CN1251365A - 维生素b2的纯化和结晶方法 - Google Patents

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Abstract

纯化和结晶维生素B2的方法,包括在不超过约30℃的温度和充分混合下将稳定晶型A的针状维生素B2溶于无机酸水溶液,往形成的溶液中添加活性炭,在活性炭从该溶液中吸附溶解的杂质之后,使含所述活性炭的介质在孔径大小为约20—约200nm的陶瓷膜上经历逆流过滤,在不超过约30℃的温度下用五倍至十倍量(vol./vol.)的水处理形成的滤液,并且通过离心或过滤分离形成的沉淀的维生素B2球形晶体。

Description

维生素B2的纯化和结晶方法
本发明涉及一种纯化和结晶供药物和食品应用的维生素B2的新方法。
现在可商购的维生素B2部分是通过合成生产的，部分是通过生物技术生产的，近年来以生物技术生产方法占优势。尤其在发酵的生产方法中，将维生素B2纯化和浓缩到尽可能完全的程度(因为药物和食品应用要求这样)极为困难。在这类应用中，通常将维生素B2溶于酸性或碱性介质。在维生素B2自身的溶解之后，可能以溶解的或未溶解的形式存在的细胞残余物、蛋白质、肽和氨基酸(它们取决于所述物质)通常只能通过数种不同的具体操作的组合进行较大的努力来分离。通常通过不同的方法主要在高于约30℃下使溶解的维生素B2以针状晶体形式结晶出来，该晶体一般相应于稳定型A(例如参见美国专利2,324,800、2,797,215和4,687,847)。此外，迄今维生素B2仅仅以稳定晶型A的形式生产和销售。由于该形态的维生素B2在水中的溶解程度很有限，所以，药物和食品应用所需的溶解行为较差。因此，长期以来一直需要改善维生素B2的溶解行为并且同时还改善其生物利用率。
文献中有各种报导涉及维生素B2的各种稳定的晶型，它们是通过从碱性溶液中沉淀而形成的；然而，迄今尚未从这些报导中开发实际操作方法，可能是由于维生素B2在碱性介质中的化学降解的缘故(例如参见美国专利2,603,633)。
现在销售的维生素B2部分呈很细的粉末形式、部分呈黄色长针状形式存在。所述细粉末具有相当大的成尘性、极低的堆积密度和差的流动行为，所以很容易起电，于是，例如，难以压制成片，因而需要添加剂以改善流动行为和压实行为。同样，所述针状物在加工时表现出强成尘性并且进一步的加工(例如在面粉的维生素强化中)还成问题。而且，在结晶过程中进行的各种附聚操作迄今尚未被用于维生素B2的大规模生产(例如参见加拿大专利633,852和欧洲专利307,767)。在应用针状晶型A的干燥过程中进行了其它附聚操作(GermanOffenlegungsschrift 4,014,262)。因此，仍需要生产一种形式的维生素B2，它大致具有更好的物理性能(例如更好的流动性、溶解性和耐磨性)，并且它具有高于98％的纯度(维生素B2含量)。
本发明的目的是从针状维生素B2(它相应于稳定型A并且它已通过合成法或生物技术方法生产)开始制备更纯的维生素B2，其维生素B2含量高于98％，而且它明显具有比目前可获得的该物质更好的流动性和溶解性。总体上讲，所述新维生素B2应具有改善了的生物利用率和改善了的物理性能(例如压片性)。
现已发现了一种能生产这种维生素B2的较简单的方法。该方法基本上包括所谓的预纯化和结晶；在该结晶之后接着干燥。
本发明的方法是一种纯化和结晶维生素B2的方法，该方法包括在不超过约30℃的温度和强烈混合下将稳定型A的针状维生素B2溶于无机酸水溶液，往形成的溶液中添加活性炭，在活性炭从该溶液中吸附溶解的杂质之后，使含所述活性炭的介质在孔径大小为约20-约200nm的陶瓷膜上经历逆流过滤，在不超过约30℃的温度下用五倍至十倍量(vol./vol.)的水处理形成的滤液，并且通过离心或过滤来分离形成的沉淀的维生素B2球形晶体。
在以这种方式获得了维生素B2晶体之后，如果需要的话可用水洗涤该晶体，然后按本来已知的方法干燥。如此扩展的该方法代表前面定义的本发明方法的又一方面。
用于本发明方法中的原料是针状晶型A的维生素B2，例如是在生产食品中获得的。该维生素B2通常具有约85％-约98％的含量，以及(由其制备方法决定的)化学副产物和/或发酵残渣和水，它们的总量相应地高于2wt％。
在该方法的第一步中，将呈干形式或过滤湿形式的原料溶于无机酸水溶液。于是通过质子化反应发生溶解。在溶解过程中，发酵残渣(例如蛋白质、肽和氨基酸、和/或化学副产物)被释出因而部分以溶解的形式、部分以固体形式存在。作为所述无机酸，特别合适的有盐酸或硝酸，优选是盐酸，它的浓度一般是约10wt％-约65wt％。
在优选的盐酸水溶液的情况下，它的浓度合适地在约18％-约24％的范围内。至多约19％的干维生素B2被溶于这种盐酸水溶液中。于是该溶液几乎是饱和的。一般说来，维生素B2的量相对于无机酸水溶液的量来说取决于所述无机酸的性质、该溶液的浓度和溶解温度。
此外，所述针状维生素B2在无机酸水溶液中的溶解是在至多最高30℃的温度下，通常在约5-约25℃下，优选在约10-约20℃下进行的，就便伴随强烈混合(例如通过强烈搅拌)。
溶解时间可通过升高温度和/或增强混合而减少。整个溶解步骤通常耗时至多约30分钟，这取决于溶解温度和混合程度。
在下一步操作中，将活性炭添加到维生素B2在无机酸水溶液中的溶液中。于是，以溶解形式存在的杂质被吸附到该活性炭上。这可被粉化或粒化。适当地，添加基于维生素B2的含量为约0.5wt％-约9wt％、优选约3wt％的活性炭用于吸附性除去溶解的杂质。由所述杂质而定，活性炭被置于所述溶液中至多约12小时，优选约0.5-约3小时。具有约250-约400kg/m3、优选约300kg/m3的堆积密度，约1200-约1600m2/g、优选约1400m2/g的比表面积，以及约20-约70μm的平均粒径的酸洗过的活性炭适合作为所述活性炭。活性炭的实例有NoritCA1和BentonoritCA1(它们特别适合吸附溶解的生物杂质)以及NoritSX2(它特别适合化学杂质的分离)。
如果需要的话，除了活性炭外，还可在所述无机酸水溶液中添加助滤剂，其中方便地应用基于维生素B2含量为约2wt％-约9wt％的助滤剂。合适的助滤剂例如有得自Rettenmaier & Shne GmbH+Co的Arbocel BWW 40和B 800。
所述活性炭，可能存在的助滤剂和存在的未溶解的发酵残渣的分离是通过随后的逆流过滤进行的。意外地发现了，除了吸附作用外，所述活性炭还表现出对所述膜上形成的覆盖层的磨耗作用。通过该作用现在可能以稳定方式在更长的一段时间操作所述膜，物料通过量几乎是无活性炭时的两倍。因此，所述活性炭不但具有磨耗性能，而且还具有吸附性能。所述逆流过滤是在孔径大小约20-约200nm、优选约50nm的陶瓷膜上进行的。在循环中环绕泵送的活性炭通过磨耗作用造成对所述膜上形成的碳和发酵残渣覆盖层的清洁作用。一般说来，所述膜上的逆流速度较高；它适当地处于约5-约6m/s的范围内。为了不过度地压紧所述覆盖层，横跨膜的压力适当地是1-2巴(0.1-0.2MPa)。
在逆流过滤之后，使所述维生素B2的溶液(该溶液几乎不含所有杂质、活性炭和可能存在的助滤剂)结晶，这是通过添加五倍至十倍量的水实施的。由此引起的存在于所述水溶液中的维生素B2的脱质子化导致它的沉淀。
在其中进行结晶的介质的温度可在0-30℃范围内变化，这取决于生产方法和维生素B2的不纯度。尤其就合成生产的原料来说，所述温度可升高到30℃；就发酵生产的或较纯净的原料来说，低于10℃的温度通常足够了。不过，优选选择4-10℃之间的温度。可分批地或连续地、优选连续地进行结晶。级联容器或单独的容器可被用作结晶器。尤其在单独容器的情况下，合理的操作是在容器内不同位置导入维生素B2的溶液。在每种情况下都必须在结晶器内提供非常好的大范围的混合。这可例如通过应用两级搅拌装置来实现，使相差180°的两种加料溶液送入搅拌器上级和搅拌器下级。适当地，为达到该目的，在上级添加水而在下级添加维生素B2的无机酸溶液。应很小心地进行搅拌以便不损坏晶体。停留时间适当地是约5-约20分钟，优选是约10-13分钟。随后的过滤是应用过滤器或离心机进行的；优选应用带式过滤器，可在其上进行的洗涤也是很有效的。所述干燥可按本来已知的方式进行。
所述结晶器中的初始相对过饱和(在添加水之前)可通过再循环来自洗涤的母液、让水流入结晶器而调节。母液∶水的比适当地为约1∶1-约1∶8。相对过饱和度可通过结晶器中存在的电导率估测，较理想的电导率范围是约170-约222mS/cm。根据该电导率可省去母液的再循环。就再循环来说，优选通过结晶器中存在的电导率来调节。
现已意外地发现了，通过适当选择混合比、温度、混合和停留时间，可以在本发明方法的结晶步骤中晶化更不稳定的维生素B2晶型，它是具有尖端的表面的球形，于是比已知的晶型A的针状晶体具有大得多的表面积。意外地，该球形晶体不是通过迄今一般在有关球形晶体的文献中描述的附聚作用〔例如参见，欧洲专利307,767和加拿大化学工程杂志(Can.J.Chem.Eng.)47，166-170(1969)〕形成的；正相反，就该新方法来说，针状晶体是从初始结晶出的小的、可能是无定形的晶种生长的。这样获得的树枝晶(对应于更易溶的晶型B或C)具有足够的贮存稳定性，而且还由于更不稳定的晶型和更大的表面积，所以该树枝晶具有突出的溶解性能以及(由于它们的球形而导致的)突出的流动性能。此外，本发明的方法赋予维生素B2晶体比附聚物更高的耐磨性。
如前所述，该晶体是通过过滤或离心而分离的。然后优选用水洗涤滤饼，随后可干燥该湿的滤饼。
本发明的方法通过如下实施例而阐述。
                    实施例1
用于下文所述方法的原料是通过发酵生产的维生素B2，它具有97.02％的维生素B2含量(由HPLC测定的)，0.80％的残余水分含量(H2O)以及1.11％的氨基酸含量，并且它以稳定型A的针状晶体存在。
在22℃和搅拌下将350.0g该原料溶于1708.6g 24％的盐酸。在约15-20分钟的溶解期后，形成含有约17％的维生素B2的棕黑色溶液。
然后将16g(维生素B2量的约3％)活性炭(NoritCA1)加到该溶液中，进一步将该混合物搅拌4小时。将该混合物注入实验室膜装置的双套层供应槽。冷却该槽从而维持35℃的最高温度。应用离心泵将所述溶液泵送到有效表面积为0.0055m2的陶瓷膜上。将横跨膜的压力调节到1.5巴(0.15MPa)，膜上的逆流速度被调节到6m/s。这样给出的渗透流量为约100l/m2/h，它几乎可被保持到过滤结束。
然后在连续操作的沉淀结晶器中结晶所述维生素B2的盐酸溶液。
首先在3l沉淀结晶器中注入2l水，用两级斜平叶片桨式搅拌器在100rpm下搅拌该液体，接着冷却到10℃。然后，在约10℃下在上方搅拌器处连续投入1590g/h的维生素B2的盐酸溶液，同时在下方搅拌器处连续投入9000g/h的水。开始后约2-4分钟，维生素B2开始以橙黄色晶体析出。开始时分离的晶体看来像是絮凝物，但在20-30分钟后，它们变成了粒子。然后连续抽出该晶体悬浮液直至结晶器中达到(即在约7分钟后)所述3l标记(双套层端)。调节阀门使液面保持在所述3l标记左右。将排出的悬浮液直接加到P3吸滤器中，从而分离固体与溶液。
每15分钟收集了约2500ml悬浮液并且获得约1cm厚的滤饼。然后分次用1300ml的水洗涤滤饼直至达到约为5的pH。
接着干燥该湿的黄色晶体(65-75％的残余水分)。
                         实施例2
按实施例1中所述那样产生维生素B2溶液并用活性炭处理。与实施例1不同的是将该溶液在孔径大小约为50nm的膜上纯化。横跨膜的压力是1.5-1.7巴(0.15-0.17MPa)，逆流速度是5-6m/s。这样给出约为70l/m2/h的渗透流量。象实施例1中那样进行结晶、过滤和洗涤。结晶温度在9-10℃之间，在100℃的实验干燥箱内进行干燥。
                       实施例3
应用的原料是化学法生产的维生素B2(含量为98％)。按实施例1中所述那样溶解该原料。按实施例2中所述那样进行逆流过滤。通过投入1030g/h的维生素B2盐酸溶液和15060g/h的水在20℃下进行结晶。象实施例1中那样进行过滤和洗涤。象实施例2中那样进行干燥。
将上面三个实施例的结果编入下表：
表：各干燥的终产品的纯度和性能
实施例 晶型(按X射线结构分析) 维生素B2含量(按HPLC) 光色素含量(按HPLC) 光黄素含量(按HPLC) 氨基酸含量
1 B 98％ 0.08％ - 0.1％
2 B 98.9％ 0.15％ - 0.06％
3 B 99％ 0.15％ 0.25％  -
各自缺失的百分数包括水含量和存在的其它少量杂质。

Claims (11)

1.一种纯化和结晶维生素B2的方法，该方法包括在不超过约30℃的温度和充分混合下将稳定晶型A的针状维生素B2溶于无机酸水溶液，往形成的溶液中添加活性炭，在活性炭从该溶液中吸附溶解的杂质之后，使含所述活性炭的介质在孔径大小为约20-约200nm的陶瓷膜上经历逆流过滤，在不超过约30℃的温度下用五倍至十倍量(vol./vol.)的水处理形成的滤液，并且通过离心或过滤来分离形成的沉淀的维生素B2球形晶体。
2.权利要求1的方法，其中用水洗涤这样得到的维生素B2球形晶体，然后干燥。
3.权利要求1或2的方法，其中所述无机酸是盐酸或硝酸，优选是盐酸。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述针状维生素B2在无机酸水溶液中的溶解是在约5-约25℃下、优选在约10-约20℃下进行的。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中添加约0.5％-约0.9％(相对于维生素B2含量的重量百分数)、优选约3％的活性炭用于所述针状维生素B2在无机酸水溶液中的溶解。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中将堆积密度为约250-约400kg/m3、优选约300kg/m3，比表面积为约1200-约1600m2/g、优选约1400m2/g，以及平均粒径为约20-约70μm的酸洗过的活性炭用作所述活性炭。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中除了所述活性炭外还添加一种助滤剂。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中所述陶瓷膜具有约50nm的孔径大小。
9.权利要求1-8任一项的方法，其中进行结晶的介质的温度在约4-约10℃的范围内。
10.权利要求1-9任一项的方法，该方法是连续进行的，并且其中在结晶过程中在结晶器中的停留时间是约5-约25分钟，优选约10-13分钟。
11.权利要求1-10任一项的方法，其中将形成的沉淀的维生素B2球形晶体收集在带式过滤器上，分离并干燥。
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