ES2283090T3 - Proceso para purificacion y cristalizacion de riboflavina. - Google Patents
Proceso para purificacion y cristalizacion de riboflavina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2283090T3 ES2283090T3 ES99120364T ES99120364T ES2283090T3 ES 2283090 T3 ES2283090 T3 ES 2283090T3 ES 99120364 T ES99120364 T ES 99120364T ES 99120364 T ES99120364 T ES 99120364T ES 2283090 T3 ES2283090 T3 ES 2283090T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- riboflavin
- process according
- active carbon
- solution
- approximately
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/12—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems containing pteridine ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D475/14—Benz [g] pteridines, e.g. riboflavin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Proceso para la purificación y cristalización de riboflavina, caracterizado porque se disuelve riboflavina acicular de la modificación estable A en una solución acuosa de ácido mineral a 5 hasta 25ºC con mezcladura intensiva, se añade carbón activo a la solución resultante, después de la adsorción de las impurezas disueltas de la solución en el carbón activo el medio que contiene carbón activo se somete a una filtración en corriente transversal a través de una membrana cerámica con un tamaño de poro de 20 a 200 nm, se mezcla el filtrado resultante con una cantidad 5 a 10 veces mayor (vol/vol) de agua a 4 hasta 10ºC, y los cristales esféricos de riboflavina precipitados resultantes se separan por centrifugación o filtración.
Description
Proceso para purificación y cristalización de
riboflavina.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a un nuevo
proceso para la purificación y cristalización de riboflavina para
aplicaciones farmacéuticas y alimentarias.
La riboflavina que se encuentra actualmente en
el comercio se produce en parte por síntesis y en parte por
biotecnología, donde los procesos de obtención biotecnológicos están
ganando claramente terreno en los últimos años. Precisamente en el
modo de preparación por fermentación es manifiestamente difícil la
purificación prácticamente total y
post-concentración de la riboflavina, tal como es
necesario para aplicaciones farmacéuticas y alimentarias. Para
tales aplicaciones, la riboflavina se disuelve por regla general en
medio ácido o alcalino. Los residuos celulares, proteínas, péptidos
y aminoácidos, que después de la disolución de la riboflavina
propiamente dicha se disuelven o pueden permanecer insolubles
dependiendo de la sustancia, pueden separarse a menudo sólo con un
coste relativamente grande por combinación de varias operaciones
unitarias diferentes. La riboflavina disuelta se cristaliza por
regla general por diversos procesos en la mayoría de los casos a
temperaturas superiores a 30ºC, y de hecho como cristales
aciculares que corresponden normalmente a la modificación estable A
(véanse por ejemplo las Memorias Descriptivas de Patente U.S.
2.324.800, 2.797.215 y 4.687.847). Adicionalmente, la riboflavina
se produce y se vende hasta ahora exclusivamente en la modificación
cristalina estable A. Dado que la riboflavina en esta forma es
soluble en agua sólo en muy pequeñas proporciones, el comportamiento
de disolución necesario para las aplicaciones farmacéuticas y
alimentarias es relativamente deficiente. Desde hace algún tiempo
persiste por tanto el deseo de mejorar el comportamiento de
disolución y con ello también la biodisponibilidad de
riboflavina.
Diversos trabajos conocidos por la bibliografía
se refieren de modos diferentes a modificaciones cristalinas
estables de riboflavina, que se forman por precipitación a partir de
una solución alcalina; de tales trabajos, sin embargo no se ha
desarrollado hasta ahora ningún proceso industrial práctico, lo que
puede atribuirse probablemente a la degradación química de la
riboflavina en medio alcalino (véase por ejemplo la Memoria
Descriptiva de Patente US 2.603.633).
La riboflavina que se vende en la actualidad se
encuentra parcialmente en forma de polvo muy fino, y parcialmente
en forma de agujas amarillas largas. El polvo fino desprende una
cantidad de polvo considerable, tiene una densidad a granel
manifiestamente baja y un comportamiento de flujo mediocre y se
comprime muy fácilmente por lo que, por ejemplo, se dificulta el
prensado en tabletas y se hacen necesarios aditivos para la mejora
del comportamiento de fluidez y compactación. Asimismo, las agujas
exhiben durante el procesamiento un fuerte desprendimiento de polvo
y son problemáticas en el tratamiento ulterior, como por ejemplo en
el caso de la vitaminización de harinas. Tampoco los diversos
procesos de aglomeración subsiguientes a la cristalización se han
empleado hasta ahora para la preparación de riboflavina en escala
industrial (véase por ejemplo la Memoria Descriptiva de Patente
Canadiense 633.852 y la Memoria Descriptiva de Patente Europea
307.767). Otros procesos de aglomeración se realizan durante el
secado con empleo de cristales aciculares de la modificación A
(Memoria Descriptiva de Patente Alemana 4.014.262). Desde hace
tiempo persiste el deseo de producir una forma de riboflavina que
posea propiedades físicas esencialmente mejores, como por ejemplo
propiedades de flujo y disolución y resistencia a la abrasión, y
una pureza (contenido de riboflavina) superior a 98%.
En la publicación de Patente Europea 730.034 se
expone en la página 5, líneas 13-18, la purificación
de una solución de riboflavina en ácido clorhídrico con carbón
activo. Chem. Abs. 113, 8823t (1990) [JP 01/254222] publica la
utilización de filtración en corriente transversal para el
tratamiento de soluciones acuosas o de aguas residuales para el
aislamiento de componentes valiosos; la membrana cerámica empleada
en este caso está revestida previamente con una suspensión que
contiene un adyuvante de filtración.
Un objetivo de la presente invención es,
partiendo de riboflavina acicular, que corresponde a la modificación
estable A y que se ha producido por síntesis o biotecnológicamente,
obtener una riboflavina pura con más de 98% de contenido de
riboflavina, que posee propiedades de solubilidad y fluidez
claramente mejores que el material disponible actualmente. En
general, la nueva riboflavina debería exhibir una mejor
biodisponibilidad y mejores propiedades físicas, p.ej. para la
producción de tabletas.
Se ha encontrado ahora un proceso relativamente
sencillo, que permite preparar una riboflavina de esta clase. Este
proceso consta en sus líneas fundamentales de una denominada
purificación previa y una cristalización; la cristalización va
seguida por un secado.
En el proceso correspondiente a la invención se
trata de un proceso para la purificación y cristalización de
riboflavina, que se caracteriza porque riboflavina acicular de la
modificación estable A se disuelve en una solución acuosa de ácido
mineral a 5 hasta 25ºC con mezcla intensiva, se añade carbón activo
a la solución resultante, después de la adsorción de las impurezas
disueltas a partir de la solución en el carbón activo, se somete el
medio que contiene el carbón activo a una filtración en corriente
transversal a través de una membrana cerámica que tiene un tamaño
de poro de 20 a 200 nm, se mezcla el filtrado resultante con una
cantidad 5 a 10 veces mayor (vol/vol) de agua a 4 hasta 10ºC, y los
cristales esféricos de riboflavina precipitados resultantes se
separan por centrifugación o filtración.
Después de la obtención de los cristales de
riboflavina de este modo, los cristales pueden opcionalmente lavarse
con agua y secarse subsiguientemente según métodos conocidos en sí
mismos. El proceso así culminado constituye un aspecto adicional
del proceso correspondiente a la invención definido
anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Como material de partida del proceso
correspondiente a la invención se emplea riboflavina acicular de la
modificación A, tal como se produce por ejemplo en el caso de la
fabricación de piensos. Esta riboflavina exhibe por regla general
un contenido de aproximadamente 85 hasta aproximadamente 98% y
dependiendo del modo de producción sub-productos
químicos y/o residuos de fermentación junto con agua, cuya cantidad
total es por consiguiente superior a 2% en peso.
En el primer paso del proceso, el material de
partida se seca o se disuelve en estado húmedo en la solución
acuosa de ácido mineral. Después de ello, la disolución va seguida
de una reacción de protonización. En el proceso de disolución, se
liberan residuos de fermentación, tales como proteínas, péptidos y
aminoácidos, y/o subproductos químicos, que se encuentran entonces
parcialmente disueltos y parcialmente en forma sólida. Como ácido
mineral es particularmente apropiado ácido clorhídrico o ácido
nítrico, preferiblemente el primero, cuya concentración es por
regla general aproximadamente 10% hasta aproximadamente 65%
(porcentaje en peso).
En el caso de la solución acuosa de ácido
clorhídrico preferida, la concentración está comprendida
convenientemente en el intervalo de aproximadamente 18 hasta
aproximadamente 24%. En una solución acuosa de ácido clorhídrico de
esta clase se disuelve hasta aproximadamente 19% de riboflavina
seca. La solución está por consiguiente prácticamente saturada. Por
lo general, la cantidad de riboflavina con respecto a la cantidad de
ácido mineral acuoso depende de la naturaleza del ácido mineral, la
concentración de la solución y la temperatura de disolución.
Adicionalmente, la disolución de la riboflavina
acicular en la solución acuosa de ácido mineral se realiza por
regla general a 5 hasta 25ºC, preferiblemente a 10 hasta 20ºC, y de
hecho convenientemente con mezcladura intensiva, por ejemplo por
agitación intensiva.
El tiempo de disolución puede reducirse por
aumento de la temperatura y/o de la mezcladura. Dependiendo de la
temperatura y el grado de mezcladura, el proceso de disolución
completo tiene por regla general una duración de hasta 30
minutos.
Como paso subsiguiente del proceso, se añade a
la solución de riboflavina en la solución acuosa de ácido mineral
carbón activo. Con ello, las impurezas disueltas presentes se
adsorben en el carbón activo. Este puede estar pulverizado o
granulado. Convenientemente se añaden para la purificación por
adsorción de las impurezas disueltas de la solución 0,5 hasta 9%
(porcentaje en peso), preferiblemente 3%, de carbón activo referido
al contenido de riboflavina. Dependiendo de la impurificación, se
deja actuar en la solución el carbón activo hasta aproximadamente
12 horas, preferiblemente del orden de 0,5 a aproximadamente 3
horas. Como carbón activo es apropiado carbón activo lavado a los
ácidos con una densidad a granel de 250 a 400 kg/m^{3},
preferiblemente 300 kg/m^{3}, una superficie específica de 1200 a
1600 m^{2}/g, preferiblemente 1400 m^{2}/g, y un tamaño medio de
partícula de 20 a 70 \mum. Ejemplos de carbones activos
apropiados son Norit® CA1 y Bentonorit® CA1, que son particularmente
apropiados para la adsorción de impurezas biológicas disueltas, así
como Norit® SX2, que es apropiado particularmente a su vez para la
separación de impurezas químicas.
En caso deseado puede añadirse a la solución
acuosa de ácido mineral además de carbón activo un adyuvante de
filtración, del cual se emplean de modo conveniente aproximadamente
2 a aproximadamente 9% en peso referido al contenido de
riboflavina. Como adyuvantes de filtración son apropiados por
ejemplo Arbocel® BWW 40 y B 800 de la firma Rettenmaier & Söhne
GmbH + Co.
La separación del carbón activo, el adyuvante de
filtración eventualmente presente y los residuos de fermentación no
disueltos presentes se realiza por medio de la filtración
subsiguiente en corriente transversal. Sorprendentemente, se ha
encontrado que el carbón activo, además de la adsorción exhibe
también un efecto abrasivo sobre la capa de recubrimiento, que se
forma sobre la membrana. Por este efecto, es posible utilizar de
modo estable la membrana durante un periodo de tiempo prolongado
con un caudal prácticamente doble que sin carbón activo. Así pues,
el carbón activo posee propiedades tanto abrasivas como adsorbentes.
La filtración en corriente transversal se realiza a través de una
membrana cerámica, que tiene un tamaño de poro de 20 a 200 nm,
preferiblemente 50 nm. El carbón activo bombeado al ciclo realiza
debido a la abrasión una limpieza de la capa de recubrimiento de
carbón y residuos de fermentación que se forma sobre la membrana. La
velocidad de la corriente transversal a través de la membrana es
por regla general relativamente alta; la misma está comprendida
convenientemente en el intervalo de aproximadamente 5 a
aproximadamente 6 m/s. A fin de no comprimir excesivamente la capa
de recubrimiento, la presión a través de la membrana es
convenientemente de 1 a 2 bar (0,1 a 0,2 MPa).
Después de la filtración en corriente
transversal, la solución de riboflavina liberada prácticamente de la
totalidad de las impurezas, del carbón activo y del adyuvante de
filtración eventualmente presente, se lleva a la cristalización, lo
que se realiza por adición de una cantidad de agua 5 a 10 veces
mayor. La desprotonización realizada de este modo de la riboflavina
presente en la solución acuosa de ácido mineral, conduce a la
precipitación de la misma.
La temperatura del medio en el que tiene lugar
la cristalización varía dependiendo del modo de producción y el
grado de impurificación de la riboflavina en el campo de 4 a 10ºC.
En el caso del material producido por fermentación o relativamente
puro se proponen por regla general temperaturas inferiores a 10ºC.
La cristalización puede realizarse por cargas o continuamente,
preferiblemente de modo continuo. Como cristalizador pueden
emplearse cascadas o calderas individuales. Particularmente en el
caso de las calderas individuales se recomienda introducir la
alimentación en la caldera por puntos diferentes. Dentro del
cristalizador debe ajustarse en cada caso una mezcladura
macroscópica concienzuda. Esto puede realizarse por ejemplo por
empleo de un dispositivo de agitación de dos escalones, en el cual
las soluciones de alimentación se envían mezcladas en torno a 180º
a los niveles superior e inferior del agitador. En este caso, el
agua se añade convenientemente en el nivel superior, añadiéndose la
solución de ácido mineral de riboflavina al nivel inferior. La
agitación debe realizarse de modo manifiestamente cuidadoso, a fin
de no romper los cristales. El tiempo de residencia es adecuadamente
5 a 25 minutos, preferiblemente 10 a 13 minutos. La filtración
subsiguiente se realiza con un filtro o una centrífuga;
preferiblemente se emplea un filtro de cinta, sobre el cual es muy
eficiente también el lavado realizado eventualmente. El secado
puede realizarse de modo conocido en sí
mismo.
mismo.
La sobresaturación relativa inicial en el
cristalizador (antes de la adición de agua) puede ajustarse por el
reciclo de la lejía madre procedente del lavado con el agua de
entrada en el cristalizador. La relación lejía madre:agua es mente
del orden de 1:1 a aproximadamente 1:8. La sobresaturación relativa
puede estimarse por la conductividad presente en el cristalizador,
debiendo mantenerse idealmente un campo de aproximadamente 170 a
aproximadamente 200 mS/cm. Dependiendo de la conductividad, puede
omitirse el reciclo de la lejía madre. En el caso de reciclo, éste
se regula ventajosamente por la conductividad a ajustar en el
cristalizador.
Se ha observado ahora sorprendentemente, que por
una elección adecuada de las relaciones de mezcla, las temperaturas,
la mezcladura y el tiempo de residencia es posible cristalizar,
durante el paso de cristalización del proceso correspondiente a la
invención, una modificación inestable de la riboflavina, que es
esférica con superficie espinosa y que por tanto posee una
superficie esencialmente mayor que los cristales aciculares
conocidos de la modificación A. Sorprendentemente, el cristal
esférico se forma no por un proceso de aglomeración, como se ha
descrito hasta ahora generalmente para cristales esféricos en la
bibliografía [véanse por ejemplo la Memoria Descriptiva de Patente
Europea 307.767 y Can. J. Chem. Eng. 47 (4),
166-170 (1969)], sino que más bien en el nuevo
proceso los cristales crecen en forma de agujas a partir de un
pequeño núcleo probablemente amorfo cristalizado inicialmente. Los
cristales dendríticos así formados corresponden a las modificaciones
más solubles B o C, que por una parte son suficientemente estables
al almacenamiento y por otra, debido a la modificación inestable y
la mayor superficie poseen propiedades de disolución excelentes y, a
consecuencia de su forma esférica, propiedades de fluidez asimismo
excelentes. Por el proceso correspondiente a la invención se
obtienen adicionalmente cristales de riboflavina con una mayor
resistencia a la abrasión que en el caso de los aglomerados.
Como se ha mencionado anteriormente, el material
cristalizado se separa por filtración o centrifugación. La torta de
filtración se lava luego preferiblemente con agua, después de lo
cual puede secarse la torta de filtración húmeda.
El proceso correspondiente a la invención se
ilustra por los ejemplos siguientes.
Como material de partida del proceso descrito a
continuación se empleó riboflavina producida por fermentación, que
tenía un contenido de riboflavina de 97,02% (según HPLC), una
humedad residual (H_{2}O) de 0,80% y un contenido de aminoácidos
de 1,11% y, como cristales aciculares, presentaba la modificación
estable A.
350,0 g de este material de partida se
disolvieron en 1708,6 g de ácido clorhídrico al 24% a 22ºC con
agitación. Después de aproximadamente 15-20 minutos
de tiempo de disolución, se obtuvo una solución de color negro
pardusco, que contenía aproximadamente 17% de riboflavina.
Se añadieron a continuación a la solución 16 g
(aproximadamente 3% de la cantidad de riboflavina) de carbón activo
(Norit® CA1) y se dejó la mezcla en agitación durante 4 horas más.
La mezcla se introdujo en el tanque de alimentación con doble
envoltura de una instalación de membrana de laboratorio. Se enfrió
el tanque, a fin de poder mantener una temperatura de 35ºC como
máximo. Por medio de una bomba centrífuga, se bombeó la solución a
través de una membrana cerámica con una superficie efectiva de
membrana de 0,0055 m^{2}. La presión a través de la membrana se
reguló a 1,5 bar (0,15 MPa), y la velocidad de la corriente
transversal a través de la membrana a 6 m/s. Se obtuvo un caudal de
producto permeado de aproximadamente 100 l/m^{2}/h que pudo
mantenerse exactamente hasta casi el final de la filtración.
La solución de riboflavina en ácido clorhídrico
se llevó luego para la precipitación a un cristalizador de caída
que trabajaba en régimen continuo.
El cristalizador de caída de 3 l se llenó en
primer lugar con aproximadamente 2 l de agua y el líquido se agitó
con un agitador de paletas inclinadas de dos escalones a 100 rpm y
se enfrió a continuación a 10ºC. Se dosificaron luego
simultáneamente y de modo continuo 1590 g/h de solución de
riboflavina en ácido clorhídrico sobre el agitador superior y
aproximadamente 9000 g/h de agua sobre el agitador inferior a
aproximadamente 10ºC. Aproximadamente 2-4 minutos
después del comienzo comenzó a cristalizar la riboflavina en forma
de cristales de color amarillo anaranjado. Inicialmente, los
cristales precipitados tenían aspecto coposo, transformándose sin
embargo al cabo de 20-30 minutos en partículas
granulosas. La suspensión de cristales se retiró luego
continuamente, después que se hubo alcanzado en el cristalizador la
marca de 3 l (extremo de la doble envoltura) (a saber, al cabo de
aproximadamente 7 minutos). La válvula se ajustó para ello de tal
modo que el nivel oscilaba alrededor de la marca de 3 l. La
suspensión de salida se envió directamente a una nucha P3 y los
sólidos se separaron en ella de la solución.
Después de 15 minutos en todos los casos, se
recogieron aproximadamente 2500 ml de suspensión y se obtuvo una
torta de filtración de aproximadamente 1 cm de espesor. Esta se lavó
luego poco a poco con 1300 ml de agua, hasta que se alcanzó un pH
de aproximadamente 5.
El material cristalizado amarillo húmedo
(humedad residual 65-75%) se secó a
continuación.
Como se ha descrito en el Ejemplo 1, se preparó
una solución de riboflavina y se trató con carbón activo. En
contraposición al Ejemplo 1, la solución se purificó a través de una
membrana con un tamaño de poro de aproximadamente 50 nm. La presión
a través de la membrana era de 1,5 a 1,7 bar (0,15 a 0,17 MPa), y la
velocidad de la corriente transversal de 5 a 6 m/s. Se obtuvo un
caudal de producto permeado de aproximadamente 70 l/m^{2}/h. La
cristalización, filtración y lavado se realizaron análogamente al
Ejemplo 1. La temperatura de cristalización estaba comprendida
entre 9 y 10ºC, y el secado se realizó en un armario de secado de
laboratorio a 100ºC.
Los resultados de los dos ejemplos anteriores se
recogen en la Tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje que faltaba en cada caso comprende
el contenido de agua y otras impurezas poco importantes.
Claims (13)
1. Proceso para la purificación y
cristalización de riboflavina, caracterizado porque se
disuelve riboflavina acicular de la modificación estable A en una
solución acuosa de ácido mineral a 5 hasta 25ºC con mezcladura
intensiva, se añade carbón activo a la solución resultante, después
de la adsorción de las impurezas disueltas de la solución en el
carbón activo el medio que contiene carbón activo se somete a una
filtración en corriente transversal a través de una membrana
cerámica con un tamaño de poro de 20 a 200 nm, se mezcla el filtrado
resultante con una cantidad 5 a 10 veces mayor (vol/vol) de agua a
4 hasta 10ºC, y los cristales esféricos de riboflavina precipitados
resultantes se separan por centrifugación o filtración.
2. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque los cristales esféricos de riboflavina
así obtenidos se lavan con agua y se secan a continuación.
3. Proceso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el ácido mineral es ácido clorhídrico o
ácido nítrico, preferiblemente ácido clorhídrico.
4. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la disolución de
la riboflavina acicular en la solución acuosa de ácido mineral se
realiza a 10 hasta 20ºC.
5. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque a la solución de
la riboflavina acicular en la solución acuosa de ácido mineral se
añade 0,5 a 9% (porcentaje en peso) de carbón activo referido al
contenido de riboflavina.
6. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque como carbón
activo se emplea carbón activo lavado a los ácidos con una densidad
a granel de 250 a 400 kg/m^{3}, una superficie específica de 1200
a 1600 m^{2}/g y un tamaño medio de partícula de 20 a 70
\mum.
7. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque además de carbón
activo se añade un adyuvante de filtración.
8. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la membrana
cerámica tiene un tamaño de poro de aproximadamente 50 nm.
9. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el proceso se
realiza en régimen continuo, y el tiempo de residencia en el
cristalizador durante la cristalización es de 5 a 25 minutos.
10. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque los cristales
esféricos de riboflavina precipitados resultantes se recogen en un
filtro de cinta, se separan y se secan.
11. Proceso según la reivindicación 5,
caracterizado porque para la disolución de la riboflavina
acicular en la solución acuosa de ácido mineral se añade
aproximadamente 3% de carbón activo referido al contenido de
riboflavina.
12. Proceso según la reivindicación 6,
caracterizado porque como carbón activo se emplea carbón
activo lavado a los ácidos con una densidad a granel de
aproximadamente 300 kg/m^{3} y una superficie específica de
aproximadamente 1400 m^{2}/g.
13. Proceso según la reivindicación 9,
caracterizado porque el tiempo de residencia en el
cristalizador durante la cristalización es de 10 a 13 minutos.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP98119686 | 1998-10-19 | ||
EP98119686 | 1998-10-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2283090T3 true ES2283090T3 (es) | 2007-10-16 |
Family
ID=8232818
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES99120364T Expired - Lifetime ES2283090T3 (es) | 1998-10-19 | 1999-10-13 | Proceso para purificacion y cristalizacion de riboflavina. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6150364A (es) |
EP (1) | EP0995749B1 (es) |
JP (1) | JP4560155B2 (es) |
KR (1) | KR100647951B1 (es) |
CN (1) | CN1117752C (es) |
AT (1) | ATE356125T1 (es) |
BR (1) | BR9905331A (es) |
CA (1) | CA2282908A1 (es) |
DE (1) | DE59914237D1 (es) |
ES (1) | ES2283090T3 (es) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6723346B1 (en) | 1999-04-30 | 2004-04-20 | Roche Vitamins Inc. | Process for preparing spray granules containing riboflavin |
DE10317051A1 (de) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Riboflavin der Modifikation B/C in Granulatform |
CN1826342B (zh) | 2003-07-22 | 2010-06-16 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 对核黄素进行纯化的方法 |
CN1765897B (zh) * | 2004-10-27 | 2010-06-23 | 上海凯赛生物技术研发中心有限公司 | 核黄素发酵液的提取工艺 |
TW200826957A (en) * | 2006-10-16 | 2008-07-01 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Purification processes for echinocandin-type compounds |
CN102809658A (zh) * | 2012-09-03 | 2012-12-05 | 南开大学 | 一种维生素b2的酶联免疫检测试剂盒 |
CN104473269A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-04-01 | 安徽农业大学 | 一种提高水性溶液中核黄素光稳定性的方法及其应用 |
CN109851619B (zh) * | 2019-02-02 | 2021-04-23 | 赤峰制药股份有限公司 | 一种核黄素提纯工艺 |
CN110272424A (zh) * | 2019-06-29 | 2019-09-24 | 赤峰制药股份有限公司 | 一种从核黄素发酵液中提取核黄素的方法 |
CN111595961B (zh) * | 2020-04-30 | 2021-06-25 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种维生素b2有关物质的检测方法 |
CN112022832A (zh) * | 2020-09-24 | 2020-12-04 | 玉溪健坤生物药业有限公司 | 一种nad呼吸链高品质配方原料及制备软胶囊内容物的方法 |
CN113383748A (zh) * | 2021-07-16 | 2021-09-14 | 利津和顺北京鸭养殖有限公司 | 一种可提高肉鸭孵化率的肉鸭孵化方法 |
CN113943291B (zh) * | 2021-11-30 | 2023-09-08 | 湖北广济药业股份有限公司 | 一种核酸酶去除核黄素中的残留dna的方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA633852A (en) * | 1962-01-02 | Merck And Co. | Preparation of a free-flowing form of riboflavin | |
US2324800A (en) * | 1941-08-14 | 1943-07-20 | Pfizer Charles & Co | Purification of riboflavin |
US2603633A (en) * | 1950-01-26 | 1952-07-15 | Commercial Solvents Corp | Crystalline form of riboflavin |
US2797215A (en) * | 1955-04-28 | 1957-06-25 | Commercial Solvents Corp | Production of type a riboflavin crystals |
DE3421714A1 (de) * | 1984-06-12 | 1985-12-12 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur reinigung von riboflavin |
JPH07102290B2 (ja) * | 1987-02-18 | 1995-11-08 | 三井研削砥石株式会社 | 濾過方法 |
DE3882466T2 (de) * | 1987-09-18 | 1993-11-11 | Hoffmann La Roche | Neue Form des Riboflavins. |
JPH01254222A (ja) * | 1988-03-31 | 1989-10-11 | Kubota Ltd | 膜分離処理方法 |
DE4014262A1 (de) * | 1990-05-04 | 1991-11-07 | Basf Ag | Gut rieselfaehige, nichtstaubende bindemittelfreie riboflavinspruehgranulate oder -mikrogranulate aus reinem riboflavin und ein verfahren zu deren herstellung |
DE4021274A1 (de) * | 1990-07-04 | 1992-01-09 | Basf Ag | Verfahren zur reinigung von fermentativ hergestelltem riboflavin |
EP0730034A1 (en) * | 1995-03-03 | 1996-09-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Purification of riboflavin |
CN1056845C (zh) * | 1995-03-03 | 2000-09-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 核黄素的纯化 |
-
1999
- 1999-09-20 CA CA002282908A patent/CA2282908A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-12 CN CN99121368A patent/CN1117752C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-13 EP EP99120364A patent/EP0995749B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-13 ES ES99120364T patent/ES2283090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-13 AT AT99120364T patent/ATE356125T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-13 DE DE59914237T patent/DE59914237D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 JP JP29306399A patent/JP4560155B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-16 KR KR1019990044908A patent/KR100647951B1/ko active IP Right Grant
- 1999-10-18 BR BR9905331-4A patent/BR9905331A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-19 US US09/420,824 patent/US6150364A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0995749A1 (de) | 2000-04-26 |
BR9905331A (pt) | 2000-08-15 |
KR20000029132A (ko) | 2000-05-25 |
CN1251365A (zh) | 2000-04-26 |
CA2282908A1 (en) | 2000-04-19 |
KR100647951B1 (ko) | 2006-11-17 |
EP0995749B1 (de) | 2007-03-07 |
CN1117752C (zh) | 2003-08-13 |
JP4560155B2 (ja) | 2010-10-13 |
ATE356125T1 (de) | 2007-03-15 |
JP2000128880A (ja) | 2000-05-09 |
DE59914237D1 (de) | 2007-04-19 |
US6150364A (en) | 2000-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2283090T3 (es) | Proceso para purificacion y cristalizacion de riboflavina. | |
CN103025661A (zh) | 联合生产碳酸钠和碳酸氢钠的方法 | |
CN106495187B (zh) | 双膜法精制液体盐零排放生产工艺 | |
US9868644B2 (en) | Process for the joint production of sodium carbonate and sodium bicarbonate | |
ES2211566T3 (es) | Cristales dinucleotidicos. | |
JPH11246217A (ja) | ナトリウム塩の製造方法 | |
JP2007191413A (ja) | 純粋グルコサミン及びその製造方法 | |
JP4965013B2 (ja) | リボフラビンを含む噴霧顆粒の製造方法 | |
CN1212967C (zh) | 制造无水高氯酸钠的方法 | |
FR2752423A1 (fr) | Procede de preparation d'une forme cristalline therapeutiquement active du sulfate de glucosamine et sulfate de glucosamine ainsi obtenu | |
CA2427199C (en) | Process for the production of ceftiofur sodium salt | |
KR100759090B1 (ko) | 알칼리성분이 풍부한 식품첨가제 및 그 제조방법 | |
JP2006282476A (ja) | 塩化ナトリウムの結晶の製造方法 | |
CN1304415A (zh) | 天冬苯丙二肽酯的有机盐的制备和纯化 | |
ES2272240T3 (es) | Procedimiento de preparacion de diversos suplementos alimenticios con l-lisina. | |
CN110885357A (zh) | 一种纳滤膜分离纯化丙谷二肽的方法 | |
JP2684548B2 (ja) | 重炭酸ソーダの製造方法 | |
JP5372397B2 (ja) | ヒアルロン酸およびその塩の製造方法 | |
JP2009256464A (ja) | 粉末ヒアルロン酸およびその塩の製造方法 | |
JP2020040894A (ja) | プレガバリンの精製方法 | |
CN110498431A (zh) | 一种高纯度球形氯化钾的制备方法 | |
JP2002145893A (ja) | リン酸オリゴ糖及びリン酸デキストリンの多価金属塩類組成物並びにそれらの製造方法 | |
US20220227702A1 (en) | Improved method of synthesis and purification of citrulline | |
CN101041664B (zh) | 钙盐沉淀法制备头孢吡肟氢卤酸盐 | |
BRPI0002390B1 (pt) | Method for producing riboflavina granules, uses of the granulates sought, and process for producing tablets |