ES2336336T3 - Proceso para la purificacion de daptomicina. - Google Patents
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Abstract
Método para purificar la daptomicina, que comprende las etapas de: a) fermentar Streptomyces roseosporus con una alimentación de ácido n-decanoico para producir daptomicina en un caldo de fermentación; b) clarificar el caldo de fermentación para obtener una disolución clarificada; c) someter la disolución clarificada a cromatografía de intercambio aniónico para obtener una preparación de daptomicina enriquecida; d) ajustar la preparación de daptomicina enriquecida a un pH de 2,5 a 5,0 usando un ácido para formar micelas; e) poner en contacto la preparación de daptomicina enriquecida con una resina HP-20ss para obtener una preparación de daptomicina semipurificada en la que durante la cromatografía de interacción hidrófoba de la etapa e) las micelas de daptomicina se disocian a pH 6,0-7,5 para dar monómeros de daptomicina mediante la elución con alcohol isopropílico al 30-40% a pH de 3,5 a 6,5; y f) someter la preparación de daptomicina semipurificada a cromatografía de intercambio aniónico para obtener daptomicina purificada.
Description
Proceso para la purificación de daptomicina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de la forma altamente purificada
del lipopéptido daptomicina. La presente invención también implica
la formación de micelas de este lipopéptido. La presente invención
también se refiere a métodos de preparación de micelas de
lipopéptidos a partir de monómeros no asociados de este
lipopéptido, y para convertir micelas de lipopéptidos en monómeros
no asociados. La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la preparación de lipopéptidos usando micelas que
se ajustan fácilmente a escala para la producción comercial.
El rápido aumento en la incidencia de
infecciones provocadas por bacterias gram-positivas,
incluyendo aquellas provocadas por bacterias resistentes a los
antibióticos, ha suscitado intereses renovados en el desarrollo de
novedosas clases de antibióticos. Una clase de este tipo son los
antibióticos lipopeptídicos, que incluye la daptomicina. La
daptomicina tiene una potente actividad bactericida in vitro
frente a bacterias gram-positivas clínicamente
relevantes que provocan enfermedades graves y potencialmente
mortales. Estas bacterias incluyen patógenos resistentes, tales
como enterococos resistentes a la vancomicina (ERV),
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM),
Staphylococcus aureus de sensibilidad intermedia a
glicopéptidos (SAIG), estafilococos coagulasa negativos (ECN) y
Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (SPRP), para
los que existen muy pocas alternativas terapéuticas. Véase, por
ejemplo, Tally et al., 1999, Exp. Opin. Invest. Drugs
8:1223-1238, en lo sucesivo "Tally". El efecto
inhibidor de la daptomicina es un efecto rápido, bactericida
dependiente de la concentración in vitro e in vivo, y
un efecto después del antibiótico dependiente de la concentración
relativamente prolongado in vivo.
Baltz describe la daptomicina en Biotechnology
of Antibiotics, 2ª Ed., editor W.R. Strohl (Nueva York: Marcel
Dekker, Inc.), 1997, págs. 415-435, en lo sucesivo
en el presente documento "Baltz". La daptomicina, también
conocida como LY 146032, es un antibiótico lipopeptídico cíclico que
puede derivarse de la fermentación de Streptomyces
roseosporus. La daptomicina es un miembro de los antibióticos de
tipo factor A-21978C_{0} de S. roseosporus
y está compuesta por una cadena lateral de decanoílo unida al
triptófano N-terminal de un péptido cíclico de 13
aminoácidos (figura 1). La daptomicina tiene un excelente perfil de
actividad porque es sumamente eficaz frente a la mayoría de
bacterias gram-positivas; es sumamente bactericida y
de acción rápida; tiene una baja tasa de resistencia y es eficaz
frente a los organismos resistentes a los antibióticos. En la
actualidad, el compuesto está desarrollándose en una variedad de
formulaciones para tratar infecciones graves provocadas por
bacterias, incluyendo, pero sin limitarse a, Staphylococcus
aureus resistente a meticilina (SARM) y enterococos resistentes
a vancomicina (ERV).
Varias patentes estadounidenses describen los
antibióticos A-21978C y derivados de los mismos,
incluyendo daptomicina (LY 146032) así como métodos de producción y
aislamiento de los antibióticos A-21978C y derivados
de los mismos.
Las patentes estadounidenses de nuevo examen
32.333, de nuevo examen 32.455 y 4.800.157 describen un método de
síntesis de daptomicina cultivando Streptomyces roseosporus
NRL15998 en condiciones de fermentación aerobia sumergida. La
patente estadounidense 4.885.243 describe un método mejorado de
síntesis de daptomicina alimentando a un cultivo de fermentación un
ácido graso decanoico o éster o sal del mismo.
Las patentes estadounidenses de nuevo examen
32.310, de nuevo examen 32.311, 4.537.717, 4.482.487 y 4.524.135
describen métodos de desacilación del antibiótico
A-21978C y reacilación del núcleo peptídico y
derivados antibióticos preparados mediante este procedimiento.
Todas estas patentes describen un núcleo de antibiótico
A-21978C desacilado purificado o un derivado del
mismo que se aisló del caldo de fermentación mediante filtración y,
luego, se purificó mediante cromatografía en Diaion
HP-20 y cromatografía en gel de sílice/C18.
Las patentes estadounidenses de nuevo examen
32.333 y de nuevo examen 32.455 dan a conocer un método de
purificación en el que un filtrado de todo el caldo de fermentación
se purificó a través de varias etapas de precipitación y de
extracción para obtener un complejo crudo de
A-21978C. El complejo crudo se purificó
adicionalmente mediante cromatografía de intercambio iónico en
IRA-68 y dos series de cromatografía en gel de
sílice. Los factores A-21978C individuales se
separaron mediante gel de sílice en fase inversa o gel de
sílice/C18. Las patentes estadounidenses de nuevo examen 32.333 y
de nuevo examen 32.455 también dan a conocer que puede purificarse
A-21978C mediante cromatografía discontinua usando
resina de Diaion HP-20 seguida de cromatografía en
columna de gel de sílice.
La patente estadounidense 4.874.843 describe un
método de purificación de daptomicina en el que se filtró el caldo
de fermentación y se hizo pasar a través de una columna que contenía
resina HP-20. Tras la elusión, la daptomicina
semipurificada se hizo pasar a través de una columna que contenía
HP-20ss, y después se separó de nuevo en resina
HP-20. La patente '843 afirma que la resolución
final y la separación de daptomicina de compuestos estructuralmente
similares mediante este método se ven impedidas por la presencia de
impurezas que no pueden identificarse mediante análisis por
ultravioleta del caldo de fermentación. La patente '843 afirma
también que los intentos por retirar estas impurezas mediante
cromatografía en fase inversa sobre gel de sílice, cromatografía en
fase normal sobre gel de sílice o cromatografía de intercambio
iónico también fallaron en mejorar significativamente la pureza de
la daptomicina. La patente '843 también da a conocer un "método
inverso" para la purificación, que comprende las etapas de poner
en contacto una disolución acuosa del producto de fermentación con
una resina no funcionalizada en fase acuosa, eliminar físicamente el
agua de la resina cargada, rehumectar la resina cargada con un
disolvente orgánico polar, lavar la resina con el disolvente
orgánico, eluir el producto de fermentación de la resina aumentando
la polaridad del disolvente y recuperar el producto de
fermentación. La patente '843 enseña que este método mejora la
pureza final desde aproximadamente el 80% hasta aproximadamente el
93% y aumenta el rendimiento desde aproximadamente el 5% hasta
aproximadamente el 35%; sin embargo, la patente '843 no da a conocer
el tipo de impurezas presentes en la preparación de
daptomicina.
La patente estadounidense 5.912.226 describe la
identificación y el aislamiento de dos impurezas producidas durante
la fabricación de daptomicina. La daptomicina, un péptido de
\alpha-aspartilo, se transpeptida para formar un
producto intermedio estable en el que el grupo aspartilo pasa a ser
un grupo anhidro-succinimido (figura 2). La patente
'226 enseña que la presencia de este producto intermedio, denominado
anhidro-daptomicina, es más pronunciada a pH
4-6. La rehidratación de la forma de
anhidro-succinimido produce un segundo producto de
degradación que contiene un grupo \beta-aspartilo
y se denomina la forma de isómero \beta de daptomicina (figura
3).
La patente '226 da a conocer que el derivado
t-BOC de anhidro-daptomicina puede
aislarse mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice/C18
en fase inversa, precipitarse y volver a purificarse mediante
cromatografía en gel de sílice/C18 en fase inversa. La patente '226
también enseña que la forma de isómero \beta de daptomicina puede
purificarse mediante cromatografía sobre una resina Diaion
HP-20ss, desalarse mediante cromatografía sobre una
resina Diaion HP-20 y purificarse adicionalmente
usando una columna C-18 en fase inversa seguida de
una columna con resina HP-20 en modo inverso.
Kirsch et al. (Pharmaceutical Research,
6:387-393, 1989, en lo sucesivo en el presente
documento "Kirsch") afirmaron que se produjeron
anhidro-daptomicina y el isómero \beta en la
purificación de daptomicina. Kirsch describió métodos para
minimizar los niveles de anhidro-daptomicina y el
isómero \beta a través de la manipulación de las condiciones de
pH y las condiciones de temperatura. Sin embargo, Kirsch no pudo
estabilizar la daptomicina y evitar la conversión de daptomicina en
anhidro-daptomicina y su posterior isomerización al
isómero \beta. Kirsch tampoco pudo evitar la degradación de la
daptomicina en otros productos de degradación no relacionados con
la anhidro-daptomicina y el isómero \beta.
La patente '266 afirma que puede prepararse
daptomicina usando estos procedimientos de modo que la daptomicina
no contiene más del 2,5% en peso de un total combinado de
anhidro-daptomicina e isómero \beta, pero no
proporciona indicaciones de los niveles de otras impurezas. En el
método enseñado en la patente estadounidense 4.874.843 y en las
preparaciones a gran escala de daptomicina para ensayos clínicos,
los niveles de pureza de daptomicina más altos observados han sido
de aproximadamente el 90-93%. Existe la necesidad de
un método comercialmente factible para producir daptomicina más
altamente purificada y, si es posible, para aumentar su rendimiento
tras la purificación. Además, sería deseable obtener daptomicina
purificada que contiene poco o nada de
anhidro-daptomicina y la forma de isómero \beta
de daptomicina. También sería deseable reducir los niveles de otras
varias impurezas en la daptomicina. Sin embargo, no ha habido
ningún método disponible en la técnica que haya demostrado poder
reducir adicionalmente los niveles de
anhidro-daptomicina, la forma de isómero \beta y
otras impurezas en el producto de daptomicina.
La presente invención aborda estos problemas
proporcionando métodos comercialmente factibles para producir altos
niveles del lipopéptido daptomicina purificado. En una realización
de la presente invención, se dan a conocer métodos comercialmente
factibles que dan como resultado daptomicina a un nivel de pureza
del 95-97%. En otra realización de la presente
invención, se da a conocer un método comercialmente factible que
elimina casi completamente las principales impurezas,
anhidro-daptomicina e isómero \beta, así como
otras impurezas en las preparaciones de daptomicina. En otra
realización de la invención, se dan a conocer métodos comercialmente
factibles para purificar el lipopéptido daptomicina, que comprenden
separar las micelas de lipopéptidos de los contaminantes de bajo
peso molecular y separar los lipopéptidos no asociados de los
contaminantes de alto peso molecular.
La invención también proporciona daptomicina
purificada que tiene una pureza de al menos el 98% o que está
sustancial o esencialmente libre de
anhidro-daptomicina e isómero \beta. La invención
proporciona daptomicina purificada que está libre o esencialmente
libre de anhidro-daptomicina y contiene un nivel
mucho menor del isómero \beta y de otros contaminantes que el que
era posible obtener anteriormente en la técnica anterior.
La figura 1 muestra la estructura de la
daptomicina.
La figura 2 muestra la estructura de la impureza
8, CB-131010 (identificada anteriormente como el
isómero \beta, LY213846).
La figura 3 muestra la estructura de la impureza
13, CB-130952 (identificada anteriormente como
anhidro-daptomicina, LY178480).
La figura 4 muestra la estructura propuesta de
la impureza 1, CB-131012 (identificada anteriormente
como
LY212218).
LY212218).
La figura 5 muestra la estructura propuesta de
la impureza 2, CB-131011.
La figura 6 muestra la estructura propuesta de
la impureza 3, CB-131008 (identificada anteriormente
como
LY213928).
LY213928).
La figura 7 muestra la estructura propuesta de
la impureza 4, CB-131006.
La figura 8 muestra la estructura propuesta de
la impureza 6, CB-130989 (identificada anteriormente
como
LY213827).
LY213827).
La figura 9 muestra la estructura propuesta de
la impureza 7, CB-131005.
La figura 10 muestra la estructura propuesta de
la impureza 12, CB-131009.
La figura 11 muestra la estructura propuesta de
la impureza 14, CB-131078 (identificada
anteriormente como LY109208).
La figura 12 muestra un cromatograma de HPLC
para una preparación en masa de daptomicina, incluyendo las
impurezas 1 a 14.
La figura 13 muestra un cromatograma de HPLC
para una preparación de daptomicina tras la purificación en una
resina Poros P150.
Las figuras 14A-14C muestran
estructuras micelares. La figura 14A muestra una micela esférica, en
la que las colas hidrófobas de las moléculas anfipáticas están
orientadas hacia el centro de la esfera, mientras que las cabezas
hidrófilas de las moléculas anfipáticas están orientadas hacia el
exterior de la esfera, en contacto con el entorno acuoso. La figura
14A muestra un ejemplo en el que las cabezas hidrófilas están
cargadas negativamente. La figura 14B muestra una estructura de
bicapa lipídica en la que dos capas de las moléculas anfipáticas se
ensamblan de tal manera que las colas hidrófobas de cada capa están
orientadas una hacia la otra, mientras que las cabezas hidrófilas a
cada lado de la bicapa están en contacto con el entorno acuoso. Las
bicapas lipídicas pueden ser o bien esféricas o bien planas. La
figura 14C muestra un liposoma, en el que una bicapa lipídica, tal
como la mostrada en la figura 14B, forma un estructura esférica que
encierra un interior acuoso. Las cabezas hidrófilas del liposoma
están orientadas hacia el interior acuoso y el ambiente externo
acuoso.
La figura 15 muestra los resultados de un
experimento para determinar la concentración micelar crítica (cmc)
de daptomicina a pH 4,0.
La figura 16 muestra la distribución de tamaños
de las micelas de daptomicina mediante dispersión de la luz. Las
micelas de daptomicina tienen un tamaño promedio de 5,4 nm (54
\ring{A}).
\vskip1.000000\baselineskip
El objeto de la presente invención es
proporcionar un método para purificar el lipopéptido daptomicina que
se ajusta fácilmente a escala para la producción comercial, que
comprende una combinación única de cromatografía de intercambio
aniónico y cromatografía de interacción hidrófoba. En una
realización preferida, el método se usa para fabricar daptomicina
purificada que tiene una pureza superior al 95% y presenta niveles
reducidos de impurezas en comparación con la daptomicina preparada
mediante los métodos de la técnica anterior. En otra realización
preferida, se usa el método para fabricar daptomicina usando niveles
reducidos de disolventes en comparación con aquellos usados en los
métodos de la técnica anterior. En otra realización preferida, se
usa el método para fabricar lipopéptidos relacionados con
daptomicina purificados que tienen una pureza superior al 95%.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un método para aumentar los niveles de un lipopéptido
producido por un microorganismo alimentando al cultivo de
fermentación un nivel reducido de un ácido graso. Usar niveles
menores de ácido decanoico que aquéllos propuestos para la
fermentación de daptomicina en la patente estadounidense 4.885.243
da como resultado la mejora de la rentabilidad además de producir
una forma sumamente pura de daptomicina o un lipopéptido
relacionado con daptomicina. En una realización preferida, se usa
el método para aumentar la concentración y la cantidad de
daptomicina producida por Streptomyces roseosporus al mismo
tiempo que se minimiza la producción de los contaminantes
relacionados. Los menores niveles de contaminantes en el caldo de
fermentación dan como resultado una recuperación y purificación de
daptomicina más eficaces, lo que proporciona un procedimiento de
fabricación con un mayor rendimiento.
Otro objeto en la presente invención es
proporcionar un método para purificar daptomicina que comprende del
uso de cromatografía de intercambio aniónico potenciada con tampón
modificado. En una realización preferida, se usa el método para
producir daptomicina que tiene una pureza de al menos el 98% o que
está sustancial o esencialmente libre de
anhidro-daptomicina o isómero \beta. En otra
realización preferida, se usa el método para purificar lipopéptidos
relacionados con daptomicina hasta una pureza de al menos el
98%.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un método de cromatografía de procedimiento para
purificar el lipopéptido daptomicina, que comprende una combinación
novedosa de cromatografía de intercambio aniónico, cromatografía de
interacción hidrófoba y cromatografía de intercambio aniónico
potenciada con tampón modificado. Inesperadamente, el tampón
modificado permite una separación de la
anhidro-daptomicina de la daptomicina que no era
posible anteriormente en los métodos de cromatografía
anteriores.
Otro objeto de la invención es proporcionar un
método para purificar el lipopéptido daptomicina que se ajusta
fácilmente a escala para la producción comercial usando micelas de
lipopéptidos. En una realización, el método comprende convertir una
disolución de lipopéptidos de un estado monomérico no micelar a un
estado micelar y viceversa durante los procedimientos de
purificación. En una realización preferida, el método comprende
someter los lipopéptidos a condiciones en las que se forman micelas,
separar las micelas de lipopéptidos de los contaminantes de bajo
peso molecular mediante, por ejemplo, una técnica de separación por
tamaños. En otra realización preferida, el método comprende someter
los lipopéptidos a condiciones en las que los lipopéptidos están en
una forma monomérica y separar las moléculas de lipopéptidos
monoméricos de los agregados o las moléculas de alto peso molecular
mediante, por ejemplo, una técnica de separación por tamaños. En una
realización más preferida, el método comprende ambas etapas:
someter los lipopéptidos a condiciones en las que se forman micelas
y separar las micelas de lipopéptidos de los contaminantes de bajo
peso molecular, y después someter las micelas de lipopéptidos a
condiciones en las que los lipopéptidos están en un forma
monomérica, y separar los monómeros de lipopéptidos de los
agregados o las moléculas de alto peso molecular. Estas dos etapas
pueden llevarse a cabo en cualquier orden. En una realización
incluso más preferida, la técnica de separación por tamaños es
ultrafiltración o cromatografía de exclusión por tamaño.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar daptomicina purificada y formulaciones o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma. En una realización
preferida, la presente invención proporciona daptomicina o un
lipopéptido relacionado con daptomicina, purificado mediante uno de
los métodos descritos en la memoria descriptiva.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar micelas de lipopéptidos de daptomicina y formulaciones
farmacéuticamente aceptables de las mismas. En una realización
preferida, la presente invención proporciona micelas de daptomicina
y formulaciones farmacéuticamente aceptables de las mismas.
A menos que se defina lo contrario, todos los
términos científicos y técnicos usados en el presente documento
tienen el significado tal como lo entiende comúnmente un experto
habitual en la técnica a la que pertenece a esta invención. La
práctica de la presente invención emplea, a menos que se indique lo
contrario, técnicas convencionales de química, bioquímica y
microbiología y terminología básica usada en las mismas.
El término "aislado" se refiere a un
compuesto o producto, es decir, se refiere a un compuesto que
representa al menos el 10%, preferiblemente al menos el 20% o 30%,
más preferiblemente al menos el 50%, 60% o 70%, y lo más
preferiblemente al menos el 80% o 90% del compuesto presente en la
mezcla.
El término "lipopéptido" se refiere a una
molécula que comprende un resto similar al lípido unido
covalentemente a un resto peptídico, así como a sales, ésteres,
amidas y éteres de la misma. El término "lipopéptido" también
abarca las formas protegidas de los lipopéptidos en las que están
protegidos uno o más grupos amino, carboxilato o hidroxilo. Véase,
por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" de
Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Nueva York, 1981 para
ejemplos de grupos protectores. En una realización preferida, el
lipopéptido es un antibiótico. En otra realización preferida, el
lipopéptido es LY 303366, equinocandinas, pneumocandinas,
aculeacinas, surfactina, plipastatina B1, anfomicina o el derivado
de lipopéptido dado a conocer en la patente estadounidense
5.629.288. Estos lipopéptidos se conocen en la técnica. Véase, por
ejemplo, la patente estadounidense 5.202.309 y la solicitud
internacional PCT WO 00/08197. En otra realización preferida, el
lipopéptido es una molécula relacionada con daptomicina,
incluyendo, entre otros, daptomicina, A54145, un lipopéptido
relacionado con daptomicina dado a conocer en la patente
estadounidense 4.537.717, 4.482.487, de nuevo examen 32.311, de
nuevo examen 32.310, 5.912.226, actualmente en fase de nueva
publicación como patente estadounidense n.º de serie 09/547.357,
las solicitudes provisionales estadounidenses n.º 60/170.943,
60/170.946 o 60/170.945, presentadas el 15 de diciembre de 1999, la
solicitud provisional estadounidense n.º 60/208.222, presentada el
30 de mayo de 2000, o un antibiótico A-21978 en el
que la cadena lateral de ácido graso de n-decanoílo
de daptomicina se reemplaza por una cadena lateral de ácido graso de
n-octanoílo, n-nonanoílo,
n-undecanoílo, n-dodecanoílo,
n-tridecanoílo o n-tetradecanoílo.
Los lipopéptidos relacionados con daptomicina dados a conocer en
los documentos 60/170.943, 60/170.946, 60/170.945 y 60/208.222 se
refieren a lipopéptidos sintéticos y semisintéticos en los que se
modifican los residuos de ornitina o quinurenina o la cadena lateral
de ácido graso de daptomicina. En una realización más preferida, el
lipopéptido es daptomicina. El término lipopéptido relacionado con
daptomicina se refiere a los compuestos descritos anteriormente, y
las sales de los mismos.
El término "daptomicina" se refiere al
derivado de n-decanoílo del antibiótico de tipo
factor A-21978C_{0}, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. "Daptomicina" es sinónimo de LY146032.
Véase la figura 1.
El término
"anhidro-daptomicina" se refiere al derivado de
daptomicina en el que el grupo \alpha-aspartilo
de daptomicina se transpeptida para dar un grupo
anhidro-succinimido. Véase la figura 3.
El término "isómero \beta" o "isómero
\beta de daptomicina" se refiere al derivado de daptomicina que
contiene un grupo \beta-aspartilo en vez de un
grupo \alpha-aspartilo. Véase la figura 2.
La daptomicina o un lipopéptido relacionado con
daptomicina es "sustancialmente puro" cuando al menos el 95%
de una muestra es daptomicina o lipopéptido relacionado con
daptomicina. Preferiblemente, la daptomicina o el lipopéptido
relacionado con daptomicina es "sustancialmente puro" cuando al
menos el 97% de una muestra es daptomicina o lipopéptido
relacionado con daptomicina.
La daptomicina o el lipopéptido relacionado con
daptomicina es "esencialmente puro" cuando al menos el 98% de
una muestra es daptomicina o lipopéptido relacionado con
daptomicina. Preferiblemente, la daptomicina o el lipopéptido
relacionado con daptomicina es "esencialmente puro" cuando al
menos el 99% de una muestra es daptomicina o lipopéptido
relacionado con daptomicina.
La daptomicina o el lipopéptido relacionado con
daptomicina está "sustancialmente libre" de otro compuesto
cuando el otro compuesto está presente en una cantidad que no es
superior al 1% de la cantidad de la preparación de daptomicina o
lipopéptido relacionado con daptomicina.
La daptomicina o el lipopéptido relacionado con
daptomicina está "esencialmente libre" de otro compuesto cuando
el otro compuesto está presente en una cantidad que no es superior
al 0,5% de la cantidad de la preparación de daptomicina o
lipopéptido relacionado con daptomicina.
La daptomicina o el lipopéptido relacionado con
daptomicina está "libre" de otro compuesto cuando el otro
compuesto está presente en una cantidad que no es superior al 0,1%
de la cantidad de preparación de daptomicina o lipopéptido
relacionado con daptomicina. Alternativamente, la daptomicina o el
lipopéptido relacionado con daptomicina está "libre" de otro
compuesto cuando el compuesto no puede detectarse mediante HPLC en
condiciones de sensibilidad máxima en las que un límite de
detección es aproximadamente el 0,05% o menos de la cantidad de la
preparación de daptomicina o lipopéptido relacionado. Métodos de
HPLC a modo de ejemplo se describen en el presente documento
(tablas 1 y 2).
La daptomicina o el lipopéptido relacionado con
daptomicina "purificado" se refiere a daptomicina o lipopéptido
relacionado con daptomicina sustancialmente puro, daptomicina o
lipopéptido relacionado con daptomicina esencialmente puro, o una
sal de los mismos, o a daptomicina, lipopéptido relacionado con
daptomicina, o una sal de los mismos que está sustancialmente
libre, esencialmente libre, o libre de otro compuesto.
La daptomicina o el lipopéptido relacionado con
daptomicina "parcialmente purificado" se refiere a daptomicina,
lipopéptido relacionado con daptomicina o una sal de los mismos que
tiene una pureza inferior al 90%.
La pureza de daptomicina, lipopéptido
relacionado con daptomicina o de otro lipopéptido se refiere al
lipopéptido antes de su formulación en una composición
farmacéutica. La pureza puede medirse mediante cualquier medio
incluyendo resonancia magnética nuclear (RMN), cromatografía de
gases/espectroscopía de masas (CG/EM), cromatografía de
líquidos/espectroscopía de masas (CL/EM) o ensayos microbiológicos.
Un medio preferido para medir la pureza de la daptomicina es
mediante cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC)
analítica.
El término "micela" se refiere a agregados
de moléculas anfipáticas. En un medio acuoso, los dominios lipófilos
de las moléculas del agregado están orientados hacia el interior de
la micela, y los dominios hidrófilos están en contacto con el
medio. Las estructuras de la micela incluyen, pero no se limitan a,
cristal esférico, laminar, cilíndrico, elipsoidal, vesicular
(liposomal), lamelar y líquido. Véase la figura 14.
El término "micela mixta" se refiere a un
tipo particular de micela en el que la micela contiene más de un
solo tipo de molécula anfipática. En el contexto de esta invención,
las micelas mixtas contienen un lipopéptido y al menos otra
molécula anfipática que puede ser otro lipopéptido. Las micelas
mixtas contienen al menos el 10% del lipopéptido en peso. En otras
realizaciones, una micela mixta contiene al menos el 20%, 30%, 40%,
50%, 60%, 70%, 80% o 90% del lipopéptido.
El término "disolución micelar" se refiere
a una disolución en la que más del 50% de las moléculas de
lipopéptido en la disolución están presentes en micelas, medidas en
peso. Preferiblemente, al menos el 60%, 70%, 80%, 90% o 95% de las
moléculas están presentes en micelas. Una disolución micelar se
retiene en una membrana de ultrafiltración que tiene un límite de
peso molecular nominal (PMN) de 10.000 dalton.
El término "concentración micelar crítica"
(cmc) se refiere a la concentración particular de moléculas, que
depende de la temperatura, concentración de sales y la naturaleza y
el tipo de molécula anfipática. Por encima de la cmc, los monómeros
no asociados y las micelas existen en equilibrio.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El término "monómero" se refiere a una
molécula anfipática que no es parte de un agregado pero que existe
como una molécula individual. En el contexto de esta invención, el
término monómero se refiere a un lipopéptido no asociado.
El término "disolución monomérica" se
refiere a una disolución en la que más del 50% de las moléculas de
lipopéptido están presentes como monómeros medidas en peso.
Preferiblemente al menos el 60%, 70%, 80%, 90% o 95% están
presentes como monómeros. Una disolución monomérica no se retiene en
una membrana de filtración que tiene un límite de PMN de 10.000
dalton sino que más bien pasa a través de la membrana.
El término "tampón de baja fuerza iónica"
se refiere a una disolución que tiene una concentración de sales
por debajo de 50 mM; el término "tampón de fuerza iónica media"
se refiere a una disolución que tiene una concentración de sales
entre 50-250 mM; el término "tampón de alta fuerza
iónica" se refiere a una disolución que tienen una concentración
de sales superior a 250 mM.
Una realización de la presente invención se
refiere a un método de cromatografía de procedimiento que produce
un lipopéptido purificado de una manera comercialmente factible. En
una realización preferida, el lipopéptido es daptomicina o un
lipopéptido relacionado con daptomicina. El método de cromatografía
de procedimiento comprende usar secuencialmente cromatografía de
intercambio aniónico, cromatografía de interacción hidrófoba (HIC) y
cromatografía de intercambio aniónico para purificar una
preparación que contiene un lipopéptido, tal como daptomicina o un
lipopéptido relacionado con daptomicina.
En una realización preferida de la presente
invención, el método de purificación comprende además alterar las
condiciones de fermentación en las que el producto bruto que
contiene A21978C se produce por Streptomyces roseosporus con
el fin de aumentar la producción de daptomicina y reducir las
impurezas y los contaminantes relacionados producidos mediante el
cultivo de fermentación de S. roseosporus.
Una realización preferida del método de
cromatografía de procedimiento se describe a continuación:
Se fermenta Streptomyces roseosporus con
una alimentación de ácido n-decanoico, tal como se
da a conocer en la patente estadounidense 4.885.243, con la
modificación de que la alimentación de ácido decanoico se mantiene
a los niveles más bajos posibles sin disminuir el rendimiento global
de la fermentación. En una realización preferida, el ácido
decanoico residual se mantiene a menos de 50 partes por millón (ppm)
durante la fermentación aerobia. En una realización más preferida,
se mantiene el ácido decanoico residual entre una y 20 ppm durante
la fermentación aerobia. En una realización aún más preferida, se
mantiene el ácido decanoico residual a aproximadamente diez ppm
durante la fermentación aerobia. En una realización preferida, la
concentración de ácido decanoico residual se mide durante toda la
fermentación y el nivel de alimentación de ácido decanoico se ajusta
para mantener de manera continua los niveles de ácido decanoico
residual dentro de los parámetros preferidos. La técnica anterior
no describe las bajas concentraciones de ácido decanoico constante
residual y específico in situ, requeridas para lograr la
expresión óptima de daptomicina que contiene niveles inferiores de
impurezas.
Tras la fermentación, la disolución extracelular
se clarifica eliminando los micelios del caldo de fermentación. La
eliminación de los micelios de la fermentación se lleva a cabo
mediante cualquier técnica de separación convencional, tal como
centrifugación o microfiltración. En una realización preferida, el
caldo de fermentación se clarifica mediante microfiltración, tal
como usando un sistema de membrana Pall-Sep^{TM}.
En una realización más preferida, el caldo de fermentación se
clarifica usando una centrífuga industrial, tal como una centrífuga
Westfalia^{TM}, seguido de un filtro de profundidad de acabado.
Otros dispositivos, tales como filtros prensa, filtros de tambor
rotatorio o filtros de profundidad desechables, pueden usarse para
eliminar los micelios del caldo de fermentación para producir un
caldo clarificado adecuado para cromatografía en columna a gran
escala.
En otra realización, puede extraerse daptomicina
directamente de la fermentación de los micelios, usando un
disolvente orgánico tal como butanol antes de la clarificación en un
filtro o una centrífuga que separa el disolvente. Puede usarse
cualquier alcohol con cuatro carbonos o más en la extracción según
esta realización. Un disolvente preferido es
n-butanol. Usar un disolvente orgánico da como
resultado una purificación adicional inicial de daptomicina en
comparación con una separación puramente acuosa de daptomicina. Por
ejemplo, la daptomicina se reparte en n-butanol
cuando se usa n-butanol en una concentración
superior al 10% y cuando el procedimiento se lleva a cabo en
condiciones en las que el n-butanol forma una fase
separada, por ejemplo, a un valor de pH de 4-5, que
está próximo al punto isoeléctrico de la daptomicina (véase ejemplo
4).
En otra realización, se produce daptomicina en
un reactor inmovilizado que usa micelios preactivados para la
producción no fermentativa de daptomicina usando una fuerza de
energía, preferiblemente un azúcar, componentes elementales, tales
como aminoácidos y amoníaco, y ácido decanoico. La producción de
daptomicina en un reactor de enzimas inmovilizado se procesa
después mediante métodos descritos en el presente documento.
Tras la clarificación del caldo de fermentación,
se enriquecen los niveles de daptomicina, (por ejemplo, se
concentran) en la disolución clarificada mediante cromatografía de
intercambio aniónico. La disolución clarificada se pone en contacto
en primer lugar con una resina de intercambio aniónico en
condiciones en las que la mayoría o toda la daptomicina se une a la
resina de intercambio aniónico. Tras la unión, se lava la resina con
un tampón acuoso iónico apropiado para retirar el material no unido
y algunas de las impurezas de daptomicina. Finalmente, la
daptomicina purificada unida a la resina se eluye en condiciones en
las que la daptomicina se disociará de la resina.
Las etapas de unión, lavado y elución pueden
llevarse a cabo según esta invención usando tampones y métodos
conocidos en la técnica. Por ejemplo, la elución puede realizarse
usando un tampón que contiene una elevada concentración de sales en
comparación con el tampón de lavado, un tampón que tiene un pH menor
en comparación con el tampón de lavado, o un tampón que tiene tanto
una mayor concentración de sales como un pH menor que el tampón de
lavado. En una realización preferida, la daptomicina se une a la
resina de intercambio aniónico que se ha equilibrado en un tampón
que no contiene sales añadidas o una menor concentración de sales a
un pH que es de neutro a básico. La resina cargada se lava con tres
volúmenes de lecho de columna de agua, y luego de tres a seis
volúmenes de lecho de un tampón de sales intermedio que contiene
NaCl de 30 a 60 mM. Se eluye daptomicina de la columna, con de uno
a tres volúmenes de columna de un tampón de pH menor y/o elevada
concentración de sales que contiene NaCl de 300 a 500 mM. Mayores
concentraciones de cloruro de sodio y sales alternativas tales como
cloruro de potasio, también eluirán la daptomicina de la resina. En
una realización preferida, se usa una resina de intercambio
aniónico de alta tasa de flujo. En una realización más preferida,
se usa la resina FP-DA 13 (Mitsubishi).
La cromatografía de intercambio aniónico puede
llevarse a cabo mediante cromatografía en columna o puede realizarse
en modo discontinuo. Para la producción comercial, puede ser
preferible usar el modo discontinuo. La resina de intercambio
aniónico puede lavarse y eluirse con gradientes de sal graduales o
con un gradiente de sal continuo. Un gradiente de sal gradual o
continuo adecuado es uno cualquiera que permita la separación de
daptomicina de los contaminantes. En una realización preferida, un
gradiente de sal continuo es uno que oscila de NaCl desde 0 hasta
1000 mM. En una realización más preferida, un gradiente de sal
continuo es uno que oscila de NaCl desde 100 hasta 500 mM o de NaCl
desde 0 hasta 400 mM. También puede usarse cromatografía de flujo
radial tal como se describe en las patentes estadounidenses
5.756.680, 4.865.729, 4.840.730 ó 4.708.782.
Tras la cromatografía de intercambio aniónico,
la preparación de daptomicina se purifica adicionalmente mediante
cromatografía de interacción hidrófoba (HIC). Una realización de
esta etapa se describe en la patente estadounidense 4.874.843. La
preparación de daptomicina acuosa eluida se pone en contacto con una
resina de HIC en condiciones en las que la mayoría o toda la
daptomicina se unirá a la resina. El contenido en agua de la resina
cargada con daptomicina se reduce poniendo en contacto la resina
con una concentración aumentada de un disolvente no polar. La
resina se lava con un disolvente orgánico polar apropiado en
condiciones en las que las impurezas se disocian de la resina
mientras que la daptomicina permanece unida. Finalmente, la
preparación de daptomicina se eluye en condiciones en las que la
daptomicina se disocia de la resina. En general, la daptomicina se
eluye usando un tampón que contiene un disolvente con una polaridad
menor (mayor nivel de disolvente polar) y/o pH mayor que el tampón
de lavado.
En una realización preferida, la resina no
funcional para HIC es HP-20ss de partículas pequeñas
(Mitsubishi). La daptomicina unida se retira específicamente de la
resina HP-20ss con un disolvente de fase orgánica,
tal como uno que contiene alcohol isopropílico, acetonitrilo,
butanol u otro disolvente adecuado. En una realización más
preferida, la daptomicina se une a la resina HP-20ss
que se ha equilibrado en un tampón acetato que contiene
acetonitrilo al 10% o un disolvente polar equivalente, tal como
alcohol isopropílico. La resina cargada con daptomicina se lava con
al menos tres volúmenes de lecho de columna de tampón de equilibrio.
La resina cargada con daptomicina se libera adicionalmente de
impurezas adicionales lavando con de tres a seis volúmenes de lecho
de un tampón acetato de lavado que contiene una concentración no
eluyente del disolvente polar. En una realización preferida, la
resina cargada con daptomicina se lava con acetonitrilo al 30% o
alcohol isopropílico al 45%. La resina cargada con daptomicina se
eluye con de uno a tres volúmenes de lecho de tampón acetato que
contiene acetonitrilo al 35% o más o alcohol isopropílico a más del
50%. En una realización preferida, la daptomicina se eluye con
acetonitrilo al 35% a pH 4,0-5,0 o alcohol
isopropílico al 55-60%. En otra realización, la
resina cargada con daptomicina se eluye con de uno a tres volúmenes
de lecho de tampón a un pH aumentado. En esta realización, el pH
del tampón se aumenta gradualmente para eluir diferentes compuestos
de la columna a diferentes tasas debido a las diferencias de carga.
A pH elevado, por ejemplo, pH 6,0-7,0, la
concentración de elución del acetonitrilo se reduce hasta el
10-20%. De manera similar, a pH elevado, por
ejemplo, pH 6,0-7,0 la concentración de elución del
alcohol isopropílico se reduce hasta el 20-25%. El
control de la temperatura a la que se lleva a cabo la cromatografía
también influye en la concentración de disolvente. La elución a
menores temperaturas, es decir, en condiciones de refrigeración,
requiere niveles aumentados de disolvente a todas las condiciones
de pH.
Tras la HIC, el disolvente orgánico en la
preparación de daptomicina se reduce mediante cromatografía de
intercambio aniónico. En una realización preferida, se usa
FP-DA 13 tal como se comentó anteriormente.
Tras la segunda cromatografía de intercambio
aniónico, la daptomicina purificada se despirogena, filtra y
concentra en condiciones de refrigeración. El filtrado de la
daptomicina puede llevarse a cabo mediante cualquier método
conocido en la técnica. En una realización, el filtrado y la
despirogenación pueden llevarse a cabo:
i) proporcionando una disolución de daptomicina
en condiciones en las que la daptomicina está en un estado
monomérico y no micelar;
ii) filtrando la disolución de daptomicina en
condiciones en las que la daptomicina pasará a través del filtro
pero los pirógenos no pasarán a través del filtro, por ejemplo,
teniendo la disolución de daptomicina a pH 6,0-8,0
y filtrando la disolución con un ultrafiltro que está clasificado
entre 3.000 PMN y 30.000 PMN;
\global\parskip1.000000\baselineskip
iii) alterando la disolución de daptomicina que
ha pasado a través del filtro de manera que la daptomicina se
agregue, por ejemplo, cambiando el pH de la disolución de
daptomicina a 2,5-4,5 de manera que la daptomicina
forme micelas;
iv) filtrando la disolución de daptomicina en
condiciones en las que la daptomicina se retendrá en el filtro, por
ejemplo, concentrando la daptomicina en un ultrafiltro de 30.000 PMN
o menor, tal como una membrana de ósmosis inversa; y
v) recoger la daptomicina despirogenada.
En una realización preferida, la daptomicina de
la etapa (ii) se filtra a presión en un ultrafiltro de límite de
peso molecular (LPM) de 10.000 dalton a un pH de aproximadamente
7-8. En una realización más preferida, la
daptomicina está a una concentración inicial de menos de 40 mg/ml,
más preferiblemente, a una concentración de aproximadamente 31,25
mg/ml. En estas condiciones, la daptomicina pasa a través del filtro
pero los pirógenos tales como lipopolisacáridos (LPS) no. Tras la
ultrafiltración inicial, se reduce el pH del filtrado hasta pH de
2,5 a 4,5 y se concentra el filtrado en un ultrafiltro de LPM de
10.000 hasta aproximadamente 120 mg/ml. En estas condiciones, se
retiene la daptomicina en el filtro. En una realización preferida,
el pH del filtrado es pH 3,5. Tras la concentración, la
concentración de daptomicina se ajusta a 105 mg/ml, se comprueban
los niveles de endotoxinas y se usa para llenar viales en
condiciones asépticas.
En otra realización, la nanofiltración por
ósmosis inversa se lleva a cabo a pH 1,5-3,0. El pH
bajo y las condiciones de refrigeración se usan para retardar la
degradación de la daptomicina purificada. La daptomicina puede
filtrarse adicionalmente a través de un filtro de 0,2 \mum para
reducir el grado de contaminación microbiana y después se liofiliza
tanto en masa como en viales.
Como alternativa a la etapa de ultrafiltración y
concentración anterior, las fracciones eluidas que contienen
daptomicina se mezclan con butanol (o bien n, iso o bien
t-butanol) a un pH de aproximadamente 4,5, en una
razón mayor que una parte de butanol con respecto a nueve partes de
disolución de daptomicina. En una realización preferida, una parte
de butanol se mezcla con cuatro partes de disolución de daptomicina
para dar una disolución de butanol al 20%. Se permite que la
disolución de butanol-daptomicina se separe en las
fases orgánica y acuosa. La daptomicina se reparte en la fase
orgánica, que se recoge. La deshidratación de la daptomicina en el
disolvente orgánico puede estabilizar la daptomicina y evitar la
degradación de la daptomicina purificada para dar
anhidro-daptomicina y la posterior formación de
isómero \beta. Finalmente, puede devolverse la daptomicina a la
fase acuosa añadiendo tampón a pH 6,5-7,5 a la fase
orgánica. Tras la concentración o recogida de daptomicina, se
liofiliza la daptomicina.
En otra realización de la presente invención, el
método de cromatografía de procedimiento se usa para purificar
lipopéptidos distintos de daptomicina, tales como A54145, LY303366,
equinocandinas, pneumocandinas, aculeacina, surfactina,
plipastatina B1, anfomicina o el derivado de lipopéptido dado a
conocer en la patente estadounidense 5.629.288. En otra
realización, el método de cromatografía de procedimiento se usa para
purificar lipopéptidos relacionados con daptomicina, incluyendo
A54145, o un lipopéptido dado a conocer en las patentes
estadounidenses 4.537.717, 4.482.487, de nuevo examen 32.311, de
nuevo examen 32.310, 5.912.226, actualmente en fase de nueva
publicación como patente estadounidense n.º de serie 09/547.357, las
solicitudes provisionales estadounidenses n.º 60/170.943,
60/170.946 ó 60/170.945, presentadas el 15 de diciembre de 1999, la
solicitud provisional estadounidense n.º 60/208.222, presentada el
30 de mayo de 2000, o un antibiótico A-21978 en el
que la cadena lateral de ácido graso de n-decanoílo
de daptomicina se reemplaza por una cadena lateral de ácido graso de
n-octanoílo, n-undecanoílo,
-dodecanoílo, n-tridecanoílo o
n-tetradecanoílo.
En otra realización de la presente invención, un
"método de nube de sal" [Genetic Engineering News, Vol. 19,
n.º 20, páginas 1, 34 y 43, (15 de noviembre de 1999)] se usa en la
purificación de daptomicina u otros lipopéptidos. El método de nube
de sal es un sistema a base de membranas que combina las
separaciones selectivas con capacidad de tratamiento de grandes
volúmenes. El método de nube de sal puede usarse junto con aquellas
etapas de procedimiento dadas a conocer en el presente documento o
por separado para purificar la daptomicina u otros lipopéptidos.
Otra realización de la presente invención se
refiere a un método cromatográfico que produce un lipopéptido
altamente purificado que no podía lograrse mediante los métodos de
cromatografía de la técnica anterior. El método de cromatografía
comprende el uso de cromatografía de intercambio aniónico potenciada
con tampón modificado, para purificar una preparación que contiene
un lipopéptido. En una realización preferida, el método se usa para
producir daptomicina altamente purificada o un lipopéptido
relacionado con daptomicina. Este método, cuando se usa con
daptomicina parcialmente purificada, produce daptomicina que tiene
una pureza de al menos el 98%. El método también produce
daptomicina que está libre o esencialmente libre de
anhidro-daptomicina. El método comprende las
siguientes etapas:
Se prepara daptomicina parcialmente purificada
mediante cualquier método conocido en la técnica o tal como se
describe en el presente documento. La preparación de daptomicina se
purifica entonces mediante cromatografía de intercambio aniónico
potenciada con tampón modificado. La daptomicina se une a la resina
de intercambio aniónico en presencia de un tampón iónico modificado
apropiado, en condiciones en las que la daptomicina se une a los
iones de la resina en un estado monomérico y no micelar. El tampón
modificado comprende un agente de tamponamiento, tal como, sin
limitación, acetato, fosfato, citrato y Tris-HCl, o
cualquier otro agente de tamponamiento que tampone bien a pH
neutro. El tampón modificado comprende además uno o más agentes
caotrópicos, incluyendo, sin limitación, guanidina, amoníaco, urea,
un agente reductor fuerte, benzoato, ascorbato u otro potenciador
iónico que pueda modificar el tampón de modo que la daptomicina se
separe fácilmente de las impurezas. La resina cargada con
daptomicina se lava con un tampón iónico modificado apropiado para
eluir las impurezas, incluyendo
anhidro-daptomicina. Luego se eluye la daptomicina
en condiciones que permiten la separación de daptomicina de las
impurezas que permanecen unidas a la resina, incluyendo el isómero
\beta.
En una realización preferida, el tampón
modificado está a pH neutro (un pH de 6 a 8) y contiene urea de 2 a
6 M. En una realización preferida adicional, la resina de
intercambio aniónico es resina Porous P150 o Porous D50 (PE
Biosystems). En una realización más preferida, la resina de
intercambio aniónico es Porous P150. En una realización preferida,
la daptomicina se une a la resina en un tampón de baja fuerza
iónica, se lava con un tampón de fuerza iónica de baja a media, y
se eluye con un tampón de alta fuerza iónica. En una realización
preferida, la daptomicina se une a la resina Porous P150 en un
tampón Tris a pH 7,0 que contiene urea 6 M. La resina Porous P150
cargada con daptomicina se lava con tres volúmenes de lecho de
tampón Tris u otro tampón adecuado que contiene un nivel de sales
que elimina contaminantes y anhidro-daptomicina sin
eluir la daptomicina. Se eluye daptomicina de la resina Porous P150
con tampón Tris u otro tampón adecuado en condiciones de sales
elevadas que dejará impurezas adicionales, incluyendo un parte
significativa del isómero \beta; unido a la columna. En otra
realización preferida, se usa Poros P150 y se une la daptomicina a
la resina en un tampón acetato a pH 6,0 que contiene urea 2 M. La
resina Poros P150 cargada con daptomicina se lava y eluye de manera
similar al método anterior excepto que se usa un tampón acetato a pH
6,0 que contiene urea 2 M. El fraccionamiento de los productos
puede medirse mediante HPLC o mediante monitorización UV.
La cromatografía de intercambio aniónico
potenciada con tampón modificado puede realizarse mediante
cromatografía en columna o puede realizarse en modo discontinuo.
También puede usarse cromatografía de flujo radial, tal como se
describe en las patentes estadounidenses 5.756.680, 4.865.729,
4.840.730 ó 4.708.782. La resina de intercambio aniónico potenciada
con tampón modificado puede lavarse y eluirse con gradientes de sal
graduales o con un gradiente de sal continuo. Un gradiente de sal
continuo o gradual adecuado, es uno cualquiera que permite la
separación de la daptomicina de las impurezas incluyendo, pero sin
limitarse a, anhidro-daptomicina e isómero \beta.
En una realización preferida, un gradiente de sal continuo es de
NaCl de 0 a 1000 mM. En una realización más preferida, el gradiente
de sal es de NaCl de 100 a 500 mM o de NaCl de 0 a 400 mM.
En otra realización de la presente invención, la
cromatografía de intercambio aniónico potenciada con tampón
modificado se usa para purificar compuestos lipopeptídicos distintos
de daptomicina. Estos compuestos lipopeptídicos incluyen, sin
limitación, A54145, LY303366, equinocandinas, pneumocandinas,
aculeacina, surfactina y plipastatina B1 (Tsuge et al.,
1996, Arch. Microbiol. 165:243-51) y derivados
lipopeptídicos tal como se muestran en la patente estadounidense
5.629.288. En otra realización, la cromatografía de intercambio
aniónico potenciada con tampón modificado se usa para purificar un
lipopéptido relacionado con daptomicina tal como A54145, o un
lipopéptido dado a conocer en las patentes estadounidenses
4.537.717, 4.482.487, de nuevo examen 32.311, de nuevo examen
32.310, 5.912.226, actualmente en fase de nueva publicación como
patente estadounidense n.º de serie 09/547.357, las solicitudes
provisionales estadounidenses n.º 60/170.943, 60/170.946 ó
60/170.945, presentadas el 15 de diciembre de 1999, la solicitud
provisional estadounidense n.º 60/208.222, presentada el 30 de mayo
de 2000, o un antibiótico A-21978 en el que se
reemplaza la cadena lateral de ácido graso de
n-decanoílo de daptomicina por una cadena lateral de
ácido graso de n-octanoílo,
n-nonanoílo, n-undecanoílo,
-dodecanoílo, n-tridecanoílo o
n-tetradecanoílo.
En otra realización de la presente invención,
una combinación novedosa de las etapas de cromatografía de
procedimiento se usa para purifica daptomicina o un lipopéptido
relacionado con daptomicina. El método comprende cromatografía de
intercambio aniónico, cromatografía en fase inversa de partículas
pequeñas, y cromatografía de intercambio aniónico potenciada con
tampón modificado. El método de purificación puede comprender además
alterar las condiciones de fermentación en las que el producto
bruto que contiene A21978C se produce por Streptomyces
roseosporus. Estos métodos producen daptomicina o un
lipopéptido relacionado con daptomicina que tiene una pureza de al
menos el 98%. En una realización preferida, los métodos producen
daptomicina o un lipopéptido relacionado con daptomicina que tiene
una pureza superior al 99%.
Una realización preferida del método de
cromatografía de procedimiento se describe a continuación:
Se fermenta Streptomyces roseosporus con
una alimentación de ácido n-decanoico, tal como se
da a conocer en la patente estadounidense 4.885.243, con la
modificación de que la alimentación de ácido decanoico se mantiene
a los niveles más bajos posibles sin disminuir el rendimiento total
de la fermentación tal como se describió anteriormente. En una
realización alternativa, podrá usarse una alimentación diferente
siempre que en última instancia proporcione un grupo
n-decanoílo para su adición al núcleo de
daptomicina. Ejemplos de estas alimentaciones son, sin limitación,
amida decanoica, ésteres decanoicos incluyendo ésteres butílicos,
fuentes brutas de aceite de coco o de palma, ácido decanoico de
fuente animal, diversas sales de ácido decanoico, y fuentes
petroquímicas de ácido decanoico. Tras la fermentación, la
disolución extracelular se clarifica tal como se describió
anteriormente. En una realización alternativa, puede extraerse
daptomicina de los micelios usando un disolvente orgánico tal como
n-butanol antes de la clarificación en un filtro o
una centrífuga que separa el disolvente tal como se describió
anteriormente. Tras la clarificación del caldo de fermentación, se
enriquece el nivel de daptomicina en la disolución clarificada, en
primer lugar mediante cromatografía de intercambio aniónico y
después mediante HIC tal como se describió anterior-
mente.
mente.
Tras la finalización de la HIC, se reduce el
disolvente orgánico en la preparación de daptomicina mediante
cualquier método conocido en la técnica. En una realización
preferida, el disolvente orgánico se reduce mediante cromatografía
de intercambio aniónico, tal como se describió anteriormente. Debe
eluirse la daptomicina de la columna en un tampón compatible con el
tampón requerido para la cromatografía potenciada con tampón
modificado. Alternativamente, puede intercambiarse el tampón de
elución por el tampón modificado mediante ósmosis inversa o
filtración en un filtro de LPM de 10.000. En otra realización
preferida, se reduce el disolvente orgánico mediante evaporación o
dilución en el tampón. En una tercera realización preferida, el
disolvente de la cromatografía de fase inversa y la sal residual se
eliminan usando ósmosis inversa a pH 1,5-4,0 o
ultrafiltración a pH 2,5-4,5. El producto
resultante puede congelarse para su almacenamiento en masa o puede
secarse mediante liofilización, y después rehidratarse en agua o en
el tampón usado para la cromatografía de intercambio aniónico
potenciada con tampón modificado.
La daptomicina se purifica adicionalmente
mediante cromatografía de intercambio aniónico potenciada con tampón
modificado tal como se describió anteriormente.
Tras la cromatografía de intercambio aniónico
potenciada con tampón modificado, la daptomicina purificada se
filtra y se concentra en condiciones de refrigeración. El filtrado
de daptomicina puede llevarse a cabo mediante cualquier método
conocido en la técnica. En una realización preferida, se despirogena
la daptomicina y se concentra tal como se describió anteriormente.
Alternativamente, puede concentrarse la daptomicina mediante
ósmosis inversa en condiciones de refrigeración a un pH de 1,5 a 4.
El pH bajo y las condiciones de refrigeración se usan para retardar
la degradación de la daptomicina purificada.
Como alternativa o además de la etapa de
filtración y concentración anterior, las fracciones eluidas que
contienen daptomicina de la cromatografía de intercambio aniónico
potenciada con tampón modificado, pueden mezclarse con butanol (o
bien n, iso o bien t-butanol) a un pH de
aproximadamente 4,5, en una razón de más de una parte de butanol
con respecto a nueve partes de disolución de daptomicina. En una
realización preferida, se mezcla una parte de butanol con cuatro
partes de disolución de daptomicina para dar una disolución de
butanol al 20%. Se deja que la disolución de
butanol-daptomicina se separe en las fases orgánica
y acuosa. La daptomicina se reparte en la fase orgánica, que se
recoge. La deshidratación de la daptomicina en el disolvente
orgánico puede estabilizar la daptomicina y evitar la degradación
de la daptomicina purificada para dar
anhidro-daptomicina y la posterior formación de
isómero \beta.
Tras la concentración o recogida de daptomicina,
se liofiliza la daptomicina.
En otra realización de la presente invención, la
cromatografía de procedimiento se usa para purificar lipopéptidos
distintos de daptomicina, tal como los descritos anteriormente.
Otra realización de la invención proporciona
micelas de lipopéptidos, métodos para formar micelas de lipopéptidos
y métodos de uso de las micelas de lipopéptidos para la
purificación de lipopéptidos y composiciones farmacéuticas. En una
realización preferida, el lipopéptido es una molécula relaciona con
daptomicina, incluyendo, entre otros, daptomicina, A54145, un
lipopéptido relacionado con daptomicina dado a conocer en la patente
estadounidense 4.537.717, 4.482.487, de nuevo examen 32.311, de
nuevo examen 32.310, 5.912.226, actualmente en fase de nueva
publicación como patente estadounidense n.º de serie 09/547.357, las
solicitudes provisionales estadounidenses n.º 60/170.943,
60/170.946 ó 60/170.945, presentadas el 15 de diciembre de 1999, la
solicitud provisional estadounidense n.º 60/208.222, presentada el
30 de mayo de 2000, o un antibiótico A-21978 en el
que se reemplaza la cadena lateral de n-decanoílo
de daptomicina por una cadena lateral de
n-octanoílo, n-nonanoílo,
n-undecanoílo, n-dodecanoílo,
-tridecanoílo o n-tetradecanilo. En una realización
más preferida, el lipopéptido es daptomicina.
Las micelas son agregados de moléculas
anfipáticas. En medios acuosos, las partes lipófilas de las
moléculas están orientadas hacia el interior de la micela y las
partes hidrófilas de las moléculas están en contacto con los medios
acuosos. Se forman espontáneamente micelas en una disolución que
contiene moléculas anfipáticas si la concentración de las moléculas
es suficientemente alta.
La formación de micelas provoca cambios en
varias propiedades físicas volumétricas de una disolución,
incluyendo cambios en la presión osmótica, turbidez, conductancia
eléctrica, tensión superficial, actividades de coión y contraión
(en el caso de moléculas anfipáticas iónicas), índice de refracción,
espectro UV y RMN, volumen molar parcial, viscosidad, coeficiente
de difusión y solubilización de colorantes. Puede determinarse la
cmc midiendo una o más de estas propiedades físicas dependientes de
la micela, como función de la concentración de la molécula
anfipática. El tamaño y la forma de las micelas puede determinarse
mediante la dispersión dinámica de luz láser, ultracentrifugación,
viscosidad y/o experimentos de dispersión de rayos X de ángulo bajo.
Las micelas también pueden existir en fases de cristal líquido.
Los lipopéptidos pueden agregarse en micelas
proporcionando una concentración de lipopéptido que es mayor que la
cmc del lipopéptido. La cmc depende de la naturaleza del lipopéptido
y la temperatura, la concentración de sales y el pH de la
disolución acuosa que comprende el lipopéptido. Con respecto a la
naturaleza del lipopéptido, la cmc de un lipopéptido se reduce
mediante la adición de grupos CH_{2} a las cadenas carbonadas
lipófilas. Por tanto, dada la cmc para daptomicina a una
concentración de sales, temperatura y pH particulares, entonces un
antibiótico de tipo A-21978 en el que se reemplaza
la cadena lateral de ácido graso de n-decanoílo por
una cadena lateral de ácido graso de n-octanoílo o
n-nonanoílo, tendrá una mayor cmc, mientras que un
antibiótico A-21978 en el que se reemplaza la
cadena lateral de ácido graso de n-decanoílo de
daptomicina por una cadena lateral de ácido graso
n-undecanoílo, n-dodecanoílo,
-tridecanoílo o n-tetradecanoílo, tendrá una menor
cmc en relación con la daptomicina.
En una realización de la invención, la cmc de un
lipopéptido puede manipularse añadiendo o quitando un grupo
CH_{2} al lipopéptido. En una realización preferida, el
lipopéptido es A-21978, en el que se reemplaza la
cadena lateral de ácido graso de n-decanoílo de
daptomicina por una cadena lateral de ácido graso de
n-octanoílo, n-nonanoílo,
n-undecanoílo, -dodecanoílo,
n-tridecanoílo o n-tetradecanoílo.
En otra realización, puede calcularse la cmc aproximada de un
lipopéptido siguiendo las enseñanzas de la memoria descriptiva. Dada
la cmc para un lipopéptido tal como daptomicina, puede calcularse
la cmc aproximada de un lipopéptido relacionado en el que se
reemplaza la cadena lateral de ácido graso de
n-decanoílo por una cadena lateral de ácido graso de
n-octanoílo, n-nonanoílo,
n-undecanoílo, n-dodecanoílo,
n-tridecanoílo o n- tetradecanoílo. Lo anterior
puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos por un experto en
la técnica.
En otra realización preferida, dada la cmc para
un lipopéptido, puede calcularse la cmc aproximada para un
lipopéptido que contiene un resto peptídico relacionado. En una
realización preferida, dada la cmc para daptomicina y las
enseñanzas de la técnica anterior, puede determinarse fácilmente la
cmc para un lipopéptido relacionado tal como A54145, un lipopéptido
relacionado con daptomicina dado a conocer en la patente
estadounidense 4.537.717, 4.482.487, de nuevo examen 32.331, de
nuevo examen 32.310, 5.912.226, actualmente en fase de nueva
publicación como patente estadounidense n.º de serie 09/547.357,
las solicitudes provisionales estadounidenses n.º 60/170.943,
60/170.946 ó 60/170.945, presentadas el 15 de diciembre de 1999, la
solicitud provisional estadounidense n.º 60/208.222, presentada el
30 de mayo de 2000.
En otra realización de la invención, la cmc de
un lipopéptido se manipula cambiando la temperatura de la disolución
que comprende el lipopéptido. La cmc para un lipopéptido
normalmente aumenta con el aumento de la temperatura de la
disolución. Por tanto, se promueve la formación de micelas
reduciendo la temperatura y se dificulta aumentando la temperatura.
Por ejemplo, una disolución que comprende un lipopéptido puede
formar micelas a 4ºC porque a esa temperatura se reduce la cmc y la
concentración del lipopéptido está por encima de la cmc; sin
embargo, la misma disolución de lipopéptido puede ser monomérica a
20ºC porque la cmc ha aumentado con la temperatura y la
concentración de lipopéptido está ahora por debajo de la cmc. Por
tanto, en una realización preferida, la concentración de un
lipopéptido es mayor que la cmc a una temperatura y es menor que la
cmc a otra temperatura más alta. En una realización más preferida,
el lipopéptido es daptomicina o una molécula relacionada con
daptomicina, tal como las descritas anteriormente. En una
realización aún más preferida, el lipopéptido es daptomicina.
En otra realización preferida, la capacidad para
manipular la formación de micelas de un lipopéptido usando
diferentes temperaturas para afectar a la cmc se usa en la
purificación del lipopéptido. En una realización más preferida, el
lipopéptido es daptomicina o una molécula relacionada, tal como las
descritas anteriormente. En una realización aún más preferida, el
lipopéptido es daptomicina. En otra realización preferida, la
capacidad para manipular la formación de micelas de lipopéptidos
alterando la temperatura se usa para preparar composiciones
farmacéuticas que son micelares en ciertas condiciones de
temperatura y monoméricas en otras condiciones de temperatura. En
una realización preferida, las composiciones farmacéuticas
comprenden daptomicina o un lipopéptido relacionado con
daptomicina, tal como se describió anteriormente. En otra
realización preferida, las composiciones farmacéuticas comprenden
daptomicina.
En una realización adicional de la invención, la
adición de un electrolito se usa para reducir la cmc de un
lipopéptido iónico. En una realización preferida, una sal, tal como
NaCl, se añade a una disolución que comprende el lipopéptido para
reducir la repulsión entre los grupos cargados en una micela de
lipopéptido. En una realización preferida, el lipopéptido es
daptomicina o una molécula relacionada con daptomicina, tal como la
descrita anteriormente. Por ejemplo, el resto peptídico de
daptomicina contiene tres residuos de ácido aspártico y un residuo
de ácido
L-treo-3-metilglutámico
(3-MG), todos los cuales estarían cargados a pH
neutro. Por tanto, la adición de un electrolito, tal como NaCl o
una sal equivalente, reducirá la cmc de daptomicina. En una
realización preferida, la concentración de sales es al menos de 100
mM. En una realización más preferida, la concentración de sales es
de sal de 150 mM a 300 mM. En una realización incluso más preferida,
la sal es NaCl.
También se observa una disminución en la cmc con
la adición de un electrolito para otros lipopéptidos, tales como
moléculas relacionadas con daptomicina que contienen residuos de
ácido aspártico, residuos de 3-MG u otros residuos
cargados. Por tanto, en una realización preferida, se añade una sal
a una disolución para reducir la cmc de un lipopéptido relacionado
con daptomicina, tal como A54145, un lipopéptido relacionado con
daptomicina dado a conocer en la patente estadounidense 4.537.717,
4.482.487, de nuevo examen 32.331, de nuevo examen 32.310,
5.912.226, actualmente en fase de nueva publicación como patente
estadounidense n.º de serie 09/547.357, las solicitudes
provisionales estadounidenses n.º 60/170.943, 60/170.946 ó
60/170.945, presentadas el 15 de diciembre de 1999, la solicitud
provisional estadounidense número 60/208.222, presentada el 30 de
mayo de 2000, o un antibiótico A-21978 en el que la
cadena lateral de ácido graso de n-decanoílo de
daptomicina se reemplaza por una cadena lateral de ácido graso de
n-octanoílo, n-nonanoílo,
n-undecanoílo, -dodecanoílo,
n-tridecanoílo o n-tetradecanoílo.
En otra realización, se reduce la concentración de sales con el fin
de aumentar la cmc de un lipopéptido iónico. En una realización
preferida, el lipopéptido iónico es daptomicina o un lipopéptido
relacionado con daptomicina, tal como se describió anterior-
mente.
mente.
En otra realización preferida, la capacidad para
manipular la formación de micelas de un lipopéptido alterando la
concentración de electrolitos para afectar a la cmc se usa en la
purificación del lipopéptido. En una realización más preferida, el
lipopéptido es daptomicina o una molécula relacionada con
daptomicina, tal como las descritas anteriormente. En una
realización incluso más preferida, el lipopéptido es daptomicina. En
otra realización preferida, la capacidad para manipular la
formación de micelas de lipopéptidos mediante la concentración de
electrolitos se usa para preparar composiciones farmacéuticas que
son micelares a determinadas concentraciones de electrolitos y
monoméricas en otras concentraciones de electrolitos. En una
realización preferida, las composiciones farmacéuticas comprenden
daptomicina o un lipopéptido relacionado con daptomicina, tal como
se describió anteriormente. En otra realización preferida, las
composiciones farmacéuticas comprenden daptomicina.
En otra realización de la invención, el pH de
una disolución que comprende un lipopéptido se manipula para
influir en la cmc del lipopéptido. En una realización preferida, el
lipopéptido es daptomicina o una molécula relacionada con
daptomicina, tal como las descritas anteriormente. En una
realización incluso más preferida, el lipopéptido es daptomicina.
En una realización, se manipula el pH de manera que la concentración
de un lipopéptido es mayor que la cmc a un pH y es menor que la cmc
a otro pH. Por ejemplo, para daptomicina, la cmc a pH 4,0 en agua a
una temperatura de 20-25ºC era mucho menor que a pH
6,0 ó 7,5. A pH 4,0, la cmc es aproximadamente de 400 \mug/ml en
estas condiciones. Véase la figura 15. Además, la daptomicina es
monomérica incluso a daptomicina 150 mg/ml a pH 6,5 (en el que la
concentración de sales es de NaCl de 150 mM a 300 mM y la
temperatura es de 4ºC). Por tanto, para daptomicina, la cmc a pH 4,0
es menor que en disoluciones de o bien mayor pH o bien menor pH. El
cambio en la cmc a diferentes niveles de pH también puede usarse
para otros lipopéptidos cargados, incluyendo lipopéptidos que están
relacionados con daptomicina, tal como se describió
anteriormente.
En otra realización preferida, la capacidad para
manipular la formación de micelas de un lipopéptido alterando el pH
para afectar a la cmc se usa en la purificación del lipopéptido. En
una realización más preferida, el lipopéptido es daptomicina o una
molécula relacionada con daptomicina, tal como las descritas
anteriormente. En una realización incluso más preferida, el
lipopéptido es daptomicina. En otra realización preferida, la
capacidad para manipular la formación de micelas de lipopéptidos
mediante el pH se usa para preparar composiciones farmacéuticas que
son micelares a un pH particular y monoméricas a otro pH. En una
realización preferida, las composiciones farmacéuticas comprenden
daptomicina o un lipopéptido relacionado con daptomicina, tal como
se describió anteriormente. En otra realización preferida, las
composiciones farmacéuticas comprenden daptomicina.
En otro aspecto de la invención, el lipopéptido
puede ser parte de una micela mixta. Una micela mixta es una en la
que el lipopéptido forma una micela con uno o más tipos diferentes
de moléculas anfipáticas. Los ejemplos de tales moléculas
anfipáticas incluyen, sin limitación, ácidos grasos de cadena media
y larga, fosfoglicéridos (fosfolípidos), esfingomielina,
glicolípidos y colesterol. En una realización, los alcoholes de
longitud de cadena media pueden incorporarse en la micela, donde
reducen la repulsión electrostática y el impedimento estérico,
reduciendo así la cmc del lipopéptido. En otra realización, la
adición de uno o más tipos de moléculas anfipáticas puede usarse
para alterar la estructura de la micela desde una micela esférica
(véase la figura 14, parte a) hasta una estructura de bicapa
lipídica (véase la figura 14, parte b) o hasta una estructura de
liposoma (véase la figura 14, parte c). En general, las micelas
mixtas que comprenden fosfolípidos y/o glicolípidos provocarán que
una micela esférica se convierta en una estructura de bicapa
lipídica, que sirven como barreras de permeabilidad a los iones y
la mayoría de moléculas polares.
En otra realización, la micela mixta puede
formarse a partir de dos o más lipopéptidos diferentes. Por ejemplo,
la micela mixta puede formarse a partir de daptomicina y otro
lipopéptido, tal como A54145 o un lipopéptido relacionado con
daptomicina, tal como se discutió anteriormente. En otra
realización, la micela mixta puede comprender un lipopéptido junto
con una o más moléculas anfipáticas terapéuticamente útiles, tales
como un antibiótico, un antiinflamatorio o un agente antifúngico,
que se conocen por los expertos habituales en la técnica. En una
realización preferida, el lipopéptido es daptomicina o un
lipopéptido relacionado con daptomicina tal como A54145, los
lipopéptidos relacionados con daptomicina dados a conocer
anteriormente, o un antibiótico A-21978 en el que
la cadena lateral de ácido graso de n-decanoílo de
daptomicina se reemplaza por una cadena lateral de ácido graso de
n-octanoílo, n-nonanoílo,
n-undecanoílo, n-dodecanoílo,
n-tridecanoílo o n-tetradecanoílo.
En una realización más preferida, el lipopéptido es daptomicina.
En otra realización de la invención, la micela,
ya sea mixta o comprendiendo un único tipo de molécula de
lipopéptido, comprende un lipopéptido que es terapéuticamente útil.
En una realización preferida, el lipopéptido es un antibiótico. En
una realización incluso más preferida, el lipopéptido es
daptomicina. La daptomicina forma micelas de aproximadamente 5,4 nm
(54 \ring{A}) a una concentración de 1 mg/ml a pH de
aproximadamente 4,0 en agua. Véase la figura 16.
En otra realización preferida, las micelas
comprenden uno o más tipos diferentes de sustancias terapéuticas.
En una realización, una sustancia terapéutica puede mezclarse con el
lipopéptido en disolución de manera que una micela se forma a
partir del lipopéptido y la sustancia terapéutica queda atrapada en
el interior hidrófobo. En otra realización, una sustancia
terapéutica se mezcla con un lipopéptido y una o más moléculas
antipáticas diferentes de manera que una micela mixta se forma a
partir del lipopéptido y las otras moléculas anfipáticas y la
sustancia terapéutica se encuentra en el interior hidrófobo. En una
realización preferida, la sustancia terapéutica es un antibiótico,
un antiinflamatorio o un agente antifúngico. En una realización más
preferida, la sustancia terapéutica es un antibiótico o un agente
antifúngico dado a conocer más adelante. En otra realización
preferida, la sustancia terapéutica es soluble en un entorno
hidrófobo pero no es soluble en una disolución acuosa.
En otra realización de la invención, los
lipopéptidos pueden formarse en liposomas, que son micelas
vesiculares en las que una bicapa lipídica esférica rodea un
interior acuoso. Véase la figura 14, parte c. Los liposomas son
ventajosos para usos terapéuticos porque se fusionan fácilmente con
una membrana plasmática y también pueden usarse para atrapar
sustancias en su compartimento acuoso interno. La sustancia puede
ser una que es soluble solamente en disoluciones acuosas. En una
realización, una disolución que comprende un lipopéptido y otra
molécula anfipática puede sonicarse para producir liposomas. En otra
realización, el lipopéptido solo puede sonicarse para producir
liposomas. En una realización preferida, el liposoma comprende
daptomicina o un lipopéptido relacionado con daptomicina tal como
A54145, un lipopéptido dado a conocer en las patentes
estadounidenses 4.537.717, 4.482.487, de nuevo examen 32.331, de
nuevo examen 32.310, 5.912.226, actualmente en fase de nueva
publicación como patente estadounidense n.º de serie 09/547.357, las
solicitudes provisionales estadounidenses n.º 60/170.943,
60/170.946 ó 60/170.945, presentadas el 15 de diciembre de 1999, la
solicitud provisional estadounidense n.º 60/208.222, presentada el
30 de mayo de 2000, o el antibiótico A-21978 en el
que la cadena lateral de ácido graso de n-decanoílo
de daptomicina se reemplaza por una cadena lateral de ácido graso
de n-octanoílo, n-nonanoílo,
n-undecanoílo, -dodecanoílo,
n-tridecanoílo o n-tetradecanoílo.
En una realización más preferida, el lipopéptido es
daptomicina.
En otra realización preferida, los liposomas
comprenden una o más sustancias terapéuticas en sus compartimentos
acuosos internos. En una realización preferida, la sustancia
terapéutica es un antibiótico, un antiinflamatorio o un agente
antifúngico. En una realización más preferida, la sustancia
terapéutica es un antibiótico o un agente antifúngico dado a
conocer más adelante. En otra realización preferida, la sustancia
terapéutica es soluble en disolución acuosa. En otra realización
preferida, una composición farmacéutica comprende el liposoma.
En una realización preferida, una composición
farmacéutica comprende micelas de lipopéptidos o una micela de
lipopéptido que contiene una sustancia terapéutica. Las micelas de
lipopéptidos pueden ser micelas esféricas, micelas mixtas o
liposomas. Las composiciones farmacéuticas que comprenden micelas de
lipopéptidos pueden minimizar la irritación local tras la inyección
o cuando se administran por vía intravenosa. En una realización, la
composición farmacéutica comprende una sal, un tampón para mantener
un pH particular y micelas. En una realización adicional, la
composición farmacéutica comprende uno o más agentes para
estabilizar las micelas y/o estabilizar el lipopéptido u otra
sustancia terapéutica. En una realización, la composición
farmacéutica también comprende una o más sustancias terapéuticas.
En una realización preferida, la sustancia terapéutica es un
antibiótico, un antiinflamatorio o un agente antifúngico. En una
realización más preferida, la sustancia terapéutica es un
antibiótico o un agente antifúngico dado a conocer más adelante. La
sustancia terapéutica puede estar además de la sustancia
terapéutica que se incorpora dentro de la micela, o puede ser el
agente terapéutico que se incorpora dentro de la micela.
La composición farmacéutica puede secarse o
liofilizarse, en cuyo caso la micelas se forman cuando o bien una
disolución acuosa, tal como agua, o bien un tampón se añade a la
composición farmacéutica. En una realización preferida, la
composición farmacéutica se liofiliza y contiene una concentración
fisiológica de sal cuando se reconstituye y un tampón que mantiene
un pH al cual las micelas se forman espontáneamente a temperatura
ambiente cuando se añade agua estéril u otro tampón. En una
realización incluso más preferida, la composición farmacéutica
comprende daptomicina o lipopéptido relacionado, tal como A54145,
los lipopéptidos relacionados con daptomicina dados a conocer
anteriormente, o un antibiótico A-21978 en el que la
cadena lateral de ácido graso de n-decanoílo de
daptomicina se reemplaza por una cadena lateral de ácido graso de
n-octanoílo, n-nonanoílo,
n-undecanoílo, n-dodecanoílo,
n-tridecanoílo o n-tetradecanoílo.
En una realización aún más preferida, el lipopéptido es
daptomicina. En otra realización, la composición farmacéutica es
acuosa. Esto se prefiere cuando se usan liposomas. En una
realización preferida, la composición farmacéutica comprende un
agente estabilizante para los liposomas.
En otro aspecto de la invención, la disolución
micelar se aísla y/o purifica. En una realización, las micelas se
aíslan de sustituyentes más pequeños mediante ultrafiltración. La
elección de la membrana de ultrafiltración se basará en el tamaño
de la micela. En general, una membrana de PMN de 10.000 o PMN de
30.000 será suficiente para retener las micelas mientras permite
que fluyan a través sustituyentes más pequeños, tales como
contaminantes. En otra realización, las micelas pueden aislarse y/o
purificarse mediante diálisis, centrifugación en gradiente de
densidad o cromatografía de exclusión por tamaño. Estos métodos se
conocen bien en la técnica. En una realización, las micelas tienen
una pureza superior al 30%, midiéndose la pureza como el peso de las
micelas en comparación con el peso de las formas monoméricas del
lipopéptido o de otras moléculas. En una realización preferida, las
micelas tienen una pureza superior al 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o
95%.
En otro aspecto de la invención, la capacidad
para formar micelas de lipopéptidos y después disociarlas alterando
la temperatura, el pH, la concentración de electrolitos y/o la
concentración de lipopéptido proporciona un método para purificar
lipopéptidos. En una realización, el método comprende purificar
lipopéptidos de contaminantes de bajo peso molecular sometiendo los
lipopéptidos a condiciones en las que los lipopéptidos forman
micelas y separando después las micelas de los contaminantes
mediante una técnica de selección por tamaño, tal como la
ultrafiltración o la cromatografía de exclusión por tamaño. En otra
realización de la invención, el método comprende concentrar
lipopéptidos sometiendo los lipopéptidos a condiciones en las que
los lipopéptidos forman micelas y concentrándolas después mediante
una técnica de selección por tamaño. En una realización más
preferida, el método comprende tanto la purificación como la
concentración como una única etapa.
En otra realización de la invención, el método
comprende purificar un lipopéptido de contaminantes de alto peso
molecular, incluyendo pirógenos (por ejemplo lipopolisacáridos),
sometiendo el lipopéptido a condiciones en las que el lipopéptido
es monomérico y separando después la disolución de lipopéptido
monomérico de contaminantes de alto peso molecular mediante una
técnica de separación por tamaño. En una realización preferida, la
técnica de separación por tamaño es la ultrafiltración, tal como se
discutió anteriormente. En otra realización preferida, el
lipopéptido es daptomicina o lipopéptido relacionado, tal como
A54145, los lipopéptidos relacionados con daptomicina dados a
conocer anteriormente, o un antibiótico A-21978 en
el que la cadena lateral de ácido graso de
n-decanoílo de daptomicina se reemplaza por una
cadena lateral de ácido graso de n-octanoílo,
n-nonanoílo, n-undecanoílo,
n-dodecanoílo, n-tridecanoílo o
n-tetradecanoílo. En una realización incluso más
preferida, el lipopéptido es daptomicina.
Una realización preferida del método de
cromatografía de procedimiento que usa micelas para purificar
daptomicina se describe a continuación:
Se fermenta Streptomyces roseosporus con
una alimentación de ácido n-decanoico tal como se
describió anteriormente. Tras la fermentación, se clarifica la
disolución extracelular tal como se describió anteriormente.
Entonces se aplica la preparación clarificada a
una resina de intercambio aniónico, tal como FP-DA
13, tal como se describió anteriormente. La daptomicina se eluye
desde la columna con de uno a tres volúmenes de columna de un
tampón con alta concentración de sal que contiene NaCl de 300 a 500
mM.
La preparación de daptomicina eluida se ajusta a
un pH de 2,5 a 5,0 usando un ácido. En una realización preferida,
el ácido es ácido fosfórico diluido. A pH de 2,5 a 4,7, NaCl de 300
a 500 mM y una temperatura de 2-15ºC, la
daptomicina forma una micela.
La preparación de daptomicina se filtra en una
membrana de ultrafiltración de PMN de 10.000 a 30.000. Durante la
ultrafiltración, la preparación de daptomicina se lava con un tampón
que contiene acetato de sodio 30 mM, pH 3,5 y a temperaturas de
hasta 15ºC. La concentración inicial de sales es de NaCl 300 mM
debido a las condiciones de elución, pero la concentración de sales
disminuye a medida que continúa el lavado. Puesto que daptomicina
está en forma micelar, queda retenida en el filtro mientras que las
impurezas menores de 10.000 a 30.000 (dependiendo del filtro
usado), pasan a través del filtro. La preparación de daptomicina
obtenida tiene una pureza de aproximadamente el
85-90%.
Como etapa opcional, puede diluirse la
preparación de daptomicina y elevarse su pH hasta 6,5 con el fin de
convertir la daptomicina a un estado monomérico. La preparación de
daptomicina se pasa entonces a través de una membrana de
ultrafiltración de PMN de 10.000. Esta etapa opcional reduce el
contenido en pirógenos significativamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención proporciona
métodos analíticos para medir la pureza de daptomicina.
En la técnica anterior, muchos de los
contaminantes que se purifican conjuntamente con daptomicina no se
resolvían o identificaban porque la capacidad para visualizar y
medir las impurezas estaba limitada por los equipos y métodos
analíticos disponibles. Véase por ejemplo la patente estadounidense
4.874.843 y Kirsch et al. El desarrollo de técnicas y
sistemas de HPLC analíticos más sensibles permite la resolución de
una serie de contaminantes que existen en lotes de daptomicina
preparados mediante los métodos de la técnica anterior. Los métodos
de HPLC de mayor resolución demuestran que la daptomicina tal como
se purifica mediante los métodos de la técnica anterior se
contamina con impurezas anteriormente identificadas, tales como
anhidro-daptomicina e isómero \beta, y otros
contaminantes anteriormente desconocidos que se purifican
conjuntamente con daptomicina (y se eluyen conjuntamente en las
condiciones de detección de HPLC establecidas anteriormente) durante
la práctica de los métodos de la técnica anterior. La
identificación de estos contaminantes ahora permite el desarrollo
de métodos diseñados para eliminar estos contaminantes.
Tal como se discutió anteriormente, la
anhidro-daptomicina y el isómero \beta se
describieron anteriormente como impurezas que se producían de
manera persistente y consistente durante la preparación de
daptomicina. Usando los análisis de HPLC descritos en el presente
documento, se distinguieron aproximadamente doce impurezas
adicionales producidas durante la producción de daptomicina, algunas
de las cuales no se habían identificado anteriormente. Estas
impurezas no se eliminaron tras la purificación mediante el método
dado a conocer en la patente estadounidense 4.874.843. Se han
identificado al menos diez de estos compuestos (véanse por ejemplo
las figuras 2-11). Además, al menos seis de estos
compuestos no son el resultado directo de la reacción que produce
anhidro-daptomicina y la forma de isómero \beta de
daptomicina, sino más bien son compuestos producidos mediante otros
procedimientos, no relacionados, que se producen durante la
fermentación o la purificación de daptomicina. El método de la
presente invención, descrito a continuación, también reduce
significativamente los niveles de varias de estas impurezas (véanse
los ejemplos).
Cualquier método conocido en la técnica puede
usarse para medir la cantidad de otros compuestos en una preparación
de daptomicina. Los métodos para identificar contaminantes de
daptomicina incluyen, sin limitación, espectroscopía de masas,
espectroscopía infrarroja, electroforesis capilar y espectroscopía
de resonancia magnética nuclear. Un método preferido para medir la
cantidad de otros compuestos en una preparación de daptomicina es
HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron dos métodos para medir las impurezas
de daptomicina en la presente invención. El primer método es un
método de resolución ligeramente menor que el segundo método. En
ambos métodos, se usa un sistema de HPLC HP o Shimadzu con el
software Turbochrom versión 4.1 de PE Nelson. El "primer"
método de resolución se resume en la tabla 1 y el "segundo"
método de resolución se resume en la tabla 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar lipopéptidos purificados, así como sales, ésteres,
amidas, éteres y formas protegidas de los mismos, así como
formulaciones farmacéuticas que comprenden lipopéptidos purificados
o sus sales. En una realización preferida, el lipopéptido es
daptomicina o un lipopéptido relacionado con daptomicina, tal como
se describió anteriormente. Un objeto adicional de la presente
invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que
comprenden micelas de lipopéptidos. En una realización preferida,
las micelas de lipopéptidos son micelas que comprenden daptomicina
o uno o más lipopéptidos relacionados con daptomicina. Toda
referencia en el presente documento a micelas de lipopéptidos se
refiere no sólo a todas las micelas de lipopéptidos, sino
específicamente contempla la daptomicina o un lipopéptido
relacionado, tal como A54145, los lipopéptidos relacionados con
daptomicina dados a conocer anteriormente, o un antibiótico
A-21978 en el que la cadena lateral de ácido graso
de n-decanoílo de daptomicina se reemplaza por una
cadena lateral de ácido graso de n-octanoílo,
n-nonanoílo, n-undecanoílo,
n-dodecanoílo, n-tridecanoílo o
n-tetradecanoílo. Además, todas las referencias en
el presente documento a micelas de lipopéptidos contemplan
específicamente micelas esféricas, micelas mixtas y liposomas, tal
como se discutió anteriormente.
Los lipopéptidos purificados, las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos o las micelas de
lipopéptidos pueden formularse para su administración oral,
intravenosa, intramuscular, subcutánea, en aerosol, tópica o
parenteral para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
enfermedades, particularmente infecciones bacterianas. En una
realización preferida, el lipopéptido purificado es daptomicina o un
lipopéptido relacionado con daptomicina purificado. La referencia
en el presente documento a "daptomicina purificada",
"lipopéptido relacionado con daptomicina purificado" o
"lipopéptido purificado" incluye las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Las micelas de daptomicina, lipopéptido
relacionado con daptomicina u otro lipopéptido pueden formularse
usando cualquier excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable
que sea compatible con daptomicina o con el lipopéptido de interés.
Véase por ejemplo Handbook of Pharmaceutical Additives: An
International Guide to More than 6000 Products by Trade Name,
Chemical, Function, and Manufacturer, Ashgate Publishing Co.,
editores M. Ash e I. Ash, 1996; The Merck Index: An Encyclopedia of
Chemicals, Drugs and Biologicals, editor S. Budavari, publicación
anual; Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easton, PA; Martindale: The Complete Drug Reference, editor K.
Parfitt, 1999; y Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of
Therapeutics, Pergamon Press, Nueva York, NY, editor L.S. Goodman
et al.; para una descripción general de los métodos para
administrar diversos agentes antimicrobianos para tratamiento en
seres humanos. Las micelas de daptomicina, lipopéptido relacionado
con daptomicina u otro lipopéptido purificado de esta invención
pueden mezclarse con excipientes y vehículos farmacéuticos
convencionales y usarse en forma de comprimidos, cápsulas, elíxires,
suspensiones, jarabes, obleas, cremas y similares. Las micelas de
daptomicina, lipopéptido relacionado con daptomicina u otro
lipopéptido pueden mezclarse con otros agentes terapéuticos y
antibióticos, tal como se discute en el presente documento. Las
composiciones que comprenden un compuesto de esta invención
contendrán desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el
90% en peso del compuesto activo, y más generalmente desde
aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 30%.
Las composiciones de la invención pueden
administrarse usando sistemas de administración de liberación
controlada (por ejemplo cápsulas) o sostenida (por ejemplo matrices
biodegradables). Ejemplos de sistemas de administración de
liberación retardada para la administración de fármacos que son
adecuados para la administración de las composiciones de la
invención se describen en las patentes estadounidenses n.º 4.452.775
(concedida a Kent), 5.239.660 (concedida a Leonard), 3.854.480
(concedida a Zaffaroni).
Las composiciones pueden contener excipientes y
vehículos comunes, tales como almidón de maíz o gelatina, lactosa,
sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato de
dicalcio, cloruro de sodio y ácido algínico. Las composiciones
pueden contener croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina,
almidón de maíz, glicolato sódico de almidón y ácido algínico.
Los aglutinantes para comprimidos que pueden
incluirse son goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, polivinilpirrolidona (Povidona), hipromelosa, sacarosa,
almidón y etilcelulosa.
Los lubricantes que pueden usarse incluyen
estearato de magnesio u otros estearatos metálicos, ácido esteárico,
silicona fluida, talco, ceras, aceites y sílice coloidal.
También pueden usarse agentes aromatizantes
tales como menta piperita, aceite de gaulteria, aroma de cereza o
similares. También puede ser deseable añadir un agente colorante
para hacer la forma farmacéutica más estética en apariencia o para
ayudar a identificar el producto.
Para uso oral, las formulaciones sólidas tales
como comprimidos o cápsulas son particularmente útiles. También
pueden idearse preparaciones con recubierta entérica o de liberación
sostenida. Para aplicaciones pediátricas y geriátricas, las
suspensiones, los jarabes y los comprimidos masticables son
especialmente adecuados. Para administración oral, las
composiciones farmacéuticas son en forma de, por ejemplo, un
comprimido, una cápsula, una suspensión o un líquido. La
composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una
unidad de dosificación que contiene una cantidad terapéuticamente
eficaz del principio activo. Ejemplos de tales unidades de
dosificación son comprimidos y cápsulas. Para fines terapéuticos,
los comprimidos y las cápsulas que pueden contener, además del
principio activo, vehículos convencionales tales como agentes
aglutinantes, por ejemplo goma arábiga, gelatina,
polivinilpirrolidona, sorbitol o tragacanto; cargas, por ejemplo
fosfato de calcio, glicina, lactosa, almidón de maíz, sorbitol o
sacarosa; lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio,
polietilenglicol, sílice o talco; disgregantes, por ejemplo almidón
de patata; agentes aromatizantes o colorantes, o agentes
humectantes aceptables. Las preparaciones líquidas orales
generalmente son en forma de disoluciones, suspensiones emulsiones,
jarabes o elíxires acuosos o aceitosos que pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión, agentes
emulsionantes, agentes no acuosos, conservantes, agentes colorantes
y agentes aromatizantes. Las preparaciones líquidas orales pueden
comprender micelas de lipopéptidos o formas monoméricas del
lipopéptido. Los ejemplos de aditivos para preparaciones líquidas
incluyen goma arábiga, aceite de almendras, alcohol etílico, aceite
de coco fraccionado, gelatina, jarabe de glucosa, glicerina, grasas
comestibles hidrogenadas, lecitina, metilcelulosa,
para-hidroxibenzoato de metilo o propilo,
propilenglicol, sorbitol o ácido sórbico.
Para uso intravenoso (i.v.), una forma soluble
en agua de daptomicina, lipopéptido relacionado con daptomicina u
otro lipopéptido puede disolverse en cualquiera de los fluidos
intravenosos usados comúnmente y administrarse mediante infusión.
Para las micelas de lipopéptidos, el lipopéptido se disuelve en una
formulación intravenosa en condiciones en las que el lipopéptido
está presente a una concentración por encima de su cmc. Un experto
habitual en la técnica puede variar el pH, la temperatura o la
concentración de sales siguiendo las enseñanzas de esta invención
para obtener una disolución intravenosa que comprende micelas de
lipopéptidos. Además, puede sonicarse la disolución de lipopéptido
con el fin de obtener liposomas de lipopéptido. Las formulaciones
intravenosas pueden incluir vehículos, excipientes o
estabilizadores que incluyen, sin limitación, calcio, albúmina
sérica humana, citrato, acetato, cloruro de calcio, carbonato y
otras sales. Los fluidos intravenosos incluyen, sin limitación,
solución salina fisiológica o solución de Ringer. La daptomicina o
lipopéptido relacionado con daptomicina también puede colocarse en
inyectores, cánulas, catéteres y vías.
Las formulaciones para administración parenteral
pueden estar en forma de disoluciones o suspensiones inyectables
estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas disoluciones o
suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos
estériles que tienen uno o más de los vehículos mencionados para su
uso en las formulaciones para administración oral. Las micelas de
lipopéptidos pueden ser particularmente deseables para la
administración parenteral. Los compuestos pueden disolverse en
polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, alcohol
bencílico, cloruro de sodio y/o diversos tampones. Para las
preparaciones intramusculares, una formulación estéril de un
compuesto de lipopéptido o una forma de sal soluble adecuada del
compuesto, por ejemplo la sal de clorhidrato, puede disolverse y
administrarse en un diluyente farmacéutico tal como agua para
inyección (API), solución salina fisiológica o glucosa al 5%.
Las micelas de lipopéptidos pueden ser
particularmente deseables para la administración parenteral porque
es probable que no provoquen irritación local en el sitio de
inyección. Sin querer restringirse a ninguna teoría, es probable
que las micelas de lipopéptidos provoquen menos irritación local que
los lipopéptidos monoméricos porque las colas lipídicas, que pueden
provocar irritación tras la inyección, quedarán secuestradas en el
interior de la micela, mientras que el núcleo peptídico, que es
menos probable que provoque irritación local que la cola lipídica,
quedará expuesto al tejido. Las micelas de lipopéptidos pueden
prepararse para preparaciones intramusculares y parenterales
siguiendo las enseñanzas de esta invención para obtener una
preparación que comprende micelas de lipopéptidos. Además, puede
sonicarse la disolución de lipopéptido con el fin de obtener
liposomas de lipopéptido. Una forma insoluble adecuada del compuesto
también puede prepararse y administrarse como una suspensión en una
base acuosa o una base aceitosa farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo, un éster de un ácido graso de cadena larga tal como oleato
de etilo.
Las formas de liberación lenta inyectables
pueden prepararse formando matrices microencapsuladas del compuesto
en polímeros biodegradables tal como
polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la razón
del fármaco con respecto al polímero y la naturaleza del polímero
particular empleado, puede controlarse la tasa de liberación del
fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen
poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las
formulaciones inyectables de liberación lenta también se prepararan
atrapando el fármaco en microemulsiones que son compatibles con los
tejidos del organismo.
Para uso tópico, los compuestos y las micelas de
la presente invención también pueden prepararse en formas adecuadas
para aplicarse a la piel, o las membranas mucosas de la nariz y la
garganta, y pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, inhalantes
o pulverizadores líquidos, pastillas para chupar o jarabes espesos
para la garganta. Tales formulaciones tópicas pueden incluir además
compuestos químicos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) para
facilitar la penetración en superficie del principio activo. Para
preparaciones tópicas, una formulación estéril de daptomicina,
lipopéptido relacionado con daptomicina, formas de sales adecuadas
de los mismos o una micela de lipopéptido puede administrarse en
una crema, ungüento, pulverizador u otro apósito tópico. Las
preparaciones tópicas también pueden estar en forma de vendas que se
han impregnado con daptomicina, lipopéptido relacionado con
daptomicina o una composición de micelas de lipopéptidos
purificado.
Para aplicación en los ojos o las orejas, los
compuestos de la presente invención pueden presentarse en forma
líquida o semilíquida formulada en bases hidrófobas o hidrófilas
como ungüentos, cremas, lociones, jarabes espesos o polvos.
Para administración rectal, los compuestos de la
presente invención pueden administrarse en forma de supositorios
mezclados con vehículos convencionales tales como manteca de cacao,
cera u otros glicéridos.
Para preparaciones en aerosol, una formulación
estéril de daptomicina o un lipopéptido relacionado con daptomicina
purificado o la forma de sal del compuesto puede usarse en
inhaladores, tales como inhaladores de dosis medidas, y
nebulizadores. Una formulación estéril de una micela de lipopéptido
también puede usarse para preparación en aerosol. Las formas en
aerosol pueden ser especialmente útiles para tratar infecciones
respiratorias, tales como neumonía e infecciones de los senos
paranasales.
Alternativamente, los compuestos de la presente
invención pueden estar en forma de polvo para reconstitución en el
vehículo farmacéuticamente aceptable apropiado en el momento de la
administración. Si la forma de polvo ha de reconstituirse como
micelas de lipopéptidos, el polvo puede comprender un tampón y/o una
sal tal que la reconstitución con una cantidad particular de agua
estéril o solución salina provocará que el lipopéptido forme
micelas. Alternativamente, la forma de polvo puede contener
instrucciones en cuanto a la cantidad y el tipo de vehículo
farmacéuticamente aceptable que ha de usarse para reconstituir el
lipopéptido con el fin de obtener micelas. En otra realización, la
forma de dosificación unitaria del compuesto puede ser una
disolución del compuesto, una sal del mismo o una micela de
lipopéptido en un diluyente adecuado en ampollas selladas
herméticamente, estériles. La concentración del compuesto en la
dosificación unitaria puede variar, por ejemplo, desde
aproximadamente el 1 por ciento hasta aproximadamente el 50 por
ciento, dependiendo del compuesto usado y su solubilidad y la dosis
deseada por el médico. Si las composiciones contienen unidades de
dosificación, cada unidad de dosificación contiene preferiblemente
desde 50-500 mg del material activo. Para el
tratamiento de seres humanos adultos, la dosificación empleada
preferiblemente oscila de desde 100 mg hasta 3 g, por día,
dependiendo de la vía y la frecuencia de administración.
En un aspecto adicional, esta invención
proporciona un método pata tratar una infección, especialmente
aquéllas provocadas por bacterias gram-positivas,
en seres humanos y otros animales. El término "tratar" se usa
para designar tanto la prevención de una infección como el control
de una infección establecida después de que se ha infectado el
animal huésped. Una infección establecida puede ser una que es aguda
o crónica. El método comprende administrar al ser humano u otro
animal una dosis eficaz de un compuesto de esta invención. Una
dosis eficaz generalmente es de entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 25 mg/kg de daptomicina, lipopéptido relacionado
con daptomicina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
purificados. La daptomicina o el lipopéptido relacionado con
daptomicina puede ser monomérico o puede ser parte de una micela de
lipopéptido. Una dosis preferida es de desde aproximadamente 1
hasta aproximadamente 25 mg/kg de daptomicina o lipopéptido
relacionado con daptomicina o sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos purificados. Una dosis más preferida es de desde
aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 mg/kg de daptomicina o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma purificadas.
En una realización, la invención proporciona un
método para tratar una infección, especialmente aquéllas provocadas
por bacterias gram-positivas, en un sujeto con una
cantidad terapéuticamente eficaz de daptomicina u otro lipopéptido
antibacteriano. La daptomicina o el lipopéptido antibacteriano puede
ser monomérico o estar en una micela de lipopéptido. Procedimientos
a modo de ejemplo para administrar un agente antibacteriano se
describen en la patente estadounidense número 5.041.567, concedida
a Rogers y en la solicitud de patente PCT número EP94/02552
(publicación n.º WO 95/05384). Tal como se usa en el presente
documento, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad de daptomicina o lipopéptido antibacteriano
según la presente invención que previene la aparición, alivia los
síntomas o detiene la progresión de una infección bacteriana. El
término "tratar" se define como administrar, a un sujeto, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención,
tanto para prevenir la aparición de una infección como para
controlar o eliminar una infección. El término "sujeto", tal
como se describe en el presente documento, se define como un
mamífero, una planta o un cultivo celular. En una realización
preferida, un sujeto es un paciente humano u otro animal que
necesita tratamiento con compuestos de lipopéptido.
El compuesto de antibiótico lipopeptídico puede
administrarse como una única dosis diaria o en dosis múltiples por
día. El régimen de tratamiento puede requerir la administración
durante periodos prolongados de tiempo, por ejemplo, durante varios
días o durante desde dos hasta cuatro semanas. La cantidad por dosis
administrada o la cantidad total administrada dependerá de factores
tales como la naturaleza y la gravedad de la infección, la edad y
el estado de salud general del paciente, la tolerancia del paciente
al antibiótico y el microorganismo o los microorganismos implicados
en la infección. Un método de administración se da a conocer en la
patente estadounidense n.º de serie 09/406.568, presentada el 24 de
septiembre de 1999, que reivindica el beneficio de las solicitudes
provisionales estadounidenses n.º 60/101.828, presentada el 25 de
septiembre de 1998, y 60/125.750, presentada el 24 de marzo de
1999.
Los métodos de la presente invención comprenden
administrar daptomicina u otro antibiótico lipopeptídico
purificados, o composiciones farmacéuticas de los mismos a un
paciente que necesita los mismos en una cantidad que es eficaz en
reducir o eliminar la infección por bacterias
gram-positivas. La daptomicina o el antibiótico
lipopeptídico puede ser o bien monomérico o bien puede estar
presente en una micela de lipopéptido. El antibiótico puede
administrarse por vía oral, por vía parenteral, por inhalación, por
vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía
vaginal, o mediante un reservorio implantado, una bomba externa o un
catéter. El antibiótico puede prepararse para usos oftálmicos o en
aerosol. La daptomicina, antibiótico lipopeptídico purificados o
composiciones farmacéuticas de los mismos también pueden inyectarse
o administrarse directamente en un absceso, un ventrículo o una
articulación. La administración parenteral incluye la inyección o
infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular,
intrasinovial, cisternal, intratecal, intrahepática, intralesional
e intracraneal. En una realización preferida, la daptomicina u otro
lipopéptido se administra por vía intravenosa, por vía subcutánea o
por vía oral.
El método de la presente invención puede usarse
para tratar un paciente que tiene una infección bacteriana en la
que la infección se provoca o exacerba por cualquier tipo de
bacteria gram-positiva. En una realización
preferida, la daptomicina, el lipopéptido relacionado con
daptomicina, otro lipopéptido purificados o composiciones
farmacéuticas de los mismos se administran a un paciente según los
métodos de esta invención. En otra realización preferida, la
infección bacteriana puede provocarse o agravarse por bacterias que
incluyen, pero no se limitan a, estafilococos sensibles a
meticilina y resistentes a meticilina (incluyendo Staphylococcus
aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus,
Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus y
estafilococos coagulasa negativos), Staphylococcus aureus
con sensibilidad intermedia a glucopéptidos (SAIG), estreptococos
sensibles a penicilina y resistentes a penicilina (incluyendo
Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus
agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus
lactis, Streptococcus sangius y estreptococos del grupo C,
estreptococos del grupo G y estreptococos viridans), enterococos
(incluyendo cepas sensibles a vancomicina y resistentes a
vancomicina tales como Enterococcus faecalis y
Enterococcus faecium), Clostridium difficile, Clostridium
clostridiiforme, Clostridium innocurum, Clostridium perfringes,
Clostridium ramosum, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes,
Corynebacterium jeikeium, Bifidobacterium spp., Eubacterium
aerofaciens, Eubacterium lentum, Lactobacillus acidophilus,
Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Lactococcus spp.,
Leuconostoc spp., Pediococcus, Peptostreptococcus
anaerobius, Peptostreptococcus asaccarolyticus, Peptostreptococcus
magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus prevotii,
Peptostreptococcus productus, Propionibacterium acnes y
Actinomyces spp.
La actividad antibacteriana de la daptomicina
frente a cepas clásicamente "resistentes" es comparable con
aquélla frente a cepas clásicamente "sensibles" en experimentos
in vitro. Además, el valor de la concentración inhibitoria
mínima (CIM) para daptomicina frente a las cepas sensibles es
normalmente 4 veces menor que aquélla de vancomicina. Por tanto, en
una realización preferida, la daptomicina, el antibiótico
lipopeptídico relacionado con daptomicina purificado o
composiciones farmacéuticas de los mismos se administran según los
métodos de esta invención a un paciente que presenta una infección
bacteriana que es resistente a otros antibióticos, incluyendo
vancomicina. Además, a diferencia de los antibióticos
glicopeptídicos, la daptomicina presenta actividad bactericida
dependiente de la concentración rápida contra los organismos gram
positivos. Por tanto, en una realización preferida, la daptomicina,
el antibiótico lipopeptídico purificado o composiciones
farmacéuticas de los mismos se administran según los métodos de
esta invención a un paciente que necesite tratamiento antibiótico
de acción rápida.
El método de la presente invención puede usarse
para una infección por bacterias gram-positivas de
cualquier órgano o tejido del organismo. Estos órganos o tejidos
incluyen, sin limitación, músculo esquelético, piel, corriente
sanguínea, riñones, corazón, pulmón y hueso. El método de la
invención puede usarse para tratar, sin limitación, infecciones de
piel y tejidos blandos, bacteremia e infecciones del tracto
urinario. El método de la invención puede usarse para tratar
infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad, que incluyen,
sin limitación, otitis media, sinusitis, bronquitis crónica y
neumonía, incluyendo neumonía provocada por Haemophilus
influenzae o Streptococcus pneumoniae resistente a
fármacos. El método de la invención también puede usarse para
tratar infecciones mixtas que comprenden diferentes tipos de
bacterias gram-positivas, o que comprenden tanto
bacterias gram-positivas como
gram-negativas, incluyendo bacterias aerobias,
capnófilas o anaerobias. Estos tipos de infecciones incluyen
infecciones intraabdominales e infecciones
obstétricas/ginecológicas. Los métodos de la invención pueden
usarse en tratamiento escalonado descendente para infecciones
hospitalarias, que incluyen, sin limitación, neumonía, septicemia
intraabdominal, infecciones de piel y tejidos blandos e infecciones
de huesos y articulaciones. El método de la invención también puede
usarse para tratar una infección que incluye, sin limitación,
endocarditis, nefritis, artritis séptica y osteomielitis. En una
realización preferida, cualquiera de las enfermedades descritas
anteriormente puede tratarse usando daptomicina, antibiótico
lipopeptídico purificados o composiciones farmacéuticas de los
mismos. Además, las enfermedades pueden tratarse usando daptomicina
o antibiótico lipopeptídico en o bien una forma monomérica o bien
micelar.
La daptomicina, el lipopéptido relacionado con
daptomicina u otro lipopéptido también puede administrarse en la
dieta o la alimentación de un paciente o un animal. Si se administra
como parte de una ingesta dietética total, la cantidad de
daptomicina u otro lipopéptido puede ser inferior al 1% en peso de
la dieta y preferiblemente no más del 0,5% en peso. La dieta para
los animales puede ser productos alimenticios normales a los que
puede añadirse daptomicina o lipopéptido o ésta puede añadirse a
una mezcla previa.
El método de la presente invención también puede
ponerse en práctica mientras se administra al mismo tiempo uno o
más agentes antifúngicos y/o uno o más antibióticos distintos de
daptomicina u otro antibiótico lipopeptídico. La administración
conjunta de un agente antifúngico y un antibiótico distinto de
daptomicina u otro antibiótico lipopeptídico puede ser útil para
infecciones mixtas tales como aquéllas provocadas por diferentes
tipos de bacterias gram-positivas, aquéllas
provocadas tanto por bacterias gram-positivas como
gram-negativas o aquéllas provocadas tanto por
bacterias como hongos. Además, la daptomicina u otro antibiótico
lipopeptídico puede mejorar el perfil de toxicidad de uno o más
antibióticos administrados conjuntamente. Se ha demostrado que la
administración de daptomicina y un aminoglicósido puede mejorar la
toxicidad renal provocada por los aminoglicósidos. En una
realización preferida, un antibiótico y/o un agente antifúngico
pueden administrarse al mismo tiempo con daptomicina, otro
antibiótico lipopeptídico purificados o en composiciones
farmacéuticas que comprenden daptomicina u otro antibiótico
lipopeptídico purificados.
La administración conjunta de otro agente
terapéutico con daptomicina u otro antibiótico lipopeptídico puede
realizarse usando daptomicina o antibiótico lipopeptídico en forma o
bien monomérica o bien micelar. Tal como se discutió anteriormente,
las micelas de lipopéptidos esféricas pueden usarse para ayudar a
solubilizar agentes que presentan una baja solubilidad acuosa.
Además, los liposomas de lipopéptido pueden usarse para atrapar
agentes, que son solubles en medios acuosos, en el interior de la
vesícula de los liposomas. Siguiendo las enseñanzas de la memoria
descriptiva, un experto habitual en la técnica podría preparar
micelas de lipopéptidos que comprenden agentes terapéuticos, tales
como agentes antiinflamatorios, agentes antifúngicos y otros
antibióticos.
Los agentes antibacterianos y las clases de los
mismos que pueden administrarse conjuntamente con daptomicina u
otros antibióticos lipopeptídicos incluyen, sin limitación,
penicilinas y fármacos relacionados, carbapenems, cefalosporinas y
fármacos relacionados, aminoglicósidos, bacitracina, gramicidina,
mupirocina, cloranfenicol, tianfenicol, fusidato sódico,
lincomicina, clindamicina, macrólidos, novobiocina, polimixinas,
rifamicinas, espectinomicina, tetraciclinas, vancomicina,
teicoplanina, estreptograminas, agentes antifolato incluyendo
sulfonamidas, trimetoprima y sus combinaciones y pirimetamina,
antibacterianos sintéticos incluyendo nitrofuranos, mandelato de
metenamina e hipurato de metenamina, nitroimidazoles, quinolonas,
fluoroquinolonas, isoniazida, etambutol, pirazinamida, ácido
para-aminosalicílico (PAS), cicloserina,
capreomicina, etionamida, protionamida, tiacetazona, viomicina,
eveminomicina, glicopéptido, glicilciclina, cetólidos,
oxazolidinona; imipenen, amikacina, netilmicina, fosfomicina,
gentamicina, ceftriaxona, Ziracin, LY 333328, CL 331002, HMR 3647,
Linezolida, Synercid, Aztreonam y Metronidazol, Epiroprima,
OCA-983, GV-143253, Sanfetrinem
sódico, CS-834, Biapenem, A-99058.1,
A-165600, A-179796, KA 159,
Dinemicina A, DX8739, DU 6681; Cefluprenam, ER 35786, Cefoselis,
Sanfetrinem cilexetilo, HGP-31, Cefpiroma,
HMR-3647, RU-59863, Mersacidina,
KP736, Rifalazil; Kosan, AM 1732, MEN 10700, Lenapenem, BO 2502A,
NE-1530, PR 39, K130, OPC 20000, OPC 2045, Veneprim,
PD 138312, PD 140248, CP 111905, Sulopenem, ritipenam acoxilo,
RO-65-5788, Ciclotialidina,
Sch-40832, SEP-132613, micacocidina
A, SB-275833, SR-15402, SUN A0026,
TOC 39, carumonam, Cefozopran, Cefetamet pivoxilo y T 3811.
En una realización preferida, los agentes
antibacterianos que pueden administrarse conjuntamente con
daptomicina según ésta invención incluyen, sin limitación,
imipenem, amikacina, netilmicina, fosfomicina, gentamicina,
ceftriaxona, teicoplanina, Ziracin, LY 333328, CL 331002, HMR 3647,
Linezolida, Synercid, Aztreonam y Metronidazol.
Los agentes antifúngicos que pueden
administrarse conjuntamente con daptomicina u otro antibiótico
lipopeptídico incluyen, sin limitación, Caspofungen, Voriconazol,
Sertaconazol, IB-367, FK-463,
LY-303366, Sch-56592, Sitafloxacino,
polienos DB-289, tales como Anfotericina,
Nistatina, Primaricina; azoles, tales como Fluconazol, Itraconazol
y Ketoconazol; alilaminas, tales como Naftifina y Terbinafina; y
antimetabolitos tal como Flucitosina. Otros agentes antifúngicos
incluyen sin limitación, aquéllos dados a conocer en Fostel et
al., Drug Discovery Today 5:25-32 (2000), que
se incorpora al presente documento como referencia. Fostel et
al. dan a conocer compuestos antifúngicos que incluyen
Corinecandina, Mer-WF3010, Fusacardinas,
Artriquitina/LL 15G256\gamma, Sordarinas, Cispentacina,
Azoxibacilina, Aureobasidina y Khafrefungina.
La daptomicina u otro antibiótico lipopeptídico;
incluyendo lipopéptidos relacionados con daptomicina, pueden
administrarse según este método hasta que se erradique o reduzca la
infección bacteriana. En una realización, la daptomicina u otro
lipopéptido se administra durante un periodo de tiempo de desde 3
días hasta 6 meses. En una realización preferida, la daptomicina u
otro lipopéptido se administra durante de 7 a 56 días. En una
realización más preferida, la daptomicina u otro lipopéptido se
administra durante de 7 a 28 días. En una realización incluso más
preferida, la daptomicina u otro lipopéptido se administra durante
de 7 a 14 días. La daptomicina u otro lipopéptido puede
administrarse durante un periodo de tiempo más largo o más corto si
así se desea.
Con el fin de que esta invención pueda
entenderse de una manera más completa, se exponen los siguientes
ejemplos. Estos ejemplos son solamente con fines de ilustración y
de todas formas no deben interpretarse como limitantes del alcance
de la invención.
Se lleva a cabo un cultivo de fermentación de
S. roseosporus NRRL cepa 15998 en una fermentación con
alimentación de ácido decanoico controlada a niveles que optimizan
la producción del antibiótico mientras que minimizan la producción
de contaminantes. Se mide la alimentación de ácido decanoico
residual mediante cromatografía de gases y el nivel residual
objetivo es de 10 ppm de ácido decanoico desde que empieza la
inducción (aproximadamente en la hora 30) hasta la recogida. La
centrifugación del cultivo y el análisis posterior del caldo
clarificado se usan para medir la producción de daptomicina mediante
HPLC. El titulo de la recogida está normalmente entre 2,1 y 2,6
gramos por litro de caldo de fermentación.
La fermentación se recoge o bien mediante
microfiltración usando un Pall-Sep o bien mediante
centrifugación a escala comercial completa y filtro de profundidad.
El caldo clarificado se aplica a una resina de intercambio
aniónico, Mitsubishi FP-DA 13, se lava con NaCl 30
mM a pH 6,5 y se eluye con NaCl 300 mM a pH 6,0-6,5.
Alternativamente, se lava la columna FP-DA 13 con
NaCl 60 mM a pH 6,5 y se eluye con NaCl 500 mM a pH
6,0-6,5. Se aplica el eluato a una resina de HIC,
HP-20ss, se lava con acetonitrilo al 30% y se eluye
con acetonitrilo al 35% a pH 4,0-5,0.
Alternativamente, se lava la resina HIC con alcohol isopropílico al
45% y se eluye con alcohol isopropílico al 55-60%.
Se aplica el eluato a la resina FP-DA 13 y se lava y
eluye tal como anteriormente. La etapa de intercambio aniónico
final reduce el disolvente en un tercio o más. La diafiltración por
ósmosis inversa y la concentración a pH 1,5-2,5 se
lleva a cabo usando un filtro de 0,2 \mum y se congela la
preparación de daptomicina. Se lleva a cabo una diafiltración por
ósmosis inversa final con agua para inyección (API) para lavar la
daptomicina y ajustar su concentración antes del llenado estéril.
Después se liofilizan los viales o cantidades en masa de
daptomicina.
Se produjo daptomicina en un cultivo de
fermentación de S. roseosporus y se purificó la
daptomicina parcialmente purificada (9,9 kg) mediante
microfiltración de 5500 litros de caldo de fermentación mediante el
método descrito en la patente estadounidense 4.885.243. La
daptomicina parcialmente purificada se purificó adicionalmente
mediante el método descrito en la patente estadounidense n.º
4.874.843, y dio como resultado una preparación de daptomicina en
masa con una pureza del 91%. La preparación de daptomicina contenía
catorce impurezas mediante análisis de HPLC (véase el ejemplo 10).
Se aplicó la preparación de daptomicina a una resina de intercambio
aniónico Poros P150 (PE Biosystems) en tampón Tris pH 7,0 que
contiene urea 6 M y permitió que se uniera a la resina. Se lavó la
resina con tres volúmenes de columna de tampón antes de la
iniciación de un gradiente de NaCl en el mismo tampón.
Alternativamente, los contaminantes pueden retirarse eficazmente de
la columna con un nivel de sal fijado de NaCl 30 mM. La elución de
la daptomicina purificada a partir de la resina se produjo
aproximadamente a NaCl 300 mM durante un gradiente de NaCl de 0 a
1000 mM. La daptomicina eluida de la columna tenía una pureza
superior al 99% según se midió mediante el "primer" método de
HPLC. La daptomicina purificada sólo contenía un contaminante de
daptomicina detectable. La anhidro-daptomicina y el
isómero \beta eran imperceptibles (menos del 0,01% de
contaminación). El nivel del contaminante no identificado fue
superior al 0,1% e inferior al
0,5%.
0,5%.
Se preparó una preparación de daptomicina en
masa con una pureza del 91% tal como se describió en el ejemplo 2.
Se aplicó el producto a una resina de intercambio aniónico Poros D50
(PE Biosystems) en un tampón acetato pH 7,0 que contenía urea 6 M.
Se lavó y eluyó la resina Poros D50 de la misma manera que la
descrita en el ejemplo 2. La daptomicina eluida de la columna tenía
una pureza del 96,92% según se midió mediante el "segundo"
método de HPLC. El producto de esta invención sólo contenía dos de
las catorce impurezas iniciales (menos del 0,5% de contaminación).
No pudo detectarse anhidro-daptomicina en la
preparación de daptomicina purificada (menos del 0,01% de
contaminación y con la cuantificación precisa en menos del
0,05%).
Se produjo un caldo de fermentación que contenía
daptomicina tal como se describió en el ejemplo 2. Se clarificó el
caldo de fermentación mediante microfiltración. Se extrajo el
producto clarificado con n-butanol o isobutanol al
20% a pH 4,5 (una parte de butanol por cuatro partes de disolución
clarificada). Se llevó a cabo una nueva extracción de la disolución
clarificada para lograr un rendimiento de daptomicina parcialmente
purificada superior al 90% de la daptomicina total en la disolución
clarificada. La daptomicina se recuperó de la fase de butanol
mediante la adición de un tampón acuoso a pH 6,5 en un volumen que
es la mitad o más del volumen de butanol para extraer la
daptomicina de la fase de butanol a la fase acuosa. La etapa de
extracción de butanol dio como resultado una preparación de
daptomicina parcialmente purificada que se purificó 5 veces y se
concentró 10 veces en relación a la disolución clarificada.
Entonces se purificó la preparación de
daptomicina acuosa mediante el método dado a conocer en la patente
estadounidense n.º 4.874.843, dando como resultado una daptomicina
que tenía una pureza del 91%. La daptomicina contenía catorce
impurezas. Se aplicó el producto a una resina Poros D50 en un tampón
Tris a pH 7,0 que contenía urea 6 M. Se lavó la resina con tres
volúmenes de lecho de tampón Tris a pH 7,0 que contenía urea 6 M
antes de la iniciación de un gradiente de NaCl de desde 0 hasta
1000 mM en el mismo tampón. Se produjo la elución de la daptomicina
purificada a partir de la resina aproximadamente a NaCl 300 mM. La
daptomicina tenía una pureza del 98% según se midió mediante el
"segundo" método de HPLC.
Se fermenta la daptomicina tal como se describió
en el ejemplo 2. Los 5500 litros de caldo de fermentación contienen
13 kg de daptomicina. El caldo de fermentación se extrae
directamente con n-butanol al 20% a pH 4,5, lo que
reparte la daptomicina en el butanol. Se realizan nuevas
extracciones del caldo de fermentación con butanol para lograr un
rendimiento superior al 90% de la daptomicina total en el caldo de
fermentación. Se extrae la fase de butanol con un tampón acetato
acuoso a pH 6,5, dando como resultado daptomicina que se purifica 5
veces (35%) y se concentra 10 veces en relación con el caldo de
fermentación. La daptomicina acuosa se microfiltra mediante el
método descrito en la patente estadounidense 4.885.243, después se
purifica mediante el método de la patente estadounidense n.º
4.874.843. Este método da como resultado daptomicina con una pureza
de aproximadamente el 91%. La daptomicina contiene 14 impurezas
mediante el método de HPLC usado en el momento de la técnica
anterior. Se aplica el producto a una columna de resina Poros D50 en
un tampón acetato a pH 7,0 que contiene urea 6 M. El lavado y la
elución de la resina se llevan a cabo tal como se indicó en el
ejemplo 2. El producto de la etapa cromatográfica tiene una pureza
de aproximadamente del 98% al 99% según se midió mediante el
segundo método de HPLC.
Se produjo daptomicina en un cultivo de
fermentación de S. roseosporus excepto que se usó una
alimentación de ácido decanoico residual con el fin de mejorar la
calidad de la fermentación hasta una pureza de aproximadamente el
10% cuando se clarifica mediante microfiltración o centrifugación.
Se monitorizó y ajustó periódicamente el nivel de ácido decanoico
para mantener los niveles de ácido decanoico residual a menos de 50
ppm y preferiblemente entre 1 a 10 ppm durante la fermentación. El
caldo de fermentación se microfiltró mediante el método descrito en
la patente estadounidense 4.885.243 para producir 12,1 kg de
daptomicina parcialmente purificada a partir de 5500 litros de
caldo de fermentación. El caldo de fermentación clarificado se unió
al intercambiador aniónico, FP-DA 13 (Mitsubishi)
en tampón acetato a pH neutro, se lavó en tampón acetato que
contenía NaCl 30 mM, y posteriormente se eluyó con un tampón
acetato a NaCl 300 mM. Esta etapa de intercambio aniónico produjo
daptomicina con una pureza superior al 70%. Esta daptomicina
parcialmente purificada se purificó adicionalmente mediante el
método de la patente estadounidense 4.874.843 con la modificación de
que se usó la resina HP-20ss. Específicamente, se
cargó la daptomicina parcialmente purificada sobre
HP-20ss en tampón acetato que contenía acetonitrilo
al 10%, se lavó con tampón acetato que contenía acetonitrilo al 30%
y se eluyó con acetonitrilo al 40% en tampón acetato, dando como
resultado daptomicina con una pureza de aproximadamente del 94 al
96% según se midió mediante el "segundo" método de HPLC. Se
somete el producto a cromatografía de intercambio aniónico
potenciada con tampón modificado usando la resina Poros D50 tal como
se describió en el ejemplo 5. La daptomicina tiene una pureza
superior al 99% y contiene sólo dos de las catorce impurezas
producidas mediante los métodos descritos en la técnica
anterior.
Se preparó una preparación de daptomicina con
una pureza del 93% tal como se describió en el ejemplo 2. Se aplicó
el producto a una resina Poros P150 (PE Biosystems) en un tampón
acetato pH 6,0 que contenía urea 2 M. Se lavó la resina Poros P150
con tres volúmenes de columna del tampón. Se eluyó la daptomicina de
la resina usando un gradiente de NaCl de 0 a 400 mM en el tampón
acetato pH 6,0 que contenía urea 2 M. Se eluyó la daptomicina en
NaCl entre 150 y 300 mM. La daptomicina eluida de la columna tenía
una pureza del 99,0 al 99,5% según se midió mediante el
"primer" método de HPLC. La daptomicina contenía cantidades
traza de cuatro impurezas que eran menos del 1% del total de
daptomicina. No pudo detectarse la
anhidro-daptomicina en la preparación de
daptomicina purificada (menos del 0,02% de contaminación).
Se preparó una preparación de daptomicina con
una pureza del 93% tal como se describió en el ejemplo 2. Se aplicó
el producto a una resina Poros P150 (PE Biosystems) en un tampón
acetato pH 6,0 que contenía urea 2 M. Se lavó la columna con seis
volúmenes de columna de NaCl 60 mM en tampón acetato pH 6,0 que
contenía urea 2 M (el "tampón de lavado"). El tampón de lavado
puede variar entre NaCl 50-75 mM. El lavado elimina
prácticamente toda la anhidro-daptomicina. Se eluye
la daptomicina con dieciséis volúmenes de columna de NaCl 250 mM en
tampón acetato pH 6,0 que contenía urea 2 M. La daptomicina tiene
una pureza del 98,5 al 99,5% según se midió mediante el
"primer" método de HPLC.
Se preparó una preparación de daptomicina tal
como se describió en el ejemplo 2 usando un método que reducía
significativamente la concentración del disolvente requerido para
realizar la cromatografía con HP-20ss.
Inesperadamente, el disolvente para la elución de daptomicina,
acetonitrilo al 40% o alcohol isopropílico al
55-60%, se redujo hasta el 12% y el 25%,
respectivamente, cuando la cromatografía con HP-20ss
se llevó a cabo a pH neutro en lugar de pH ácido tal como se
describió en la patente estadounidense 4.874.843. En una realización
preferida, el cambio de pH puede usarse para reciclar la resina
HP-20ss sin la eliminación del disolvente.
Tras la elución de una columna
FP-DA13 a pH 6,5-7,0, se carga la
daptomicina en una columna HP-20ss equilibrada, así
como una que se ha equilibrado en acetato 60 mM, pH 6,6. Se lava la
columna con de cinco a ocho volúmenes de lecho de columna (VLC) de
tampón de lavado. Un tampón de lavado a modo de ejemplo es alcohol
isopropílico al 5%/acetato 60 mM, pH 6,6. Se eluye la daptomicina a
partir de la columna con tampón de elución. Un tampón de elución a
modo de ejemplo es de dos a tres VLC de alcohol isopropílico al
25%/acetato 60 mM pH 6,6. Se somete a separación la columna con un
tampón de separación. En una realización, la columna se somete a
separación con un VLC de alcohol isopropílico al 40%/acetato 60 mM
pH 6,6-7,0. Se ajusta la disolución de daptomicina
a pH 3,5-4,0 y vuelve a cargarse en la columna
HP-20ss con el fin de mejorar adicionalmente la
pureza. En una realización, la daptomicina eluida a partir de la
columna HP-20ss a pH 6,5 se ajusta a pH 3,5 usando
ácido fosfórico 0,25 M. La disolución de daptomicina vuelve a
cargarse en la columna HP-20ss sometida a separación
anteriormente que se ha equilibrado en acetato 60 mM, pH 3,5. Se
lava la columna con un tampón de ajuste de pH de tal manera que el
pH es 6,5. Un tampón de ajuste de pH a modo de ejemplo es de cinco a
seis VLC de alcohol isopropílico al 5%/acetato 60 mM, pH 6,6. Se
eluye la daptomicina con un tampón de elución y si se desea, puede
purificarse adicionalmente mediante intercambio aniónico u otros
métodos de purificación. La columna HP-20ss se
somete a separación con un tampón de separación y se limpia antes de
que vuelva a usarse. Un procedimiento de limpieza a modo de ejemplo
incluye lavar con tres VLC de NaOH 0,5 M, lavar con un VLC de agua y
lavar después con ácido fosfórico 0,25 M antes del equilibrado. La
columna puede almacenarse en NaOH 0,5 M.
Se caracterizó la daptomicina en masa preparada
tal como se describió en el ejemplo 2 por medio de HPLC
semipreparativa y se caracterizó mediante cromatografía de
líquidos/espectroscopía de masas (CL/EM) usando modos de iones
tanto positivos como negativos. En la tabla 3 se muestra un perfil
de impurezas de la daptomicina en masa antes de la cromatografía en
la resina de intercambio aniónico Poros P150 y en la figura 12 se
muestra un cromatograma de la preparación de daptomicina en
masa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Impureza 1 (CB-131012),
que eluye aproximadamente a los 7,96 minutos, (PM: 1638) se propone
que es un producto de hidrólisis de lactona de la daptomicina
(figura 4). Los resultados parecen coincidir con LY212218 tal como
se identificó anteriormente por Lilly como derivado de apertura de
anillo de decilo de la daptomicina.
Impureza 2 (CB-131011),
que eluye aproximadamente a los 9,11 minutos, (PM: 1638) también se
propone que es un producto de hidrólisis de lactona del isómero
\beta (figura 5).
Impureza 3 (CB-131008),
que eluye aproximadamente a los 11,54 minutos, (PM: 745) se propone
que es un lipopéptido lineal que consiste en una cadena de cinco
aminoácidos que contiene triptófano, asparagina, aspartato,
treonina y glicina con una cadena de ácido decanoico (figura 6).
Este resultado parece coincidir con LY213928 tal como se identificó
anteriormente por Lilly.
Impureza 4 (CB-131006),
que eluye aproximadamente a los 12,28 minutos (PM: 1624) se propone
que es un análogo oxidativo de la daptomicina en el que el
aminoácido triptófano se ha oxidado a ácido quinurénico (figura
7).
Impureza 5, que eluye aproximadamente a
los 13,10 minutos, (PM: 1618) todavía no se le ha asignado una
estructura.
Impureza 6 (CB-130989) e
Impureza 7 (CB-131005) coeluyen
aproximadamente a los 14,43 minutos. CB-130989 (PM:
587) parece coincidir con LY213827 un lipopéptido linear que
consiste en una cadena de tres aminoácidos de triptófano,
asparagina y aspartato con una cadena de ácido decanoico (figura 8),
tal como se identificó anteriormente por Lilly.
CB-131005 (PM: 1606) corresponde a un análogo de
daptomicina en el que el ácido decanoico carece de un grupo metilo
(figura 9).
Impureza 8 (CB-131010),
eluye aproximadamente a los 15,10 minutos, (PM: 1620) coincide con
LY213846 (isómero \beta) tal como se identificó anteriormente por
Lilly (figura 2). Los niveles de isómero \beta son superiores al
1%.
Impureza 9, que eluye aproximadamente a
los 17,92 minutos (PM: 874), todavía no se le ha asignado una
estructura.
Impureza 10 y 11, que coeluyen
aproximadamente a los 19,57 minutos, todavía no se les ha asignado
una estructura.
Impureza 12 (CB-131009),
que eluye a los 20,93 minutos (PM: 859), se propone que es un
lipopéptido lineal que consiste en una cadena de seis aminoácidos
de triptófano, asparagina, aspartato, treonina, glicina y ornitina
con una cadena de ácido decanoico (figura 10).
Impureza 13 (CB-130952),
que eluye aproximadamente a los 23,11 minutos (PM: 1602), se propone
que es anhidro-daptomicina (figura 3), y parece ser
la misma que LY178480. Los niveles de
anhidro-daptomicina son superiores al 1%.
Impureza 14 (CB-131078),
que eluye aproximadamente a los 24,53 minutos (PM: 1634), parece ser
la misma que LY109208, identificada anteriormente por Lilly como un
análogo de daptomicina que contiene un grupo metilo adicional en la
cadena de ácido decanoico (figura 11).
La daptomicina en masa puede purificarse en
Poros P150 tal como se describió anteriormente en los ejemplos 2 ó
7-8 o puede purificarse en Poros D50 tal como se
describió anteriormente en los ejemplos 3-5. Tras la
purificación en Poros P150 tal como se describió en el ejemplo 2,
un cromatograma (figura 13) muestra que la pureza de daptomicina es
superior al 99,0%, con isómero \beta y
anhidro-daptomicina por debajo del nivel de
detección (menos del 0,05% del total). Hay una impureza no
identificada que está presente en una cantidad superior al 0,1%
pero inferior al 0,5%.
Se lleva a cabo un cultivo de fermentación de
S. roseosporus NRRL cepa 15998 en una fermentación con
alimentación de ácido decanoico controlada a niveles que optimizan
la producción del antibiótico mientras que minimizan la producción
de contaminantes. Se mide la alimentación de ácido decanoico
residual mediante cromatografía de gases y el nivel residual
objetivo es de 10 ppm de ácido decanoico desde que empieza la
inducción (aproximadamente en la hora 30) hasta la recogida. La
centrifugación del cultivo y el análisis posterior del caldo
clarificado se usan para medir la producción de daptomicina
mediante HPLC. El título de la recogida está normalmente entre 1,0
y 3,0 gramos por litro de caldo de fermentación.
La fermentación se recoge o bien mediante
microfiltración usando un Pall-Sep o bien mediante
centrifugación a escala comercial completa y filtro de profundidad.
Se aplica el caldo clarificado a una resina de intercambio
aniónico, Mitsubishi FP-DA 13, se lava con NaCl 30
mM a pH 6,5 y se eluye con NaCl 300 mM a pH 6,0-6,5.
Alternativamente, se lava la columna FP-DA 13 con
NaCl 60 mM a pH 6,5 y se eluye con NaCl 500 mM a pH
6,0-6,5. Se ajusta el pH a de 3,0 a 4,8 y se ajusta
la temperatura a 2-15ºC. En estas condiciones, la
daptomicina forma una micela. La disolución de daptomicina micelar
se purifica lavando la preparación micelar mientras que se retiene
en un ultrafiltro usando un filtro de PMN de 10.000 (AG Technology
Corp. UF de fibra hueca o equivalente) en cualquier configuración.
Las micelas de daptomicina se retienen por el filtro, pero se
elimina una gran cantidad de impurezas porque éstas pasan a través
del filtro de PMN de 10.000. La ultrafiltración de las micelas de
daptomicina aumenta la pureza de la daptomicina desde
aproximadamente el 40% hasta el 80% o más.
Se aplica el eluato a la resina de HIC,
HP-20ss, se lavó con acetonitrilo al 30% y se eluyó
con acetonitrilo al 35% a pH 4,0-5,0.
Alternativamente, se lavó la resina de HIC con alcohol isopropílico
al 20-30% y se eluyó con alcohol isopropílico al
30-40% a pH 3,5-6,5. En estas
condiciones de aumento del disolvente y un mayor pH de
6,0-7,5, la daptomicina vuelve a un estado no de
micela, simple. Se aplica el eluato a la columna de resina
FP-DA 13 y se lava y eluye tal como anteriormente.
La etapa de intercambio aniónico final reduce el disolvente en un
tercio o más. La diafiltración por ósmosis inversa y la
concentración a pH 1,5-2,5 se realizan usando un
filtro de 0,2 \mum y se congela la preparación de daptomicina. Se
lleva a cabo una diafiltración por ósmosis inversa final con agua
para inyección (API) para lavar la daptomicina y ajustar su
concentración antes del llenado estéril. Después se liofilizan
viales o cantidades en masa de daptomicina.
La daptomicina purificada liofilizada tal como
se describió en alguno de los ejemplos descritos anteriormente, tal
como el descrito en el ejemplo 11, se reconstituye en solución
salina fisiológica (NaCl aproximadamente 140 mM) a un pH de
4,0-5,0. En estas condiciones, la daptomicina está
presente como una micela, y puede usarse para inyección o
administración intravenosa, parenteral, oral o tópica.
Se produce daptomicina mediante fermentación y
se clarifica a partir del caldo mediante microfiltración tal como
se describió en el ejemplo 11. S aplica el caldo clarificado a una
resina de intercambio aniónico, Mitsubishi FP-DA
13, se lava con NaCl 30 mM a pH 6,5 y se eluye con NaCl 300 mM a pH
6,0-6,5 para dar una preparación de daptomicina que
tiene una pureza de aproximadamente el 40%. Se ajusta el eluato a pH
3,5 con ácido fosfórico diluido de tal manera que prácticamente
toda la daptomicina forma micelas. Se carga la preparación de
micelas en una membrana de ultrafiltración de PMN de 10.000. Se
lava la preparación de daptomicina con acetato de sodio 30 mM pH
3,5 y a temperaturas de hasta 15ºC. La reducción en el volumen y el
lavado reducen el nivel de contaminación, lo que da como resultado
una preparación de daptomicina con una pureza del 85%. La
preparación de daptomicina puede purificarse adicionalmente usando
cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
Se produce daptomicina mediante fermentación, se
clarifica a partir del caldo mediante microfiltración y se
fracciona en la resina FP-DA 13 tal como se
describió en el ejemplo 11. Se ajusta el eluato a pH 3,5 con ácido
fosfórico diluido de tal manera que prácticamente toda la
daptomicina forma micelas. Se carga la preparación de micelas en
una membrana de ultrafiltración de PMN de 10.000. Se lava la
preparación de daptomicina con acetato de sodio 30 mM pH 3,5 y a
temperaturas de hasta 15ºC. La reducción en el volumen y el lavado
reducen el nivel de contaminación, lo que da como resultado una
preparación de daptomicina con una pureza del
80-90%. La preparación de daptomicina puede
purificarse adicionalmente usando cualquiera de los métodos
descritos en el presente documento.
Se produce daptomicina mediante fermentación y
se clarifica a partir del caldo usando microfiltración tal como se
describió en el ejemplo 11. Se purifica la preparación usando
cromatografía de interacción hidrófoba, tal como se describe en la
patente estadounidense 4.874.843. En este método, se usa la
cromatografía en columna repetida en resina HP-20 y
HP-20ss. La pureza de la daptomicina es del 93% con
impurezas visibles en cromatógrafos de HPLC y pirógeno medible. Se
diluyó el producto en agua y se ajustó su pH a pH 6,5 con NaOH o
equivalente. Se filtra la preparación de daptomicina a través de
una membrana de ultrafiltración de PMN de 10.000. En estas
condiciones, la daptomicina es monomérica y pasa a través de la
membrana de ultrafiltración. El producto resultante sigue teniendo
una pureza del 93%, pero varias impurezas que habían estado
presentes al 0,1-0,2% se eliminan mediante la
membrana de ultrafiltración. Además, se reduce el contenido en
pirógenos hasta niveles indetectables.
Se preparó una preparación de daptomicina con
una pureza de aproximadamente el 93% tal como se describió en el
ejemplo 15. Se transforma la preparación de daptomicina a un estado
micelar reduciendo el pH hasta 4,7 con HCl o equivalente y
enfriando la preparación de daptomicina hasta 2-5ºC.
Se concentra el producto desde 400 litros hasta tres litros y hasta
una concentración final de aproximadamente 100 mg/ml mediante
filtración en una membrana de ultrafiltración de PMN de 10.000. En
estas condiciones, la membrana retiene la daptomicina. Esto da como
resultado un gran aumento de la concentración de daptomicina. La
pureza es aproximadamente del 93%.
Se preparó una preparación de daptomicina tal
como se describió en el ejemplo 16. Se llenan los viales con
aproximadamente 250 mg de daptomicina y se liofilizan. Se
reconstituye la daptomicina en 50 ml de solución salina 150 mM
estéril a un pH de 4,0-5,0 para la administración a
un paciente humano o animal. La dosis de daptomicina que se
administra dependerá de la naturaleza de la infección, la edad y el
peso del paciente, y la especie del animal. A un pH de
4,0-5,0 en solución salina 150 mM, la daptomicina
estará presente en un estado micelar, que es soluble y adecuado
para la inyección intravenosa, intramuscular o parenteral. La
formulación minimizará cualquier irritación local debido a la
naturaleza lipopeptídica de la daptomicina.
Se produjeron micelas de daptomicina usando
daptomicina a una concentración de 1,0 mg/ml en agua a pH 4,0 a
25ºC. Se midió el tamaño de una micela de daptomicina usando un
Zetasizer^{TM} (Malvern Instruments, modelo 3000 HS). La tasa de
recuento era de 36,3, el tipo de célula era una célula capilar, el
ángulo de detección (grados) era de 90º y la longitud de onda (nm)
era de 633. Los resultados indicaron que el diámetro de la micela
era de 54 \ring{A}, que es aproximadamente el doble del diámetro
de una molécula de daptomicina monomérica simple. Véase la figura
18.
Claims (15)
1. Método para purificar la daptomicina, que
comprende las etapas de:
- a)
- fermentar Streptomyces roseosporus con una alimentación de ácido n-decanoico para producir daptomicina en un caldo de fermentación;
- b)
- clarificar el caldo de fermentación para obtener una disolución clarificada;
- c)
- someter la disolución clarificada a cromatografía de intercambio aniónico para obtener una preparación de daptomicina enriquecida;
- d)
- ajustar la preparación de daptomicina enriquecida a un pH de 2,5 a 5,0 usando un ácido para formar micelas;
- e)
- poner en contacto la preparación de daptomicina enriquecida con una resina HP-20ss para obtener una preparación de daptomicina semipurificada en la que durante la cromatografía de interacción hidrófoba de la etapa e) las micelas de daptomicina se disocian a pH 6,0-7,5 para dar monómeros de daptomicina mediante la elución con alcohol isopropílico al 30-40% a pH de 3,5 a 6,5; y
- f)
- someter la preparación de daptomicina semipurificada a cromatografía de intercambio aniónico para obtener daptomicina purificada.
2. Método según la reivindicación 1, en el que
la alimentación de ácido n-decanoico en la etapa a)
se regula para lograr una concentración residual de ácido
n-decanoico de no más de 50 partes por millón (ppm)
durante la fermentación.
3. Método según la reivindicación 1, en el que
dicha etapa de clarificación b) comprende filtración o
centrifugación y filtración en profundidad.
4. Método según la reivindicación 1, en el que
la cromatografía de intercambio aniónico en la etapa c) se lleva a
cabo en resina FP-DA 13.
5. Método según la reivindicación 1, en el que
la cromatografía de intercambio aniónico en la etapa f) se lleva a
cabo en resina FP-DA 13.
6. Método según la reivindicación 1, en el que
la cromatografía de intercambio aniónico en la etapa f) se usa para
reducir el nivel de disolvente de la etapa b).
7. Método según la reivindicación 1, en el que
el método se lleva a cabo por medio de cromatografía de flujo
continuo.
8. Método según la reivindicación 1, que
comprende además la etapa de filtrar o concentrar la
daptomicina.
9. Método según la reivindicación 1, que
comprende además la etapa de despirogenar la daptomicina usando
ultrafiltración.
10. Método según la reivindicación 9, en el que
dicha despirogenación comprende las etapas de:
- i)
- proporcionar una disolución de daptomicina en condiciones en las que la daptomicina está en un estado monomérico y no micelar;
- ii)
- filtrar la disolución de daptomicina en condiciones en las que la daptomicina pasa a través del filtro pero los pirógenos no pasan a través del filtro;
- iii)
- someter la disolución de daptomicina a las condiciones que forman un agregado de daptomicina;
- iv)
- filtrar el agregado de daptomicina en condiciones en las que el agregado de daptomicina se retiene en el filtro; y
- v)
- recoger el agregado de daptomicina.
11. Método según la reivindicación 9, que
comprende además la etapa de liofilizar la daptomicina.
12. Método según la reivindicación 1, en el que
dicha clarificación en la etapa b) comprende microfiltración o
centrifugación.
13. Método según la reivindicación 1, que
comprende además la etapa de filtrar y concentrar la
daptomicina.
14. Método según la reivindicación 1, que
comprende además la etapa de separar la daptomicina enriquecida
obtenida en la etapa d) de material de bajo peso molecular mediante
ultrafiltración.
15. Método según la reivindicación 13, que
comprende además la etapa de despirogenar la daptomicina.
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