CN1304415A - 天冬苯丙二肽酯的有机盐的制备和纯化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐的方法,其中天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐以湿固体结晶产物获得,该产物干燥后产生具有至少10wt.%的颗粒大于200μm的颗粒大小分布的干燥形式的产物。在现有技术的产物比较,该结晶产物稳定性提高。在一个具体实施方案中,干燥前还将湿固体结晶产物用具有pH8或更高的碱性水溶液进行洗涤操作。本发明还涉及稳定性增加的天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐,以致在80℃温度下将干燥形式的所述盐加热48小时后,相对于盐的干重乙酰乙酰胺的含量保持低于10ppm。为干燥形式时,该天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐具有至少10wt.%,更尤其是至少25wt.%的颗粒大于200μm的颗粒大小分布。

Description

天冬苯丙二肽酯的有机盐的制备和纯化
本发明涉及一种通过在液体介质中制备并通过固体液体分离从而以湿固体产物的形式分离和随后干燥来制备固体和干燥形式的天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐的方法。根据本发明，获得干燥形式的稳定性提高的，尤其是在其盐暴露于升高的温度下显示形成乙酰乙酰胺危险性降低的天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐。本发明还涉及新的天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐。
天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐为一种增甜剂，具有以重量计时糖的约200倍的增甜能力，它尤其适用于粉末混合物、口香糖、糖果和干食品中，尤其是除增甜剂外还用于各种包含如醛等的化合物的产品中，其中这些化合物可能与增甜剂，如天冬苯丙二肽酯发生不期望的反应。
天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐由强增甜剂天冬苯丙二肽酯,α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(下文也称为APM)和双氧噁噻嗪酸组成，其中前者被已知有很长时间。双氧噁噻嗪酸为来源于强增甜剂双氧噁噻嗪钾的酸，其中该钾盐结构式为6-甲基-1,2,3-噁噻嗪-4(3K)-酮-2,2-二氧化物(下文也称为AceK)，它也被已知有很长时间。双氧噁噻嗪酸在下文还被称为AceH,APM和AceH的盐还被称为APM.Ace。
具有极好热稳定性和低吸湿性形式的APM.Ace的制备公开在EP-A-0768041中。在公开在EP-A-0768041中的APM.Ace的制备方法中，该盐作为在液体介质中进行的反成盐(trans-salification)过程的结果以固体的形式获得。作为使用的反应体系(通常为淤浆)中的成分，具体由(ⅰ)天冬苯丙二肽酯，(ⅱ)无机盐，例如双氧噁噻嗪酸的钾盐和(ⅲ)强酸，例如盐酸组成。所述成分可被以任何所需的顺序加入至反应体系中，体系被稳定地保持运动并维持可搅拌状态，这样产生相对均匀的组分分布，并可没有不希望的太高的局部酸浓度。如所述申请中所描述的，通常通过相对快速的方法，优选在含水介质中，在-20℃-+90℃范围的温度下进行根据所述专利申请的APM.Ace的制备。从所述专利申请的说明书中可知在反应中组分加入的顺序以及开始的固体APM.Ace以淤浆形式获得的方式不是关键。EP-A-0768041没有提供有关回收、干燥和/或进一步纯化形成的APM.Ace的信息。所述专利申请中描述的方法以及进一步使用的标准的方法，如用冰水洗涤过滤得到的固体，完全满足获得在盐的APM部分的热性质方面具有极好热稳定性的产物的要求。
EP-A-0768041特别注意到盐的APM部分的热稳定性，因为已知APM的热稳定性通常低于AceK。顺便说明地是，还已知对应于AceK的酸，双氧噁噻嗪酸(AceH)，它本身具有比例如AceK更低的稳定性。APM.Ace中的Ace部分以与在AceK中相同的方式存在，因此，从未注意APM.Ace中的Ace部分的任何分解产物。
根据EP-A-0768041，当在120℃加热1小时，或在70℃加热70小时，发生小于0.5％的分解时，APM.Ace(干燥形式)具有良好的热稳定性。从所述专利申请的表中明显可见，仅在甲醇中进行的比较实验1C和1D中，APM.Ace的Ace部分的分解是明显的。
然而，同时很明显，在以干燥形式长时间地暴露于升高的温度时，特别是-这在下文被认作标准条件-例如，80℃，48小时，甚至在根据EP-A-0768041的方法制备的干燥APM.Ace的低含湿量下，在APM.Ace中形成可检测的乙酰乙酰胺浓度，即比以APM.Ace的干重为基础的10ppm的检测极限高的浓度。乙酰乙酰胺在下文还被称为3A。
由于毒理原因，在食品以及由此在食品中使用的物质中，特别是乙酰乙酰胺被限制在低浓度。参考欧洲药典(增刊，1998)乙酰乙酰胺部分，例如，最大允许浓度为1250。因此，在本文中，根据申请人它被认为是重要的，还因为同时申请人已证实乙酰乙酰胺的形成是自动催化进行的，即浓度越高，进行得越快-防止在APM.Ace中可检测浓度的3A的形成。
本发明的目的是解决上述问题，尤其是针对防止或阻止APM.Ace中3A的形成。
出乎意料地，本发明达到此目的，天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐以湿固体结晶产物形式获得，该产物干燥后产生具有一定颗粒大小分布的干燥形式的产物，其中至少10wt.％的颗粒大于200μm。
干燥形式的具有一定的颗粒大小分布(下文还称为p.s.d.)，其中至少10wt.％的颗粒大于200μm的APM.Ace为这种干燥形式时满足所设定的标准，即，干燥形式长时间暴露于升高的温度，即80℃,48小时时，以APM.Ace的干重为基础，APM.Ace不可以有高于10ppm的3A含量。
在低于80℃的温度下，例如70℃，根据申请人的观察，APM.Ace中3A的形成更慢，甚至在更低的温度下，其形成的影响几乎是可以忽略的。例如，APM.Ace(根据本发明制备)60℃贮存12个月不会产生可检测的3A的浓度，而未根据本发明制备的APM.Ace在60℃贮存1个月已含有10-20ppm的3A。APM.Ace在40℃贮存一年时，在开始不含3A的APM.Ace中没有形成可检测量的3A。
根据申请人，3A的形成现可解释为存在的微量AceH反应的结果。在(2分子)水的影响下，乙酰乙酰胺-N-磺酸可由(1分子)AceH形成，尤其是随后该酸可反应形成乙酰乙酰胺。申请人现已发现此反应自动催化进行。
注意到-也象所述EP-A-0768041所述-如果这以类似于ES-A-8604766所述的方法制备，APM.Ace的含湿量通常高于根据EP-A-0768041的方法。在这种情况下，在贮存和长时间加热的条件下，形成3A的上述问题从而更大。
干燥形式的APM.Ace的颗粒大小分布(p.s.d.)可以本领域技术人员通常采用的任何方式确定。一个非常简单的确定干燥形式的具有200μm或更大的颗粒大小的APM.Ace的重量百分比的方法包括以常规方式在具有200μm筛目大小的筛上筛选一定量的，如10g量的APM.Ace，测定留在筛上的重量部分。取决于制备APM.Ace的方法，干燥形式的APM.Ace在该专利申请中被理解当APM.Ace以湿淤浆获得时，在温和条件下正常干燥后的APM.Ace，或当APM.Ace通过从溶液中蒸发回收时，使用旋转蒸发仪正常蒸发后的APM.Ace。
申请人现已发现在描述的APM.Ace制备方法中至今没有获得干燥形式时其中至少10wt.％的颗粒大于200μm的p.s.d.的产物。在本发明的研究框架中，发明人证实为了获得干燥形式时至少10wt.％的颗粒大于200μm的p.s.d.的APM.Ace，遵循特殊的方法，它们将在下面予以描述。
因此，EP-A-0768041确实描述了大量制备APM.Ace的实验，但在所有情况下，获得APM.Ace的反应或者在室温下进行(对于使用的各种成分采用各种加入顺序)，或当反应在升高温度下，例如50℃进行反应时，所有反应组分通常以全部使用量加入。申请人现已发现所有这些描述方法导致形成干燥形式时其中少于10wt.％的颗粒大于200μm的p.s.d.的APM.Ace。在所引用的文献中，没有任何指示预期关于干燥形式的APM.Ace的稳定性，更不用说关于形成3A的稳定性由于p.s.d.的变化，尤其是由于至少10wt.％的颗粒大于200μm的p.s.d.的任何作用效果。
注意到如果根据ES-A-8604766(附带地，它未描述形成APM.Ace的实施例)的方法制备APM.Ace,APM.Ace的分离将通过从有机溶剂中的蒸发来进行。这可能首先导致形成非晶形物质，它与具有至少10wt.％的颗粒大于200μm的p.s.d.的结晶产物无论如何不具有可比性。
然而，既然由于EP-A-0768041确实涉及颗粒大小，这里注意到对于颗粒大小，所述专利申请仅确定了与所需甜味释放和与粉末混合物中的分离作用的相互关系。然而，没有任何教导是关于对于可能形成3A的稳定性的影响效果。
特别优选地，根据本发明的APM.Ace以湿固体结晶产物获得，该产物在干燥后产生具有至少15wt.％，甚至更优选至少25wt.％的颗粒大于200μm的颗粒大小分布的产物。
对于在液体介质中制备本发明使用的APM.Ace，可使用任何适宜的方法，前提是确保开始获得的，即紧位于干燥步骤之前获得的固体APM.Ace，满足现发现为必需的p.s.d.分布，即为干燥形式时它具有至少10wt。％的颗粒大于200μm的p.s.d.。这些方法的实施例概括性地描述在EP-A-0768041中。为了对可用于这些方法中的液体介质和条件以及固体-液体分离方法的进一步解释，因而也可参考所述专利申请的内容。为了获得干燥后产物中至少10wt.％的颗粒大于200μm的湿固体结晶APM.Ace，应遵循的特殊之处将在下面予以说明。
发明人现已发现如果在APM.Ace制备中顺序进行下面步骤可获得稳定性提高的，尤其是有关形成3A时的APM.Ace：
a)在40-65℃温度下，优选约50℃下，在含水介质中，全部或部分地(即使用的该盐总量的至少5wt.％，但多数至少40wt.％)加入在产生APM.Ace的反应中需要的一定量的AceH的无机盐，例如和优选AceK，如果需要，进行搅拌；
b)随后，在相同的温度和搅拌或连续搅拌下，加入约2-50％量的APM，以相对于a)中使用的AceH的无机盐的摩尔量计算作为摩尔量；可迅速加入，也可以以较小的分批进行；通常在此步骤中加入将要使用的APM总量的约10-30wt.％；
c)接着，再在相同的温度和连续搅拌下，在例如半小时中逐渐或以小份加入强酸，例如盐酸溶液，使用的量是加入的强酸的总量，相对于b)中加入的APM是少量摩尔不足量的，例如不足量为5-10％；
d)在下一个步骤中，再在相同的温度和连续搅拌下，如果需要，再进一步一次性或分批加入AceH的无机盐，并进一步加入APM和强酸，任选APM与该强酸的盐的形式，逐渐进行加入，一直确保使用的APM的总量保持低于AceH的无机盐的量，这些物质被一起或分别加入，相互之间在不同程度上等量，继续加入直至使用的APM的总量约等于AceH的无机盐的总加入量；
e)接着，仍然在相同温度和连续搅拌下，继续逐渐加入强酸直至相对于加入的APM的总量不再不足。
在此过程中，尤其优选确保
f)步骤c)和d)以及还任选e)在反应中控制pH下进行，所述pH通过使用在反应温度下校准的pH计测定且pH尽可能长时间地保持在高于3的水平；这可以例如通过将加入强酸的速度控制在较低值来进行；
g)在所述温度下，从开始加入强酸至加入强酸结束的停留时间为至少1小时；和
h)在形成APM.Ace期间，连续搅拌反应体系，这样在反应期间完全没有形成不能很好搅拌的粘性淤浆，这样一直存在可搅拌的淤浆。这防止出现由于强酸局部过高浓度引起的所谓的热点，这可能在反应期间导致形成可检测量的3A。
在进行上述步骤后，在所使用的温度下，形成的APM.Ace可以以温固体产物的形式从液体反应介质中分离。另一方面，在将形成的固体APM.Ace以湿固体结晶产物从液体反应介质中分离之前，可首先让反应体系冷却至室温，或甚至通过一些其他的冷却步骤，也可冷却至5-20℃的范围。
优选在温和条件下对由此分离的湿固体结晶APM.Ace进行干燥，也就是说，在60℃或更低的温度下，优选约50℃，任选稍微减压或通入惰性气体。优选地，APM.Ace被干燥至按相对于干燥产物的总量计算0.1wt.％或更低的含湿量。
当APM.Ace根据上面的说明和合成步骤(例如反成盐步骤中的)中的反应条件制备和选择随后的干燥以致形成干燥后产生其中至少10wt.％的颗粒大于200μm的颗粒大小分布的APM.Ace产物时，不仅在合成中，而且在长时间的加热中形成3A的危险性被限制在几乎最小。
在本发明的一个具体实施方案中，在干燥前，将APM.Ace进行一个或多个步骤的洗涤操作，至少这些洗涤操作的最后一次用具有pH 8或更高的碱性水溶液进行，其中在遵循上面步骤时APM.Ace以干燥后产物中至少10wt.％的颗粒大于200μm的颗粒大小分布的湿固体结晶产物的形式得到。
在根据本发明的方法的一个特殊的具体实施方案中，可以进行一个或多个步骤的洗涤操作，应理解在所有情况下，最后的洗涤步骤使用pH 8或更高的碱性溶液进行。如果进行一个步骤的洗涤操作，并因此马上使用该碱性溶液进行洗涤，那么对洗涤出存在于产物中的无机盐应予以特别的关注。在此情况下，将需要碱性更强的洗涤液体以获得相同的洗涤结果。
作为具有pH 8或更高的碱性水溶液，原则上可选择在使用的浓度下产生pH 8或更高的溶液的任何无机或有机化合物溶液。在该专利申请涉及pH的地方，在所有情况下，讨论的溶液的pH指在室温(20℃)使用校准的pH计所测定的值。对于本领域技术人员来讲，显然在本发明中未使用以不希望的方式与APM.Ace反应，或使用后在获得的产物中留下不希望的污染物或不希望的气味或味道性质的碱。优选地，使用在回收的APM.Ace中不留下或留下极少残余物的碱。
可用于本发明中的碱性水溶液的碱的实例包括无机氢氧化物，如碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，例如钠、钾、钙和镁氢氧化物，但是例如还有氢氧化铵，以及有机碱，例如苯甲酸钠或钾，和适用于制备食品的类似的碱。
碱性水溶液优选氢氧化钠和/或氢氧化钾溶液。
优选地，使用pH 8-13的碱的水溶液进行碱性洗涤步骤，尤其是使用pH为约10.5-约11.5范围的碱水溶液。如果选择极高的pH，例如13.5或更高的pH，存在APM.Ace中的APM开始外消旋和/或发生不希望的副反应，如酯水解或二酮哌嗪的形成程度增加的危险性。如果用于洗涤操作的碱性水溶液的pH被选择低于8，洗涤操作的作用太小。
通常，用于洗涤步骤的碱性溶液的温度将不高于20℃，优选在15-5℃的范围内。洗涤步骤本身也优选在上述用于碱性溶液的温度下进行。这防止洗涤操作中的不必要的温度变化。当进行洗涤操作的温度较高时，经母液分离损失的所需产物的量将增加。事实上从母液中除去的溶解的APM.Ace的量可被回收，但是这需要不必要的另外处理步骤。
用于碱洗涤步骤的时间，即在碱性溶液存在下回收的固体APM.Ace的停留时间不是十分关键。本领域技术人员可容易地确定洗涤操作的最佳条件。显然，随着碱洗涤操作进行更长的时间，分解和/或形成不希望的副产物的危险性增加。通常，APM.Ace与碱性溶液接触至少数秒，通常不超过数分钟，例如2-20分钟。用于碱洗涤操作的时间显然对于本领域技术人员来讲部分取决于洗涤的APM.Ace的量和所用设备，在此期间存在于湿晶体饼中的液体介质事实上被碱性溶液替代。
碱性溶液的洗涤操作以及任何在前的洗涤操作可使用本领域技术人员已知的任何晶体洗涤方法进行。在一个具体实施方案中，通过固体-液体分离，例如水平滤布获得的APM.Ace晶体块在相同的滤布上以碱性洗涤液体处理，任选同时在滤布上使用超压或在滤布下使用负压，通过首先在晶体块的顶部的(小)层使用它，接着通过滤布和过滤器排出它。滤布也可装在离心机中。
在根据本发明用碱性溶液进行洗涤步骤之前，优选首先至少进行一次水洗涤步骤。这使得可以限制根据本发明所需的碱性洗涤水的量以及由于碱性洗涤步骤本身造成的任何副产物的形成。如果需要，在借助于本领域技术人员已知的其他方法干燥浓缩APM.Ace之前，还可将根据本发明的碱性洗涤步骤重复一次或多次以获得所需的干燥产物。
用于根据本发明方法的碱性洗涤液的量通常不是关键。优选地，使用相对于APM.Ace(以干重计)的量的至少10wt.％(重量计)的碱性水溶液。洗涤液体的最佳量可简单地由本领域技术人员确定，它取决于制备APM.Ace的方式以及取决于所取的条件和进行碱性洗涤步骤的设备。例如湿晶体块的残留含湿量越低，需要使用的碱性洗涤液的量越低。
本发明还涉及具有至少10wt.％的颗粒大于200μm，尤其至少15wt.％，更尤其至少25wt.％的颗粒大于200μm的颗粒大小分布和任选还在于燥前经过碱性洗涤操作处理的干燥的结晶APM.Ace。根据上面，湿的固体结晶APM.Ace可以以任何已知的方式干燥。尤其是当根据在含水介质中进行制备的上述EP-A-0768041的那些具体实施方案制备APM.Ace，同时遵循上面关于用来获得干燥时产生具有至少10wt.％的颗粒大于200μm的颗粒大小分布的产物的湿固体结晶产物的措施时，获得具有特别好的热稳定性，极低的残留含湿量以及极低吸湿性，同时还具有在升高温度下以干燥形式长时间贮存时形成3A的危险性大大降低的干燥的APM.Ace。
因此根据本发明的方法，提供一种稳定性增加的，尤其是在涉及干燥形式的APM.Ace长时间暴露于升高的温度的条件，即80℃，48小时下，可能形成3A时稳定性增加的新的改进形式的APM.Ace。在这种新的改进形式的APM.Ace中，在所述暴露时，3A的含量保持低于以APM.Ace干重为基础的10ppm的检测极限。
因此，该新APM.Ace特征在于在80℃温度下，将干燥形式的APM.Ace加热48小时时，其乙酰乙酰胺含量相对于APM.Ace的干重保持低于10ppm。APM.Ace的其他性质对应于在本发明之前使用的APM.Ace制备方法中获得的产物的性质。该新产物本身仅在形成3A的危险性方面不同于现有技术的产物。
现将参考下面实施例和比较实施例说明本发明。实施例决不限制本发明。
使用HPLC(高效液相色谱)技术进行所有分析，特别是梯度洗脱方法。所有情况下的注射体积为250微升；总的运行时间为50分钟，流速为1.5ml/分钟。
设备：恒温控制柱加热炉，设置为20℃(Hewlett Packard HP1090)；柱长250mm，内径4mm，填充有LiChrospher 100 RP-18(5微米颗粒；Merck)；可变波长检测器(Spectra physics,Spectra200),300nm UV检测。3A的检测极限约为10ppm(相对于干燥的APM.Ace的干重)。
流动相：来自下面的组分，即；
(1)二次蒸馏水
(2)甲醇，HPLC级(Chromasolv；Riedel de Haen 34860)
(3)硫酸氢四丁基铵(TBAHS)；Fluka 86875
(4)0.1M氢氧化钾水溶液，
制备三种溶剂(A,B,C)，其具有下面组分：
    组分     溶剂A     溶剂B     溶剂C
    (1)     2000ml     1800ml     2000ml
    (2)     200ml
    (3)     6.8g     6.8g     6.8g
    (4)     5.6g
使用洗脱梯度如下：
  时间(分钟)   溶剂A(％)   溶剂B(％)   溶剂C(％)
    0     40     10     50
    16     20     30     50
    18     50     50
    33     50     50
    35     40     10     50
使用装有ROSSCombination pH electrode 8155SC的KnickPortamess752 Calimatic pH计进行pH值的测定。
实施例Ⅰ
在壳体温度为50℃的1升结晶器中搅拌混合下面组分：466g软化水，141g AceK(0.70摩尔)和65g APM(0.21摩尔；含湿量4％)。接着使用移液管在25分钟中滴加33％盐酸水溶液直至pH为3.5。随后，每5分钟加入5g APM(总共另外加入150g，或0.49摩尔)，通过滴加另外的盐酸溶液将pH控制为3.5。加入所有APM后，加入最后量的33％的盐酸，这样加入了总共77g33％的盐酸(0.70摩尔)。实验开始3小时后，开始冷却(10℃低温恒温器)。冷却3小时后，总共获得716g淤浆。用壁温为10℃的冷却的Büchner漏斗过滤淤浆，接着洗涤两次，每次使用180ml 10℃的软化水，通过固体KOH将其pH升至11.0。收集的湿块的含湿量为19.2wt％。50℃下，在流化床中将湿块干燥1小时。干燥后含湿量为小于0.1wt.％。41.6wt.％的颗粒大于200μm。可证实在此产物中没有乙酰乙酰胺(3A)。
将干燥产物80℃保持48小时，此后，再次测定3A含量。可检测仍然没有3A。60℃贮存13周，甚至贮存1年后，仍未能检测到3A。
实施例Ⅱ
在壳体温度为50℃的30升结晶器中搅拌混合10kg软化水和3.015kg AceK。20分钟后，加入1.3kg APM(含湿量为4％)。30分钟后，开始加入33％盐酸水溶液。总共加入1.646kg盐酸水溶液。大约1小时后，加入24wt.％盐酸水溶液和28.3wt.％的全部量的APM。接着，每5分钟加入165g APM。3小时后，总共加入4.6kg APM，并还加入了全部盐酸水溶液。实验开始3小时后，开始冷却(低温恒温器设置为10℃)。冷却2小时后，淤浆的温度为11℃。以每份1.75kg用壁温为10℃的冷却的Büchner漏斗过滤淤浆。
用2×200ml 10℃软化水洗涤其中的的两份；其余份首先用200ml软化水洗涤，接着用pH被用固体KOH升至10.7的200ml软化水洗涤。将750g的各份在50℃的流化床中干燥1小时。干燥后，含湿量小于0.1wt.％。约31wt.％的颗粒大于200μm。在这些部分中未能检测到乙酰乙酰胺。
将干燥产物部分的样品80℃保持48小时，此后，再次测定3A含量。在没有一种情况下可检测到3A。60℃贮存13周后，甚至1年后，没有3A可被检测到。
比较实施例A
向壁温20℃的25升结晶器中加入20升软化水，并向其中加入6.03kg AceK(30摩尔)。将恒温箱的壳温设置为50℃，这样在实验中结晶器的温度逐渐升高。此外，在2分钟中，搅拌加入3.07 kg APM(10摩尔；含湿量4％)。在整个加入APM期间，以35g/min的速率加入33％的盐酸溶液。9分钟后，不能再搅拌反应混合物，此后，另外加入5kg水。10分钟后，可再搅拌混合物。另外10分钟后，加入500gAPM。接着20分钟中每5分钟加入一份500g APM。随着反应混合物再次稠化，15分钟停止加入APM。然后，30分钟中每5分钟加入一份500g APM，接着加入最后一份630g APM。加入的APM的总量为9.2kg(30摩尔)，加入的盐酸溶液的总量为3.3kg(30摩尔)。随后，将恒温箱设置为10℃。冷却3小时后，结晶器温度为22.8℃，以每份3升离心淤浆。每份洗涤两次，每次使用300ml 20℃软化水。收集的温块的含湿量为5.7wt.％。50℃下，以低速率(约70rpm)在叶片式干燥器中将湿块干燥3小时。获得总量为12.25kg干燥的APM.Ace。干燥后的含湿量小于0.1wt.％。约2.8wt.％的颗粒大于200μm。在此产物中未能检测到乙酰乙酰胺(3A)。
将干燥产物80℃保持48小时，此后，再次测定3A含量。此时，3A的含量为17ppm。
将干燥的APM.Ace样品40℃贮存14周后，在产物中未能检测到3A。
将干燥APM.Ace 60℃贮存1个月后，发现3A为17ppm。60℃贮存13周后，3A的浓度增加为32ppm。
比较实施例 B
在1升结晶器中搅拌混合688g软化水，141g AceK(0.70摩尔)和215g APM(0.70摩尔；含湿量4％)。接着，加热至50℃，用移液管在33分钟内滴加127.7g 20％盐酸水溶液。开始形成不易搅拌的淤浆；后来变稀。加入盐酸水溶液后，开始冷却(低温恒温器设置为10℃)。冷却2小时后，用壁温为10℃的冷却的Büchner漏斗过滤全部淤浆，接着洗涤两次，每次使用10℃ 180ml软化水。收集的湿块的含湿量为34wt.％。将湿块在50℃的流化床中干燥1小时。干燥后，含湿量小于0.1wt.％。8.7wt.％的颗粒大于200μm。
将干燥产物80℃保持48小时，此后，再次测定3A含量。可检测到3A。

Claims (19)

1．一种通过在液体介质中制备并通过固体液体分离从而以湿固体产物的形式分离和随后干燥来制备固体和干燥形式的天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐的方法，特征在于天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐以湿固体结晶产物获得，其中该产物干燥后产生具有至少10wt.％的颗粒大于200μm的颗粒大小分布的干燥形式的产物。
2．根据权利要求1的方法，特征在于天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐以湿固体结晶产物获得，其中该产物干燥后产生具有至少15wt.％，特别是至少25wt.％的颗粒大于200μm的颗粒大小分布的产物。
3．根据权利要求1或2的方法，特征在于连序地通过下面步骤制备天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐：
a)在40-65℃温度下，优选约50℃下，在含水介质中，加入在产生天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐(APM.Ace)的反应中所需要的全部或部分量的双氧噁噻嗪酸(AceH)的无机盐，如果需要，进行搅拌；
b)在相同的温度，搅拌或连续搅拌下，加入约2-50％量的APM，以相对于用于a)中使用的AceH的无机盐的摩尔量计算作为摩尔量；
c)在相同的温度和连续搅拌下，向反应体系中缓慢加入强酸，加入的强酸的总量为相对于b)中加入的APM为少量的摩尔不足量；
d)如果需要，在相同的温度和连续搅拌下，相互之间在不同程度上等量地加入另外量的AceH无机盐并缓慢进一步加入APM和强酸，一直确保加入的APM的总量保持低于AceH的无机盐的量，直至使用的APM的总量约等于AceH的无机盐的总加入量；
e)在相同温度和连续搅拌下，继续缓慢加入强酸直至相对于加入的APM的总量不再不足。
4．根据权利要求3的方法，特征在于步骤c)和d)以及任选e)在反应时进行pH控制以使所述pH尽可能长时间地保持在高于3的水平。
5．根据权利要求3或4的方法，特征在于在所述温度下的从开始加入强酸至加入强酸结束的停留时间为至少1小时。
6．根据权利要求3-5任一项的方法，特征在于在形成天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐期间以在整个反应中存在可搅拌淤浆的方式搅拌反应体系。
7．根据权利要求3-6任一项的方法，特征在于形成的天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐被以湿固体结晶产物的形式从液体介质中分离，接着在60℃或更低温度，优选约50℃下进行干燥。
8．根据权利要求7的方法，特征在于将天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐干燥至以相对于干燥产物的总量计算有0.1wt.％或更低的含湿量。
9．根据权利要求3-8任一项的方法，特征在于在液体介质中制备天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐以及从液体介质中通过固体-液体分离以湿固体产物分离获得的固体形式的产物在干燥前进行一个或多个步骤的洗涤操作，至少这些洗涤操作的最后一次用具有pH8或更高的碱性水溶液进行。
10．根据权利要求9的方法，特征在于碱性水溶液为氢氧化钠和/或氢氧化钾的溶液。
11．根据权利要求9或10的方法，特征在于碱性水溶液pH范围为8-13，尤其是范围为约10.5-约11.5。
12．根据权利要求9-11任一项的方法，特征在于碱性水溶液的温度不高于20℃，尤其是为15-5℃。
13．根据权利要求9-12任一项的方法，特征在于在不高于20℃的温度下进行洗涤操作，尤其是15-5℃。
14．根据权利要求9-13任一项的方法，特征在于将天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐与碱性水溶液接触至少数秒，优选2-20分钟。
15．根据权利要求9-14任一项的方法，特征在于在进行碱性水溶液洗涤之前，首先进行至少一次水洗涤操作。
16．根据权利要求9-15任一项的方法，特征在于使用相对于天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐的量(以干重计)至少10wt.％的碱性水溶液。
17．稳定性增加的天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐，特征在于80℃下将干燥形式的所述盐加热48小时后，相对于盐的干重乙酰乙酰胺的含量保持低于10ppm。
18．干燥形式的具有至少10wt.％的颗粒大于200μm的颗粒大小分布的天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐。
19．根据权利要求18的天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐，其为干燥形式，并具有至少15wt.％，尤其是至少25wt.％的颗粒大于200μm的颗粒大小分布。
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