-metilo, para dar origem ao tioacetato de etil-2- (l-metilindazoil-5-oxi)-2-metilo. *H NMK <CE>Cb) δ ppm; 1.36 (3Htí); 2.24 (3Hfs); 4.06 (3H,s); 430-4,38 {2I-lrm); 5.58 7.20 (lH,dd); 7.26 (lH,s); 7.36 (lEd); 7.90 Ç1H.S).
Num procedimento semelhante ao da Etapa 2 do Exemplo 5, hidrolisou-se o tioacetato de etil-2-(l-metilindazoil-5-oxi)-2-metilo para dar origem ao ácido 2-(1-metilindazoil-5-oxi)-2-metiltioacético. Ή NMR (CDCb) δ ppm; 2,26 {3H?s); 4,06 (3H,s); 5.60 7,22 7,28 7,36 (IHM 7.92
Num procedimento semelhante ao da Etapa 3 do Exemplo 5, condensou-se o ácido 2-(l-metilindazoil-5-oxi)-2-metiltioacético com a 4-amino-4-metilpent-2-ina, para dar origem à 2-(l-metilindazoil-5-oxi)-2-metiltio-N-(2-metilpent-3-in-2-il)-acetamida. ’H NMR (CDOj) δ ppm: 1.68 (31-is); 1.70 (3Hts); 1.84 (3H,s); 2.18 (3H,s); 4,06 (3H.s); 5.46 (lK,s); 6.81 (ÍH,s); 7.J6 (lH,dd); 7.30 (lH,d); 7,36 7.92 (IHjf). 118
Tabela 142
Esta tabela fornece os dados de caracterização (dados de NMR, ponto de fusão ou índice de refracção) para os compostos que se encontram listados nas Tabelas 1 a 129.
Composto n.0 Tabela n.0 (Solvente CDCI3) : 1H NMR desvios químicos em ppm de TMS, ou ponto de fusão (PF) ou índice de refracção (nD30) 2 1 1,68 CÕH.s); 1,83 (3H,s); 2.16 (3H,s); 5,41 (lB,s); 6,85 (íB/os); 7.09 2 14 1.69 (3K,s); í .70 (3H,s); 1.82 (3H,s); 2.22 (3B,s); 5.64 (IHts); 6.76 ORs); 7.28 (IRd); 7.40 (IH.dd); 7.47 (IRxId); 8,09 (1 H,m); 8.84 (1 íidd). 2 16 170 0H,s); 1,7! (3H,s); 1.82 (3B,s); 2,22 (3Hí); 5.65 (lH,s); 6.70 7.37 7.69 (IH.dd); 3,06 (IH,d); 9.28 (ÍK,s); 9.36 (lH,s). 2 18 L6S Í.69 '(3B,s); 1.82 (3H?s); 122(3H,s); 5.65 fíK.U: 6.73 f íH.s\: 7.42 ílitird: 7.46 flRial: 7.62 (1 H,d); 7.82 (1 líd); 8.49 (i Hil); 9.19(1 H.s). 2 20 í ,70 CUÍ.SK !.71 (3H.U; 1,83 OU,sK 2,22 (Ml.,st. 5,62 ti RR 6.72 <11 Ub 7.18(11 ld): 7.47 ílHJÚ): S.05 (i 1 Uli; 8,24 (líí4): 8.82 (IMm'}. 2 22 í .68 OH.R I.70OH.SV. 1.83 OH.s); 2.21 (3H,s): 5.62. (IH.s); 6.72 £iH5R 7.23 <1 Md}; 7,42 (IH.dd); 7.71 (Π-UUl); R09ilH.ilHR.71 (IH/B 2 23 1.70 (3H,$); L7i (3H„s): L83 (3Hfs): 2.22 (3H,s); 5.62 (lMs); 6.72 (lH,s); 7.20 (IRd); 7.47 (IH.dd); 8.07 ΠΗλΠ; 8.08 (lH.s); S.73 (IRd). 2 25 í .70 (6H.s); i .83 (31Rs); 2.2i (3Hts); 5.60 (í RR 5.66 (ULbs); 7.12 (.! Rd); 7.64 (IRd); 8.28 (11U); 8.92 UB.d), 119 2 26 i.68 (3Hs); I.70(3H,s); IM (3Rs); 2.21 (3ils); 5.60 (lHíts); 6,66 (Mis); 7.17 (1 H.d); 7.85 (ÍH,d); B.27(ÍH45;8.9í{IH,s). 2 27 1.68 (3H,s); 1,69 (3H,s); 3,82 <3H,s); 2.21 (3Hts>; 5,67 {IH*s>;6,74 (IHts); 7.25 (íH.m); 7.35 (IHM); 7.58 (íH.d); 7.96 í IH.dk 8.49 9.17 (IRsV 2 31 1.72(6H.s);.2.J8{3R,s); 2.40(1 H,s); 152{lH.s); 6,64(iH,sh 8.32{2Htm), 2 34 1.7S <3H,s}; LB0(3H>s)i 1.S2 (3H,s); 2.20 {3H,s); 5.54 6.77 (íH,bs);7.23 (1 K.dd): 7,58 (1 H.m); 8.09 8,92 {iH.s). 2 38 1.70 (6H,s); 1,82 (3H,s); 2.20 (3Rs); 5,51 < ilí,s); 6.76 (IH.s): 7.10 (flidd); 7.27(lH.,m); 7.72 (1 H.d); 8.08 (Uis), 2 41 1.70 (3H,s); 1.82 (3H,s); 2.22 (3HTs); 5.58 (lH?s); 6,56 (íH.sl; 7.06 7.24 (lH,dd);,7.S2 (i H.d). 2 42 1.70 (6H,s); 1.84 (3H,s); 2.1 S (3H,s); 5.52 (lH,s); 6,72 (IH.s); 7.20 (lHfdd); 7.42 (lH,ckl); 7.90 (iH.cl). 2 43 1,69 (6H,s); 1.82(3H,s);2.19(3H,s); 5.52 (IH.s); 6.73 (lH,s);7.í8 (Ilídil); 7.44 (IH.dil); 7.93 (iil.d). 2 44 1,70 (3H.s); 1.84 (3H,s): 2.1S ,U2 (3H.sk 5.25 (lH.bs); 5.42 (lH,s); 6.7S (JH.hs); 6.98*7.02 (i.H,dd); 7.28 (Í H.m); 7.47-7.51 (lH,d). 2 45 1.68 (3H,s); 1.70 (3H,s); 1.84 <3Bts); 2.18 (3H,s): 4.06 (3H,s);5,46(lH,s); 6.81 (lH,s); 7.16 (IH.dd); 7.30 ílH.d); 7.36 (1H, d); 7.92 (lRs). 120 2 81 1.67 (3 Η,s); 1.69 (3H,s); 1.80(s) e 1.82(s) total de 3H; 2.72 (s) e 2.83 (s) total de 3H; 5.28 (s) e 5.53 (s) total de 1H; 6.81 (s) e 6.94(s) total de 1H; 7.29 (dd) e 7.33 (dd) total de 1H; 7.67(m) e 7.79(m) total de 1H; 8.09(m) e 8.94(m) total de 1H. 3 1 1.67 (3H,s); i.68{3H,s}; 1.82 (3H,s); 2.Π (3íis); 2.15 (3Hts); 2.27 (6H,s); 5.43 6.67 (2H,m); 7.77 (íK,bs). 3 31 1.70 (6H,s); 1.84 (3H,s>; UB (3H,s); 5.48 (ÍH,s); 6.62 (iH,bs); 738 8.30-8.32 (2H,m). 3 78 1.66 (6H,s); 1.82 (3H,s); 2.70 (s) e 2.82(s) total de 3H; 5.22(s) e 5.46(s) total de 1H; 6.68 (s) e 6.88 (s) total de 1H; 7.44(m) e 7.5 (m) total de 1H; 8.36 -8.42 (2H,m) . 4 1 1.68 (6H,s); 1.83 (3H,s); 2.16 (3H,s); 5.42 (lH,s); 5.58 (lH,bs); 6.94 (2H, d); 7.09 (lH,t). 4 2 1.28 (3H,$); 1.66 (6K,s); LB2 (3H,s); 2.27 (2H.ni); 5.44 (ilis); 6.54 652 (2Htd); 7.0E (IBM 4 7 l?l (m>s); 276 (3H,s); 3.38 (3H^); 4.12 <2H,s); 5,44· 6.59 {!H,bs}; 6.93 (2K,s); 7J0(lH,s). 4 13 1.66 (6H,s); 1.S2-1.90 (2H,m); 2.16 (3H,s); 2.40 (2H,t); 2.54 5.44' (IH.s); 6.56 (!H,s); 6.94 (2H,d);7.10(lH,m). 4 48 1.62, 1.64, 1.65 (4 x 3H,3s); 1.80 e 1.81 (2 x 3H,2s); 2.67 e 2.77 (2 x 3H,2s); 121 5.18 e 5.40 (2H, 2s); 6.64 e 6.82 (2H,2bs); 6.98 e 7.06 (2 x 2H,2s); 7.10 e 7.12 (2H,2s). 4 54 1.67, 1.69 e 1.70 (4 x 3H,3s); 2.69 e 2,77 (2 x 3H,2s); 3.37 (3H,s); 4.11 (2H,s); 5.19 e 5.36 (2H,2s); 6.63 e 6.86 (2H,2bs); 6.98 e 7.06 (2 x 2H,2s); 7.13 e 7.14 (2 H,2s) . 4 95 1.66 (3H.S); L67 (3H,s); 1.82 (3H,s); 3.14 <3K,s); 5.2? 6.73 (iH,bs);7.04 (2HTd); 7.15 (1¾}. 4 101 L68 (3H,é; -1.70 (3H,s); 3-13 (3H,s); 3.35 (3R.S); 4.10 (2H4; 5,30 (lH,s); 6.78 (lH,bs); 7,02 (2Hfs); i.mnisi 9 1 1.67 (3H,s); 1.68 (3B,s); 1.82 (3H,s); 2.15 (3H,s); 2.36(6H,s); 5.42 (3H,s); 6.71 (lH,bs); 6.75 (2H,s). 11 32 1.67 (6H,s); 1.83 (3H,s); 2.20 (3H,s); 5.52 (ÍH,s); 6.46 (tH,s); 6.92 (2H,s). 12 1 1,67 (5H,s); 1.6,3 (311,sj: 1.82 (3H,s); 2.18 (3H,s): 3.78 ffil-l.s); 5.-16 (1 H.s): 6.19 (31 l,s); 6.70 (1 H.bs). 12 20 1.75 (í.>i í.s); 2.11 (5H.sí: 5,.½ (5U.sK *1.) 2 PM/. 5.62 (HUk 6.72 í !Ηλ): 7 IS ΠΗ.ϋη 7.74 úHM\ K.00 (Ui.di; R.25 ílfUSí:S82 íIRri). 12 34 t .73 (3I1.K); 1.75 UiLsí; 120 (.m1.sk 5.50 4.12 (2II,s); 5.56 (iH.s);6.77 (llis); 7.22 ííHM: 7.5K clíLun; 8,0901 Ui), 8.93(111,¾. 122 16 1 L08 UO íJiBK 2..57 í3K.kj; 183 (5H,s): 3,45 {1 FU); 6.59 {1 H.bs); 6.79 (i H,0; 6.89 (2H,rn), 16 48 1.61, 1.63, 1.65 e 1.66 (12H,4s); 1.81 e 1.82 (6H,2s); 2.69 e 2.79 (6H,2s); 3.83 e 3.84 (6H,2s); 5.20 e 5.42 (2H,2s); 6.66 e 6.83 (2H,2bs); 6.86 (lH,t); 6.92 (3H,m); 6.98 (2H,m) . 17 1 1.68 (6H,s); 1.83 (3Hf$); 2.17 (3H,s); 3.79 (3H,s); 5.43 6,46 (iH,s); 6.63 (3H,s). 17 48 0.63, 1.65 e 1.66 (12H,3s); 1.80 e 1.82 (6H,2s); 2.68 e 2.76 (6H,2s); 3.78 e 3.79 (6H,2s); 5.17 e 5.38 (2H,2s); 6.54 (1H, t) ; 6.62 (lH,t); 6.67 (4H,m); 6.73 (1H,t); 6.82 (lH,bs) . 17 95 1.66 (3H,s); 1.68 (3H,sl; 1.82 (3B,s); 3.14 (3H.s); 3.80 (3H,s); 5.23 (lH,s); 6.58 (IH.s); 6.70 21 20 11.68 1.86 (2H,q); 172 (3B,s); 2.40(2H,.í}; 166 (2Htí); 5.62 (ÍH,s); 6.68 7.18 7,48 {1 li,dt))- 8.04 M6 (i flM- 21 34 -I.6S (6Hts); 1.S2-1.90 (2H,m); 2.22 (3H.s); 2.40 Γ2Η.0: 2.56Í2H.0:5.54 flH.s); 6.72 (IH.s); 7.24 ílii.dd); 7.58 (tH,íl); 8.09 (lH.d); 8.92 (IH.s). 22 1 1.67 (3H.s); 1.68 (3H,s); 1.S2 (3H,s); 2.15 (3H,s); 5.42 (lH,s); 6.69 (III,bs); 6.95 (2H,d); 7.30 (2H,s). í ' ' 123 23 1 1.60 (3fis); 1.61 (3Fb); 1.75 (3H.s); 2.08 (3H,s); 5.3ó (íflsl; 6.84 (2H.d): 7.36 (211..4). . 25 31 1.73 2.Í7 (3! b); 3,38 (3Η,κ): 4Λ2 Qtísn 5.50 í!H,s); 6.63 {HLbs): 7.38 (IHfs); 8.31 {i Htd); 8,33 (iH.d). 38 1 1.68 (6H,2s); 1.81 <3H,s); 2.18 <3H,s); 5.48 ÍIH.s); 6.67 (lK,bs); 6.90 (3 B,s); 6.96 (2H,m); /.36 (1¾}. 42 1 1.68 (6H,s); L82 (3H,s); 2.17 C3H,s); 5.43 0R,s); 6.57 6.63 <iHsbs). 90 20 1.70 (6Ht$); 1.95 (2B,q); 2.22 (3Hfs); 2.40 (2H(t);* 3,68 (2H,t); 5.62 6.68 (LH,S); 7.18 7.48 (1H4íí); 8.04 (1H4); 8.26 8.82 (lK,d>. 90 34 1.68 (6H.s); 1.92-2.00 (2H,m); 2.20 (3H,s); 2.40' (2Htí)i 3.66 (2H,í); 5,54 (IB,£); 6.72 (IHj); 7.22-7.26 (IH.ád): 7.58 (ÍH,d); 3.09 (iH,d); 8.92 OH.s). 91 31 1.68 (6H,s); 1.84 (3H,s); 2.18 (3H;s); 5;48 (!H,s); 6,62 (lH,bs); 7.52 8.34 (lB,d); 8.42 (ΙΗ,ιη). 91 125 1.67 (3H,s); I.6S (3H,a); 1.84 (3Hfs); 3.18 (3H,s); 5.32 (lH,s); 6.82 (lH,s); 7.66 8,44 (lH,s); 8.46 (1K,S). 135 1 1.67 (3Hts); 1.68 (3H,s); 1.82 (3Hts); 2.16 <3H,s); 2.36 (3H,s); 2.43 (3H.s); 5.43 (lHts); 6.73 (lH,bs); 6.85 (2Hfm); 7.17 (lH,d)- 136 1 1.66 (3H,s); 1.67 (3H,s); 1.81 (3HTs); 2.15 (3H,s); 5.44 (tH,s); 6.70 (4Htm); 7.04 (2H,d);.-7.14 7.27 (2H,0; 7.36 (2H,t). 124 148 31 1.6S (3H£); 1.70 (3H,s); Í.S2-L.90(2H,m); 2.16 (3H,s) 2.38-2.42 (2H,t); 2.54-2.58 (2B,t); 5.50 (lH,s); 6.62 7.38 8.31 (2H,m). 149 31 1.04 (3H,t); 1.62 (6K.s); 1.92-2.04 (4H,m); 2.38-2.42 (2H,e); 3.68 (2H,l); 4.46 (1H,(); 630 (lH,s); 7.26 (IHjn); 8.2S (2Hjcn)i 319 125 1.68 (6H,s); 1,82 (3H,s); 3.18(3¾¾ 5.50 (1¾). 7.18 (!H,s); 7.24 (lH,s); 8.06 ¢1¾¾ 8.24 (lH,s). EXEMPLO 34
Este Exemplo descreve as propriedades fungicidas dos compostos com a Fórmula (1).
Testou-se os compostos num ensaio com discos foliares, com os métodos abaixo descritos. Dissolveu-se os compostos de teste em DMSO e diluiu-se em água até aos 200 ppm. No caso do teste com o Pythium ultimum, os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO e diluidos em água até aos 20 ppm.
Erysiphe graminis f. sp. hordei (oidio da cevada): colocou-se segmentos foliares de cevada em ágar-ágar numa placa de 24 poços e pulverizou-se com uma solução do composto de teste. Depois de deixar secar completamente, entre 12 e 24 horas, inoculou-se os discos foliares com uma suspensão de esporos do fungo. Depois de incubação apropriada, avaliou-se a actividade de um composto, passados quatro dias da inoculação, como actividade fungicida preventiva.
Erysiphe graminis f. sp. tritici (oidio do trigo): colocou-se segmentos foliares de trigo em ágar-ágar numa placa de 24 poços e pulverizou-se com uma solução do composto de 125 teste. Depois de deixar secar completamente, entre 12 e 24 horas, inoculou-se os discos foliares com uma suspensão de esporos do fungo. Depois de incubação apropriada, avaliou-se a actividade de um composto, passados quatro dias da inoculação, como actividade fungicida preventiva.
Puccinia recôndita f. sp. tritici (ferrugem castanha do trigo) : colocou-se segmentos foliares de trigo em ágar-ágar numa placa de 24 poços e pulverizou-se com uma solução do composto de teste. Depois de deixar secar completamente, entre 12 e 24 horas, inoculou-se os discos foliares com uma suspensão de esporos do fungo. Depois de incubação apropriada, avaliou-se a actividade de um composto, passados nove dias da inoculação, como actividade fungicida preventiva.
Septoria nodorum (manchas castanhas do trigo): colocou-se segmentos foliares de trigo em ágar-ágar numa placa de 24 poços e pulverizou-se com uma solução do composto de teste. Depois de deixar secar completamente, entre 12 e 24 horas, inoculou-se os discos foliares com uma suspensão de esporos do fungo. Depois de incubação apropriada, avaliou-se a actividade de um composto, passados quatro dias da inoculação, como actividade fungicida preventiva.
Pyrenophora teres (manchas das folhas da cevada): colocou-se segmentos foliares de cevada em ágar-ágar numa placa de 24 poços e pulverizou-se com uma solução do composto de teste. Depois de deixar secar completamente, entre 12 e 24 horas, inoculou-se os discos foliares com uma suspensão de esporos do fungo. Depois de incubação apropriada, avaliou-se a actividade de um composto, passados quatro dias da inoculação, como actividade fungicida preventiva. 126
Pyricularia oryzae (queima do arroz): colocou-se segmentos foliares de arroz em ágar-ágar numa placa de 24 poços e pulverizou-se com uma solução do composto de teste. Depois de deixar secar completamente, entre 12 e 24 horas, inoculou-se os discos foliares com uma suspensão de esporos do fungo. Depois de incubação apropriada, avaliou-se a actividade de um composto, passados quatro dias da inoculação, como actividade fungicida preventiva.
Botrytis cinerea (podridão cinzenta): colocou-se discos foliares de feijão em ágar-ágar numa placa de 24 poços e pulverizou-se com uma solução do composto de teste. Depois de deixar secar completamente, entre 12 e 24 horas, inoculou-se os discos foliares com uma suspensão de esporos do fungo. Depois de incubação apropriada, avaliou-se a actividade de um composto, passados quatro dias da inoculação, como actividade fungicida preventiva.
Phytophthora infestans (míldio da batata e do tomate): colocou-se discos foliares de tomate em água-ágar-ágar numa placa de 24 poços e pulverizou-se com uma solução do composto de teste. Depois de deixar secar completamente, entre 12 e 24 horas, inoculou-se os discos foliares com uma suspensão de esporos do fungo. Depois de incubação apropriada, avaliou-se a actividade de um composto, passados quatro dias da inoculação, como actividade fungicida preventiva.
Plasmopara vitícola (míldio da videira): colocou-se discos foliares de videira em ágar-ágar numa placa de 24 poços e pulverizou-se uma solução do composto de teste. Depois de deixar secar completamente, entre 12 e 24 horas, inoculou- 127 se os discos foliares com uma suspensão de esporos do fungo. Depois de incubação apropriada, avaliou-se a actividade de um composto, passados sete dias da inoculação, como actividade fungicida preventiva.
Pythium ultimum (damping-off): Misturou-se fragmentos dos micélios do fungo, preparados a partir de uma cultura liguida fresca, em caldo de dextrose de batata. Diluiu-se uma solução do composto de teste em sulfóxido de dimetilo com água até aos 20 ppm, depois colocou-se numa placa de microtitulo de 96 poços e adicionou-se o caldo de nutrientes contendo os esporos do fungo. Incubou-se a placa de teste nos 24°C e determinou-se por fotometria a inibição do crescimento passadas 48 horas.
Os compostos que se seguem (primeiro o número do composto, a seguir o número de tabela entre parêntesis) proporcionaram pelo menos um controlo de 60% da seguinte infecção fúngica com 200 ppm:
Plasmopara vitícola, compostos 2 (1), 2 (14), 2 (20), 2 (22), 2 (23), 2 (26), 2 (31), 2 (34), 2 (38), 2 (40), 2 (41), 2 (42), 2 (43), 3 (1), 3 (31), 3 (78), 4 (1), 4 (2), 4 (7), 4 (13), 4 (48), 4 (95), 4 (101), 9 (1), 12 (1), 12 (34), 17 (1), 21 (20), 21 (34), 22 (1), 23 (1), 25 (31), 38 (1), 42 (1), 90 (20), 90 (34), 91 (31), 148 (31), 149 (31);
Phytophthora infestans, compostos 2 (1), 2 (14), 2 (16), 2 (18), 2 (20), 2 (22), 2 (23), 2 (26), 2 (27), 2 (31), 2 (38), 2 (41), 2 (44), 3 (1), 3 (31), 3 (78), 4 (1), 4 (7), 4 (13), 4 (48), 4 (95), 4 (101), 9 (1), 12 (1), 12 (34), 17 (1), 21 (20), 21 (34), 22 (1), 23 (1), 25 (31), 38 (1), 42 (1), 90 (20), 90 (34), 91 (31), 135 (1), 148 (31), 149 (31); 128
Erysiphe graminis f. sp. tritici, compostos 2 (14), 2 (16), 2 (20), 2 (22), 2 (23), 2 (34), 3 (1), 4 (1), 4 (7), 9 (1), 12 (34), 16 (1), 16 (95), 17 (1), 21 (20), 38 (1), 90 (20), 90 (34), 91 (125);
Pyricularía oryzae, compostos 2 (16), 2 (42), 17 (95);
Botrytis cinerea, compostos 2 (1), 2 (22), 2 (27), 3 (1), 4 (1), 4 (101), 9 (1), 17 (1), 90 (34), 136 (1) ;
Pyrenophora teres, compostos 2 (16), 17 (48);
Erysiphe graminis f. sp. hordei, compostos 2 (1), 2 (14), 2 (16), 2 (20), 2 (22), 2 (23), 2 (26), 2 (44), 2 (81), 3 (1), 3 (78), 4 (1), 4 (2), 4 (7), 4 (48), 9 (1), 12 (1), 17 (1), 21 (20), 21 (34), 23 (1), 90 (20), 90 (34), 91 (31);
Puccinia recôndita f. sp. tritici, compostos 2 (16), 3 (1), 90 (34), 148 (31), 149 (31);
Septoria nodorum, compostos 21 (20), 90 (20);
Os compostos que se seguem (primeiro o número do composto, depois o número de tabela entre parêntesis) proporcionaram pelo menos um controlo de 60% da seguinte infecção fúngica com 20 ppm:
Pythium ultimum, compostos 2 (1), 2 (14), 2 (16), 2 (18), 2 (20), 2 (22), 2 (23), 2 (26), 2 (27), 2 (31), 2 (34), 2 (38), 2 (41), 2 (42), 2 (44), 3 (1), 3 (31), 3 (78), 4 (1) , 4 (7), 4 (13), 4 (48), 4 (95), 4 (101), 9 (1), 12 (1), 12 129 (34), 17 (1), 21 (20), 21 (34), 22 (1), 23 (1), 25 (31), 36 (1), 38 (1), 42 (1), 90 (20), 90 (34), 91 (31), 135 (1) , 148 (31) , 149 (31) .
Lisboa, 13 de Dezembro de 2010

Claims (20)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a Fórmula geral (1): At .o.. R H -R'>T f2 •S(0)n R Fr d) em que Ar é um grupo com a Fórmula (A) A (A) À em que A1, A2 e A3 são, de forma independente, H, halogéneo, Ci-4-alquilo, halo- (C1-4) -alquilo, C1-4-alcoxi, halo-(C1-4)-alcoxi, -S (0) m (C1-4) -alquilo, em que m é 0, ou Ar é um grupo com a Fórmula (Bl) ou (B2): KP
V
em que L e M são, de forma independente, N, N-óxido ou CQ, excepto que não mais do que um de L ou M é N- 2 óxido; Ka e Kb são H, V é H, halo, Ci-6-alquilo, Q é H, halo, Ci_8-alquilo, C3-6-cicloalquilo, halo-(Ci_ 8) -alquilo, ou Ar é um grupo com a Fórmula (C):
(0) em que A4 e A5 são, de forma independente, H, halo, ou Ar é um grupo de ligação em 5 ou 6 com a Fórmula (Dl) ou (D2) : w w
(Dl) em que W é H, halo, Ci-4-alquilo, X é N ou N-Ci-4-alquilo, Y é CR, N, 0, Z é CR, N, N-Ci-4-alquilo, 0 ou S, 3 R é H, halo, Ci-4-alquilo, mono- (C1-4) -alquilamina, as ligações que unem X, Y, Z e o anel de benzeno fundido são ligações duplas ou simples, adequadas às valências de X, Y e Z, desde que apenas um de Y e Z possa ser 0, que apenas um de Y e Z possa ser CH ou CR e que apenas um de X e Z possa ser N-Ci-4-alquilo; R1 é metilo ou etilo; R2 é H, R3 e R4 são, de forma independente, Ci-3-alquilo, desde que o respectivo número combinado total de átomos de carbono não exceda 4, ou R3 e R4 juntam-se ao átomo de carbono a que estão ligados para formar um anel carbociclico de 3 ou 4 elementos, R5 é H, Ci-4-alquilo, em que o grupo alquilo está opcionalmente substituído por halo, hidroxi, C1-6-alcoxi, ciano, ou R5 é fenilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído, em que os radicais ou anéis fenilo e tienilo opcionalmente substituídos dos valores R5 estão opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes seleccionados dentre halo, hidroxi, Ci-4-alquilo, Ci-4-alcoxi, ciano, nitro, e n é 0, 1 ou 2. 4
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo com a Fórmula (A): 4
em que A1, A2 e A3 são, de forma independente, H, halogéneo, Ci-4-alquilo, halo (Ci_4)-alquilo, Ci-4-alcoxi, halo-(Ci-4)-alcoxi, -S (0)m(Ci_4)-alquilo, em que m é 0, ou Ar é um grupo com a Fórmula (B):
(B) em que umdeLeMéNeo outro é CQ; Q é H, halo, Ci-8-alquilo, C3-6-cicloalquilo, halo- (Ci-s) -alquilo, ou Ar é um grupo com a Fórmula (C):
em que A4 e A5 são, de forma independente, H, halo, ou Ar é um grupo de ligação em 5 ou 6 com a Fórmula (Dl): 5
em que W é H, halo, Ci-4-alquilo, X é N ou N-Ci-4-alquilo, Y é CH, N, 0, Z é CH, N, N-Ci-4-alquilo, 0 ou S, e as ligações que unem X, Y, Z e o anel de benzeno fundido são ligações duplas ou simples, adequadas às valências de X, Y e Z, desde que apenas um de Y e Z possa ser 0, que apenas um de Y e Z possa ser CH e que apenas um de X e Z possa ser N-Ci-4-alquilo; R1 é metilo ou etilo; R3 e R4 são, de forma independente, Ci_3-alquilo, desde que o respectivo número combinado total de átomos de carbono não exceda 4, ou R3 e R4 juntam-se ao átomo de carbono a que estão ligados para formarem um anel carbocíclico de 3 ou 4 elementos, R5 é H, Ci-4-alquilo, em que o grupo alquilo está opcionalmente substituído por halo, hidroxi, Ci-6-alcoxi, ciano, ou 6 R5 é fenilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído, em que os radicais ou anéis fenilo e tienilo opcionalmente substituídos dos valores R5 estão opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes seleccionados dentre halo, hidroxi, Ci-4-alquilo, Ci-4-alcoxi, ciano, nitro, e n é 0, 1 ou 2.
3. Um composto de acordo com a revindicação 1, em que Ar é um grupo com a Fórmula (A), em que A1, A2 e A3 são todos cloro ou metilo, ou A1 e A3 são ambos cloro, bromo ou flúor e A2 é H ou metilo, ou A1 e A3 são os dois metilo ou metoxi e A2 é H, cloro, bromo ou alquiltio, ou A1 é metoxi, A2 é H e A3 é cloro, ou A1 é metilo, A2 é H e A3 é etilo, ou A1 é cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi e tanto A2 como A3 são H, ou tanto A2 como A3 são H e A2 é cloro ou bromo, ou A1 é metilo, A2 é alquiltio e A3 é H.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl) ou (B2), em que M é N e L é CQ, ou L e M são os dois N, ou L é N e M é CQ, ou L e M são os dois CQ e Q é H ou halo.
5. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo piridina com a Fórmula (C) e a cadeia lateral de amida do ácido alcanóico no composto com a Fórmula geral (1) está ligada ao anel piridina na posição 3.
6. Um composto de acordo com a reivindicação 5, em que no 7 grupo com a Fórmula (C) , A4 é H e A5 é halo.
7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo com a Fórmula (Dl) ou (D2) , em que W é H, halo, Ci-4-alquilo, (1) X é N, Y é CR, Z é 0, S ou N-Ci_4-alquilo, e R é H, halo, Ci-4-alquilo ou mono- (C1-4) -alquilamina, em que a ligação X-Y é uma ligação dupla, enquanto a ligação Y-Z e as ligações que unem X e Z ao anel benzeno são ligações simples; ou (2) X e Y são N e Z é 0, S ou N-Ci-4-alquilo, em que a ligação X-Y é uma ligação dupla, enquanto a ligação Y-Z e as ligações que unem X e Z ao anel benzeno são ligações simples; ou (3) X é N, Y é 0, Z é CR e R é H, halo, Ci_4-alquilo ou mono-(C1-4)-alquilamina, sendo as ligações X-Y e Y-Z ligações simples, enquanto as ligações que unem X e Z ao anel benzeno são ligações duplas; ou (4) X é N-Ci-4-alquilo, Y é N, Z é CR e R é H, halo, Ci-4-alquilo ou mono-(C1-4)-alquilamina, sendo a ligação Y-Z uma ligação dupla enquanto a ligação Y-Z e as ligações que unem X e Z ao anel benzeno são ligações simples.
8. Um composto de acordo com a reivindicação 7, em que um grupo com a Fórmula (Dl) ou (D2) é 5-benzotiazolilo ou 6-benzotiazolilo, tendo opcionalmente um substituinte 2- C, 5-(2,1-benzisotiazolilo) e 6-(2,1- benzisotiazolilo), tendo opcionalmente um substituinte 3- C, 5-benzoxazolilo e 6-benoxazolilo tendo opcionalmente um substituinte 2-C, 5-(2,1- benzisoxazolilo) e 6-(2,1-benzisoxazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C, 5—(1H- 6-(1H)-benzimidazolilo tendo benzimidazolilo) e opcionalmente um substituinte 2-C e tendo opcionalmente um substituinte ZV-Ci-4-alquilo, 5- (lfí-indazolilo) e 6-(l/í-indazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C e tendo opcionalmente um substituinte N-Ci-4-alquilo, 5-(2il-indazolilo) e 6-(2H-indazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C e tendo opcionalmente um substituinte l7-Ci-4-alquilo, 5-(1,2,3-benzotiadiazolilo e 6-(1,2,3)-benzotiadiazolilo), 5-(1,2,3- benzoxadiazolilo) e 6-(1,2,3-benzoxadiazolilo), 5-(lH- benzotriazolilo e 6-(lfí-benzotriazolilo) tendo opcionalmente um substituinte W-Ci-4-alquilo, 5-(2H-benzotriazolilo) tendo opcionalmente um substituinte N-Ci-4-alquilo, 5-(2,1,3-benzotiadiazolilo) e 5-(2,1,3-benzoxadiazolilo), em que qualquer um dos substituintes opcionais anteriores é seleccionado dentre halo, C1-4-alquilo.
9. Um composto de acordo com a reivindicação 7, em que o grupo com a Fórmula (Dl) ou (D2) é 5-benzotiazolilo ou 6-benzotiazolilo, tendo opcionalmente um substituinte 2-C, 5-(2,1-benzisotiazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C, 6-benzoxazolilo tendo opcionalmente um substituinte 2-C, 5-(2,1-benzisoxazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C, 6-(lH)- benzimidazolilo tendo opcionalmente um substituinte 2-C e tendo opcionalmente um substituinte N-Ci-4-alquilo, 5-(lH-indazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C e tendo opcionalmente um substituinte N-Ci-4-alquilo, 6-(1,2,3-benzotiadiazolilo) ou 6-(1,2,3- benzoxadiazolilo), em que qualquer um dos substituintes opcionais anteriores é seleccionado dentre halo, C1-4-alquilo. 9
10. Um composto de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que tanto R3 como R4 são metilo.
11. Um composto de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo, 4-fluorofenilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo. q
12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R e R4 são os dois metilo; e R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo, 4-fluorofenilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo.
13. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo com a Fórmula (A) , em que A1, A2 e A3 são todos cloro ou metilo, ou A1 e A3 são os dois cloro, bromo ou flúor e A2 é H ou metilo, ou A1 e A3 são os dois metilo ou metoxi e A2 é H, cloro, bromo ou alquiltio, ou A1 é metilo, A2 é H e A3 é etilo, ou A1 é cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi e tanto A2 como A3 são H, ou os dois A1 e A3 são H e A2 é cloro ou bromo, ou A1 é metilo, A2 é alquiltio e A3 é H; R3 e R4 são os dois metilo; e R5 é H, metilo, hidroximetilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo, 4-fluorofenilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo.
14. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo com a Fórmula (Bl) ou (B2), em que L e M são, de forma independente, N, N-óxido ou CQ, à 10 excepção de que não mais do que um de L ou M é N-óxido; Q é H ou halo; R3 e R4 são os dois metilo; e R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo.
15. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo com a Fórmula (C), em que A4 é H; e A5 é halo, R3 e R4 são os dois metilo; e R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo.
16. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo com a Fórmula (C) , em que A4 é Η; A5 é H, halo; R3 e R4 são os dois metilo; R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo; e a cadeia lateral de amida do ácido alcanóico está ligada à posição 3 do anel piridina.
17. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo com a Fórmula (C), em que A4 é Η; A5 é H, halo; R3 e R4 são os dois metilo; R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-u-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo; e a cadeia lateral de amida do ácido alcanóico está ligada à posição 4 do anel piridina.
18. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é 5-benzotiazolilo ou 6-benzotiazolilo, tendo opcionalmente um substituinte 2-C, 5-(2,1- benzisotiazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 11 3-C, 6-benzoxazolilo tendo opcionalmente um substituinte 2-C, 5-(2,1-benzisoxazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C, 6—(1H- benzimidazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 2- C e tendo opcionalmente um substituinte W-Ci-4-alquilo, 5-(lH-indazolilo) tendo opcionalmente um substituinte 3-C e tendo opcionalmente um substituinte N-Ci_4-alquilo, 6-(1,2,3-benzotiadiazolilo) ou 6-(1,2,3-benzoxadiazolilo), em que qualquer um dos substituintes opcionais anteriores é seleccionado dentre halo, Ci_4- alquilo; R3 e R4 são os dois metilo; e R5 é H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 3-ciano-n-propilo, 3-cloro-n-propilo, fenilo, tien-2-ilo.
19. Uma composição fungicida contendo uma quantidade de eficácia fungicida de um composto com a Fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, e um suporte ou um diluente que lhe seja adequado.
20. Um método para combater ou controlar fungos fitopatogénicos, que inclui a aplicação de uma quantidade de eficácia fungicida de um composto com a Fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, ou uma composição de acordo com a reivindicação 19, numa planta, numa semente de uma planta, no locus da planta ou da semente ou no solo ou noutro meio de crescimento vegetal. Lisboa, 13 de Dezembro de 2010
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